CZ284626B6

CZ284626B6 - 1-arylimidazoly, způsob jejich přípravy a pesticidní kompozice tyto 1-arylimidazoly obsahující

Info

Publication number: CZ284626B6
Application number: CS913278A
Authority: CZ
Inventors: Gail Scotton Powell; David Neal Sinodis; Philip Reid Timmons; Tai-Teh Wu; David Teh-Wei Chou; Peter Wyatt Newsome; Lee S. Hall
Original assignee: Rhone-Poulenc Agrochimie
Priority date: 1990-10-31
Filing date: 1991-10-29
Publication date: 1999-01-13
Also published as: RU2072992C1; JPH04300868A; SK280538B6; KR100193403B1; ATE204258T1; YU173591A; HU214937B; EG19700A; NO914230D0; US5223525A; IL99735A; PL168473B1; TR25470A; ZW14791A1; BG60966B1; NZ240412A; ES2162787T3; NO179516B; IE913801A1; EP0484165A1

Abstract

1-Arylimidazoly obecného vzorce I, ve kterém X zejména znamená S/O/.sub.n.n.R.sub.1.n., kde R.sub.1 .n.znamená nesubstituovanou nebo halogen-substituovanou alkylovou skupinu a n je rovno 0,1 nebo 2, Y, zejména znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylideniminovou skupinu, alkylsulfenylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, Z znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R.sub.2 .sub..n.znamená atom halogenu nebo alkylsulfenylovou skupinu, R.sub.3 .n.a R.sub.5 .n.znamenají atom vodíku, R.sub.6 .sub..n.znamená atom halogenu a R.sub.4 .n.zejména znamená atom vodíku, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu nebo halogenalkoxylovou skupinu. Dále se popisuje způsob přípravy těchto sloučenin, kompozice obsahující tyto sloučeniny a způsoby použití těchto sloučenin pro kontrolu členovců, zejména roztočů, mšic nebo hmyzu, dále hlístic, cizopasných červů a protozoí.ŕ

Description

1-Fenylímidazolová sloučenina, způsoby její přípravy, kompozice tuto sloučeninu obsahující, způsob kontroly členovců a použití uvedené sloučeniny pro výrobu prostředku pro veterinární lékařství

Oblast techniky

Vynález se týká nových 1-fenylimidazolů a způsobu jejich přípravy ajejich použití. Vynález se dále týká kompozic obsahujících uvedené sloučeniny a způsobů použití uvedených sloučenin pro kontrolu členovců, hlístic, cizopasných červů nebo škodlivých protozoonů. Zejména se vynález týká aplikace uvedených sloučenin nebo kompozic, které tyto sloučeniny obsahují, v zemědělství ve funkci pesticidů pro kontrolu členovců, zejména roztočů, nebo foliámího nebo půdního hmyzu, aniž by při této aplikaci došlo k poškození kulturních plodin.

Dosavadní stav techniky

Je známa celá řada substituovaných imidazolových sloučenin, které vykazují různé typy pesticidní účinnosti, včetně účinnosti jako herbicidy, regulátory růstu rostlin, fungicidy, nematicidy, insekticidy a biocidy. Z patentové literatury zabývající se těmito sloučeninami lze uvést zejména evropskou patentovou přihlášku EP 270061A popisující insekticidný 1-arylimidazoly, které nejsou substituované v polohách 2 a 4 imidazolového kruhu a které mají navíc druhý fenylový substituent v poloze.

V patentu US 4755213 se popisují jako regulátory růstu rostlin 1-arylimidazoly, které jsou rovněž nesubstituované v polohách 2 a 4 imidazolového kruhu a které jsou dále substituované v poloze 5 karboxamidovou (aminokarbonylovou) skupinou.

V evropských patentových přihláškách EP 277384A a EP 289066A jsou popsány herbicidní 1-arylimidazoly, které jsou substituované pouze v polohách 2 a 5 imidazolového kruhu a které rovněž nejsou substituované v poloze 4 imidazolového kruhu. Jiné 1-substituované imidazoly jsou jako insekticidy popsané v evropské patentové přihlášce 289919, přičemž v tomto případě je substituentem v poloze 1 aralkylová skupina nebo aralkoxylová skupina (tj. alkylová nebo alkoxylová můstková skupina mezi imidazolovým a arylovým kruhem).

Evropská patentová přihláška 283173A popisuje zejména jako insekticidy 2-arylimidazoly, ve kterých je arylový kruh připojen k imidazolovému kruhu přes atom uhlíku (poloha 2) a nikoliv přes atom dusíku, přičemž atom dusíku v poloze 1 je substituován atomem vodíku nebo případně substituovanou alkylovou skupinou.

Australská patentová přihláška 8812-883A popisuje zejména jako fungicidní, insekticidní a nematicidní sloučeniny imidazolové deriváty, které mohou být substituované v poloze 4 nebo 5 nebo v polohách 4 a 5 imidazolového kruhu (tj. připojení k uhlíku a nikoliv k dusíku) případně substituovaným fenylovým kruhem a které jsou substituované na atomu dusíku v poloze 1 atomem vodíku nebo sulfonylovou skupinou.

Podstata vynálezu

Vynález se týká nových 1-fenylimidazolových sloučenin, které vykazují vynikající pesticidní vlastnosti, zejména insekticidní nebo/a miticidní vlastnosti.

Tyto sloučeniny, včetně jejich stereoisomerů, například diastereomerů a optických isomerů, jsou pesticidními sloučeninami, které jsou vysoce účinné zejména jako insekticidy a miticidy a které

-1 CZ 284626 B6 jsou bezpečné v průběhu manipulace s nimi a v průběhu jejich použití. Tyto vysoce účinné pesticidní sloučeniny jsou bezpečné pro člověka a jeho životní prostředí. Uvedené sloučeniny mají obecný vzorec I

(I) ve kterém

X znamená S(O)_nRi, kde R_t znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenů, které jsou totožné nebo odlišné, až do úplné substituce alkylové skupiny a n znamená 0, 1 nebo 2,

Y znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylidenimino-skupinu, alkylsulfenylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, kde alkylové a alkoxylové zbytky jsou přímými nebo rozvětvenými skupinami obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku,

Z znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy,

R₂ znamená atom halogenu nebo alkylsulfenylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,

Ré znamená atom halogenu a

R4 znamená atom vodíku, atom halogenu, halogenalkylovou nebo halogenalkoxylovou skupinu, kde alkylový a alkoxylový zbytek každé skupiny má přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž halogenová substituce je provedena jedním nebo více atomy halogenu, které jsou totožné nebo odlišné, až do úplné substituce alkylového nebo alkoxylového zbytku, za předpokladu, že jestliže: Y znamená H nebo Br,

Z znamená H nebo CH₃,

R₂ a R<5 znamenají Cl nebo Br,

Ri znamená CH₃, CF₃, CF₂C1 nebo CFC1₂ a n znamená 0, 1 nebo 2, potom R4 je jiný než OCF₃, jestliže: Y znamená H, Cl, Br, SCH₃, SOCH₃ nebo SO₂CH₃,

Z znamená H nebo CH₃,

-2CZ 284626 B6

R₂ a Rý znamenají Cl,

Ri znamená CH₃, CH(CH₃)₂, CF₃, CC1₃, CF₂C1 nebo CFC1₂ a n znamená 0, 1 nebo 2, potom R4 je jiný než CF₃, jestliže: Y znamená H,

Z znamená H nebo CH₃,

R₂ a Rá znamenají Cl,

Ri znamená CF₃, CF₂C1 nebo CFC1₂ a n znamená 0, 1 nebo 2, potom R4 je jiný než Cl, a

jestliže: Y znamená H,

Z znamená H nebo CH₃,

R₂ a Ré znamenají Cl,

Ri znamená, CF₃, CF₂C1 nebo CFC1₂ a n znamená 0, 1 nebo 2, potom R4 je jiný než Br.

Vynález se zejména týká sloučenin obecného vzorce I, které obsahují specifické substituované skupiny, u kterých se prokázalo, že mají příznivý vliv na výše uvedené bezpečnostní charakteristiky. Tyto skupiny například zahrnují:

- alkylovou skupinu, přičemž zejména Y znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,

- alkoxylovou skupinu, přičemž zejména Y znamená methoxylovou nebo ethoxylovou skupinu,

- alkoxyalkylidenimino-skupinu, zejména když Y znamená methoxy- (nebo ethoxy-) methylideniminovou skupinu,

- alkylsulfenylovou skupinu, přičemž zejména Y znamená methylsulfenylovou skupinu a

- atom fluoru jako atom halogenu, přičemž zejména R4 znamená atom fluoru.

Ze sloučenin obecného vzorce I, které jsou rovněž výhodné, například jako miticidy, lze uvést ty sloučeniny, ve kterých,

Y znamená H, F, Cl, Br, J, CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅, N=CHOCH₃, N=CHOC₂H₅, SCH₃, SOCH₃ nebo SO₂CH₃,

Z znamená H, CH₃ nebo C7H5,

R, znamená CF₃, CC1₂F, CC1F₂, CHC1₂, CHC1F nebo CHF₂,

R₂ znamená F, Cl, Br nebo SCH₃,

R^ znamená F, Cl nebo Br,

R, znamená H nebo F nebo R4 znamená Cl, Br, J, CF₃ nebo OCF₃ v případě, kdy Y znamená CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅, N=CHOCH₃, N=CHOC₂H₅, SCH₃, SOCH₃ nebo SO₂CH₃a n znamená 0, 1 nebo 2.

Dále jsou uvedeny některé reprezentativní výhodné sloučeniny obecného vzorce I (popsané dále v příkladech 1 až 68), které mají zejména vysokou miticidní účinnost:

sloučeniny z příkladů 7, 15, 23, 27, 36, 37, 40, 43, 45, 46, 48, 50, 55, 59, 65 a 66.

-3 CZ 284626 B6

V těchto sloučeninách typicky:

Y znamená SCH₃, N=CHOC₂H₅, Cl nebo Br,

Z znamená H,

Ri znamená CF₃, CC1₂F nebo CCIF2,

R₂ a Ré znamenají Cl nebo Br,

R4 znamená F nebo R4 znamená Cl nebo Br v případě, kdy Y znamená SCH₃ nebo N=CHOC₂H₅ a n znamená 0.

Předmětem vynálezu je poskytnout nové sloučeniny imidazolové skupiny sloučenin a způsoby jejich přípravy.

Druhým předmětem vynálezu je poskytnout například zemědělsky nebo lékařsky přijatelné kompozice.

Třetím předmětem vynálezu je poskytnout vysoce účinné sloučeniny pro použití proti členovcům, zejména roztočům, mšicím nebo škodlivému hmyzu, nebo rostlinným hlísticím nebo cizopasným červům nebo proti škodlivým protozoonům. Uvedené sloučeniny se takto s výhodou používají například při pěstování zemědělských nebo zahradnických plodin, v lesním hospodářství, ve veterinární medicíně, v živočišné výrobě nebo v oblasti ochrany zdraví veřejnosti.

Čtvrtým předmětem vynálezu je poskytnout sloučeniny s širokým spektrem insekticidní, miticidní, aficidní nebo nematicidní účinnosti při aplikaci do půdy, při foliámí aplikaci nebo při ošetření osiva, včetně systemického účinku.

Pátým předmětem vynálezu je poskytnout sloučeniny mající vysokou arthropodní toxicitu, například vůči roztočům podtřídy Acari, zejména vůči Tetranychus urticae (dvouskvmná sviluška chmelová) nebo Panochynus ulmi (evropský červený roztoč).

Dalším předmětem vynálezu je poskytnout pesticidní sloučeniny, které jsou vysoce účinné zejména jako insekticidy nebo miticidy a které jsou bezpečné pro člověka nebo jeho životní prostředí v průběhu manipulace s těmito sloučeninami nebo v průběhu aplikace těchto sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny použitím známých způsobů nebo úpravou známých způsobů (tj. způsobů, již použitých nebo popsaných v chemické literatuře): obecně tato příprava spočívá ve vytvoření imidazolového kruhu, po kterém případně následuje změna substituentů. Je rovněž samozřejmé, že v popise následujících způsobů přípravy uvedených sloučenin mohou být sekvence použité pro zavedení různých skupin na imidazolový kruh prováděny v různém pořadí a že přitom může být nezbytné použít vhodné ochranné skupiny, jak je to jistě zřejmé odborníkům vdaném oboru. Meziprodukty a sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž převedeny známými způsoby na jiné sloučeniny obecného vzorce I.

Při následujícím popisu způsobů přípravy uvedených sloučenin nejsou vždy obecné substituenty v použitých obecných vzorcích specificky definovány. V případě, že tyto obecné substituenty tedy nejsou u obecného vzorce definovány, potom to znamená, že mají výše uvedený význam, tzn. význam, který je v souladu s první definicí každého obecného substituentu v této popisné části. Výraz ochrana zde zahrnuje převedení na vhodnou nereaktivní skupinu, přičemž tato

-4CZ 284626 B6 nereaktivní skupina může být potom případně zpětně převedena na původní skupinu, jakož i adici skupin, které činí funkční skupinu nereaktivní. Pokud dále nebude výslovně uvedeno jinak, znamená aminová skupina nesubstituovanou aminovou skupinu.

Pokud jde o významy dále uvedených obecných substituentů R₃ a R5, každý z těchto dvou substituentů znamená vždy atom vodíku.

V následujícím popisu budou rovněž uvedeny specifické meziprodukty použitelné pro přípravu požadovaných sloučenin. Takové výhodné meziprodukty, připravené dále popsanými způsoby, budou vždy definovány u jednotlivých způsobů přípravy. Zejména meziprodukty, které jsou výhodnější, mají významy R₂ až Ró definované pro obecný vzorec I sloučenin podle vynálezu (tzn. že R₃ a R₅ každý znamená vodík) nebo mají R₂, Rt a R specifičtěji definované významy.

Následující syntetické způsoby I až VI obecně popisují alternativní cyklizační postupy vycházející z vhodně substituovaných N-fenyliminových sloučenin, které se cyklizují pomocí bazického činidla na použitelné meziprodukty tvořené N-fenylimidazolovými sloučeninami. Tato reakce (včetně následné výchozí derivatizace obecných substituentů Z a Y) může být obecně ilustrována reakcí sloučeniny obecného vzorce III s bazickým činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV podle následujícího reakčního schématu:

přičemž v obecném vzorci III

R₂, R₃, R4, R₃ a Ré mají význam uvedený pro obecný vzorec I,

X znamená atom vodíku nebo halogenalkylovou skupinu, zejména trifluormethylovou skupinu,

Z znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu nebo hydroxy-skupinu případně existující v její isomemí keto-formě, a

Q znamená kyanovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu, a v obecném vzorci IV

R₂, R₃, R4, R₅ a R^ mají významy uvedené pro obecný vzorec I,

-5CZ 284626 B6

Y znamená aminovou skupinu, hydroxy-skupinu případně existující v její isomemí ketoformě v případě, kdy X znamená atom vodíku, nebo alkoxylovou nebo halogenalkoxylovou skupinu získanou alkylací hydroxy-skupiny a

Z znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxy-skupinu případně existující ve své isomemí keto-formě v případě, kdy X znamená atom vodíku a Y znamená imino-skupinu, nebo alkoxylovou nebo halogenalkoxylovou skupinu získanou alkylací hydroxy-skupiny.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být potom připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce IV podle dále uvedených způsobů zavádějících různé substituenty, zejména X, YaZ.

Zvláště použitelnými meziprodukty tvořenými imidazolovými sloučeninami, uváděnými při následujících způsobech přípravy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, jsou specificky sloučeniny obecných vzorců IV, 5, 17, 22, 27, 30/29, 37/34, Ia, Ib a Ic; kromě toho sloučeniny obecného vzorce III, které jsou použitelné, jakož i specifické sloučeniny obecných vzorců 4, 16, 21,26, 28 a 33.

Výhodnější 4-sulfenované 1-arylimidazoly (X = S(O)_nRi, kde n a Ri mají výše uvedený význam) podle vynálezu mohou být připraveny různými způsoby. Dva takové výhodné způsoby jsou ilustrovány reakčními schématy I a II (způsoby I a II).

Způsob I

Způsobem 1 může být připraven obzvláště užitečný meziprodukt obecného vzorce I, kterým je zde sloučenina obecného vzorce Ia

(Ia) ve kterém X, R₂, R₃, R4, R5 a R^ mají významy uvedené pro obecný vzorec I.

Způsob IA

Sloučeniny podle vynálezu nebo meziprodukty obecného vzorce I, ve kterých X znamená alkylsulfenylovou skupinu, halogenalkylsulfenylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, halogenalkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu a halogenalkylsulfonylovou skupinu, Y znamená aminovou skupinu, atom vodíku, atom halogenu, alkylsulfenylovou skupinu, halogenalkylsulfenylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, halogenalkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, halogenalkylsulfonylovou skupinu, kyano-skupinu nebo nitro-skupinu, Z znamená atom vodíku nebo atom halogenu a R₂, R₃, R4, R> a R^ mají významy uvedené pro obecný vzorec I, mohou být připraveny postupy zahrnutými v reakčním schématu I.

-6CZ 284626 B6

Reakční schéma I

(3)

(8) (9)

Výchozí produkty reakčního schématu I jsou tvořeny alkylortoformiátem (1), ve kterém R' znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a který je komerčně dostupný, a anilinem (2), který je obvykle rovněž komerčně dostupným produktem nebo který může být připraven velmi dobře známými postupy popsanými v chemické literatuře. Katalyzátorem, použitým pro přípravu formimidátu (3), je obecně anorganická kyselina, jakou je například kyselina chlorovodíková, nebo organická kyselina, jakou je například kyselina p-toluensulfonová. Tato reakce může být prováděna při teplotě asi -20 °C až asi 180 °C, s výhodou při teplotě asi 0 až 120 °C, v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, jakým je uhlovodík, chlorovaný uhlovodík, aromatický uhlovodík, ether a alkohol, anebo jako rozpouštědlo může být použit samotný alkylortoformiát. Uvedený formimidát (3) může existovat jako směs regioisomerů.

Meziprodukt tvořený formimidinem (4) se připraví reakcí formimidátu (3) s aminoacetonitrilem nebo s jeho hydrochloridovou solí v přítomnosti báze a inertního organického rozpouštědla, které je výhodně schopné poskytnout homogenní roztok reakčních složek. Typickými použitelnými organickými a anorganickými bázemi jsou alkoxidy, hydroxidy, hydridy a uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a aminy, jako například diisopropylamin a tripropylamin. Použitelná rozpouštědla zahrnují inertní organická rozpouštědla, jako alkoholy (například methanol nebo ethanol), ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo diglym), aminy (například triethylamin nebo pyridin) nebo vodu anebo kombinace těchto rozpouštědel. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě asi -20 až asi 180 °C, s výhodou při teplotě asi 20 až asi 120 °C.

Formimidinový meziprodukt (4) může být buď izolován, nebo cyklizován in šitu bez izolace na imidazol (5) následným působením báze za výše popsaných podmínek, výhodně za použití methoxidu sodného v methanolu při teplotě asi 20 až 25 °C. Sloučeniny vzorců (4) a (5) jsou užitečné jako meziprodukty při způsobech přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu.

Reakce imidazolu (5) se sulfenylhalogenidem, výhodně sulfenylchloridem, RiSHalo, ve kterém Ri znamená alkylovou nebo halogenalkylovou skupinu za účelem přípravy produktu obecného vzorce 6 může být vhodně provedena v inertním aprotickém organickém rozpouštědle, jakým je chlorovaný uhlovodík, uhlovodík nebo ether, výhodně v dichlormethanu, v přítomnosti nebo nepřítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jakým je pyridin, libovolný terciární amin nebo uhličitan alkalického kovu. Reakce může být provedena při teplotě asi -25 °C až asi 100 °C v závislosti na teplotě varu použitého sulfenyl-halogenidu a rozpouštědla.

Aminoimidazol (6) může být halogenován na odpovídající halogenimidazol (7), ve kterém Z znamená atom halogenu, reakcí s halogenačním činidlem, jakým je sulfurylchlorid, thionylchlorid, chlor nebo brom, v přítomnosti nebo nepřítomnosti činidla vázajícího kyselinu nebo katalyzátoru, jakým je Lewisova báze. Reakce se provádí v inertním aprotickém rozpouštědle, jakým je chlorovaný uhlovodík nebo ether. Reakce může být provedena při teplotě asi -50 až asi 150 °C, s výhodou při teplotě asi -10 až asi 110 °C, v závislosti na reaktivitě aminoimidazolu (6) a reaktivitě použitého halogenačního činidla.

Desaminoimidazol (8) může být připraven reakcí aminoimidazolu (7) s organickým dusitanem, jakým je t-butylnitrit, v organickém rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, při teplotě asi -20 až asi 180 °C, s výhodou při teplotě asi 10 až asi 100 °C.

Oxidace sulfidu (8), ve kterém n znamená 0, na sulfoxid, ve kterém n znamená 1, nebo na sulfon (9), ve kterém n znamená 2, může být provedena za použití příslušného množství kyseliny peroxooctové, kyseliny trifluorperoxooctové, kyseliny m-chlorperoxobenzoové, peroxidu vodíku, kombinace kyseliny peroxooctové a peroxidu vodíku nebo peroxomonosulfátu draselného, který je komerčně dostupný pod označením Oxone. Reakce se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědle obvykle při teplotě asi -30 °C až asi 180 °C.

Kromě toho může být sloučenina obecného vzorce 7 z reakčního schématu I převedena na jiné sloučeniny podle vynálezu. V prvém případě substituční deaminace se sloučenina obecného

-8CZ 284626 B6 vzorce 7 nejdříve uvede v reakci s deaminačním činidlem, jaké bylo popsáno pro převedení sloučeniny obecného vzorce 7 na sloučeninu obecného vzorce 8, načež se bezprostředně uvede v reakci s terminačním činidlem (quenching agent), jakým je bromoform, chlorid mědnatý nebo dimethylsulfid, za vzniku meziproduktu obecného vzorce I podle vynálezu, ve kterém Y znamená atom halogenu nebo alkylsulfenylovou skupinu (n = 0), ve které je alkylová skupina případně substituována halogenem, a Z znamená atom halogenu. Reakce se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědle, jakým je bezvodý acetonitril, obvykle při teplotě asi -20 až asi 180 °C, výhodně při teplotě asi 10 až asi 100 °C. Sloučeniny, ve kterých Y znamená sulfoxid (n = 1) a sulfon (n = 2), mohou být potom připraveny oxidační reakcí provedenou stejným způsobem, jako v případě převedení sloučeniny obecného vzorce 8 na sloučeninu obecného vzorce 9.

Při alternativní syntéze může být sloučenina obecného vzorce 7 převedena na diazoniovou sloučeninu reakcí 5-aminového substituentu s kyselinou dusitou při teplotě nižší než asi 5 °C. Následným rozkladem diazoniové sloučeniny například v přítomnosti chloridu, bromidu, kyanidu nebo dusitanu mědného se Sandmeyerovou reakcí získají sloučeniny nebo meziprodukty obecného vzorce I podle vynálezu, ve kterých Y je například atom chloru nebo atom bromu nebo kyano-skupina nebo nitro-skupina a Z znamená atom halogenu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená derivatizovanou aminovou skupinu, jak je to popsáno ve významech obecného substituentu Y pro obecný vzorec I, mohou být snadno připraveny například ze sloučeniny obecného vzorce 6 nebo obecného vzorce 7 například velmi dobře známými alkylačními nebo acylačními postupy. Příkladem toho je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkoxyalkylideniminovou skupinu, připravená ze sloučeniny, ve které Y znamená aminovou skupinu, reakcí s alkylortoformiátem v přítomnosti katalyzátoru tvořeného anorganickou nebo organickou kyselinou při teplotě asi 0 až asi 120 °C a případně v inertním organickém rozpouštědle, jak je to popsáno při výše uvedeném způsobu IA.

Zatímco výše uvedené reakce ilustrované reakčním schématem I pro převedení sloučeniny obecného vzorce 6 na sloučeniny obecného vzorce Ί, dále na sloučeniny obecného vzorce 8 a konečně na sloučeniny obecného vzorce 9, ve kterých Z znamená atom halogenu, vedou k halogenovaným derivátům, může být při alternativním postupu halogenační reakce sloučeniny obecného vzorce 6 na sloučeninu obecného vzorce 7 vypuštěna, čímž se potom získají odpovídající sloučeniny, včetně sloučenin obecného vzorce I, ve kterých Z znamená atom vodíku.

ZpůsobIB

Meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém X znamená halogenalkoxylovou skupinu, Y znamená významy, které již byly definované při způsobu IA, výhodně atom vodíku nebo případně chráněnou aminovou skupinu, Z znamená atom vodíku nebo atom halogenu, výhodně atom vodíku, a R₂, R₃, R4, R₃ a R« mají významy uvedené při obecné definici obecného vzorce I, může být připraven následujícími postupy:

a) Užitečný meziprodukt, ve kterém X znamená atom halogenu, jako atom bromu, atom chloru nebo atom jodu, Y výhodně znamená atom vodíku, aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu a R₂, R₃, R4, R₅ a Ré mají výše uvedený význam. Může být připraven obecně používanou halogenační metodou ze sloučeniny obecného vzorce 5 za použití příslušného množství halogenačního činidla, jakým je brom, chlor, sulfurylchlorid, N-chlorsukcinimid nebo N-bromsukcinimid, ve vhodném rozpouštědle, jakým je halogenalkan, ether, tetrahydrofuran nebo acetonitril, při reakční teplotě asi -25 °C až asi 100 °C, výhodně při teplotě asi -10 až asi 85 °C. Za účelem zabránění další halogenace imidazolového kruhu v poloze 2 může být použito stechiometrické množství halogenačního činidla. Získaná sloučenina může být potom deaminována postupem, který je obdobný s postupem popsaným při způsobu I, za vzniku meziproduktu, ve kterém Y znamená atom vodíku a X znamená atom halogenu.

-9CZ 284626 B6

b) Meziprodukt, ve kterém X znamená hydroxy-skupinu, Y znamená výhodně atom vodíku nebo chráněnou aminovou skupinu, Z s výhodou znamená atom vodíku a R₂, R₃, R4, R₅ a Ró mají výše uvedený význam, může být připraven převedením meziproduktu, ve kterém X znamená atom halogenu, na odpovídající Grignardovo činidlo nebo odpovídající lithiový derivát obecně známými postupy a následnou reakcí s triamidem kyseliny oxodiperoxymolybden(pyridin)(hexamethylfosforečné) (MoOPH) postupem, který je obdobný s postupem, popsaným N. J. Lewis-em a kol. v J. Org. Chem., 1977, 42, 1479. Alternativně může být výše popsané Grignardovo činidlo nebo lithiový derivát uvedeno, resp. uveden v reakci s trialkylborátem, načež následuje oxidace peroxidem vodíku nebo jinými oxidačními činidly za vzniku hydroxy-analogu postupem, který je obdobný s postupem popsaným M. F. Hawthome-m v J. Org. Chem., 1957, 22, 1001 nebo R. W. Hoffmann-em a K. Ditrich-em v Synthesis, 1983, 107.

c) Meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém X znamená halogenalkoxylovou skupinu, Y výhodně znamená atom vodíku nebo chráněnou aminovou skupinu, Z výhodně znamená atom vodíku a R₂, R₃, R4, R5 a R$ mají výše uvedený význam, může být připraven zodpovídající sloučeniny, ve které X znamená hydroxy-skupinu, Y výhodně znamená atom vodíku nebo chráněnou aminovou skupinu, Z výhodně znamená atom vodíku a R₂, R₃, Rj, R5 a Ró mají výše uvedený význam, různými halogenalkylačními postupy popsanými v Synthesis of Fluoroorganic Compounds; Knunyants, I. L. a Yakobson G. G., nakl. Springer Verlag Berlín, 1985, str. 263269, po kterých případně následuje stupeň odstranění ochranné skupiny.

Způsob IC

Meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém X znamená halogenalkylovou skupinu, Y má význam, který byl již dříve definován v souvislosti se způsobem IA, přičemž tento obecný substituent výhodně znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu, Z znamená atom vodíku nebo atom halogenu, výhodně atom vodíku a R₂, R₃, R4, R₅ a Ré mají výše uvedený význam, může být připraven ze sloučeniny obecného vzorce 5 dále uvedeným sledem reakcí:

a) Meziprodukt, tj. sloučenina obecného vzorce 11, ve kterém X znamená formylovou skupinu, Y výhodně znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu, Z výhodně znamená atom vodíku a R₂, R₃, R4, R₅ a R^ mají výše uvedený význam, může být připraven různými postupy, například Gattermann-Kochovou reakcí, Reimer-Tiemannovou reakcí, VilsmeierHaackovou reakcí nebo některou z modifikací těchto postupů. Za podmínek Vilsmeierovy reakce může být formylace provedena uvedením sloučeniny obecného vzorce 5, ve kterém Z znamená atom vodíku, v reakci s disubstituovaným formamidem, jakým je například dimethylformamid nebo N-fenyl-N-methylformamid, a oxychloridem fosforečným, který může být nahražen anhydridem halogenkyseliny, jakým je thionylchlorid, oxalylchlorid nebo fosgen.

Reakční teplota se může pohybovat od asi -10 do asi 200 °C, výhodně od asi pokojové teploty do asi 100 °C. Použitelnými rozpouštědly jsou rozpouštědla, která jsou inertní vůči Vilsmeierově reakci a použitým reakčním složkám; takovými rozpouštědly jsou například dichlorbenzen, tetrachlormethan nebo dichlormethan.

