NO179516B - Arylimidazolforbindelser, anvendelse derav, og preparater inneholdende slike - Google Patents

Arylimidazolforbindelser, anvendelse derav, og preparater inneholdende slike Download PDF

Info

Publication number
NO179516B
NO179516B NO914230A NO914230A NO179516B NO 179516 B NO179516 B NO 179516B NO 914230 A NO914230 A NO 914230A NO 914230 A NO914230 A NO 914230A NO 179516 B NO179516 B NO 179516B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
halogen
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
NO914230A
Other languages
English (en)
Other versions
NO914230L (no
NO179516C (no
NO914230D0 (no
Inventor
Gail Scotton Powell
David Neal Sinodis
Philip Reid Timmons
Tai-Teh Wu
David Teh-Wei Chou
Peter Wyatt Newsome
Lee S Hall
Original Assignee
Rhone Poulenc Agrochimie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Agrochimie filed Critical Rhone Poulenc Agrochimie
Publication of NO914230D0 publication Critical patent/NO914230D0/no
Publication of NO914230L publication Critical patent/NO914230L/no
Publication of NO179516B publication Critical patent/NO179516B/no
Publication of NO179516C publication Critical patent/NO179516C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Resistance Heating (AREA)
  • Inorganic Insulating Materials (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye 1-arylimidazoler. Oppfinnelsen vedrører videre preparater inneholdende de nevnte forbindelser og anvendelse av forbindelsene for kontroll av leddyr, nematoder, helmint eller protozoskadedyr. Forbindelsene og preparatene i samsvar med oppfinnelsen er særlig anvendbare innenfor landbruket, særlig som pesticider, for kontroll av leddyr, spesielt midd eller blad- eller jordbunninsekter, uten å bevirke skade på avlingsplanter.
Forskjellige substituerte imidazolforbindelser er kjent å fremvise et antall forskjellige typer av pesticid aktivitet, inkluderende aktivitet som herbicider, plantevekstregulatorer, fungicider, nematicider, insekticider og biocider. Inkludert blant disse er de følgende: EP-søknad 270.061A omhandler som insekticider 1-arylimidazoler som er usubstituert i 2- og -bi-stillingene av imidazolringen, og som ytterligere har en andre fenylsubstituent i 5-stillingen. US-PS 4.755.213 lærer som plantevekstregulatorer 1-arylimidazoler som likeledes er usubstituert i 2- og 4-stillingene av imidazolringen og som ytterligere er substituert med en karboksamidgruppe (aminokarbonyl) i 5-stillingen. EP-søknader 277.384A og 289.066A lærer som herbicider 1-arylimidazoler som bare er substituert i 2- og 5-stillingene og som igjen er usubstituert i 4-stillingen av imidazolringen. Andre 1-substituerte imidazoler er beskrevet som insekticider i EP-søknad 289.919A, og i dette tilfelle er 1-substituenten aralkyl eller aralkoksy (dvs. en alkyl- eller alkoksybrogruppe mellom imidazolringen og arylringen). EP-søknad 283.173A lærer som insekticider etc. 2-arylimidazoler hvori arylringen er knyttet til imidazolringen ved et karbonatom (2-stilling) snarere enn et nitrogenatom, og nitrogenatornet i 1-stillingen er substituert med hydrogen eller en eventuelt substituert alkylgruppe. AU-søknad 8812-883A lærer som fungicider, insekticider, nematicider, etc, imidazolforbindelser som kan være substituert ved 4- eller 5- eller både 4- og 5-stillingene av imidazolringen (dvs. knyttet til karbonatomet snarere enn nitrogenatomet) ved en eventuelt substituert fenylring og er substituert på nitrogenatomet i 1-stillingen med et hydrogenatom eller en sulfonylgruppe.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye 1-arylimidazolforbindelser som fremviser særdeles gode pesticide egenskaper, spesielt som insekticider eller miticider eller begge deler.
Forbindelsene, inkluderende deres stereoisomerer, f.eks. diastereomerer og optiske isomerer, er pesticide forbindelser som er meget aktive, spesielt som insekticider og miticider, og har god sikkerhet under håndtering, anvendelse eller påføring. Av særlig interesse er høyaktive pesticide forbindelser som er sikre for mennesker eller deres miljø.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således 1-arylimidazolforbindelser, som er kjennetegnet ved at de har formel (I)
hvori:
Ri er en lineær eller forgrenet alkylgruppe med ett til fire karbonatomer som er usubstituert eller halogensubstituert med ett eller flere halogenatomer, som er like eller forskjellige, opp til full substitusjon av alkylgruppen,
og n er 0, 1 eller 2,
Y er hydrogen, halogen, alkyl, alkoksy, alkoksyalkylidenimino, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl, hvori alkyl- og alkoksydelene av hver gruppe er en lineær eller forgrenet kjede inneholdende ett til fire karbonatomer,
Z er hydrogen eller alkyl med lineær eller forgrenet kjede
med ett til fire karbonatomer,
R2er halogen eller alkylsulfenyl,
R6er halogen, og
R4er hydrogen, halogen, halogenalkyl eller halogenalkoksy hvori alkyl- og alkoksydelene av hver gruppe er en lineær eller forgrenet kjede inneholdende ett til fire karbonatomer, og halogensubstitusjonen er med ett eller flere halogenatomer, som er like eller forskjellige, opp
til full substitusjon av alkyl- eller alkoksydelen, med den betingelse at
hvis Y er H eller Br,
Z er H eller CH3,
R2og R6er Cl eller Br,
Rx er CH3, CF3, CF2C1 eller CFC12, og
n er 0, 1 eller 2,
har da R4en annen betydning enn OCF3,
hvis Y er H, Cl, Br, SCH3, SOCH3eller S02CH3,
Z er H eller CH3,
R2og R6er Cl,
R-L er CH3, CH(CH3)2, CF3, CC13, CF2Cl eller CFC12, og
n er 0, 1 eller 2,
har da R4en annen betydning enn CF3,
hvis Y er H,
Z er H eller CH3,
R2og R6er Cl,
R-L er CF3>CF2C1 eller CFC12, og
n er 0, 1 eller 2,
har da R4en annen betydning enn Cl,
hvis Y er H,
Z er H eller CH3,
R2og R6er Cl,
R-L er CF3, CF2C1 eller CFC12, og
n er 0, 1 eller 2,
har da R4en annen betydning enn Br.
Særlig i sammenheng med forbindelsene med formel (I) er det visse spesifikke substituentgrupper som viser seg å være gunstige ved å tilveiebringe de ovenfor nevnte sikkerhets-egenskaper. Disse grupper inkluderer f.eks.:
- alkyl, spesielt er Y metyl eller etyl,
- alkoksy, spesielt er Y metoksy eller etoksy,
- alkoksyalkylidenimino, spesielt er Y metoksy(eller etoksy)metylidenimino,
- alkylsulfenyl, spesielt er Y metylsulfenyl, og
- halogen er fluor, og spesielt er R4fluor.
Blant forbindelsene med formel (I) som er ytterligere foretrukket, og f.eks. som miticider, er de forbindelser hvori: Y er H, F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, N=CHOCH3,
N=CHOC2H5, SCH3, SOCH3eller S02CH3,
Z er H, CH3eller C2H5,
R-L er CF3, CC12F, CC1F2, CHC12, CHClF eller CHF2,
R2er F, Cl, Br eller SCH3,
R6er F, Cl eller Br,
R4er H eller F, eller R4er Cl, Br, I, CF3eller OCF3når Y
er CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, N=CHOCH3, N=CHOC2H5, SCH3, SOCH3
eller S02CH3, og
n er 0, 1 eller 2.
De følgende er noen av de representative foretrukne forbindelser med formel (I) (beskrevet i det følgende i eksemplene 1 til 68) som spesielt har høy miticidal aktivitet: Forbindelser i eksemplene 7, 15, 23, 27, 36, 37, 40, 43, 45, 46, 48, 50, 55, 59, 65 og 66.
Typisk er dette forbindelser hvori:
Y er SCH3, N=CHOC2H5, Cl eller Br,
Z er H,
Rx er CF3, CCl2F eller CC1F2,
R2og R6er Cl eller Br,
R4er F, eller R4er Cl eller Br når Y er SCH3eller
N=CHOC2H5, og
n er 0.
Det er et formål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye forbindelser av imidazolfamilien.
Et ytterligere formål for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe f.eks. landbruksmessig tålbare blandinger.
Et tredje formål for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe høyaktive forbindelser for bruk mot leddyr, spesielt midd, bladlus eller insekter, plantenematoder, eller helmint eller protozoskadedyr. Forbindelsene anvendes således fordelaktig f.eks. i landbruks- eller hagebruksavlinger, og innen skogbruket.
Et fjerde formål for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe forbindelser med bredspektret aktivitet som insekticider, miticider, aphicider (midler mot bladlus) eller nematicider, ved enten påføring på jordbunnen eller bladverket, eller behandling av frø, inkluderende via systemisk virkning.
Et femte formål for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe forbindelser med en høy giftighet overfor leddyr, f.eks. midd innenfor underklassen Acari, spesielt Tetranychus urticae (toflekket .edderkoppmidd), eller Panonychus ulmi (europeisk rødmidd).
Et ytterligere formål for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe pesticide forbindelser som er høyaktive, særlig som insekticider eller miticider, og som er sikre for mennesker eller deres miljø under håndtering, anvendelse eller påføring.
Disse og andre formål for oppfinnelsen vil fremgå mer tydelig fra den etterfølgende beskrivelse av den foreliggende oppfinnelse.
Metoder eller prosesser for syntese.
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan fremstilles ved anvendelse eller tilpasning av kjente metoder (dvs. metoder som er tidligere anvendt eller beskrevet innenfor den kjemiske litteratur), generelt ved imidazolringdannelse om nødvendig etterfulgt av endring av substituenter. Det skal også forstås at i beskrivelsen av de etterfølgende prosessmetoder kan sekvensene for innføring av de forskjellige grupper på imidazolringen gjennomføres i en annen rekkefølge og at passende beskyttelsesgrupper kan være nødvendig, som vil være klart for de fagkyndige på området. Også utgangsforbindelser og forbindelser med den generelle formel (I) kan ved hjelp av kjente metoder omdannes til andre forbindelser med generell formel (I).
I den etterfølgende beskrivelse av prosessmetodene, når symboler som inneholdes i formlene ikke er spesifikt definert, skal det forstås at de er "som angitt i det foregående" i samsvar med den første definisjon av hvert symbol i denne fremstilling. Betegnelsen "beskyttelse" skal inkludere omdannelse til en passende ikke-reaktiv gruppe som kan omdannes på nytt når dette ønskes, såvel som addisjon av grupper som gjør funksjonaliteten ikke-reaktiv. Innenfor prosessdefinisjonene refererer amino, med mindre annet er angitt, til den usubstituerte aminogruppe.
I oppfinnelsens sammenheng tilveiebringes også spesielle utgangsforbindelser, nyttige for fremstilling for visse av de heri omhandlede forbindelser. Slike foretrukne utgangsforbindelser, fremstilt som beskrevet heri, er definert i de etterfølgende metoder. Spesielt har utgangsforbindelser som er mer foretrukket R2, R4og R6som definert ved formel (I) i samsvar med oppfinnelsen, eller de mer spesifikt foretrukne definisjoner for R2, R4og R6.
De følgende syntesemetoder I til VI beskriver generelt alternative ringslutningsprosedyrer som begynner med passende substituerte N-fenyliminoforbindelser som ringsluttes ved hjelp av et basisk reagens til nyttige N-fenylimidazolutgangsforbindelser. Denne reaksjon (inkluderende etter-følgende initial derivatisering av Z- og Y-substituentene) kan generelt representeres ved reaksjonen av en forbindelse med formel (III) med et basisk middel til å gi en forbindelse med formel (IV) som følger:
hvori for formel (III):
R2, R4og R6er som definert for formel (I),
X er hydrogen eller halogenalkyl, spesielt trifluormetyl,
Z er hydrogen, halogen, alkyl, halogenalkyl eller hydroksy,
eventuelt forekommende i sin isomere ketoform, og
Q er cyano eller lavere alkoksykarbonyl,
hvori for formel (IV):
R2, R4og R6er som definert for formel (I),
X er hydrogen eller halogenalkyl, spesielt trifluormetyl, Y er amino, hydroksy, eventuelt forekommende i sin isomere ketoform når X er hydrogen, eller alkoksy eller halogenalkoksy, oppnådd ved alkylering av hydroksy, og
Z er hydrogen, halogen, alkyl, halogenalkyl, hydroksy,
eventuelt forekommende i sin isomere ketoform når X er hydrogen og Y er imino, eller alkoksy eller halogenalkoksy, oppnådd ved alkylering av hydroksy.
Forbindelser med formel (I) i samsvar med oppfinnelsen kan da fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel (IV) i samsvar med de i det følgende beskrevne metoder som innfører de forskjellige substituenter, spesielt X, som i formel (I) er SfO)^, Y og Z.
Spesielt nyttige fenylimidazolutgangsforbindelser, drøftet i metodene heri for fremstilling av forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen med formel (I) , er spesifikt forbindelser med formler (IV), (5), (17), (22), (27), (30)/(29), (37)/(34), (Ia), (Ib) og (Ic) . Ytterligere er forbindelser med formel (III) som er nyttige spesifikt forbindelser med formler (4), (16), (21), (26), (28) og (33).
Spesielt kan de mer foretrukne 4-sulfenerte 1-arylimidazoler (X = S(0)nR1( hvori n og Rx har den tidligere angitte betydning) i samsvar med oppfinnelsen fremstilles ved hjelp av en rekke metoder. To foretrukne metoder er illustrert ved reaksjonsskjema I og II (metoder I og II).
METODE I.
I henhold til metode I kan en særlig nyttig utgangsforbindelse til formel (I), nemlig (Ia)
fremstilles hvori X er SfO^R-L og n, Rx, R2, R4og R6er som definert for formel (I).
Metode IA. Utgangsforbindelser eller forbindelser i samsvar med oppfinnelsen med generell formel (I), hvori X, som i formel (I) er S(0)nR1#er alkylsulfenyl, halogenalkylsulfenyl, alkylsulfinyl, halogenalkylsulfinyl, alkylsulfonyl og halogenalkylsulf onyl, Y er amino, hydrogen, halogen, alkylsulfenyl, halogenalkylsulfenyl, alkylsulfinyl, halogenalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, halogenalkylsulfonyl, cyano eller nitro, Z er hydrogen eller halogen og n, Rx, R2, R4og R6er som definert for formel (I), kan fremstilles ved hjelp av prosedyrer beskrevet i reaksjonsskjema (I).
I skjema I er utgangsmaterialet, alkylortoformiatet (1), hvori R' er en C1til C4alkylgruppe, generelt kommersielt tilgjengelig og anilinet (2) er vanligvis også et kommersielt produkt eller det kan fremstilles ved å følge velkjente prosedyrer innen litteraturen. Katalysatoren anvendt for dannelse av formimidatet (3) er generelt en uorganisk syre som saltsyre eller en organisk syre som p-toluensulfonsyre. Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur mellom omtrent -2 0°C og omtrent 180°C, foretrukket mellom omtrent 0°C og omtrent 120°C, i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. et hydrokarbon, et klorert hydrokarbon, et aromatisk løsningsmiddel, en eter, en alkohol og lignende eller alkylortoformiatet kan i seg selv anvendes som løsningsmiddel. Formimidatet (3) kan foreligge som en blanding av regioisomerer.
Utgangsformimidinet (4) fremstilles ved omsetning av formimidatet (3) med aminoacetonitril eller hydrokloridsaltet derav i nærvær av en base og i et inert organisk løsnings-middel som foretrukket er i stand til å tilveiebringe en homogen oppløsning for reaktantene. Typiske organiske og uorganiske baser er alkoksyder, hydroksyder, hydrider, karbonater av alkalimetaller eller jordalkalimetaller, og aminer som diisopropylamin, tripropylamin, etc. Løsnings-midler som kan anvendes inkluderer inerte organiske løsningsmidler som alkoholer (f.eks. metanol eller etanol), etere (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller diglym), aminer (f.eks. trietylamin eller pyridin), eller vann eller kombinasjoner av disse løsningsmidler. Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved en temperatur mellom omtrent -20°C og omtrent 180°C, foretrukket mellom omtrent 20°C og omtrent 120°C.
Utgangsformimidinet (4) kan enten isoleres eller ringsluttes in situ til imidazolet (5) uten isolering ved videre behandling med en base og under betingelsene som beskrevet i det foregående, foretrukket under anvendelse av natriummetoksyd i metanol ved omtrent 20 til 25°C. Forbindelser med formler (4) og (5) er nyttige som utgangsforbindelser ved metodene eller prosessene for syntese av forbindelsene med formel (I) i samsvar med oppfinnelsen. Reaksjonen mellom imidazol (5) og et sulfenylhalogenid, foretrukket klorid, R^SHalo, hvori Rx er alkyl eller halogenalkyl, til å gi (6) kan passende gjennomføres i et inert aprotisk organisk løsningsmiddel som f.eks. et klorert hydrokarbon, et hydrokarbon, en eter, etc, foretrukket i diklormetan, med eller uten en syreakseptor som pyridin, et hvilket som helst tertiært amin eller et alkalimetallkarbonat. Reaksjonen kan gjennomføres mellom omtrent -25°C og omtrent 100°C, avhengig av kokepunktet for sulfenylhalogenidreagenset og løsningsmiddelet.
Aminoimidazolet (6) kan halogeneres til det tilsvarende halogenimidazol (7), hvori Z er halogen, ved å omsette (6) med et halogenerende middel som f.eks. sulfurylklorid, tionylklorid, klor eller brom og med eller uten en syreakseptor eller en katalysator som f.eks. en Lewis-syre. Reaksjonen gjennom-føres i et inert aprotisk organisk løsningsmiddel som f.eks. et klorert hydrokarbon eller en eter. Reaksjonen kan gjennom-føres mellom omtrent -50°C og omtrent 150°C, foretrukket mellom omtrent -10°C og omtrent 110°C, avhengig av reaktiviteten av aminoimidazolet (6) og reaktiviteten av det anvendte halogenerende middel.
Desaminoimidazolet (8) kan fremstilles ved å omsette aminoimidazolet (7) med et organisk nitritt, som f.eks. t-butylnitritt, i et organisk løsningsmiddel som f.eks. et tetrahydrofuran mellom omtrent -20°C til omtrent 180°C, foretrukket mellom omtrent 10°C til omtrent 100°C.
Oksydasjonen av sulfidet (8) hvori n = 0, til sulfoksydet hvori n = 1, eller sulfonet (9) hvori n = 2, kan gjennomføres ved å anvende en passende mengde av pereddiksyre, trifluorper-eddiksyre, m-klorperbenzosyre, hydrogenperoksyd, en kombinasjon av pereddiksyre og hydrogenperoksyd, eller kalium-peroksymonosulfat som er kommersielt tilgjengelig som OXONE. Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et inert organisk løsningsmiddel, typisk mellom omtrent -30°C til omtrent 180°C. Ytterligere kan forbindelser med formel (7) i skjema I omdannes til andre forbindelser i samsvar med oppfinnelsen. I et første tilfelle med substituerende deaminering omsettes (7) initialt med et deaminerende middel, som f.eks. beskrevet for omdannelsen (7) til (8), og omsettes så umiddelbart med et reaksjonsmiddel som f.eks. bromoform, kupriklorid eller dimetylsulfid til å frembringe en utgangsforbindeIse hvori Y er et halogenatom eller en alkylsulfenylgruppe (n = 0), hvori alkylet eventuelt er halogensubstituert og Z er et halogenatom. Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. vannfritt acetonitril, typisk ved en temperatur mellom omtrent -20°C og omtrent 180°C, foretrukket mellom 10°C og omtrent 100°C. Ytterligere forbindelser, nemlig hvori Y er sulfoksyder (n = 1) og sulfoner (n = 2), kan så fremstilles ved hjelp av en oksydasjonsreaksjon gjennomført på en lignende måte for omdannelse av (8) til (9).
Ved en alternativ syntese kan en forbindelse med formel (7) omdannes til en diazoniumforbindelse ved omsetning av 5-aminosubstituenten med salpetersyrling ved en temperatur under omtrent 5°C. Etterfølgende spaltning av diazoniumforbindelsen i nærvær av f.eks. kuproklorid, bromid, cyanid eller nitritt via en Sandmeyer-reaksjon tilveiebringer utgangsforbindelser, hvori Y er f.eks. et kloratom eller bromatom eller en cyano-eller nitrogruppe og Z er et halogenatom.
Forbindelser med formel (I) hvori Y er en derivatisert aminogruppe, som beskrevet i definisjonene for Y i formel (I), kan lett fremstilles fra en forbindelse som f.eks. forbindelsen med formel (6) eller (7) ved hjelp av velkjente prosedyrer med alkylering, acylering, etc. Et eksempel er en forbindelse med formel (I) hvori Y er alkoksyalkylidenimino fremstilt fra en forbindelse hvori Y er amino ved omsetning med et alkylortoformiat, i nærvær av en uorganisk eller organisk syrekatalysator ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 120°C og eventuelt i et inert organisk løsnings-middel, som beskrevet i metode IA i det foregående.
Mens de ovennevnte reaksjoner vist i synteseskjerna I for (6) til (7) til (8) til (9) illustrerer forbindelsene (7), (8) og (9) hvori Z er halogen, kan halogeneringsreaksjonen av (6) til (7) utelates slik at de tilsvarende forbindelser med formel (I) i samsvar med oppfinnelsen, hvori Z er hydrogen, tilveiebringes.
Metode IB. En utgangsforbindelse hvori X er halogenalkoksy,
Y er som tidligere definert i metode IA, foretrukket et hydrogenatom eller en eventuelt beskyttet aminogruppe, Z er hydrogen eller halogen, foretrukket hydrogen, og R2, R4og R6har betydningene gitt i den generelle definisjon for oppfinnelsen, kan fremstilles ved hjelp av de følgende prosedyrer: a) En nyttig utgangsforbindelse, hvori X er halogen, som f.eks. brom, klor eller jod, Y er foretrukket hydrogen, amino eller en beskyttet aminogruppe, og R2, R4og R6har den ovennevnte betydning, kan fremstilles ved hjelp av en vanlig anvendt halogeneringsmetode fra en forbindelse med formel (5) hvori en passende mengde av et halogenerende middel som brom, klor, sulfurylklorid, N-klorsuccinimid eller N-bromsuccinimid i et passende løsningsmiddel som halogenalkan, eter, tetrahydrofuran eller acetonitril ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -25°C til omtrent 100°C, foretrukket fra omtrent -10°C til omtrent 85°C. For å forhindre ytterligere halogenering ved 2-stillingen av imidazolylringen, kan det anvendes en støkiometrisk mengde halogenerende middel. Den oppnådde forbindelse kan deamineres ved å følge en prosedyre lignende den som er beskrevet i metode I til å gi en utgangsforbindelse hvori Y er hydrogen og X er halogen.
b) En utgangsforbindelse, hvori X er hydroksy, Y er foretrukket hydrogen eller en beskyttet aminogruppe, Z er
foretrukket hydrogen, og R2, R4og R6har den ovennevnte betydning, kan fremstilles ved å omdanne utgangsforbindelsen, hvori X er halogen, til et tilsvarende Grignard-reagens eller det tilsvarende litiumderivat ved å følge vanlige kjente prosedyrer, og da etterfulgt ved behandling med oksodiperoksymolybden(pyridin)(heksametylfosfortriamid)
(MoOPH) ved hjelp av en prosedyre lignende den som er
beskrevet av N.J. Lewis et al. i J. Org. Chem., 1977, 42, 147 9. Alternativt kan Grignard-reagenset eller litium-derivatet beskrevet i det foregående omsettes med et trialkylborat etterfulgt av oksydasjon med hydrogenperoksyd eller andre oksydasjonsmidler for å frembringe hydroksy-analogen ved hjelp av en prosedyre lignende den som er rapportert av M.F. Hawthorne, J. Org. Chem., 1957, 22, 1001, eller R.W. Hoffmann og K. Ditrich, Synthesis, 1983, 107.
c) En utgangsforbindelse hvori X er halogenalkoksy, Y er foretrukket hydrogen eller en beskyttet aminogruppe, Z er
foretrukket hydrogen, og R2, R4og R6har den ovennevnte betydning, kan fremstilles fra en tilsvarende forbindelse hvori X er hydroksy, Y er foretrukket hydrogen eller en beskyttet aminogruppe, Z er foretrukket hydrogen, og R2, R4ogR6har den ovennevnte betydning, ved hjelp av forskjellige halogenalkylerende metoder beskrevet i Synthesis of Fluororganic Compounds, Knunyants, I.L., og Yakobson, G.G., utgitt av Springer-Verlag Berlin, 1985, sidene 263-269, etterfulgt om nødvendig av et avbeskyttelsestrinn.