Další způsob formylace sloučeniny obecného vzorce 5 spočívá v hydrolýze meziproduktu, kterým je vdaném případě sloučenina obecného vzorce 10, ve kterém X znamená bis— (alkylthio)methylovou skupinu nebo bis(arylthio)methylovou skupinu (Ra znamená alkylovou nebo arylovou skupinu), působením alkylnitritu, výhodně isoamylnitritu, ve vhodném rozpouštědle, jakým je halogenovaný alkan, výhodně dichlormethan, přičemž po této hydrolýze následuje případné odstranění ochranné skupiny chránící aminovou skupinu v případě že je nutné tuto ochrannou skupinu použít v průběhu reakce s alkylnitrity. Uvedená hydrolýza se provádí postupem, který je obdobný s postupem popsaným E. Fujita—em a kol. v Tet. Let., 1978, 3561.

- 10CZ 284626 B6

Proces převedení sloučeniny obecného vzorce 10 na sloučeninu obecného vzorce 11 může být ilustrován následující rovnicí:

(10) (11)

Meziprodukt, kterým je sloučenina obecného vzorce 10, ve kterém X znamená bis(alkylthio)methylovou skupinu nebo bis(arylthio)methylovou skupinu, Y výhodně znamená aminovou skupinu, Z výhodně znamená atom vodíku a R₂, R₃, Rj, R₅ a R^ mají výše uvedený význam, může být připraven reakcí sloučeniny obecného vzorce 5 s tris(alkylthio)methanem nebo tris(arylthio)methanem (RaS)₃CH v přítomnosti thiofilní Levisovy kyseliny, výhodně v přítomnosti sulfoniové soli, jakou je dimethyl(methylthio)sulfoniumtetrafluorborát, v aprotickém rozpouštědle při teplotě -10 až asi 100 °C, případně v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jakým je pyridin.

Výhodnější postup používá jako rozpouštědlo acetonitril nebo dichlormethan při teplotě asi 25 °C, přičemž se jako Lewisova kyselina používá dimethyl(methylthio)sulfoniumtetrafluorborát, jako tris(alkylthio)methan se používá tris(methylthio)methan a pracuje se bez činidla vázajícího kyselinu. Takový typický postup je popsán R. A. Smith-em a kol. v Synthesis, 166, 1984. Postup lze ilustrovat následující rovnicí:

₊ (RaS)₃CH

b) Meziprodukt, kterým je sloučenina obecného vzorce 12, ve kterém X znamená hydroxymethylovou skupinu, Y výhodně znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu, Z výhodně znamená atom vodíku a R₂, R₃, R», R5 a R^ mají výše uvedený význam, může být připraven redukcí sloučeniny obecného vzorce 11. Tato redukce může být provedena za použití redukčního činidla, jakým je lithiumaluminiumhydrid, natriumborohydrid, isoperoxid hlinitý, boran a substituované borany a jiné hydridy kovů, ve vhodném aprotickém nebo protickém rozpouštědle. V případě použití reaktivnějších hydridů, například při použití lithiumaluminiumhydridu, může být reakce provedena v inertním rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, ethylether nebo dimethoxyethan, při reakční teplotě asi -10 až asi 120 °C, výhodně při teplotě asi 20 °C až asi 100 °C. V případě méně reaktivních hydridů, například při použití natriumborohydridu, může být reakce provedena v alkoholu, jakým je methanol, při teplotě asi -10 až asi 100 °C, výhodně při asi pokojové teplotě až asi 75 °C.

- 11 CZ 284626 B6

c) Sloučenina obecného vzorce 13, ve kterém X znamená halogenalkylovou skupinu, konkrétně chlormethylovou, fluormethylovou, brommethylovou nebo jodmethylovou skupinu, Y výhodně znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu, Z výhodně znamená atom vodíku a R₂, R₃, R», R₅ a R$ mají výše uvedené významy, může být připravena z meziproduktů obecného vzorce 12, ve kterém X znamená hydroxymethylovou skupinu, za použití příslušného chloračního, fluoračního nebo bromačního činidla.

CH₂OH nh₂

Re

R₅

(13)

V případě chlorace může být reakce provedena za použití činidel, jakými jsou thionylchlorid, chlorid fosforečný, chlorid fosforitý nebo oxychlorid fosforečný, v dichlormethanu nebo ethyletheru při reakční teplotě asi -20 až asi 100 °C. Reakce může být provedena v přítomnosti nebo nepřítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jakým je triethylamin nebo pyridin.

V případě fluorace může být reakce provedena za použití dialkylaminosulfuriumtrifluoridu v rozpouštědle, jakým je acetonitril, dichlormethan nebo glym, při reakční teplotě asi -20 až asi 100 °C. Při výhodnějším provedení této reakce se používá diethylaminosulfuriumtrifluorid v acetonitrilu při asi pokojové teplotě. Takový postup je například popsán W. J. Middletowh-em v J. Org. Chem, (1975), 42,5, 574. Rovněž mohou být použita i jiná fluorační činidla, kterými jsou sulfuriumtrifluorid, bis(dialkylamino)sulfuriumtrifluorid nebo fluorid sodný nebo draselný v polyhydrogenfluorid-pyridinovém roztoku. Tento postup je obdobný s postupem popsaným Olah-m a Welch-em v Synthesis, 653 (1974).

V případě bromace může být reakce prováděna za použití bromačních činidel, jakými jsou brom, n-bromsukcinimid, bromid fosforitý nebo bromovodík, v inertním rozpouštědle, jakým je dichlormethan nebo ethylether, při teplotě asi -20 °C až asi 100 °C.

V případě jodace může být reakce prováděna za použití jodovodíku v inertním rozpouštědle, jakým je dichlormethan, při reakční teplotě asi -20 až asi 100 °C.

Výše uvedené halogenace mohou být provedeny s deaktivační skupinou připojenou k aminové funkční skupině, jakou je acylová skupina, za účelem zabránění dodatečné halogenaci v poloze 2 imidazolylového kruhu.

d) Alternativně může být meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém X znamená halogenalkylovou skupinu, Y výhodně znamená aminovou skupinu, Z výhodně znamená atom vodíku a R₂, R₃, R4, R₅ a Ré mají výše uvedený význam, připraven z odpovídající sloučeniny, ve které X znamená formylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu a Y znamená případně chráněnou aminovou skupinu. Tak například reakcí formylové sloučeniny s diethylaminosulfuriumtrifluoridem způsobem, který je analogický se způsobem popsaným W. J. Middleton-em v J. Org. Chem., 1975, 40, 574, se získá sloučenina obecného vzorce I, ve které X znamená difluormethylovou skupinu a ostatní substituenty mají výše uvedený význam.

- 12CZ 284626 B6

Oxidací výše zmíněného meziproduktu, ve kterém X znamená formylovou skupinu, oxidačním činidlem, jakým je manganistan draselný ve směsi acetonu a vody nebo oxid chromový v kyselině sírové (Jonesovo činidlo), se získá meziprodukt, ve kterém X znamená karboxylovou skupinu, Y výhodně znamená aminovou skupinu, Z výhodně znamená atom vodíku a R2, R3, Ri, R₅ a Rý mají výše uvedený význam. Reakcí výše uvedené sloučeniny, ve které X znamená karboxylovou skupinu, s chloridem siřičitým postupem obdobným s postupem popsaným G. A. Boswell-em a kol. v Org. Reaction, 1974, 21, 1-124, se získá meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém X znamená trifluormethylovou skupinu a ostatní substituenty mají výše uvedený význam.

Způsob II

Meziprodukt obecného vzorce I podle vynálezu, ve kterém X a Y jsou takové, jaké byly definovány a připraveny způsoby ΙΑ, IB a IC, Z znamená atom halogenu, výhodně atom chloru, a n, Ri, R₂, R3, R4, R5 a R^ mají výše uvedený význam, mohou být připraveny postupy popsanými v reakčním schématu II.

Reakční schéma II

- 13 CZ 284626 B6

Podle reakčního schématu mohou být meziprodukty obecných vzorců 14 a 15 připraveny postupem, který je obdobný s postupem popsaným v patentovém spisu GB 2,203,739.

Při následujících reakcích jsou podmínky, použité při alkylaci sloučeniny obecného vzorce 15 na sloučeninu obecného vzorce 16, uzavření kruhu ve sloučenině obecného vzorce 16 za vzniku sloučeniny obecného vzorce 17 a při výhodné sulfenylační substituci sloučeniny obecného vzorce 17 za vzniku sloučeniny obecného vzorce 18, obdobné s podmínkami popsanými pro převedení odpovídajících sloučenin podle reakčního schématu I, tj. pro převedení sloučeniny obecného vzorce 3 na sloučeninu obecného vzorce 4, pro převedení sloučeniny obecného vzorce 4 na sloučeninu obecného vzorce 5 a pro převedení sloučeniny obecného vzorce 5 na sloučeninu obecného vzorce 6. Sloučeniny obecných vzorců 17 a 18 z reakčního schématu II jsou analogické se sloučeninami obecných vzorců 5 až 7 z reakčního schématu I a sloučeniny obecných vzorců 17 a 18 mohou být tedy převedeny na jiné meziprodukty podle vynálezu, ve kterých Z znamená atom halogenu a X, Y, n, R_t až R^ mají významy definované při způsobu I, obdobným způsobem, jaký byl v reakčním schématu I a způsobu I nebo alternativním způsobem.

Sloučeniny obecných vzorců 16 a 17 jsou užitečnými meziprodukty při způsobech přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu.

Způsob III

Sloučenina nebo meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém Z znamená alkylovou skupinu nebo halogenem substituovanou alkylovou skupinu a X, Y, n, R_b R₂, R₃, R4, R₅ a Ré mají významy definované při způsobu I nebo při definici obecného vzorce I, mohou být připraveny podle reakčního schématu III.

- 14CZ 284626 B6

Reakční schéma III

(22) (23)

Amid obecného vzorce 19 může být připraven známými postupy za použití acylhalogenidu, anhydridu kyseliny nebo esteru. V případě reakce s acylhalogenidem může být jako katalyzátor použita báze nebo se anilin převede na odpovídající amidový aniont působením hydridu kovu nebo alkanu kovu. Reakční teplota se může pohybovat od asi 4 do asi 100 °C v případě reakce s acylhalogenidem. V případě použití anhydridu může být reakce provedena za použití různých 10 anorganických nebo organických kyselinových katalyzátorů, Lewisových kyselin nebo bazických katalyzátorů, jakými jsou pyridin nebo trimethylamin. Reakční teplota se může pohybovat od asi -10 do asi 150 °C. Průběh této reakce může být zlepšen použitím kovového katalyzátoru, jakým je například zinkový prach.

Uvedený amid (19) může být halogenován na imidohalogenid (20) za použití halogenačního činidla, jakým je halogenid fosforečný, v inertním rozpouštědle, jakým je dichlormethan, acetonitril nebo chloroform. Výhodnými rozpouštědly jsou halogenované alkany, jako například chloroform a dichlormethan.

- 15CZ 284626 B6

Alkylace na sloučeninu obecného vzorce 21 může být provedena za použití aminoacetonitrilu nebo jeho hydrochloridové soli v přítomnosti báze, jakou je uhličitan, hydroxid nebo trialkylamin, výhodně uhličitan draselný, ve vhodném rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, acetonitril nebo chloroform.

Uzavření kruhu za vzniku sloučeniny obecného vzorce 22 může být provedeno reakcí amidinu (21) s katalytickým množstvím báze, jakou je amin nebo hydroxid alkalického kovu nebo alkoxid, ve vhodném rozpouštědle, jakým je alkohol nebo halogenovaný alkan. Tato reakce se výhodně provádí s methoxidem sodným v bezvodém methanolu při teplotě okolí. Uzavření kruhu za vzniku sloučeniny obecného vzorce 22 může být rovněž provedeno v jediném reakčním stupni, přičemž se vychází ze sloučeniny obecného vzorce 20 přes sloučeninu obecného vzorce 21 za použiti více než jednoho ekvivalentu aminoacetonitrilu ve vhodném rozpouštědle, jakým je chloroform, při teplotě zpětného toku.

Sloučenina obecného vzorce 23, ve kterém Z znamená alkylovou nebo halogenalkylovou skupinu, Y znamená aminovou skupinu, R₂ až R$ mají významy definované pro obecný vzorec I a X znamená alkylsulfenylovou skupinu, halogenalkylsulfenylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, halogenalkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, halogenalkylsulfonylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu nebo halogenalkoxylovou skupinu, může být připravena postupy popsanými ve způsobu I.

Další sloučeniny podle vynálezu, ve kterých Y má význam definovaný pro obecný vzorec I, mohou být připraveny ze sloučeniny obecného vzorce 23 způsoby popsanými pro převedení sloučeniny, ve které Y znamená aminovou skupinu, na jiné sloučeniny, ve kterých má Y významy, které jsou jiné než aminová skupina a které jsou uvedeny v definici tohoto obecného substituentu pro obecný vzorec I.

Způsob IV

Meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém X znamená halogenalkylovou skupinu, zejména perfluoralkylovou skupinu, Y znamená aminovou skupinu nebo může mít také jiný význam v rámci definice obecného vzorce I, Z znamená atom halogenu, alkylovou skupinu nebo halogenalkylovou skupinu a R₂, R3, R4, R5 a R$ mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I, může být připraven dále popsanou sekvencí reakčních stupňů.

Meziprodukt obecného vzorce 25 může být připraven reakcí známého iminoperfluomitrilu (24) se sloučeninou obecného vzorce 20 v přítomnosti bazického katalyzátoru, jakým je pyridin, při reakční teplotě -75 až asi 100 °C, výhodně při teplotě asi 0 až asi 85 °C. Iminoperfluomitrily jsou známými sloučeninami a různé sloučeniny tohoto typu mohou být připraveny postupem popsaným W. J. Middleton-em a C. G. Krespan-em v J. Org. Chem., 33, 9, 3625 (1968). Ve stejném odkazu byla demonstrována nukleofilní vlastnost iminoperfluomitrilu s bazickým katalyzátorem. Tuto transformaci lze ilustrovat následující rovnicí:

-16CZ 284626 B6 (20) + HN

(24)

Meziprodukt obecného vzorce 25 může být uveden v reakci s redukčním činidlem, jakým je natriumborohydrid, v inertním rozpouštědle, jakým je alkohol nebo ether, při reakční teplotě asi 0 až asi 85 °C, přičemž se získá meziprodukt obecného vzorce 26. Natriumborohydrid obecně redukuje iminovou funkční skupinu, ale zachovává nitrilovou funkční skupinu v nezreagovaném stavu (viz Jerry March, Advanced Organic Chemistry, McGraw-Hill Book Company, str. 834835, 2. vyd..

Meziprodukt obecného vzorce 26 může být potom uzavřen do kruhu stejným způsobem, jaký byl popsán ve způsobu I, za účelem získání meziproduktu podle vynálezu obecného vzorce 27, ve kterém Z znamená atom halogenu, alkylovou skupinu nebo halogenalkylovou skupinu a R? až mají význam definovaný pro obecný vzorec I sloučenin podle vynálezu.

(27)

Další meziprodukty podle vynálezu, ve kterých Y má význam definovaný pro obecný vzorec I, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce 27, které jsou zde popsány, postupy pro převedení sloučenin, ve kterých Y znamená aminovou skupinu, na sloučeniny, ve kterých má Y jiný význam definovaný pro obecný vzorec I.

-17CZ 284626 B6

Způsob V

Sloučenina nebo meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém Y znamená hydroxy-skupinu, alkoxylovou skupinu nebo halogenalkoxylovou skupinu, Z znamená alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu nebo atom halogenu, X znamená významy definované pro obecný vzorec I, výhodně perhalogenalkylsulfenylovou skupinu, perhalogenalkylsulfinylovou skupinu nebo perhalogenalkylsulfonylovou skupinu, a R_b n, R₂, R₃, R4, R₅ a R^ mají výše uvedené významy, mohou být připraveny následujícími postupy:

a) Sloučenina obecného vzorce 28, ve kterém Z znamená alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu nebo atom halogenu a R₂, R3, R4, R5 a R$ mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I, mohou být připraveny alkylací za použití glycinu nebo glycinesteru vhodného iminohalogenidu, jakým je sloučenina označená obecným vzorcem 20 v reakčním schématu III, ve kterém Z znamená atom halogenu, alkylovou skupinu nebo halogenalkylovou skupinu. Tato reakce může být provedena v inertním organickém rozpouštědle, jakým je dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran nebo ethylether, při reakční teplotě asi -20 až asi 150 °C v závislosti na míře účinku elektronů skupiny Z.

V následujících reakcích jsou podmínky pro uzavření kruhu za vzniku sloučeniny obecného vzorce 29 (nebo její enolátové formy (30)) nebo její soli a podmínky sulfenylace sloučeniny obecného vzorce 30 nebo její soli na sloučeninu obecného vzorce 31 a její soli obdobné s podmínkami obdobných reakcí pro přípravu obdobných sloučenin, tj. s podmínkami pro převedení sloučeniny obecného vzorce 4 na sloučeninu obecného vzorce 5 a pro převedení sloučeniny obecného vzorce 5 na sloučeninu obecného vzorce 6 podle reakčního schématu I způsobu I.

Odpovídající sloučenina, ve které Y znamená alkoxylovou skupinu nebo halogenalkoxylovou skupinu, mohou být připraveny velmi dobře známou Williamsovou syntézou. Příprava etheru může provedena reakcí předběžně vytvořeného alkoxidu v inertním rozpouštědle, jakým je ethylether nebo tetrahydrofuran, s příslušným alkylačním činidlem, jakým je alkylhalogenid nebo alkylsulfát, při reakční teplotě -10 °C až asi 100 °C, výhodně při teplotě asi 4 až asi 50 °C.

Příprava etheru může být účinněji provedena ve dvou fázích za použití fázově převodového katalyzátoru. Příkladem takového reakčního systému je: voda, dichlormethan, kvartémí amoniumhydroxid, sloučenina obecného vzorce 31 a alkylhalogenid. Tento postup může být obdobný s postupem, popsaným Freeman-em a Dubois-em v Tet. Let, 3251 (1975). Meziprodukt obecného vzorce 30 může být před sulfenylací případně alkylován nebo halogenalkylován výše popsanými metodami a potom alkylsulfenylován nebo halogenalkylsulfenylován postupy, které jsou paralelní s postupy popsanými při způsobu I, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 32. Sloučeniny obecných vzorců 31 a 32 mohou být oxidovány postupy, které jsou rovněž uvedeny při způsobu I, za účelem přípravy odpovídajících sulfoxidových (n=l) a sulfonových (n=2) sloučenin (X = S(O)_nR], kde R] má výše uvedený význam).

Kromě toho sloučenina nebo meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém Z znamená alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu nebo atom halogenu, Y znamená hydroxy-skupinu, alkoxylovou skupinu nebo halogenalkoxylovou skupinu a X a R₂ až R$ mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I, mohou být připraveny ze sloučeniny obecného vzorce 30 nebo případně z jejích alkoxylovaných nebo halogenalkoxylovaných analogů příslušným převedením sloučeniny, ve které X znamená atom vodíku, na sloučeniny, ve kterých X má výše uvedený význam pro obecný vzorec I, za použití výše popsaných postupů.

-18CZ 284626 B6

Způsob VI

Meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém Z znamená hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, halogenalkoxylovou skupinu nebo atom halogenu, Y má výše uvedený význam pro obecný vzorec I, zejména aminovou skupinu, X má výše uvedený význam pro obecný vzorec I, přičemž výhodně znamená S(O)_nRi, a n, Ri a R₂ až Ré mají výše uvedený význam, může být připraven podle následné syntézní sekvence:

a) Příslušný anilin se nejdříve převede na odpovídající isokyanát reakcí anilinu s fosgenem nebo oxalylchloridem v inertním rozpouštědle, jakým je dichlormethan nebo chloroform. Takto získaná isokyanátová sloučenina se potom uvede v reakci s aminoacetonitrilem, přičemž se získá močovina obecného vzorce 33. Potom se v této močovinové sloučenině obecného vzorce 33 15 provede uzavření kruhu za vzniku odpovídajícího iminohydantoinu obecného vzorce 34 nebo jeho soli v přítomnosti báze, jakou je alkoxid alkalického kovu nebo amin. Takto získaný iminohydantoin může být potom chlorován za použití chloračního činidla, jakým je chlorid fosforečný, thionylchlorid, oxychlorid fosforečný, výhodně chlorid fosforečný, při reakční teplotě asi -10 až asi 180 °C, výhodně při teplotě asi 100 °C. 2-Halogenovaný imidazol

-19CZ 284626 B6 (Z znamená atom halogenu) obecného vzorce 35 nebo jeho sůl může být potom alkylsulfenylována na požadovaný alkyl- nebo halogenalkylsulfenylový produkt obecného vzorce 36, ve kterém X znamená SRp Tyto sulfenylované sloučeniny (36) mohou být potom dále oxidovány na jiné sloučeniny podle vynálezu, zejména sulfoxidy nebo sulfony (S(O)_nR|, kde n znamená 1 nebo 2 a R] znamená uvedený význam). Postupy pro sulfenylaci a oxidaci jsou obdobné s postupy, popsanými ve způsobu I.

b) Meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém Z znamená hydroxy-skupinu nebo její soli, alkoxylovou skupinu nebo halogenalkoxylovou skupinu, Y znamená aminovou skupinu, atom vodíku nebo atom halogenu a X, R₂, R₃, R4, R5 a mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připravena ze sloučeniny obecného vzorce 34, ve kterém R₂, R₃, R4, R₅ a R$ mají výše uvedený význam, podle dále popsaného schématu.

Iminohydantoin (34) může být aromatizován na odpovídající 2-hydroxy-5-aminoimidazol (37) nebo jeho sůl příslušnou úpravou pH ve vhodném rozpouštědle. Tento hydroxyimidazol obecného vzorce 37 nebo jeho sůl může být sulfenylován vhodným sulfenylhalogenidem RiSHalo, výhodně chloridem, za vzniku sloučeniny, ve které Z znamená hydroxy-skupinu, Y znamená aminovou skupinu a X znamená S(O)_nR], kde n znamená 0 a Ri má již definovaný význam, postupy, které jsou analogické s postupy popsanými v rámci způsobu I.

Odpovídající deaminový analog (Y znamená atom vodíku) může být připraven deaminaci za použití t-butylnitritu nebo přes diazoniový meziprodukt postupem, který je analogický s postupem popsaným v rámci způsobu I. 5-Halogen-2-hydroxyimidazol může být takto připraven Sandmayerovou reakcí. Kromě toho mohou být výše uvedené sulfenylované analogy deaminovány za vzniku sloučenin, ve kterých X znamená S(O)_nRi, Y znamená alkylsulfenylovou skupinu nebo atom halogenu a Z znamená hydroxylovou skupinu nebo atom halogenu.

2-Alkoxy- nebo 2-halogenalkoxy-3-sulfenylované imidazolové analogy (Z znamená alkoxylovou skupinu nebo halogenalkoxylovou skupinu) obecného vzorce 39 mohou být připraveny přes meziprodukt obecného vzorce 38, který může být připraven přímou alkylací za použití příslušného alkylačního činidla, jakým je alkyljodid, halogenalkyljodid, alkylbromid a dialkyl

-20CZ 284626 B6 sulfát, sloučeniny obecného vzorce 34/37 ve vhodném rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, alkohol, acetonitril a aceton, při reakční teplotě od asi pokojové teploty do asi 150 °C, výhodně od asi pokojové teploty do asi teploty 100 °C.

Následná sulfenylace na sloučeninu obecného vzorce 39 může být provedena postupem, který je analogický s postupem popsaným při způsobu I pro obecnou sulfenylaci.

Kromě toho může být alkylační stupeň na sloučeninu, ve které Z znamená alkoxylovou skupinu nebo halogenalkoxylovou skupinu, alternativně proveden až po sulfenylaci a deaminaci postupy, které jsou analogické s postupy, popsanými v předcházející části popisu.

V případě, že O-alkylace má být provedena před deaminaci, potom může být před O-alkylační reakcí zavedena odpovídající ochranná skupina (W) pro aminovou skupinu a tato ochranná skupina se potom odstraní.

Kromě toho mohou být z různých výše uvedených sloučenin, ve kterých Z znamená hydroxyskupinu nebo její soli, alkoxylovou skupinu nebo halogenalkoxylovou skupinu, X znamená atom vodíku a Y znamená aminovou skupinu nebo atom vodíku, připraveny další sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, ve kterém X a Y maj í význam definovaný pro obecný vzorec I, výše popsanými způsoby, které jsou specifické pro X a Y.

FU (39)

-21 CZ 284626 B6 (37)

(39)

Způsoby VII až XXVIII

Následující způsoby VII až XXVIII detailně specifikují postupy pro zavedení substituentu Z do specifické sloučeniny obecného vzorce la za účelem přípravy další užitečné sloučeniny obecného vzorce lb.

Způsob VII

Meziprodukty obecného vzorce lb, ve kterém Z znamená aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu nebo dialkylaminosulfonylovou skupinu, Y znamená NH₂ a X, R₂, R₃, R4, R₅ a Ré mají významy uvedené pro obecný vzorec I, mohou být připraveny ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku, Y znamená aminovou skupinu a X, R₂, R₃, R4, R₅ a Rs mají výše uvedený význam, následujícím sledem reakčních stupňů:

a) Meziprodukt obecného vzorce lb, ve kterém Z znamená chlorsulfonylovou skupinu, Y znamená aminovou skupinu a X, R₂, R₃, R4, R₅ a Ré mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven reakcí sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém Z znamená atom

-22CZ 284626 B6 vodíku a X, Y a R₂ až R$ mají výše uvedený význam, s kyselinou chlorsulfonovou nebo s kyselinou dichlorsulfonovou.

b) Meziprodukt obecného vzorce Ib, ve kterém Z znamená aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu nebo dialkylaminosulfonylovou skupinu, může být připraven reakcí chlorsulfonylového meziproduktu s amoniakem nebo příslušným alkylaminem nebo dialkylaminem ve vhodném rozpouštědle, jakým je halogenovaný alkan, ether, tetrahydrofuran nebo hexan, při reakční teplotě asi -50 až asi 50 °C, výhodně při teplotě z teplotního rozmezí vymezeného teplotou -20 °C a pokojovou teplotou.

Způsob VIII

Meziprodukty obecného vzorce Ib, ve kterém Z znamená nitro-skupinu nebo atom halogenu, Y znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu a X, R₂, R₃, R4, R5 a Ró mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, mohou být připraveny přímou nitrací nebo halogenací sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém Z znamená atom vodíku a X, Y, R₂, R₃, R4, R₅ a Rj mají výše uvedený význam.

Uvedená nitrace může být provedena použitím různých nitračních činidel, jakými jsou například směs koncentrované kyseliny dusičné a koncentrované kyseliny sírové v kyselině octové nebo v anhydridu kyseliny octové, kysličník dusičný v halogenovaném alkanu, ester kyseliny dusičné, jako například ethylnitrát, smíšený anhydrid, jako například acetylnitrát, nitrilhalogenid v přítomnosti nebo v nepřítomnosti Friedel-Craftsova katalyzátoru, jakým je chlorid železitý nebo methylnitrát, nebo nitroniová sůl, jako například nitroniumtetrafluorborát. Tato reakce může být provedena ve vhodném rozpouštědle, jakým je kyselina octová, anhydrid kyseliny octové, tetramethylenulfon, tetrahydrofuran nebo voda, za neutrálních, bazických nebo kyselých podmínek při reakční teplotě asi -50 °C až asi 155 °C. Při výhodném provedení nitrace se používá nitrylchlorid v přítomnosti chloridu titaničitého v tetramethylensulfonu při reakční teplotě -10 až asi 25 °C.

Odpovídající meziproduktový aminový derivát obecného vzorce 1b, ve kterém Z znamená aminovou skupinu, může být vhodně připraven standardní redukcí výše uvedeného nitroanalogu. Pro tuto redukci je možné použít některé z mnoha velmi dobře známých redukčních činidel. Příklady použitelných redukčních činidel jsou zinek, cín, železo a kyselina chlorovodíková a sulfidy, jako například NaHS a (NH₄) S, nebo polysulfidy. Rovněž může být použito katalytické hydrogenace.

Meziprodukt obecného vzorce Ib, ve kterém Z znamená atom halogenu, může být získán ze sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém Z znamená atom vodíku, halogenačními postupy, které jsou analogické s postupy popsanými ve způsobu IB.

Způsob IX

Meziprodukty obecného vzorce Ib, ve kterém Z znamená alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo její soli, alkoxylovou skupinu nebo halogenalkoxylovou skupinu, Y znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu a X, R₂, R₃, R4, R₅ a R^ mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, mohou být připraveny ze sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém Z znamená atom vodíku a ostatní substituenty mají výše uvedený význam, působením silné báze, výhodně organické báze, jakou je lithiumdiisopropylamid nebo n-butyllithium, ve vhodném rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran nebo ethylether, za vzniku organometalického karbaniontu. Reakcí tohoto organokovového karbaniontu s příslušným alkylačním činidlem, jakým je alkylhalogenid nebo dialkylsulfát, se získá sloučenina, ve které Z znamená alkylovou skupinu.

-23 CZ 284626 B6

Alternativně může být uvedený organokovový karbaniont uveden v reakci postupy, které jsou analogické s postupy popsanými při způsobu IB, přičemž se nejdříve získá sloučenina, ve které Z znamená hydroxylovou skupinu, načež se potom získá standardní alkylaci sloučenina, ve které Z znamená alkoxylovou nebo halogenalkoxylovou skupinu.