Metode IC. En utgangsforbindelse, hvori X er halogenalkyl, Y er som tidligere angitt i metode IA, foretrukket en aminogruppe eller beskyttet aminogruppe, Z er hydrogen eller halogen, foretrukket hydrogen, og R2, R4og R6har den ovennevnte betydning, kan fremstilles fra en forbindelse med formel (5), ved å følge følgende sekvens: a) Fremstilling av en utgangsforbindelse, nemlig med formel (11), hvori X er formyl, Y er foretrukket aminogruppe eller beskyttet aminogruppe, Z er foretrukket hydrogen, og R2, R4og R6har den ovennevnte betydning, kan fremstilles ved hjelp av forskjellige syntesemetoder som f.eks. Gattermann-Koch-reaksjonen, Reimer-Tiemann-reaksjonen, Vilsmeier-Haack-reaksjonen, eller modifisering av disse metoder. UnderVilsmeier-betingelser kan formyleringen gjennomføres ved å behandle en forbindelse med formel (5), hvori Z er hydrogen, med et disubstituert formamid, som f.eks. dimetylformamid eller N-fenyl-N-metylformamid, og fosforoksyklorid som kan erstattes med et halogensyreanhydrid som f.eks. tionylklorid, oksalylklorid eller fosgen. Reaksjonstemperaturen kan være fra omtrent -10°C til omtrent 200°C/foretrukket fra omtrent romtemperatur til omtrent 100°C. Løsningsmidler som anvendes er dem som er inerte overfor Vilsmeier-reaksjonen og de anvendte reagenser, som diklorbenzen, karbontetraklorid eller diklormetan. En ytterligere fremgangsmåte for formylering av en forbindelse med formel (5) er å hydrolysere en utgangsforbindelse, nemlig med formel (10), hvori X er bis(alkyl-tio)metyl eller bis(aryltio)metyl (Ra er alkyl eller aryl) ved behandling med et alkylnitritt, foretrukket isoamylnitritt, i et passende løsningsmiddel som f.eks. et halogenert alkan, foretrukket diklormetan, etterfulgt av en hydrolyseprosedyre lignende den som er rapportert av E. Fujita et al., Tet.Let. 1978, 3561. Beskyttelse av aminogruppen med en passende beskyttende gruppe kan være nødvendig under reaksjonen med alkylnitritter. Fremgangsmåten for omdannelse av (10) til (11) kan generelt representeres som følger:
En utgangsforbindelse, nemlig med formel (10), hvori X er en bis(alkyltio)metyl- eller bis(aryltio)metylgruppe, Y er foretrukket amino, Z er foretrukket hydrogen, og R2, R4og R6er som tidligere angitt ved definisjonen av oppfinnelsen, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (5) med tris(alkyltio)metan eller tris(aryltio)metan, (RaS)3CH, i nærvær av en tiofil Lewis-syre, foretrukket et sulfoniumsalt, som f.eks. dimetyl(metyltio)sulfoniumtetrafluorborat i et aprotisk løsningsmiddel, ved en temperatur mellom omtrent -10°C og omtrent 100°C, eventuelt i nærvær av en syreakseptor som pyridin. En mer foretrukket prosess anvender acetonitril eller diklormetan som løsningsmiddel ved omtrent 25°C med tris(metyltio)metan som tris(alkyltio)metanet og dimetyl(metyltio)sulfoniumtetrafluorborat som Lewis-syren uten en syreakseptor. En typisk prosedyre er rapportert av R.A. Smith et al., Synthesis, 166, 1984. Fremgangsmåten representeres som vist i det følgende:
b) Fremstilling av en utgangsforbindelse, nemlig med formel (12) , hvori X er hydroksymetyl, Y er foretrukket
aminogruppe eller beskyttet aminogruppe, Z er foretrukket hydrogen og R2 / R4og R6har betydningene gitt ved
definisjonen av oppfinnelsen, kan fremstilles ved en reduksjon av forbindelser med formel (11). Reduksjonen kan gjennomføres med et reduksjonsmiddel som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, aluminiumisoproksyd, boran og substituerte boraner, og andre metallhydrider i et passende aprotisk eller protisk
løsningsmiddel. For mer reaktive hydrider, f.eks. litiumaluminiumhydrid, kan reaksjonen gjennomføres i et inert løsningsmiddel som tetrahydrofuran, etyleter eller dimetoksyetan, ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -10°C til omtrent 120°C, foretrukket ved en temperatur fra omtrent 20°C til omtrent 100°C. For mindre reaktive hydrider, som natriumborhydrid, kan reaksjonen gjennomføres i en alkohol som metanol ved en temperatur fra omtrent -10°C til omtrent 100°C, foretrukket fra omtrent romtemperatur til omtrent 75°C.
c) En forbindelse, nemlig med formel (13), hvori X er halogenalkyl, spesifikt klormetyl, fluormetyl, brommetyl eller
jodmetyl, Y er foretrukket aminogruppe eller beskyttet
aminogruppe, Z er foretrukket hydrogen, og R2, R4og R6har betydningene gitt ved definisjonen av oppfinnelsen, kan fremstilles fra utgangsforbindelser med formel (12), hvori X er hydroksymetyl, ved å anvende et passende klorerende, fluorerende eller bromerende middel.
For klorering kan reaksjonen gjennomføres med reagenser som tionylklorid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid eller fosforoksyklorid i diklormetan eller etyleter ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -20°C til omtrent 100°C. Reaksjonen kan gjennomføres med eller uten nærvær av en syreakseptor som trietylamin eller pyridin. For fluorering kan reaksjonen gjennomføres med dialkyl aminosvoveltrifluorid i et løsnings-middel som acetonitril, diklormetan eller glym ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -20°C til omtrent 100°C. Ved mer foretrukne betingelser anvendes dietylaminosvoveltrifluorid i acetonitril ved omtrent romtemperatur. En representativ prosedyre er gitt av W.J. Middletown, J. Org. Chem. (1975), 42, 5, 574. Andre fluorerende reagenser som kan anvendes er svoveltrifluorid, bis(dialkylamino)svoveltrifluorid eller natrium- eller kaliumfluorid i en polyhydrogen-fluoridpyridinoppløsning. Prosedyren er lignende den som er rapportert av Olah og Welch, Synthesis, 653 (1974). For bromering kan reaksjonen gjennomføres med bromerende midler som f.eks. brom, n-bromsuccinimid, fosfortribromid eller hydrogenbromid i et inert løsningsmiddel som diklormetan eller etyleter ved en temperatur fra omtrent -20°C til omtrent 100°C. For jodering kan reaksjonen gjennomføres med hydrogenjodid i et inert løsningsmiddel som diklormetan ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -20°C til omtrent 100°C. De ovennevnte halogeneringer kan gjennomføres med en deaktiverende gruppe knyttet til aminofunksjonen som f.eks. en acylgruppe for å forhindre den ytterligere halogenering ved 2-stillingen av imidazolylringen. d) Alternativt kan en utgangsforbindelse, hvori X er en halogenalkylgruppe, Y er foretrukket amino, Z er foretrukket hydrogen, og R2, R4og R6har den ovennevnte betydning, fremstilles fra den tilsvarende forbindelse hvori X er en formylgruppe eller en karboksylfunksjon og Y-aminogruppen eventuelt er beskyttet. F.eks. tilveiebringer behandling av formylforbindelsen med dietylaminosvoveltrifluorid på en måte analog med den som er beskrevet av W.J. Middleton i J. Org. Chem., 1975, 40, 574, en forbindelse hvori X er en difluormetylgruppe og de andre substituenter er som definert i det foregående. Oksydasjon av den ovennevnte utgangsforbindelse, hvori X er formyl, med et oksyderende middel som f.eks. kaliumpermanganat i aceton-vann eller kromtrioksyd i svovelsyre, kjent som Jones reagens, gir en utgangsforbindelse hvori X er karboksyl, Y er foretrukket amino, Z er foretrukket hydrogen, og R2, R4og R6er som definert i det foregående. Omsetning av forbindelsen i det foregående hvori X er karboksyl med svoveltetrafluorid, lignende den som er beskrevet av G.A. Boswell et al. i Org. Reaction, 1974, 21, 1-124, gir en utgangsforbindelse, hvori X er en trifluormetylgruppe og de andre grupper er som definert i det foregående.
METODE II
En utgangsforbindelse, hvori X og Y er som angitt og fremstilt ved hjelp av metodene IA, IB og IC, Z er halogen, foretrukket klor, og n, R1, R2, R4og R6er som tidligere definert, kan fremstilles ved hjelp av prosedyrer beskrevet i skjema II.
(uTT^rV*"" " ten ut»«^^i»-l.« »*. follerJesJcrevet i GB-ps 2.203.739.
For de etterfølgende reaksjoner er betingelsene anvendt ved alkyleringen av (15) til (16), ringslutningen av (16) til (17) og den foretrukne sulfenyleringssubstitusjon av (17) til (18) lignende de områder av reaksjonsparametre som er beskrevet for beslektede forbindelser, dvs. henholdsvis forbindelser med formler (3) til å gi (4), (4) til å gi (5), og (5) til å gi (6), fremstilt i samsvar med skjema I. Forbindelser med formler (17) og (18) i skjema II er analoge med forbindelser med formler (5) til (7) i skjema I, og forbindelser med formler (17) og (18) kan således omdannes til andre mellomfor-bindelser, hvori Z er halogen og X, Y, n, RlrR2, R4og R6er som definert i metode I, på en lignende måte som beskrevet i skjema I og metode I eller alternativer dertil. Forbindelser med formler (16) og (17) er nyttige som utgangsforbindelser ved metoder eller prosesser for syntese av forbindelser med formel (I) i samsvar med oppfinnelsen.
METODE III
En utgangsforbindelse eller forbindelse med formel (I), hvori Z er en alkylgruppe eller halogensubstituert alkylgruppe, og X, som i formel (I) er SÉO^R-l, Y, n, R1#R2, R4og R6er som definert i metode I eller i definisjonen av formel (I), kan fremstilles i henhold til skjema III. Amidet (19) kan fremstilles ved hjelp av velkjente metoder under anvendelse av et acylhalogenid, anhydrid eller ester. Ved reaksjon med et acylhalogenid kan en base anvendes som en katalysator eller anilinet omdannes til det tilsvarende amidanion med metallhydrid eller metallalkan. Reaksjonstemperaturen kan være fra omtrent 4°C til omtrent 100°C for acylhalogenid-reaksjonen. Ved anvendelse av et anhydrid kan reaksjonen gjennomføres med forskjellige uorganiske eller organiske syrekatalysatorer, Lewis-syrer eller basiske katalysatorer, som pyridin eller trietylamin. Reaksjonstemperaturen kan være fra omtrent -10°C til omtrent 150°C. Reaksjonen kan påskyndes ved hjelp av en metallkatalysator som f.eks. sinkstøv.
Amidet (19) kan halogeneres til et imidohalogenid (20) under anvendelse av et halogenerende middel som f.eks. fosforpenta- halogenid i et inert løsningsmiddel som diklormetan, acetonitril eller kloroform. De foretrukne løsningsmidler er halogenerte alkaner som kloroform og diklormetan. Alkyleringen til (21) kan gjennomføres med aminoacetonitril eller dets hydrokloridsalt i nærvær av en base, som et karbonat, hydroksyd eller trialkylamin, foretrukket kaliumkarbonat i et passende løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, acetonitril eller kloroform. Ringslutningen til (22) kan oppnås ved å behandle amidinet (21) med en katalytisk mengde av en base, som f.eks. et amin eller et alkali, hydroksy eller alkoksyd i et passende løsningsmiddel som f.eks. en alkohol eller halogenert alkan. Reaksjonen gjennomføres foretrukket med natriummetoksyd i vannfri metanol ved vanlig temperatur. Ringslutningen til (22) kan også oppnås ved en entrinns reaksjon fra (20) via (21) ved å anvende mer enn en ekvivalent av aminoacetonitril i et passende løsningsmiddel som f.eks. kloroform ved tilbakeløpstemperatur.
En forbindelse med formel (23), hvori Z er alkyl eller halogenalkyl, Y er amino, R2, R4og R6er som definert for den generelle formel (I), og X er alkylsulfenyl, halogenalkylsulfenyl, alkylsulfinyl, halogenalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, halogenalkylsulfonyl, halogenalkyl eller halogenalkoksy, kan fremstilles ved hjelp av prosedyrene beskrevet i metode I.
Ytterligere forbindelser i samsvar med oppfinnelsen, hvori Y er definert ved formel (I), kan fremstilles fra en forbindelse med formel (23) ved hjelp av metodene beskrevet heri for omdannelse av forbindelser hvori Y er amino til andre definerte substituenter Y i formel (I).
METODE IV
En utgangsforbindelse, hvori X er halogenalkyl, særlig perfluoralkyl, Y er amino eller kan være ytterligere Y-substituenter definert ved formel (I), Z er halogen, alkyl eller halogenalkyl, og R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan . fremstilles ved hjelp av de sekvenser som er beskrevet i det følgende: Utgangsforbindelsen med formel (25) kan fremstilles ved a omsette det kjente iminolperfluornitril (24), med en forbindelse med formel (20) i nærvær av en basisk katalysator som f.eks. pyridin ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -75°C til omtrent 100°C, foretrukket ved temperatur fra omtrent 0°C til omtrent 85°C. Iminoperfluornitriler er kjente forbindelser og forskjellige forbindelser av denne type kan fremstilles i henhold til prosedyren rapportert av W.J. Middleton og C.G. Krespan, J.Org. Chem., 33, 9, 3625 (1968). Den nukleofile egenskap til iminoperfluornitrilet med en basisk katalysator er også vist i den samme rapport. Omdannelsen representeres ved hjelp av den følgende ligning:
Utgangsforbindelsen med formel (25) beskrevet i det foregående kan behandles med et reduksjonsmiddel, som f.eks. natriumborhydrid i et inert løsningsmiddel som f.eks. en alkohol eller eter, ved en reaksjonstemperatur fra omtrent 0°C til omtrent 85°C for å frembringe en utgangsforbindelse med formel (26). Natriumborhydrid reduserer generelt en iminofunksjon men beholder nitrilfunksjonen upåvirket (se Jerry March, "Advanced Organic Chemistry", McGraw-Hill Book Company, side 834-835, 2. utgave og referanser angitt deri). Utgangsforbindelsen med formel (26) kan så ringsluttes på samme måte som beskrevet i metode I til å gi en utgangsforbindelse med formel (27) hvori Z er halogen, alkyl eller halogenalkyl, og R2, R4og R6er som definert i formel (I) i samsvar med oppfinnelsen.
Ytterligere utgangsforbindelser, som kan være i samsvar med oppfinnelsen, hvori Y er definert ved formel I, kan fremstilles fra en forbindelse med formel (27) ved hjelp av metodene beskrevet heri for omdannelsen av Y fra amino til andre definerte Y-substituenter i formel (I).
METODE V
En utgangsforbindelse eller forbindelse med formel (I), hvori Y er hydroksy, alkoksy eller halogenalkoksy, Z er alkyl, halogenalkyl eller halogen, X er SfO),^, foretrukket perhalogenalkylsulfenyl, perhalogenalkylsulf inyl, perhalogenalkylsulfonyl, og Rltn, R2, R4og R6har de tidligere angitte betydninger, kan fremstilles ved hjelp av de følgende prosesser: En forbindelse med formel (28) hvori Z er alkyl, halogenalkyl eller halogen, og R2, R4og R6er som angitt i det foregående for den generelle definisjon av formel (I), kan fremstilles ved alkylering med glycin eller en glycinester av et passende iminohalogenid, som f.eks. forbindelsen indikert ved formel (20), fra skjema III, hvori Z er halogen, alkyl eller halogenalkyl. Reaksjonen kan gjennomføres i et inert organisk løsningsmiddel, som diklormetan, kloroform, tetrahydrofuran eller etyleter ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -20°C til omtrent 150°C, avhengig av størrelsen og den elektroniske virkning av Z-gruppen. I de etterfølgende reaksjoner er betingelsene for ringslutningen til forbindelsen med formel (29) (eller dens enolatform (30)) eller salter derav, og sulfenyleringen av en forbindelse med formel (30) eller salter derav til en forbindelse med formel (31) og salter derav, lignende området for reaksjonsparametere beskrevet for beslektede forbindelser, dvs. henholdsvis forbindelser med formel (4) til å gi (5), og (5) til å gi (6) i henhold til skjema I, metode I. Den tilsvarende forbindelse eller ut-gangsf orbindelse hvori Y er alkoksy eller halogenalkoksy, kan fremstilles ved å følge den velkjente Williamson-syntese. Eterdannelsen kan oppnås ved å omsette det forhåndsdannede alkoksyd i et inert løsningsmiddel, som etyleter eller tetrahydrofuran, med et passende alkylerende middel som f.eks. et etylhalogenid eller alkylsulfat ved en reaksjonstemperatur på omtrent -10°C til omtrent 100°C, foretrukket ved en temperatur fra omtrent 4°C til omtrent 50°C. Eterdannelsen kan mer effektivt gjennomføres i to faser som involverer bruk av en faseoverføringskatalysator. Et eksempel på reaksjons-systemet er: vann, diklormetan, et kvaternært ammonium-hydroksyd, en forbindelse med formel (31) og et alkylhalogenid. Prosedyren kan være lignende den som er rapportert av Freeman og Dubois, Tet. Let., 3251 (1975). Utgangsforbindelsen med formel (30) kan før sulfenylering eventuelt alkyleres eller halogenalkyleres ved hjelp av metodene beskrevet i det foregående etterfulgt av alkylsulfenylering eller halogenalkylsulf enyler ing i henhold til prosedyrene parallelle med dem som er beskrevet i metode I til å gi en forbindelse med formel (32). Forbindelser med formler (31) og (32) kan oksyderes ved prosedyrer som også er angitt i metode I for å fremstille de tilsvarende sulfoksyd (n = 1) og sulfon (n = 2) forbindelser, X = 5(0^%, hvori Rx er som tidligere definert.
Ytterligere kan en utgangsforbindelse eller forbindelse med formel (I), hvori Z er alkyl, halogenalkyl eller halogen, Y er hydroksy, alkoksy eller halogenalkoksy, X er 3(0)^!og n, Rx, R2, R4og R6er som definert for formel (I), fremstilles fra forbindelsen med formel (30), eller eventuelt alkoksylerte eller halogenalkoksylerte analoger derav, ved passende omdannelse av forbindelsen hvori X er hydrogen, til X lik SfOJjjRj hvori n og Rx er som definert for formel (I), ved hjelp av metodene beskrevet heri.
METODE VI
En utgangsforbindelse, hvori Z er hydroksy, alkoksy, halogenalkoksy eller halogen, Y er som definert i formel (I) eller særlig amino, X er SCO^R^ og n, R^ R2, R4og R6har den tidligere angitte betydning, kan fremstilles ved hjelp av følgende syntesesekvenser: a) Det aktuelle anilin omdannes først til det tilsvarende isocyanat ved behandling av anilinet med fosgen eller oksalylklorid i et inert løsningsmiddel som diklormetan eller kloroform. Isocyanatforbindelsen blir så omsatt med aminoacetonitril til å gi urea med formel (33). Ureaforbindelsen med formel (33) kan så ringsluttes til det tilsvarende imino-hydantoin med formel (34) eller salter derav i nærvær av en base som f.eks. et alkalimetallalkoksyd eller amin. Imino-hydantoinet kan så kloreres med kloreringsmidler som f.eks. fosforpentaklorid, tionylklorid, fosforoksyklorid eller fosforpentaklorid, foretrukket med fosforpentaklorid, ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -10°C til omtrent 180°C, foretrukket fra omtrent romtemperatur til omtrent 100°C. Det 2-halogenerte imidazol (Z er halogen), (35), eller salter derav kan så alkylsulfenyleres til de ønskede alkyl- eller halogenalkylsulfenylprodukter med formel (36), hvori X er SRX. Disse sulfenylerte forbindelser (36) kan så videre oksyderes til andre forbindelser, nemlig sulfoksyder eller sulfoner, StO),^ hvori n er 1 eller 2 og Rx er som tidligere definert. Prosedyrene for sulfenylering og oksydasjon er lignende dem som er beskrevet i metode I. b) En utgangsforbindelse, hvori Z er hydroksy eller salter derav, alkoksy eller halogenalkoksy, Y er amino, hydrogen eller halogen, X er SCO)^!og n, Rx, R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen i samsvar med oppfinnelsen, kan fremstilles fra en forbindelse med formel (34) hvori R2, R4og R6er som definert i det foregående, ved hjelp av skjemaet beskrevet i det følgende: Iminohydrantoinet (34) kan aromatiseres til sitt tilsvarende 2-hydroksy-5-aminoimidazol (37) eller salter derav ved hjelp av en passende pH-kontroll i et passende løsningsmiddel. Hydroksyimidazolet med formel (37) eller salter derav kan sulfenyleres med et passende sulfenylhalogenid, R^Halogen, foretrukket klorid, til å gi en forbindelse hvori Z er hydroksy, Y er amino, og X er S(0)nR1#hvor n er 0 og Rx er som tidligere definert, ved hjelp av prosedyrer lignende dem som er beskrevet i metode I. Den tilsvarende desaminoanalog (Y er hydrogen) kan fremstilles ved deaminering med t-butylnitritt eller via diazoniumutgangsforbindelsen ved å følge en prosedyre lignende den som er beskrevet i metode I. Ved Sandmeyer-reaksjonen kan 5-halogen-2-hydroksyimidazolet således fremstilles. Ytterligere kan de sulfenylerte analoger deamineres til å gi forbindelser hvori X er SCO^R^Y er alkylsulfenyl eller halogen, og Z er hydroksy eller halogen. 2-alkoksy- eller 2-halogenalkoksy-3-sulfenylerte imidazolana-loger (Z er alkoksy eller halogenalkoksy) med formel (39) kan fremstilles via utgangsforbindelsen (38) som kan fremstilles ved direkte alkylering med et passende alkyleringsmiddel, som alkyljodid, halogenalkyljodid, alkylbromid og dialkylsulfat, av en forbindelse med formel (34)/(37) i et passende løsnings-middel som tetrahydrofuran, alkohol, acetonitril, aceton, etc, ved en reaksjonstemperatur fra omtrent romtemperatur til omtrent 150°C, foretrukket fra omtrent romtemperatur til omtrent 100°C. Den etterfølgende sulfenylering til (39) kan gjennomføres i henhold til en prosedyre lignende den som er beskrevet i metode I for generell sulfenylering. Alternativt kan alkyleringstrinnet til en forbindelse hvori Z er alkoksy eller halogenalkoksy gjennomføres etter sulfenyleringen og deamineringen ved hjelp av prosedyrer lignende dem som er beskrevet i det foregående. Hvis 0-alkyleringen gjennomføres før deaminering kan en passende aminobeskyttende gruppe (W) innføres før O-alkyleringsreaksjonen og fjernes deretter. Ytterligere, fra de forskjellige ovennevnte forbindelser, hvori Z er hydroksy eller salter derav, alkoksy eller halogenalkoksy, X er hydrogen, og Y er amino eller hydrogen, kan andre forbindelser i samsvar med oppfinnelsen med formel (I), hvori X er 3(0)^!og n, Rx og Y er som definert i formel (I), fremstilles i henhold til metodene beskrevet heri, spesifikke for X og Y.
METODER VII TIL XXVIII Generalisering
De følgende metoder VII til XXVIII angir i detalj spesifikke prosedyrer for innføring av en Z-substituent i en spesiell forbindelse med formel (Ia) til å gi en videre nyttig forbindelse med formel (Ib).
METODE VII
En utgangsforbindelse med formel (Ib), hvori Z er aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl eller dialkylaminosulfonyl, Y er NH2, X er 3(0)^! og n, Rx, R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles fra en forbindelse hvori Z er hydrogen, Y er amino, og X, R2, R4og R6har betydningene definert i det foregående, ved hjelp av den følgende sekvens: a) En utgangsforbindelse med formel (Ib), hvori Z er klorsulfonyl, Y er amino, X er som definert i det foregående, og n, Rx, R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel (Ia) , hvori Z er hydrogen og X, Y, og R2, R4og R6er som definert i det foregående, med klorsulfonsyre eller diklorsulfonsyre. b) Utgangsforbindelsen med formel (Ib), hvori Z er aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl eller dialkylaminosulfonyl,
kan fremstilles ved å omsette klorsulfonylutgangsforbindelsen med ammoniakk eller en passende alkylamin eller dialkylamin i et passende løsningsmiddel som halogenert alkan, eter, tetrahydrofuran eller heksan, ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -50°C til omtrent 50°C, foretrukket fra omtrent -20°C til omtrent romtemperatur.
METODE VIII
En utgangsforbindelse med formel (Ib), hvori Z er nitro eller halogen, Y er amino eller beskyttet amino, X er som definert i det foregående, og n, R1, R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles ved direkte nitrering eller halogenering av en forbindelse med formel (Ia), hvori Z er hydrogen og X, Y, R2, R4og R6er som definert i det foregående.
Nitreringen kan gjennomføres med en rekke forskjellige nitre-ringsmidler, som f.eks. en blanding av konsentrert salpeter-syre og svovelsyre i eddiksyre eller eddiksyreanhydrid, dinitrogenpentaoksyd i halogenert alkan, en ester av salpeter-syre som f.eks. etylnitrat, et blandet anhydrid som f.eks. acetylnitrat, nitrylhalogenid med eller uten en Friedel-Crafts katalysator som ferriklorid eller metylnitrat, eller et nitroniumsalt som nitroniumtetrafluorborat. Reaksjonen kan gjennomføres i et passende løsningsmiddel som eddiksyre, eddiksyreanhydrid, tetrametylensulfon, tetrahydrofuran eller vann under nøytrale, basiske eller sure betingelser ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -50°C til omtrent 155°C. En foretrukket prosedyre er å gjennomføre nitreringen under anvendelse av nitrylklorid i nærvær av titantetraklorid i tetrametylensulfon ved en reaksjonstemperatur fra omtrent
-10°C til omtrent 25°C.