Způsob X

Meziprodukt obecného vzorce lb, ve kterém Z znamená formylovou skupinu, Y znamená aminovou skupinu a X, R₂, R₃, R4, R5 a Rj mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, tj. 10 sloučenina obecného vzorce 42, může být připraven Vilsmeier-Haackovou reakcí nebo modifikovanou alternativou této reakce. Tato formylace může být provedena reakcí sloučeniny obecného vzorce Ia, tj. sloučeniny obecného vzorce 6, ve kterém Z znamená atom vodíku, s disubstituovaným formamidem, jakým je dimethylformamid nebo N-fenyl-N-methylformamid, a oxychloridem fosforečným, který může být nahražen anhydridem halogenkyseliny, 15 jakým je thionylchlorid, oxalylchlorid nebo fosgen. Reakční teplota se může pohybovat od asi

-10 °C do asi 200 °C, výhodně od asi pokojové teploty do asi 100 °C. Použitelnými rozpouštědly jsou rozpouštědla, která jsou inertní vůči Vilsmeierově reakci a použitým reakčním složkám, například dichlorbenzen, tetrachlormethan nebo dichlormethan.

Způsob XI

Jinou metodou formylace provedené za účelem získání meziproduktu obecného vzorce lb, ve 25 kterém Z znamená formylovou skupinu, Y znamená aminovou skupinu a X, R₂, R₃, R4, R₅ a Ré mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, představuje následující postup.

Sloučenina obecného vzorce 42, ve kterém Z znamená formylovou skupinu, může být připravena hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce 43, ve kterém Z znamená bis(alkylthio)— nebo 30 bis(arylthio)methylovou skupinu. Toho se dosáhne reakcí sloučeniny obecného vzorce 43 s alkylnitritem ve vhodném rozpouštědle, jakým je halogenovaný alkan, přičemž se výhodně použije isoamylnitrit v dichlormethanu, a následnou hydrolýzou provedenou postupem, který je analogický s postupem popsaným E. Fujita-em a kol. v Tet. Let., 1978, 3561. V průběhu reakce s alkylnitrity může být nezbytné chránit aminovou skupinu vhodnou ochrannou skupinou. Tento 35 postup může být ilustrován následující rovnicí:

-24CZ 284626 B6

(43)

Způsob XII

Meziprodukt obecného vzorce 43, ve kterém Z znamená bis(alkylthio)methylovou skupinu nebo bis(arylthio)methylovou skupinu, Y znamená aminovou skupinu a X, R₂, R₃, R4, R5 a Ré mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven reakcí sloučeniny obecného vzorce Ia, tj. sloučeniny obecného vzorce 6, ve kterém Z znamená atom vodíku a X, Y a R₂ až Ré mají výše uvedený význam, s tris(alkylthio)methanem nebo tris(arylthio)methanem (RaS)₃CH v přítomnosti Lewisovy kyseliny, výhodně v přítomnosti sulfoniové soli, jakou je dimethyl(methylthio)sulfoniumtetrafluorborát, v aprotickém rozpouštědle při teplotě asi -10 až asi 100 °C, případně v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jakým je pyridin.

Při výhodnějším provedení tohoto postupu se používá acetonitril nebo dichlormethan jako rozpouštědlo při teplotě asi 25 °C a tris(methylthio)methan jako tris(alkylthio)methan a dimethyl(methylthio)sulfoniumtetrafluorborát jako Lewisova báze a pracuje se bez činidla vázajícího kyselinu. Takový typický postup je popsán R. A. Smithem a kol. v Synthesis, 166, 1984.

Způsob XIII

Meziprodukt obecného vzorce Ib, ve kterém Z znamená methylovou skupinu, Y znamená aminovou skupinu a X, R₂, R₃, R4, R₅ a R^ mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být vhodně připraven redukcí sloučeniny obecného vzorce Ia, tj. sloučeniny obecného vzorce 42, ve kterém Z znamená formylovou skupinu a ostatní obecné substituenty mají výše uvedený význam. Uvedená redukce může být provedena za použití natriumborohydridu ve vhodném rozpouštědle, jakým je alkohol, při reakční teplotě -10 až asi 120 °C, výhodně v methanolu při teplotě z teplotního rozmezí vymezeného asi pokojovou teplotou a asi teplotou 80 °C.

Alternativně může být připraven analog, ve kterém Z znamená methylovou skupinu, postupným uvedením sloučeniny obecného vzorce 42 v reakci s p-toluensulfonylhydrazinem a natriumkyanoborohydridem postupem, který je analogický s postupem, popsaným v J. Am. Chem. Soc. 1971,93, 1793.

Způsob XIV

Meziprodukt obecného vzorce Ib, tj. sloučenina obecného vzorce 44, ve kterém Z znamená karboxylovou skupinu nebo její soli, Y znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu a X, R₂, R₃, R4, R₅ a Ró mají výše uvedený význam uvedený pro obecný vzorec I, může být připravena ze sloučeniny obecného vzorce 42, ve kterém Z znamená formylovou skupinu, za použití některého z mnoha oxidačních činidel, jakými jsou například manganistan draselný v kyselém, bazickém nebo neutrálním roztoku, kyselina chromová, brom, oxid stříbrný nebo molekulární kyslík, ve vhodném rozpouštědle. Volba rozpouštědla bude záviset na rozpustnosti

-25 CZ 284626 B6 oxidačního činidla a výchozího produktu. Příklady použitelných rozpouštědel jsou aceton, voda, alkohol, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, acetonitril nebo halogenovaný uhlovodík, jakým je dichlormethan nebo chloroform. Reakční teplota se může pohybovat od asi -20 °C do asi 150 °C, výhodně od asi pokojové teploty do asi 100 °C.

Způsob XV

Meziprodukt obecného vzorce Ib, tj. sloučenina obecného vzorce 45, ve kterém Z znamená kyano-skupinu, Y znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu a X, R₂, R₃, R4, R₅ a Ré mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven reakcí sloučeniny obecného vzorce 44, ve kterém Z znamená karboxylovou skupinu, s isoftalonitrilem při reakční teplotě asi 100 až asi 300 °C. Příklad tohoto transformačního postupu je popsán v J. Org. Chem., 1958, 23, 1350.

(44) (45) (Z=CN)

Způsob XVI

Alternativně může být kyano-analog obecného vzorce 45, ve kterém Z znamená kyano-skupinu, Y znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu a X, R₂, R₃, Rj, R5 a Ré mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, připraven sekvenční transformací formylové sloučeniny obecného vzorce 42, ve kterém Z znamená formylovou skupinu, na její odpovídající aldoxim obecného vzorce 46, ve kterém všechny obecné substituenty jsou definované u obecného vzorce 42, a následnou dehydratační reakcí. Tato dehydratační reakce může být provedena za použití různých dehydratačních činidel, jakými jsou například anhydrid kyseliny octové, difenylhydrogenfosfonát, 2,4,6-trichlortriazen nebo ethylortoformiát. Výhodným dehydratačním činidlem je anhydrid kyseliny octové, přičemž se reakce provádí při teplotě asi -10 až asi 180 °C.

Aldoximový meziprodukt obecného vzorce 46 může být připraven reakcí aldehydu obecného vzorce 42 s hydroxyaminem ve vhodném rozpouštědle, jakým je alkohol, tetrahydrofuran, voda, halogenovaný uhlovodík nebo směs halogenovaného uhlovodíku, alkoholu a vody. Reakční teplota se může pohybovat od asi -10 °C do asi 120 °C, výhodně od asi 4 °C do asi 50 °C.

-26CZ 284626 B6

Způsob XVII

Meziprodukt obecného vzorce Ib, tj. sloučenina 48, ve kterém Z znamená aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu (Z znamená COZ¹, kde Z¹ znamená aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu), Y znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu a X, R₂, R₃, R4, R5 a Rs mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I, může být připraven sekvenční transformací ze sloučeniny obecného vzorce 44, ve kterém Z znamená karboxylovou skupinu, na odpovídající meziproduktový halogenid kyseliny obecného vzorce 47, jakým je chlorid kyseliny, a následnou reakcí halogenidu kyseliny s amoniakem nebo příslušným alkylaminem, dialkylaminem nebo alkylalkoholem.

Chlorace může být provedena reakcí kyseliny s chloračním činidlem, jakým je thionylchlorid, chlorovodík, oxalylchlorid, chlorid fosforitý, chlorid fosforečný nebo trifenylfosfin, v tetrachlormethanu v přítomnosti báze jako katalyzátoru, jakou je pyridin nebo triethylamin v inertním rozpouštědle, jakým je dichlormethan, ethylether, acetonitril, tetrachlormethan nebo hydrofuran, při reakční teplotě asi -20 až asi 150 °C. Výhodně se reakce provádí za použití thionylchloridu v dichlormethanu při teplotě zpětného toku.

Reakce mezi halogenidem kyseliny a příslušným aminem nebo alkoholem může být provedena v inertním rozpouštědle, jakým je dichlormethan, chloroform, toluen, acetonitril nebo tetrahydrofuran, při reakční teplotě asi -20 až asi 120 °C, výhodně při teplotě asi -20 °C až asi pokojové teplotě.

Způsob XVIII

Meziprodukt obecného vzorce Ib, ve kterém Z znamená aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu nebo trialkylamoniovou sůl, Y znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu a X, R₂, R₃, R], R₅ a R^ mají výše uvedený význam pro

-27CZ 284626 B6 obecný vzorec I, může být syntetizován ze sloučeniny obecného vzorce 44, ve které Z znamená karboxylovou skupinu, Curtiusovou reakcí nebo alternativní modifikací této reakce, jakou je Yamada-ova modifikační reakce. Při konvenčním Curtiusově přesmyku může být požadovaný aminový derivát získán sekvenční transformací z halogenidu kyseliny obecného vzorce 47 na azid obecného vzorce 49 reakcí acylhalogenidu s azidem sodným nebo tetramethylguanidiniumazidem a získaný azid může být potom pyrolyžován na odpovídající isokyanát obecného vzorce 50. Tento isokyanát obecného vzorce 50 může být potom hydrolyzován na odpovídající amin obecného vzorce 51, ve kterém Z znamená aminovou skupinu.

Při Yamada-ově modifikované reakci může být reakce provedena reakcí kyseliny obecného vzorce 44, ve kterém Z znamená karboxylovou skupinu, s difenylfosforylazidem v přítomnosti báze, jakou je triethylamin, v inertním rozpouštědle, jakým je toluen, benzen nebo tetrahydrofuran, při reakční teplotě asi 0 až asi 150 °C, za vzniku isokyanátového meziproduktu obecného vzorce 50, který může být potom hydrolyzován vodou za vzniku sloučeniny obecného vzorce 51. Příklad takového postupuje popsán Shioro-em a kol. v J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 6203.

Odpovídající sloučenina obecného vzorce lb, ve které Z znamená alkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu nebo trialkylamoniovou sůl, tj. sloučenina obecného vzorce 52, může být vhodně připravena monoalkylací, dialkylací a trialkylací za použití alkylačního činidla, jakým je alkyljodid nebo dialkylsulfát, v inertním rozpouštědle, jakým je acetonitril, tetrahydrofuran nebo dimethoxyethan, při reakční teplotě asi 0 až asi 160 °C, případně v přítomnosti báze, jakou je uhličitan draselný nebo triethylamin.

Alternativně může být pro methylaci sloučeniny, ve které Z znamená aminovou skupinu, použito Eschweiler-Clarkovy reakce, čímž se dosáhne požadované N-methylace. Tato redukční methylace může být vhodně provedena reakcí aminu obecného vzorce 51 s formaldehydem a kyselinou mravenčí. Tento postup je analogický s postupem, popsaným Η. T. Clark-em a kol. v J. Am. Chem. Soc., 55, 4571, 1933.

-28CZ 284626 B6

Způsob XIX

Meziprodukt obecného vzorce lb, ve kterém Z znamená alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkylaminokarbonylaminovou skupinu, dialkylaminokarbonylaminovou skupinu, Y znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu a X, R₂, R3, R4, R₅ a R^ mají výše uvedený význam uvedený pro obecný vzorec I, může být vhodně připraven dvoustupňovou sekvencí, zahrnující první stupeň, spočívající v konverzi sloučeniny obecného vzorce 51, ve kterém Z znamená aminovou skupinu, na odpovídající chlorkarbonylaminový nebo isokyanátový meziprodukt reakcí s fosgenem. Reakce může být provedena v inertním organickém rozpouštědle, jakým je toluen, dichlormethan nebo tetrahydrofuran, při reakční teplotě asi -15 až asi 100 °C, výhodně při teplotě asi -15 °C až asi 50 °C.

Druhý stupeň spočívá v reakci chlorkarbonylaminového nebo isokyanátového meziproduktu s příslušným alkoholem, alkylaminem nebo dialkylaminem. Reakce může být provedena v inertním organickém rozpouštědle, jakým je halogenovaný alkan, toluen, ether nebo tetrahydrofuran, při reakční teplotě asi -20 až asi 100 °C, výhodně při teplotě asi 0 až asi 50 °C, případně v přítomnosti báze, jakou je amin.

Způsob XX

Meziprodukt obecného vzorce lb, ve kterém Z znamená alkoxyalkylideniminovou skupinu, Y znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu a X, R₂, R3, R4, R5 a R$ mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I, může být připraven reakcí sloučeniny obecného vzorce 51, ve kterém Z znamená aminovou skupinu, s příslušným alkylortoformiátem. Katalyzátor, rozpouštědlo a podmínky jsou stejné jako v případě přípravy sloučenin obecného vzorce 3 ze sloučenin obecného vzorce 2 při způsobu I. V případě sloučeniny, ve které Y znamená aminovou skupinu, může být tato aminová skupina před transformací opatřena vhodnou ochrannou skupinou.

Způsob XXI

Meziprodukt obecného vzorce lb, ve kterém Z znamená alkylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu nebo arylkarbonylaminovou skupinu, Y znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu a X, R₂, R3, R4, R5 a R$ mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I, může být vhodně připraven ze sloučeniny obecného vzorce 51, ve kterém Z znamená aminovou skupinu, reakcí s příslušným alkylhalogenidem, halogenalkylhalogenidem nebo arylkarbonylhalogenidem, jakým je acetylchlorid, chloracetylchlorid, benzoylchlorid nebo toluoylchlorid, ve vhodném rozpouštědle, jakým je dichlormethan, ethylether nebo tetrahydrofuran, případně v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jakým je pyridin nebo triethylamin, při reakční teplotě asi -10 až asi 100 °C, výhodně při teplotě asi -10 až asi 50 °C.

Způsob XXII

Meziprodukt obecného vzorce lb, tj. sloučenina obecného vzorce 53, ve kterém Z znamená hydroxymethylovou skupinu, Y znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu a X, R₂, R₃, R4, R? a Ré mají výše uvedený význam uvedený pro obecný vzorec I, může být připraven redukcí sloučeniny obecného vzorce 42, ve kterém Z znamená formylovou skupinu. Tato redukce může být provedena za použití redukčního činidla, jakým je lithiumaluminiumhydrid, natriumborohydrid, isoproxid hlinitý, boran nebo substituovaný boran nebo jiný hydrid kovu, ve vhodném aprotickém nebo protickém rozpouštědle.

-29CZ 284626 B6

V případě použití reaktivnějších hydridů, například lithiumaluminiumhydridu, může být reakce provedena v inertním rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, ethylether nebo dimethoxyethan, při reakční teplotě asi -10 až asi 120 °C, výhodně při teplotě asi 20 až asi 100 °C.

V případě použití méně reaktivních hydridů, například natriumborohydridu, může být reakce provedena v alkoholu, jakým je methanol, při teplotě asi 10 až asi 100 °C, výhodně při teplotě od asi pokojové teploty do asi 75 °C.

(53)

Způsob XXIII

Meziprodukt obecného vzorce Ib, tj. sloučenina obecného vzorce 54, ve kterém Z znamená halogenalkylovou, zejména chlormethylovou, fluormethylovou, brommethylovou nebo jod methylovou, skupinu, Y znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu a X, R₂, R₃, R4, R₅ a R_ó mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven z meziproduktu obecného vzorce 53, ve kterém Z znamená hydroxymethylovou skupinu, za použití příslušného chloračního, fluoračního nebo bromačního činidla.

V případě chlorace může být reakce provedena za použití chloračních činidel, jakými jsou thionylchlorid, chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, oxychlorid fosforečný, v dichlormethanu nebo ethyletheru při reakční teplotě asi 20 až asi 100 °C. Reakce může být provedena případně v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jakým je triethylamin nebo pyridin.

V případě fluorace může být reakce provedena za použití dialkylaminosulfuriumtrifluoridu v rozpouštědle, jakým je acetonitril, dichlormethan nebo glym, při reakční teplotě asi -20 až asi 100 °C.

Při výhodnějším provedení se používá diethylaminosulfuriumfluorid v acetonitrilu při pokojové teplotě. Takový postup je například popsán W. J. Middletown-em v J. Org. Chem., (1975), 42, 5, 574. Mohou být použita i další fluorační činidla, jako sulfuriumtrifluorid, bis(dialkylamino)sulfuriumtrifluorid nebo fluorid sodný nebo draselný v polyhydrogenfluorid-pyridinovém roztoku; takový postup je popsán Olah-em a Welch-em v Synthesis, 653 (1974).

V případě bromace může být reakce provedena za použití bromačního činidla, jakým je brom, N-bromsukcinimid, bromid fosforitý, nebo bromovodík, v inertním rozpouštědle, jakým je dichlormethan nebo ethylether, při teplotě asi -20 až asi 100 °C.

V případě jodace může být reakce provedena za použití jodovodíku v inertním rozpouštědle, jakým je dichlormethan, při reakční teplotě asi -20 až asi 100 °C.

-30CZ 284626 B6

(54)

Způsob XXIV

Meziprodukt obecného vzorce lb, ve kterém Z znamená kyanoalkylovou skupinu, zejména kyanomethylovou skupinu, Y znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu a X, Y, R₂, R₃, Rt, R₅ a Re mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven z odpovídající halogenmethylové sloučeniny obecného vzorce 54, jejíž příprava je popsána výše při způsobu XXIII, kyanací za použití kyanidu kovu, jakým je kyanid mědi, kyanid alkalického kovu nebo kyanid kovu alkalických zemin, jako například kyanid sodný nebo kyanid draselný, ve vhodném rozpouštědle, jakým je dimethylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril, diglym nebo tetramethylensulfon, při reakční teplotě od asi pokojové teploty do asi 250 °C, výhodně při teplotě 70 až asi 150 °C.

Způsob XXV

Meziprodukt obecného vzorce lb, ve kterém Z znamená alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, X znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu a X, R₂, R₃, Rj, R₅ a R$ mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I, může být připraven ze sloučeniny obecného vzorce 42, ve kterém Z znamená formylovou skupinu, použitím Wittigovy reakce nebo její modifikace, jakou je například Wadsworth-Edmons-(Homer)-ova modifikační reakce. Jako reakční složky Wittigovy reakce mohou být použity látky, které jsou buď komerčně dostupné nebo které mohou být připraveny velmi dobře známými postupy popsanými v chemické literatuře.

Tato reakce může být provedena v inertních rozpouštědlech, jakými jsou tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo toluen, při reakční teplotě asi -30 až asi 180 °C. Příklad použitých činidel pro Wittigovu reakci jsou alkyltrifenylfosfoniumhalogenid, jako například methyltrifenylfosfoniumjodid, isopropyltrifenylfosfoniumjodid, allyltrifenylfosfonylhalogenid nebo trialkylfosfonoacetát. Příklad Wittigovy reakce je uveden v Org. Synth. Coli. sv. 5, 751 (1973). V případě, že použité Wittigovo reakční činidlo obsahuje alkinylovou skupinu, jako například komerčně dostupný propargyltrifenylfosfoniumbromid, potom se získá sloučenina, ve které Z znamená alkinylový substituent.

Kromě toho alkinylový analog obecného vzorce 55, ve kterém je alkinylová skupina přímo připojena k atomu uhlíku v poloze 2 imidazolylového kruhu, může být připraven z odpovídajícího analogu, ve kterém Z znamená atom halogenu, například atom jodu, reakcí s acetylidem meďným za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným R. E. Atkinson-em a kol. v J. Chem. Soc.(C), 2173, 1969.

-31 CZ 284626 B6

(55)

Způsob XXVI

Meziprodukt obecného vzorce lb, ve kterém Z znamená alkylkarbonylovou skupinu nebo halogenalkylkarbonylovou skupinu, Y znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu a X, R₂, R₃, R4, R5 a Rs mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I, může být připraven alkylací sloučeniny obecného vzorce 42, ve kterém Z znamená formylovou skupinu, za použití karbaninu, jakým je Grignardovo činidlo nebo alkankovu, například lithiumalkan, v inertním rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, ethylether, hexan, dimethoxyethan nebo jejich kombinace, při reakční teplotě asi -70 až asi 100 °C, přičemž se získá meziprodukt obecného vzorce 56, který má v poloze Z sekundární hydroxyalkylmethylový substituent. Tento meziprodukt se potom následně oxiduje oxidačním činidlem, jakým je oxid manganičitý, dvojchroman, manganistan nebo molekulární kyslík, ve vhodném rozpouštědle, jakým je dichlormethan, alkohol, aceton nebo voda, při reakční teplotě asi —10°C až asi 175 °C, výhodně při teplotě asi 4 °C až asi 50 °C, na sloučeninu obecného vzorce 57.

Methylkarbonylový analog v poloze Zmůže být alternativně připraven v jediném stupni reakcí sloučeniny obecného vzorce 42, ve kterém Z znamená formylovou skupinu, s AlMe₂(BHT)(Oet)₂ve vhodném rozpouštědle, jakým je toluen, při reakční teplotě asi -20 °C až asi 55 °C, výhodně při pokojové teplotě. Takový postup je popsán Μ. B. Power-em a A. R. Barron-em v Tet- Let., 31,3,323, 1990.

Odpovídající sloučenina, ve které Z znamená halogenalkylkarbonylovou skupinu, může být vhodně připravena typickou metodou halogenace ketonu za použití bromu, chloru, jodu, Nchlorsukcinimidu nebo N-bromsukcinimidu, přičemž se získá sloučenina, ve které Z znamená výše uvedenou halogenalkylkarbonylovou skupinu.

(56) (57)

-32CZ 284626 B6

Způsob XXVII

Meziprodukt obecného vzorce Ib, ve kterém Z znamená alkylsulfenylovou skupinu, halogenalkylsulfenylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, halogenalkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu nebo halogenalkylsulfonylovou skupinu, Y znamená aminovou skupinu a X, R₂, R3, R4, R5 a Rů maj í výše uvedené významy pro obecný vzorec I, může být připraven následným sledem reakčních stupňů:

a) Užitečný meziprodukt obecného vzorce Ib, tj. sloučenina obecného vzorce 58, ve kterém Z znamená thiokyano-skupinu, Y znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu a X, R₂, R₃, R4, R₅ a Ré mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven reakcí sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém Z znamená atom vodíku, se směsí bromu a thiokyanátu kovu ve vhodném rozpouštědle, jakým je methanol nebo ethanol, při teplotě asi -78 až asi 100 °C, výhodně při teplotě asi -78 až asi 25 °C.

b) Meziprodukt obecného vzorce Ib, tj. sloučenina obecného vzorce 59, ve kterém Z znamená alkylsulfenylovou skupinu nebo halogenalkylsulfenylovou skupinu, Y znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu a X, R₂, R₃, R4, R₅ a R_b mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven ze sloučeniny obecného vzorce 58, ve kterém Z znamená thiokyano-skupinu, reakcí s alkylačním činidlem ve vhodném rozpouštědle, jakým je alkohol, acetonitril, tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo voda, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, jakou je hydroxid alkalického kovu nebo uhličitan alkalického kovu, při reakční teplotě asi -20 až asi 150 °C, výhodně při teplotě asi 0 až asi 85 °C.

(59)

c) Meziprodukt obecného vzorce Ib, ve kterém Z znamená alkylsulfmylovou skupinu, halogenalkylsulfmylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu nebo halogenalkylsulfonylovou skupinu, Y znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu a X, R₂, R₃, R4 a R₅mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven ze sulfenylové sloučeniny obecného vzorce 59 reakcí se stechiometrickým množstvím příslušného oxidačního činidla.

-33CZ 284626 B6

Postupy použité při těchto transformacích jsou analogické s postupy popsanými pro oxidaci sloučenin obecných vzorců 8 a 9 při způsobu I.

d) Kromě toho meziprodukt obecného vzorce Ib, tj. sloučenina obecného vzorce 60, ve kterém Z znamená thiokyanoskupinu, Y znamená atom vodíku a X, R₂, R₃, R4, R5 a R^ mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven deaminací sloučeniny obecného vzorce 58, ve kterém Z znamená thiokyano-skupinu, Y znamená atom vodíku a X a R₂ až R« mají význam uvedený výše pro obecný vzorec I, postupem, který je analogický s postupem popsaným při způsobu I. Tento může být dále alkylován na alkyl- nebo halogenalkylsulfenylovou sloučeninu a potom oxidován výše uvedeným postupem za vzniku meziproduktu obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom vodíku, Z má význam definovaný ve stupni b) nebo c) a X, R₂, R₃, R4, R₅ a Ré mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I.

(60)

e) Dále může být meziprodukt obecného vzorce Ib, ve kterém Z znamená halogenalkylsulfenylovou skupinu a X, Y, R₂, R₃, R4, R5 a Rů mají výše uvedený význam, připraven ze sloučeniny obecného vzorce 58 nebo 60, ve kterém Z znamená thiokyano-skupinu, přes odpovídající disulfid postupy, které jsou obdobné s postupy popsanými v níže uvedeném způsobu XLIV. Tyto sloučeniny mohou být potom oxidovány na odpovídající sulfoxidové (n = 1) nebo sulfonové (n = 2) sloučeniny, ve kterých Z znamená S(O)_nRi~skupinu, která byla již definována, postupy, které byly definovány při způsobu I.

Způsob XXVIII

Meziprodukt obecného vzorce Ib, ve kterém Z znamená sulfhydrylovou skupinu nebo její soli, Y znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu a X, R₂, R₃, R4, R5 a R^mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven štěpením vazby síra-uhlík ve sloučenině obecného vzorce 58, ve kterém Z znamená thiokyano-skupinu, indukovaným volnými radikály. Tato reakce může být provedena volněradikálovým promotorem, jakým je ferrikyanid draselný, ve vhodném rozpouštědle, jakým je alkohol, tetrahydrofuran, voda nebo jejich směs ve vhodném poměru, za neutrálních nebo bazických podmínek při reakční teplotě asi -10 až asi 180 °C.

Při výhodném provedení se tato reakce provádí za použití ferrikyanidu draselného v methanolu a vodě v přítomnosti hydroxidu draselného a při teplotě zpětného toku.

Alternativně mohou být analogické sloučeniny obecného vzorce 60, ve kterém Z znamená thiokyano-skupinu, Y znamená atom vodíku a X a R₂ až R^ mají význam uvedený pro obecný vzorec I, převedeny postupy, které jsou analogické s výše popsanými postupy, na sloučeninu, ve které Z znamená sulfhydrylovou skupinu, nebo její soli.

-34CZ 284626 B6

Způsoby XXIX až XLIII

Následující způsoby XXIX až XLIII detailně specifikují postupy pro zavedení substituentu Y do jednotlivých sloučenin nebo meziproduktů obecného vzorce Ib za účelem získání sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I.

Způsob XXIX

Meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkylaminokarbonylaminovou skupinu, dialkylaminokarbonylaminovou skupinu a X, Z, R₂, R₃, R4, R₅ a Rů mají výše uvedený význam pro obecný vzorec Ib, může být připraven z meziproduktu obecného vzorce Ib, ve kterém Y znamená aminovou skupinu a ostatní obecné substituenty mají výše uvedený význam, postupy, které jsou analogické s postupy popsanými při způsobu XIX.

Způsob XXX

Meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkoxyalkylideniminovou skupinu a X, Z, R₂, R4, R5 a R« mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven z odpovídajícího meziproduktu obecného vzorce Ib, ve kterém Y znamená aminovou skupinu, postupem, který je analogický s postupem popsaným při způsobu XX.

Způsob XXXI

Meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu nebo arylkarbonylaminovou skupinu a X, Z, R₂, R₃, R4, R₅ a R5 mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven zodpovídajícího meziproduktu obecného vzorce Ib, ve kterém Y znamená aminovou skupinu, sledem reakčních stupňů, který je analogický se sledem reakcí popsaných při způsobu XXI.

Způsob XXXII

Meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém Y znamená sulfhydrylovou skupinu nebo její soli a X, Z, R₂, R₃, R4, R5 a R$ mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven níže popsanou sekvencí reakčních stupňů:

a) Meziprodukt, ve kterém Y znamená thiokyano-skupinu a X, Z, R₂, R₃, R4, R5 a R$ mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven ze sloučeniny obecného vzorce I, tj. níže uvedené sloučeniny obecného vzorce 61, ve kterém Y znamená atom vodíku, případně získané způsobem I, a X, Z, R₂, R₃, R4, R₅ a Re mají výše uvedený význam. Transformace může být provedena postupem, který je analogický s postupem popsaným při způsobu XXVII.

-35CZ 284626 B6

b) Thiokyano-meziprodukt získaný výše popsanou metodou, může být převeden na odpovídající meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém Y znamená sulfhydrylovou skupinu a její soli, za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným při způsobu XXVIII.

Způsob XXXIII

Sloučenina nebo meziprodukt obecného vzorce I, tj. sloučenina obecného vzorce 62, ve kterém Y znamená alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu nebo formylovou skupinu a X, Z, R₂, R₃, R4, R₅ a Ré mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, s výjimkou těch, které jsou citlivé na přítomnost báze, může být připraven ze sloučeniny obecného vzorce 61, ve kterém Y znamená vodík, působením silné báze, s výhodou organické báze, jakou je lithiumdiisopropylamid, n-butyllithium nebo sek.butyllithium, ve vhodném rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran nebo ethylether, při reakční teplotě asi -75 až asi 25 °C, načež se na karbanion kovu působí příslušným elektrofilním činidlem, například alkylhalogenidem nebo N-formylpiperidinem, za vzniku sloučeniny, mající odpovídající substituent v poloze Y. Tato metoda je obecně známa jako řízená ortometalační reakce. Příklady tohoto postupu jsou popsány V. Snieckus-em v Bull. Soc. Chim. Fr., 1988, (1), 67-78.