Det tilsvarende utgangsforbindelse-aminoderivat med formel (Ib), hvori Z er amino, kan så greit fremstilles ved hjelp av en standard reduksjonsprosess av den ovennevnte nitroanalog. En rekke forskjellige reduksjonsmidler er velkjente, og eksempler er sink, tinn eller jern med saltsyrereduksjon, katalytisk hydrogenering og sulfider som NaHS, (NH)4S eller polysulfid.
Utgangsforbindelsen med formel (Ib), hvori Z er halogen, kan oppnås fra en forbindelse med formel (Ia), hvori Z er hydrogen, i samsvar med halogeneringsprosedyrene lignende dem i metode IB.
METODE XX
En forbindelse eller utgangsforbindelse med formel (Ib), hvori Z er alkyl, hydroksyl og salter derav, alkoksy eller halogenalkoksy, Y er amino eller beskyttet amino, X er som definert i det foregående, og n, Rx, R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles fra en forbindelse med formel (Ia), hvori Z er hydrogen og de andre grupper er som definert i det foregående, ved behandling med en sterk base, foretrukket en organisk base som litiumdiisopropylamid eller n-butyllitium i et passende løsningsmiddel som tetrahydrofuran eller etyleter til å gi et organometallisk karbanion. Ved reaksjon av karbanionet med et passende alkyleringsmiddel som f.eks. alkylhalogenid eller dialkyl sulfat oppnås forbindelsen hvori Z er alkyl. Alternativt kan karbanionet omsettes i henhold til prosedyrer lignende dem som er beskrevet i metode IB, til først å gi en forbindelse hvori Z er hydroksyl og deretter ved standard alkyleringsbetingelser oppnås forbindelsen hvori Z er alkoksy eller halogenalkoksy.
METODE X
En utgangsforbindelse med formel (Ib), hvori Z er formyl, Y er amino, X er som definert i det foregående, og n, Rx, R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), dvs. en forbindelse med formel (42), kan fremstilles ved hjelp av Vilsmeier-Haack-reaksjonen, eller modifikasjoner derav. Denne formylering kan gjennomføres ved å behandle en forbindelse med formel (Ia), f.eks. (6), hvori Z er hydrogen, med et disubstituert formamid, som f.eks. dimetylformamid eller N-fenyl-N-metylformamid og fosforoksyklorid som kan være erstattet med et halogensyreanhydrid som tionylklorid, oksalylklorid eller fosgen. Reaksjonstemperaturen kan være fra omtrent -10°C til omtrent 200°C, foretrukket fra omtrent romtemperatur til omtrent 100°C. Løsningsmidler som anvendes er dem som er inerte overfor Vilsmeier-reaksjonen og de anvendte reagenser, som diklorbenzen, karbontetraklorid eller diklormetan.
METODE XI
En ytterligere metode for formylering til å gi en utgangsforbindelse med formel (Ib), hvori Z er formyl,Y er amino, X er som definert i det foregående, og n, R1( R2, R4og R6er som definert i formel (I), er beskrevet som følger.
En forbindelse med formel (42), hvori Z er formyl, kan fremstilles ved å hydrolysere en forbindelse med formel (43), hvori Z er en bis(alkyltio)- eller bis(aryltio)metylgruppe. Dette gjøres ved å behandle (43) med et alkylnitritt i et passende løsningsmiddel som f.eks. et halogenert alkan, foretrukket isoamylnitritt i diklormetan, etterfulgt av hydrolyse lignende prosedyren rapportert av E. Fujita et al., Tet. Let., 1978, 3561. Beskyttelse av aminogruppen med en passende beskyttende gruppe kan være nødvendig under reaksjonen med alkylnitritter. Prosessen kan generelt representeres som følger:
METODE XIX
En utgangsforbindelse med formel (43), hvori Z er en bis(alkyltio)metyl- eller bis(aryltio)metylgruppe, Y er amino, X er som definert i det foregående, og n, Rx, R2, R4og R6er de forbindelser heri som er definert i det foregående for definisjon av formel (I), kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (Ia), f.eks. (6), hvori Z er hydrogen, og X, Y og R2, R4og R6er som definert i det foregående, med tris(alkyltio)metan eller tris(aryltio)metan, (RaS)3CH, i nærvær av en tiofil Lewis-syre, foretrukket et sulfoniumsalt som f.eks. dimetyl(metyltio)sulfoniumtetrafluorborat i et aprotisk løsningsmiddel ved en temperatur mellom omtrent -10°C og omtrent 100°C, eventuelt i nærvær av en syreakseptor som pyridin. En mer foretrukket prosess anvender acetonitril eller diklormetan som løsningsmiddel ved omtrent 25°C med tris(metyltio)metan som tris(alkyltio)metan og dimetyl-
(metyltio)sulfoniumtetrafluorborat som Lewis-syre, uten en syreakseptor. En typisk prosedyre er rapportert av R.A. Smith et al., Synthesis, 166, 1984.
METODE XIII
En utgangsforbindelse med formel (Ib), hvori Z er metyl, Y er amino, X er som definert i det foregående, og n, RltR2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan greit fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel (Ia), nemlig (42), hvori Z er formyl og de andre grupper er som definert i det foregående. Reduksjonen kan gjennomføres med natriumborhydrid i et passende løsningsmiddel som en alkohol ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -10°C til omtrent 120°C, foretrukket i metanol ved en temperatur fra omtrent romtemperatur til omtrent 80°C. Alternativt kan analogen hvori Z er metyl fremstilles ved en sekvensmessig behandling av formylforbindelsen (42) med p-toluensulfonylhydrazin og natriumcyanoborhydrid i henhold til en metode lignende den som er beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 1793.
METODE XIV
En utgangsforbindelse med formel (Ib), nemlig (44), hvori Z er en karboksylgruppe eller salter derav, Y er amino eller beskyttet amino, X er som definert i det foregående, og n, Rl7R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles fra en forbindelse med formel (42), hvori Z er formyl, ved behandling med en rekke forskjellige oksydasjonsmidler som f.eks. kaliumpermanganat i sur, basisk eller nøytral oppløsning, kromsyre, brom, sølvoksyd eller molekylært oksygen i et passende løsningsmiddel. Seleksjon av løsningsmiddelet vil avhenge av oppløseligheten av oksydasjonsmiddel og substrat. Eksempler på løsningsmidler er aceton, vann, alkohol, tetrahydrofuran, dimetoksyetan-acetonitril eller et halogenert hydrokarbon som diklormetan eller kloroform. Reaksjonstemperaturen kan være i området fra omtrent -20°C-til omtrent 150°C, foretrukket fra omtrent romtemperatur til omtrent 100°C.
METODE XV
En utgangsforbindelse med formel (Ib), nemlig (45), hvori Z er cyano, Y er amino eller beskyttet amino, X er som definert i det foregående, og n, Rx, R2, R4og R6har betydningene gitt i den generelle definisjon av formel (I), kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (44) hvori Z er karboksyl, med isoftalonitril ved en reaksjonstemperatur fra omtrent 100°C til omtrent 300°C. Et representativt eksempel på en prosedyre for omdannelsen er gitt i J. Org. Chem., 1958, 23, 1350.
METODE XVI
Alternativt kan cyanoanalogen med formel (45), hvori Z er cyano, Y er amino eller beskyttet amino, X er som definert i det foregående, og n, Rx, R2, R4og R6er som definert ved formel (I), fremstilles ved den sekvensielle omdannelse av en formylforbindelse med formel (42), hvori Z er formyl, til dens tilsvarende aldoksim, med formel (46), hvori alle andre substituenter er som definert i formel (42), etterfulgt av en dehydratiseringsreaksjon. Dehydratiseringsreaksjonen kan gjennomføres med en rekke forskjellige dehydratiserende midler, som eddiksyreanhydrid, difenylhydrogenfosfonat, 2,4,6-triklortriazen eller etylortoformiat og syre. Foretrukket er det dehydratiserende middel eddiksyreanhydrid ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -10°C til omtrent 180°C. Aldoksimmellomproduktet med formel (46) kan fremstilles ved å omsette et aldehyd med formel (42) med hydroksyamin i et passende løsningsmiddel som f.eks. en alkohol, tetrahydro furan, vann, et halogenert hydrokarbon eller et blandet løsningsmiddel av halogenert hydrokarbon, alkohol og vann. Reaksjonstemperaturen kan være fra omtrent -10°C til omtrent 120°C, foretrukket fra omtrent 4°C til omtrent 50°C.
METODE XVII
En utgangsforbindelse med formel (Ib), nemlig (48), hvori Z er aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl eller alkoksykarbonyl (Z er COZ' hvori Z' er amino, alkylamino, dialkylamino eller alkoksy), Y er amino eller beskyttet amino,
X er som definert i det foregående, og n, R1#R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I) , kan fremstilles ved sekvensmessig omdannelse fra en forbindelse med formel (44) , hvori Z er karboksy, til det tilsvarende mellomprodukt-syrehalogenid med formel (47) som f.eks. et syreklorid, og da etterfulgt av omsetning av syrehalogenidet med ammoniakk eller et passende alkylamin, dialkylamin eller alkylalkohol. Kloreringen kan oppnås ved å omsette syren med et klorerende middel som tionylklorid, hydrogenklorid, oksalylklorid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid eller trifenylfosfin i karbontetraklorid i nærvær av en base som katalysator som pyridin eller trietylamin i et inert løsningsmiddel som diklormetan, etyleter, acetonitril, karbontetraklorid eller tetrahydrofuran ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -20°C til omtrent 150°C. De foretrukne betingelser er tionylklorid i diklormetan ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonen mellom syrehalogenidet og det passende amin eller alkohol kan gjennomføres i et inert løsningsmiddel som diklormetan, kloroform, toluen, acetonitril eller tetrahydrofuran ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -20°Ctil omtrent 120°C, foretrukket ved temperatur fra omtrent
-20°C til omtrent romtemperatur.
METODE XVIII
En utgangsforbindelse med formel (Ib), hvori Z er amino, alkylamino, dialkylamino eller trialkylammoniumsalt, Y er amino eller beskyttet amino, X er som definert i det foregående, og n, RltR2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan syntetiseres fra en forbindelse med formel (44), hvori Z er karboksyl, ved hjelp av metoden med Curtius-reaksjonen eller en modifikasjon derav som f.eks. Yamada-modifisering. Ved den konvensjonelle Curtius-omleiring kan det ønskede aminoderivat oppnås ved en sekvensmessig omdannelse fra et syrehalogenid med formel (47) til et azid med formel (49) ved å behandle acylhalogenidet med natriumazid eller tetrametylguanidiniumazid som så kan pyrolyseres til dets tilsvarende isocyanat (50). Isocyanatet (50) kan så hydrolyseres til det tilsvarende amin (51) hvori Z er amino. Ved Yamada-modifiseringen kan reaksjonen gjennom-føres ved å behandle en syre med formel (44), hvori Z er karboksyl, med difenylfosforylazid i nærvær av en base som trietylamin i et inert løsningsmiddel som toluen, benzen eller tetrahydrofuran ved en reaksjonstemperatur fra omtrent 0°C til omtrent 150°C til å gi isocyanatmellomproduktet (50) som så kan hydrolyseres med vann til å gi forbindelsen med formel (51) . En representativ prosedyre er gitt i Shioro et al., J. Am. Chem. Soc, 1972, 94, 6203. Den tilsvarende forbindelse med formel (Ib), hvori Z er alkylamino, dialkylamino eller trialkylammoniumsalt, nemlig (52), kan passende fremstilles ved monoalkylering, dialkylering og trialkylering under anvendelse av et alkyleringsmiddel som f.eks. alkyljodid eller dialkylsulfat i et inert løsningsmiddel som acetonitril, tetrahydrofuran eller dimetoksyetan ved en reaksjonstemperatur fra omtrent 0°C til omtrent 160°C, eventuelt i nærvær av en base som kaliumkarbonat eller trietylamin. Alternativt, for metylering av en forbindelse hvori Z er amino, kan en Eschweiler-Clark reaksjon anvendes for å oppnå den ønskede N-metylering. Denne reduktive metylering kan passende gjennom-føres ved å omsette et amin med formel (51) med formaldehyd og maursyre. Prosedyren er lignende den som er rapportert av H.T. Clark et al., J. Am. Chem. Soc, 55, 4571, 1933.
METODE XIX
En utgangsforbindelse med formel (Ib) hvori Z er alkoksykarbonylamino, alkylaminokarbonylamino, dialkylaminokarbonylamino, Y er amino eller beskyttet amino, X er som definert i det foregående, og n, R1, R2, R4og R6har betydningene gitt i den generelle definisjon av formel (I), kan passende fremstilles ved hjelp av en totrinns sekvens som involverer det første trinn med å omdanne en forbindelse med formel (51), hvori Z er amino, til dens tilsvarende klorkarbonylamino- eller isocyanat-mellomproduktforbindelse ved hjelp av fosgen. Reaksjonen kan gjennomføres i et inert organisk løsningsmiddel som toluen, diklormetan eller tetrahydrofuran ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -15°C til omtrent 100°C, foretrukket fra omtrent -15°C til omtrent 50°C. Det andre trinn er å omsette klorkarbonylamino- eller isocyanat-mellomproduktforbindelsen med en passende alkylalkohol, alkylamin eller dialkylamin. Reaksjonen kan gjennom-føres i et inert organisk løsningsmiddel som et halogenert alkan, toluen, eter eller tetrahydrofuran ved en reaksjonstem-pera tur fra omtrent -2 0°C til omtrent 100°C, foretrukket fra omtrent 0°C til omtrent 50°C, eventuelt i nærvær av en base som f.eks. et amin.
METODE XX
En utgangsforbindelse med formel (Ib), hvori Z er alkoksyalkylidenimino, Y er amino eller beskyttet amino, X er som definert i det foregående, og n, RlrR2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (51), hvori Z er amino, med et passende alkylortoformiat. Katalysatoren, løsningsmiddel og betingelsene for omdannelsen er lignende den som beskrevet for fremstilling av forbindelser med formel (3) fra (2) i metode I. For en forbindelse hvori Y er en aminogruppe kan en passende beskyttelsesgruppe innføres før omdannelsen gjennomføres.
METODE XXI
En utgangsforbindelse med formel (Ib) hvori Z er alkylkarbonylamino-, halogenalkylkarbonylamino- eller arylkar-bonylaminogruppe, Y er amino eller beskyttet amino, X er som definert i det foregående, og n, R1( R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan passende fremstilles fra en forbindelse med formel (51), hvori Z er amino, ved hjelp av en reaksjon med et passende alkyl-, halogenalkyl- eller arylkarbonylhalogenid, som f.eks. acetyl-klorid, kloracetylklorid, benzoylklorid eller toluoylklorid i et passende løsningsmiddel som diklormetan, etyleter eller tetrahydrofuran, eventuelt i nærvær av en syreakseptor som pyridin eller trietylamin, ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -10°C til omtrent 100°C, foretrukket fra omtrent -10°C til omtrent 50°C.
METODE XXII
En utgangsforbindelse med formel (Ib), nemlig med formel (53), hvori Z er hydroksymetyl, Y er amino eller beskyttet amino, X er som definert i det foregående, og n, R1#R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel (42), hvori Z er formyl. Reduksjonen kan gjennomføres med et reduksjonsmiddel som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, aluminiumisopropoksyd, boran eller substituert boran eller et annet metallhydrid i et passende aprotisk eller protisk løsningsmiddel. For et mer reaktivt hydrid, f.eks. litiumaluminiumhydrid, kan reaksjonen gjennomføres i et inert løsningsmiddel som tetrahydrofuran, etyleter eller dimetoksyetan ved en reaksjonstemperatur fra omtrent
-10°C til omtrent 120°C, foretrukket ved en temperatur fra omtrent 20°C til omtrent 100°C. For et mildere hydrid som f.eks. natriumborhydrid kan reaksjonen gjennomføres i en alkohol som metanol ved en temperatur fra omtrent -10°C til omtrent 100°C, foretrukket fra omtrent romtemperatur til omtrent 75°C.
METODE XXIII
En utgangsforbindelse med formel (Ib), nemlig (54), hvori z halogenalkyl, spesielt klormetyl, fluormetyl, brommetyl eller jodmetyl, Y er amino eller beskyttet amino, X er som definert i det foregående, og n, RlfR2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles fra mellomprodukt f or binde ls en med formel (53), hvori Z er hydroksymetyl, ved å anvende et passende klorerende, fluorerende eller bromerende middel. For klorering kan reaksjonen gjennomføres med reagenser som tionylklorid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid, fosforoksyklorid i diklormetan eller etyleter ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -20°C til omtrent 100°C. Reaksjonen kan eventuelt gjennomføres i nærvær av en syreakseptor som trietylamin eller pyridin. For fluorering kan reaksjonen gjennomføres med dialkylaminosvoveltrifluorid i et løsningsmiddel som acetonitril, diklormetan eller glym ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -20°C til omtrent 100°C.
En mer foretrukket betingelse er å anvende dietylaminosvovel-fluorid i acetonitril ved romtemperatur. En representativ prosedyre er gitt i W.J. Middletown, J. Org. Chem., (1975), 42, 5, 574. Andre fluorerende reagenser kan også anvendes, som svoveltrifluorid, bis(dialkylamino)svoveltrifluorid eller natrium- eller kaliumfluorid i en polyhydrogenfluorid-pyridinoppløsning, idet denne prosedyre er den som er rapportert av Olah og Welch, Synthesis, 653 (1974). For bromering kan reaksjonen gjennomføres med et bromerende middel som brom, N-bromsuccinimid, fosfortribromid eller hydrogenbromid i et inert løsningsmiddel som diklormetan eller etyleter ved en temperatur fra omtrent -20°C til omtrent 100°C. For jodering kan reaksjonen gjennomføres med hydrogenjodid med et inert løsningsmiddel som diklormetan ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -20°C til omtrent 100°C.
METODE XXIV
En utgangsforbindelse med formel (Ib), hvori Z er cyanoalkyl, spesielt cyanometyl, Y er amino eller beskyttet amino, X er som definert i det foregående, og Y, n, Rl7 R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles fra den tilsvarende halogenmetylforbindelse med formel (54) hvis fremstilling er beskrevet i det foregående i metode XXIII, ved hjelp av cyanering med et metallcyanid som f.eks. kobbercyanid, et alkalimetallcyanid eller jordalkali-metallcyanid som natriumcyanid eller kaliumcyanid i et passende løsningsmiddel som dimetylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril, diglym eller tetrametylensulfon ved en reaksjonstemperatur fra omtrent romtemperatur til omtrent 250°C, foretrukket fra omtrent 70°C til omtrent 150°C.
METODE XXV
En utgangsforbindelse med formel (Ib), hvori Z er alkenyl eller alkynyl, Y er amino eller beskyttet amino, X er som definert i det foregående, og n, R1#R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles fra forbindelser med formel (42), hvori Z er formyl, ved å anvende Wittig-reaksjonen eller modifikasjoner derav, som f.eks. Wadsworth-Emmons (Homer) modifisering. Wittig-reagensene kan være dem som anvendes kommersielt eller slike som kan fremstilles i henhold til velkjente prosedyrer innen litteraturen. Reaksjonen kan gjennomføres i inerte løsningsmidler som tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller toluen ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -30°C til omtrent 180°C. Eksempler på Wittig-reagenser som kan anvendes er et alkyltrifenylfosfoniumhalogenid som metyltrifenylfosfonium-jodid, isopropyltrifenylfosfoniumjodid, allyltrifenylfosfonyl-halogenid eller trialkylfosfonacetat. Et representativt eksempel på prosedyren forWittig-reaksjonen er gitt i Org. Synth. Coll., bind 5, 751 (1973). I det tilfelle at det anvendte Wittig-reagens inneholder en alkynylgruppe som propargyltrifenylfosfoniumbromid, som kan fås i handelen, er den oppnådde forbindelse en forbindelse hvori Z er en alkynyl-substituent. Ytterligere kan alkynylanalogen med formel (55), med alkynyl direkte knyttet til 2-karbonatomet i imidazolylringen, innføres fra den tilsvarende forbindelse hvori Z er halogenanalogen, som f.eks. jodanalogen, ved en reaksjon med kobberacetylid under anvendelse av en prosedyre lignende den som er beskrevet av R.E. Atkinson et al., J. Chem. Soc. (C), 2173, 1969, eller de deri anførte referanser.
METODE XXVI
En utgangsforbindelse med formel (Ib), hvori Z er alkylkarbonyl eller halogenalkylkarbonyl, Y er amino eller beskyttet amino, X er som definert i det foregående, og n, R1#R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I) , kan fremstilles ved alkylering av en forbindelse med formel (42), hvori Z er formyl, med et karbanion som f.eks. et Grignard-reagens eller et metallalkan som f.eks. et litium-alkan i et inert løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, etyleter, heksan, dimetoksyetan eller en kombinasjon derav ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -70°C til omtrent 100°C til å gi mellomproduktforbindelsen (56) med en sekundær hydroksy-alkylmetylgruppe ved Z-stillingen. Denne mellomproduktforbindelse oksyderes deretter med et oksydasjonsmiddel som f.eks. mangandioksyd, dikromat, permanganat eller molekylært oksygen i et passende løsningsmiddel som diklormetan, alkohol, aceton eller vann ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -10°C til omtrent 17 5°C, foretrukket fra omtrent 4°C til omtrent 50°C, til forbindelsen med formel (57). Spesifikt kan metylkarbonylanalogen ved Z-stillingen alternativt fremstilles i ett trinn ved å behandle en forbindelse med formel (42), hvori Z er formyl, med AlMe2 (BHT) (OEt)2i et passende løsningsmiddel som toluen, ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -20°C til omtrent 55°C, foretrukket ved omtrent romtemperatur. En representativ prosedyre er rapportert i M.B. Power og A.R. Barron, Tet. Let., 31, 3, 323, 1990, og referanser anført deri. Den tilsvarende forbindelse hvori Z er halogenalkylkarbonyl kan passende fremstilles ved hjelp av den typiske metode med a halogenere et keton, f.eks. under anvendelse av brom, klor, jod, N-klorsuccinimid eller N-bromsuccinimid for å tilveiebringe en forbindelse hvori Z er halogenalkylkarbonyl.
METODE XXVII
En utgangsforbindelse med formel (Ib) hvori Z er alkylsulfenyl, halogenalkylsulfenyl, alkylsulfinyl, halogensulfinyl, alkylsulfonyl eller halogenalkylsulfonyl, Y er amino, X er som definert i det foregående, og n, R1#R2, R4og R6har de betydninger som er angitt for definisjonen av formel (I), kan fremstilles ved hjelp av de følgende sekvenstrinn: a) En nyttig utgangsforbindelse med formel (Ib), nemlig (58), hvori Z er tiocyano, Y er amino eller beskyttet amino, X er som definert i det foregående, og n, R1, R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (Ia), hvori Z er hydrogen, med en blanding av brom og et metalltiocyanat i et passende løsningsmiddel som metanol eller etanol ved en temperatur fra omtrent -78°C til omtrent 100°C, foretrukket fra omtrent -78°C til omtrent romtemperatur. b) En utgangsforbindelse med formel (Ib), nemlig (59), hvori Z er alkylsulfenyl eller halogenalkylsulfenyl, Y er amino eller beskyttet amino, X er som definert i det foregående, og n, Rx, R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles fra en forbindelse med formel (58), hvori Z er tiocyano, ved behandling med et alkylerende middel i et passende løsningsmiddel som en alkohol, acetonitril, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller vann med eller uten nærvær av en base som f.eks. et alkalimetallhydroksyd eller et alkalimetallkarbonat ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -20°C til omtrent 150°C, foretrukket fra omtrent 0°C til omtrent 85°C. c) En utgangsforbindelse med formel (Ib), hvori Z er alkylsulfinyl, halogenalkylsulfinyl, alkylsulfonyl eller halogenalkylsulfonyl, Y er amino eller beskyttet amino, X er som definert i det foregående, og n, Rx, R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles fra en sulfenylforbindelse med formel (59) ved behandling med en støkiometrisk mengde av et passende oksydasjonsmiddel. Prosedyrene ved disse omdannelser er lignende dem som er beskrevet for oksydasjonen av forbindelser med formel (8) til (9) i metode I. d) Ytterligere kan en utgangsforbindelse med formel (Ib), nemlig (60), hvori Z er tiocyano, Y er hydrogen, X er som definert i det foregående, og n, R1#R2, R4og R6er som definert i formel (I), fremstilles ved deaminering av en forbindelse med formel (58), hvori Z er tiocyano, Y er hydrogen, X er som definert i det foregående, og n, Rlf R2, R4og R6er som definert i formel (I) ved å følge prosedyren lignende den som er beskrevet i metode I. Denne forbindelse kan så alkyleres videre til en alkyl- eller halogenalkylsulf enylf orbindelse og deretter oksyderes ved hjelp av den ovennevnte prosedyre til å gi en utgangsforbindelse, hvori Y er hydrogen, Z er som definert i del b) eller c) i det foregående, X er som definert i det foregående, og n, RltR2, R4og R6er som definert for formel (I).
e) Videre kan en utgangsforbindelse med formel (Ib), hvori Z er halogenalkylsulf enyl, og X, n, Rx, R2, R4og R6er som
definert i det foregående, fremstilles fra en forbindelse med formel (58) eller (60), hvori Z er tiocyano, via det tilsvarende disulfid, i samsvar med prosedyrene tilsvarende dem som er beskrevet i metode XLIV i det følgende. Disse forbindelser kan så oksyderes til det tilsvarende sulfoksyd (n = 1) eller sulfon (n = 2) forbindelser, hvori Z er S(0)nR1( som tidligere definert, i henhold til metodene som beskrevet i det foregående, dvs. metode I.
METODE XXVIII
En utgangsforbindelse med formel (Ib), hvori Z er sulfhydryl eller salter derav, Y er amino eller beskyttet amino, X er som definert i det foregående, og n, Rx, R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles ved hjelp av en fri radial-påskyndet svovelkarbonspaltning av en forbindelse med formel (58), hvori Z er tiocyano. Reaksjonen kan gjennomføres ved hjelp av en fri radial-promoter som f.eks. kaliumferricyanid i et passende løsningsmiddel som f.eks. en alkohol, tetrahydrofuran, vann eller en blanding derav, i et passende mengdeforhold, under nøytrale eller basiske betingelser ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -10°C til omtrent 180°C. En foretrukket prosedyre er å gjennomføre reaksjonen under anvendelse av kaliumferricyanid i metanol og vann i nærvær av kaliumhydroksyd ved tilbakeløpsbetingelser.
Alternativt kan en analog forbindelse med formel (60), hvori Z er tiocyano, Y er hydrogen, X er som definert i det foregående, og n, RltR2, R4og R6er som definert i formel (I) , omdannes ved hjelp av prosedyrer lignende dem som er beskrevet i det foregående, til en forbindelse hvori Z er sulfhydryl eller salter derav.
METODER XXIX TIL XLIII - Generalisering
De følgende metoder XXIX til XLIII angir i detalj spesifikke prosedyrer for innføring av en Y-substituent i en spesiell forbindelse eller utgangsforbindeIse med formel (Ib) til å gi en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen med formel (I) .
METODE XXIX
En utgangsforbindelse, hvori Y er alkoksykarbonylamino, alkylaminokarbonylamino eller dialkylaminokarbonylamino, og X, Z, R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (Ib), kan fremstilles fra en utgangsforbindelse med formel (Ib), hvori Y er amino og de andre substituenter er definert som i det foregående ved prosedyrer lignende dem som er beskrevet i metode XIX.
METODE XXX
En utgangsforbindelse med formel (I), hvori Y er alkoksyalkylidenimino, X er som definert i det foregående, og Z, n, Rj_, R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles fra en tilsvarende utgangsforbindelse med formel (Ib), hvori Y er amino, ved hjelp av en prosedyre lignende den som er beskrevet i metode XX.
METODE XXXI
En utgangsforbindelse, hvori Y er alkylkarbonylamino, halogenalkylkarbonylamino eller arylkarbonylamino, X er som definert i det foregående, og Z, n, R1#R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles fra den tilsvarende utgangsforbindelse med formel (Ib) hvori Y er amino, ved hjelp av en sekvens av prosedyrer lignende den som er beskrevet i metode XXI.
METODE XXXII
En utgangsforbindelse, hvori Y er sulfhydryl eller salter derav, X er som definert i det foregående, og Z, n, Rx, R2, R4og R6har betydningene gitt ved definisjonen av formel (I), kan fremstilles ved hjelp av sekvensen beskrevet i det følgende: a) Utgangsforbindelsen hvori Y er tiocyano, X er som definert i det foregående, og Z, n, Rx, R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles fra en forbindelse med formel (I), nemlig (61) anført i det følgende, hvori Y er hydrogen, eventuelt oppnådd via metode I, og X, Z, n, RltR2, R4og R6er som definert i det foregående. Omdannelsen kan oppnås ved hjelp av en prosedyre lignende den som er beskrevet i metode XXVII.
b) Tiocyanoutgangsforbindelsen oppnådd ved hjelp av metoden beskrevet i det foregående kan omdannes til den
tilsvarende utgangsforbindelse, hvori Y er sulfhydryl og salter derav, ved å anvende en prosedyre lignende den som er beskrevet i metode XXVIII.
METODE XXXIII
En utgangsforbindelse eller forbindelse med formel (I), nemlig forbindelsen (62), hvori Y er alkyl, halogenalkyl, alkenyl, alkynyl, cyanoalkyl eller formyl, X er som definert i det foregående, og Z, n, Rx, R2, R4og R6er definert i definisjonen av formel (I), med unntagelse av dem som er basefølsomme av natur, kan fremstilles fra en forbindelse med formel (61), hvori Y er hydrogen, ved behandling med en sterk base, foretrukket en organisk base som litiumdiisopropylamid, n-butyllitium eller sek-butyllitium i et passende løsningsmiddel som tetrahydrofuran eller etyleter ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -75°C til omtrent romtemperatur, etterfulgt av reaksjon av metallkarbanionet, med en passende elektrofil, f.eks. alkylhalogenid eller N-formyl-piperidin, til å oppnå den tilsvarende substituent ved Y-stillingen. Denne syntesemetode er generelt kjent som dirigert orto-metalleringsreaksjon. Eksempler på prosedyren er beskrevet av V. Snieckus i Bull. Soc. Chim. Fr., 1988 (1), 67-78 og referanser anført deri.
METODE XXXIV
En utgangsforbindelse, hvori Y er en karboksylgruppe eller et karboksylatsalt, X er som definert i det foregående, og Z, n, R1#R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen i samsvar med oppfinnelsen, kan fremstilles fra en utgangsforbindelse, hvori Y er formyl og X, Z, n, Rx, R2, R4og R6er som definert i det foregående, ved hjelp av en prosedyre lignende den som er beskrevet i metode XIV.
METODE XXXV
En utgangsforbindelse hvori Y er cyano X er som definert i det foregående, og Z, n, RlrR2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles fra en utgangsforbindelse, hvori Y er en karboksylgruppe og de andre substituenter er som definert i det foregående, ved hjelp av en prosedyre lignende den som er beskrevet i metode XV eller metode XVI.
METODE XXXVI
En utgangsforbindelse, hvori Y er aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl eller alkoksykarbonyl, X er som definert i det foregående, og Z, n, Rx, R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles fra en utgangsforbindelse hvori Y er karboksyl og X, Z, n, R1#R2, R4og R6er som definert i det foregående, ved hjelp av en prosedyre lignende den som er beskrevet i metode XVII.
METODE XXXVII
En utgangsforbindelse, hvori Y er alkylamino, dialkylamino eller trialkylammoniumsalt, X er som definert i det foregående, og Z, n, Rx, R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles fra en utgangsforbindelse, nemlig forbindelsen (Ib), hvori Y er amino og de andre substituenter er som definert i det foregående, ved monoalkylering, dialkylering og trialkylering med et passende alkyleringsmiddel. Løsningsmiddelet, reaksjonstemperaturen og alkyleringsmiddelet kan velges basert på de generelle prosedyrer beskrevet i metode XVIII. For N-metylering kan Eschweiler-Clark-reaksjonen anvendes ved hjelp av en prosedyre lignende den som er beskrevet i metode XVIII.
METODE XXXVIII
En utgangsforbindelse hvori Y er halogenalkyl, særlig halogenmetyl, inkluderende fluor-, klor-, brom- og jodalkyl, X er som definert i det foregående, og Z, n, R1, R2, R4og R6har betydningene gitt definisjonene av formel (I), kan fremstilles fra en utgangsforbindelse hvori Y er formyl og de andre substituenter er som definert i det foregående, ved hjelp av en sekvens av omdannelser via den tilsvarende hydroksymetyl-utgangsforbindelse som så omdannes til halogenmetyl-analogene. Sekvensen og prosedyrene ved omdan-nelsene er lignende dem som er beskrevet i metode XXII og
XXIII.
METODE XXXIX
En utgangsforbindelse hvori Y er alkenyl eller alkynyl, X er som definert i det foregående, og Z, n, RlfR2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles fra en utgangsforbindelse hvori Y er formyl (eller eventuelt Y er halogen oppnådd via metode I), og de andre substituenter er som definert i det foregående, ved hjelp av en prosedyre lignende den som er beskrevet i metode XXV.
METODE XL
En utgangsforbindelse hvori Y er alkylkarbonyl eller halogenalkylkarbonyl, X er som definert i det foregående, og Z, n, Rj_, R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles fra den tilsvarende utgangsforbindelse hvori Y er formyl, etterfulgt av en prosedyre lignende den som er beskrevet i metode XXVI. Omdannelsen oppnås via et mellomprodukt som bærer en sekundær hydroksy-alkylmetylgruppe ved Y-stillingen eller ved hjelp av en direkte omdannelse under anvendelse av AlMe2(BHT)(OEt)2til å gi forbindelsen hvori Y er alkylkarbonyl, etterfulgt av halogeneringsprosedyrer som i metode XXVI til å gi forbindelsen hvori Y er halogenalkylkarbonyl.
METODE XLI
En utgangsforbindelse hvori Y er aminosulfonyl, alkylamino-sulf onyl eller dialkylaminosulfonyl, X er som definert i det foregående, og Z, n, Rx, R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles fra en forbindelse med formel (I), nemlig forbindelsen (61), hvori Y er hydrogen, eventuelt oppnådd via metode I, og X, Z, n, Rx, R2, R4og R6har betydningene definert i det foregående ved hjelp av den følgende sekvens: a) En utgangsforbindelse med formel (64), hvori Y er klorsulfonyl, X er som definert i det foregående, og Z, n, Rl7R2, R4og R6har betydningene gitt definisjonen av formel (I), kan fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel (61), hvori Y er hydrogen, eventuelt oppnådd via metode I, med et alkyllitium, som f.eks. n-butyllitium eller sek-butyllitium i et inert løsningsmiddel som etyleter, heksan, tetrahydrofuran eller en blandet løsningsmiddelkombinasjon derav ved en temperatur fra omtrent -78°C til omtrent romtemperatur, foretrukket fra omtrent -78°C til omtrent -30°C, etterfulgt av reaksjon av karbanionet (63) med sulfurylklorid i et inert løsningsmiddel som heksan eller etyleter ved en temperatur fra omtrent -78°C til omtrent romtemperatur, foretrukket fra omtrent -78°C til omtrent -20°C. En lignende prosedyre er rapportert av S.N. Bhattacharya et al., J. Chem. Soc. (C), 1968, 1265. Alternativt kan karbanionutgangsforbindelsen (63) fremstilles ved en lignende metode fra en forbindelse hvori Y er halogen, eventuelt oppnådd via metode I, som klor, brom eller jod, ved behandling med magnesium eller alkyllitium i et inert løsningsmiddel ved en temperatur lignende den som er beskrevet i det foregående.
b) Forbindelsen med formel (65), hvori Y er aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl eller dialkylaminosulfonyl, kan fremstilles
ved å omsette klorsulfonyl-utgangsforbindelsen (64) med ammoniakk eller et passende alkylamin eller dialkylamin i et passende løsningsmiddel som f.eks. et halogenert alkan, eter, tetrahydrofuran eller heksan ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -50°C til omtrent 50°C, foretrukket fra omtrent -20°C til omtrent romtemperatur.
METODE XLIX
En utgangsforbindelse hvori Y er nitro eller amino, X er som definert i det foregående, og Z, n, Rx, R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I) , kan fremstilles ved hjelp av en direkte nitrering fra en forbindelse med generell formel (I), nemlig forbindelsen (61), hvori Y er hydrogen, eventuelt oppnådd via metode I, og X, Z, n, Rx, R2, R4og R6er som definert i det foregående. Nitreringsreak-sjonen og etterfølgende reduksjon til forbindelsen hvori Y er amino kan gjennomføres ved hjelp av en prosedyre lignende den som er beskrevet i metode VIII.
METODE XLIII
Et mellomprodukt eller en utgangsforbindelse hvori Y er hydroksy og salter derav, alkoksy eller halogenalkoksy, X er som definert i det foregående, og Z, n, R1( R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles fra en forbindelse med formel (I), hvori Y er halogen, eventuelt oppnådd via metode I, og de andre grupper er som definert i det foregående ved å omdanne halogenfor-bindelsen til det tilsvarende Grignard-reagens eller litium-karbanion, etterfulgt av behandling med oksodiperoksymolybden-(pyridin)-(heksametylfosforsyretriamid) (MoOPH) til en forbindelse hvori Y er hydroksyl, ved å anvende en prosedyre lignende den som er beskrevet i metode IB. Den tilsvarende alkoksy- eller halogenalkoksyforbindelse kan så passende fremstilles ved å anvende en prosedyre lignende den som er beskrevet i metode IB.
METODE XLIV
En utgangsforbindelse med formel (I), hvori SfOjjR-L er alkylsulfenyl, halogenalkylsulfenyl, alkylsulfinyl, halogenalkylsulf inyl , alkylsulfonyl eller halogenalkylsulfonyl og Y, Z, n, R1, R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan alternativt fremstilles ved hjelp av de følgende prosedyrer ved å gå ut fra mellomproduktet hvori X er hydrogen, til å gi et mellomprodukt hvori X er tiocyano, (71), eller X er klorsulfonyl (67). Hvilke som helst av disse mellomprodukter kan omdannes til det tilsvarende disulfidmellomprodukt som så omdannes til sulfenylforbindelsen, hvori X er SR1#og hvori R-l er som definert i det foregående, og som i sin tur kan oksyderes til det tilsvarende sulf oksyd eller sulf on, X er S(0)nR1#hvori n er 1 eller 2.
a) Et mellomprodukt med formel (67), hvori X er klorsulf onyl, og Y, Z, R2, R4og. R6har betydningene definert
i definisjonen av formel (I), kan fremstilles fra en utgangsforbindelse med formel (Ic), nemlig forbindelsen (66), hvori X er hydrogen og Y, Z, R2, R4og R6er definert i det foregående, ved behandling med klorsulfonsyre eller diklorsulfonsyre. Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av organiske løsningsmidler som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid eller dimetylformamid eller ved å anvende klorsulfonsyre som løsningsmiddel ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -10°C til omtrent 160°C. En representativ prosedyre for klorsulfonering av en aromatisk forbindelse er rapportert i J. March "Advanced Organic Chemistry", McGraw-Hill publ. 1968, side 402.
b) En mellomprodukt-disulfidforbindelse med formel (68) hvori X er disulfid og definisjonen av Y, Z, R2, R4og R6er som gitt for definisjonen av formel (I), kan fremstilles fra forbindelsen med formel (67) ved behandling med et reduksjonsmiddel, som trifenylfosfin, i nærvær av et organisk løsningsmiddel, som tetrahydrofuran, diklormetan eller toluen, ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -10°C til omtrent 120°C. Et representativt eksempel på en prosedyre for reduksjon til p-tolyldisulfid er rapportert i J. Org. Chem. 1980, 45, 4792. Alternativt kan disulfenylering gjennomføres under anvendelse av et metallkarbonyl som heksakarbonyl-molybden i vannfritt tetrametylurea. Prosedyren ved denne reaksjon er rapportert av H. Alper, Angew. Chem. Internat. Edit, 8, 677, 1969. c) En forbindelse med formel (I), nemlig (70), hvori definisjonen av Y, Z, R2, R4og R6er som gitt for definisjonen av formel (I), og X er halogenalkylsulfenyl, foretrukket perhalogenalkylsulfenyl, R7S, hvori R7er CFR8R9og R8og R9er F, Cl, Br eller en perfluoralkylgruppe, kan fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med formel (68) og en perhalogenalkanforbindelse med formel (69), halogen-CFR8R9, hvori halogen er Cl, Br eller I, R8er F, Cl eller Br, og R9er F, Cl, Br eller en perfluoralkylgruppe, med et reduksjonsmiddel som kan fremme dannelsen av det fri radikal CFR8R9(fra halogen-CFR8R9) . Reduksjonsmiddelet velges foretrukket fra et metall bestående av sink, aluminium, kadmium, mangan eller en forbindelse med et oksyd av svovel, f.eks. et ditionitt eller et hydroksymetylsulfinat. Alkalimetallditionittet, jordalkalimetall- eller metallditionittet tilsvarer formelen ^(6204) hvori n er 1 eller 2 avhengig av valensen av metallet M. Når det anvendes et ditionitt eller et hydroksymetylsulfinat behøves en base. Basen kan velges blant alkalimetallhydroksyd, jordalkalimetallhydroksyd, ammoniakk, alkylamin, trietylbenzylammonium eller saltet av svake syrer som f.eks. dinatriumfosfat, natriummetabisulfitt, natriumhydrogensulfitt eller natriumborat. Løsningsmidlene som anvendes for reaksjonen er dem som kan oppløseliggjøre ditionittet eller hydroksymetylsulfinatet og forbindelsene (68) og (69) . Bruk-bare løsningsmidler er acetonitril, dimetylformamid, formamid, dimetylacetamid, heksametylfosforamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd eller sulfolan. Reaksjonstemperaturen er fra omtrent 10°C til omtrent 100°C. Typiske prosedyrer er lignende dem som er rapportert av A. Maggiolo, J. Am. Chem. Soc, 1951, 5815, og av P.W. Feit, Acta. Chem. Sean., 16, 1962, 297. Reaksjonen representeres ved hjelp av den følgende ligning: d)Utgangsforbindelsen, nemlig (71), hvori X er cyantio og Y, Z, R2, R4og R6har betydningene gitt i definisjonen av formel (I), kan fremstilles fra en forbindelse med formel (Ic), nemlig (66), ved behandling med brom og et alkali-metalltiocyanat som kaliumtiocyanat i et passende løsnings-middel som metanol ved en temperatur fra omtrent -78°C til omtrent romtemperatur. Løsningsmiddelet bør være inert overfor og istand til å solvolysere reaktantene_. e) Alternativt kan forbindelsen med formel (70), hvori X er halogenalkylsulfenyl, foretrukket perhalogenalkylsulfenyl, fremstilles ved en sekvens med oksydasjon av en forbindelse med formel (71) til å danne en mellomprodukt-disulfidforbindelse med formel (68), som så kan omdannes til sin tilsvarende halogenalkylsulf enylforbindelse med formel (70). Oksydasjonen kan oppnås under anvendelse av et oksydasjonsmiddel som f.eks. hydrogenperoksyd i nærvær av et alkalimetallhydroksyd, som natriumhydroksyd, eller et amin som ammoniakk i et passende løsningsmiddel som f.eks. en alkohol, vann, tetrahydrofuran, et halogenert alkan eller blandet løsningsmiddel derav, ved en reaksjonstemperatur fra omtrent -70°C til omtrent 55°C. Typiske prosedyrer er rapportert av A. Maggiolo, J. Am. Chem. Soc, 1951, 5815, og av P.W. Feit, Acta. Chem. Sean., 16, 1962, 297. Halogenalkylsulfenyl-forbindelsen med formel (70) kan fremstilles ved å omsette disulfid-mellomproduktet med et passende perhalogenalkan, eventuelt i nærvær av et reduksjonsmiddel som f.eks. et metall bestående av sink, aluminium, kadmium eller mangan.
f) En ytterligere forbindelse med formel (I), nemlig (72), hvori 3(0)^2er alkylsulfenyl eller halogenalkylsulfenyl, og
Y, Z, n, Rx, R2, R4og R6er som definert ved formel (I), kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (71) med et passende alkylhalogenid, R^halogen, hvori Rj^ er alkyl eller halogenalkyl, foretrukket et alkyljodid eller et alkylbromid i et passende løsningsmiddel som en alkohol, foretrukket den tilsvarende alkylalkohol, i nærvær av en basekatalysator som f.eks. et alkalimetallhydroksyd eller alkalimetallkarbonat ved en reaksjonstemperatur fra omtrent
-20°C til omtrent 75°C.
g) En forbindelse med formel (I), hvori SfO),^ er alkylsulfinyl, halogenalkylsulfinyl, alkylsulfonyl eller
halogenalkylsulf onyl og Y, Z, n, Rx, R2, R4og R6er som definert i formel (I), kan fremstilles fra en forbindelse med formler (70) eller (72) ved oksydasjonsprosedyrene beskrevet f.eks. i metode I.
METODE XliV
Ennå ytterligere prosesser for fremstilling av forbindelser med formel (I), som er aktuelle i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse inkluderer f.eks. en aromatisk nukleofil substitusjonsreaksjon av et halogenatom på fenylringen med en alkyltiol eller anion derav. På denne måte tilveiebringer utgangsforbindelser og forbindelser med formel (I) (f.eks. forbindelser med formler (6), (7), (8), (9) og.(18)) andre nye forbindelser med formel (I), hvori R2er en alkylsulfenylgruppe. Denne reaksjon kan når det passer også gjennomføres med utgangsmaterialer eller mellomprodukter i de ovenfor beskrevne prosesser for i de nevnte forbindelser å innføre en alkylsulfenylgruppe på fenylringen før dannelse av forbindelser med formel (I) i samsvar med oppfinnelsen.
Denne prosess kan eksemplifiseres ved hjelp av følgende reaksjonsskjerna hvori en forbindelse med formel (73) omsettes til å gi en forbindelse med formel (74). Forbindelser med formler (73) og (74) er foretrukne eksempler på forbindelser i samsvar med oppfinnelsen med formel (I) hvori R2er et halogenatom (f.eks. F, Cl eller Br) i tilfellet av forbindelsen (73) eller i tilfellet av forbindelse (74) er R2en alkylsulfenylgruppe hvori alkyldelen er en lineær eller forgrenet kjede inneholdende ett til fire karbonatomer, R4og R6er som definert i formel (I), R4er foretrukket en elektrontiltrekkende gruppe som trifluormetyl, eller et halogenatom, X er som definert i det foregående, og n, Rl7Y og Z er som definert i formel (I).
Prosessen gjennomføres foretrukket i et løsningsmiddel som er istand til å solvolysere 1-fenylimidazolforbindelsen og alkyltiolen eller tiolatsaltet derav som f.eks. er et alkali-metall-, jordalkalimetall- eller tetraalkylammoniumsalt, men foretrukket et natrium- eller kaliumsalt. Foretrukkede løsningsmidler er etere (f.eks. tetrahydrofuran eller diglym), alkoholer (f.eks. metanol eller etanol), aminer (f.eks. trietylamin eller pyridin), aprotiske løsningsmidler som dimetylformamid eller vann eller kombinasjoner av disse løsningsmidler. De mer foretrukne løsningsmiddelsystemer er vann-tetrahydrofuran eller vann-tetrahydrofuran-metanol. Reaksjonen gjennomføres generelt ved en temperatur mellom -20°C og omtrent 180°C, foretrukket mellom omtrent 0°C og omtrent 12 0°C.
METODEGENERALISERINGER
Forbindelser i samsvar med oppfinnelsen, såvel som mellomprodukter og utgangsforbindelser (spesielt anilinene) kan i tillegg til de ovennevnte metoder eller prosesser for syntese fremstilles ved anvendelse eller tilpasning av syntesemetoder som vil være innlysende for den fagkyndige på området eller være vanlig kjent, anvendt eller beskrevet i den kjemiske litteratur. I denne forbindelse skal det f.eks. forståes at sekvensen av de kjemiske syntesetrinn kan gjennom-føres i en annen orden når dette passer, egnede beskyttende grupper kan anvendes, og substituentgrupper kan innlemmes når dette passer. Ved beskrivelsen av prosessmetodene, når symboler som forekommer i en formel ikke er spesifikt definert, skal det også forstås at de er "som tidligere definert" i samsvar med den første definisjon av hvert symbol i denne fremstilling.
På en samlet måte kan de foregående syntesemetoder representeres ved de følgende prosesser Pl til P7 i samsvar med oppfinnelsen og som er beskrevet som følger: Pl. En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (Ia),
hvori R2, R4og R6er som definert i formel (I) og X er alkylsulfenyl, halogenalkylsulfenyl, alkylsulfinyl, halogenalkylsulf inyl, alkylsulfonyl eller halogenalkylsulfonyl, hvori en forbindelse med formel (5),
hvori R2, R4og R6har den ovennevnte betydning og hvori aminogruppen eventuelt er beskyttet etter behov: a) først omsettes med et sulfenylhalogenid, R^Halo hvori Rx er alkyl eller halogenalkyl, i et organisk reaksjonsmedium,
eventuelt i nærvær av en syreakseptor som et tertiært amin for oppnåelse av en forbindelse med formel (Ia), hvori X er alkylsulfenyl eller halogenalkylsulf enyl, som så eventuelt oksyderes ved hjelp av kjente metoder som f.eks. med et peroksyd, til å gi en forbindelse med formel (Ia) hvori X er S(0)nRlf hvor n er 1 eller 2 og R-l er som definert i det foregående, dvs. at X er alkylsulfinyl, halogenalkylsulfinyl, alkylsulfonyl eller halogenalkylsulfonyl,
b) først omsettes med et tris(alkyltio)metan eller tris(aryltio)metan i et organisk reaksjonsmedium i nærvær av
en Lewis-syre og eventuelt i nærvær av en syreakseptor og deretter omsettes det oppnådde mellomprodukt med formel (10),
hvori X er bis(alkyltio)metyl eller bis(aryltio)metyl i et organisk reaksjonsmedium med et passende alkylnitritt etterfulgt av en hydrolyseprosedyre til å gi en utgangsforbindelse med formel (Ia), hvori X er formyl, eller
c) blir først formylert ved hjelp av velkjente prosedyrer som f.eks. Vilsmeier-Haack-metoden og lignende til å gi
utgangsforbindelsen med formel (Ia), hvori X er formyl.