Způsob XXXIV

Meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém Y znamená karboxylovou skupinu nebo karboxylátovou sůl a X, Z, R₂, R₃, R4, R5 a R$ mají výše uvedený význam, může být připraven z meziproduktu obecného vzorce I, ve kterém Y znamená formylovou skupinu a X, Z, R₂, R4, R₅a R$ mají výše uvedený význam, postupem, který je analogický s postupem popsaným při způsobu XIV.

Způsob XXXV

Meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém Y znamená kyano-skupinu a X, Z, R₂, R₃, R4, R₅ a R* mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven z meziproduktu obecného vzorce I, ve kterém Y znamená karboxylovou skupinu a ostatní substituenty mají výše uvedený význam, postupem, který je analogický s postupem popsaným při způsobu XV nebo způsobu XVI.

Způsob XXXVI

Meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém Y znamená aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu a X, Z, R₂, R₃, R4, R₅ a Ré mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven z meziproduktu obecného vzorce I, ve kterém Y znamená karboxylovou skupinu a X, Z, R₂, R₃,

-36CZ 284626 B6

R4, R5 a Re mají výše uvedený význam, postupem, který je obdobný s postupem popsaným při způsobu XVIII.

Způsob XXXVII

Meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu nebo trialkylamoniovou sůl a X, Z, R₂, R₃, R4, R₅ a Re mají význam uvedený pro obecný vzorec I, může být připraven z meziproduktu obecného vzorce I, tj. sloučeniny obecného vzorce lb, ve kterém Y znamená aminovou skupinu a ostatní obecné substituenty mají výše uvedený význam, monoalkylací, dialkylací, a trialkylací pomocí příslušného alkylačního činidla. Rozpouštědlo, reakční teplota a alkylační činidlo mohou být zvoleny podle obecných postupů, popsaných při způsobu XVIII. Pro N-methylaci může být použita Eschweiler-Clarkova reakce provedená postupem, který je analogický s postupem, popsaným při způsobu XVIII.

Způsob XXXVIII

Meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém Y znamená halogenalkylovou skupinu, zejména halogenmethylovou skupinu, zahrnující fluoralkylovou skupinu, chloralkylovou skupinu, bromalkylovou skupinu a jodalkylovou skupinu a Z, X, R₂, R₃, R4, R₅ a R^ mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven z meziproduktu obecného vzorce I, ve kterém Y znamená formylovou skupinu a ostatní obecné substituenty mají výše uvedený význam, sledem transformací přes odpovídající hydroxymethylový meziprodukt, který se potom převede na halogenmethylové analogy. Uvedený sled a transformační postupy jsou analogické se sledem transformací, popsaným při způsobu XXII a XXIII.

Způsob XXXIX

Meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu a X, Z, R₂, R₃, R4, R5 a R6 mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven z meziproduktu obecného vzorce I, ve kterém Y znamená formylovou skupinu (nebo případně Y znamená atom halogenu, přičemž tento produkt je získán při způsobu I) a ostatní obecné substituenty mají výše uvedený význam, postupem, který je analogický s postupem, popsaným při způsobu XXV.

Způsob XL

Meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkylkarbonylovou skupinu nebo halogenalkylkarbonylovou skupinu a X, Z, R₂, R₃, R4, R₅ a R^ mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven zodpovídajícího meziproduktu obecného vzorce I, ve kterém Y znamená formylovou skupinu, postupem, který je analogický s postupem, popsaným při způsobu XXVI. Tato transformace se provádí přes meziprodukt, který nese sekundární hydroxyalkylmethylovou skupinu v poloze Y, nebo přímo za použití produktu AlMe₂(BHT)(Oet)₂, přičemž se získá sloučenina, ve které Y znamená alkylkarbonylovou skupinu, a následnými halogenačními postupy, popsanými při způsobu XXVI, za vzniku sloučeniny, ve které Y znamená halogenalkylkarbonylovou skupinu.

Způsob XLI

Meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém Y znamená aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu nebo dialkylaminosulfonylovou skupinu a X, Z, R₂, R₃, R4, R5 a Ré mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven ze sloučeniny obecného vzorce I, tj. sloučeniny obecného vzorce 61, ve kterém Y znamená atom vodíku, přičemž tento produkt se případně získá způsobem I, a X, Z, R₂, R₃, R4, R₅ a Ré mají výše uvedený význam, následujícím sledem reakčních stupňů.

-37CZ 284626 B6

a) Meziprodukt obecného vzorce 64, ve kterém Y znamená chlorsulfonylovou skupinu a X, Z, R₂, R₃, R», R5 a R$ mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven reakcí sloučeniny obecného vzorce 61, ve které Y znamená atom vodíku, kterýžto produkt je případně získán způsobem I, s alkyllithiem, jakým je n-butyllithium nebo sek.butyllithium, v inertním rozpouštědle, jakým je ethylether, hexan, tetrahydrofuran nebo kombinace těchto rozpouštědel, při teplotě asi -78 až asi 25 °C, výhodně při teplotě asi -78 až asi -30 °C, načež se na karbanion (63) působí sulfurylchloridem v inertním rozpouštědle, jakým je hexan nebo ethylether, při teplotě asi -78 °C až asi pokojové teplotě, výhodně při teplotě -78 až asi -20 °C. Analogický postup je popsán S. N. Bhattacharya-em a kol. v J. Chem. Soc. (C), 1968, 1265.

Alternativně může být karbanionový meziprodukt obecného vzorce 63 připraven analogickým postupem ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom halogenu (případně získané způsobem I), jakým je atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, působením hořčíkem nebo alkyllithiem v inertním rozpouštědle při teplotě, která je analogická s výše popsanou teplotou.

b) Sloučenina obecného vzorce 65, ve kterém Y znamená aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu nebo dialkylaminosulfonylovou skupinu, může být připravena reakcí chlorsulfonylového meziproduktu obecného vzorce 64 s amoniakem nebo příslušným alkylaminem nebo dialkylaminem ve vhodném rozpouštědle, jakým je halogenovaný alkan, ether, tetrahydrofuran nebo hexan, při reakční teplotě asi -50 až asi 50 °C, výhodně při teplotě asi -20 °C až asi pokojové teplotě.

(63)

(64)

Způsob XLII

Meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém Y znamená nitro-skupinu nebo aminovou skupinu a X, Z, R₂, R₃, R4, R₅ a Ré mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven přímou nitrací ze sloučeniny obecného vzorce I, tj. sloučeniny obecného vzorce 61, ve kterém Y znamená atom vodíku (případně získané způsobem I) a X, Z, R₂, R₃, R4, R₅ a R^ mají výše

-38CZ 284626 B6 uvedený význam. Tato nitrační reakce a následná redukce na sloučeninu, ve které Y znamená aminovou skupinu, mohou být provedeny postupem, který je analogický s postupem, popsaným při způsobu VIII.

Způsob XLIII

Meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém Y znamená hydroxy-skupinu nebo její soli, alkoxylovou skupinu nebo halogenalkoxylovou skupinu a X, Z, R₂, R₃, R4, R₅ a Ró mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připravena ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom halogenu (případně získané způsobem I) a ostatní obecné substituenty mají výše uvedený význam, konverzí halogen-sloučeniny na odpovídající Grignardovo činidlo nebo lithiumkarbanion a následným působením oxodiperoxymolybdenum(pyridin)-triamidem kyseliny hexamethylfosforečné (MoOPH) za vzniku sloučeniny, ve které Y znamená hydroxylovou skupinu, použitím postupu, který je analogický s postupem, popsaným při způsobu IB. Odpovídající alkoxylová a halogenalkoxylová sloučenina může být vhodně připravena za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným při způsobu IB.

Způsob XLIV

Meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém X znamená alkylsulfenylovou skupinu, halogenalkylsulfenylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, halogenalkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu nebo halogenalkylsulfonylovou skupinu a Y, Z, R₂, R₃, R4, R₅ a R^ mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být alternativně připravena následujícími postupy, vycházejícími z meziproduktu, ve kterém X znamená atom vodíku, za vzniku meziproduktu, ve kterém X znamená thiokyano-skupinu (sloučenina 71) nebo X znamená chlorsulfonylovou skupinu (sloučenina 67). Každý z těchto meziproduktů může být převeden na odpovídající disulfidový meziprodukt, který je potom převeden na sulfenylovou sloučeninu, ve které X znamená skupinu SRí, kde Ri má dříve definovaný význam, která může být zase oxidována na odpovídající sulfoxid nebo sulfon, ve kterých X znamená skupinu S(O)_nRi, kde n je 1 nebo 2.

a) Meziprodukt obecného vzorce 67, ve kterém X znamená chlorsulfonylovou skupinu, přičemž Y, Z, R₂, R₃, R4, R₅ a Ré mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven z meziproduktu obecného vzorce lc, tj. sloučeniny obecného vzorce 66, ve kterém X znamená vodík a Y, Z, R₂, R₃, R4, R5 a R^ mají výše uvedený význam, působením kyselinou chlorsulfonovou nebo kyselinou dichlorsulfonovou. Tato reakce může být provedena v přítomnosti organických rozpouštědel, jakými jsou methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan nebo dimethylformamid, nebo za použití kyseliny chlorsulfonové jako rozpouštědla při reakční teplotě asi -10 až asi 160 °C. Příklad takového chlorsulfonačního zpracování aromatické sloučeniny je popsán J. March-em v Advanced Organic Chemistry, McGraw-Hill publ. (1968), str. 402.

-39CZ 284626 B6

b) Disulfidový meziprodukt obecného vzorce 68, ve kterém X znamená disulfidovou skupinu a Y, Z, Rz,, R₃, R4, R₅ a Ré mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven ze sloučeniny obecného vzorce 67 působením redukčního činidla, jakým je trifenylfosfin, v přítomnosti organického rozpouštědla, jakým je tetrahydrofuran, dichlormethan nebo toluen, při reakční teplotě asi -10 až asi 120 °C. Příklad takového postupu pro redukci p-tolyldisulfidu je popsán v J. Org. Chem. 1980, 45, 4792.

Alternativně může být disulfenylace provedena za použití karbonylkovové sloučeniny, jakou je hexakarbonylmolybden v bezvodé tetramethylmočovině. Taková reakce je popsána H. Alper-em, v Angew. Chem. Internát. Edit, 8, 677, 1969.

c) Sloučenina obecného vzorce I, tj. sloučenina obecného vzorce 70, ve kterém Y, Z, R₂, R₃, R4, R₅ a R^ mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I a X znamená halogenalkylsulfenylovou skupinu, výhodně perhalogenalkylsulfenylovou skupinu R7S, kde R₇ znamená CFRgRg a R₈ a R9 znamenají atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo perfluoralkylovou skupinu, může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce 68 a perhalogenalkanové sloučeniny obecného vzorce 69 Halo-CFR₈R₉, kde Halo znamená atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, R₈ znamená atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu a R9 znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo perfluoralkylovou skupinu, s redukčním činidlem, které může napomoci tvorbě volného radikálu CFR₈R₉ (z Halo-CFR₈R₉). Jako redukční činidlo se výhodně použije kov ze skupiny zahrnující zinek, hliník, kadmium, mangan nebo sloučenina s oxidem síry, jako například dithioničitan nebo hydroxymethylsulfinát. Dithioničitan alkalického kovu, dithioničitan kovu alkalických zemin nebo dithioničitan kovu odpovídají obecnému vzorci M_n(S₂C>4), ve kterém n může být rovno 1 nebo 2 v závislosti na mocenství kovu Μ. V případě, že se použije dithioničitan nebo hydroxymethylsulfinát, není zapotřebí použít báze. Báze může být zvolena ze skupiny zahrnující hydroxid alkalického kovu, hydroxid kovu alkalických zemin, amoniak, alkylamin, triethylbenzylamoniovou sůl nebo sůl slabých kyselin, jakou je například fosforečnan sodný, natriummetabisulfit, natriumhydrogensulfit nebo boritan sodný. Použitelnými jsou ta rozpouštědla, která rozpouští dithioničitan nebo hydroxymethylsulfinát a sloučeniny obecných vzorců 68 a 69. Vhodnými rozpouštědly jsou acetonitril, dimethylformamid, formamid, dimethylacetamid, hexamethylfosforamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid nebo sulfolan. Reakční teplota se pohybuje od asi 10 do asi 100 °C. Příklady takových postupů jsou popsány J. Maggiolo-em v J. Am. Chem. Soc., 1951, 5815 a P. W. Feit-em v Acta. Chem. Scan., 16, 1962, 297. Reakci lze ilustrovat následující rovnicí:

-40CZ 284626 B6

FU (70)

d) Meziprodukt obecného vzorce I, tj. sloučenina obecného vzorce 71, ve kterém X znamená kyanothio-skupinu a Y, Z, R₂, R₃, R4, R₅ a R^ mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připraven ze sloučeniny obecného vzorce lc, tj. sloučeniny obecného vzorce 66, působením bromu a thiokyanátu alkalického kovu, jakým je thiokyanát draselný, ve vhodném rozpouštědle, jakým je methanol, při teplotě od asi -78 °C do asi pokojové teploty. Použité rozpouštědlo by mělo být inertní a mělo by být schopné převést reakční složky do roztoku.

(lc) nebo (66)

e) Alternativně může být sloučenina obecného vzorce 70, ve kterém X znamená halogensulfenylovou skupinu, výhodně perhalogenalkylsulfenylovou skupinu, připravena oxidací sloučeniny obecného vzorce 71 za vzniku disulfidového meziproduktu obecného vzorce 68, který může být potom převeden na odpovídající halogenalkylsulfenylovou sloučeninu obecného vzorce 70. Oxidace může být provedena použitím oxidačního činidla, jakým je peroxid vodíku, v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, jakým je hydroxid sodný, nebo aminu, jakým je amoniak, ve vhodném rozpouštědle, jakým je alkohol, voda, tetrahydrofuran, halogenovaný alkan nebo směs těchto rozpouštědel, při reakční teplotě asi -70 až asi 55 °C. Příklady takových postupů jsou popsány A. Maggiolo-em v J. Am. Chem. Soc., 1951, 5815 a P. W. Feit-em v Acta. Chem. Scan., 16, 1962, 297.

Halogenalkylsulfenylová sloučenina obecného vzorce 70 může být připravena reakcí disulfidového meziproduktu s příslušným perhalogenalkanem, případně v přítomnosti redukčního činidla, jakým je kov ze skupiny zahrnující zinek, hliník, kadmium nebo mangan.

-41 CZ 284626 B6

f) Další sloučenina obecného vzorce I, tj. sloučenina obecného vzorce 72, ve kterém X znamená alkylsulfenylovou skupinu nebo halogenalkylsulfenylovou skupinu a Y, Z, R₂, R₃, R4, 5 R₅ a Ró mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce 71 s příslušným alkylhalogenidem Ri Halo, ve kterém Ri znamená alkylovou skupinu nebo halogenalkylovou skupinu, výhodně alkyljodidem nebo alkylbromidem, ve vhodném rozpouštědle, jakým je alkohol, výhodně odpovídající alkylalkohol, v přítomnosti bazického katalyzátoru, jakým je hydroxid alkalického kovu nebo uhličitan alkalického kovu, při 10 reakční teplotě asi -20 až asi 75 °C.

g) Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená alkylsulfinylovou skupinu, halogen15 alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu nebo halogenalkylsulfonylovou skupinu a Y, Z, R₂, R₃, R4, R₅ a Ré mají význam uvedený pro obecný vzorec I, může být připravena ze sloučeniny obecného vzorce 70 nebo 72 oxidačními postupy, popsanými například při způsobu I.

Způsob XLV

Ještě další postupy vedoucí ke sloučeninám obecného vzorce I, které spadají do rozsahu vynálezu, zahrnují například aromatickou nukleofilní substituční reakci halogenového atomu na fenylovém kruhu působením alkylthiolu nebo jeho anionu. Tímto způsobem sloučeniny obecného vzorce I (například sloučeniny obecných vzorců 6, 7, 8, 9 a 18) poskytují další nové 25 sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₂ znamená alkylsulfenylovou skupinu. Tato reakce může být rovněž případně provedena s výchozími produkty nebo meziprodukty výše popsaných postupů za účelem zavedení do těchto sloučenin alkylsulfenylové skupiny na fenylový kruh, a to ještě před vytvořením sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu.

Tento postup může být ilustrován následující rovnicí, podle které se sloučenina obecného vzorce 73 uvede v reakci s uvedeným alkylthiolem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 74. Sloučeniny obecných vzorců 73 a 74 jsou výhodnými příklady sloučeniny podle vynálezu obecného

-42CZ 284626 B6 vzorce I nebo II, ve kterých R₃ a R5 každý znamená atom vodíku, R₂ znamená atom halogenu (například atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu) v případě sloučeniny obecného vzorce 73 nebo v případě sloučeniny obecného vzorce 74 R₂ znamená alkylsulfenylovou skupinu, ve které alkylový zbytek má lineární nebo rozvětvený řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; R4 a Rs mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, s výhodou znamenají skupiny odebírající elektrony, jako například trifluormethylovou skupinu, nebo atom halogenu a X, Y a Z mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I.

Tento postup se výhodně provádí v rozpouštědle, které je schopné solvolýzy 1-fenylimidazolové sloučeniny a alkylthiolu nebo jeho thiolátové soli, kterou je například sůl alkalického kovu, sůl kovu alkalických zemin nebo tetraalkylamoniová sůl, avšak výhodně sodná nebo draselná sůl. Výhodnými rozpouštědly jsou ethery (například tetrahydrofuran nebo diglym), alkoholy (například methanol nebo ethanol), aminy (například triethylamin nebo pyridin), aprotická rozpouštědla, jako například dimethylformamid, nebo voda nebo kombinace těchto rozpouštědel. Výhodnějšími rozpouštědlovými systémy jsou směs vody a tetrahydrofuranu nebo směs vodytetrahydrofuranu a methanolu. Reakce se obecně provádí při teplotě asi -20 až asi 180 °C, výhodně při teplotě asi 0 až asi 120 °C.

Výše uvedené způsoby nebo syntézní postupy nejsou jedinými postupy pro přípravu výše uvedených sloučenin a proto sloučeniny podle vynálezu, jakož i meziprodukty a výchozí látky (zejména aniliny) mohou být připraveny použitím syntézních postupů nebo modifikovaných syntézních postupů, jejichž použití je pro odborníka v daném oboru samozřejmé a které jsou velmi dobře známé, používané a popsané v chemické literatuře. V tomto ohledu je například pochopitelné, že sled syntézních reakčních stupňů může být proveden v odlišném pořadí, mohou být použity vhodné ochranné skupiny a mohou být v případě potřeby zavedeny substituované skupiny. Jestliže při popisu syntézních postupů nejsou obecné substituenty specificky definovány, potom se rozumí, že mají dříve uvedený význam ve shodě s první definicí každého obecného substituentu v tomto popisu.

Předcházející způsoby mohou být globálně reprezentovány následujícími způsoby Pi až P₇ podle vynálezu, které mohou být popsány následujícím způsobem:

Pi Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce Ia

-43 CZ 284626 B6

(la) ve kterém R₂, R₃, Rj, R₅ a R^ mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I a X znamená alkylsulfenylovou skupinu, halogenalkylsulfenylovou skupinu, alkylsuifmylovou skupinu, halogenalkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu nebo halogenalkylsulfonylovou skupinu, při kterém se sloučenina obecného vzorce 5

(5) ve kterém R₂, R₃, R4, R₅ a Ré mají výše uvedený význam a ve kterém je aminová skupina případně podle potřeby chráněna ochrannou skupinou:

a) nejdříve uvede v reakci se sulfenylhalogenídem R^Halo, ve kterém R] znamená alkylovou nebo halogenalkylovou skupinu, v organickém reakčním prostředí, případně v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jakým je terciární amin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém X znamená alkylsulfenylovou nebo halogenalkylsulfenylovou skupinu, která se potom případně oxiduje známými postupy, například peroxidem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém X znamená S(O)_nR_b kde n znamená 1 nebo 2 a R] má výše uvedený význam, což znamená, že X znamená alkylsuifmylovou skupinu, halogenalkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu nebo halogenalkylsulfonylovou skupinu;

b) nejdříve uvede v reakci s tris(alkylthio)methanem nebo tris(arylthio)methanem v organickém reakčním prostředí v přítomnosti Lewisovy kyseliny a případně v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, načež se získaný meziprodukt obecného vzorce 10, ve kterém X znamená bis(alkylthio)methylovou skupinu nebo bis(arylthio)methylovou skupinu, uvede v reakci v organickém reakčním prostředí s vhodným alkylnitritem a po následné hydrolýze se získá meziprodukt obecného vzorce la, ve kterém X znamená formylovou skupinu; nebo se

c) nejdříve uvedená sloučenina obecného vzorce 5 formyluje známými postupy, mezi které patří například Vilsmeier-Haackova reakce, za vzniku meziproduktu obecného vzorce la, ve kterém X znamená formylovou skupinu.

-44CZ 284626 B6

P₂ Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce lb

ve kterém X, R₂, R₃, R4, R₅ a R$ mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I a Z znamená alkylovou skupinu, při kterém se sloučenina obecného vzorce Ia

(Ia) ve kterém X, R₂, R₃, R4, R₅ a R$ mají výše uvedený význam a ve kterém aminová skupina je případně podle potřeby chráněna ochrannou skupinou:

a) nejdříve uvede v reakci s kyselinou chlorsulfonovou nebo kyselinou dichlorsulfonovou, za vzniku meziproduktu, ve kterém Z znamená chlorsulfonylovou skupinu;

b) uvede v reakci se silnou bází, jakou je organolithné reakční činidlo, za vzniku organokovového karbanionového meziproduktu, který se potom uvede v reakci s alkylačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce lb, ve kterém Z znamená alkylovou skupinu, nebo se

c) uvedená sloučenina obecného vzorce Ia formyluje postupy, které jsou analogické s postupy popsanými při způsobech Pjb nebo Pie, při kterých se sloučenina, ve které Z znamená formylovou skupinu, připraví přímo za podmínek například Vilsmeier-Haackovy reakce nebo hydrolýzou meziproduktu, ve kterém Z znamená bis(alkylthio)methylovou nebo bis(arylthio)methylovou skupinu.

P₃ Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce lb

-45 CZ 284626 B6

(Ib) ve kterém X, R₂, R₃, R4, R₅ a R^ mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I a Z znamená alkylovou skupinu, při kterém se sloučenina obecného vzorce Ib, ve kterém Z znamená formylovou skupinu, připravená postupy popsanými při způsobu P₂c, přičemž X a aminová skupina jsou případně podle potřeby chráněné, redukuje na sloučeninu obecného vzorce Ib, ve kterém Z znamená alkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, za použití známých redukčních činidel, jakými jsou natriumborohydrid, p-toluensulfonylhydrazin a natriumkyanoborohydrid.

P₄ Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I

(I) ve kterém X, R₂, R₃, R4, R₅ a Ré mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I a Y znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfenylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, při kterém se sloučenina obecného vzorce Ib

(Ib) ve kterém X, Z a R₂ až R^ mají výše uvedený význam a ve kterém X, Z a aminová skupina jsou případně podle potřeby chráněny, deaminuje známými postupy, například působením alkylnitritu, za účelem převedení sloučeniny, ve které Y znamená aminovou skupinu, na její

-46CZ 284626 B6 odpovídající diazoniovou sůl, načež se tato diazoniová sůl uvede v reakci sterminačním činidlem (quenching agent) známými postupy za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylsulfenylovou skupinu, načež se sloučenina, ve které Y znamená alkylsulfenylovou skupinu případně oxiduje na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu.

P5 Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I

(I) ve kterém X, Z, R₂, R₃, R4, R5 a Re mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I a Y znamená alkoxyalkylideniminovou skupinu, při kterém se sloučenina obecného vzorce Ib

(Ib) ve kterém X, Z a R₂ až Ré mají výše uvedený význam a ve kterém X, Z a aminová skupina mohou být v případě potřeby případně chráněné, uvede v reakci s alkylortoformiátem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkoxyalkylideniminovou skupinu, zejména alkoxymethylideniminovou skupinu.

P₆ Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I

(I)

-47CZ 284626 B6 ve kterém X, Z, R₂, R₃, R4, R5 a R« mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I a Y znamená alkoxyiovou skupinu nebo alkylovou skupinu, při kterém se sloučenina obecného vzorce lb

(lb) ve kterém X, Z a R₂ až R mají výše uvedený význam a ve kterém X a Z jsou v případě potřeby chráněné ochrannými skupinami, deaminuje postupy popsanými při způsobu P₄ za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom vodíku, načež se uvedená sloučenina, ve které X a Z jsou případně chráněné ochrannými skupinami:

a) nejdříve uvede v reakci se silnou bází, jakou je organolithné reakční činidlo za vzniku kovového karbanionového meziproduktu, který se potom uvede do styku s elektrofilním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkylovou skupinu, nebo

b) se převede na karbanion postupem uvedeným v odstavci a) nebo se případně karbanion připraví přes sloučeninu, ve které Y znamená halogen, získanou postupem podle způsobu P₄, a potom se karbanion uvede v reakci s oxodiperoxymolybden(pyridin)-triamidem kyseliny fosforečné nebo s trialkylborátem a oxidačním činidlem, jakým je peroxid vodíku, za vzniku meziproduktu obecného vzorce I, ve kterém Y znamená hydroxylovou skupinu, který se potom uvede v reakci se známými alkylačními činidly za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkoxyiovou skupinu.

P₇ Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I

(I) ve kterém Y, Z, R₂, R₃, R4, R₅ a Rs mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I a X znamená alkylsulfenylovou, halogenalkylsulfenylovou, alkylsulfínylovou, halogenalkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou nebo halogenalkylsulfonylovou skupinu, při kterém se sloučenina obecného vzorce Ic

-48CZ 284626 B6

(Ic) ve kterém Y, Z, R₂, R₃, R4, R₅ a Ré mají výše uvedený význam a ve kterém Y a Z jsou v případě potřeby případně chráněné ochrannými skupinami:

a) nejdříve uvede v reakci se směsí bromu a thiokyanátu kovu za vzniku meziproduktu obecného vzorce I, ve kterém X znamená thiokyano-skupinu, který se potom uvede v reakci i s alkylačním činidlem, případně v přítomnosti báze, přičemž se přímo získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená alkylsulfenylovou skupinu nebo halogenalkylsulfenylovou skupinu, nebo se případně uvedený meziprodukt, ve kterém X znamená thiokyanoskupinu, nejdříve oxiduje na odpovídající disulfidový meziprodukt, který se potom uvede v reakci s perhalogenalkanem, případně v přítomnosti redukčního činidla za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená halogenalkylsulfenylovou skupinu, zejména perhalogenalkylsulfenylovou skupinu, načež se nakonec sloučenina, ve které X znamená alkylsulfenylovou skupinu nebo halogenalkylsulfenylovou skupinu, případně oxiduje známými postupy, které jsou analogické s postupy způsobu P_b za vzniku sulfoxidového nebo sulfonového analogu, tj. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená alkylsulfinylovou skupinu, halogenalkylsulfinylovou skupinu (výhodně perhalogenalkylsulfinylovou skupinu), alkylsulfonylovou skupinu nebo halogenalkylsulfonylovou skupinu (zejména perhalogenalkylsulfonylovou skupinu), nebo

b) se nejdříve zpracuje postupy, které jsou analogické s postupy popsanými při způsobu P₂ za účelem převedení sloučeniny obecného vzorce Ic, ve kterém X znamená atom vodíku, na meziprodukt obecného vzorce I, ve kterém X znamená chlorsulfonylovou skupinu, načež se chlorsulfonylová sloučenina uvede v reakci s redukčním činidlem, jakým je trifenylfosfin za vzniku téhož disulfidového meziproduktu popsaného v části a), načež se konečně uvedený disulfid konvertuje postupy popsanými v části a) na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém X znamená alkylsulfenylovou skupinu nebo halogenalkylsulfenylovou skupinu, zejména perhalogenalkylsulfenylovou skupinu nebo se případně sulfenylová skupina oxiduje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená alkylsulfinylovou skupinu, halogenalkylsulfinylovou skupinu (zejména perhalogenalkylsulfinylovou skupinu), alkylsulfenylovou skupinu nebo halogenalkylsulfonylovou skupinu (zejména perhalogenalkylsulfonylovou skupinu).

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady 1 až 68 ilustrují některé z výhodnějších sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, které byly připraveny. Detailní popisy syntézních postupů použitých při přípravě meziproduktů a sloučenin podle vynálezu jsou specificky uvedeny pro reprezentativní sloučeniny v příkladech A až J. Ostatní sloučeniny byly připraveny za použití analogických syntézních postupů nebo modifikací těchto postupů. Tyto sloučeniny jsou shrnuty v tabulce 1, ve které jsou sloučeniny řazeny do skupin podle typu substituce na fenylovém kruhu a u jednotlivých

-49CZ 284626 B6 sloučenin jsou specificky uvedeny významy obecných substituentů R_b η, Y a Z. Uvedené teploty tání jednotlivých sloučenin znamenají střední hodnotu pozorovaného rozmezí teploty tání a navíc střední hodnotu vypočtenou z několika stanovení teploty tání pro každou sloučeninu. Kromě toho byla každá připravená sloučenina podrobena více spektroskopickým analýzám (infra-červené spektrum, nukleární magneticko rezonanční spektrum, GC/MS-spektrum atd.), provedeným za účelem charakterizace a potvrzení jejich chemické struktury.