P2. En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (Ib),
hvori X er som definert i det foregående, og n, RlfR2, R4og R6har den betydning som er definert i formel (I) og Z er alkyl, hvori en forbindelse med formel (Ia), hvori X, R2, R4og R6er som tidligere definert og hvori X er amino, eventuelt beskyttet etter behov: a) omsettes først med klorsulfonsyre eller diklorsulfonsyre til å gi et mellomprodukt hvori Z er klorsulfonyl, b) omsettes med en sterk base som f.eks. et organolitiumreagens til å gi et mellomprodukt-organometallkarbanion, som så omsettes med et alkylerende middel til å gi en forbindelse med formel (Ib), hvori Z er alkyl, eller c) behandles ved hjelp av formyleringsprosedyrer lignende dem som er beskrevet i prosess Plb eller Plc hvor forbindelsen hvori Z er formyl, fremstilles direkte ved betingelser som f.eks. Vilsmeier-Haack-reaksjonen eller via hydrolyse av et mellomprodukt hvori Z er bis(alkyltio)metyl eller bis(aryltio)-metyl. P3. En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse. med formel (Ib),
hvori X er som definert i det foregående, og n, Rx, R2, R4og R6er som definert i formel (I) og Z er alkyl, hvori en forbindelse med formel (Ib), hvori Z er formyl, fremstilt via prosedyrer beskrevet i prosess P2c, og hvori X og amino eventuelt er beskyttet etter behov, reduseres til en forbindelse med formel (Ib), hvori Z er alkyl, spesielt metyl, ved hjelp av kjente reduksjonsmidler som natriumborhydrid eller p-toluensulfonylhydrazin og natriumcyanoborhydrid.P4. En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I),
hvori Z, n, Rx, R2, R4og R6er som definert i formel (I) og Y er hydrogen, halogen, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl, hvori en forbindelse med formel (Ib),
hvori X, Z og R2, R4og R6er som definert i det foregående og hvori X, Z og amino eventuelt er beskyttet etter behov, deamineres ved hjelp av kjente prosedyrer, f.eks. med et alkylnitritt for å omdanne forbindelsen hvori Y er amino, til sitt tilsvarende diazoniumsalt, etterfulgt av behandling av diazoniumsaltet med et reaksjonsmiddel i samsvar med kjente prosedyrer til å gi en forbindelse med formel (I), hvori Y er hydrogen, halogen eller alkylsulfenyl og deretter blir forbindelsen hvori Y er alkylsulfenyl eventuelt oksydert til en forbindelse med formel (I), hvori Y er alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl.
P5. En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I). hvori Z, n, Rx, R2, R4og R6er som definert i formel (I) og Y er alkoksyalkylidenimino, hvori en forbindelse med formel
hvori X, Z og R2, R4og R6er som definert i det foregående, og hvori X, Z og amino eventuelt er beskyttet etter behov,
omsettes med et alkylortoformiat til å gi en forbindelse med formel (I), hvori Y er alkoksyalkylidenimino, spesielt alkoksymetylidenimino.
P6. En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ,
hvori Z, n, RlrR2, R4og R6er som definert i formel (I) og Y er alkoksy eller alkyl, hvori en forbindelse med formel (Ib), hvori X, Z og R2, R4og R6er som definert i det foregående, og hvori X og Z eventuelt er beskyttet etter behov, deamineres i samsvar med prosedyrene beskrevet i prosess P4 til å gi en forbindelse med formel (I), hvori Y er hydrogen, og deretter blir forbindelsen hvori X, som i formel (I) er SfO),^, og Z eventuelt er beskyttet etter behov: a) først omsatt med en sterk base som f.eks. et organolitiumreagens til å gi et mellomprodukt-metallkarbanion
som så omsettes med en elektrofil til å gi en forbindelse med formel (I), hvori Y er alkyl, eller
b) omdannet til karbanionet som ovenfor i del a) eller eventuelt fremstilles karbanionet via forbindelsen hvori Y er
halogen, oppnådd ved hjelp av prosedyren i prosess P4, og deretter omsettes karbanionet med oksodiperoksymolybden-(pyridin)heksametylfosforsyretriamid eller et trialkylborat og et oksyderende middel som f.eks. hydrogenperoksyd til å gi en utgangsforbindelse hvori Y er hydroksyl, som så omsettes ved
hjelp av kjente alkyleringsprosedyrer til å gi forbindelsen med formel (I), hvori Y er alkoksy.
P7. En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I),
hvori Y, Z, R2, R4og R6er som definert i formel (I) og S(0)nR1er alkylsulfenyl, halogenalkylsulfenyl, alkylsulfinyl, halogenalkylsulfinyl, alkylsulfonyl eller halogenalkylsulf onyl, hvori en forbindelse med formel (Ic), hvori Y, Z, R2, R4og R6er som definert og Y og Z eventuelt er beskyttet etter behov: a) omsettes først med en blanding av brom og et metalltiocyanat til å gi en utgangsforbindelse, hvori X er
tiocyano, som så behandles med et alkylerende middel, eventuelt i nærvær av en base for direkte å gi en forbindelse med formel (I), hvori SfO)^!er alkylsulfenyl eller halogenalkylsulf enyl, eller eventuelt blir mellomproduktet hvori X er tiocyano, først oksydert til en tilsvarende mellomprodukt-disulfidforbindelse som så omsettes med et perhalogenalkan, eventuelt i nærvær av et reduksjonsmiddel, til å gi en forbindelse med formel (I) hvori SCO)^!er halogenalkylsulf enyl, spesielt perhalogenalkylsulfenyl, og til
slutt blir forbindelsen hvori X er alkylsulfenyl eller halogenalkylsulfenyl eventuelt oksydert ved hjelp av kjente metoder lignende dem som er angitt i prosess Pla til å gi sulfoksyd- eller sulfonanalogen, dvs. en forbindelse med formel (I) hvori 3(0^% er alkylsulf inyl, halogenalkylsulfinyl (foretrukket perhalogenalkylsulfinyl), alkylsulfonyl eller halogenalkylsulfonyl (spesielt perhalogenalkylsulfonyl), eller
b) omsettes først ved hjelp av prosedyrer lignende dem som er beskrevet i prosess P2a til å omdanne forbindelsen med
formel (Ic) hvori X er hydrogen til et mellomprodukt hvori X er klorsulfonyl, og deretter omsettes klorsulfonylforbindelsen med et reduksjonsmiddel som f.eks. trifenylfosfin til å gi det samme disulfid-mellomprodukt som beskrevet tidligere i del a) i det foregående, og til slutt omdannes disulfidet ved hjelp av prosedyren beskrevet tidligere i del a) i det foregående til å gi en forbindelse med formel (I), hvori 3(0)^!er alkylsulfenyl eller halogenalkylsulfenyl, spesielt perhalogenalkylsulf enyl , eller eventuelt blir sulfenylforbindelsen oksydert til å gi en forbindelse med formel (I) hvori 3(0^% er alkylsulfinyl, halogenalkylsulfinyl (spesielt perhalogenalkylsulf inyl) , alkylsulfonyl eller halogenalkylsulfonyl (spesielt perhalogenalkylsulfonyl).
DETALJERTE SYNTESEEKSEMPLER
De følgende eksempler 1 til 68 illustrerer noen av de mer foretrukne forbindelser med formel (I) i samsvar med oppfinnelsen som ble fremstilt. Detaljer ved typiske syntesemetoder anvendt ved fremstillingen av utgangsforbindelser/mellomprodukter og forbindelser i samsvar med oppfinnelsen er spesifikt anført i det følgende for representative forbindelser i sammenligningsreferanseeksempler A til J. De andre forbindelser ble fremstilt under anvendelse av lignende syntesemetoder eller modifikasjoner derav, av de detaljerte prosedyrer som anvendelige for en gitt forbindelse. Disse eksempler er oppført i tabell 1 hvori forbindelsene er gruppert etter fenylringsubstitusjonen vist i det følgende med R1( n, Y og Z som definert. Rapporterte smelte- punkter for forbindelser representerer den gjennomsnittlige verdi for et iakttatt smeltepunktområde bestemt for en forbindelse, eller representerer videre den gjennomsnittlige verdi av et antall av separate smeltepunktbestemmelser. Ytterligere ble en eller flere spektroskopiske analyser (IR, NMR, GC/MS, etc.) gjennomført med hver forbindelse for karakterisering og bekreftelse av den kjemiske struktur.
Prosesskjema I:
a) Fremstilling av utgangsforbindelse: etyl-N-(2,6-diklor-4- trifluormetylfenyl)formimidat. Til 1,09 g (4,6 mmol) 2,6-diklor-4-trifluormetylanilin ble det tilsatt konsentrert HC1 (0,46 mmol) og 1,04 g (7,0 mmol) trietylortoformiat. Den resulterende blanding ble omrørt og ble så oppvarmet til 85°C og avdampet under vakuum. Resten ble analysert ved hjelp av<X>K NMR som indikerte den ønskede struktur-^-H NMR (CDC13) : 8 1,42 (t, J=7,0 Hz, 3H) , 4,47 (q, J=7,0 Hz, 2H), 7,57 (s, 3H). Denne forbindelse ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing. b) Fremstilling av mellomprodukt: cyanometyl-N-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)formimidin.
Til en oppløsning av 20,20 g (0,218 mol) aminoacetonitril-hydroklorid i 500 ml metanol ble det ved 0°C tilsatt 11,79 g
(0,218 mol) natriummetoksyd. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i tredve minutter og deretter inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble ekstrahert to ganger med 400 ml dietyleter og eteroppløsningen ble tilsatt til 62,45 g (0,218 mol) etyl-N-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)formimidat ved romtemperatur. Løsningsmiddelet ble avdampet, 400 ml tetrahydrofuran ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i atten timer. Løsningsmiddelet ble så avdampet og resten fordelt mellom vann og metylenklorid. Det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble til slutt renset ved hjelp av flash-kolonnekromatografi under anvendelse av 20 % etylacetat i heksan, etterfulgt av eluering med 30 % etylacetat i heksan til å gi 24 g (37,25 % utbytte) av det ønskede produkt.
% NMR (CDC13): 6 4,40 (s, 2H) , 7,55 (s, 2H) , 7,59 (s, 1H) . c)Fremstilling av mellomprodukt: 1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-5-aminoimidazol.
Til en oppløsning av 4,4 g (14,91 mmol) cyanometyl-N-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)formimidin i 400 ml metanol ble det tilsatt 81 mg (14,91 mmol) natriummetoksyd ved 4°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i tre timer. Blandingen ble så inndampet til tørrhet til å gi det ønskede produkt (100 % utbytte)<X>H NMR (CDCl3/aceton-d6) : 8 3,43 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,88 (2H). d) Fremstilling av 1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-5-amino-4-trifluormetylsulfenylimidazol.
En oppløsning av 4,8 g (14,91 mmol) 1-(2,6-diklor-4-trifluor-metylf enyl) -5-aminoimidazol i 400 ml metylenklorid ble tilsatt 1,3 ml (14,91 mmol) trifluormetansulfenylklorid ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i fire timer og deretter ved romtemperatur i femten timer. Vann ble tilsatt og blandingen ble fordelt mellom vann og metylenklorid. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet fjernet. Resten ble omkrystallisert fra metylenklorid til å gi 3,36 g (52,51 % utbytte) av det ønskede produkt med smp. 134°C.
Analyse: C11<H>5C12F6N3S.
Teoretisk: C 33,35, H 1,27, N 10,61, S 8,09.
Funnet: C 33,54, H 1,20, N 10,67, S 8,37.
SAMMENLIGNINGSREFERANSEEKSEMPEL B
Fremstilling av 1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-5-amino-2-klor-4-trifluormetylsulfenylimidazol.
Til en oppløsning av 6,0 g (15,15 mmol) av 1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-5-amino-4-trifluormetylsulfenylimidazol i 100 ml metylenklorid ble det tilsatt 1,70 ml (18,18 mmol) sulfurylklorid ved 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i fem døgn under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble behandlet med vann og deretter fordelt mellom metylenklorid og vandig natriumbikarbonatløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi ved å anvende 20 % etylacetat i heksan til å gi 1,9 g (31,62 % utbytte) av det ønskede produkt med smp. 172,5°C.
SAMMENLIGNINGSREFERANSEEKSEMPEL C
Fremstilling av 1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-2-klor-4-trifluormetylsulfenylimidazol.
Til en oppløsning av 2,0 g (4,64 mmol) 1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-5-amino-2-klor-4-trifluormetylsul-fenylimidazol i 40 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 2,76 ml (23,2 mmol) t-butylnitritt. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp under en nitrogenatmosfære i to timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet og resten ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av 10 % etylacetat i heksan til å gi 1,6 g (83,0 % utbytte) av det ønskede produkt med smp. 112°C.
Analyse: C11H3Cl3F6N2S.
Teoretisk: C 31,79, H 0,73, N 6,74, F 27,43.
Funnet: C 31,71, H 0,68, N 6,75, F 27,65.
SAMMENLIGNINGSREFERANSEEKSEMPEL D
Fremstilling av 1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-2-klor-4-trifluormetylsulfinylimidazol.
Til en oppløsning av 800 mg (1,93 mmol) 1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-2-klor-4-trifluormetylsulfenylimidazol i trifluoreddiksyre ble det tilsatt 0,20 ml 30 % hydrogenperoksyd ved 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i fire timer og deretter ved romtemperatur i femti timer. Blandingen ble inndampet ved romtemperatur og resten ble fordelt mellom metylenklorid og en mettet natriumbisulfittopp-løsning. Det organiske lag ble vasket med en vandig natrium-bikarbonatoppløsning og det organiske lag ble inndampet. Resten ble renset ved hjelp av flash-kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av 5 % etylacetat i heksan. Etter at løsningsmiddelet var fjernet ble det oppnådd 300 mg (36,02 % utbytte) av det ønskede produkt som et hvitt faststoff med smp. 147,5°C.
Analyse: C11H3C13F6N20S.
Teoretisk: C 30,61, H 0,70, N 6,49, Cl 24,64, F 26,41, S7,43. Funnet: C 30,63, H 0,83, N 6,48, Cl 24,83, F 26,53, Sl, 18.
SAMMENLIGNINGSREFERANSEEKSEMPEL E
Fremstilling av 1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-2-klor-4-trifluormetylsulfonylimidazol.
Til en oppløsning av 300 mg (0,72 mmol) 1- (2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-2-klor-4-trifluormetylsulfenylimidazol i 5 ml trifluoreddiksyre ble det tilsatt 0,15 ml (1,44 mmol) 30 % hydrogenperoksyd ved 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i fire døgn. Blandingen ble inndampet for å fjerne trifluoreddiksyre og resten ble fordelt mellom metylenklorid og en mettet vandig natriumbisulfittopp-løsning. Det organiske lag ble vasket med en vandig natrium-bikarbonatoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi (TLC) under anvendelse av 100 % metylenklorid til å gi 190 mg
(59,03 % utbytte) av det ønskede produkt som hvitt faststoff med smp. 182,5°C.
SAMMENLIGNINGSREFERANSEEKSEMPEL F
Fremstilling av 1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-2-klor-5-metylsulfenyl-4-trifluormetylsulfenylimidazol.
Til en oppløsning av 700 mg (1,77 mmol) 1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-5-amino-2-klor-4-trifluormetylsulfenyl-imidazol i 8 ml kloroform ble det tilsatt 0,26 ml (2,54 mmol) dimetylsulfid og 0,32 ml (0,89 mmol) t-butylnitritt ved 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i femten minutter og deretter ved romtemperatur i 45 minutter. Blandingen ble fortynnet med 75 ml metylenklorid og fordelt mellom vann og metylenklorid. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi (TLC) under anvendelse av 5 % etylacetat i heksan til å gi 480 mg (58,74 % utbytte) av det ønskede produkt.<1>H NMR (CDC13): 2,26
(s, 3H), 7,82 (s, 2H).
SAMMENLIGNINGSREFERANSEEKSEMPEL G
Fremstilling av 1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-5-amino-2-brom-4-trifluormetylsulfenylimidazol.
Til en oppløsning av 1,35 g (3,40 mmol) 1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-5-amino-4-trifluormetylsulfenylimidazol i 20 ml kloroform ble det tilsatt 0,5 ml (9,76 mmol) brom. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i to timer. Blandingen ble så inndampet for å fjerne overskudd av brom og resten ble fordelt mellom vann og metylenklorid. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble renset ved hjelp av flash-kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av 7 % etylacetat i heksan til å gi 200 mg (13,62 % utbytte) av det ønskede produkt med smp. 154°C.
SAMMENLIGNINGSREFERANSEEKSEMPEL H
Fremstilling av 1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-5-brom-4-trifluormetylsulfenylimidazol.
Til en oppløsning av 2,0 g (5,05 mmol) av 1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-5-amino-4-trifluormetylsulfenylimidazol i 10 ml acetonitril ble det tilsatt 1 ml bromoform og 1,20 ml (10,10 mmol) t-butylnitritt ved 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i halvannen time. 10 ml toluen ble tilsatt og blandingen ble inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på en silikagel under anvendelse av 5 % etylacetat i heksan til å gi 800 mg (34,44 % utbytte) av det ønskede produkt med smp. 87,5°C.
Analyse: C11<H>3BrCl2F6N2S.
Teoretisk: C 28,72, H 0,66, N 6,09, F 24,78, S 6,97. Funnet: C 29,06, H 0,69, N 6,20, F 24,20, S 7,48.
SAMMENLIGNINGSREFERANSEEKSEMPEL I
Fremstilling av 1-(6-klor-2-metylsulfenyl-4-trifluormetyl-fenyl)-2-brom-4-klordifluormetylsulfonylimidazol.
Til en oppløsning av 500 mg (0,984 mmol) 1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-2-brom-4-klordifluormetylsulfonylimidazol i 2 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av 69 mg (0,984 mmol) natriummetantiolat i 0,3 ml vann. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i fjorten timer hvoretter den ble fordelt mellom vann og dietyleter.
Det organiske lag ble separert, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet avdampet. Resten ble renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi (TLC) under anvendelse av 20 % etylacetat i heksan til å gi 180 mg (35 % utbytte) av produktet med smp. 116°C.
SAMMENLIGNINGSREFERANSEEKSEMPEL J
Fremstilling av 1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-2-metyl-4-klordifluormetylsulfenylimidazol. a) Fremstilling av mellomprodukt: N-acetyl-2,6-diklor-4-trifluormetylanilin.
Til 10,6 g (0,26 mol) tørt kaliumhydrid i THF (150 ml) ble det tilsatt 20 g (87,3 mmol) 2,6-diklor-4-trifluormetylanilin ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til romtemperatur i tre og en halv time. Blandingen ble avkjølt til 0°C og 6,6 ml (92,8 mmol) acetyl-klorid ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 0°C i tredve minutter. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur under en nitrogenatmosfære over natten. Blandingen ble behandlet med mettet NH4C1 (150 ml). Blandingen ble inndampet for å fjerne THF og suspensjonen filtrert og faststoffet vasket med heksan etterfulgt av en vasking med diklormetan til å gi 14,5 g (61 %) av det ønskede produkt. % NMR (CDCI3/CD3OD) : 8 2,12 (s, 3H) , 7,60 (s, 2H) . b) Fremstilling av mellomprodukt: 1-klor-l-metyl-N-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)formimin.
Til en suspensjon av 4,3 g (15,8 mmol) N-acetyl-2,6-diklor-4-trifluormetylanilin i 50 ml kloroform ble det tilsatt 3,3 g (15,8 mmol) fosforpentaklorid ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp under en nitrogenatmosfære i en time. Blandingen ble inndampet til tørrhet. Til resten ble det tilsatt 50 ml benzen og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i en time under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble inndampet til tørrhet og resten renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av 10 % etylacetat i heksan til å gi 4,3 g (93,7 % utbytte) av det ønskede produkt som en olje. % NMR (CDC13) : 8 2,70 (s, 3H), 7,58 (s, 2H). c) Fremstilling av mellomprodukt: 1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-5-amino-2-metylimidazol.
Til en oppløsning av 9,6 g (33,0 mmol) 1-klor-l-metyl-N-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)formimin i 300 ml kloroform ble det tilsatt 3,7 g (66,0 mmol) aminoacetonitril ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp under en nitrogenatmosfære i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble anvendt i det etterfølgende trinn uten rensing.<1>H NMR-spektrum indikerte omtrent 60 % omdannelse basert på utgangs-iminokloridet.<X>H NMR (CDC13): 2,13 (s, 3H), 6,58 (s, 1H), 7,76 (s, 2H). d) Fremstilling av 1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-5-amino-2-metyl-4-klordifluormetylsulfenylimidazol.
Til reaksjonsblandingen beskrevet i det foregående i c) ble det tilsatt 5,8 ml (57,7 mmol) klordifluormetansulfenylklorid ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet ved romtemperatur i tre og en halv time. Blandingen ble behandlet med vann. Blandingen ble fordelt mellom vann og diklormetan. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet avdampet til å gi det ønskede produkt. Det rå produkt ble anvendt i det følgende trinn uten videre rensing. e) Fremstilling av 1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-2-metyl-4-klordifluormetylsulfenylimidazol.
Til det rå produkt, beskrevet ovenfor i d), ble det tilsatt 100 ml THF, etterfulgt av tilsetning av 19,6 ml (165 mmol) t-butylnitritt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære over natten med beskyttelse mot lys. Blandingen ble inndampet til tørrhet og resten ble renset ved hjelp av flash-kolonnekromatografi under anvendelse av 10 % etylacetat i heksan til å gi 1,3 g (9,46 % utbytte fra iminokloridet, beskrevet ib)) av det ønskede produkt med smp. 118,5°C.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en forbindelse med formel (I)
hvori:
Rx er en lineær eller forgrenet alkylgruppe med ett til fire karbonatomer som er usubstituert eller halogensubstituert med ett eller flere halogenatomer, som er like eller forskjellige, opp til full substitusjon av alkylgruppen,
og n er 0, 1 eller 2,
Y er hydrogen, halogen, alkyl, alkoksy, alkoksyalkylidenimino,
alkylsulfenyl, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl, hvori alkyl- og alkoksydelene av hver gruppe er en lineær eller
forgrenet kjede inneholdende ett til fire karbonatomer,
Z er hydrogen eller alkyl med lineær eller forgrenet kjede med
ett til fire karbonatomer,
R2er halogen eller alkylsulfenyl,
R6er halogen, og
R4er hydrogen, halogen, halogenalkyl eller halogenalkoksy hvori alkyl- og alkoksydelene av hver gruppe er en lineær eller forgrenet kjede inneholdende ett til fire karbonatomer, og halogensubstitusjonen er med ett eller flere halogenatomer, som er like eller forskjellige, opp
til full substitusjon av alkyl- eller alkoksydelen,
med den betingelse at
hvis Y er H eller Br,
Z er H eller CH3,
R2og R6er Cl eller Br,
Rjl er CH3, CF3, CF2C1 eller CFC12, og
n er 0, 1 eller 2,
har da R4en annen betydning enn 0CF3,
hvis Y er H, Cl, Br, SCH3, S0CH3eller S02CH3,
Z er H eller CH3,
R2og R6er Cl,
Rx er CH3, CH(C<H>3)2, CF3, CCl3, CF2C1 eller CFC12, og
n er 0, 1 eller 2,
har da R4en annen betydning enn CF3,
hvis Y er H,
Z er H eller CH3,
R2og R6er Cl,
Ri er CF3, CF2C1 eller CFCl2, og
n er 0, 1 eller 2,
har da R4en annen betydning enn Cl,
hvis Y er H,
Z er H eller CH3,
R2og R6er Cl,
R-L er CF3, CF2C1 eller CFCl2, og
n er 0, 1 eller 2,
har da R4en annen betydning enn Br,
for kontroll av leddyr, nematoder, helmint eller protozoskadedyr ved en lokalitet, idet lokaliteten behandles med en effektiv mengde av forbindelsen med formel (I).
Videre vedrører oppfinnelsen et preparat for kontroll av leddyr, nematoder, helmint eller protozoskadedyr, som er kjennetegnet ved at det inneholder en forlikelig komponent og en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I)
Rx er en lineær eller forgrenet alkylgruppe med ett til fire karbonatomer som er usubstituert eller halogensubstituert med ett eller flere halogenatomer, som er like eller forskjellige, opp til full substitusjon av alkylgruppen,
og n er 0, 1 eller 2,
Y er hydrogen, halogen, alkyl, alkoksy, alkoksyalkylidenimino, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl, hvori alkyl- og alkoksydelene av hver gruppe er en lineær eller forgrenet kjede inneholdende ett til fire karbonatomer,
Z er hydrogen eller alkyl med lineær eller forgrenet kjede
med ett til fire karbonatomer,
R2er halogen eller alkylsulfenyl,
R6er halogen, og
R4er hydrogen, halogen, halogenalkyl eller halogenalkoksy hvori alkyl- og alkoksydelene av hver gruppe er en lineær eller forgrenet kjede inneholdende ett til fire karbonatomer, og halogensubstitusjonen er med ett eller flere halogenatomer, som er like eller forskjellige, opp
til full substitusjon av alkyl- eller alkoksydelen,
med den betingelse at
hvis Y er H eller Br,
Z er H eller CH3,
R2og R6er Cl eller Br,
R-L er CH3, CF3, CF2Cl eller CFC12, og
n er 0, 1 eller 2,
har da R4en annen betydning enn OCF3,
hvis Y er H, Cl, Br, SCH3, SOCH3eller S02CH3,
Z er H eller CH3,
R2og R6er Cl,
R-L er CH3, CH(C<H>3)2, CF3, CC13, CF2Cl eller CFC12, og
n er 0, 1 eller 2,
har da R4en annen betydning enn CF3,
hvis Y er H,
Z er H eller CH3,
R2og R6er Cl,
R-L er CF3, CF2C1 eller CFC12, og
n er 0, 1 eller 2,
har da R4en annen betydning enn Cl,
hvis Y er H,
Z er H eller CH3,
R2og R6er Cl,
Rx er CF3, CF2C1 eller CFC12, og
n er 0, 1 eller 2,
har da R4en annen betydning enn Br.