Typ substituce na fenylovém kruhu

Skupina	r₂	v tabulce 1	R4	Ró
1	Cl		cf₃	Cl
2a	Cl		Cl	Cl
2b	Cl		Br	Cl
2c	Br		Cl	Cl
2d	Br		F	Br
2e	Cl		F	Cl
3	Br		OCF₃	Br

Příklad A

Příprava l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-amino-4-trifluormethylsulfenylimidazol

Způsob podle schématu I

a) Příprava meziproduktu: ethyl-N-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)formimidát

K 1,09 g (4,6 mmolů) 2,6-dichlor-4-trifluormethylanilinu se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,46 mmolů) a 1,04 g (7,0 mmolů) triethylortoformiátu. Rezultující směs se míchá a potom se zahřeje na teplotu 85 °C a odpaří za vakua. Zbytek se analyzuje ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektroskopií, která potvrzuje požadovanou strukturu.

^-nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI₃):5

1,42 (t, J=7,0 Hz, 3H),

4,47 (q, J=7,0 Hz, 2H), 7,57 (s, 3H).

Tato sloučenina se použije v následujícím stupni bez přečištění.

b) Příprava meziproduktu: kyanomethyl-N-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)formidin

K roztoku 20,20 g (0,218 mmolů) aminoacetonitrilhydrochloridu v 500 ml methanolu se při teplotě 0 °C přidá 11,79 g (0,218 molu) methoxidu sodného. Tato směs se potom míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut, načež se odpaří k suchu za vakua. Zbytek se dvakrát extrahuje 400 ml diethyletheru a etherový roztok se přidá ke 62,45 g (0,218 molu) ethyl-N-(2,6dichlor-^l-trifluormethylfenyl)formimidátu. Tento přídavek se provádí při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odpaří, přidá se 400 ml tetrahydrofuranu a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se

-50CZ 284626 B6 odpaří. Zbytek se nakonec přečistí mžikovou sloupcovou chromatografii, přičemž se jako eluční soustava použije nejdříve 20% roztok octanu ethylnatého v hexanu a potom se eluuje 30% roztokem octanu ethylnatého v hexanu, přičemž se z odpovídajících frakcí eluátu získá 24 g (výtěžek: 37,25 %) požadovaného produktu.

'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3): δ

4,40 (s, 2H),

7,55 (s, 2H),

7,59 (s, ÍH).

c) Příprava meziproduktu: l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-aminoimidazol

K roztoku 4,4 g (14,91 mmolu) kyanomethyl-N-(2,6--dichlor-4-trifluormethylfenyl)formimidinu ve 400 ml methanolu se přidá 81 mg (14,91 mmolu) methoxidu sodného při teplotě 4 °C. Tato směs se potom míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Směs se potom odpaří k suchu, přičemž se získá požadovaný produkt (výtěžek: 100 %).

^lH-NukIeámí magnetickorezonanční spektrum (CDCl₃/aceton-d₆): δ

3,43 (s, 2H),

6,68 (s, 1H),

7,28 (s, 1H), 7,88 (2H).

d) Příprava l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-amino-4-trifluormethylsulfenylimidazolu

K roztoku 4,8 g (14,91 mmolu) l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-aminoimidazolu ve 400 ml methylenchloridu se přidá 1,3 ml (14,91 mmolu) trifluormethansulfenylchloridu při teplotě 0 °C. Tato směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin a potom ještě při pokojové teplotě po dobu 15 hodin. Přidá se voda a směs se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odežene.

Zbytek se rekrystalizuje z methylenchloridu, přičemž se požadovaného produktu.	získá 3,36 g (52,51% výtěžek)
Teplota tání: 134 °C;
elementární analýza: C_hH₅C1₂F₆N₃S	C(%)	H(%) N(%)	S(%)
vypočteno	33,35	1,27 10,61	8,09
nalezeno	33,54	1,20 10,67	8,37.

Příklad B

Příprava l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-amino-2-chlor-4-trifluormethylsulfenylimidazol

K roztoku 6,0 g (15,15 mmolu) l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-amino-4-trifluormethylsulfenylimidazolu ve 100 ml methylenchloridu se přidá 1,70 ml (18,18 mmolu) sulfurylchloridu při teplotě 0 °C. Rezultující směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 dnů pod dusíkovou atmosférou. Směs se potom přelije vodou a potom rozdělí mezi methylenchlorid avodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se potom vysuší nad bezvodým síranem sodným, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromato

-51 CZ 284626 B6 grafií, přičemž se jako eluční soustava použije 20% roztok octanu ethylnatého v hexanu. Z odpovídajících frakcí eluátu se izoluje 1,9 g (31,62% výtěžek) požadovaného produktu.

Teplota tání: 172,5 °C.

Příklad C

Příprava l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-2-chlor-4-trifluormethylsulfenylimidazol

K roztoku 2,0 g (4,64 mmolu) l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-amino-2-chlor-4trifluormethylsulfenylimidazol ve 40 ml tetrahydrofuranu se přidá 2,76 ml (23,2 mmolu) t-butylnitritu. Rezultující směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin. Směs se potom odpaří k suchu a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené 10% roztokem octanu ethylnatého v hexanu, přičemž se z příslušných frakcí eluátu izoluje 1,6 g (83,0% výtěžek) požadovaného produktu.

Teplota tání: 112 °C;

elementární analýza:

C_hH₃C1₃F₆N₂S

	C(%)	H(%)	N(%)	F(%)
vypočteno	31,79	0,73	6,74	27,43
nalezeno	31,71	0,68	6,75	27,65

Příklad D

Příprava l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-2-chlor-4-trifluormethy!sulfinylimidazolu

K roztoku 800 mg (1,93 mmolu) l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-2-chlor-4-trifluormethylsulfenylimidazolu v kyselině trifluoroctové se přidá 0,20 ml 30% peroxidu vodíku při teplotě 0 °C. Rezultující směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin a potom ještě při pokojové teplotě po dobu 50 hodin. Směs se při pokojové teplotě odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogensiřičitanu sodného. Organická vrstva se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 5% roztok octanu ethylnatého v hexanu. Po odehnání rozpouštědla z odpovídajících frakcí eluátu se získá 300 mg (36,02% výtěžek) požadovaného produktu ve formě bílého pevného produktu.

Teplota tání: 147,5 °C;

elementární analýza:

CijH₃C1₃F₆N₂OS

	C(%)	H(%)	N(%)	Cl(%)	F(%)	S(%)
vypočteno	30,61	0,70	6,49	24,64	26,41	7,43
nalezeno	30,63	0,83	6,48	24,83	26,53	7,78

-52CZ 284626 B6

Příklad E

Příprava l-(2,6-dichlor—4-trifluormethylfenyI)-2-chlor-^l-trifluormethylsulfonylimidazolu

K roztoku 300 mg (0,72 mmolů) l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyi)-2-chlor-4-trifluormethylsulfenylimidazol v 5 ml kyseliny trifluoroctové se přidá 0,15 ml (l,44mmolu) 30% peroxidu vodíku při teplotě 0 °C. Rezultující směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 dnů. Směs se odpaří za účelem odstranění kyseliny trifluoroctové a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogensiřičitanu sodného. Organická vrstva se promyje vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odežene. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě, přičemž se jako chromatografícká soustava použije 100% methylenchlorid. Získá se 190 mg (59,03% výtěžek) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 182,5 °C.

Příklad F

Příprava l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-2-chlor-5-methylsulfenyl^l-trifluormethylsulfenylimidazol

K. roztoku 700 mg (1,77 mmolů) l-(2,6-dichlor-^-trifluormethylfenyl)-5-amino-2-chlor-^ltrifluormethylsulfenylimidazolu v 8 ml chloroformu se přidá 0,26 ml (2,54 mmolů) dimethyldisulfidu a 0,32 ml (0,89 mmolů) t-butylnitritu při teplotě 0 °C. Rezultující směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 minut a potom ještě při pokojové teplotě po dobu 45 minut. Reakční směs se potom zředí 75 ml methylenchloridu a rozdělí se mezi vodu a methylenchlorid. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě, přičemž se jako chromatografícká soustava použije 5% roztok octanu ethylnatého v hexanu. Získá se 480 mg (58,74% výtěžek) požadovaného produktu.

’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC1₃): δ

2,26 (s, 3H),

7,82 (s, 2H).

Příklad G

Příprava l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-amino-2-brom-4-trifluormethylsulfenylimidazolu

K roztoku 1,35 g (3,40 mmolů) l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylsulfenylimidazolu ve 20 ml chloroformu se přidá 0,5 ml (9,76 mmolů) bromu. Rezultující směs se míchá při pokojové teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin. Směs se potom odpaří za účelem odstranění přebytku bromu a zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odežene. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu, přičemž se jako chromatografícká soustava použije 7% roztok octanu ethylnatého v hexanu. Získá se 200 mg (13,62% výtěžek) požadovaného produktu.

Teplota tání: 154 °C.

-53CZ 284626 B6

Příklad H

Příprava l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-brom-4-trifluonnethylsulfenylimidazolu

K roztoku 2,0 g (5,05 mmolu) l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-amino-4-trifluormethylsulfenylimidazolu v 10 ml acetonitrilu se přidá 1 ml bromoformu a 1,20 ml (10,10 mmolu) t-butylnitritu při teplotě 0 °C. Rezultující směs se potom míchá při pokojové teplotě pod dusíkovou atmosférou po dobu 1,5 hodiny. Přidá se 10 ml toluenu a směs se odpaří k suchu za vakua. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako chromatografická soustava použije 5% roztok octanu ethylnatého v hexanu. Získá se 800 mg (34,44% výtěžek) požadovaného produktu.

Teplota tání: 87,5 °C;

elementární analýza:

CnHjBrChFsNjS

	C(%)	H(%)	N(%)	F(%)	S(%)
vypočteno	28,72	0,66	6,09	24,78	6,97
nalezeno	29,06	0,69	6,20	24,2	7,48

Příklad I

Příprava l-(6-chlor-2-methylsulfenyl-4-trifluormethylfenyl)-2-brom-4-chlordifluormethylsulfonilimidazolu

K roztoku 500 mg (0,984 mmolu) l-(2,6-dichlor-4-trifluormethyl)-2-brom—4-chlordifluormethylsulfonylimidazolu ve 2 ml tetrahydrofuranu se přidá k roztoku 69 mg (0,984 mmolu) methanthiolátu sodného v 0,3 ml vody. Rezultující směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 14 hodin, načež se rozdělí mezi vodu a diethylether. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se přečistí preparativní chromatografii na tenké vrstvě, přičemž se jako chromatografická soustava použije 20% roztok octanu ethylnatého v hexanu. Z příslušných frakcí se po eluci a odpaření rozpouštědla izoluje 180 mg (35% výtěžek) požadovaného produktu.

Teplota tání: 116 °C.

Příklad J

Příprava l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-2-methyl-4-chlordifluormethylsulfenylimidazolu

a) Příprava meziproduktu: N-acetyl-2,6-dichlor-4-trifluormethylanilin

K. 10,6 g (0,26 molu) bezvodého hydridu draselného v tetrahydrofuranu (150 ml) se přidá 20 g (87,3 mmolu) 2,6-dichlor—4-trifluormethylanilinu při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku. Rezultující směs se míchá a zahřívá na pokojovou teplotu po dobu 3,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochlazené směsi se potom přidá po kapkách 6,6 mi (92,8 mmolu) acetylchloridu. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Směs se potom zahřeje na pokojovou teplotu a na této teplotě se udržuje pod atmosférou dusíku přes noc. Ke směsi se potom přidá 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Směs se odpaří za účelem odstranění tetrahydrofuranu, načež se rezultující suspenze zfiltruje a pevný podíl se promyje

-54CZ 284626 B6 hexanem a potom dichlormethanem, přičemž se získá 14,5 g (61% výtěžek) požadovaného produktu.

'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3/CD3OD): δ

2,12 (s, 3H),

7,60 (s, 2H).

b) Příprava meziproduktu: l-chlor-l-methyl-N-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)formimin

K suspenzi 4,3 g (15,8mmolu) N-acetyl-2,6-dichlor-4-trifluormethylanilinu v 50 ml chloroformu se přidá 3,3 g (15,8mmolu) chloridu fosforečného při pokojové teplotě. Tato směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří k suchu. Zbytek se přidá do 50 ml benzenu. Rezultující směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu jedné hodiny pod dusíkovou atmosférou. Směs se opět odpaří k suchu a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 10% roztok octanu ethylnatého v hexanu. Z příslušných frakcí eluátu se izoluje 4,4 g (93,7% výtěžek) požadovaného produktu ve formě oleje.

'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI₃): δ

2,70 (s, 3H),

7.58 (s, 2H).

c) Příprava meziproduktu: l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-amino-2-methylimidazol

K roztoku 9,6 g (33,0 mmolů) l-chlor-l-methyl-N-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)formiminu ve 300 ml chloroformu se přidá 3,7 g (66,0 mmolů) aminoacetonitrilu při pokojové teplotě. Rezultující směs se zahřívá na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou po dobu 60 minut. Tato reakční směs se použije bezprostředně bez přečištění v následujícím reakčním stupni. 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektroskopie potvrdila 60% konverzi, vztaženou na výchozí iminochlorid.

'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3): δ

2,13 (s,3H),

6.58 (s, 1H),

7,76 (s, 2H).

d) Příprava l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-amino-2-methyl-4-chlordifluormethylsulfenylimidazolu

K reakční směsi popsané ve stupni c) se přidá 5,8 ml (57,7 mmolů) chlordifluormethansulfenylchloridu při pokojové teplotě. Směs se potom míchá při pokojové teplotě po dobu 3,5 hodiny. Směs se potom přelije vodou, načež se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odežene, přičemž se získá požadovaný produkt. Tento surový produkt se použije v následujícím stupni bez přečištění.

e) Příprava l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-2-methyl-4-chlordifluormethylsulfenylimidazolu

K surovému produktu, popsanému v předcházejícím stupni d) se přidá 100 ml tetrahydrofuranu a potom ještě 19,6 ml (165 mmolů) t-butylnitritu. Tato směs se potom míchá při pokojové teplotě pod atmosférou dusíku a za nepřístupu světla přes noc. Reakční směs se potom odpaří k suchu. Zbytek se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií, přičemž se jako chromato

-55CZ 284626 B6 grafická soustava použije 10% roztok octanu ethylnatého v hexanu. Z příslušných frakcí eluátu se získá 1,3 g (9,46% výtěžek, vztaženo na iminochlorid, popsaný ve stupni b)) požadovaného produktu.

Teplota tání: 118,5 °C.

Tabulka 1

Syntetizované imidazolové sloučeniny obecného vzorce I

Sloučenina___________________________Substituent____________________Teplota z příkladu Rj η Y Z tání (°C)

Skupina 1: R₂ a R jsou Cl aRi je CF₃

CC1F₂ 0

SC(CH₃)₃ CH₃ 124

Skupina 2a: R₂, R4 a R jsou Cl

2	CC1₂F	0	Cl	H	110,5
3	cci₂f	1	Cl	H	109,5
4	cci₂f	0	Br	H	116
5	cci₂f	1	Br	H	145
6	cci₂f	2	Br	H	146
7	cci₂f	0	sch₃	H	92
8	cci₂f	0	Br	ch₃	119
9	cci₂f	1	Br	ch₃	158
10	cci₂f	2	Br	ch₃	178
11	ccif₂	0	Br	H	77,5
12	ccif₂	1	Br	H	159,5
13	ccif₂	0	Cl	H	olej
14	ccif₂	1	Cl	H	olej
15	cci₂f	0	N=CHOC₂H₅	H	olej
16	cci₂f	1	n=choc₂h₅	H	olej
17	cci₂f	1	N=C(CH₃)OC₂ h₅ H	olej
18	ch₃	0	Br	H	107
19	ch₃	1	Br	H	201,5
20	ch₃	2	Br	H	216
21	ch₃	0	Cl	H	105
22	ch₃	1	Cl	H	198,5
23	ccif₂	0	sch₃	H	80
24	CHC1F	0	Cl	H	olej
25	cci₂f	0	N=C(CH₃)_ oc₂h₅	H	108
26	CC1₃	0	Br	H	olej

-56CZ 284626 B6

Tabulka 1 (pokračování)

Sloučenina z příkladu	Ri	Substituent	Z	Teplota tání (°C)
n	Y
	Skupina 2b: R₂	a Ró jsou Cl	a R4 je Br
27	CC1₂F	0	sch₃	H	olej
28	CCkF	0	H	H	64
29	cf₃	0	H	H	54
30	CCbF	0	Br	H	123
31	cf₃	0	Br	H	99,5
32	CCkF	1	H	H	89
33	cf₃	1	H	H	115
34	cci₂f	1	Br	H	143
35	cci₂f	1	Br	H	143
36	CCUF	0	sch₃	H	olej
37	cf₃	0	sch₃	H	74
38	CC1,F	2	Br	H	138
39	cf₃	2	Br	H	153,5

Skupina 2d: R₂ a R^ jsou Br a R4 je F

40	CC1F₂ 0 Br	H	82
41	CC1F₂ 0 sch₃	H	olej
42	CC1F₂ 0 H	H	54
	Skupina 2e: R₂ a Ré jsou Cl a R4 je F

43	CC1₂F	0	sch₃	H	olej
44	cci₂f	0	H	H	olej
45	cci₂f	0	Br	H	olej
46	ccif₂	0	sch₃	H	olej
47	ccif₂	0	H	H	85,5
48	ccif₂	0	Br	H	olej
49	cci₂f	1	H	H	100
50	cci₂f	0	Cl	H	olej
51	CC1,F	2	H	H	165,5
52	cf₃	0	H	H	57
53	cf₃	1	H	H	65
54	cf₃	2	H	H	128,5
55	cf₃	0	Br	H	64
56	cf₃	0	sch₃	H	95,5
57	cf₃	0	H	H	73,5
58	cf₃	1	Br	H	158
59	cf₃	2	Br	H	118,5
60	cf₃	1	Cl	H	116
61	cci₂f	1	H	H	94,5
62	ccif₂	1	Br	H	129,5

-57CZ 284626 B6

Tabulka 1 (pokračování)

Sloučenina___________________________Substituent____________________Teplota z příkladu R] η Y Z tání (°C)

Skupina 2e: R₂ a R^ jsou Cl a R4 je F

63	CC1F₂	2	Br	H	104,5
64	ccif₂	2	H	H	148,5
65	cci₂f	1	Br	H	118,5
66	CCI₂F	2	Br	H	129,5
67	ch₃	0	Br	H	133,5
	Skupina 3:	R₂ a Ró jsou Br a R4 je OCF₃
68	CC1F₂	1	N=CHOC₂H₅	H	olej

Příklad 69

Miticidní, insekticidní a nematocidní použití

Za účelem stanovení pesticidní aplikovatelnosti a pesticidní účinnosti sloučenin podle vynálezu proti roztočům, určitým hmyzům, včetně mšic, housenky, mouchy a tří druhů larev brouků (z toho dvě z nich živící se listovím rostlin a třetí živící se kořeny rostlin), a proti hlísticím byly provedeny dále uvedené testy, ve kterých byly testovány sloučeniny z příkladů 1 až 68. Při těchto testech byly použity následující druhy škůdců:

latinský název zkratka český název

Tetranychus urticae	sviluška snovací	TU
Aphis nasturtii	mšice	AN
Spodoptera eridania		SE
Epilachna varivestis		EV
Musea domestika	moucha domácí	MD
Diabrotica u. howardi		DU
Meloidogyne ineognita	háďátko	MI
Leptinotarsa decemlineata	mandel inka bramborová	LD
Aphis gossypii	mšice bavlněná	AG

Formulace

Testované sloučeniny z příkladů 1 až 68 byly za účelem použití v následuj ících testech určitým způsobem formulovány.

Pro testy s roztočem, mšicemi a druhy Spodoptera eridania a Epilachna varivestic byl připraven roztok nebo suspenze přidáním 10 mg testované sloučeniny k roztoku 160 mg dimethyl

-58CZ 284626 B6 formamidu, 838 mg acetonu, 2 mg Tritonu X-172 a Tritonu X-152 v poměru 3:1 (jedná se hlavně o aniontové a neionogenní nízkopěnivé emulgátory, přičemž každý z obou produktů je tvořen bezvodou směsí alkylarylpolyetheralkoholů a organických sulfonátů) a 98,99 g vody. Obsah testované sloučeniny v této formulaci je roven 100 ppm.

Pro testy s mouchou domácí byla nejdříve formulace připravena stejným způsobem, jako to bylo popsáno v předcházejícím odstavci, avšak uvedené koncentrace testované sloučeniny 200 ppm zde bylo dosaženo za použití 16,3 g vody a odpovídající úpravou obsahů zbývajících složek. Finální zředění této formulace stejným objemem 20% vodného roztoku sacharózy zajišťuje koncentraci testované sloučeniny 100 ppm. V případě potřeby může být k dokonalému dispergování jednotlivých složek použit ultrazvuk.

Pro testy s druhem Diabrotica u. howardi byl roztok nebo suspenze připraven, resp. připravena stejným způsobem, jaký byl výše popsán pro výchozí koncentraci 200 ppm pro test s mouchou domácí. Podle požadované testované koncentrace byly potom alikvoty této 200 ppm formulace ředěny vodou.

Pro test s háďátkem a pro systemické testy s druhem Spodoptera eridania, mandelinkou bramborovou a mšicí bavlněnou byl připraven zásobní roztok nebo suspenze přidáním 15 mg testované sloučeniny k 250 mg dimethylformamidu, 1250 mg acetonu a 3 mg výše uvedené emulgační směsi. Potom byla přidána voda k dosažení celkového objemu 45 ml a koncentrace testované sloučeniny 333 ppm. V případě potřeby může být k úplnému dispergování všech složek použit ultrazvuk.

Postupy jednotlivých testů

Výše uvedeným způsobem formulované testované sloučeniny byly potom vyhodnoceny za účelem stanovení jejich pesticidní účinnosti při specifických koncentracích, vyjádřených ve hmotnostních ppm, podle následujících postupů jednotlivých testů.

Test účinnosti proti Tetranychus urticae (sviluška snovací)

Na primární listy dvou rostlin fazolu, pěstovaných v rašelinových kelímcích o straně 6 cm, se položí listy zamořené dospělci a nymfálními stádii svilušky snovací, získanými ze zásobní kultury. Během 24 hodin se na pokusné rostliny přemístí dostatečný počet svilušek pro účely testu (150 až 200). Rostliny v kelímcích (každá sloučenina se testuje na jednom kelímku) se umístí na otočný stolek a až do stékání se za použití DeVilbissova postřikovače pracujícího za přetlaku 280 kPa postříkají 100 ml prostředku obsahujícího testovanou látku v koncentraci 100 ppm. Jako neošetřený kontrolní pokus slouží zamořené rostliny postříkané 100 ml směsi vody, acetonu, dimethylformamidu a emulgátoru, neobsahující však žádnou testovanou látku. Jako standardní srovnávací látky (ošetřený kontrolní pokus) slouží komerční technické sloučeniny, a to buď dicofol, nebo hexythiazox, upravené na aplikační formu stejným způsobem jako testované látky. Po 6 dnech se na všech rostlinách zjistí mortalita všech pohyblivých forem škůdce.

Test účinnosti proti Tetranychus urticae (ovicidní aplikace)

Vajíčka byla získána od dospělců svilušky snovací ze zásobní kultury. Listy vážně zamořené zásobní kulturou byly umístěny na nezamořené rostliny fazolu. Samičkám bylo umožněno klásti vajíčka po dobu 24 hodin, načež listy rostlin fazolu byly ponořeny do roztoku tetraethyldisfosfátu (TEPP) za účelem zahubení všech pohyblivých forem škůdce a zabránění dalšímu kladení vajíček. Toto ponoření do uvedeného roztoku, které se ještě opakuje potom, co rostliny uschly, nikterak nepříznivě neovlivní životnost uvedených nakladených vajíček. Rostliny v kelímcích (každá rostlina se testuje v jednom kelímku se potom umístí na otočný stolek a až do

-59CZ 284626 B6 stékání se za použití DeVilbissova postřikovače pracujícího za přetlaku 280 kPa postříkají 100 ml prostředku obsahující testovanou sloučeninu v koncentraci 100 ppm. Jako neošetřený kontrolní pokus slouží zamořené rostliny postříkané 100 ml směsi vody, acetonu, dimethylformamidu a emulgátoru, neobsahující však žádnou testovanou sloučeninu. Jako standardní srovnávací látka (ošetření kontrolní pokus) slouží komerční technická sloučenina demeton upravená na aplikační formu stejným způsobem jako testované sloučeniny. Po sedmi dnech se na všech rostlinách zjistí mortalita vajíčkových forem a poznamená se reziduální aktivita vylíhlých larev.

Test účinnosti proti Aphis nasturtii (mšice)

Na rostlinách řeřichy v miskách se vypěstují dospělci a nymfální stádia mšice Aphis nasturtii. Misky se zamořenými rostlinami (jedna miska na každou testovanou sloučeninu), na nichž se nachází 100 až 150 mšic, se umístí na otočný stolek a za použití DeVilbissova postřikovače pracujícího za přetlaku vzduchu 280 kPa se postříkají 100 ml formulace obsahující testovanou sloučeninu v koncentraci 100 ppm. Jako neošetřené kontroly slouží zamořené rostliny postříkané 100 ml směsi vody, acetonu, dimethylformamidu a emulgátoru, neobsahující však žádnou testovanou sloučeninu. Jako standardní srovnávací látka se periodicky testuje komerční technická sloučenina malathion, upravená na aplikační formu stejným způsobem jako testované sloučeniny. Zajeden den se pro každou misku zjistí počet mrtvých exemplářů mšice.

Test účinnosti proti larvám Spodoptera eridania

Misky s rostlinami fazolu se umístí na otočný stolek a za použití DeVilbissova postřikovače pracujícího za přetlaku vzduchu 280 kPa se postříkají 100 ml formulace obsahující účinnou látku v koncentraci 100 ppm. Jako neošetřené kontroly slouží rostliny postříkané 100 ml směsi vody, acetonu, dimethylformamidu a emulgátoru, která však neobsahuje žádnou účinnou látku. Jako standardní srovnávací látka se periodicky testuje komerční technická sloučenina, a to buď cypermethrin, nebo sulprofos, upravená na aplikační formu stejným způsobem jako testované sloučeniny podle vynálezu. Po oschnutí se listy ošetřených rostlin vloží do misky z plastické hmoty, vyložené vlhkým filtračním papírem, do každé z těchto misek se vnese vždy 5 náhodně vybraných larev Spodoptera eridania 2. instar, misky se uzavřou a nechají 5 dnů stát, načež se pokus vyhodnotí. Larvy, které ani po postrčení nejsou schopny urazit vzdálenost rovnající se délce jejich těla, se považují za mrtvé.

Test účinnosti proti Spodoptera eridania a mandelince bramborové na rajčatech (systemické vyhodnocení)

Tento test se provádí ve spojitosti s níže uvedeným testem účinnosti proti Meloidogyne incognita (háďátko). Rostliny rajčete pěstované v půdě (při počátečním množství testované sloučeniny odpovídajícím 13,2 ppm půdní koncentrace nebo asi 150 ppm roztokové koncentrace) za účelem testu účinnosti proti háďátku byly potom použity pro vyhodnocení absorpce testovaných sloučenin kořeny a jejich následného transportu do listů rostlin rajčete. Po ukončení testu účinnosti proti háďátku byly listy rostlin rajčete odříznuty, umístěny do zásobníku z plastické hmoty a zamořeny larvami Spodoptera eridania 2. instar. Po pěti dnech bylo stanoveno procento mortality larev. Listy, které byly dostatečně letální pro Spodoptera eridania, sloužily potom za potravu larvám ve stádiu druhého instaru mandelinky bramborové. Po asi dvou dnech byla i v tomto případě stanovena mortalita a vyjádřena v procentech.

Test účinnosti proti Spodoptera eridania a mšici bavlníkové na bavlníku a čiroku (systemické vyhodnocení)

Stejně jako při výše uvedených systemických testech se připraví zásobní roztok testované sloučeniny, který se zředí za účelem poskytnutí 5 ml roztoku s obsahem 10 ppm testované látky,

-60CZ 284626 B6 a tento roztok se použije jako závlaha půdy v kelímcích o straně 6 cm, obsahujících rostliny bavlníku a čiroku. Rostliny bavlníku byly dva dny před aplikací testované sloučeniny předběžně zamořeny mšicemi bavlníkovými. Po čtyřech dnech se vyhodnotí mortalita mšic. Listoví bavlníku a čiroku se odřízne a umístí do separátních plastikových zásobníků, kde se zamoří 5 larvami Spodoptera eridania ve stádiu druhého instaru. Po pěti dnech se vyhodnotí mortalita uvedených larev, která se vyjádří v procentech.

Test účinnosti proti larvám Epilachna varivestis

Misky s rostlinami fazolu se umístí na otočný stolek a za použití DeVilbissova postřikovače pracujícího za přetlaku 280 kPa se postříkají 100 ml formulace (do stékání) obsahujícího účinnou sloučeninu v koncentraci 100 ppm. Jako neošetřené kontroly slouží rostliny postříkané 100 ml směsi vody, acetonu, dimethylformamidu a emulgátoru, která však neobsahuje žádnou účinnou sloučeninu. Jako standardní srovnávací látka se periodicky testuje komerční technická 15 sloučenina, a to buď cypermethrin, nebo sulprofos, upravená na aplikační formu stejným způsobem jako testované sloučeniny podle vynálezu. Po oschnutí se listy ošetřených rostlin vloží do misky z plastické hmoty, vyložené vlhkým filtračním papírem. Do každé z těchto misek se vnese 5 náhodně vybraných larev Epilachna varivestis (2. instar), misky se uzavřou a nechají pět dnů stát, načež se pokus vyhodnotí. Ty larvy, které ani po postrčení nejsou schopny urazit 20 vzdálenost rovnající se délce jejich těla, se považují za mrtvé.