EKSEMPEL 69
Anvendelse som miticid, insekticid og neznaticid.
De følgende testprosedyrer, under anvendelse av forbindelsene i eksemplene 1-68 ble gjennomført for å bestemme den pesticide anvendelse og aktivitet av forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen mot midd, visse insekter, inkluderende bladlus, sommerfugllarver, fluer og tre arter av billelarver (to bladspisende og den tredje rotspisende) og nematoder. De spesifikke arter som ble testet var som følger:
Preparater:
Testforbindelsene (eksempler 1-68) ble formulert for bruk i samsvar med de følgende metoder anvendt for hver av testprose-dyrene.
For tester med midd, bladlus, southern hærorm og meksikansk bønnebille ble en oppløsning eller suspensjon fremstilt ved å tilsette 10 mg av testforbindelsen til en oppløsning av 160 mg dimetylformamid, 838 mg aceton, 2 mg av et 3:1 forhold av Triton X-172:Triton X-152 (henholdsvis hovedsakelig anioniske og ikke-ioniske lavtskummende emulgeringsmidler som er vannfri blandinger av alkylarylpolyeteralkoholer med organiske sulfonater), og 98,99 g vann. Resultatet var en konsentrasjon av 100 ppm av testforbindelsen.
For tester med husflue ble preparatet fremstilt initialt på en lignende måte som ovenfor, men i 16,3 g vann med tilsvarende innstilling av de andre komponenter som ga en 200 ppm konsentrasjon. Endelig fortynning med et like stort volum av en 2 0 vekt% vandig oppløsning av sukrose ga en 100 ppm konsentrasjon av testforbindelsen. Om nødvendig ble ultralydbehandling anvendt for å sikre fullstendig dispergering.
For tester med southern maisrotorm ble en oppløsning eller suspensjon fremstilt på samme måte som anvendt for den initiale 200 ppm for husfluer. Delmengder av denne 2 00 ppm sammensetning ble så anvendt ved fortynning med vann i samsvar med den nødvendige testkonsentrasjon.
For southern rotknutenematode og systemiske tester for southern hærorm, Colorado-potetbille og bomullsbladlus ble en utgangs opp løsning eller suspensjon fremstilt ved å tilsette 15 mg av testforbindelsen til 250 mg dimetylformamid, 1250 mg aceton og 3 mg av emulgeringsmiddelblandingen omhandlet i det foregående. Vann ble så tilsatt for å bringe det totale volum til 45 ml og en testforbindelseskonsentrasjon på 333 ppm. Om nødvendig ble ultralydbehandling anvendt for å sikre fullstendig dispergering.
Testprosedyrer:
De ovenfor formulerte testforbindelser ble så bedømt med hensyn til deres pesticide aktivitet ved de angitte konsentrasjoner, i ppm (deler pr. million) på vektbasis, i samsvar med de følgende testprosedyrer: Toflekket edderkoppmidd: Bladverk infisert med voksne og nymfetrinn av den toflekkede edderkoppmidd, oppnådd fra en utgangskultur ble anbragt på de primære blader av to bønne-planter som vokste i en 6 cm torvpotte. Et tilstrekkelig antall midd (150 - 200) for testing ble overført til de friske planter i løpet av en periode på 24 timer. De pottede planter (en potte pr. forbindelse) ble anbragt på et roterende bord og sprøytet tilstrekkelig til å fukte plantene til avrenning, med 100 ml av 100 ppm testforbindelsespreparatet ved bruk av en DeVilbiss-sprøyte innstilt til 2,8 kg/cm<2>lufttrykk. Som en ubehandlet kontroll ble 100 ml av vann-aceton-DMF-emulge-ringsmiddeloppløsningen, som ikke inneholdt noen testforbindelse, også sprøytet på infiserte planter. En behandlet kontroll med en kommersiell teknisk forbindelse, enten dikofol eller heksytiazox, formulert på samme måte ble testet som en standard. De sprøytede planter ble beholdt i seks døgn hvoretter en dødelighetsbestemmelse av motile former ble foretatt.
Toflekket edderkoppmidd ( ovicidtest): Egg ble oppnådd fra voksne individer av den toflekkede edderkoppmidd fra en utgangskultur. Sterkt infiserte blader fra utgangskulturen ble anbragt på uinfiserte bønneplanter. Hunnindivider fikk avsette egg i en periode på 24 timer hvoretter bladene av planten ble dyppet i en oppløsning av TEPP (tetraetyldifosfat) for å drepe de motile former og forhindre ytterligere egglegging. Denne dyppeprosedyre som ble gjentatt etter at plantene tørket påvirket ikke eggenes levedyktighet. De pottede planter (en potte pr. forbindelse) ble anbragt på et roterende bord og sprøytet tilstrekkelig til å fukte plantene til avrenning, med 100 ml av 100 ppm testforbindelsespreparatet ved bruk av en DeVilbiss-sprøyte innstilt til 2,8 kg/cm<2>lufttrykk. Som en ubehandlet kontroll ble også 100 ml av vann-aceton-DMF-emulgeringsmiddeloppløsningen, som ikke inneholdt noen testforbindelse, sprøytet på infiserte planter. En behandlet kontroll med en kommersiell teknisk forbindelse, typisk demeton, formulert på samme måte, ble testet som en standard. De sprøytede planter ble beholdt i syv døgn hvoretter det ble foretatt en dødelighetsbestemmelse av eggformer sammen med bestemmelser om restaktivitet på klekkede larver.
Trollhegqbladlus: Voksne og nymfetrinn av trollheggbladlus ble dyrket på pottede dvergblomkarseplanter. De pottede planter (en potte pr. forbindelse som ble testet) infisert med 100 - 150 bladlus, ble anbragt på et roterende bord og sprøytet med 100 ml av 100 ppm testforbindelsespreparatet ved bruk av en DeVilbiss-sprøyte innstilt til 2,8 kg/cm<2>lufttrykk. Som en ubehandlet kontroll ble også 100 ml av en vann-aceton-DMF-emulgeringsmiddeloppløsning, som ikke inneholdt noen testforbindelse, også sprøytet på infiserte planter. En behandlet kontroll med en kommersiell teknisk forbindelse, malation, formulert på samme måte, ble testet som en standard. Etter sprøyting ble pottene lagret i et døgn hvoretter de døde bladlus ble telt.
Southern hærorm: Pottede bønneplanter ble anbragt på et roterende bord og sprøytet med 100 ml av 100 ppm testforbindelsespreparatet ved bruk av en DeVilbiss-sprøyte innstilt til 2,8 kg/cm<2>lufttrykk. Som en ubehandlet kontroll ble 100 ml av en vann-aceton-DMF-emulgeringsmiddeloppløsning som ikke inneholdt noen testforbindelse også sprøytet på planter. En behandlet kontroll med en kommersiell teknisk forbindelse, enten cypermetrin eller sulprofos, formulert på samme måte, ble testet som en standard. Etter tørking ble bladene anbragt i plastkopper, foret med fuktet filterpapir. Fem tilfeldig utvalgte southern hærormlarver i annet stadium ble innført i hver kopp som ble lukket og oppbevart i fem døgn.Larver som ikke kunne bevege seg tilsvarende sin egen kroppslengde etter stimulering ved å bli pirket på, ble betraktet som døde.
Southern hærorm og Colorado- potetbille på tomat - Systemisk bedømmelse: Denne test ble utført i forbindelse med southern rotknutenematode-bedømmelse (drøftet i det følgende). Tomatplanter dyrket i jorden (med en initial forbindelsestest-screeningverdi på 13,2 ppm jordkonsentrasjon eller omtrent 150 ppm oppløsningskonsentrasjon) for nematodebedømmelse ble så anvendt for bedømmelse av et forbindelsesopptak via røtter og etterfølgende systemisk transport til tomatbladverket. Ved avslutning av nematodetesten ble tomatbladverket kuttet av, anbragt i en plastbeholder og infisert med larver av southern hærorm i annet stadium. Etter omtrent fem døgn ble larvene undersøkt for prosent mortalitet. Bladverk som var tilstrekkelig letale for SAW ble så matet til larver i annet stadium av Colorado-potetbiller. Etter omtrent to døgn ble larvene undersøkt for prosent mortalitet.
Southern hærorm og bomullsbladlus på bomull og durra - Systemisk bedømmelse: Utgangsoppløsningen av forbindelsen ble fremstilt som i de ovennevnte systemiske tester og fortynnet etter behov til å gi 5 ml av en 10 ppm jordkonsentrasjonsdose som en impregnering til 6 cm potter inneholdende bomulls- og durraplanter. Bomullsplantene var på forhånd infisert med bomullsbladlus omtrent to døgn før behandling. Etter at plantene var oppbevart i omtrent fire døgn ble bomullsblad-lusene telt og mortaliteten bedømt. Bomulls- og durrablad-verket ble skåret av og anbragt i separate plastbeholdere og infisert med larver i annet stadium av southern hærorm. Etter omtrent fem døgn ble larvene undersøkt for prosent mortalitet.
Meksikansk bønnebille: Pottede bønneplanter ble anbragt på et roterende bord og sprøytet med 100 ml av 100 ppm testforbindelsespreparatet, tilstrekkelig til å fukte plantene til avrenning, ved bruk av en DeVilbiss-sprøyte innstilt til 2,8 kg/cm<2>lufttrykk. Som en ubehandlet kontroll ble 100 ml av en vann-aceton-DMF-emulgeringsmiddeloppløsning, som ikke inneholdt noen testforbindelse, også sprøytet på plantene. En behandlet kontroll med en kommersiell teknisk forbindelse, enten cypermetrin eller sulprofos, formulert på samme måte, ble testet som en standard. Etter tørking ble bladene anbragt i plastkopper foret med fuktet filterpapir. Fem tilfeldig valgte meksikanske bønnebillelarver i annet stadium ble innført i hver kopp som ble lukket og beholdt i fem døgn. Larvene som ikke var i stand til å bevege seg en strekning tilsvarende kroppslengden, selv etter stimulering ved pirking, ble betraktet som døde.
Husflue: Fire til seks dager gamle voksne husfluer ble alet frem i henhold til spesifikasjonene i Chemical Specialties Manufacturing Association (Blue Book, McNair-Dorland Co.,N.Y. 1954, sidene 243-244, 261) under kontrollerte betingelser. Fluene ble immobilisert ved bedøvelse med karbondioksyd og 2 5 immobiliserte individer, hanner og hunner, ble overført til et bur bestående av en standard fødetilførselsinnretning og en overflate dekket med emballasjepapir. 10 ml av 100 ppm testforbindelsespreparatet ble tilsatt til en skål inneholdende en absorberende bomullspute. Som en ubehandlet kontroll ble 10 ml av en vann-aceton-DMF-emulgeringsmiddel-sukroseoppløsning som ikke inneholdt noen testforbindelse påført på en lignende måte. En behandlet kontroll med en kommersiell teknisk forbindelse, malation, formulert på samme måte, ble testet som en standard. Lokkemiddelskålen ble innført i fødetilførselsinnretningen før de bedøvede fluer ble sluppet inn. Etter 24 timer ble de fluer som ikke viste noen tegn på bevegelse ved stimulering ansett som døde.
Southern maisrotorm: I en krukke inneholdende 60 g sandaktig leirjord ble det tilsatt 1,5 ml av et vandig preparat bestående av en delmengde av det 200 ppm testforbindelsespreparatet fortynnet med vann etter behov for den endelige jordkonsentrasjon av testforbindelsen, 3,2 ml vann og fem forspirede maisfrøplanter. Krukken ble rystet grundig for å oppnå en jevn fordeling av testpreparatet. Deretter ble tyve southern maisrotormegg anbragt i et hulrom tildannet i jordbunnen. Vermikulitt (1 ml) og vann (1,7 ml) ble så tilsatt i dette hulrom. På lignende måte ble en ubehandlet kontroll fremstilt ved tilførsel av den samme delmengde av en vann-aceton-DMF-emulgeringsmiddeloppløsning som ikke inneholdt noen testforbindelse. Ytterligere ble en behandlet kontroll med en kommersiell teknisk forbindelse (valgt typisk fra terufos, fonofos, foråt, klorpyrifos, karbofuran, isazofos eller etoprop) formulert på samme måte, anvendt som en teststandard. Etter syv døgn ble de levende rotormlarver opptelt under anvendelse av en velkjent "Berlese"-traktekstråksj onsmetode.
Southern rotknutenematode: Infiserte røtter av tomatplanter, inneholdende eggmasser av southern rotknutenematode, ble fjernet fra en utgangskultur og renset for jord ved rysting og vasking med vannledningsvann. Nematodeeggene ble separert fra rotvevet og renset med vann. Prøver av eggsuspensjonen ble anbragt på et fint gitter over en mottagende bolle hvori vannivået var innstilt til å være i kontakt med gitteret. Fra bollen ble unge individer samlet på et fint gitter. Bunnen av en konusformet beholder ble tettet med grov vermikulitt og deretter fylt opp til 1,5 cm fra toppen med omtrent 200 ml volum pasteurisert jord. Deretter ble det inn i et hull tildannet i midten av jorden i konusen pipettert en delmengde på 333 ppm testforbindelsespreparat.
En behandlet kontroll med en teknisk forbindelse, fenamifos, formulert på lignende måte ble testet som en standard. Som en ubehandlet kontroll ble en delmengde av en vann-aceton-DMF-emulgeringsmiddeloppløsning, som ikke inneholdt noen testforbindelse, påført på en lignende måte. Umiddelbart etter behandling av jorden med testforbindelsen ble det til toppen av hver konus tilsatt tusen unge southern roteknute-nematoder i annet stadium. Etter tre døgn ble så en enkelt frisk tomatfrøplante transplantert inn i konusen. Konusen som inneholdt den infiserte jord og tomatfrøplanten ble holdt i drivhuset i tre uker. Ved avslutning av testen ble røttene av tomatfrøplanten fjernet fra konusen og bedømt for galledannelse etter en bedømmelsesskala i forhold til den ubehandlede kontroll som følger:
1 - kraftig galledannelse, lik ubehandlet kontroll,
3 - svak galledannelse,
4 - meget svak galledannelse,
5 - ingen galledannelse, dvs. fullstendig kontroll.
Disse resultater ble så omdannet til en ED3- eller ED5-verdi (effektiv dose til å gi en galledannelse bestemt til 3 eller 5) .
Generelt, eller ved markprøver, fremstilles et omtrent 50 %
(500 g delmengde/l) suspensjonskonsentrat av testforbindelsen under anvendelse av følgende komponenter og foretrukne områder:
Resultater ved bruk:
Resultater for miticid, insekticid og nematicid aktivitet for noen av de representative forbindelser i eksemplene 1 - 68 i samsvar med oppfinnelsen er drøftet i det følgende og noen forbindelseseksempler er anført i tabell 2 overfor de indikerte testarter (BA, SAW, MBB, HF, TSM som er betegnelser for vanlige navnforkortelser) ved de indikerte doseringsmengder. Resultatene i tabell 2 er angitt (med en X) som forbindelser som gir 70 - 100 % mortalitet mot de indikerte testarter.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen tilveiebringer også noen ytterligere kontroll av midd (TSM) hvor f.eks. forbindelser i eksemplene 2, 3, 4, 5, 7, 11, 13, 14, 30, 36, 37 og 43, alle ved 100 ppm, ga 50 - 100 % resterende giftighet (mortalitet) til klekkede larver i midd-ovicidtesten. Forbindelser i samsvar med oppfinnelsen gir videre kontroll av forskjellige middarter. F.eks. ga forbindelsen i eksempel 4 ved en markbedømmelse, formulert på en lignende måte som beskrevet i det foregående for standard testprosedyrer ved en konsentrasjon fra 10 - 20 g delmengde/liter, 60 - 95 % kon troll av Panonychus ulmi (europeisk rød midd) tilført ved besprøytning av et individuelt epletre.
Noen av forbindelsene viser ytterligere systemisk kontroll av insektlarver og bladlus via rotopptak ved de jordkonsen-trasjoner som er angitt i de foregående forsøksprotokoller. Resultatene er som følger: 30 - 10 % kontroll av southern hærorm og/eller Colorado-potetbille på tomatplanter (forbindelser i eksemplene 19 og 33), 30 - 69 % kontroll av southern hærorm på durra ved hjelp av forbindelsen i eksempel 33, og 30 - 69 % kontroll av bomullsbladlus på bomullsplanter (forbindelse i eksempel 19).
Nematicid aktivitet tilveiebringes ytterligere av forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen hvor f.eks. forbindelsene i eksemplene 4, 14, 28, 29, 31, 32, 33 og 68 ga ED3-verdier ved SRKN på mellom omtrent 13 og 21 kg/ha.
Videre fremviser forbindelser i samsvar med oppfinnelsen reduserte eller anti-fødeinntaksegenskaper for noen skadedyrarter, f.eks. bladskadedyr som southern hærorm og meksikansk bønnebille.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen har anvendelse mot forskjellige skadedyrarter ved enda mindre mengder, og f.eks. kan for bladpåføring med mengder i området fra omtrent 50 - 0,5 ppm eller mindre være nyttige. For lokkemiddelpåføring kan mengder i området fra omtrent 50 - 0,05 ppm eller mindre være nyttige, og for jordpåføring kan mengder i området fra omtrent 1,0 - 0,01 ppm eller mindre være nyttige.
I den foregående drøftelse og resultatene gjengitt i tabell 2 blir forbindelser i samsvar med oppfinnelsen påført ved forskjellige konsentrasjoner. Bruk av en 1 ppm (konsentrasjon av forbindelse i deler pr. million av påført testoppløsning) oppløsning eller suspensjon eller emulsjon for bladverk tilsvarer omtrent påføring av 1 g/ha av aktiv bestanddel, basert på et omtrentlig sprøytevolum på 1000 liter/ha (tilstrekkelig til avrenning). Bladsprøyting med fra omtrent 6,25 til 500 ppm vil således tilsvare omtrent 6 - 500 g/ha. For jordbunns-påføring tilsvarer en 1 ppm jordbunnskonsentrasjon på basis av omtrent en 7,5 cm jordbunnsdybde, omtrent 1000 g/ha utspredt på marken.
METODER OG PREPARATER
Som det fremgår fra de pesticide anvendelser tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse pesticid-aktive forbindelser og metoder for anvendelse av de nevnte forbindelser for kontroll av et antall skadedyrarter som inkluderer leddyr, særlig insekter eller midd, plantenematoder, eller helmint eller protozoskadedyr. Forbindelsene blir således fordelaktig anvendt for praktiske formål, f.eks. for avlinger innenfor landbruk eller hagebruk, eller innen skogbruket.Forbindelser i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan således anvendes for kontroll av skadedyr ved en lokalitet omfattende behandling av lokaliteten (f.eks. ved påføring eller tilførsel) med en effektiv mengde av en forbindelse med den generelle formel (I) hvori substituentgruppene er som tidligere definert. Dette inkluderer f.eks. behandling av selve skadedyret eller stedet (plante, mark, struktur, tomt, skog, hage, vannvei, jordbunn, planteprodukter eller animalske produkter eller lignende) hvor skadedyrene oppholder seg eller inntar føde.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen anvendes foretrukket for kontroll av insekter i jorden som maisrotormer, termitter (særlig for beskyttelse av bygningskonstruksjoner), rotlarver, trådormer, rotsnutebiller, stilkborere, knoppviklere, rotblad-lus eller mark. De kan også anvendes for å gi aktivitet mot patogeniske plantenematoder som f.eks. rotknute-, cyste-, "dagger"-, lesjon- eller stamme- eller løknematoder eller mot midd. For kontroll av skadedyr i jorden, f.eks. maisrotorm, blir forbindelsene fordelaktig påført eller innlemmet i en effektiv mengde i en jordbunn hvori avlingene er plantet eller skal plantes, eller på eller i frø eller voksende planterøtter .
Videre kan disse forbindelser være nyttige ved kontroll via bladpåføring eller systemisk virkning på noen leddyr, spesielt noen insekter eller midd, som spiser de deler av plantene som er over jorden. Kontroll av bladskadedyr kan ytterligere tilveiebringes ved påføring til planterøttene eller plante-frøene med etterfølgende systemisk translokalisering til plantedelene over bakken.
Forbindelser i samsvar med oppfinnelsen kan anvendes for de følgende formål og mot de følgende skadedyr, inkluderende leddyr, spesielt insekter eller midd, nematoder eller helmint eller protozoskadedyr: Ved beskyttelse av lagrede produkter, f.eks. kornprodukter, inkluderende korn eller mel, jordnøtter, animalske forstoffer, tømmer eller husholdningsgjenstander som tepper og tekstiler, er forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen nyttige mot angrep av leddyr, mer spesielt biller, inkluderende snutebiller, møll eller midd, f.eks. Ephestia spp. (melmøll), Anthrenus spp.
(teppebiller), Tribolium spp. (melbiller), Sitophilus spp.
(kornsnutebiller) eller Acarus spp. (midd).
Ved kontroll av kakerlakker, maur eller termitter eller lignende artropode skadedyr i infiserte husholdnings- eller industrielle områder eller ved kontroll av moskitolarver i vannveier, brønner, reservoarer eller annet rennende eller stillestående vann.
For behandling av fundamenter, konstruksjoner eller jordbunn for å forhindre angrep på bygninger av termitter, f.eks. Reticulitermes spp., Heterotermes spp., Coptotermes spp.
Innenfor landbruket mot voksne individer, larver og egg av Lepidoptera (sommerfugler og møll), f.eks. Heliothis spp. som Heliothis virescens (tobakksknopporm), Heliothis armigera og Heliothis zea, Spodoptera spp. som S. exempta, S. frugiperda, S. exiqua, S. littoralis (egyptisk bomullsorm), S. eridania (southern hærorm) og Mamestra configurata (Bertha hærorm), Earias spp., f.eks. E. insulana (egyptisk frøkapselorm), Pectinophora spp., f.eks. Pectinophora gossypiella (rosa frøkapselorm), Ostrinia spp. som 0. nubilalis (europeisk maisborer), Trichoplusia ni (kålmålerlarve), Artogeia spp.
(kålormer), Laphygma spp. (hærormer), Agrotis og Amathes spp.
(knoppviklere), Wiseana spp. (porinamøll), Chilo spp. (ris-stammeborer), Tryporyza spp. og Diatraea spp. (sukkerrørborere og risborere), Sparganothis pilleriana (druemøll), Cydia pomonella (epleviklere), Archips spp. (frukttreviklermøll), Plutella xylostella (kålmøll), Bupalus piniarius, Cheimatobia brumata, Lithocolletis blancardella, Hyponomeuta padella, Plutella maculipennis, Malacosoma neustria, Euproctis chrysorrhoea, Lymantria spp., Bucculatrix thurberiella,
Phyllocnistis citrella, Euxoa spp., Felia brassicae, Panolis flammea, Prodenia litura, Carpocapsa pomonella, Pyrausta nubilalis, Ephestia kuehniella, Galleria mellonella, Tineola bisselliella, Tinea pellionella, Hofmannophila pseudospretella, Cacoecia podana, Capus reticulana, Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguellis, Homona magnanime og Tortix viridana.
Mot voksne individer og larver av Coleoptera (biller), f.eks. Hypothenemus hampei (kaffebærborer), Hylesinus spp. (bark-biller) , Anthonomus spp., f.eks. grandis (bomullsfrøkapsel-snutebiller), Acalymma spp. (slangeagurkbiller), Lema spp., Psylliodes spp., Leptinotarsa decemlineata (Colorado-potetbiller), Diabrotica spp. (maisrotormer), Gonocephalum spp.
(falske trådormer), Agriotes spp., Limonius spp. (trådormer), Dermolepida spp., Popillia spp., Heteronychus spp. (hvit-ormer), Phaedon cochleariae (sennepsbiller), Epitrix spp.
(loppebiller), Lissorhoptrus oryzophilus (risvannsnutebiller), Meligethes spp. (pollenbiller), Ceutorhynchus spp., Rhynchophorus og Cosmopolites spp. (rotsnutebiller), Anobium punctatum, Rhizopertha dominica, Bruchidius obtectus, Acanthoscelides obtectus, Hylotrupes bajulus, Agelastica alni, Psylliodes chrysocephala, Epilachna varivestis, Atomaria spp., Oryzaephilus surinamensis, Sitophilus spp., Ortiorrhynchus sulcatus, Cosmopolites sordidus, Ceuthorrhynchus assimilis, Hypera postica, Dermestes spp., Trogoderma spp., Anthrenus spp., Attagenus spp., Lyctus spp., Maligethes aeneus, Ptinus spp., Niptus hololeucrus, Gibbium psylloides, Tribolium spp., Tenebrio molitor, Conoderus spp., Melolontha melolontha, Amphimallon solstitialis og Costelytra zealandica.
Mot Heteroptera (Hemiptera og Homoptera) f.eks. Psylla spp., Bemisia spp., Trialeurodes spp., Aphis spp., Myzus spp., Megoura viciae, Phylloxera spp., Adelges spp., Phorodon humuli (humleslåpebladlus), Aeneolamia spp., Nephotettix spp.