Test účinnosti proti Musea domestica (moucha domácí)

Podle pokynů Chemical Specialties Manufacturing Association (Blue Book, McNair-Dorland 25 Co., N.Y., 1954, str. 243-244, 261) se za regulovaných podmínek vypěstují dospělci mouchy domácí stáří 4 až 6 dnů. Mouchy se znehybní anestetizací oxidem uhličitým a 25 znehybnělých exemplářů (samečků i samiček) se přenese do klece obsahující standardní krmítko, jejíž povrch je pokryt krepovým papírem. Do misky krmítka se vnese 10 ml formulace obsahující testovanou sloučeninu v koncentraci 100 ppm. Jako neošetřená kontrola slouží miska s obsahem 10 ml směsi 30 vody, acetonu, dimethylformamidu, emulgátoru a sacharózy, bez přítomnosti účinné látky. Jako standardní srovnávací látka se periodicky testuje komerční technická sloučenina malathion, upravená na aplikační formu stejně jako testované sloučeniny podle vynálezu. Miska s návnadovým prostředkem se do krmítka umístí před vložením pokusných much. Po 24 hodinách se pokus vyhodnotí. Mouchy, které ani po postrčení nejeví známky pohybu, se považují za 35 mrtvé.

Test účinnosti proti Diabrotica undecimpunctata howardi

Do baňky obsahující 60 g písčitohlinité půdy se vnese 1,5 ml vodné formulace obsahující 40 testovanou látku v koncentraci 200 ppm, zředěné příslušným množstvím vody pro dosažení zadané finální koncentrace testované látky v půdě, 3,2 ml vody a 5 předklíčených zrn kukuřice. Obsah baňky se důkladně protřepe, aby se dosáhlo rovnoměrné distribuce testovaného preparátu. V půdě se udělá jamka, do které se vloží 20 vajíček Diabrotica u. howardi, k nimž se přidá 1 ml vermiculitu a 1,7 ml vody. Analogickým způsobem se uspořádá neošetřený kontrolní pokus, při 45 němž se použije stejné množství směsi vody, acetonu, dimethylformamidu a emulgátoru, neobsahující žádnou účinnou látku. Kromě toho se jako standardní srovnávací látka periodicky testuje (ošetřený kontrolní pokus) komerční technická sloučenina, která se obvykle volí ze skupiny zahrnující preparáty terbufos, fonofos, phorate, chlorpyrifos, carbofuran, isazophos a ethoprop, upravená na aplikační formu stejným způsobem jako testovaná sloučenina podle 50 vynálezu. Po 7 dnech se extrakční metodou (Berlese) zjistí počet živých larev Diabrotica u. howardi.

-61 CZ 284626 B6

Test účinnosti proti Meloidogyne incognita (háďátko)

Zamořené kořeny rostlin rajčete s vajíčky háďátka Meloidogyne incognita se vyjmou ze zásobní kultury, půda se žních setřepe a kořeny se omyjí vodou z vodovodu. Vajíčka nematodů se z kořenové tkáně oddělí a propláchnou se vodou. Vzorky suspenze vajíček se umístí nájemné síto napnuté přes hlubší misku s vodou, v níž je hladina vody nastavena tak, že se síta dotýká. Juvenilní formy háďátka, vylíhnuté z vajíček, se z misky izolují za pomoci jemného síta. Dno nádoby kónického tvaru se vyloží hrubým vermiculitem a nádoba se pak do výše 1,5 cm od okraje naplní pasteurizovanou půdou (asi 200 ml). Ve středu vrstvy půdy se udělá jamka, do které se za pomoci pipety vnese vzorek formulace obsahující testovanou sloučeninu v koncentraci 333 ppm. Jako standardní srovnávací látka se periodicky testuje (ošetřený kontrolní pokus) komerční technická sloučenina fenamifos, upravená na aplikační formu stejným způsobem jako testovaná sloučenina podle vynálezu. Jako neošetřená kontrola se stejným způsobem aplikuje vzorek směsi vody, acetonu, dimethylformamidu a emulgátoru, neobsahující žádnou účinnou látku.

Ihned po ošetření půdy testovanou sloučeninou se na povrch půdy v nádobě položí 1000 exemplářů háďátek ve druhém vývojovém stádiu. Po 3 dnech se do každé nádoby přesadí jedna sazenice rajčete (zdravá). Nádoba s infikovanou půdou, v níž je zasazena rostlina rajčete, se na 3 týdny umístí do skleníku. Po ukončení testu se kořeny rajčete z nádoby vyjmou a vyhodnotí se přítomnost hálek na nich. Výskyt hálek se označuje stupni 1 až 5 s následujícím významem:

= velký výskyt hálek - stejný jako v neošetřeném kontrolním pokusu, = středně silný výskyt hálek, = mírný výskyt hálek, = velmi mírný výskyt hálek a = žádné hálky - úplné zničení háďátek.

Zjištěné výsledky se převedou na hodnoty ED₃, resp. ED₅, což jsou účinné dávky, které mají za následek výskyt hálek hodnocený stupněm 3, resp. 5.

Pro obecné použití nebo pro polní testy lze připravit přibližně 50% (500 g účinné látky/litr) suspenzní koncentrát testované sloučeniny za použití následujících složek a výhodných obsahových rozmezí.

Složka

Obsah (% hmot.)

Testovaná sloučenina	účinná látka	25-75
Rouge basoflex 3855	červené barvivo	kolorační složka	0,5-5,0
Soprophor BC 10	ethoxylovaný nonylfenol	smáčecí činidlo	2,0-8,0
SoprophorPS 19	ethoxylovaný alkyl-aryl a alkoholfosfátester, K-sůl	dispergační činidlo	1,0-5,0
Rhodorsil 426R	silikon	odpěňovadlo	0,1-3,0
Rhodopol MD	xanthamová guma	viskozitní činidlo	0,1-0,3
Proxel GXL (19%)	1,2-benzisothia- zolin-3-l-on	konzervační činidlo	0,1-0,3

-62CZ 284626 B6

Složka

Obsah (% hmot.)

Rhodoviol BM

Alši AD

Voda polyvinylalkohol inertní hlinka rozpouštědlo lepící přísada plnivo nosič

1,0-4,0

10-50

50-75

Vyhodnocení výsledků

V následující části popisu budou diskutovány výsledky miticidní, insekticidní a nematocidní účinnosti pro některé reprezentativní sloučeniny podle vynálezu z příkladů 1 až 68 a pro některé z těchto sloučenin jsou v dále zařazené tabulce 2 uvedeny výsledky testů účinnosti proti druhům Aphis nasturti - AN, Spodoptera eridania - SE, Epilachna varivestis - EV, Musea domestica - MD a Tetranychus urticae - TU při uvedených aplikačních dávkách. Křížkem jsou v tabulce označeny ty aplikace, při kterých se testovanou sloučeninou dosáhlo při příslušném testu účinnosti 70 až 100% mortality specifikovaného živočišného druhu.

Sloučeniny podle vynálezu rovněž poskytují určitou další kontrolu roztočů (TU), přičemž například sloučeniny z příkladů 2, 3, 4, 5, 7, 11, 13, 14, 30, 36, 37 a 43 způsobují při ovicidní aplikaci proti Tetranychus urticae v koncentraci 100 ppm 50 až 100% reziduální toxicitu (mortalitu) vylíhnutých larev. Sloučeniny podle vynálezu dále poskytují kontrolu různých dalších druhů roztočů. Například sloučenina z příkladu 4, formulovaná způsobem, který je analogický se způsobem formulace, popsaným pro výše uvedené standardní postupy prováděných testů, poskytuje při koncentraci 10 až 20 g účinné látky/litr v polních podmínkách 60 až 95% kontrolu druhu Panonychus ulmi (evropský červený roztoč) při aplikaci formulace ve formě postřiku na individuální jabloň.

Některé ze sloučenin podle vynálezu navíc vykazují systemickou kontrolu larev hmyzu a mšic mechanismem absorpce účinné látky kořeny a jejího transportu rostlinou do listoví, a to při půdních koncentracích specifikovaných při výše uvedených testech účinnosti. Dosahuje se následujících výsledků: 30 až 100% kontrola druhu Spodoptera eridania a/nebo mandelinky bramborové na rostlinách rajčat (sloučeniny z příkladů 19 a 33); 30 až 69% kontrola druhu Spodoptera eridania na čiroku (sloučenina z příkladu 33); a 30-69% kontrola mšice bavlníkové na bavlníku (sloučenina z příkladu 19).

Nematicidní účinnost je navíc poskytována sloučeninami podle vynálezu v přijatelné míře účinku, přičemž například sloučeniny z příkladů 4, 14, 28, 29, 31, 32, 33 a 68 poskytují dávku ED₃ u háďátka (Meloidogyne ineognita) při aplikační dávce asi 13 až 21 kg/ha.

Kromě toho mají sloučeniny podle vynálezu specifickou účinnost spočívající vtom, že některé druhy škůdců, například foliámí škůdci, jakými jsou zejména Spodoptera eridania a Epilachna varivestis, konzumují omezenou měrou nebo nekonzumují vůbec části rostlin, ošetřených formulacemi sloučenin podle vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při hubení různých druhů škůdců, a to dokonce při nízkých aplikačních dávkách: tak například při foliámí aplikaci mohou být užitečné aplikační dávky asi 50 až 0,5 ppm nebo ještě nižší; při návnadové aplikaci mohou být užitečné aplikační dávky v rozmezí od asi 50 do asi 0,05 ppm nebo ještě nižší a pro půdní aplikaci mohou být užitečné aplikační dávky v rozmezí od asi 1,0 do asi 0,01 ppm nebo ještě nižší.

V rámci výše uvedené diskuse a výsledků uvedených v tabulce 2 jsou sloučeniny podle vynálezu aplikovány v různých koncentracích. Použití 1 ppm (koncentrace sloučeniny v dílech na milion

-63 CZ 284626 B6 dílů aplikovaného testovaného roztoku) foliámího roztoku nebo suspenze nebo emulze odpovídá přibližně aplikaci 1 g/ha účinné látky, vztaženo na přibližný objem postřiku 1000 litrů/ha (což je objem, postačující k realizaci aplikace do stékání). Aplikace foliámího postřiku o koncentraci asi 6,25 až 500 ppm by tedy měla odpovídat aplikační dávce asi 6 až 500 g/ha. Při půdní aplikaci 5 1 ppm půdní koncentrace, vztaženo na hloubku půdy asi 7,5 cm, odpovídá přibližně aplikační dávce 1000 g/ha.

Tabulka 2 io

15	Pesticidní účinnost reprezentativních imidazolových sloučenin poskytujících 70 až 100% mortalitu škůdců
Sloučenina z příkladu	Foliámí nebo návnadová aplikace při 100 ppm
AN SE EV	MD	TU
	1	X	X
20	2	X		X
	3	X		X
	4			X
	5	X		X
	6	X		X
25	7			X
	9			X
	11			X
	12			X
	13			X
30	14			X
	15			X
	16			X
	17			X
	18			X
35	23			X
	24			X
	27	X		X
	28	X		X
	29		X
40	30	X		X
	31			X
	32	X	X	X
	33		X
	34	X		X
45	35	X		X
	36	X X		X
	37	X		X
	38	X		X
	39			X
50	40			X
	45	X		X
	46	X		X
	48	X		X

-64CZ 284626 B6

Tabulka 2 (pokračování)

Sloučenir z přikladl	ía Foliámí nebo návnadová aplikace při 100 ppm
i AN	SE	EV	MD	TU
50					X
51					X
55					X
58					X
59					X
60			X		X
62					X
63					X
65					X
66			X		X
68	X			X

Z výše uvedených výsledků testů pesticidní účinnosti vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu je možné používat proti řadě různých druhů škůdců zahrnující členovce (zejména hmyz), nematody, helminthy a prvoky. Popisované sloučeniny lze tedy výhodně používat v praxi, například při ochraně zemědělských a zahradnických užitkových rostlin, v lesnictví, ve veterinární medicíně, při chovu dobytka a při ochraně zdraví obyvatelstva obecně.

V souladu s tím tedy vynález rovněž zahrnuje způsob potírání škůdců v určité lokalitě, který se vyznačuje tím, že se na tuto lokalitu aplikuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. Mezi výše uvedené lokality náležejí například samotní škůdci nebo místo, či prostor (rostlina, živočich, osoba, pole, budova, stavba, les, sad, vodní cesta, půda, rostlinný či živočišný produkt a pod.), kde škůdci přebývají nebo kde se živí.

Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou používají k potírání půdního hmyzu, jako jsou druhy Diabrotica, termiti (zejména k ochraně staveb), mravenci, květilky, drátovci, kovaříci, nosatčíci, mšice, larvy různých druhů hmyzu apod.. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž používat proti fytopathogenním nematodům, jako jsou háďátka kořenová, obecná, hálkotvomá, bramborová a osní, a roztoči. K hubení půdního hmyzu, například druhů Diabrotica, se popisované účinné látky aplikují v účinných dávkách s výhodou do půdy nebo se do této půdy zapravují. Jedná se o půdu, v níž se užitkové rostliny již pěstují nebo budou pěstovat. Aplikaci je možno provádět rovněž na semena rostlin nebo na kořeny rostoucích rostlin.

Dále je možno tyto sloučeniny používat k potírání některých členovců, zejména některých druhů hmyzu živících se na nadzemních částech rostlin, prostřednictvím aplikace na list nebo systemického účinku.

Při ochraně zdraví obecně se popisované sloučeniny používají zejména k hubení četných druhů hmyzu, zejména z řádu dvoukřídlých (Diptera), jako jsou mouchy a mušky, bodalky, bzučivky, ovádi, střečci, klošovití, komáři a pod..

Sloučeniny podle vynálezu je možné aplikovat níže uvedenými postupy na následující škůdce zahrnující členovce (zejména hmyz), nematody, helminthy a prvoky.

K ochraně skladovaných produktů, například obilních produktů, včetně zrní a mouky, podzemnice olejné, krmiv pro zvířata, řeziva a zboží pro vybavení domácnosti, například

-65CZ 284626 B6 koberců a textilií, proti napadení členovci, zejména brouky, včetně pilousů, moli a roztoči, jako například

Ephestia spp. (mol moučný),

Anthrenus spp. (rušník),

Trobolium spp. (potemník),

Sitophilus spp. (pilous) a

Acarus spp. (zákožka).

K. hubení švábů, mravenců, termitů a podobných členovců v obytných a průmyslových budovách a k hubení komářích larev ve vodních cestách, studních, vodojemech a v jiné stojaté či tekoucí vodě.

K. ošetřování základů, konstrukcí a půdy pro ochranu staveb proti napadení termity, jako jsou například

Reticulitermes spp. (všekaz),

Heterotermes spp. a

Coptotermes spp..

V zemědělství kboji proti dospělcům, larvám a vajíčkům škůdců z řádu Lepidoptera (motýli a moli), jako jsou například

Heliothis spp. (šedavka), jako Heliothis virescens, Heliothis armigera a Heliothis zea, Spodoptera spp, jako Spodoptera exampta, Spodoptera litoralis a Spodoptera eridania, Mamestra configurata (můra),

Earias spp. (můrka), jako Earias insulana,

Pectinophora spp., například Pactinophora gossypiella,

Ostrinia spp., jako Ostrinia nubilalis,

Trichoplusia ni,

Artogeia spp.,

Laphygma spp.,

Agrotis spp. (osenice) a Amathes spp. (osenice),

Wiseana spp.,

Chilo spp.,

Tryporyza spp. a Diatraea spp.,

Sparganothis pilleriana (obaleč révový),

Cydia pomonella,

Archips spp.,

Plutella xylostella (předivka),

Bupalus piniarius (píďalka tmavoskvmáč),

Cheimatobia brumata,

Lithocolletis blancardella (klíněnka jabloňová),

Hyponomeuta padella (mol jabloňový),

Plutella maculipennis (předivka polní),

Malacosoma neustria (bourovec prsténčitý),

Euproctos chrysorrhosa (bekyně pižmová),

Lymantria spp. (bekyně),

Bucculatrix thurberiella,

Phyllocnistic citrella (listovníček),

Fuxoa spp. (osenice),

Feltia brassicae,

Panolis flammea (můra sosnokaz),

Prodenia litura,

-66CZ 284626 B6

Carpocapsa pomonella,

Pyrausta nubilalis (zavíječ kukuřičný),

Ephestia kůhniella (mol moučný),

Galleria mellonella (zavíječ voskový),

Tineola bisselliella (mol šatní),

Tinea pellionella (mol kožišinový),

Hofmannophila pseudospretella,

Cacoecia podana (obaleč),

Capua reticulana,

Choristoneura fumiferana,

Clysia ambiguella,

Homona magnanima a

Tortrix viridana.

Proti dospělcům a larvám brouků (Coleoptera), jako jsou

Hypothenemus hampei,

Hylesinus spp. (lýkohub),

Anthonomus grandis (květopas),

Acalymna spp.,

Lema spp. (kohoutek),

Psylliodes spp. (dřepčík),

Leptinotarsa decemlineata (mandelinka bramborová),

Diabrotica spp.,

Genocephalum spp. (potemník),

Agriotes spp., Limonius spp. (kovaříci),

Dermolepida, Popillia a Heteronychus spp.,

Phaedon cochleariae (mandelinka řeřišnicová),

Epitrix spp.,

Lissorhotrups oryzophilus,

Meligethes spp. (blýskáček),

Ceutorhynchus spp., Rhynchosporus a Cosmopilites spp. (krytonosci), Anobium punctatum (červotoč proužkovaný),

Rhizopertha dominica,

Bruchidium obtectus,

Acanthoscelides obtectus (zmokaz),

Hylotrupes bajulus (tesařík krovový),

Agelastica alni (bázlivec olšový),

Psylliodes chrysocephala (dřepčík olejkový),

Epilachna varivestis,

Atomaria spp. (maločlenec),

Oryzaephilus surinamensis (lesák skladištní),

Anthonomus spp. (květopas),

Sitophilus spp.,

Otiorrhynchus sulcatus (lalokonosec rýhovaný),

Cosmopolites sordidus,

Ceuthorrhynchus assimilis (krytonosec),

Hypera postica,

Dermestes spp. (kožojed),

Trogoderma spp.,

Anthrenus spp. (rušník),

Attagenus spp. (kožojed),

Lyctus spp. (hrbohlav),

Meligethes aeneus (blýskáček řepkový),

-67CZ 284626 B6

Ptinus spp. (vrtavec),

Niptus holoceucus (vrtavec plstnatý),

Gibbium psylloides,

Tribolium spp. (potemník),

Tenebrio molitor (potemník moučný),

Conoderus spp.,

Melolontha mellolontha (chroust obecný),

Amphimallon solstitialis (chroustek letní) a Costelytra zealandica.

Proti škůdcům z řádu Heteroptera (Hemiptera a Homoptera), jako jsou například

Psylla spp. (mera),

Bemisia spp.,

Trialeurodes spp. (molice),

Aphis spp. (mšice),

Megoura vicias (kyjatka vikvová),

Phylloxera spp. (mšička),

Adelges spp. (korovnice),

Phorodon humuli (mšice chmelová),

Aeneolamia spp.,

Nephotettix spp.,

Empoasca spp. (křísek),

Nilaparvata spp.,

Parkinsiella spp.,

Pyrilla spp.,

Ainidiella spp.,

Coccus spp.,

Pseudococcus spp. (červec),

Helopeltis spp.,

Lygus spp. (klopuška),

Dysdercus spp.,

Oxycarenus spp.,

Nezara spp.,

Eurygaster spp. (kněžice),

Piesma quadrata (sítěnka řepná),

Cimex lectularius (štěnice domácí),

Rhodnius prolixus,

Triatoma spp.,

Aspidiotus hederas (štítěnka břečťanová),

Aleurodes brassicae (molice zelná),

Brevicoryne brassicae (mšice zelná),

Cryptomyzus ribis (mšice rybízová),

Doralis fabae (mšice maková),

Doralis pomi (mšice jabloňová),

Eriosoma lanigerum (vlnatka krvavá),

Hyalopterus arundinis (mšice),

Macrosiphum avenae,

Myzus spp.,

Phorodon humuli (mšice chmelová),

Rhopalosiphum padi (mšice střemchová),

Euscelis bilobatus (křísek),

Nephotettix cincticeps,

Lecanium comi,

Saissetia oleae (puklice),

-68CZ 284626 B6

Laodelphax striatellus.

Proti škůdcům z řádu Hymenoptera (blanokřídlí), jako jsou například

Athalia spp. (pilatka),

Cephus spp. (bodruška),

Atta spp.,

Diprion spp. (hřebenule),

Hoplocampa spp. (pilatka),

Lasius spp. (mravenec),

Monomorium spp.,

Vespa spp. (sršeň),

Solenopsis spp. (mravenec).

Proti škůdcům z řádu Diptera (dvoukřídlí), jako jsou například

Delia spp.,

Atherigona spp.,

Chlorops spp. (zelenuška),

Sarcophaga spp. (masařka),

Musea spp. (moucha),

Phormia spp.,

Aedes spp. (komár),

Anopheles spp. (anofeles),

Simulium spp. (muchnička),

Phytomyza spp. (vrtalka),

Ceratitis spp. (vrtule),

Culex spp. (komár),

Drosophila melanogaster (octomilka obecná),

Ceratitis capitata (vrtule ovocná),

Dacus oleae,

Tipula paludosa (tiplice bahenní),

Calliphora erythrocephala (bzučivka obecná),

Lucilia spp. (bzučivka),

Chrysomyia spp.,

Cuterebra spp.,

Gastrophilus spp. (střeček),

Hyppobosca spp.,

Stomoxys spp. (bodalka),

Oestrus spp. (střeček),

Hypoderma spp. (střeček),

Tabanus spp. (ovád),

Fannia spp. (slunilka),

Bibio hortulanus (muchnice zahradní),

Oscinella frit (bzunka ječná),

Phorbia spp.,

Pegomyia hyosciami (květilka řepná).

Proti škůdcům z řádu Thysanoptera (třásnokřídlí), jako jsou

Thrips tabaci (třásněnka zahradní) a

Hercinothrips femoralis (třásněnka hnědonohá).

-69CZ 284626 B6

Proti škůdcům z řádu Orthoptera (rovnokřídlí), jako jsou

Locusta a Schistocerca spp. (sarančata) a

Gryllus a Acheta spp. (cvrčci),

Blatta orientalis (šváb obecný),

Periplaneta americana (šváb americký),

Leucophasa maderas,

Blatella germanica (rus domácí),

Acheta domesticus (cvrček domácí),

Gryllotalpa spp. (krtonožka),

Locusta migratoria migratorioides (saranče stěhovavá),

Melanoplus differencialis a

Schistocerca gregaria (saranče pustinná).

Proti škůdcům z řádu Collembola (chvostoskoci), jako jsou například

Sminthurus spp. (podrepka),

Onychiurus spp. (larvěnka),

Periplaneta spp., a

Blatella spp..

Proti škůdcům z řádu Isoptera (všekazi), jako jsou například

Odontodermes spp.,

Reticulitermes spp. a

Coptotermes spp..

Proti škůdcům z řádu Dermaptera (škvoři) jako je například Forticula spp. (škvor).

Proti členovcům důležitým v zemědělské oblasti, jako jsou například roztoči, jako

Tetranychus spp. (sviluška),

Panonychus spp.,

Bryobia spp. (sviluška),

Omithonyssus spp.,

Eriophyes spp. (vlnovník) a

Polyphadotarsonemus spp., škůdci z řádu Thysanura (šupinušky), jako

Lepisma saccharina (rybenka domácí), škůdci z řádu vší (anoplura), jako jsou

Phylloxera vastatrix (mšička),

Pemphingus spp. (dutilka),

Pediculus humanus corporis (veš šatní),

Haematopinus spp. a

Linognathus spp., škůdci z řádu Mallophaga (všenky), jako například

Trichodectes spp. (všenka) a

Damalinea spp.,

-70CZ 284626 B6 škůdci z řádu Siphonaptera, jako například

Xenopsylla cheopis (blecha morová) a

Ceratophyllus spp. (blecha).

Dále je možné sloučeniny podle vynálezu používat proti jiným škodlivým členovcům, jako jsou například

Blaniulus spp. (mnohonožka),

Scutigerella spp. (stonoženka),

Oniscus spp. (stínka) a

Triops spp. (listonoh), proti škůdcům z řádu Isopoda (stejnonožci), jako jsou například

Oniscus asellus (stínka zední),

Armadillidium vulgare (svinka obecná) a

Porcellio scaber (stínka obecná), proti škůdcům z třídy Chilopoda (stonožky), jako jsou například

Geophilus carpophagus (zemivka) a

Scutigera spp. (strašník), proti nematodům napadajícím rostliny a stromy důležité pro zemědělství, lesnictví a zahradnictví, a to buď přímo, nebo tím, že rozšiřují bakteriální, virové, mykoplasmatické nebo houbové choroby rostlin, z nichž je možné jmenovat kořenová a jiná háďátka, jako například

Meloidogyne spp. (háďátko kořenové), například Meloidogyne incognita,

Globodera spp., například Globodera rostochiensis,

Heterodera spp., například Heterodera avenae (háďátko ovesné),

Radopholus spp., například Radopholus similis,

Pratylenchus spp., například Pratylenchus pratensis,

Belonolaimus spp., například Belonolaimus gracilis,

Tylenchulus spp., například Tylenchulus semipenetrans,

Rotylenchulus spp., například Rotylenchulus reniformis,

Rotylenchu spp., například Rotylenchus robustus,

Helicotylenchus spp., například Helicotylenchus multicinctus,

Hemicycliophora., například Hemicycliophora gracilis,

Criconemoides spp., například Criconemoides similis,

Trichodorus spp., například Trichodorus primitivus,

Xiphinema spp., například Xiphinema diversicaudatum,

Longidorus spp., například Longidorus elongatus,

Hoplolaimus spp., například Hoplolaimus coronatus,

Aphelenchoides spp., například Aphelenchoides ritzema-bosi (háďátko kopretinové) a Aphelenchoides besseyi a

Ditylenchus spp., například Ditylenchus dipsaci (háďátko zhoubné).

Dále je možné sloučeniny podle vynálezu používat v oblasti veterinární medicíny, při chovu dobytka a při ochraně zdraví obecně proti členovcům, helminthům nebo prvokům, parazitujícím buď vnitřně, nebo zevně na obratlovcích, zejména na teplokrevných obratlovcích, například na člověku a na domácích zvířatech, jako jsou hovězí dobytek, ovce, kozy, koně, prasata, drůbež, psi a kočky, jako například proti škůdcům z

-71 CZ 284626 B6 řádu roztočů (Acarina), včetně klíšťatovitých, jako jsou například

Ixodes spp. (klíště),

Boophilus spp. (klíšť), například Boophilus microplus,

Amblyomma spp. (piják),

Hyalomma spp.,

Rhipicephalus spp. například Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphysalis spp. (klíšť),

Dermacentor spp. (piják) a

Omithodorus spp., například Omithodorus moubata, ajiných druhů, jako jsou například

Damalinia spp.,

Dermanyssus gallinae (čmelík kuří),

Sarcoptes spp., například Sarcoptes scabiei,

Psoroptes spp. (prašivka),

Chorioptes spp. (strupovka),

Demodex spp. (trudník) a

Eutrombicula spp., řádu dvoukřídlých (Diptera), jako jsou například

Aedes spp. (komár),

Anopheles spp. (anofeles),

Musea spp. (moucha),

Hypoderma spp. (střeček),

Gasterophylus spp. (střeček) a

Simulium spp. (muchnička), řádu Hemiptera, jako je například

Triatoma spp., řádu Phthiraptera, jako jsou například

Damalinia spp. a

Linognathus spp. (veš), řádu Siphonaptera, jako je například

Ctenocephalides spp. (blecha), řádu Dictyoptera, jako jsou například

Periplaneta spp. (šváb) a

Blatella (rus) a řádu Hymenoptera (blanokřídlí), jako je například

Monomorium pharaonis,

-72CZ 284626 B6 dále například proti infekcím gastrointestinálního traktu způsobovaným parazitujícími nematody, jako například nematody z čeledi Trichostrongylidae (vlasovkovití),

Nippostrongylus brasiliensis,

Trichinella spiralis (svalovec stočený), Haemonchus contortus (vlasovka slezová), Trichostrongylus colubriformis (vlasovka kozí), Nematodirus battus (vlasovka),

Ostertagia circumcincta (vlasovka), Trychostrongylus axei (vlasovka koňská), Cooperia spp. (vlasovka) a

Hymenolepis nana (tasemnice dětská), při kontrole a léčbě protozoámích onemocnění způsobovaných například

Eimeria spp. (kokcidie), jako jsou

Eimeria tenella (kokcidie kuří),

Eimeria acervulina,

Eimeria brunetti, Eimeria maxima a Eimeria necatrix, Trypanosoma cruzi (trypanosoma americká), Leishmania spp. (ničivka),

Plasmodium spp. (zimnička),

Babesia spp. (klíštěnka),

Trichomonadidae spp. (bičenka),

Histomonas spp. (bičivka),

Giardia spp.,

Toxoplasma spp.,

Entamoeba histolytica (měňavka ůplavičná) a

Theileria spp. (mořivka).

Vynález rovněž zahrnuje způsob hubení škůdců v určité lokalitě, jehož podstata spočívá v tom, že se do této lokality aplikuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.

Při praktickém použití k hubení členovců (zejména hmyzu) a nematodů škodících rostlinám se tento způsob realizuje tak, že se na takovéto rostliny, nebo na prostředí v němž rostou, aplikuje účinné množství sloučeniny podle vynálezu. V tomto případě se na místo, kde se má zajistit vyhubení členovců nebo nematodů, obecně aplikuje účinná látka v množství pohybujícím se zhruba od 0,005 kg do 15 kg na hektar ošetřované plochy. Za ideálních podmínek mohou, v závislosti na potíraném škůdci, poskytnout přiměřenou ochranu i nižší dávky. Naproti tomu při nepříznivých povětrnostních podmínkách, při potírání rezistentních škůdců a v závislosti na jiných faktorech může být nutno používat vyšší dávky účinné látky. Optimální dávkování obvykle závisí na řadě faktorů, například na druhu potíraného škůdce, na druhu a růstovém stádiu zamořené rostliny, na vzdálenosti řádků a rovněž na způsobu aplikace. Rozmezí efektivních dávek účinných látek se s výhodou pohybuje od asi 0,01 kg/ha zhruba do 2 kg/ha.

Při potírání škůdců žijících v půdě se účinná látka, obvykle ve formě vhodné kompozice, rovnoměrně rozptýlí po ošetřovaném povrchu (například pohazováním nebo ošetřením po pruzích), a to libovolným vhodným způsobem. Je-li to žádoucí, lze ošetřovat celou plochu pole nebo místa, kde se pěstuje kulturní plodina, nebo je možné aplikaci provádět v těsné blízkosti semen nebo rostlin, které chceme chránit před zamořením. Účinnou složku je možné do půdy smýt postřikem ošetřené plochy vodou nebojí ponechat na povrchu, aby jí do půdy spláchl déšť.

-73 CZ 284626 B6

Během aplikace nebo po aplikaci je možné kompozici popřípadě v půdě mechanicky rozptýlit, například zaoráním nebo pomocí kultivátorů. Aplikaci je možné provádět před setím, při setí, po zasetí ale před vzejitím nebo po vzejití. Mimoto je možné rovněž ošetřit semena před jejich setím s tím, že se účinky aktivní látky projeví až po zasetí.

Škůdce (zejména hmyz) a nematody napadající nadzemní části rostlin je možné rovněž potírat tak, že se účinnou látkou ošetří listy rostlin. Sloučeniny podle vynálezu jsou schopny hubit škůdce požírající části rostlin vzdálené od místa aplikace. Tak například hmyz požírající listy je huben systemickým působením účinné látky aplikované například ke kořenům rostliny. Dále pak mohou sloučeniny podle vynálezu snižovat napadení rostlin v důsledku svých repelentních účinků.

Sloučeniny podle vynálezu a popisované způsoby hubení škůdců se zvláště dobře hodí k ochraně polí, luk, plantáží, skleníků, sadů a vinic, okrasných rostlin, parkových a lesních stromů. Jako příklady rostlin a plodin, které je možné těmito účinnými látkami chránit, lze uvést obiloviny (jako kukuřici, pšenici, rýži a čirok), bavlník, tabákovník, zeleninu (jako fazole, brukvovité, okurky a dýně, salát, cibuli, rajčata a papriky), polní plodiny (jako brambory, cukrovou řepu, podzemnici olejnou, sóju, řepku olejnou), cukrovou třtinu, louky a porosty pícnin (jako kukuřice, čiroku a vojtěšky), plodiny pěstované na plantážích (jako jsou čajovník, kávovník, kakaovník, banánovník, palma olejná, palma kokosová, kaučukovník, koření), sady a háje (například s porostem peckovin a jádrovin, citrusů, kiwi, avokáda, manga, oliv a vlašských ořechů), vinice, okrasné rostliny, skleníkové, zahradní a parkové květiny a keře a lesní stromy (jak opadavé, tak i stále zelené) v lesích a školkách.

Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž používat k ochraně dříví a řeziva (dříví nastojato, vytěžené dříví, řezané dříví, skladované dříví, stavební dříví) proti napadení různými škůdci, například pilatkovitými, brouky a termity.

Dále lze sloučeniny podle vynálezu používat k ochraně uskladněných produktů, jako jsou zrní, ovoce, ořechy, koření a tabák, ať už nezpracované, rozemleté nebo zpracované na různé výrobky, proti napadení molovitými, brouky, roztoči a pilousem. Chránit lze rovněž živočišné produkty, jako kůže vlasy, chlupy a žíně, vlnu a peří v přírodní nebo zpracované formě (například koberce nebo textilní výrobky) proti napadení molovitými a brouky, jakož i uskladněné maso a ryby proti napadení brouky, roztoči a mouchami.

Sloučeniny podle vynálezu jsou kromě toho zvlášť vhodné k potírání členovců, helminthů nebo prvoků rozšiřujících nebo přenášejících choroby na člověka a na domácí zvířata, například k potírání výše jmenovaných škůdců a zejména k hubení klíšťat, zákožek, vší, blech, komárů a pakomárů, obtížných a choroby přenášejících much. Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště užitečné pro hubení členovců, helminthů nebo prvoků nacházejících se v domácích zvířatech jako hostitelích nebo těchto škůdců živících se na kůži nebo v kůži, nebo sajících krev výše zmíněných zvířat. K tomu účelu lze popisované látky aplikovat perorálně, parenterálně, perkutánně nebo topicky.

Dále je možné sloučeniny podle vynálezu používat k léčbě kokcidiosy, což je onemocnění způsobované výtrusovci rodu Eimeria, které může způsobovat značné ekonomické ztráty při chovu domácích zvířat a ptáků, zejména pak v případě intenzivního chovu. Touto chorobou může být napaden hovězí dobytek, ovce, prasata a králíci, přičemž zvláště závažné je toto onemocnění u drůbeže, zejména u kuřat. Aplikace malého množství sloučeniny podle vynálezu, s výhodou v kombinaci s krmivém pro drůbež, úplně zabraňuje nebo značně omezuje výskyt kokcidiosy. Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné jak proti cekální, tak proti intestinální formě této choroby. Sloučeniny podle vynálezu mají rovněž účinek na oocysty, protože značně snižují jejich počet a sporulaci oocyst již vzniklých. Výše uvedené onemocnění drůbeže je obecně rozšiřováno ptáky, kteří pozřeli infikující organismus nacházející se v trusu, v kontaminovaném stelivu nebo

-74CZ 284626 B6 půdě, nebo v krmivu či napájecí vodě. Choroba se projevuje krvácením, hromaděním krve ve slepém nebo tenkém střevu, pronikáním krve do trusu, celkovou slabostí a zažívacími potížemi. Choroba často končí uhynutím zvířete, ale i ti ptáci, kteří těžké onemocnění přežijí, mají v důsledku infekce podstatně nižší tržní hodnotu.

Kompozice popsané dále pro aplikaci na rostoucí kulturní plodiny nebo na místa jejich pěstování, a jako mořidla osiva, lze alternativně používat i k místní aplikaci na člověka a zvířata, jakož i k ochraně skladovaných produktů, zařízení k vybavení domácností, pozemků a životního prostředí obecně.

Mezi vhodné způsoby aplikace sloučenin podle vynálezu náležejí:

- v případě rostoucích kulturních plodin postřik na listoví, aplikace popraše, granulátu, mlhy a pěny, jakož i suspenze jemně rozmělněného nebo zapouzdřeného prostředku k ošetření půdy, a dále ošetřování kořenů rostlin kapalnými zálivkami, prášky, granuláty, dýmy a pěnami, jakož i ošetřování semen kulturních plodin formou moření osiva mořidly nebo práškovými mořidly;

- v případě osob nebo zvířat infikovaných nebo vystavených infekci členovci, helminthy nebo prvoky parenterální, perorální nebo topická aplikace kompozice obsahující účinnou látku vykazující okamžitý nebo/a protrahovaný účinek proti členovcům, helminthům nebo prvokům, například zapravení této kompozice do potravy či krmivá nebo do vhodné farmaceutické kompozice určené kperorálnímu podání, do poživatelných návnad, solných lizů, doplňků do krmivá, preparátů k polévání, postřiků, lázní, preparátů k namáčení, popráší, mastí, šamponů, krémů, vosků a sytémů, které dobytek ovládá sám;

- v případě okolí obecně nebo specifických míst, kde se škůdci mohou skrývat, včetně uskladněných produktů, dříví a řeziva, vybavení domácností a obytných a průmyslových budov a místností aplikace postřikem, zamlžením, poprášením, zadýmováním, voskováním, lakováním, ve formě granulátu nebo návnady, dávkováním do vodních cest, studní, vodojemů a jiné tekoucí nebo stojaté vody; a

- domácím zvířatům v krmivu za účelem hubení larev v jejich výkalech.

V praxi se sloučeniny podle vynálezu nejčastěji zpracovávají na vhodné kompozice, které je 35 možné používat k hubení členovců (zejména hmyzu), nematodů, helminthů a prvoků. Jedná se o kompozice libovolného typu, o nichž je v oboru známo, že jsou vhodné k aplikaci na příslušné škůdce za účelem hubení škodlivých členovců v místnostech nebo v otevřeném prostoru. Tyto kompozice obsahují alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu, jak byla výše popsána, jako účinnou látku v kombinaci s jednou nebo několika kompatibilními složkami, jimiž jsou například 40 pevné nebo kapalné nosiče či ředidla, pomocné látky, povrchově aktivní činidla apod., které jsou vhodné pro daný účel a přijatelné v zemědělství nebo medicíně. Tyto kompozice, které je možné připravit libovolným způsobem známým v daném oboru, jsou rovněž předmětem vynálezu.

Výše uvedené kompozice mohou rovněž obsahovat další přísady, jako ochranné kolidy, 45 adheziva, zahušťovadla, thixotropní činidla, penetrační činidla, postřikové oleje (zejména při akaricidní aplikaci), stabilizátory, konzervační přísady (zejména konzervační přísady proti plísním), komplexotvomá činidla a pod., jakož i jiné známé pesticidně účinné látky (zejména insekticidy, akaricidy, nematicidy nebo fungicidy) nebo látky regulující růst rostlin. Obecněji řečeno, je možné sloučeniny používané ve smyslu vynálezu kombinovat se všemi pevnými či 50 kapalnými přísadami, jaké jsou v oboru pesticidních prostředků obvyklé.

Kompozice vhodné pro aplikace v zemědělství, zahradnictví a pod. zahrnují kompozice použitelné například jako postřiky, popraše, granuláty, dýmy, pěny, emulze a pod..

-75CZ 284626 B6

Mezi prostředky vhodné pro aplikaci obratlovcům nebo člověku náležejí preparáty použitelné k perorální, parenterální, perkutánní (například poléváním nebo ponořováním) nebo topické aplikaci.

Kompozice kperorálnímu podání obsahují jednu nebo několik sloučenin podle vynálezu v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči nebo látkami k povlékání hotových preparátů a vyrábějí se například ve formě tablet, pilulek, kapslí, past, gelů, nálevů, premedikované potravy a krmivá, premedikované napájecí vody, premedikovaných krmivových přísad, bolusů se zpomaleným uvolňováním účinné látky nebo jiných forem se zpomaleným uvolňováním účinné látky, určených k setrvání v gastrointestinálním traktu. Všechny tyto formy mohou obsahovat účinnou látku v mikrokapslích nebo potaženou povlaky nestálými buď v kyselém, nebo zásaditém prostředí, nebo jinými farmaceutickými povlaky. Je rovněž možné používat krmné premixy a koncentráty obsahující sloučeniny podle vynálezu, zejména pro přípravu premedikovaného krmivá, napáječi vody nebo jiných materiálů určených ke konzumaci zvířaty.

Kompozice pro parenterální aplikaci zahrnují roztoky, emulze nebo suspenze účinné látky v libovolném farmaceuticky upotřebitelném nosném prostředí a pevné či polotuhé subkutánní implanty nebo pelety určené k postupnému dlouhodobému uvolňování účinné látky. Tyto kompozice je možné připravovat a sterilizovat libovolným vhodným způsobem známým v daném oboru.

Kompozice pro perkutánní a topickou aplikaci zahrnují postřiky, popraše, nálevy, lázně, prostředky k omývání, masti, šampóny, krémy nebo vosky a případná zařízení (například ušní štítky) připevňovaná na zvířata tak, aby byl umožněn přehled o lokální nebo systemické aplikaci kompozic k hubení členovců.

Pevné nebo kapalné návnadové prostředky vhodné pro hubení členovců sestávají z jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce I a nosiče nebo ředidla, které může obsahovat poživatelný materiál nebo jinou látku, která způsobí, že členovec začne prostředek konzumovat.

Používané dávkování sloučenin podle vynálezu se může měnit v širokých mezích, zejména pak v závislosti na druhu potíraného škůdce a na stupni zamoření, například kulturních plodin, těmito škůdci. Prostředky podle vynálezu obvykle obsahují asi 0,05 až 95 % hmotnosti jedné nebo několika účinných látek podle vynálezu, asi 1 až 95 % hmotnosti jednoho nebo několika pevných nebo kapalných nosičů a popřípadě 0,1 až 50 % hmotnosti jedné nebo několika kompatibilních složek, jako povrchově aktivních činidel a podobně.

Pod výrazem nosič se zde rozumí organický nebo anorganický, přírodní nebo syntetický materiál, s nímž se účinná látka kombinuje k usnadnění její aplikace na rostlinu, na semeno nebo do půdy. Tento nosič je tedy obecně inertní a musí být přijatelný, resp. upotřebitelný (například přijatelný v zemědělství, zejména pro ošetřovanou rostlinu).

Nosič může být pevný, jako tomu je například v případě hlinek, přírodních nebo syntetických silikátů, oxidu křemičitého, pryskyřic, vosků, pevných minerálních hnojiv (například amonných soli), drcených přírodních minerálů, jako jsou kaoliny, hlinky, mastek, křída, křemen, attapulgit, monmoriHonit, bentonit nebo křemelina, a drcených syntetických minerálních látek, jako jsou křemelina, oxid hlinitý a silikáty, zejména křemičitany hlinité a hořečnaté. Jako pevné nosiče pro přípravu granulí jsou vhodné například drcené a frakcionované přírodní horniny, jako vápenec, mramor, pemza, sepiolit a dolomit, jakož i syntetické granule z anorganických a organických mouček, a granule z organického materiálu, jako jsou piliny, skořápky kokosových ořechů, kukuřičné klasy a tabákové stonky, dále křemelina, kukuřičné plevy, fosforečnan vápenatý, práškový korek, saze, aktivní uhlí, ve vodě rozpustné polymery, pryskyřice, vosky a pevná minerální hnojivá. Tyto pevné kompozice mohou popřípadě obsahovat jedno nebo několik

-76CZ 284626 B6 kompatibilních smáčedel, dispergátorů, emulgátorů nebo barviv, kteréžto přísady, pokud jsou pevné, mohou sloužit rovněž jako ředidla.

Nosič může být rovněž kapalný a v tomto ohledu je možné jako příklady jmenovat vodu, alkoholy, zejména butanol nebo glykol, jakož i jejich ethery nebo estery, zejména methylglykolacetát, dále ketony, zejména aceton, cyklohexanon, methylethylketon, methylisobutylketon a isoforon, ropné frakce, jako parafinické a aromatické uhlovodíky, zejména xyleny nebo alkylnaftaleny, a minerální a rostlinné oleje, dále alifatické chlorované uhlovodíky, zejména trichlorethan nebo methylenchlorid, nebo aromatické chlorované uhlovodíky, zejména chlorbenzeny, ve vodě rozpustná nebo silně polární rozpouštědla, jako dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo N-methylpyrrolidon, zkapalněné plyny a podobně, jakož i jejich směsi.

Povrchově aktivním činidlem může být emulgátor, dispergátor nebo smáčedlo ionogenniho nebo neionogenního typu, nebo směs takovýchto povrchově aktivních činidel. V tomto ohledu je možné jmenovat například soli polyakrylových kyselin, soli i lignosulfonových kyselin, soli fenolsulfonových kyselin nebo naftalensulfonových kyselin, polykondenzáty ethylenoxidu s mastnými alkoholy, mastnými kyselinami nebo s estery či aminy mastné řady, substituované fenoly (zejména alkylfenoly nebo arylfenoly), soli esterů sulfojantarové kyseliny, deriváty taurinu (zejména alkyltauráty), estery alkoholů nebo polykondenzátů ethylenoxidu s fenoly s kyselinou fosforečnou, estery mastných kyselin s polyoly a sulfáty, sulfonáty a fosfáty výše uvedených sloučenin. Přítomnost nejméně jednoho povrchově aktivního činidla je obecně nezbytně nutná v případě, že účinná látka nebo/a inertní nosič jsou pouze omezeně rozpustné ve vodě nebo nejsou ve vodě rozpustné vůbec, přičemž se jako nosná látka příslušné aplikační formy používá právě voda.

Kompozice podle vynálezu mohou obsahovat různé další přísady, jako adheziva a barviva. Při výrobě příslušných kompozic je možné používat adheziva, jako karboxymethylcelulózu a přírodní nebo syntetické polymery ve formě prášků, granulí nebo latexů, jako jsou arabská guma, polyvinylalkohol a polyvinylacetát, jakož i přírodní fosfolipidy, jako jsou cefaliny a lecithiny, a syntetické fosfolipidy. Dále je možné používat barviva, jako anorganické pigmenty, například oxidy železa, oxidy titanu a berlínskou modř, a organická barviva, jako alizarinová barviva, azobarviva a kovová ftalocyaninová barviva, jakož i stopové prvky ve formě například solí železa, manganu, boru, mědi, kobaltu, molybdenu a zinku.

Kompozice s obsahem sloučenin obecného vzorce I, které je možné aplikovat k hubení členovců, nematodů škodících rostlinám, helminthů nebo prvoků, mohou rovněž obsahovat synergické přísady (například piperonylbutoxid nebo sesamex), stabilizátory, další insekticidy, akaricidy, nematicidy, antihelmintika nebo antikokcidiámí činidla, fungicidy (ať už pro zemědělské, nebo veterinární použití, jako například benomyl nebo iprodion), baktericidy, atraktanty nebo repelenty pro členovce nebo obratlovce nebo feromony, deodoranty, aromatické přísady, barviva, pomocná terapeutická činidla, například stopové prvky. Tyto přísady mohou zlepšovat účinnost prostředku, jeho setrvání na ošetřeném povrchu, bezpečnost, absorpci nebo spektrum účinku, nebo umožňují, že příslušná kompozice může při jednom ošetření zvířete nebo určité plochy vykonat i další užitečné funkce.

Jako příklady jiných pesticidně účinných sloučenin, které mohou být přítomny v kompozicích podle vynálezu, nebo které je možné používat ve spojení s kompozicemi podle vynálezu, lze uvést acephat, chlorpyrifos, demeton-S-methyl, disulfoton, ethoprofos, fenitrothion, malathion, monocrotophos, parathion, pirimiphos-methyl, triazophos, cyfluthrin, cypermethrin, deltamethrin, fenpromathrin, fenvalerát, permethrin, aldicarb, carbosulfan, methomyl, oxamyl, pirimicarb, bendiocarb, teflubenzuron, dicofol, endosulfan, lindan, benzoximát, cartap, cyhexatin, tetradifon, avermectiny, ivermectiny, milbemyciny, thiophanat, trichlorfon, dichlorvos, diaveridin a dimetriadazol.

-TJ CZ 284626 B6

Při aplikacích v zemědělství se tedy sloučeniny obecného vzorce I používají obecně ve formě kompozic, které mají různé pevné nebo kapalné formy.

Jako pevné formy kompozic podle vynálezu je možné uvést popraše (v nichž se obsah účinné látky obecného vzorce I pohybuje do 80 %), smáčitelné prášky a granule (včetně granulí dispergovatelných ve vodě), zejména granule získané vytlačováním, lisováním, impregnací granulovaného nosiče nebo granulováním práškové kompozice, přičemž obsah účinné látky obecného vzorce I v těchto smáčitelných prášcích nebo granulích se pohybuje mezi asi 0,5 a asi 80 %. K dlouhodobějšímu ošetřování stojatých nebo tekoucích vod je možné používat pevné homogenní nebo heterogenní kompozice obsahující jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I, například granule, pelety, brikety nebo kaple. Obdobného efektu je možné dosáhnout dávkováním výše uvedených, ve vodě dispergovatelných koncentrátů, do ošetřované vody.

Mezi vhodné kapalné prostředky náležejí například vodné a nevodné roztoky a suspenze (jako emulgovatelné koncentráty, emulze, suspenzní koncentráty, disperze a roztoky), jakož i aerosoly. Kapalné prostředky rovněž zahrnují zejména emulgovatelné koncentráty, disperze, emulze, suspenzní koncentráty, aerosoly, smáčitelné prášky (nebo stříkací prášky), suché suspendovatelné koncentráty a pasty, což jsou vesměs kompozice buď kapalné, nebo určené k přípravě kapalných kompozic, jež se aplikují například jako vodné postřiky (včetně postřikových aplikací za použití nízkých a ultranízkých objemů), jako mlhy a aerosoly.

Kapalné kompozice, například ve formě emulgovatelných nebo rozpustných koncentrátů, nejčastěji obsahují asi 5 až asi 80 % hmotnosti účinné látky, zatímco emulze nebo roztoky vhodné k aplikaci obsahují zhruba 0,01 až 20% účinné látky. Kromě rozpouštědla mohou emulgovatelné koncentráty popřípadě obsahovat zhruba 2 až 50 % vhodných přísad, jako stabilizátorů, povrchově aktivních přísad, penetračních činidel, inhibitorů koroze, barviv nebo adheziv. Z těchto koncentrátů je možné zředěním vodou získat emulze o libovolné požadované koncentraci účinné látky, zvlášť vhodné k aplikaci na rostliny. Emulzní prostředky mohou být typu voda v oleji nebo olej ve vodě a mohou mít hustou konzistenci.

Kromě normálních zemědělských aplikací je možné kapalné kompozice podle vynálezu používat například i k ošetřování substrátů nebo míst zamořených nebo vystavených zamoření členovci (ajinými škůdci, proti nimž jsou sloučeniny podle vynálezu účinné), včetně budov, vnějších nebo vnitřních skladovacích nebo výrobních prostor, kontejnerů a stojatých nebo tekoucích vod.

Všechny tyto vodné disperze nebo emulze nebo postřikové směsi je možné aplikovat, například na užitkové rostliny, libovolným vhodným způsobem, hlavně postřikem, v dávkách pohybujících se řádově asi od 100 do 1200 litrů postřikové směsi na hektar, ale i ve vyšších nebo nižších dávkách (například při aplikacích za použití nízkých nebo ultranízkých objemů), a to v závislosti na dané potřebě a na aplikační technice. Sloučeniny a kompozice podle vynálezu se účelně aplikují na porost a zejména na kořeny nebo listy rostlin zamořených škůdci, které je třeba eliminovat. Další způsob aplikace sloučenin nebo kompozic podle vynálezu spočívá v dávkování kompozic obsahujících účinnou látku do vody určené k závlaze. Tuto závlahu je možné uskutečnit postřikem v případě pesticidů vhodných k aplikaci na list nebo zálivkou nebo podpovrchovou závlahou v případně půdních a sytemických pesticidů.

Koncentrované suspenze, které je možno aplikovat postřikem, se připravují tak, aby vznikl stabilní tekutý produkt, z něhož se pevné podíly neusahují (jemné mletí), a obvykle obsahují asi 10 až asi 75 % účinné látky, asi 0,5 až asi 30% povrchově aktivních činidel, asi 0,1 až 10% thixotropních činidel, asi 0 až asi 30 % vhodných přísad, jako činidel proti pěnění, inhibitorů koroze, stabilizátorů, penetračních činidel, adheziv a jako nosič, vodu nebo organickou kapalinu, v níž je účinná látka špatně rozpustná nebo vůbec nerozpustná. V nosiči mohou být rozpuštěny určité organické pevné látky nebo anorganické soli, přičemž tyto přísady působí preventivně proti usazování pevných látek nebo brání zmrznutí vody.

-78CZ 284626 B6

Smáčitelné prášky (nebo stříkací prášky) se obvykle připravují tak, aby obsahovaly asi 10 až asi 80 % hmotnosti účinné látky, asi 20 až asi 90 % pevného nosiče, asi 0 až asi 5 % smáčedla, asi 3 až asi 10% dispergátorů a popřípadě asi 0 až asi 80% jednoho nebo několika stabilizátorů nebo/a jiných aditiv, jako penetračních činidel, adheziv, činidel proti spékání, barviv a podobně. K přípravě těchto smáčitelných prášků se účinná látka nebo látky důkladně smísí ve vhodných mísících zařízeních s dalšími složkami, jimiž může být impregnován porézní nosič, a směs se rozemílá v mlýnech nebo jiných vhodných zařízeních tohoto druhu. Tímto způsobem se získávají smáčitelné prášky s výhodnou smáčivostí a suspendovatelností. Tyto prášky je možné suspendovat ve vodě za vzniku suspenze o libovolné žádané koncentraci a tuto suspenzi pak lze velmi výhodně používat, zejména k aplikaci na listy rostlin.

Ve vodě dispergovatelné granule (granule, které se snadno dispergují ve vodě) mají složení velmi blízké složení smáčitelných prášků. Tyto granule je možné připravovat granulováním preparátů popsaných u smáčitelných prášků, a to buď vlhkou cestou (jemně rozmělněná účinná látka se smísí s inertním plnidlem a malým množstvím vody, například s 1 až 20 % hmotnosti vody, nebo s vodným roztokem dispergátorů nebo pliva, směs se vysuší a prošije) nebo suchou cestou lisování následované rozdrcením a prosetím).

Aplikační dávka (účinná dávka) účinné látky, stejně jako příslušné kompozice, se obecně pohybuje asi mezi 0,005 a asi 15 kg/ha, s výhodou asi od 0,01 do 2 kg/ha. Aplikační dávky a koncentrace používaných kompozic se tedy mohou měnit v závislosti na aplikační metodě a na charakteru kompozice a způsobu jejího použití. Obecně obsahují kompozice aplikované za účelem hubení členovců, nematodů škodících rostlinám, helminthů nebo prvoků obvykle asi 0,00001 až 95%, zejména asi 0,0005 až 50% hmotnosti jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce I nebo všech účinných složek (tj. sloučeniny nebo sloučenin obecného vzorce I spolu sjinými látkami toxickými pro členovce a nematody, antihelmintiky, antikokcidiámě účinnými látkami, synergisty, stopovými prvky nebo stabilizátory). Konkrétní typ kompozice a konkrétní aplikační dávky si k dosažení požadovaného účinku nebo účinků volí sami zemědělci, ať už v rostlinné, nebo živočišné výrobě, lékaři nebo veterinární lékaři, pracovníci zabývající se hubením škůdců a jiní odborníci.

Pevné a kapalné kompozice určené k topické aplikaci na zvířata, dřevo, skladované produkty nebo zařízení domácnosti obvykle obsahují asi 0,00005 až asi 90%, zejména asi 0,001 až asi 10 % hmotnosti jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce I. Pevné a kapalné kompozice určené k perorální nebo parenterální (včetně perkutánní) aplikaci živočichům obsahují asi 0,1 až 90 % hmotnosti jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce I. Premedikovaná krmivá normálně obsahují asi 0,001 až 3 % hmotnosti jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce I. Koncentráty a krmivové přísady určené k míšení s krmivém normálně obsahují asi od 5 do 90 %, s výhodou asi od 5 do 50 % hmotnosti jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce I. Minerální solné lizy obsahují asi 0,1 až asi 10% hmotnosti jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce I.

Popraše a kapalné kompozice určené k aplikacím na dobytek, osoby, věci a zařízení, budovy a vnější prostory mohou obsahovat asi 0,0001 až asi 15%, zejména asi 0,005 až asi 2,0% hmotnosti jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce I. Vhodné koncentrace jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce I v ošetřovaných vodách se pohybují asi mezi 0,0001 a asi 20 ppm, zejména asi od 0,001 do asi 5,0 ppm a takovéto koncentrace se mohou po určitou dobu používat i terapeuticky při chovu ryb. Poživatelné návnady mohou obsahovat od asi 0,01 do asi 5 %, s výhodou asi od 0,01 do asi 1,0% hmotnosti jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce I.

Při parenterální, perorální, perkutánní nebo jiné aplikaci obratlovcům závisí dávkování sloučenin obecného vzorce I na druhu, věku a zdravotním stavu příslušného obratlovce, jakož i na

-79CZ 284626 B6 charakteru a stupni aktuálního nebo potenciálního zamoření škodlivými členovci, helmithy nebo prvoky. K protrahované medikaci při perorálním nebo parenterálním podání jsou obecně vhodné jednorázové dávky od asi 0,1 do asi 100 mg, s výhodou asi od 2,0 do 20,0 mg/kg tělesné hmotnosti živočicha nebo denní dávky ve výši asi 0,01 až asi 20,0 mg, s výhodou asi 0,1 až asi 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti živočicha. Při použití prostředků nebo zařízení s postupným uvolňováním účinné látky je možné dávky potřebné pro časový interval několika měsíců spojit a živočichům je aplikovat při jediné příležitosti.

Následující kompozice podle příkladů 70A až 70L ilustrují kompozice pro použití proti členovcům, zejména proti roztočům nebo hmyzu, helminthům nebo prvokům, které jako účinnou látku obsahují sloučeninu obecného vzorce I, jakou je zejména některá ze sloučenin připravených v rámci příkladů 1 až 68. Každá z kompozic popsaných v příkladech 70A až 70F může být zředěna vodou, přičemž se získá postřiková kompozice mající koncentraci účinné látky vhodnou pro polní aplikaci. V kompozicích podle příkladů 70A až 70L jsou použity následující složky (obsah těchto složek je v jednotlivých kompozicích vyjádřen ve hmotnostních procentech):

Obchodní název

Chemické složení

Ethylan BCP Soprophor BSU	kondenzační produkt nonylfenolu s ethylenoxidem kondenzační produkt tristyrylfenolu s ethylenoxidem
Arylan	70% (hmotnost/objem) roztok dodecylbenzensulfonátu vápenatého
Solvesso 150 Arylan S Darvan č. 2 Celíte PF Soprophon T36 Rhodigel 23 Bentone 38 Aerosil	lehké aromatické rozpouštědlo (C;o) dodecylbenzensulfonát sodný lignosulfonát sodný synthetický nosič na bázi křemičitanu hořečnatého sodná sůl polykarboxylové kyseliny xanthan organický derivát hořečnatého montmorillonitu oxid křemičitý s velmi jemnými částicemi

Příklad 70A

Připraví se ve vodě rozpustný koncentrát následujícího složení:

účinná látka 7 %

EthylanBCP 10%

N-methylpyrrolidon 83 %.

K roztoku Ethylanu BCP rozpuštěnému v části N-methylpyrrolidonu se za zahřívání přidá účinná látka a směs se míchá až do úplného rozpuštění. Rezultující roztok se potom doplní na příslušný objem zbytkem rozpouštědla.

CZ 284626 B6

Příklad 70B

Připraví se emulgovatelný koncentrát následujícího složení:

účinná látka Soprophor BSU Arylan CA N-methy lpyrrol idon Solvesso 150

7% 4% 4% 50% 35 %.

První tři složky se rozpustí v N-methylpyrrolidonu a k tomuto roztoku se potom k dosažení finálního objemu přidá Solvesso 150.

Příklad 70C

Připraví se smáčitelný prášek následujícího složení:

účinná látka Arylan S Darvan č. 2 Celíte PF

40% 2% 5 % 53 %.

Složky se smísí a získaná směs se rozemele v kladivovém mlýnu na prášek s velikostí částic menší než 50 mikrometrů.

Příklad 70D

Připraví se vodně-tekutá formulace následujícího složení:

účinná látka Ethylan BCP Sopropon T360 Ethylenglykol Rhodigel 230 voda

40,00 % 1,00% 0,20 % 5,00 % 0,15 % 53,65 %.

Složky se intimně smísí a potom melou v perlovém mlýnu až k dosažení střední velikosti částic menší než 3 mikrometry.

Příklad 70E

Připraví se emulgovatelný suspenzní koncentrát následujícího složení:

účinná látka Ethylan BCP Bentone 38 Solvesso 150

30,0 % 10,0% 0,5 % 59,5 %.

Složky se intimně smísí a potom melou v perlovém mlýnu až k dosažení velikosti částic menší než 3 mikrometry.

Příklad 70F

Připraví se granule dispergovatelné ve vodě následujícího složení:

účinná látka	30%
Darvan č. 2	15%
Arylan S	8%
Celíte PF	47%

Složky se smísí, mikronizují ve fluidním mlýnu a potom granulují v rotačním peletizéru za zkrápění vodou (do 10 %). Rezultující granule se vysuší v sušičce s fluidním ložem za účelem odstranění přebytečné vody.

Příklad 70G

Připraví se popraš následujícího složení:

účinná látka 1 až 10 % velejemný mastek 99 až 90 %.

Složky se intimně smísí a potom melou k získání jemného prášku. Tuto popraš je možné aplikovat na místa zamořená členovci, jako jsou například smetiště nebo skládky odpadků, skladované produkty nebo zařízení domácnosti, nebo je lze perorálně podávat zvířatům zamořeným nebo vystaveným zamoření členovci. Vhodnými prostředky pro distribuci popraše na místo zamořené členovci jsou například ruční nebo mechanické poprašovače nebo vhodná zařízení, která dobytek obsluhuje sám.

Příklad 70H

Připraví se poživatelná návnada následujícího složení:

účinná látka 0,1 až 1,0 % pšeničná mouka 80 % melasa 19,9 až 19%.

Složky se intimně smísí a tvarují podle potřeby do návnadové formy. Tuto poživatelnou návnadu je možno rozmístit na vhodných místech, například v domácnosti a průmyslových budovách, v kuchyních a skladech nemocnic, nebo mimo budovy tam, kde dochází k zamoření členovci, například mravenci, sarančaty, šváby a mouchami, čímž dojde k vyhubení těchto škůdců, kteří návnadu pozřou.

Příklad 701

Připraví se roztok následujícího složení:

účinná látka dimethylsulfoxid

15% 85 %.

Účinná látka se za případného míchání nebo/a zahřívání rozpustí v dimethylsulfoxidu. Tento roztok je možné aplikovat na domácí zvířata zamořená členovci perkutánně nebo poléváním

-82CZ 284626 B6 nebo, po sterilizaci filtrací přes polytetrafluorethylovou membránu s póry o velikosti 0,22 mikrometru, parenterální injekcí v dávce od 1,2 do 12 ml roztoku na 100 kg tělesné hmotnosti zvířete.

Příklad 70J

Připraví se smáčitelný prášek následujícího složení:

účinná látka Ethylan BCP Aerosil Celíte PF

50% 5% 5% 40 %.

Ethylan BCP se adsorbuje na Aerosil, smísí se s ostatními složkami a směs se rozemele v kladivovém mlýnu. Získaný smáčitelný prášek je možné zředit vodou na koncentraci účinné látky 0,001 až 2% hmotnosti a postřikem aplikovat na místo zamořené členovci, například larvami dvoukřídlých nebo nematody škodícími rostlinám, nebo postřikem nebo ve formě lázně na domácí zvířata zamořená nebo vystavená riziku zamoření členovci, helminthy nebo prvoky, nebo jej lze těmto zvířatům podávat perorálně v napájecí vodě k hubení členovců, helminthů nebo prvoků.

Příklad 70K

Z granulátu obsahujícího následující složky v různém procentickém poměru (podle potřeby - obdobné poměry jako v předcházejících kompozicích) se připraví bolus s pomalým uvolňováním účinné látky:

účinná látka, zahušťovadlo, činidlo zpomalující uvolňování a pojivo.

Složky se intimně promísí, ze směsi se vyrobí granule a granulát se slisuje na bolus s hustotou 2 nebo vyšší. Tento bolus je možné perorálně aplikovat přežvýkavým domácím zvířatům. Preparát se zachytí v oblasti čepce a bachoru a po dlouhou dobu se z něj neustále pomalu uvolňuje účinná látka zabraňující zamoření domácích přežvýkavých zvířat členovci, helminty nebo prvoky.

Příklad 70L

Z následujících složek se připraví prostředek s pomalým uvolňováním účinné látky:

účinná látka 0,5 až 25 % polyvinylchlorid 75 až 99,5 % dioktylftalát (plastifíkátor) katalytické množství.

Výše uvedené složky se smísí a ze směsi se vytlačováním nebo lisováním vyrobí vhodné tvary. Tento prostředek je vhodný například k dávkování do stojaté vody nebo k zapracování do obojků nebo ušních přívěsků pro domácí zvířata. K hubení škůdců dochází v důsledku pomalého uvolňování účinné látky ze zmíněného prostředku.

-83CZ 284626 B6

I když byl vynález popsán za použití konkrétních a ilustrativních detailů a na výhodných provedeních, spadají všechny jeho obměny a alternativní provedení, jež jsou odborníkům zřejmé, do rozsahu vynálezu, jak je definován v následujících patentových nárocích.

Claims

1. 1-Fenylimidazolová sloučenina obecného vzorce I (I) ve kterém

X znamená S(O)_nR], kde R! znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, které jsou totožné nebo odlišné, až do úplné substituce alkylové skupiny, a n je rovno 0, 1 nebo 2,

Y znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylideniminovou skupinu, alkylsulfenylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, kde alkylový a alkoxylový zbytek každé skupiny má přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

Z znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, která má přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

Ré znamená atom halogenu a

R4 znamená atom vodíku, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu nebo halogenalkoxylovou skupinu, kde alkylový a alkoxylový zbytek každé skupiny má přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž halogenovaná substituce je tvořena jedním nebo více atomy halogenů, které jsou totožné nebo odlišné, až do úplné substituce alkylového nebo alkoxylového zbytku, s výjimkou spočívající v tom, že:

-84CZ 284626 B6 jestliže Y znamená H nebo Br,

Z znamená H nebo CH₃,

R₂ a Ró znamenají Cl nebo Br,

Ri znamená CH₃, CF₃, CF₂C1 nebo CFC1₂ a n je rovno 0, 1 nebo 2, potom R4 je jiný než OCF₃, jestliže Y znamená H, Cl, Br, SCH₃, SOCH₃, nebo SO₂CH₃,

Z znamená H nebo CH₃,

R₂ a R$ znamenají Cl,

Ri znamená CH₃, CH(CH₃)₂, CF₃, CC1₃, CF₂C1 nebo CFC1₂ a n je rovno 0, 1 nebo 2, potom R»je jiný než CF₃, jestliže Y znamená H,

Z znamená H nebo CH₃,

R₂ a R znamenají Cl,

Ri znamená CF₃, CF₂C1 nebo CFC1₂ a n je rovno 0, 1 nebo 2, potom R4 je jiný než Cl a jestliže Y znamená H,

Z znamená H nebo CH₃,

R₂ a Ró znamenají Cl,

Ri znamená CF₃, CF₂C1 nebo CFC1₂ a n je rovno 0, 1 nebo 2, potom R4 je jiný než Br.

2. 1-Fenylimidazolová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

Z znamená H, CH₃ nebo C₂H₅,

Ri znamená CF₃, CC1₂F, CC1F₂, CHC1₂, CHC1F nebo CHF₂,

R₂ znamená F, Cl, Br nebo SCH₃,

R$ znamená F, Cl nebo Br,

R, znamená H nebo F, nebo R4 znamená Cl, Br, J, CF₃ nebo OCF₃ když Y znamená CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅, N= CHOCH₃, N= CHOC₂H₅, SCH₃, SOCH₃ nebo SO₂CH₃ a n je rovno 0, 1 nebo 2.

3. 1-Fenylimidazolová sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I zvolená z množiny zahrnující l-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)-5-methylsulfenyl-4-chlordifluormethylsulfenylimidazol, l-(2,4,6-trichlorfenyl)-5-methylsulfenyl-4-dichlorfluormethylsulfenylimidazol,

-85 CZ 284626 B6 l-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)-5-brom-4-dichlorfluonnethylsulfenylimidazol,

1-(2,6-dichlor—4-fluorfenyl)-5-methylsulfenyl—4-dichlorfluormethylsulfenylimidazol, l-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)-5-brom-4-trifluormethylsulfenylimidazol, l-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl}-5-chlor-4-dichlorfluonnethylsulfenylimidazol, l-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)-5-brom—4-chlordifluormethylsulfenylimidazol, l-(2,4,6-trichlorfenyl)-5-ethoxymethylenimino—4-dichlorfluormethylsulfenylimidazol, l-(2-brom-4,6-dichlorfenyl)-5-methylsulfenyl-4-dichlorfluormethylsulfenylimidazol, l-(2-brom-4,6-dichlorfenyl)-5-methylsu!fenyl-4-trifluormethylsulfenylimidazol, l-(2,6-dibrom-4-fluorfenyl)-5-brom-4-chlordifluormethylsulfenylimidazol, l-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)-5-brom—4-trifluormethylsulfonylimidazol, l-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)-5-brom-4-dichlorfluormethylsulfinylimidazol, l-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)-5-brom-4-dichlorfluormethylsulfonylimidazol, l-(4-brom-2,6-dichlorfenyl)-5-methylsulfenyl—4-dichlorfluormethylsulfenylimidazol a l-(2,4,6-trichlorfenyl)-5-methylsulfenyl—4-chlordifluormethylsulfenylimidazol.

4. Způsob kontroly členovců, hlístic nebo cizopasných červů nebo škodlivých protozoonů v dané lokalitě s výj imkou lidského nebo zvířecího těla, vyznačený tím, že se uvedená lokalita ošetří účinným množstvím 1-fenylimidazolové sloučeniny obecného vzorce I (I) ve kterém

X znamená S(O)_nR], kde R] znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenů, které jsou totožné nebo odlišné, až k dosažení úplné substituce alkylové skupiny a n je rovno 0, 1 nebo 2,

R₂ znamená atom halogenu nebo alkylsulfenylovou skupinu

Ré znamená atom halogenu a

R4 znamená atom vodíku, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu nebo halogenalkoxylovou skupinu, kde alkylový a alkoxylový zbytek každé skupiny má přímý nebo rozvětvený

-86CZ 284626 B6 řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogenová substituce je tvořena jedním nebo více atomy halogenů, které jsou totožné nebo odlišné, až k dosažení úplné substituce alkylového nebo alkoxylového zbytku, s výjimkou spočívající v tom, že jestliže Y znamená H nebo Br,

Z znamená H nebo CH₃,

R₂ a R<5 znamenají Cl nebo Br,

Ri znamená CH₃, CF₃, CF₂C1 nebo CFC1₂ a n znamená 0, 1 nebo 2, potom R4 je jiný než OCF₃, jestliže Y znamená H, Cl, Br, SCH₃, SOCH₃ nebo SO₂CH₃,

Z znamená H nebo CH₃,

R₂ a Re znamenají Cl,

Ri znamená CH₃, CH(CH₃)₂, CF₃, CC1₃, CF₂C1 nebo CFC1₂ a n znamená 0, 1 nebo 2, potom R4 je jiný než CF₃, jestliže Y znamená H,

Z znamená H nebo CH₃,

R₂ a Re znamenají Cl,

Ri znamená CF₃, CF₂C1 nebo CFC1₂ a n je rovno 0, 1 nebo 2, potom Rtje jiný než Cl, a jestliže Y znamená H,

Z znamená H nebo CH₃

R₂ a Re znamenají Cl,

5. Způsob podle nároku 4 kontroly členovců, hlístic nebo cizopasných červů nebo škodlivých protozoonů v dané lokalitě s výjimkou lidského nebo zvířecího těla, vyznačený tím, že se uvedená lokalita ošetří účinným množstvím 1-fenylimidazolové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém

Z znamená H, CH₃ nebo C₂H₅,

Ri znamená CF₃, CC1₂F, CC1F₂, CHC1₂, CHC1F nebo CHF₂,

R₂ znamená F, Cl, Br nebo SCH₃,

Ré znamená F, Cl nebo Br,

R4 znamená H nebo F, nebo R4 znamená Cl, Br, J, CF₃ nebo OCF₃ v případě, že Y znamená CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅, N=CHOCH₃, N=CHOC₂H₅, SCH₃, SOCH₃ nebo SO₂CH₃ a

-87CZ 284626 B6 n je rovno 0, 1 nebo 2.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačený tím, že 1-fenylimidazolovou sloučeninou obecného vzorce I je

1—(2,6—dichlor—4-fluorfenyl)-5-methylsulfenyl-4-chlordifluormethylsulfenylimidazol, l-(2,4,6-trichlorfenyl)-5-methylsulfenyl-4-dichlorfluormethylsulfenylimidazol, l-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)-5-brom-4-dichlorfluormethylsulfenylimidazol, l-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)-5-methylsulfenyl-4-dichlorfluormethylsulfenylimidazol, l-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)-5-brom-4-trifluormethylsulfenylimidazol, l-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl}-5-chlor-M-dichlorfluormethylsulfenylimidazol, l-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)-5-brom-4-chlordifluormethylsulfenylimidazol, l-(2,4,6-trichlorfenyl)-5-ethoxymethylidenimino-4-dichlorfluormethylsulfenylimidazol, l-(2-brom-4,6-dichlorfenyl)-5-methylsulfenyl-4-dichlorfluormethylsulfenylimidazol, l-(2-brom-4,6-dichlorfenylý-5-methylsulfenyl-4-trifluormethylsulfenylimidazol, l-(2,6-dibrom—4-fluorfenyl)-5-brom-4-chlordifluormethylsulfenylimidazol, l-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)-5-brom—4-trifluormethylsulfonylimidazol, l-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)—5-brom-4-dichlorfluormethylsulfinylimidazol, l-(2,6-dichlor-4—fluorfenyl)-5-brom-4-dichlorfluormethylsulfonylimidazol, l-(4-brom-2,6-dichlorfenyl)-5-methylsulfenyl-4-dichlorfluormethylsulfenylimidazol nebo l-(2,4,6-trichlorfenyl)-5-methylsulfenyl-4-chlordifluonnethylsulfenylimidazol.

7. Způsob podle nároků 4, 5 nebo 6, vyznačený tím, že účinné množství 1-fenylimidazolové sloučeniny obecného vzorce I se aplikuje na lokalitu zahrnující zemědělský nebo zahradnický pozemek nebo prostředí, na kterém rostliny rostou, a škůdci jsou členovci nebo hlístice parazitující na těchto rostlinách.

8. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že se 1-fenylimidazolová sloučenina obecného vzorce I nanese na lokalitu, ve které má dojít ke kontrole členovců a hlístic, v množství 0,005 až 15 kg uvedené sloučeniny na hektar ošetřované lokality.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že se 1-fenylimidazolová sloučenina obecného vzorce I nanese na lokalitu v množství 0,02 až 2 kg uvedené sloučeniny na hektar ošetřované lokality.

10. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že se účinné množství 1-fenylimidazolové sloučeniny obecného vzorce I inkorporuje do půdy, do které jsou rostliny zasazeny nebo do které mají být zasazeny, nebo aplikuje na rostlinná semena nebo na kořeny nebo listoví rostlin, přičemž škůdci jsou roztoči, mšice, hmyz nebo rostlinné hlístice nebo jejich kombinace.

11. Použití 1-fenylimidazolové sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1, 2 nebo 3 pro výrobu prostředků pro veterinární lékařství nebo živočišnou výrobu nebo k ochraně zdraví veřejnosti proti členovcům, cizopasným červům nebo škodlivým protozoám, které interně nebo externě parazitují na teplokrevných obratlovcích.

12. Použití podle nároku 11, při kterém členovci zahrnují hmyz nebo/a roztoče.

13. Kompozice pro kontrolu škodlivých členovců, hlístic, cizopasných červů nebo protozoonů, vyznačená tím, že obsahuje kompatibilní pesticidně neúčinnou složku a účinné množství 1-fenylimidazolové sloučeniny obecného vzorce I

-88CZ 284626 B6 (I) ve kterém

X znamená S(O)_nRi, kde Rj znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenů, které jsou totožné nebo odlišné, až k dosažení úplné substituce alkylové skupiny, a n znamená 0, 1 nebo 2,

Y znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylideniminovou skupinu, alkylsulfenylovou skupinu, alkylsuifmylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, kde alkylový nebo alkoxylový zbytek každé skupiny má přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R₂ znamená atom halogenu nebo alkylsulfenylovou skupinu,

R« znamená atom halogenu a

R4 znamená atom vodíku, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu nebo halogenalkoxylovou skupinu, kde alkylový nebo alkoxylový zbytek má přímý nebo rozvětvený řetězec obsahují 1 až 4 atomy uhlíku a substituce halogenem je tvořena jedním nebo více atomy halogenů, které jsou totožné nebo odlišné, až k dosažení úplné substituce alkylového nebo alkoxylového zbytku, s výjimkou, spočívající v tom, že jestliže Y znamená H nebo Br,

Z znamená H nebo CH₃,

R₂ aR« znamenají Cl nebo Br,

Ri znamená CH₃, CF₃, CF₂C1 nebo CFC1₂ a n je rovno 0, 1 nebo 2, potom R4 je jiný než OCF₃, jestliže Y znamená H, Cl, Br, SCH₃, SOCH₃ nebo SO₂CH₃,

Z znamená H nebo CH₃,

R₂ a Rí znamenají Cl,

R, znamená CH₃, CH(CH₃)₂, CF₃, CC1₃, CF₂C1 nebo CFC1₂ a n je rovno 0, 1 nebo 2, potom R4 je jiný než CF₃,

-89CZ 284626 B6 jestliže Y znamená H,

Z znamená H nebo CH₃,

R₂ a Rů znamenají Cl,

Ri znamená CF₃, CF₂C1 nebo CFC1₂ a n znamená 0, 1 nebo 2, potom R4 je jiný než Cl, a jestliže Y znamená H,

Z znamená H nebo CH₃,

R₂ a Ró znamenají Cl,

Ri znamená CF₃, CF₂C1 nebo CFC1₂ a n znamená 0, 1 nebo 2, potom R4 je jiný než Br.

14. Kompozice podle nároku 13 pro kontrolu škodlivých členovců, hlístic, cizopasných červů nebo protozoonů, vyznačená tím, že obsahuje kompatibilní pesticidně neúčinnou složku a účinné množství 1-fenylimidazolové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém

Z znamená H, CH₃ nebo C₂H₅,

Ri znamená CF₃, CC1₂F, CC1F₂, CHC1₂, CHC1F nebo CHF₂

R₂ znamená F, Cl, Br nebo SCH₃,

Ré znamená F, Cl nebo Br,

R4 znamená H nebo F, nebo Rj znamená Cl, Br, J, CF₃, nebo OCF₃ v případě, že Y znamená CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅, N=CHOCH₃, N=CHOC₂H₅, SCH₃, SOCH₃ nebo SO₂CH₃ a n znamená 0, 1 nebo 2.

15. Kompozice podle nároku 14 pro kontrolu škodlivých členovců, hlístic, cizopasných červů nebo protozoonů, vyznačená tím, že obsahuje kompatibilní pesticidně neúčinnou složku a účinné množství 1-fenylimidazolové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 zvolené z množiny zahrnující l-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)-5-methylsulfenyl-4-dichlorfluormethylsulfenylimidazol, l-(2,4,6-trichlorfenyl)-5-methylsulfenyl-4-dichlorfluormethylsulfenylimidazol, l-(2,6-dichlor^4—fluorfenyl)-5-brom—4-dichlorfluormethylsulfenylimidazol, l-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)-5-methylsulfenyl-4-dichlorfluormethylsulfenylimidazol, l-(2,6-dichlor—4-fluorfenyl)-5-brom^l-trifluormethylsulfenylimidazol, l-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)-5-chlor-4-dichlorfluormethylsulfenylimidazol, l-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)-5-brom-4-chlordifluormethylsulfenylimidazol, l-(2,4,6-trichlorfenyl)-5-ethoxymethylidenimino-4-dichlorfluormethylsulfenylimidazol, l-(2-brom-4,6-dichlorfenyl)-5-methylsulfenyl-4-dichlorfluormethylsulfenylimidazol, l-(2-brom-4,6-dichlorfenyl)-5-methylsulfenyl-4-trifluormethylsulfenylimidazol, l-(2,6-dibrom-4-fluorfenyl)-5-brom-4-chlordifluormethylsulfenylimidazol,

-90CZ 284626 B6 l-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)-5-brom-4-trifluormethylsulfonylimidazol,

1-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)-5-brom-4-dichlorfluormethylsulfínylimidazol, l-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)-5-brom-4-dichlorfluorrnethylsulfonylimidazol, l-(4-brom-2,6-dichlorfenyl)-5-methylsulfenyl-A-dichlorfluormethylsulfenylimidazol nebo l-(2,4,6-trichlorfenyl}-5-methylsulfenyM-chlordifluormethylsulfenylimidazol.

16. Kompozice podle nároků 13, 14 nebo 15, vyznačená tím, že obsahuje 0,05 až 95 % hmotnosti alespoň jedné 1-fenylimidazolové sloučeniny obecného vzorce I ve funkci účinné látky a 1 až 95 % hmotnosti alespoň jednoho zemědělsky nebo lékařsky přijatelného pevného nebo kapalného nosiče.

17. Kompozice podle nároku 16, vyznačená tím, že dále obsahuje 0,5 až 50% hmotnosti jedné nebo více kompatibilních pesticidně neúčinných složek, kterými jsou zemědělsky nebo lékařsky přijatelná ředidla, pomocné látky nebo povrchově aktivní látky.

18. Kompozice podle nároků 13, 14, 15, 16 nebo 18, zejména použitelná v oblasti veterinárního lékařství, živočišné výroby nebo ochrany zdraví veřejnosti, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu lékařsky kompatibilní pesticidně neúčinnou složku a jako účinnou látku obsahuje 1-fenylimidazolovou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1.

19. Způsob přípravy 1-fenylimidazolové sloučeniny obecného vzorce I (I) ve kterém X, Z, R₂, R4 a Ró mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I v nároku 1 a Y znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylsulfenylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, kde alkylový zbytek každé skupiny obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce lb (lb)

-91 CZ 284626 B6 ve kterém X, ZaR₂, R4 a R{ mají výše uvedené významy a ve kterém X, Z a aminová skupina jsou případně chráněny ochrannými skupinami, deaminuje, například reakcí s alkylnitritem, za účelem převedení sloučeniny, ve které Y znamená aminovou skupinu, na její odpovídající diazoniovou sůl, načež se diazoniová sůl uvede v reakci s terminačním činidlem, jakým je bromoform, chlorid mědnatý nebo dimethylsulfid, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylsulfenylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a potom se sloučenina, ve které Y znamená alkylsulfenylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, případně oxiduje na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, kde alkylový zbytek každé skupiny obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž se v průběhu uvedeného způsobu nebo po jeho ukončení případně odstraní zavedené ochranné skupiny.

20. Způsob přípravy 1-fenylimidazolové sloučeniny obecného vzorce I (I) ve kterém Y, Z, R₂, R4 a Ré mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I v nároku 1 a Y znamená alkoxyalkylideniminovou skupinu, ve které alkoxylový a alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce Ib (Ib) ve kterém X, Z a R₂, R4 a Rs mají výše uvedené významy a ve kterém X, Z a aminová skupina jsou případně chráněny ochrannými skupinami, uvede v reakci s příslušným alkylortoformiátem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkoxyalkylideniminovou skupinu, ve které alkoxylový a alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech, zejména alkoxymethylideniminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, načež se případně odstraní zavedené ochranné skupiny.

-92CZ 284626 B6

21. Způsob přípravy 1-fenylimidazolové sloučeniny obecného vzorce I (I) ve kterém X, Z, R₂, R» a mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I v nároku 1 a Y znamená alkoxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce lb (lb) ve kterém X, Z a R₂, R4 a Rf, mají výše uvedené významy a ve kterém X a Z jsou případně chráněny ochrannými skupinami, deaminuje postupy popsanými v nároku 19 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom vodíku, načež se uvedená sloučenina, ve které X a Z jsou případně chráněny ochrannými skupinami

a) nejdříve uvede v reakci se silnou bází, jakou je organolithné činidlo, za vzniku organokovového karbanionového meziproduktu, který se potom uvede v reakci s příslušným elektrofilním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená shora definovanou alkylovou skupinu, nebo

b) se převede na karbanion podle stupně a) nebo se karbanion případně připraví přes sloučeninu, ve které Y znamená atom halogenu, získanou postupem podle nároku 19, načež se karbanion uvede v reakci s oxodiperoxymolybden(pyridin)triamidem kyseliny hexamethylfosforečné nebo s trialkylborátem a oxidačním činidlem, jakým je peroxid vodíku, za vzniku meziproduktu obecného vzorce I, ve kterém Y znamená hydroxylovou skupinu, který se potom alkyluje odpovídajícím alkylačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž se v průběhu uvedeného způsobu nebo po jeho ukončení případně odstraní zavedené ochranné skupiny.

-93 CZ 284626 B6

22. Způsob přípravy 1-fenylimidazolové sloučeniny obecného vzorce I (I) ve kterém Y, Z, R₂, R4 a Ró mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I v nároku 1 a X znamená alkylsulfenylovou skupinu, halogenalkylsulfenylovou skupinu, alkylsulfmylovou skupinu, halogenalkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu nebo halogenalkylsulfonylovou skupinu, kde alkylový zbytek každé skupiny obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce lc (lc) ve kterém Y, Z, R₂, R4 a Ré mají výše uvedený význam a ve kterém Y a Z jsou případně chráněny ochrannými skupinami

a) nejdříve uvede v reakci se směsi bromu a thiokyanátu kovu za vzniku meziproduktu obecného vzorce I, ve kterém X znamená thiokyano-skupinu, který se potom uvede v reakci s alkylačním činidlem, případně v přítomnosti báze, přičemž se přímo získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená alkylsulfenylovou skupinu nebo halogenalkylsulfenylovou skupinu, nebo se případně meziprodukt, ve kterém X znamená thiokyano-skupinu, nejdříve oxiduje na odpovídající disulfidový meziprodukt, který se potom uvede v reakci s perhalogenalkanem, případně v přítomnosti redukčního činidla za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená halogenalkylsulfenylovou skupinu, zejména perhalogenalkylsulfenylovou skupinu, a nakonec se sloučenina, ve které X znamená alkylsulfenylovou skupinu nebo halogenalkylsulfenylovou skupinu, případně oxiduje za vzniku sulfoxidového nebo sulfonového analogu, tj. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená alkylsulfmylovou skupinu, halogenalkylsulfínylovou skupinu výhodně perhalogenalkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu nebo halogenalkylsulfonylovou skupinu zejména perhalogenalkylsulfonylovou skupinu, přičemž všechny alkylové zbytky skupin uvedených v tomto stupni obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo

b) nejdříve uvede v reakci s kyselinou chlorsulfonovou nebo dichlorsulfonovou za účelem převedení sloučeniny obecného vzorce lc, ve kterém X znamená atom vodíku, na meziprodukt

-94CZ 284626 B6 obecného vzorce I, ve kterém X znamená chlorsulfonylovou skupinu, načež se tato chlorsulfonylová sloučenina uvede v reakci s redukčním činidlem, jakým je trifenylfosfin, za vzniku téhož disulfidového meziproduktu, který byl popsán ve výše uvedeném stupni a), a tento disulfid se konečně převede postupy popsanými ve výše uvedeném stupni a) na sloučeninu obecného 5 vzorce I, ve kterém X znamená alkylsulfenylovou skupinu nebo halogenalkylsulfenylovou skupinu, zejména perhalogenalkylsulfenylovou skupinu, nebo se případně sulfenylová sloučenina oxiduje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená alkylsulfinylovou skupinu, halogenalkylsulfinylovou skupinu, zejména perhalogenalkylsulfmylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu nebo halogenalkylsulfonylovou skupinu, zejména 10 perhalogenalkylsulfonylovou skupinu, přičemž všechny alkylové zbytky skupin uvedených v tomto stupni obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž se v průběhu uvedených způsobů nebo po jejich ukončení případně odstraní zavedené ochranné skupiny.