(risbladmålere), Empoasca spp.,Nilaparvata spp., Perkinsiella spp., Pyrilla spp., Aonidiella spp. (røde skallbiller), Coccus spp., Pseudococcus spp., Helopeltis spp. (moskitobiller),
Lygus spp., Dysdercus spp., Oxycarenus spp., Nezara spp., Eurygaster spp., Piesma guadrata, Cimex lectularius, Rhodnius prolixus og Triatoma spp., Aspidiotus hederae, Aeurodes brassicae, Brevicoryne brassicae, Cryptomyzus ribis, Doralis fabae, Doralis pomi, Eriosoma lanigerum, Hyalopterus arundinis, Macrosiphum avenae, Phorodon humuli, Rhopalosiphum padi, Euscelis bilobatus, Nephotettix cincticeps, Lecanium corni, Saissetia oleae, Laodelphax striatellus.
Mot Hymenoptera, f.eks. Athalia spp. og Cephus spp.
(sagfluer), Atta spp. (bladkuttende maur), Diprion spp., Hopolocampa spp., Lasius spp., Monomorium spp., Polistes spp., Vespa spp., Vespula spp. og Solenopsis spp.
Mot Diptera, f.eks. Delia spp. (rotmark), Atherigona spp. og Chlorops spp., Sarcophaga spp., Musea spp., Phormia spp., Åedes spp., Anopheles spp., Simulium spp. (skuddfluer), Phytomyza spp. (bladborere), Ceratitis spp. (fruktfluer), Culex spp., Drosophila melanogaster, Ceratitis capitata, Dacus oleae, Tipula paludosa, Calliphora erythrocephala, Lueilia spp., Chrysomyia spp., Cuterebra spp., Gastrophilus spp., Hyppobosca spp., Stomoxys spp., Oestrus spp., Hypoderma spp., Tabanus spp., Fannia spp., Bibio hortulanus, Oscinella frit, Phorbia spp., Pegomyia Hyoscyani.
Mot Thysanoptera som Thrips tabaci, Hercinothrips femoralis og Frankliniella spp.
Mot Orthoptera som Locusta og Schistocerca spp. (gresshopper og sirisser) som f.eks. Gryllus spp. og Acheta spp., f.eks. Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea maderae, Blatella germanica, Acheta domesticus, Gryllotalpa spp., Locusta migratoria migratorioides, Melanoplus differentialis og Schistocerca gregaria.
Mot Collembola som f.eks. Sminthurus spp. og Onychiurus spp.
(springhaler), Periplaneta spp. og Blattela spp.
(kakerlakker).
Mot Isoptera som f.eks. Odontotermes spp., Reticuletermes spp., Coptotermes spp. (termitter).
Mot Dermaptera som f.eks. Forticula spp. (øretvist).
Mot leddyr av landbruksbetydning som Acari (midd), f.eks. Tetranychus spp., Panonychus spp., Bryobia spp. (edderkoppmidd), Ornithonyssus spp. (fjærkremidd), Eriophyes spp.
(gallemidd) og Polyphadotarsonemus spp.
Mot Thysanura, f.eks. Lepisma saccharia.
Mot Anoplura, f.eks. Phylloxera vastatrix, Pemphigus spp., Pediculus humanus corporis, Haematopinus spp. og Linognathus spp.
Mot Mallophaga, f.eks. Trichodectes spp. og Damalinea spp.
Mot Siphonoptera, f.eks. Xenopsylla cheopis og Ceratophyllus spp.
Mot andre leddyr somBlaniulus spp. (millipedes), Scutigerella spp. (symfilider), Oniscus spp. (trelus) og Triops spp.
(krepsdyr).
Mot Isopoda, f.eks. Oniseus asellus, Armadillidium vulgare og Porcellio scaber.
Mot Chilipoda. f.eks. Geophilus carpophagus og Scutigera spex.
Mot nematoder som angriper planter eller trær av betydning innen landbruket, skogbruket eller hagebruket enten direkte eller i forbindelse med spredning av bakterielle, virale, mucoplasma- eller soppsykdommer i plantene. F.eks. rotknute-nematoder som Meloidogyne spp. (f.eks. M. incognita), cyste-nematoder som Globodera spp. (f.eks. G. rostochiensis), Heterodera spp. (f.eks. H. Avenae), Radopholus spp. (f.eks. R. similis), lesjonsnematoder som Pratylenchus spp. (f.eks. P. pratensis), Belonolaimus spp. (f.eks. B. gracilis), Tylenchulus spp. (f.eks. T. semipenetrans), Rotylenchulus spp.
(f.eks. R. reniformis), Rotylenchus spp. (R. robustus), Helicotylenchus spp. (f.eks. H. multicinctus), Hemicycliophora spp. (f.eks. H. gracilis), Criconemoides spp. (f.eks. C. similis), Trichodorus spp. (f.eks. T. primitivus), "dagger"-nematoder som Xiphinema spp. (f.eks. X. diversicaudatum), Longidorus spp. (f.eks. L. elongatus), Hoplolaimus spp.
(f.eks. H. coronatus), Aphelenchoides spp. (f.eks. A. ritzema-bosi, A. Besseyi), stamme- og løkålormer som Ditylenchus spp.
(f.eks. D. dipsaci).
Oppfinnelsen vedrører som tidligere beskrevet også anvendelse av forbindelser med formel (I) for kontroll av skadedyr via påføring eller tilførsel av en effektiv mengde av forbindelser med formel (I) ved en lokalitet.
Ved praktisk anvendelse for kontroll av leddyr, spesielt insekter eller midd, eller nematodeskadedyr på planter, kan det til plantene eller det medium hvori de vokser tilføres en effektiv mengde av en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen. Den aktive forbindelse tilføres generelt lokaliteten hvori artropod- eller nematodeinfiseringen skal kontrolleres i en effektiv mengde i området på omtrent 0,005 kg til omtrent 15 kg aktiv forbindelse pr. hektar behandlet lokalitet. Under ideelle betingelser, avhengig av de skadedyr som skal kontrolleres, kan en lavere mengde gi tilstrekkelig beskyttelse. På den annen side kan dårlige værforhold, motstandsdyktighet hos skadedyrene eller andre faktorer gjøre det nødvendig at den aktive bestanddel anvendes i større mengder. Den optimale mengde avhenger vanligvis av et antall faktorer, f.eks. den type skadedyr som skal kontrolleres, typen eller vekststadium av den infiserte plante, radavstand eller også påførings-metoden. Mer foretrukket er et effektivt mengdeområde for aktiv forbindelse fra omtrent 0,01 kg/ha til omtrent 2 kg/ha.
Når et skadedyr spres i jordbunnen blir den aktive forbindelse, generelt i en formulert preparat, jevnt fordelt over det areal som skal behandles (f.eks. utsprednings- eller ved båndbehandling) på en hvilken som helst passende måte. Påføring kan om ønskes foretas på marken eller det avlingsdyrkende areal generelt eller i nærhet av frøet eller planten som skal beskyttes mot angrep. Den aktive komponent kan vaskes inn i jordbunnen ved sprøyting med vann over arealet eller kan overlates til den naturlige virkning av regn. Under eller etter påføring kan den formulerte forbindelse om ønsket fordeles mekanisk i jordbunnen, f.eks. ved pløyning, harving eller anvendelse av slepekjeder. Påføringen kan skje før planting, ved planting, etter planting, men før spiring er foregått, eller etter spiring. Ytterligere kan en kontrollmetode også omfatte behandling av frø før planting med etterfølgende kontroll gjennomført etter planting av frøet.
Kontroll av skadedyr omfatter også påføring på eller behandling av bladverket i plantene for kontroll av leddyr, særlig insekter eller midd, eller nematoder som angriper de delene av plantene som er over bakken. I tillegg kan man kontrollere skadedyr som spiser deler av planten fjernt fra påføringspunktet, f.eks. bladspisende insekter som kontrolleres via systemisk virkning av den aktive forbindelse når denne f.eks. påføres røttene av en plante eller på plantefrøet før plantingen. Videre kan forbindelser i samsvar med oppfinnelsen redusere angrep på en plante ved hjelp av anti-spisevirkning eller avstøtende virkning.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen og metoder for kontroll av skadedyr med disse er av særlig verdi ved beskyttelse av mark, grøntfor, skog, plantasjer, drivhus, frukthage-eller vingårdsavlinger, prydplanter eller treplantasjer eller skogstrær, f.eks. kornsorter (som mais, hvete, ris eller durra), bomull, tobakk, grønnsaker (som bønner, kålavlinger, agurker, salat, løk, tomater eller pepper), avlinger (som poteter, sukkerroer, jordnøtter, soyabønner eller oljeraps), sukkerrør, beitemark eller engavlinger (som mais, durra eller lusern), plantasjer (som te, kaffe, kakao, bananer, palme-oljer, kokosnøtter, gummi eller krydder), frukttrær eller skogholt (som stenfrukter eller nøtter, sitrus, kiwi, avokado, mango, oliven eller valnøtter), vingårder, prydplanter, blomster eller grønnsaker eller urter under glass eller i hager eller parker, eller skogstrær (både løvtrær og nåletrær) i skoger, plantasjer eller planteskoler.
De er også verdifulle ved beskyttelse av tømmer (stående, felt, omdannet, lagret eller bygningstømmer) mot angrep fra f.eks. bladveps eller biller eller termitter.
Forbindelsene har anvendelse ved beskyttelse av lagrede produkter som korn, frukter, nøtter, krydder eller tobakk, enten hele, malt eller sammensatt til produkter, mot angrep av møll, biller, midd eller kornsnutebiller. Også beskyttet er lagrede animalske produkter som huder, hår, ull eller fjær i naturlig eller omdannet form (f.eks. som tepper eller tekstiler) mot angrep av møll eller biller såvel som angrep på lagret kjøtt, fisk eller korn fra biller, midd eller fluer.
De preparater som er beskrevet i det følgende for påføring på voksende avlinger eller avlingsdyrkende lokaliteter eller som en frøbehandling kan generelt alternativt anvendes for beskyttelse av lagrede produkter, husholdningsgjenstander, eiendeler eller områder i den alminnelige omgivelse. Passende midler for påføring av forbindelser i samsvar med oppfinnelsen inkluderer: - til voksende avlinger som bladsprøytinger, støv, granuler, tåker eller skum, eller også som suspensjoner av findelte eller innkapslede preparater som jordbunns- eller rotbehandlinger ved hjelp av flytende impregneringer, støv, granuler, røk eller skum, eller til frø av avlinger via påføring som frøbehandlinger, ved hjelp av flytende slurrier eller støv, - til omgivelsene generelt eller spesifikke lokaliteter hvor skadedyr kan ligge skjult, inkluderende lagrede produkter, tømmer, husholdningsgjenstander eller husholdnings- eller industrielle områder som sprøytinger, tåker, støv, røk, vokssmøringer, lakker, granuler eller lokkemidler, eller i porsjonsvise tilførsler til vannveier, brønner, reservoarer eller annet rennende eller stillestående vann,
I praksis utgjør forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen oftest deler av preparatene. Disse preparater kan anvendes for å kontrollere leddyr, særlig insekter eller midd, nematoder, eller helmint eller protozoskadedyr. Preparatene kan være av en hvilken som helst type kjent på området egnet for tilføring til angjeldende skadedyr i hvilke som helst lokaliteter eller innendørs eller utendørs arealer. Disse preparater inneholder minst en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen, som beskrevet i det foregående, som den aktive bestanddel i kombinasjon eller assosiasjon med en eller flere andre forlikelige komponenter som f.eks. er faste eller flytende bærere eller fortynningsmidler, hjelpestoffer, overflateaktive midler eller lignende passende for den tilsiktede anvendelse og som er landbruksmessig tålbare. Disse preparater, som kan fremstilles på en hvilken som helst kjent måte, utgjør også en del av den foreliggende oppfinnelse.
Disse preparater kan også inneholde andre typer av bestanddeler som beskyttelseskolloider, klebemidler, fortyk-ningsmidler, tiksotropiske midler, penetrasjonsmidler, sprøyteoljer (særlig for akaridical anvendelse) , stabiliseringsmidler, konserveringsmidler (særlig muggkonserverings-midler), sekvestrerende midler eller lignende, så vel som andre kjente bestanddeler med pesticide egenskaper (særlig insekticide, miticide, nematicide eller fungicide) eller med egenskaper som regulerer veksten av platene. Mer generelt kan forbindelsene som anvendes ved oppfinnelsen kombineres med alle faste eller flytende tilsetningsmidler i overensstemmelse med vanlige formuleringsteknikker.
Preparater, egnet for anvendelser innen landbruket, hagebruket eller lignende inkluderer preparater egnet for bruk f.eks. som sprøytinger, støv, granuler, tåker, skum, emulsjoner eller lignende.
Faste eller flytende lokkemidler, egnet for kontroll av leddyr, omfatter en eller flere forbindelser med generell formel (I), og en bærer eller et fortynningsmiddel som kan inkludere en næringssubstans eller en eller annen substans for å indusere inntak av leddyret.
De effektive bruksdoser av forbindelsene anvendt i samsvar med oppfinnelsen kan variere innen vide grenser, særlig avhengig av typen av det skadedyr som skal elimineres eller infi-ser ingsgraden, f.eks. av avlinger med disse skadedyr. Preparater i samsvar med oppfinnelsen inneholder vanligvis 0,05 til 95 vekt% av en eller flere aktive bestanddeler i samsvar med oppfinnelsen, 1 til 95 vekt% av en eller flere faste eller flytende bærere, og eventuelt 0,1 til 50 % av en eller flere andre forlikelige komponenter, som overflateaktive midler eller lignende.
I den foreliggende sammenheng betyr betegnelsen "bærer" en organisk eller uorganisk bestanddel, naturlig eller syntetisk, hvormed den aktive bestanddel kombineres for å lette dens tilførsel, f.eks. på planter, frø eller jordbunnen. Denne bærer er derfor generelt inert og den må være tålbar (f.eks. landbruksmessig tålbar, særlig for den behandlede plante).
Bæreren kan være et fast stoff, f.eks. leire, naturlige eller syntetiske silikater, silika, harpiks, voksarter, faste gjødningsmidler (f.eks. ammoniumsalter), malte naturlige mineraler som kaolin, leire, talkum, kalk, kvarts, attapulgitt, montmorillonitt, bentonitt eller diatomerjord, eller malte syntetiske mineraler som silika, aluminiumoksyd eller silikater, spesielt aluminium- eller magnesiumsilikater. Som faste bærere for granuler er de følgende egnet: knuste eller fraksjonerte naturlige bergarter som kalsitt, marmor, pimpsten, sepiolitt og dolomitt, syntetiske granuler av uorganiske eller organiske pulvere, granuler av organisk material som sagflis, kokosnøttskall, maiskolber, maisagner eller tobakkstilker, kiselgur, trikalsiumfosfat, pulverisert kork eller absorberende carbon black, vannoppløselige polymerer, harpikser, voksarter, eller faste gjødningsmidler. Slike faste preparater kan om ønsket inneholde ett eller flere forlikelige midler for fukting, dispergering, emulgering eller farging og som når de er faste også kan tjene som et fortynningsmiddel.
Bæreren kan også være flytende, f.eks. vann, alkoholer, særlig butanol eller glykol, så vel som deres etere eller estere, særlig metylglykolacetat, ketoner, særlig aceton, cyklo-heksanon, metyletylketon, metylisobutylketon eller isoforon, petroleumfraksjoner som parafiniske eller aromatiske hydrokarboner, særlig xylener eller alkylnaftalener, mineralske eller vegetabilske oljer, alifatiske klorerte hydrokarboner, særlig trikloretan eller metylenklorid, aromatiske klorerte hydrokarboner, særlig klorbenzen, vannoppløselige eller sterkt polare løsningsmidler som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller N-metylpyrrolidon, flytendegjorte gasser eller lignende, eller en blanding derav.
Det overflateaktive middel kan være et emulgeringsmiddel, dispergeringsmiddel eller fuktemiddel av ionisk eller ikke-ionisk type eller en blanding av slike overflateaktive midler. Blant disse er f.eks. salter av polyakrylsyrer, salter av lignosulfonsyrer, salter av fenolsulfonsyrer eller naftalen-sulfonsyrer, polykondensater av etylenoksyd med fettalkoholer eller fettsyrer eller fettestere eller fettaminer, substituerte fenoler (særlig alkylfenoler eller arylfenoler), salter av sulforavsyreestere, taurinderivater (særlig alkyltaurater), fosforsyreestere av alkoholer eller av polykondensater av etylenoksyd med fenoler, estere av fettsyrer med polyoler, eller sulfat-, sulfonat- eller fosfatfunksjonelle derivater av de ovennevnte forbindelser. Nærværet av minst ett overflate-aktivt middel er generelt essensielt når den aktive bestanddel og/eller den inerte bærer bare er litt vannoppløselig eller er vannuoppløselig og hvor bæreren i preparatet for påføring er vann.
Preparater i samsvar med oppfinnelsen kan videre inneholde forskjellige andre tilsetningsmidler som klebemidler eller fargestoffer. Klebemidler som karboksymetylcellulose eller naturlige eller syntetiske polymerer i form av pulvere, granuler eller latekser, som gummi arabikum, polyvinylalkohol eller polyvinylacetat, naturlige fosfolipider som cefaliner eller lecitiner, eller syntetiske fosfolipider kan anvendes i preparatene. Det er mulig å anvende fargestoffer som uorganiske pigmenter, f.eks. jernoksyder, titanoksyder eller berlinerblått, organiske fargestoffer som alizarinfarge-stoffer, azofargestoffer eller metallftalocyanin-fargestoffer, eller sporbestanddeler som salter av jern, mangan, bor, kobber, kobolt, molybden eller sink.
Preparater inneholdende forbindelser med den generelle formel (I) som kan påføres for kontroll av skadedyr av typen leddyr, plantenematoder, helmint eller protozoer kan også inneholde synergistiske midler (f.eks. piperonylbutoksyd eller sesamex), stabiliserende substanser, andre insekticider, acaricider, plantenematocider, antelminticider og anti-coccidiale midler, fungicider, baktericider, leddyr- eller virveldyrtUtrekkende eller avstøtende midler eller feromoner, deodoranter, aromamidler og fargestoffer. Disse kan sammensettes for å forbedre potens, bestandighet, sikkerhet, opptak når dette ønskes, omfanget av skadedyr som kontrolleres eller å muliggjøre at preparatet utfører andre nyttige funksjoner i det samme areal som behandles.
Eksempler på andre pesticidaktive forbindelser som kan inkluderes i eller anvendes i forbindelse med preparater i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er acefat, klorpyrifos, demeton-S-metyl, disulfoton, etoprofos, fenitrotion, malation, monokrotofos, paration, fosalon, pirimifos-metyl, triazofos, cyflutrin, cyermetrin, deltametrin, fenpropatrin, fenvalerat, permetrin, aldikarb, karbosulfan, metomyl, oksamyl, pirimikarb, bendiokarb, teflubenzuron, dikofol, endo-sulfan, lindan, benzoksimat, kartap, cyheksatin, tetradifon, avermektiner, ivermektiner, milbemyciner, tiofanat, triklorfon, diklorvos, diaveridin eller dimetriadazol.
For deres landbruksmessige anvendelse er derfor forbindelsene med formel (I) generelt i form av preparater i forskjellige faste eller flytende former.
Faste former av preparater som kan anvendes er støvpulvere (med et innhold av forbindelsen med formel (I) på opptil 80 %) , fuktbare pulvere eller granuler (inkluderende vanndispergerbare granuler), særlig dem som oppnås ved ekstru-der ing, kompaktering, impregnering av en granulert bærer, eller granulering ved å gå ut fra et pulver (innholdet av forbindelsen med formel (I) i disse fuktbare pulvere eller granuler er mellom omtrent 0,5 og omtrent 80 %). Faste homogene eller heterogene preparater inneholdende en eller flere forbindelser med generell formel (I) som f.eks. granuler, pelleter, briketter eller kapsler, kan anvendes for å behandle stillestående eller rennende vann over en tids-periode. En lignende virkning kan oppnås under anvendelse av jevn eller intermitterende tilførsel av vanndispergerbare konsentrater som beskrevet heri.
Flytende preparater inkluderer f.eks. vandige eller ikke-vandige oppløsninger eller suspensjoner (som emulgerbare konsentrater, emulsjoner, flytbare sammensetninger, dispersjoner eller oppløsninger) eller aerosoler. Flytende preparater inkluderer også spesielt emulgerbare konsentrater, dispersjoner, emulsjoner, flytbare sammensetninger, aerosoler, fuktbare pulvere (eller pulver for sprøyting), tørre flytbare sammensetninger eller pastaer som preparatformer som er flytende eller er ment å danne flytende preparater når de påføres, f.eks. som vandige sprøytinger (inkluderende slike med lavt eller ultralavt volum) eller som tåker eller aerosoler.
Flytende preparater, f.eks. i form av emulgerbare eller oppløselige konsentrater omfatter oftest omtrent 5 til omtrent 80 vekt% av den aktive bestanddel, mens emulsjonene eller oppløsningene som er klar for påføring inneholder i deres tilfelle omtrent 0,01 til omtrent 20 vekt% av aktiv bestanddel . Utover løsningsmiddelet kan de emulgerbare eller oppløselige konsentrater om nødvendig inneholde omtrent 2 til omtrent 50 vekt% passende tilsetningsmidler som stabili-ser ingsmidler, overflateaktive midler, penetrasjonsmidler, korrosjonsinhibitorer, fargestoffer eller klebemidler. Emulsjoner med en hvilken som helst nødvendig konsentrasjon som er særlig egnet for påføring f.eks. på planter, kan oppnås fra disse konsentrater ved fortynning med vann. Disse preparater er inkludert innenfor rammen for preparatene ved den foreliggende oppfinnelse. Emulsjonene kan være av type vann-i-olje eller olje-i-vann, og de kan ha en tykk konsistens.
De flytende preparater i samsvar med oppfinnelsen kan i tillegg til vanlige anvendelser innenfor landbruket f.eks. anvendes for behandling av substrater eller lokaliteter infisert med eller som kan bli infisert med leddyr (eller andre skadedyr som kontrolleres med forbindelser i samsvar med oppfinnelsen) inkluderende lokaliteter, som utendørs eller innendørs arealer for lagring eller behandling, beholdere eller utstyr eller stillestående eller rennende vann.
Alle disse vandige dispersjoner eller emulsjoner eller sprøyteblandinger kan anvendes f.eks. på avlinger ved hjelp av hvilke som helst passende innretninger, hovedsakelig ved sprøyting, i mengder som generelt er omtrent 100 til omtrent 1200 liter sprøyteblanding pr. hektar, men kan være høyere eller lavere (f.eks. med lavt eller ultralavt volum) avhengig av behov eller påføringsteknikk. Forbindelsene eller prepratene i samsvar med oppfinnelsen påføres passende vegetasjon og spesielt røtter eller blad med skadedyr som skal fjernes. En ytterligere påføringsmetode for forbindelser eller preparater i samsvar med oppfinnelsen er ved kjemigasjon, dvs. tilsetning av en blanding inneholdende den aktive bestanddel til irrigasjonsvann. Denne irrigasjon kan være sprinklerirrigasjon for bladpesticider eller kan være grunnirrigasjon eller undergrunnsirrigasjon for jordbunnen eller for systemiske pesticider.
De konsentrerte suspensjoner som kan tilføres ved sprøyting, fremstilles slik at det frembringes et stabilt flytende produkt som ikke avsettes (med finmaling), og inneholder vanlig fra omtrent 10 til omtrent 75 vekt% aktiv bestanddel, fra omtrent 0,5 til omtrent 30 % overflateaktive midler, fra omtrent 0,1 til omtrent 10 % tiksotropiske midler, fra omtrent 0 til omtrent 30 % av passende tilsetningsmidler som anti-skummidler, korrosjonsinhibitorer, stabiliseringsmidler, penetrasjonsmidler, klebemidler og som bærer, vann eller en organisk væske hvori den aktive bestanddel er dårlig opp-løselig eller uoppløselig. Noen organiske faststoffer eller uorganiske salter kan oppløses i bæreren for å hjelpe til med å forhindre avsetning eller som anti-frysemidler for vann.
De fuktbare pulvere (eller pulver for sprøyting) fremstilles vanlig slik at de inneholder fra omtrent 10 til omtrent 80 vekt% aktiv bestanddel, fra omtrent 20 til omtrent 90 % av en fast bærer, fra omtrent 0 til omtrent 5 % fuktemiddel, fra omtrent 3 til omtrent 10 % av et dispergeringsmiddel, og om nødvendig fra omtrent 0 til omtrent 80 % av ett eller flere stabiliseringsmidler og/eller andre tilsetningsmidler som penetrasjonsmidler, klebemidler, anti-klumpdannelsesmidler, fargestoffer eller lignende. For å oppnå disse fuktbare pulvere blir den eller de aktive bestanddeler grundig blandet 1 en egnet blander med ytterligere substanser som kan impregneres på det porøse fyllstoff og blir malt under anvendelse av en mølle eller annen passende maleinnretning. Dette frembringer fuktbare pulvere med fordelaktig fuktbarhet og suspenderbarhet. De kan suspenderes i vann til å gi en hvilken som helst ønsket konsentrasjon og denne suspensjon kan anvendes meget fordelaktig særlig for påføring på plantenes bladverk.
De "vanndispergerbare granuler (WG)" (granuler som er lett dispergerbare i vann) har sammensetninger som er hovedsakelig nær sammensetningen av de fuktbare pulvere. De kan fremstilles ved granulering av blandinger beskrevet for de fuktbare pulvere, enten ved en våtprosess (ved å bringe findelt aktiv bestanddel i kontakt med det inerte fyllstoff og litt vann, f.eks. 1 til 20 vekt%, eller med en vandig oppløsning av et dispergeringsmiddel eller bindemiddel, etterfulgt av tørking eller sikting), eller ved hjelp av en tørrprosess (kompaktering etterfulgt av maling og sikting).
Påføringsdosen (effektiv dose) av aktiv bestanddel, også som et formulert preparat, er generelt mellom 0,005 og omtrent 15 kg/ha, foretrukket mellom omtrent 0,01 og omtrent 2 kg/ha. Mengder og konsentrasjoner av de formulerte preparater kan derfor variere i henhold til påføringsmetoden eller arten av preparatene eller deres anvendelse. Generelt sagt inneholder preparatene for påføring for kontroll av leddyr, plantenematoder, helmint eller protozoskadedyr vanligvis fra omtrent 0,00001 % til omtrent 95 %, mer spesielt fra omtrent 0,0005 % til omtrent 50 vekt%, av en eller flere forbindelser med generell formel (I), eller av totale aktive bestanddeler (dvs. forbindelse eller forbindelser med generell formel (I) sammen med andre substanser som er giftige for leddyr eller plantenematoder, antelminticider, anti-coccidiale midler, synergister, sporelementer eller stabiliseringsmidler). De aktuelle preparater som anvendes og deres påføringsmengde velges av bonden, husdyrprodusenten, skadedyrkontrolloperatør eller annen fagkyndig person for å oppnå den eller de ønskede virkninger.
Faste eller flytende preparater for topisk påføring på tømmer, lagrede produkter eller husholdningsgjenstander inneholder vanligvis fra omtrent 0,00005 % til omtrent 90 %, mer spesielt fra omtrent 0,001 % til omtrent 10 vekt%, av en eller flere forbindelser med generell formel (I).
Støvpreparater eller flytende preparater for påføring på gjenstander, lokaliteter eller utendørs arealer kan inneholde fra omtrent 0,0001 til omtrent 15 vekt%, mer spesielt fra omtrent 0,005 til omtrent 2,0 vekt%, av en eller flere forbindelser med generell formel (I). Passende konsentrasjoner i behandlet vann er mellom omtrent 0,0001 ppm og omtrent 20 ppm, mer spesielt omtrent 0,001 ppm til omtrent 5,0 ppm, av en eller flere forbindelser med generell formel (I). Spiselige lokkemidler kan inneholde fra omtrent 0,01 til omtrent 5 vekt%, mer foretrukket fra omtrent 0,01 til omtrent 1,0 vekt%, av en eller flere forbindelser med generell formel
(I) .
De følgende eksempler 70A til 70J illustrerer preparater for bruk mot leddyr, spesielt midd eller insekter, plantenematoder, eller helmint eller protozoskadedyr som, som aktiv bestanddel, omfatter forbindelser med generell formel (I), som f.eks. dem som er beskrevet i eksempler 1 til 68. Preparatene beskrevet i eksemplene 70A til 70F kan hver fortynnes i vann til å gi et sprøytbart preparat med konsentrasjoner egnet for bruk på marken. Generiske kjemiske beskrivelser av bestanddelene (for hvilke alle de etterfølgende prosentangivelser er som vekt%), som anvendt i eksemplene 70A til 70J eksempli-fisert i det følgende, er som følger:
EKSEMPEL 7OA
Et vannoppløselig konsentrat fremstilles med sammensetning som følger:
Til en oppløsning av Ethylan BCP oppløst i en del av N-metylpyrrolidonet tilsettes den aktive bestanddel med opp-varming og omrøring inntil oppløsning. Den resulterende oppløsning innstilles til volum med resten av løsnings-middelet .
EKSEMPEL 7OB
Et emulgerbart konsentrat (EC) fremstilles med sammensetning som følger:
De første tre komponenter oppløses i N-metylpyrrolidon og dertil tilsettes Solvesso 150 til å gi det endelige volum.
EKSEMPEL 70C
Et fuktbart pulver (WP) fremstilles med sammensetning som følger:
Bestanddelene blandes og males i en hammermølle til et pulver med en partikkelstørrelse på mindre enn 50 (im.
EKSEMPEL 7OD
En vandig-flytbar blanding fremstilles med følgende sammensetning:
Bestanddelene blandes intimt og males i en kulemølle inntil det oppnås en midlere partikkelstørrelse på mindre enn 3 |im.
EKSEMPEL 7OE
Et emulgerbart suspensjonskonsentrat fremstilles med sammensetning som følger:
Bestanddelene blandes intimt og males i en kulemølle inntil det oppnås en midlere partikkelstørrelse på mindre enn 3 pm.
EKSEMPEL 7OF
En vanndispergerbar granul fremstilles med sammensetning som følger:
Bestanddelene blandes, mikroniseres i en fluidenergimølle og granuleres så i en roterende pelletiseringsinnretning ved sprøyting med vann (opp til 10 %). De resulterende granuler tørkes i en tørke med fluidisert sjikt for å fjerne overskudd av vann.
EKSEMPEL 706
Et forstøvningspulver fremstilles med sammensetning som følger:
Bestanddelene blandes intimt og males videre etter behov for å oppnå et fint pulver. Dette pulver kan påføres en lokalitet med leddyrinfisering, f.eks. søppelfyllinger, lagrede produkter eller husholdningsgjenstander. Passende midler for å fordele forstøvningspulveret til lokaliteten med leddyr-inf isering inkluderer mekaniske blåsere eller håndrystere.
EKSEMPEL 70H
Et spiselig lokkemiddel fremstilles med sammensetning som følger:
Bestanddelene blandes intimt og tildannes etter behov til en lokkemiddelform. Dette spiselige lokkemiddel kan fordeles ved en lokalitet, f.eks. husholdnings- eller industrielle områder, f.eks. kjøkken, sykehus eller lagre, eller utendørs arealer som er infisert med leddyr, f.eks. maur, gresshopper, kakerlakker eller fluer, for å kontrollere leddyrene ved oralt inntak hos skadedyret.
EKSEMPEL 701
Et fuktbart pulver fremstilles med sammensetning som følger:
Ethylan BCP absorberes på Aerosil som så blandes med de andre bestanddeler og males i en hammermølle til å gi et fuktbart pulver som kan fortynnes med vann til en konsentrasjon på fra 0,001 til 2 vekt% av aktiv forbindelse, og påføres en lokalitet som er infisert med leddyr, f.eks. tovingede larver eller plantenematoder, ved sprøyting.
EKSEMPEL 70J
Et preparat med sakte frigivelse i form av granuler, pelleter, briketter eller lignende kan fremstilles med sammensetninger som følger: Aktiv bestanddel 0,5 til 25 % Polyvinylklorid 75 til 99,5 % Dioktylftalat (plastiseringsmiddel) katalytisk mengde
Komponentene blandes og tildannes så til passende former ved smelteekstrudering eller støping. Disse preparater er f.eks. nyttige for tilsetning til stillestående vann.

Claims (7)

1. 1-arylimidazolforbindelser,karakterisert vedat de har formel (I)
R- L er en lineær eller forgrenet alkylgruppe med ett til fire karbonatomer som er usubstituert eller halogensubstituert med ett eller flere halogenatomer, som er like eller forskjellige, opp til full substitusjon av alkylgruppen, og n er 0, 1 eller 2, Y er hydrogen, halogen, alkyl, alkoksy, alkoksyalkyliden imino, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl, hvori alkyl- og alkoksydelene av hver gruppe er en lineær eller forgrenet kjede inneholdende ett til fire karbonatomer , Z er hydrogen eller alkyl med lineær eller forgrenet kjede med ett til fire karbonatomer, R2er halogen eller alkylsulfenyl, R6er halogen, og R4er hydrogen, halogen, halogenalkyl eller halogenalkoksy hvori alkyl- og alkoksydelene av hver gruppe er en lineær eller forgrenet kjede inneholdende ett til fire karbonatomer, og halogensubstitusjonen er med ett eller flere halogenatomer, som er like eller forskjellige, opp til full substitusjon av alkyl- eller alkoksydelen, med den betingelse at hvis Y er H eller Br, Z er H eller CH3, R2og R6er Cl eller Br, R-L er CH3, CF3, CF2C1 eller CFC12, og n er 0, 1 eller 2, har da R4en annen betydning enn OCF3, hvis Y er H, Cl, Br, SCH3, S0CH3eller S02CH3, Z er H eller CH3, R2og R6er Cl, Ri er CH3, CH(CH3)2, CF3, CC13, CF2C1 eller CFC12, og n er 0, 1 eller 2, har da R4en annen betydning enn CF3, hvis Y er H, Z er H eller CH3, R2og R6er Cl, Rx er CF3, CF2C1 eller CFC12, og n er 0, 1 eller 2, har da R4en annen betydning enn Cl, hvis Y er H, Z er H eller CH3, R2og R6er Cl, R-L er CF3, CF2C1 eller CFC12, og n er 0, 1 eller 2, har da R4en annen betydning enn Br.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, med formel (I),karakterisert vedat den er 1-(2,6-diklor-4-fluorfenyl)-5-brom-4-diklorfluormetylsulfinylimidazol.
3. Anvendelse av en forbindelse med formel (I)
hvori: Rx er en lineær eller forgrenet alkylgruppe med ett til fire karbonatomer som er usubstituert eller halogensubstituert med ett eller flere halogenatomer, som er like eller forskjellige, opp til full substitusjon av alkylgruppen, og n er 0, 1 eller 2, Y er hydrogen, halogen, alkyl, alkoksy, alkoksyalkyliden imino, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl, hvori alkyl- og alkoksydelene av hver gruppe er en lineær eller forgrenet kjede inneholdende ett til fire karbonatomer , Z er hydrogen eller alkyl med lineær eller forgrenet kjede med ett til fire karbonatomer, R2er halogen eller alkylsulfenyl, R6er halogen, og R4er hydrogen, halogen, halogenalkyl eller halogenalkoksy hvori alkyl- og alkoksydelene av hver gruppe er en lineær eller forgrenet kjede inneholdende ett til fire karbonatomer, og halogensubstitusjonen er med ett eller flere halogenatomer, som er like eller forskjellige, opp til full substitusjon av alkyl- eller alkoksydelen, med den betingelse at hvis Y er H eller Br, Z er H eller CH3, R2og R6er Cl eller Br, R-L er CH3, CF3, CF2C1 eller CFC12, og n er 0, 1 eller 2, har da R4en annen betydning enn 0CF3, hvis Y er H, Cl, Br, SCH3, S0CH3eller S02CH3, Z er H eller CH3, R2og R6er Cl, Ri er CH3, CH(C<H>3)2, CF3, CCl3, CF2C1 eller CFC12, og n er 0, 1 eller 2, har da R4en annen betydning enn CF3, hvis Y er H, Z er H eller CH3, R2og R6er Cl, R-L er C<F>3, CF2C1 eller CFC12, og n er 0, 1 eller 2, har da R4en annen betydning enn Cl, hvis Y er H, Z er H eller CH3, R2og R6er Cl, R-L er CF3, CF2C1 eller CFC12, og n er 0, 1 eller 2, har da R4en annen betydning enn Br, for kontroll av leddyr, nematoder, helmint eller protozoskadedyr .ved en lokalitet, idet lokaliteten behandles med en effektiv mengde av forbindelsen med formel (I).
4. Anvendelse som angitt i krav 3, hvori forbindelsen med formel (I) er 1-(2,6-diklor-4-fluorfenyl)-5-brom-4-diklor f luormetylsulf inylimidazol.
5. Preparat for kontroll av leddyr, nematoder, helmint eller protozoskadedyr, karakterisert vedat det inneholder en forlikelig komponent og en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I)
hvori: R1er en lineær eller forgrenet alkylgruppe med ett til fire karbonatomer som er usubstituert eller halogensubstituert med ett eller flere halogenatomer, som er like eller forskjellige, opp til full substitusjon av alkylgruppen, og n er 0, 1 eller 2, Y er hydrogen, halogen, alkyl, alkoksy, alkoksyalkyliden imino, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl, hvori alkyl- og alkoksydelene av hver gruppe er en lineær eller forgrenet kjede inneholdende ett til fire karbonatomer, Z er hydrogen eller alkyl med lineær eller forgrenet kjede med ett til fire karbonatomer, R2er halogen eller alkylsulfenyl, R6er halogen, og R4er hydrogen, halogen, halogenalkyl eller halogenalkoksy hvori alkyl- og alkoksydelene av hver gruppe er en lineær eller forgrenet kjede inneholdende ett til fire karbonatomer, og halogensubstitusjonen er med ett eller flere halogenatomer, som er like eller forskjellige, opp til full substitusjon av alkyl- eller alkoksydelen, med den betingelse at hvis Y er H eller Br, Z er H eller CH3, R2og R6er Cl eller Br, Rx er CH3, CF3, CF2Cl eller CFC12, og n er 0, 1 eller 2, har da R4en annen betydning enn OCF3, hvis Y er H, Cl, Br, SCH3, SOCH3eller S02CH3, Z er H eller CH3, R2og R6er Cl, R-L er CH3, CH(CH3)2, CF3, CCl3, CF2Cl eller CFC12, og n er 0, 1 eller 2, har da R4en annen betydning enn CF3, hvis Y er H, Z er H eller CH3, R2og R6er Cl, R-L er CF3, CF2C1 eller CFC12, og n er 0, 1 eller 2, har da R4en annen betydning enn Cl, hvis Y er H, Z er H eller CH3, R2og R6er Cl, R-L er CF3, CF2Cl eller CFC12, og n er 0, 1 eller 2, har da R4en annen betydning enn Br.
6. Preparat som angitt i krav 5, for kontroll av leddyr, nematoder, helmint eller protozoskadedyr,karakterisert vedat det omfatter en forlikelig komponent og en effektiv mengde av en forbindelse l-(2,6-diklor-4-fluorfenyl)-5-brom-4-diklorfluormetylsulfinyl-imidazol.
7. Preparat som angitt i krav 5 eller 6,karakterisert vedat det inneholder 0,05 til 95 vekt% av en eller flere forbindelser med formel (I) som aktiv bestanddel og 1 til 95 vekt% av en eller flere landbruksmessig tålbare faste eller flytende bærere, idet preparatet eventuelt omfatter 0,5 til 50 vekt% av en eller flere forlikelige komponenter som er landbruksmessig tålbare fortynningsmidler, hjelpestoffer eller overflateaktive midler.
NO914230A 1990-10-31 1991-10-29 Arylimidazolforbindelser, anvendelse derav, og preparater inneholdende slike NO179516C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/606,518 US5223525A (en) 1989-05-05 1990-10-31 Pesticidal 1-arylimidazoles

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO914230D0 NO914230D0 (no) 1991-10-29
NO914230L NO914230L (no) 1992-05-04
NO179516B true NO179516B (no) 1996-07-15
NO179516C NO179516C (no) 1996-10-23

Family

ID=24428298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO914230A NO179516C (no) 1990-10-31 1991-10-29 Arylimidazolforbindelser, anvendelse derav, og preparater inneholdende slike

Country Status (35)

Country Link
US (1) US5223525A (no)
EP (1) EP0484165B1 (no)
JP (1) JP3051535B2 (no)
KR (1) KR100193403B1 (no)
CN (1) CN1061965A (no)
AT (1) ATE204258T1 (no)
AU (1) AU655204B2 (no)
BG (1) BG60966B1 (no)
BR (1) BR9104749A (no)
CA (1) CA2053716C (no)
CZ (1) CZ284626B6 (no)
DE (1) DE69132687T2 (no)
DK (1) DK0484165T3 (no)
EC (1) ECSP910787A (no)
EG (1) EG19700A (no)
ES (1) ES2162787T3 (no)
FI (1) FI108032B (no)
HU (1) HU214937B (no)
IE (1) IE913801A1 (no)
IL (1) IL99735A (no)
MA (1) MA22334A1 (no)
MX (1) MX9101892A (no)
MY (1) MY106309A (no)
NO (1) NO179516C (no)
NZ (1) NZ240412A (no)
OA (1) OA09901A (no)
PL (1) PL168473B1 (no)
PT (1) PT99386B (no)
RO (1) RO110488B1 (no)
RU (1) RU2072992C1 (no)
SK (1) SK280538B6 (no)
TR (1) TR25470A (no)
YU (1) YU173591A (no)
ZA (1) ZA918674B (no)
ZW (1) ZW14791A1 (no)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2716453B1 (fr) * 1994-02-22 1996-03-29 Rhone Poulenc Agrochimie Procédé de sulfinylation de composés hétérocycliques.
MY106533A (en) * 1990-02-20 1995-06-30 Sumitomo Chemical Co A 4-tert.-butyl imidazole derivative and its production and use.
EP0599183A1 (en) * 1992-11-25 1994-06-01 Rhone-Poulenc Agrochimie Manufacturing of pesticides and intermediates
ES2103130T3 (es) * 1993-06-14 1997-08-16 Pfizer Inhibidores imidazoles como la lipoxigenasa.
FR2712144B1 (fr) * 1993-11-04 1997-07-18 Rhone Poulenc Agrochimie Association d'un fongicide à groupe azole avec un insecticide à groupe pyrazole, pyrrole ou phénylimidazole.
FR2729825A1 (fr) * 1995-01-30 1996-08-02 Rhone Poulenc Agrochimie Associations insecticides comprenant un insecticide de la famille des chloronicotinyls et un insecticide a groupe pyrazole,pyrrole ou phenylimidazole pour traiter les semences ou le sol
US6136983A (en) * 1995-06-05 2000-10-24 Rhone-Poulenc Agrochimie Pesticidal sulfur compounds
US6060495A (en) * 1995-06-05 2000-05-09 Rhone-Poulenc Agrochimie Pesticidal sulfur compounds
US6060502A (en) * 1995-06-05 2000-05-09 Rhone-Poulenc Agrochimie Pesticidal sulfur compounds
FR2737085B1 (fr) * 1995-07-26 1997-08-22 Rhone Poulenc Agrochimie Associations insecticides d'un oxime carbamate avec un insecticide a groupe pyrazole ou phenylimidazole
US5939356A (en) * 1996-06-21 1999-08-17 Southwest Research Institute Controlled release coated agricultural products
ES2179254T3 (es) * 1996-11-04 2003-01-16 Bayer Cropscience Sa 1-poliarilpirazoles plaguicidas.
ATE299498T1 (de) * 1996-12-26 2005-07-15 Shionogi & Co Verfahren zur herstellung von imidazolderivaten
ZA981934B (en) * 1997-03-10 1999-09-06 Rhone Poulenc Agrochimie Pesticidal 1-aryl-3-iminopyrazoles.
ZA981776B (en) * 1997-03-10 1998-09-03 Rhone Poulenc Agrochimie Pesticidal 1-arylpyrazoles
GB9810354D0 (en) 1998-05-14 1998-07-15 Pfizer Ltd Heterocycles
FR2805971B1 (fr) 2000-03-08 2004-01-30 Aventis Cropscience Sa Procedes de traitement et/ou de protection des cultures contre les arthropodes et compositions utiles pour de tels procedes
JP2002097133A (ja) * 2000-07-17 2002-04-02 Shionogi & Co Ltd トリアゼン化合物を含有する抗マラリア剤および殺線虫剤
US8440709B2 (en) 2005-12-14 2013-05-14 Makhteshim Chemical Works Ltd. Polymorphs and amorphous forms of 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[(trifluoromethyl)sulfinyl]-1H-pyrazole-3-carbonitrile
UA110598C2 (uk) 2006-11-10 2016-01-25 Басф Се Спосіб одержання кристалічної модифікації фіпронілу
PT2083629E (pt) 2006-11-10 2011-09-01 Basf Se Modificação cristalina de fipronil
BRPI0718717A2 (pt) 2006-11-10 2013-11-26 Basf Se Modificação cristalina ii de fipronil, fipronil sólido, processo para preparar a modificação cristalina ii, mistura pesticida ou parasiticida sinergística, composição pesticida ou parasiticida, uso da modificação cristalina ii, ou do fipronil sólido, ou da mistura, ou da composição, métodos para controlar pragas, para proteger uma planta da infestação e ataque por pragas, para proteger semente, e para tratar, controlar, prevenir ou proteger animais contra infestação ou infecção por parasitas, semente, uso da modificação cristalina ii, ou do fipronil sólido, ou da mistura, ou da composição, e, processo para a preparação de uma composição para trtar, controlar, prevenir ou proteger animais contra infestação ou infecção por parasitas
EA018341B1 (ru) 2006-11-10 2013-07-30 Басф Се Новая кристаллическая модификация фипронила и ее применение
GB0806745D0 (en) * 2008-04-14 2008-05-14 Syngenta Participations Ag Novel imidazole derivatives
WO2010099518A2 (en) * 2009-02-27 2010-09-02 Thesis Chemistry, Llc Method for manufacture of 2-oxoimidazolidines
GB0904315D0 (en) * 2009-03-12 2009-04-22 Syngenta Participations Ag Novel imidazole derivatives
EP2663192A4 (en) 2011-01-14 2015-06-03 Keki Hormusji Gharda POLYMORPHISMS IN 5-AMINO-1- (2,6-DICHLOR-4-TRIFLUOROMETHYLPHENYL-) 3-CYAN-4-TRIFLUOR-METHYL-SULFINYL-PYRAZOLE
US10058542B1 (en) 2014-09-12 2018-08-28 Thioredoxin Systems Ab Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith
WO2017189348A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 Bayer Cropscience Lp Formulation and method for controlling varroa mites

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR851296B (no) * 1984-05-29 1985-11-25 Pfizer
DE3608143A1 (de) * 1986-03-12 1987-09-17 Hoechst Ag 1-phenylimidazolcarbonsaeureamide, ihre herstellung sowie ihre verwendung als wachstumsregulatoren
DK570987A (da) * 1986-12-01 1988-06-02 Hoffmann La Roche Oxadiazol-, thiadiazol- og triazolforbindelser
IL85556A (en) * 1987-03-05 1994-06-24 May & Baker Ltd Method for exterminating pests using a history of 2-phenylimidazole, certain compounds of this type and a process for their preparation
CA1339133C (en) * 1987-03-13 1997-07-29 Rikuo Nasu Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms
CA1329614C (en) * 1987-05-02 1994-05-17 Rainer Buerstinghaus N-substituted azoles
SK207490A3 (en) * 1989-05-05 1998-08-05 Rhone Poulenc Agrochimie 1-arylimidazoles, method of preparation thereof, use and agent containing 1-arylimidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
CA2053716A1 (en) 1992-05-01
SK280538B6 (sk) 2000-03-13
BG95400A (bg) 1993-12-24
EG19700A (en) 1995-09-30
AU655204B2 (en) 1994-12-08
RO110488B1 (ro) 1996-01-30
ATE204258T1 (de) 2001-09-15
MY106309A (en) 1995-04-29
NZ240412A (en) 1994-08-26
MX9101892A (es) 1992-06-05
IL99735A (en) 1996-06-18
ECSP910787A (es) 1994-02-09
FI915116A0 (fi) 1991-10-30
AU8584791A (en) 1992-05-07
TR25470A (tr) 1993-05-01
YU173591A (sh) 1994-06-10
NO914230L (no) 1992-05-04
KR920008009A (ko) 1992-05-27
PL292211A1 (en) 1992-10-05
CN1061965A (zh) 1992-06-17
EP0484165A1 (en) 1992-05-06
JPH04300868A (ja) 1992-10-23
ES2162787T3 (es) 2002-01-16
MA22334A1 (fr) 1992-07-01
CA2053716C (en) 2003-12-09
ZA918674B (en) 1992-10-28
US5223525A (en) 1993-06-29
HU913414D0 (en) 1992-01-28
NO179516C (no) 1996-10-23
IL99735A0 (en) 1992-08-18
BG60966B1 (bg) 1996-07-31
CZ284626B6 (cs) 1999-01-13
PL168473B1 (pl) 1996-02-29
EP0484165B1 (en) 2001-08-16
BR9104749A (pt) 1992-06-16
JP3051535B2 (ja) 2000-06-12
DE69132687T2 (de) 2001-11-29
IE913801A1 (en) 1992-05-22
NO914230D0 (no) 1991-10-29
PT99386B (pt) 1999-04-30
FI108032B (fi) 2001-11-15
DK0484165T3 (da) 2001-11-12
RU2072992C1 (ru) 1997-02-10
DE69132687D1 (de) 2001-09-20
OA09901A (fr) 1994-09-15
HUT59563A (en) 1992-06-29
KR100193403B1 (ko) 1999-06-15
PT99386A (pt) 1992-09-30
ZW14791A1 (en) 1992-05-27
FI915116A (fi) 1992-05-01
HU214937B (hu) 2000-03-28
CS327891A3 (en) 1992-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO179516B (no) Arylimidazolforbindelser, anvendelse derav, og preparater inneholdende slike
FI105028B (fi) Pestisidiset 1-(2-pyridyyli)pyratsolit
FI103110B (fi) 3-syano-5-alkoksi-1-aryylipyratsolipestisidejä
PL167087B1 (pl) Srodek szkodnikobójczy PL PL PL PL PL PL PL
EP0372982B1 (en) Pyrrole insecticides
FI102374B (fi) 1-aryyli-imidatsolipestisidejä
FI95462B (fi) Pyrroli-insektisidejä

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees