BG60966B1 - 1-арилимидазоли - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до нови i-арилимидазоли сформула в която заместителите са с посочените в описанието значения, до метод за тяхното получаване, до състави, които ги съдържат и до методи за прилагане на съединенията за борба с членестоноги, по-специално акари, афиди или насекоми,нематоди, хелминти или протозойни вредители.

Description

Изобретението се отнася до нови 1-арилимидазоли и до методи за тяхното получаване и приложение. Изобретението включва и състави на тези съединения и методи за използването им за борба с членестоноги, нематоди, хелминти или протозойни вредители. По-специално, изобретението се отнася до приложението на съединенията и съставите в земеделието и методи за използването им като пестициди, за борба с членестоноги, по-специално акари или почвени или листни насекоми, без да увреждат културните растения.

Известно е, че различни заместени имидазолни съединения проявяват различна пестицидна активност, включително хербицидна, фунгицидна, нематоцидна, инсектицидна и биоцидна активност и могат да се използват за растежни регулатори при растенията. Такива съединения са описани в /1/- инсектицидно действащи 1-арилимидазоли, които не са заместени във 2-ра и 4-та позиции в имидазолния пръстен и имат допълнително втори фенилов заместител на 5-та позиция. В /2/ са описани растежни регулатори при растенията,

1- арилимидазоли, които също не са заместени във 2-ра и 4-та позиции в имидазолния пръстен и са допълнително заместени с карбоксамидна /аминокарбонилна/ група в 5-та позиция. В /3 и 4/ са описани хербицидно действащи 1-арилимидазоли, заместени във 2-ра и 5-та позиции и не заместени в 4-та позиция в имидазолния пръстен. Други 1 -заместени имидазоли, действащи като инсектициди, са описани в /5/. В тях 1-субституентът е аралкил или аралкокси /т.е. алкидна или алкокси мостова група между имидазолния и арилния пръстен/. В /6/ са описани като инсектициди и др.

2- арилимидазоли, в които арилният пръстен е свързан с имидазолния пръстен при въглероден атом /2-ра позиция/, а не при азотен атом и азотният атом на 1 позиция е заместен с водород или по избор заместена алкидна група. В /7/ са описани като фунгициди, инсектициди, нематоциди и др. имидазолни съединения, които могат да бъдат заместени в 4-та или 5-та или и в 4-та и в 5-та позиции и имидазолиня пръстен /т.е. свързването е при въглероден атом, а не при азотен/ с по-избор заместен фенилен пръстен и азотният атом на ва позиция е заместен с водород или сулфо нилна група.

Изобретението се отнася до нови 1 -арилимидазолни съединения, които притежават изключителни пестицидни свойства, по-специално инсектицидни и митицидни или и двете свойства.

Съединенията, включително техните стереизомери, например диастереоизомери и оптични изомери, са силно активни пестицидни съединения, по-специално проявяват инсектицидна и митицидна активност и са безопасни при работа с тях по време на използването и приложението им. От особен интерес са силноактивни пестицидни съединения, които са безопасни за човека и околната среда. Такива съединения с формула /I/

в която X е S/0/_nRp където R₍ е алкидна група с права или разклонена верига с един до четири въглеродни атома, които са незаместени или халозаместени с един или повече халогенни атома, които са еднакви или различни, до пълното заместване на алкидната група и η е 0,1 или 2; Υ е водород, халоген, алкил, алкокси, алкоксиалкилиденимино, алкилсулфенил, алкилсулфинил или алкилсулфонил, в които алкидната и алкокси молекулна част на всяка група са с права или разклонена верига с един до четири въглеродни атома; Ζ е водород или алкил, който е с права или разклонена верига с един до четири въглеродни атома, R₂ е халоген или алкилсулфенил, R₃ и R₃ са водород, R₆ е халоген, R₄ е водород, халоген, халоалкил или халоалкокси, в които алкидните и алкокси молекулни части на всяка група са с права или разклонена верига и съдържат един до четири въглеродни атома и халозаместването е с един или повече халогенни атома, които са еднакви или различни, до пълното заместване на алкидната или алкокси молекулна част, при условие, че ако Y е Н или Br, Z е Н или СН₃, R₂ и R₆ са С1 или Br, Rj е СН₃, CF₃, CF₂C1 или CFC1₂ и η е 0,1 или 2, тогава R₄ е различно от OCF₃, ако Y е Н, Cl, Br, SCH₃, или S0₂CH₃, Z е Н или СН₃, 1% и R₆ са CI, R, е СН₃, СН/СН₃/₂, CF₃, CCI₃, CF₂C1 или CFC1₂, и η е 0,1 или 2, тогава R₄ е различно от CF₃, ако Y е Η, Z е Н или CH₃, R2 и R₆ са Cl, R, е CF₃, CFjCl, или CFCl₂, и п е 0,1 или 2, тогава R₄ е различно от С1, ако Υ е Η, Ζ е Н или СН₃, R₂ и R₆ са Cl, R, е CF₃, CF₂C1 или CFCI₂, и η е 0,1 или 2, тогава R₄ е различно от Вг.

По-специално съединенията с формула /I/ могат да включват някои специфични групи, които осигуряват гореописаните полезни свойства. Тези групи включват например: алкил, по-специално Y е метил или етил; алкокси, поспециално Y е метокси или етокси; алкоксиалкилиденимино, по-специално Y е метокси/ или етокси/ метилиденимино; алкилсулфенил, по-специално Y е метилсулфенил; и халоген, който е флуор, по-специално R₄ е флуор.

Между съединенията с формула /I/, които проявяват митицидна активност, са съединенията, в които Y е Н, F, Cl, Br, I, СН₃, С₂Н₃, ОСН₃, ОС₂Н₅, N=CHOCH₃, n=choc₂h₅, SCH₃, SOCH₃ или SO₂CH₃, Z е H, СН₃ или С₂Н₅, R, е CF₃, CC1₂F, CCIF₂, СНС1₂ CHC1F или CHF₂, R₂ e F, Cl, Br или SCH₃, R₆ e F, Cl или Br, R₄ е H или F, или R₄ e Cl, Br, I, CF₃ или OCF₃, когато Y е CH₃, С₂Н₃, OCH₃, OC₂H₅, N=CHOCH₃, N=CHOC₂H₃, SCH₃, SOCH₃ или SO₂CH₃, и n e 0,1 или 2.

Следват някои представителни съединения на съединенията с формула /I/, описани последователно в примери 1-68/, които проявяват висока митицидна активност, а именно съединенията от примери 7,15, 23,27,36,37,40, 43,45,46,48,50,55,59,65 и 66.

Когато Y е SCH₃, N=CHOC₂H₃, Cl или Br, Z е Н, R] е CF₃, CC1₂F или CC1F₂, R₂ и R₆ са Cl или Br, R₄ e F, или R₄ e Cl или Br, когато Y e SCH₃ или N=CHOC₂H₅ и n e 0.

Задачата на изобретението е да се създадат нови съединения от семейството на имидазолите, както и методи за тяхното получаване, земеделски или медицински приемливи състави, силно активни съединения за приложение срещу членестоноги, по-специално акариди, афиди, или насекоми, нематоди по растенията, хелминтни или протозойни вре-дители. Така съединенията могат успешно да се използват в земеделието и овощарството, горското стопанство, ветеринарната медицина или отглеждането на домашни животни, както в различни обществени места.

Друга задача на изобретението е да осигури съединения с широка активност като инсектициди, митициди, афициди или нема тоциди, които се прилагат върху листната маса на растенията, върху почвата или семената, включително системно.

Друга задача на изобретението е да осигури съединенията с висока токсичност по отношение на членестоноги, например акариди от подкласа Acari, по-специално Tetranychus urticae или Panonychus uimi.

Друга задача на изобретението е да осигури пестицидни съединения с висока активност, по-специално инсектициди или митициди, които са безопасни за човека и околната среда по време на използването и приложението им.

Методи на синтез

Съединенията с обща формула /I/ могат да се получат чрез използване или адаптиране на известни методи, а именно чрез сменяне на заместителите на имидазолния пръстен. При описването на методите, последователността на въвеждане на различни групи на имидазолния пръстен може да бъде различна, като се подбират подходящи защитни групи. Междинните съединения и съединенията с обща формула /I/ също могат да бъдат превръщани по известни методи в други съединения с обща формула /1/.

В последващото описание на методите за получаване, когато символите във формулите не са точно посочени, се подразбира, че те имат значенията, посочени по-горе при първото определяне на всеки символ в настоящото описание. Терминът защита означава превръщане в подходяща нереактивоспособна група, която може да бъде превърната в реактивоспособна група, когато това е необходимо, както и прибавянето на групи, които правят съответната група нереактивоспособна. При описването на методите терминът амино означава незаместена аминогрупа.

Описани са и някои междинни съединения, които се използват за получаване на някои съединения от изобретението. Предпочитани междинни съединения, получени както е описано по-долу, също са обект на изобретението. Предпочитани междинни съединения са тези, в които R₂ до R₆ имат значенията посочени погоре, за съединенията с формула /I/, т.е. в които R₃ и R_s означават водород.

Методите на синтез I до VI обикновено са алтернативни методи на циклизиране, кбто се използват подходящо заместени N-фенилимино съединения, които се циклизират с по мощта на база до желаните междинни N-фенилимидазолни съединения. Тази реакция може да бъде представена чрез реакцията на съединение с формула /III/ с база до получаване на съединение с формула /IV/ както следва: 5

Във формула /III/ R;-R₆ имат значенията, 15 посочени по-горе за формула /1/, X е водород или халоалкил, по-специално трифлуорметил, Z е водород, халоген, алкил, халоалкил или хидрокси, по избор съществуващо в неговата изомерна кетоформа, и Q е циано или нисш 20 алкоксикарбонил; във формула /IV/ R₂-R₆ имат значенията, посочени за формула /I/, X е водород или халоалкил, по-специално трифлуорметил, Y е амино, хидрокси, по избор съществуващ в неговата изометрична кетоформа, ко- 25 гато X е водород, или алкокси или халоалкокси, получени чрез алкилиране на хидрокси, и Z е водород, халоген, алкил, халоалкил, хидрокси, по избор съществуващ в неговата изометрична кетоформа, когато X е водород и Y е имино, 30 или алкокси или халоалкокси, получени чрез алкилиране на хидрокси.

Съединенията с формула /I/ съгласно изобретението могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединения с формула /IV/ 35 по методи, описани по-долу, чрез въвеждане на различни заместители, по-специално за X, Y и Z.

Особено полезни междинни съединения, представляващи фенилимидазолни съединения по получени по-долу описаните методи за получаване на съединенията на изобретението с формула /I/, са съединенията с формули /IV/, /5/, /17/, /22/, /27/, /30/,/29/, /37/,/34/, /1а/, /1б/ и /1с/. Съединенията с формула /III/, които също се използват, са съединенията с формули /4/, /16/, /21/, /26/,/28/ и /33/.

По-специално се предпочитат 4-сулфенирани 1-арилимидазоли /X=S/0/_nR₍, където η и R, имат значенията посочени по-горе. Те могат да се получават по различни методи. Двата предпочитани метода са илюстрирани от реакционни схеми I и II /методи /I и 11/.

Метод I

Съгласно метод I, особено полезно междинно съединение с формула /I/, по-специално с формула /1а/

в която X, R₂-R₆ имат горепосочените значения, може да бъде получено.

Метод IA: Съединенията на изобретението или междинни съединения с обща формула /I/, в която X е алкилсулфенил, халоалкилсулфенил, алкилсулфинил, халоалкилсулфинил, алкилсулфонил и халоалкилсулфонил, Y е амино, водород, халоген, алкилсулфенил, халоалкилсулфенил, алкилсулфинил, халоакилсулфинил, алкилсулфонил, халоалкилсулфонил, циано или нитро, Z е водород или халоген и R₂,R₃,R₄,R₅ и R₆ имат значенията посочени по-горе за формула /I/, могат да бъдат получени по методи, описани в Схема I.

HC(OR')₃ +

з

Схема I nh₂ch₂cn •на

---► база

«2 «3

деаииниращо вещество

Rj ----► ”з окислител

^R4

В Схема I изходното вещество, алкилортоформат /1/, където R’ е С₁₄алкилна група, и анилинът /Ц са известни търговски продукти или може да бъдат получени по известни методи. Катализаторът, който се използва за получаването на формимидат /3/, обикновено е неорганична киселина, например солна или органична киселина, например р-толуолсулфонова киселина. Реакцията може да се провежда при температура между -20 и 180°С, за предпочитане между 0 и 120°С, в присъствието на инертен органичен разтворител като въглеводород, хлориран въглеводород, ароматен въглеводород, етер, алкохол и други подобни или самият алкилортоформат може да се използва като разтворител. Формимидат /3/ може да съществува във формата на смес от региоизомери.

Междинният формимидин /4/ се получава чрез взаимодействие на формаимидат /3/ с аминоацетонитрил или с негова сол на солната киселина в присъствието на база и в инертен органичен разтворител, за предпочитане способен да създаде хомогенен разтвор за реакционните вещества. Типични органични и неорганични бази са алкохолати, хидроксиди, хидриди, карбонати на алкални или алкалоземни метали и амини като диизопропиламин, трипропиламин и др. Подходящи разтворители са инертните органични разтворители като алкохоли /например метанол или етанол/, етери / например диетилов етер, тетрахидрофуран, диоксан или диглим/, амини /например триетиламин или пиридин/ или вода или комбинация от тези разтворители. Обикновено реакцията се провежда при температура между -20 и 180°С, за предпочитане между 20 - 120°С.

Междинният формимидин /4/ може или да бъде изолиран или да циклизира in situ до имидазол /5/, без да бъде изолиран чрез последващо третиране с база и при условията описани по-горе, за предпочитане, като се използва натриев метилат в метанол при около 2025°С. Съединенията с формули /4/ и /5/ се използват като междинни в методи за получаване на съединенията с формула /I/ съгласно изобретението.

Взаимодействието на имидазола /5/ със сулфенилхалид, за предпочитане хлорид, R,S Halo, където R₍ е алкил или халоалкил, до получаване на съединение с формула /6/ се провежда в инертен апротичен органичен разтворител като хлориран въглеводород, въглеводород, етер и др., за предпочитане в дихлорметан, в присъствието или в отсъствието на киселинен акцептор като пиридин, всеки третичен амин или карбонат на алкален метал. Реакцията може да се проведе между -25°С 100°С в зависимост от точката на кипене на сулфенил халида и разтворителя.

Аминоимидазолът /6/ може да бъде халогениран до съответния халоимидазол /7/, Z е халоген, чрез взаимодействие на съединението с формула /6/ с халогениращо вещество като сулфурилхлорид, тионилхлорид, хлор или бром и в присъствието или отсъствието на киселинен акцептор или катализатор като Люисова киселина. Реакцията се провежда в инертен апротичен органичен разтворител като хло5 риран въглеводород или етер. Реакционната температура е между - 50 - 150°С, за предпочитане между -10 - 110°С, в зависимост от реактивоспособността на аминоимидазола /6/ и реактивоспособността на използваното халогениращо вещество.

Дезаминоимидазолът /8/ може да се получи чрез взаимодействие на аминоимидазол /7/ с органичен нитрит, като третичен бутил нитрит, в органичен разтворител като тетрахидрофуран между - 20 - 180°С, за предпочитане между 10 и 100°С.

Окисляването на сулфида /8/,η = 0, до сулфоксид, η = 1 или сулфона /9/, η = 2, се провежда, като се използва подходящо количество пероцетна киселина, трифлуорпероцетна киселина, m-хлорпербензоена киселина, водороден прекис, комбинация от пероцетна киселина и водороден прекис, или калиев пероксимоносулфат, известен с търговската марка Оксон ^R. Реакцията обикновено се провежда в инертен органичен разтворител, за предпочитане между -30 и 180°С.

Освен това, съединенията с формула /7/ от схема I могат да бъдат превърнати в други съединения на изобретението. Когато се провежда заместващо деаминиране, съединението с формула /7/ първоначално взаимодейства с деаминиращо вещество, като това, посочено при превръщането на съединение /7/ в съединение /8/, веднага следва взаимодействие с бързо охлаждащо вещество като бромоформ, меден /II/ хлорид или диметилдисулфид до получаване на междинно съединение с обща формула /I/, където Y е халогенен атом или алкилсулфенилна /п=0/ група, в която алкилът е по избор халозаместен и Z е халогенен атом. Обикновено реакцията се провежда в инертен органичен разтворител като безводен ацетонитрил, обикновено при температура между 20 и 180°С, за предпочитане между 10°С и 100°С. Други съединения, в които Y са сулфоксиди /п=1/ и сулфони /п=2/ после могат да бъдат получени чрез реакция на окисляване, проведена по метод подобен на този при превръщането на съединение /8/ до съединение /9/.

В алтернативен метод съединение с формула /7/ може да бъде превърнато до диазониево съединение чрез взаимодействие на 5амино заместител с азотиста киселина при температура под около 5°С. Последващо разлагане на диазониевото съединение в присъстви ето например на купрохлорид, бромид, цианид, или нитрит чрез реакцията на Сандмайер дава съединения или междинни съединения с обща формула /I/, в които Y е, например хлорен или бромен атом или циано- или нитрогрупа и Z е халогенен атом.

Съединения с формула /I/, в която Y е производна аминогрупа, както е определена по-горе за формула /I/, могат лесно да бъдат получени от съединение, например с формула /6/ или /7/ по добре известните методи на алкилиране, ацилиране и др. Такъв пример е съединение с формула /I/, в която Y е алкоксиалкилиденамино, получено от съединение, в което Y е амино, чрез взаимодействие с алкилортоформат, в присъствието на неорганичен или органичен киселинен катализатор при температура между 0 и 120°С и по избор в инертен органичен разтворител, както е описано в Метод IA по-горе.

Докато реакциите, показани в Схема I по-горе, за превръщане на съединение с формула /6/ в съединение с формула /7/ с последващо превръщане в съединение с формула /8/ с последващо превръщане в съединение с формула /9/ илюстрират съединения /7/, /8/ и /9/, в които Z е халоген, алтернативно, реакцията на халогениране на съединение с формула /6/ в съединение с формула /7/ може да бъде избегната, като бъдат осигурени съответни съединения, включително съединения с формула /I/ на изобретението, в които Z е водород.

Метод IB. Междинно съединение с формула /I/, в която X е халоалкокси, Y има значенията, посочени по-горе в Метод IA, за предпочитане е водород или по избор защитена аминогрупа, Z е водород или халоген, за предпочитане водород и Rj-Rj имат значенията, посочени по-горе за съединения с формула /I/ съгласно изобретението, може да бъде получено както следва:

А. Междинно съединение, в което X е халоген, например бромо, хлоро, или йодо, Y е за предпочитане водород, амино или защитена аминогрупа и R₂-R₆ имат горепосочените значения може да бъде получено по известния метод на халогениране от съединение с формула /5/ с подходящо количество халогениращо вещество като бром, хлор, сулфурилхлорид, Nхлорсукцинимид или N-бромсукцинимид в подходящ разтворител като халоалкан, етер, тетрахидрофуран или ацетонитрил при темпера тура на реакцията от около 25°С до около 100°С, за предпочитане от около -10°С до около 85°С. За да се предотврати по-нататъшно халогениране на 2-ра позиция на имидазолилния пръстен, може да се използва стехиометрично количество халогениращо вещество. Полученото съединение може да бъде деаминирано по метод подобен на този описан в метод I по-горе, при което се получава междинно съединение, в което Y е водород и X е халоген.

Б. Междинно съединение, в което X е хидрокси, Y е за предпочитане водород или защитена аминогрупа, Z е за предпочитане водород и R₂-R₆ имат посочените значения, може да бъде получено чрез превръщане на междинно съединение, в което X е халоген в съответното съединение на Гринярд или в съответното литиево производно на известни методи, последвано от третиране с оксодипероксимолибденов/пиридин//хексаметилфосфорен триамид//МоОРН/ по метод подобен на този описан от N, J.Lewis et. al. в J.Org.Chem., 1977,42,1479. Алтернативно съединението на Гринярд или литиевото производно описано погоре може да взаимодейства с триалкилборат. Следва окисление с водороден прекис или други окислителни вещества. Получава се хидрокси аналогично съединение, мо метод описан от M.F.Hawthom, J.Org. Chem., 1957, 22, 1001 или R.W.Hoffmann и К. Ditrich, Synthesis, 1983, 107.

В. Междинно съединение с формула /I/, в която X е халоалкокси група, Y е за предпочитане водород или защитена аминогрупа, Z е за предпочитане водород и R₂-R₆ имат посочените значения, може да бъде получено от съответното съединение, в което X хидрокси, Y е за предпочитане водород или защитена аминогрупа, Z е за предпочитане водород и R₂-R₆ имат посочените значения, по различни методи на халоалкилиране описани в Synthesis of Fluoroorganic Compounds; Knunyants, I.L, u Jakobson, G.G., Ed.; Springer-Verlag Berlin, 1985, стр.263-269, и по желание следва етап на отстраняване на защитните групи.

Метод IC.

Междинно съединение с формула /I/, в която X е халоалкилна група, Y има посочените значения, описани в Метод IA, за предпочитане е аминогрупа или защитена аминогрупа, Z е водород или халоген, за предпочитане водород и R₂-R₆ имат посочените значения, може да бъде получено от съединение с формула /5/, като се спазва следната последователност:

А. Междинно съединение с формула /11/, в която X е формилна група, Y е за предпочитане аминогрупа или защитена аминогрупа, Z е за предпочитане водород и R₂-R₆ имат посочените значения, може да бъде получено по различни методи като на Гатерман и Кох, на Раймер-Тийман, на Вилсмайер-Хаак или модификации на тези методи. Когато се използва методът на Вилсмайеар, формилирането може да бъде проведено, като съединение с формула /5/, в която Z е водород, се третира с дизаместен формамид, например диметилформамид или N-фенил-М-метилформамид и фосфорен оксихлорид, който може да бъде заменен с анхидрид на халогенна киселина като тионилхлорид, оксалилхлорид или фосген. Реакционната температура може да бъде от около -10°С до около 200°С, за предпочитане от около стайна температура до около 100°С. Използваните разтворители трябва да бъдат инертни по отношение на реакционните вещества, използвани при провеждане на посочения метод, като например дихлорбензол, тетрахлорметан или дихлорметан. Друг метод на формилиране на съединение с формула /5/ е да се хидролизира междинно съединение с формула /10/, в която X е бис/алкилтио/метил или бис/арилтио/метил/, Ra е алкилна или арилна група/, чрез третиране с алкилнитрит, за предпочитане изоамилнитрит, в подходящ разтворител като халогениран алкан, за предпочитане дихлорметан, последвано от хидролиз подобна на тази описана от E.Fujita et. al, Tet.Let., 1978, 3561. По време на взаимодействието с алкилнитритите може да се окаже необходимо аминогрупата да бъде защитена с подходяща защитна група. Метод за превръщането на съединение с формула /10/ до съединение с формула /11/ може да бъде представен по-общо както следва:

N---гг ф JL Ϊ	—CH(SRa)2 —nh2	Ν--τι—CHO ϋ^Η, j
До}	-Rt	-► 'goF·
R3—Ο/	R5
т		1 R<
10		11
Междинно съединение с формула /10/,

в която X е бис/алкилтио/-метилна или бис/ арилтио/метилна група, Y е за предпочитане амино-група, Z е за предпочитане водород и R₂-R₆ имат значенията, посочени по-горе, може да бъде получено чрез взаимодействие на съединение с формула /5/ с трис/алкилтио/ метан или трис/арилтио/метан,/Иа5/₃СН, в присъствието на тиофилна Люисова киселина, за предпочитане сулфониева сол, като диметил-/метилтио/-сулфониев тетрафлуорборат в апротичен разтворител, при температура между около -10°С и около 100°С, по избор в присъствието на киселинен акцептор, например пиридин. В по-предпочитан метод се използва ацетонитрил или дихлорметан като разтворител при около 20°С с трие/метилтио/метан вместо трис/алкилтио/метан и диметил/метилтио/сулфониев тетрафлуоробрат вместо Люисова киселина в отсъствието на киселинен акцептор. Известен метод е описан от R.A.Smith et.al., Synthesis, 166, 1984. Методът е представен на следната схема.

б. Междинно съединение с формула /12/, в която X е хидроксиметилна група, Y е за предпочитане аминогрупа или защитена аминогрупа, Z е за предпочитане водород и R₂-R₆ имат значенията, посочени по-горе, може да бъде получено чрез редукция на съединения с формула /11/, която се провежда с редуциращо вещество като литиевоалуминиев хидрид, натриев борхидрид, алуминиев изопроксид, боран и заместени борани и други метални хидриди в подходящ апротичен или протичен разтворител. Когато се използват по-реактивоспособни хидриди, например литиево-алуминиев хидрид, реакцията може да се проведе в инертен разтворител като тетрахидрофуран, етилов етер или диметоксиетан, при реакционна температура от около 20°С до около 100°С. За по-слаби хидриди, като натриев борхидрид, реакцията може да се проведе в алкохол като метанол при температура от около -10°С до около 100°С, за предпочитане от около стайна температура до около 75°С.

в. Съединение с формула /13/, в която

X е халоалкилна група, по-специално хлорметилна, флуорметилна, бромметилна или йодметилна група, Y е за предпочитане аминогрупа или защитена аминогрупа, Z е за предпочитане водороди Rj-R₆ имат значенията, посочени по-горе, може да се получи от междинни съединения с формула /12/, в която X е хидроксиметилна група, като се използва подходящо хлориращо, флуориращо или бромиращо вещество.

Ако се провежда хлориране, реакцията се извършва с такива вещества като тионилхлорид, фосфорен трихлорид, фосфорен пентахлорид или фосфорен оксихлорид в дихлорметан или етилов етер при реакционна температура от около -20°С до около 100°С. Реакцията може да се проведе в присъствието или отсъствието на киселинен акцептор като триетиламин или пиридин. Ако се провежда флуориране, реакцията се извършва с диалкиламиносерен трифлуорид в разтворител като ацетонитрил, дихлорметан или глим при реакционна температура от около -20°С до около 100°С. За предпочитане се използва диетиламиносерен трифлуорид в ацетонитрил при около стайна температура. Примерни методи са описани от W.J. Middleton, J.Org.Chem., /1975/, 42, 5, 574. Други флуориращи вещества, които могат да се използват, са серен трифлуорид, бис/диалкил/ аминосерен трифлуорид или натриев или калиев флуорид в разтвор на полифлуороводородпиридин. Методът е подобен на този описан от Olah и Welch, Synthesis, 653, /1974/. Ако се провежда бромиране, реакцията се извършва с бромиращи вещества като бром, пбромеукцинимид, фосфорен трибромид или бромоводород в инертен разтворител като дихлорметан или етилов етер при температура от около -20°С до 100°С. Ако се провежда йодиране, реакцията се извършва с йодоводород в инертен разтворител като дихлорметан при реакционна температура от около -20°С до около 100°С. Посочените реакции на халогениране могат да се провеждат, като се използва деактивираща група, прикрепена към аминогрупата, например ацилна група, за да се предотврати допълнително халогениране на 2-ра позиция на имидазолилния пръстен.

г. Алтернативно, междинно съединение с формула /I/, в която X е халоалкилна група, Y е за предпочитане аминогрупа, Z е за предпочитане водород и Rj-R₆ имат посочените значения, може да бъде получено от съответното съединение, в което X е формилна или карбоксилна група, и Y е аминогрупа, защитена по избор. Например, при третиране на формилно съединение с диетиламиносерен трифлуорид по метод, аналогичен на описания от W.J.Middleton в J.Org. Chem., 1975, 40, 574, се получава съединение с формула /I/, в която X е дифлуорметилна група и другите заместители имат значенията, посочени погоре. След окисляване на посоченото междинно съединение, в което X е формил, с окисляващо вещество като калиев перманганат в ацетон-вода или хромен триоксид в сярна киселина, известни като реакционни съединения на

Джоунз, се получава междинно съединение, в което X е карбоксилна група, Y е за предпочитане аминогрупа, Z е за предпочитане водород и Rj-R₆ имат значенията, посочени по5 горе. При взаимодействие на посоченото съединение, в което X е карбоксилна група, със серен тетрафлуорид, по метод подобен на този описан от G.A.Boswell et al., Org. Reaction, 1974, 21, 1-124, се получава междинно 10 съединение с формула /I/, в която X е трифлуорметилна група и другите групи имат значенията, посочени по-горе.

Метод II

Междинно съединение с формула /I/, в 15 което X и Y имат посочените значения, което се получава по методи ΙΑ, IB и IC, като Z е халоген, за предпочитане хлор и n, R,-R₆ имат посочените значения, може да се получи по методи, описани в Схема II.

Съгласно Схема II, междинните съединения с формули /14/ и /15/ могат да се получат по метод подобен на този описан в GB 2 203 739.

Схема II *2 *3

«4

SO(Halo)2

SO2(Hal?)₂

nh₂ch₂cn »НС1 база

HN--СН,

I ^{1 2} Halo -Ч_ж, CN N

*4

За реакциите съгласно Схема II, условията използвани при алкилирането на съединение /15/ до съединение /16/, затварянето на веригата на съединение /16/ до съединение /17/ и предпочитаното заместване в съедине- 5 ние /17/ до съединение /18/, са подобни по обхват на реакционни условия, описани за сродни съединения, т.е. съединенията с формула /3/ до получаване на съединения с формула /4/, от съединение с формула /4/ до получаване на 10 съединение с формула /5/ и от съединение с формула /5/ до получаване на съединение с формула /6/ съответно получени съгласно Схема I. Съединенията с формули /17 и 18/ от Схема II са аналогични на съединенията с фор- 15 мули /5 до 7/ от Схема I и следователно съединенията с формули /17 и 18/ могат да бъдат превърнати в други междинни съединения от изобретението, в които Z е халоген и X, Y, п, R₍ - R₆ имат значенията, посочени по-горе в метод I, по метод подобен на този описан в Схема I и метод I или по алтернативни методи. Съединенията с формули /16 и 17/ се използват като междинни съединения в методите за получаване на съединенията с формула /I/ на изобретението.

Метод III

Съединение или междинно съединение с формула /I/, в която Z е алкидна група или халоген заместена алкидна група и X, Y, п, R₍-R₆ имат значенията посочени по-горе за метод I или за формула /I/, може да се получи съгласно Схема III.

Схема III

Амидното съединение /19/ може да се получи по известни методи, като се използва ацилхалид, анхидрид или естер. При взаимодействие с ацилхалид като катализатор, може да се използва база или анилинът се превръща в съответно амидно производно с метални хидрид или алкан. Реакционната температура може да бъде около 4 до 100°С. В реакцията се използва ацилхалид. Когато се използва анхидрид, реакцията се провежда, като се използват различни неорганични или органични киселинни катализатори, Люисови киселини или базични катализатори, например пиридин или триетиламин. Реакционната температура може да бъде около -10°С до 150°С. Тази реакция може да се ускори с помощта на метален катализатор, например цинк на прах.

Амидът /19/ може да се халогенира в имидохалид /20/, като се използва халогениращо вещество, например фосфорен пентахалид в инертен разтворител като дихлорметан, ацетонитрил или хлороформ. Предпочитани разтворители са халогенирани алкани като хлороформ и дихлорметан. Алкилирането до получаване на съединение /21/ се провежда с аминоацетонитрил или негова хидрохлоридна сол в присъствието на база, например карбонат, хидроксид или триалкиламин, за предпочитане калиев карбонат в подходящ разтворител, като тетрахидрофуран, ацетонитрил или хлороформ. Затварянето на веригата до получаване на съединение /22/ се постига чрез третиране на ами дина /21/ с каталитично количество база, като амин или основа, хидроксид или алкохолат в подходящ разтворител, като алкохол или халогениран алкан. Реакцията за предпочитане се провежда с натриев метилат в безводен метанол при температурата на околната среда. Затварянето на веригата до получаване на съединение /22/ може също да се постигне в един етап от съединение /20/ превърнато в съединение /21/, като се използва повече от един еквивалент аминоацетонитрил в подходящ разтворител като хлороформ при температурата на обратния хладник.

Съединение с формула /23/, в която Z е алкилна или халоалкилна група, Y аминогрупа, R₂-R₆ имат значенията, посочени по-горе за формула /I/, и X е алкилсулфенилна, халоалкилсулфенилна, алкилсулфинилна, халоалкилсулфинилна, алкилсулфонилна, халоалкилсулфонилна, халоалкилна или халоалкокси група, може да се получи, както е описано в Метод I.

Други съединения съгласно изобретението, в които Y има значенията, посочени за формула /I/, могат да се получат от съединение с формула /23/ по описани в настоящото описание методи, при които Y, когато е аминозаместител, се превръща в друг заместител, както е посочено за формула /1/.

Метод IV

Междинно съединение с формула /I/, в която X е халоалкилна група, за предпочитане перфлуороалкил, Y е аминогрупа или друга група, както е посочено за формула /1/, Z е халоген, алкилна или халоалкилна група и R₁R₆ имат значенията, посочени за формула /I/, може да се получи съгласно последователността, както следва:

Междинно съединение с формула /25/ може да се получи чрез взаимодействие на известен иминоперфлуоронитрил /24/ със съединение с формула /20/ в присъствието на базичен катализатор като пиридин при температура на реакционната среда около -75 до 100°С, за предпочитане около 0 - 85°С. Иминоперфлуоронитрилите са известни и различни съединения от този вид могат да се получат по метод, описан от W.J.Middleton и C.G.Krespan,

J.Org., Chem., 33, 9, 3625, /1968/. Нуклеофилните свойства за иминоперфлуоронитрила в присъствието на базичен катализатор също са описани в публикацията. Превръщането се илюстрира от следващата схема:

Междинното съединение с формула /25/, описано по-горе, може да се третира с редуциращо вещество като натриев борхидрид в инертен разтворител - алкохол или етер, при реакционна температура от около 0°С до около 85°С, до получаване на междинно съединение с формула /26/. Обикновено натриевият борхидрид редуцира имино функцията, но не оказва влияние върху нитрилната функция /виж Lerry March, “Advanced Organic Chemistry, Me Graw-Hill Book Company, стр. 834-835, II-nd ed. и цитираната литература в него/.

/26/ пръстенът се затваря както е описано в Метод I, получава се междинно съединение на изобретението с формула /27/, в която Z е халоген, алкилна или халоалкилна група и R₂-

Други междинни съединения съгласно изобретението, в които Y има значенията, посочени за формула /I/, могат да се получат от съединението с формула /27/ по известни методи, като Y от аминогрупа се превръща в друга група, както е посочено във формула /I/.

Метод V

Съединение или междинно съединение с формула /I/, в която Y е хидрокси, алкокси или халоалкокси група, Z е алкилна, халоалкилна група или халоген, X има значенията, посочени за формула /I/, за предпочитане перхалоалкилсулфенилна, перхалоалкилсулфинилна, перхалоалкилсулфонилна група и R^ R₆ и η имат значенията, посочени по-горе, може да се получат по следните методи:

а. Съединение с формула /28/, в която Ζ е алкилна, халоалкилна група, халоген и R₂R₆ имат горепосочените значения за обща формула /I/, може да се получи чрез алкилиране с глицин или глицинов естер на подходящ иминохалид, например съединението с формула /20/ от Схема III, където Z е халоген, алкилна или халоалкилна група. Реакцията може да се провежда в инертен органичен разтворител, като дихлорметан, хлороформ, тетрахидрофуран или етилов етер при реакционна температура от около -20°С до около 150°С, в зависимост от големината и електронния ефект на групата Z. В последващи реакции условията за затварянето на пръстена, за да се получи съединение с формула /29/ или неговата енолатна форма /30/ или нейни соли и сулфенилирането му или негови соли до получаване на съединение с формула /31/ или негови соли са еднакви с тези на обхвата на реакционните параметри, описани за сродни съединения, т.е. съединенията с формула /4/, от които се получават съединения с формула /5/, от които пък се получават съединения с формула /6/ съгласно Схема I, Метод I. Съответните съединения или междинни съединения, в които Y е алкокси или халоалокси група, могат да бъдат получени по добре известната реакция на Уилиамсон. Получава се етер чрез взаимодействия на предварително получен алкохолат в инертен разтворител, като етилов етер или тетрахидрофуран, с подходящо алкилиращо вещество като алкилхалид или алкилсулфат при реакционна температура от около -10°С до 100°С, за предпочитане при температура от около 4°С до около 50°С. Получаването на етерът може да се получи по-бързо в две фази, като се използва фазовопреносим катализатор. Пример на реакционна система е вода, дихлорметан, четвъртичен амониев хидроксид, съединение с формула /3/ и алкилхалид. Процедурата е подобна на описаната от Freeman и Dubois, Tet. Let., 3251 /1975/. Междинното съединение с формула /3/ преди сулфенилирането, може да бъде алкилирано или халоалкилирано по избор по методи, описано по-горе, след което следва алкилсулфенилиране или халоалкилсулфенилиране съгласно метод паралелен на описания в Метод I, за да се получи съединение с формула /32/. Съединенията с формули /31 и 32/ могат да се окислят по описани в Метод I методи, при което се получават съответно сулфоксид /п=1/ и сулфон /п=2/, X = S/0/_oR_p където R₍ е със значения посочени по-горе.

В допълнение, съединение или междинно съединение с формула /I/ в която Z е алкилна, халоалкилна група или халоген, Y е хидрокси, алкокси или халоалкокси група и X и R₂ - R₆ имат значенията, посочени по-горе за формула /I/, може да се получи от съединение с формула /30/ или негови аналози по избор алкоксилирани или халоалкоксилирани, чрез подходящо превръщане на съединението,

в което X е водород, до получаване X заместител описан по-горе за формула /I/ по опи сани в настоящото описание методи.

гД JL-or

Метод VI

Междинното съединение с формула (I), в която Z е хидрокси, алкокси, халоалкокси или халоген, Y е заместител, дефиниран във формула (I), в частност аминогрупа, X е заместител, дефиниран във формула (I), в частност S(O)_nR₁ ип, Rj и R₂ до R₆ са дефинирани по-горе, може да бъде получено съгласно следната последователност от синтези:

а) Съответният анилин най-напред се превръща в съответния изоцианат чрез обработка на анилина с фосген или оксалилхлорид в инертен разтворител като дихлорметан или хлороформ. Изоцианатното съединение след това взаимодейства с аминоацетонитрил, като се получава карбамид с формула (33). Карбамидното съединение с формула (33) може да бъде превърнато в съответния със затворен ци къл иминохидантоин с формула (34) или негови соли в присъствие на база като алкален алкоксид или амин. След това иминохидантоинът може да бъде хлориран с хлориращи агенти като фосфорен пентахлорид, тионилхлорид, фосфорен оксихлорид или фосфорен пентахлорид, за предпочитане с фосфорен пентахлорид при реакционна температура между 10°С до около 180°С, за предпочитане от около стайна температура до около 100°С. 2-халогенираният имидазол (Z е халоген) (35) или негова сол може да бъде алкилсулфениран в желания алкил или халоалкилсулфенилови продукти с формула (36), в която X е SR_r Тези сулфенирани съединения (36) могат понататък да бъдат окислени в други съединения съгласно изобретението, а именно сулфоксиди или сулфони, S(0)_nR_p където п е 1 или 2

и R, е както е дефинирано по-горе. Методите за сулфениране и окисление са подобни на описаните в метод I.

I

б) Междинното съединение с формула (I), в която Z е хидрокси или негови соли, 20 алкокси, халоалкокси група, Y е аминогрупа, водороден или халогенен атом и X, R₂-R₆ имат значенията, описани в дефинициите на изобретението може да се получи от съединение с формула (34), където R₂-R₆ са дефинирани по- 25 горе по описаната по-долу схема:

Иминохидантоинът (34) може да бъде ароматизиран в съответния 2-хидрокси-5-аминоимидазол (37) или негова сол чрез подходящ pH контрол в подходящ разтворител. 30 Хидроксиимидазолът с формула (37) или неговите соли могат да бъдат сулфенирани с подходящ сулфенилхалид, RjSHalo, за предпочитане хлорид, като се получава съединение, в което Z е хидрокси, Y е амино и X е S(O)_nR_p 35 където η е 0 и R_[ е дефинирано по-горе, по начини подобни на тези описани в метод I. Съответният дезаминоаналог (Y е водород) може да бъде получен чрез дезаминиране с t-бутилнитрит или като се мине през междинно 40 диазониево съединение, съгласно метод подобен на описания Метод I. По този начин 5хало-2-хидроксиимидазолът може да бъде получен съгласно реакцията на Sandmeyer. Освен това, горните сулфенирани аналози могат да 45 бъдат дезаминирани, като се получават съединения, в които X е S(O)_nR_p Y е алкилсулфенил или халоген и Z е хидроксигрупа или халогенен атом.

2-алкокси- или 2-халоалкокси-З-сулфе- 30 нилимидазолните аналози (Z е алкокси или халоалкокси) с формула (39) могат да се получат, като се минава през междинното съединение (38), което се получава чрез директно алкилиране с подходящ алкилиращ агент като алкилйодид, халоалкилйодид, алкилбромид или диалкилсулфат на съединение с формула (34)/37) в подходящ разтворител като тетрахидро-фуран, алкохол, ацетонитрил, ацетон и т.н. при реакционна температура от около стайна до около 150°С, за предпочитане от около стайна температура до около 100°С. Последващо сулфениране до (39) може да се проведе съгласно метод, подобен на описания в Метод I за общо сулфениране. Възможно е алкилирането до съединение, в което Z е алкокси или халоалкокси да се проведе след сулфенирането и деаминирането по методи подобни на описаните по-горе. Ако 0-алкилирането трябва да се проведе преди дезаминирането, е възможно въвеждането на подходяща защитна аминогрупа (W) преди реакцията на 0-алкилиране, която в последствие се отстранява.

Допълнително от различните горни съединения, в които Z е хидроксигрупа или нейни соли, алкокси или халоалкокси, X е водород и Y е амино или водород, могат да бъдат получени други съединения съгласно изобретението с формула (I), в която X и Y са дефинирани във формула (I) съгласно методите описани тук и специфични за X и Y

Методи VII до XXVIII-обща част

Следващите по-долу Методи VII до XXVIII детайлизират специфичните условия за въвеждане на Z заместителя в съединението с формула (1а) за получаване на необходимите съединения с формула (lb).

Rn

CIa> ^tlb>

Метод VII

Междинното съединение с формула (lb), в която Z е аминосулфонил, алкиламиносулфонил или диалкиламиносулфонил, Y е NH₂ и

X, R₂-R₆ имат значенията, дадени за формула (I), може да се получи от съединение с формула (I), в която Z е водород, Y е амино и X, R₂-R₆ имат значенията, дадени по-горе съг5 ласно следната последователност:

а) Междинното съединение с формула (1Ь), в която Z е хлорсулфонил, Y е амино и X, R₂-R₆ имат значенията, дадени за формула (I), може да се получи чрез обработка на съединение с формула (1а), в която Z е водород, a X, Y и R₂-R₆ са дефинирани по-горе, с хлорсулфонова киселина или дихлорсулфонова киселина.

б) Междинното съединение с формула 15 (1Ь), в която Z е аминосулфонил, алкиламиносулфонил или диалкиламиносулфонил може да бъде получено при въздействието на междинно хлорсулфонилово съединение с амоняк или подходящ алкиламин или диалкиламин в 20 подходящ разтворител като халогениран алкан, етер, тетрахидрофуран или хексан при реакционна температура от около -50°С до около 50°С, за предпочитане от около -20°С до около стайна температура.

Метод VIII

Междинното съединение с формула (lb), в която Z е нитро или халоген, Y е амино или защитена аминогрупа и X, R₂-R₆ имат значенията, дадени за формула (I), може да бъде 30 получено чрез директно нитриране или халогениране на съединение с формула (1а), в която Z е водород и X, R₂-R₆ имат значенията дадени по-горе.

Нитрирането може да се проведе с раз35 лични нитриращо агенти като смес на концентрирана азотна и сярна киселина в оцетна киселина или оцетен анхидрид, двуазотен петоокис в халогениран алкан, естер на азотната киселина, като етил нитрат, смесен анхидрид 40 като ацетил нитрат, нитрилхалид с или без Friedel-Crafts катализатор като ферихлорид или метилнитрат, или нитрониева сол като нитрониев тетрафлуорборат. Реакцията може да се проведе в подходящ разтворител като оцетна 45 киселина, оцетен анхидрид, тетраметиленсулфон, тетрахидрофуран или вода при неутрална, алкална или кисела среда и реакционна температура от около -50°С до около 155®С. Предпочита се нитрирането да се провежда с нит50 рилхлорид в присъствие на титанов тетрахлорид в тетраметилен сулфан при реакционна температура от около -10°С до около 25°С.

Съответното междинно аминопроизводно с формула (lb), Z е амино, може да бъде получено при стандартно редуциране на гореспоменатия нитроаналог. Различните редуциращи агенти са добре познати. Примери са 5 цинк, калай или желязо със солно-кисела редукция, каталитично хидрогениране и сулфиди като NaHS, (NH)₄S или полисулфид.

Междинното съединение с формула (1Ь>, в която Z е халоген може да бъде получено от 10 съединение (1а), където Z е водород, съгласно процедура на халогениране подобна на описаната в Метод IB.

Метод IX

Съединението или междинното съедине- 15 ние с формула (lb), в която Z е алкил, хидроксил или техни соли, алкокси или халолкокси, Y е амино или защитена аминогрупа и X, R₂R₆ имат значенията, дадени за формула (I), може да бъде получено от съединение с фор- 20 мула (1а), в която Z е водород, останалите групи са дефинирани по-горе чрез обработка със силна база, за предпочитане органична база като литиев диизопропиламид или n-бутиллитий в подходящ разтворител като тетрахидрофуран или 25 етилов етер, за да се получи органометален карбанион. Чрез гасене на карбаниона с подходящ алкелиращ агент като алкилхалид или диалкилсулфат се получава съединение, в което Z е алкил. Възможно е карбанионът да вза- 30 имодейства при процедура подобна на описаната в Метод IB, като най-напред се получава съединение, в което Z е хидроксил и след това при стандартни условия за алкилиране се получава съединение, в което Z е алкокси или 35 халоалкокси.

Метод X

Междинното съединение с формула (lb), в която Z е формил, Y е амино и X, R₂-R₆ имат значенията дадени за формула (I), т.е. съеди- 40 не ние с формула (42), може да бъде получено по реакцията на Vilsmeier-Haack или нейна разновидност. Това формилиране може да бъде проведено чрез обработка на съединение с формула (1а), т.е. (6), където Z е водород с дизаместен формамид, като диметилформамид или N-фенил-N-метилформамид и фосфорен оксихлорид, който може да бъде заменен с халогениран киселинен анхидрид, като тионилхлорид, оксалилхлорид или фосген. Реакционната температура може да е от около -10°С до около 200°С, за предпочитане от около стайна температура до около 100°С. Трябва да се използват разтворители като дихлорбензол, тетрахлорметан или дихлорметан, които са инертни за реакцията на Vilsmeier и за включваните реагенти.

ОНС-1 J-NH, (la) _______> V ^<ZeHI

Метод XI

Друг метод за формилиране при получаването на междинното съединение с формула (1Ь), в която Z е формил, Y е амино и X,

R₂-R₆ имат значенията, дадени за формула (I), е описан по-долу.

Съединението с формула (42), в която Z е формил, може да се получи чрез хидролиза на съединение с формула (43), в която Z е бис(алкилтио)- или бис(арилтио)метилова група. Това се извършва чрез обработка на (43) с алкилнитрит в подходящ разтворител като халогениран алкан, за предпочитане изоамилнитрит в дихлорметан, последвана от хидролиза подобно на процедурата описана от E.Fujita et. al., Tet. Let., 1978, 3561. При взаимодействието c алкилнитрити може да е необходима защита на аминогрупата с подходяща защитна група. Процесът може да бъде представен найобщо както следва:

(1а) (Ze Н)

I

(lb) или 42 (Z е СНО)

Метод XII

Междинното съединение с формула (43), в която Z е бис (алкилтио)метилова или бис(арилтио)метилова група, Y е амино и X, R₂-R₆ имат значенията, дадени за формула (1), може да бъде получено при взаимодействието на съединение с формула (1а), т.е. (6), където Z е водород, а Χ,Υ и R₂-R₆ са дефинирани погоре с трие (алкилтио) метан или трие (арилтио) метан, (RaS) ₃СН в присъствие на тиофилна Люсиова киселина, за предпочитане сулфониева сол, например диметил (метилтио) сул фониев тетрахидробурат в апротонен разтворител при температура от около -10°С и до около 100°С, възможно в присъствие на киселинен акцептор, като например пиридин. Предпочита се използването на ацетонитрил или дихлорметан като разтворител при около 25°С с трие (метилтио) метан като трие (алкилтио) метан и диметил (метилтио) сулфониев тетрахидроборат като Люисова киселина и в отсъствие на киселинен акцептор. Типичен метод за работа е даден от R.A.Smith et. al. Synthesis, 166, 1984.

Метод XIII

Междинното съединение с формула (lb), в която Z е метил, Y е амино и X, R₂-R₆ имат значенията , дадени за формула (I), може да бъде получено чрез редукция на съединение с формула (1а), т.е. (42), където Z е формил, останалите групи са дефинирани по-горе. Редукцията може да бъде проведена с натриев борхидрид в подходящ разтворител, например алкохол при реакционна температура от около -10°С до около 120°С, за предпочитане в метанол при температура от около стайна температура до около 80°С. Възможно е аналогът, в който Z е метил, да бъде получен чрез последователна обработка с формилното съединение (42) с р-толуолеулфонилхидразин и натриев цианоборхидрид съгласно метод подобен 5 на описания в J.Am.Chem. Soc.1971, 93, 1793.

Метод XIV

Междинното съединение с формула (lb), т.е. (44), в която Z е карбоксилна група или нейна сол, Y е амино или защитена аминогрупа и X, Rj-R₆ имат значенията, дадени за формула (I), може да бъде получено от съединение с формула (42), където Z е формил, чрез обработка с различни окислителни агенти, например калиев перманганат в кисел, основен или неутрален разтвор, хромна киселина, бром, сребърен окис или молекулен кислород в подходящ разтворител. Подборът на разтворителя зависи от разтворимостта на окислителния агент и субстрата. Примери на разтворители са ацетон, вода, алкохол, тетрахидрофуран, диметокси етан, ацетонитрил или халогениран въглеводород като дихлорметан или хлороформ. Реакционната температура е в диапазона от около -20°С до около 150°С, за предпочитане от около стайна температура до около 100°С.

Метод XV

Междинното съединение с формула (lb), т.е. (45), в която Z е цианогрупа, Y е амино или защитена аминогрупа и X, R₂-R₆ имат значенията, дадени за формула (I), може да бъде получено при взаимодействие на съединение с формула (44), в която Z е карбоксил и изофталонитрил при реакционна температура от около 100°С до около ЗОО°С. Представителен пример за метода на получаване е даден в J. Org.Chem, 1958, 23, 1350.

С1аЗ или 42 CZ · СНСР

t Z е ChP

Метод XVI

Възможно е също така циановият аналог с формула (45), в която Z е цианогрупа, Y е амино или защитена аминогрупа и X, R₂-R₆ имат значенията, дадени за формула (I), може да бъде получено чрез последователно превръщане на формилното съединение с формула (2), в която Z е формил в неговия съответен алдоксим с формула (46), в който всички останали заместители са дефинирани във формула (42), последвано от дехидратиране. Реакцията на дехидратиране може да се осъществи чрез различни дехидратиращи агенти, например оцетен анхидрид кисел дифенилфосфат, 2,4,6-трихлортриазен или етилортоформиат и киселина. Предпочитан дехидратиращ агент е оцетният анхидрид при реакционна температура от около -10°С до около 180°С. Междинният алдоксим с формула (46) може да бъде получен чрез взаимодействие на алдехид с фор мула (42) с хидроксиламин в подходящ разтворител като алкохол, тетрахидрофуран, вода, халогениран въглеводород или смесен разтворител от халогениран въглеводород, алкохол 5 и вода. Реакционната температура може да бъде в диапазона от около -10°С до около 120°С и за предпочитане от около 4°С до около 50°С.

С1аЗ или <42)

CZ е СНОО

I

Метод XVII

Междинното съединение с формула (lb), т.е. (48), в която Z е аминокарбонил, алкил- 20 аминокарбонил, диалкиламинокарбонил или алкоксикарбонил (Z е COZ’, където Z’ е амино, алкиламино, диалкиламино или алкокси), Y е амино или защитена аминогрупа и X, R₂-R₆ имат значенията, дадени за формула (I), може да бъде 25 получено чрез последователно превръщане на съединение с формула (46), в която Z е карбокси, в съответния междинен киселинен халид с формула (47), например киселинен хлорид, последователно от взаимодействие на киселинния халид с амоняк или подходящ алкиламин, диалкиламин или алкилов алкохол. Хлорирането се осъществява чрез взаимодействието на съответната киселина с хлориращ агент като тионил хлорид, хлороводород, оксалилхлорид, фосфорен трихлорид, хосфорен пентахлорид или трифенилфосфин в тетрахлорметан в присъствие на база като катализатор, например пиридин или триетиламин в инертен разтворител, например дихлорметан, етилов етер, ацетонитрил, тетрахлорметан или тетрахидрофуран при реакционна температура от около -20°С до около 150°С. Предпочитани условия са тионилхлорид в дихлорметан при температура на кипене. Взаимодействието между киселинния халид и подходящ амин или алкохол се провежда в инертен разтворител, като дихлорметан, хлороформ, толуол, ацетонитрил или тетрахидрофуран при реакционна температура от около 20°С до около 120°С, за предпочитане от -20°С до около стайна температура.

Метод XVIII

Междинното съединение с формула (lb), в която Ζ е амино, алкиламино, диалкиламино или триалкиламониева сол, Υ е амино или защитена аминогрупа и X, R₂-R₆ имат значенията, дадени за формула (I), може да бъде получено от съединение с формула (44), в която Z е карбоксил по реакцията на Curtius или нейна разновидност, например тази на Yamada. При конвенционално аранжиране на реакцията на Curtius желаното аминопроизводно се получава чрез последователно превръщане от ацилхалид с формула (47) до азид с формула (49) чрез обработка на ацилхалида с натриев азид или тетраметилгуанидиназид, който може след това да бъде пиролизиран до съответния изоцианат (50). Последният може да бъде хидролизиран до съответния амин (51), в който Z е амино. При модифицирания метод на Yamada реакцията може да бъде изпълнена чрез обработка на киселина с формула (44), в която Z е карбоксил с дифенилфосфорилазид в присъствие на база като триетиламин в инертен раз- 5 творител като например толуол, бензол или тетрахидрофуран при реакционна температура от около 0°С до около 150°С, като се получава междинен изоцианат (50), който след това се хидролизира с вода, като се получава съединение с формула (51). Представителен метод е предложения от Shioro et al. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203. Съответното съединение c формула (lb), в която Z е алкиламино, диалкиламино триалкиламониева сол, а именно (52), може лесно да се получи чрез моно алкилиране, диалкилиране и триалкилиране с помощта на алкилиращи агенти като алкилйодид или диалкилсулфат в инертен разтворител като ацетонитрил, тетрахидрофуран или диметоксиетан при реакционна температура от около 0°С до около 160°С, възможно в присъствие на база като калиев карбонат или триетиламин. Възможно е за метилирането на съединението, в което Z е амино, да се използва реакция на Eschweiler-Clark, за да се постигне желаното N-метилиране. Редукционното метилиране се провежда чрез взаимодействието на амин с формула (51) с формалдехид и мравчена киселина. Методът е подобен на описания от Η. Т. Clark et al. J. Am. Chem. Soc., 55, 4571, 1933.

през

O=C=N-

I

-X -NH_a

Метод XIX

Междинното съединение c формула (lb), в която Z е алкоксикарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, Υ е амино или защитена аминогрупа и X, R₂-R₆ имат значенията, дадени за формула (I), може да бъде получено двуетапно, като в първия етап съединения с формула (51), в която Z е амино се превръща в съответното хлоркарбониламино или изоцианатно междинно съединение чрез обработка с фосген. Реакцията може да бъде проведена в инертен разтворител като толуол, дихлорметан или тетрахидрофуран при реакционна температура от около -15°С до около 100°С, за предпочитане от около -15°С до около 50°С. Вторият етап се състои във взаимодействие на междинното хлоркарбониламин или изоцианатно съединение с подходящ алкилов алкохол, алкиламин или диалкиламин. Реакцията се провежда в 35 инертен органичен разтворител, например халогениран алкан, толуол, етер или тетрахидрофуран при реакционна температура от около -20°С до около 100°С, за предпочитане от около 0°С до около 50°С, възможно е присъст40 вие на база като амин.

Метод XX

Междинното съединение с формула (lb), в която Z е алкоксиалкилиденимино, Y е амино или защитена аминогрупа и X, R₂-R₆ имат 45 значенията, дадени за формула (I), може да бъде получено при взаимодействие на съединение с формула (51), в която Z е амино с подходящ алкилортоформиат. Катализаторът, разтворителят и условията за превръщането 50 са подобни на описаните за получаването на съединения с формула (3) от (2) в Метод I. За съединението, в което Y е аминогрупа преди превръщането може да се въведе подходяща защитна група.

Метод XXI

Междинното съединение с формула (lb), в която Z е алкилкарбониламино, халоалкилкарбониламино или арилкарбониламино група, Y е амино или защитена аминогрупа и X, R₂R₆ имат значенията, дадени за формула (I), може да бъде получено при взаимодействие на съединение с формула (51), в която Z е амино с подходящ алкил, халоалкил или арилкарбонилхалид, например ацетилхлорид, хлорацетилхлорид, бензилхлорид или толилхлорид в подходящ разтворител като дихлорметан, етилов етер или тетрахидрофуран, възможно в присъствие на киселинен акцептор като пиридин или триетиламин при реакционна температура от около -10°С до около 100°С, за предпочитане от около -10°С до около 50°С.

Метод XXII

Междинното съединение с формула (1Ь), а именно формула (53), в която Z е хидроксиметил, Y е амино или защитена аминогрупа и X, R₂-R₆ имат значенията, дадени за формула (I), може да бъде получено чрез редукция на съединения с формула (42), в която Z е формил. Редукцията може да бъде проведена с редуциращ агент, например литиевоалуминиев хидрид, натриев борхидрид, алуминиев изопроксид, боран или заместен боран или друг метален хидрид в подходящ апротонен или прогонен разтворител. За по-реактивоспособните хидриди, например литиевоалуминиев хидрид, реакцията може да се проведе в инертен разтворител, като тетрахидрофуран, етилов етер или диметоксиетан при реакционна температура от около 10°С до около 120°С, за предпочитане при температура от около 20°С до около 100°С. За послабите хидриди като натриев борхидрид реакцията се провежда в алкохол, например метанол при температура от около 10°С до около 100°С, за предпочитане от около стайна температура до около 75°С.

_________, 2

CZ · СНСР •’a-frYl^-’¹·

I

Метод XXIII

Междинното съединение с формула (1Ь),

т.е. (54), в която Z е халоалкил, в частност хлорметил, флуорметил, бромметил или йодметил, Y е амино или защитена аминогрупа и X, R₂-R₆ имат значенията, дадени за формула (I), може да бъде получено от междинното съединение с формула (53), в която Z е хидроксиметил, като се използва подходящ хлориращ, флуориращ или бромиращ агент. За хлориране реакцията се провежда с реагенти като тионилхлорид, фосфорентрихлорид, фосфоренпентахлорид, фосфореноксихлорид в дихлорметан или етилов етер при реакционна температура от около -20°С до около 100°С. Възможно е реакцията да се проведе в присъствие на киселинен акцептор като триетиламин или пиридин. За флуориране реакцията се провежда с диалкиламиносулфотрифлуорид в разтворител като ацетонитрил, дихлорметан или глим при реакционна температура от около 20°С до около 100°С. Предпочита се използването на диетиламиносулфофлуорид в ацетонитрил при стайна температура. Представителен пример е даден в W. J. Middletown, J. Org. Chem., (1975), 42, 5, 574. Могат да бъдат използвани и други флуориращи реагенти като серентрифлуорид, бис (диалкиламино) сулфотрифлуорид или натриев или калиев флуорид в полихидрогениран пиридинфлуориден разтвор, като се работи както е описано в Olah and Welch, Syntesis, 653, (1974). За бромиране реакцията се провежда с бромиращ агент като бром, N-бромсукцинимид, фосфорен трибромид при бромоводород в инертен разтворител като дихлорметан или етилов етер при температура от около -20°С до около 100°С. За йодиране реакцията се провежда с йодоводород в инертен разтворител като дихлорметан при реакционна температура от около -20°С до около 100°С.

N---.-X

Метод XXIV

Междинното съединение с формула (lb), в която Z е цианоалкил, в частност цианометил, Y е амино или защитена аминогрупа и X, Y, Rj-R₆ имат значенията, дадени за формула (I), може да бъде получено от съответ20 ното халометилово съединение с формула (54), получаването на което е описано по-горе в Метод XXIII чрез цианиране с метален цианид, като меден цианид, алкален цианид или ци-t анид на алкален метал като натриев цианид 5 или калиев цианид в подходящ разтворител, като диметилформамид, тетрахидрофуран, ацетонитрил, диглим или тетраметиленсулфон при реакционна температура от около стайна температура до около 250°С, за предпочитане 10 от около 70°С до около 150^вС.

Метод XXV

Междинното съединение с формула (lb), в която Z е алкенил или алкинил, Y е амино или защитена аминогрупа и X, R₂-R₆ имат 15 значенията, дадени за формула (I), може да бъде получено от съединение с формула (42), в която Z е формил по реакцията на Wittig или нейна модификация като тази на WadsworthEmmons (Horner). За реакцията на Wittig се 20 използват търговски реагенти или такива, които могат да бъдат приготвени съгласно методите, описани в литературата. Реакцията се провежда в инертен разтворител като тетрахидрофуран, диметоксиетан или толуол при 25 температура от около -30°С до около 180°С. При-мери за реагенти на Wittig, които могат да се използват, са алкилтрифенилфосфониев халид, като метилтрифенилфосфониев йодид, изопропилтрифенилфосфониев йодид, алилт- 30 рифенилфосфонилхалид или триалкилфосфонацетат. Пример за провеждане на реакцията на Wittig е даден в Org. Synth. Coll. Vol. 5, 751 (1973). Когато реактивът на Wittig съдържа алкинилова група като пропаргилтрифе- 35 нилфосфониев бромид, търговски продукт, се получава съединение, в което Z е алкинилов заместител. Освен това алкиниловият аналог с формула (55) с алкинил, директно прикачен към 2-въглеродния атом на имидазолиловия 40 пръстен, може да бъде въведен от съответния Z, халогенен аналог, като йод аналог, при взаимодействие с меден ацетилид, като се използва метод подобен на описания от R. Е. Atkinson et. al., J. Chem. Soc. (C), 2173, 1969. 45 al kyl al kyl (lb) ______________k (Z e Halo)

Метод XXVI

N---* - X

CH=CH-J Ly cc- 'V

I r_¥ 55

Междинното съединение c формула (lb), в която Z е алкилкарбонил или халоалкилкарбонил, Y е амино или защитена аминогрупа и X, R₂-R₆ имат значенията, дадени за формула (I), може да бъде получено от съединение с формула (42), в която Z е формил с карбанион като реактив на Grinard или метален алкан, като литиев алкан в инертен разтворител, нап ример тетрахидрофуран, етилов етер, хексан, диметоксиетан или комбинация на същите при температура от около -70°С до около 100°С, като се получава междинното съединение (56) с вторичен хидроксиалкилметил при Z пози цията. Това междинно съединение след това се окислява с окислителен агент като манга нов двуокис, бихромат, перманганат или молекулен кислород в подходящ разтворител, например дихлорметан, алкохол, ацетон или вода при реакционна температура от около 10°С до около 175°С, за предпочитане от около 4°С до около 50°С, до съединение с формула (57). Възможно е също така метилкарбониловият аналог в Z позиция да бъде получен едноетапно чрез обработка на съединение с формула (42), в която Z е формил, с А1Ме₂ (ВНТ) (OEt)₂ в подходящ разтворител, например толуол при реакционна температура от около -20°С до около 55°С, за предпочитане около стайна температура. Пример за тази процедура може да се намери в М. В. Power and A. R. Barron Tet. Let., 31, 3, 323, 1990 или цитираната там литература. Съответното съединение, в което Z е халоалкилкарбонил, може да се получи чрез типичните методи за халогениране на кетон, например използвайки бром, хлор, йод, N-хлорсукцинимид или N-бромсукцинимид, като се получава съединение, в което Z е халоалкилкарбонил.

al

-X —NH₂

ClbJ +С Z е hal о al kyl carbonyl 3

Метод XXVII

Междинното съединение с формула (lb), в която Z е алкилсулфенил, халоалкилсулфенил, алкилсулфинил, халоалкилсулфинил, алкилсуфонил или халоалкилсулфонил, Y е аминогрупа и X, R₂-R₆ имат значенията, дадени за формула (I), може да бъде получено при следната последователност на работа:

а) Междинното съединение с формула (lb), т.е. (58), в която Z е тиоциано, Y е аминогрупа или защитена аминогрупа и X, R₂R₆ имат значенията, дадени за формула (I), може да бъде получено при взаимодействие на съединение с формула (1а), в която Z е водород, със смес на бром и метален тиоцианат в подходящ разтворител, като метанол или етанол при температура от около -78°С до около 100°С, за предпочитане от около -78°С до около стайна температура.

N---j—X

NCS-i

Вг

SCN '

I

б) Междинното съединение с формула (lb), т.е. (59), в която Z е алкилсулфенил или халоалкилсулфенил, Y е аминогрупа или защитена аминогрупа и X, Rj-Rj имат значенията, дадени за формула (I), може да бъде получено от съединение с формула (58), в която Z е тиоциано, чрез обработка с алкилиращ агент в подходящ разтворител като алкохол, ацетонитрил, тетрахидрофуран, диметоксиетан или вода, в присъствие или отсъствие на база, като алкален хидроокис или алкален карбонат при температура от около -20°С до около 150°С, за предпочитане от около 0°С до около 85°С.

ι

в) Междинното съединение с формула (lb), в която Z е алкилсулфинил, халоалкилсулфинил, алкилсулфонил или халоалкилсулфонил, Y е аминогрупа и X, R₂-R₆ имат значенията, дадени за формула (I), може да бъде получено от сулфенилово съединение с фор мула (59) чрез обработка със стехеометрично количество подходящ окислителен агент. Процедурата за това превръщане е подобна на тази описана за окислението на съединения с формула (8) до съединения с формула (9) в Метод I.

г) Освен това междинното съединение с формула (lb), т.е. (60), в която Z е тиоциано, Y е водород и X, R₂-R₆ имат значенията, дадени за формула (I), може да бъде получено чрез дезаминиране на съединение с формула (58), в която Z е тиоциано, Y е водород и X и R₂-R₆ са дефинирани във формула (I), съгласно процедура подобна на описаната в Метод I. Понататък то може да бъде алкилирано до алкилили халоалкилсуфенилно съединение и след това да бъде окислено по горепосочения начин, като се получава междинно съединение с формула (I), в която Y е водород, Z е дефинирано в б) или в) и X, R₂-R₆ имат значенията, дадени за формула (I).

ι

д) По-нататък междинното съединение с формула (1Ь), в която Z е халоалкилсулфенил, X, Y, Rj-Rj имат значенията, дадени по-горе, може да бъде получено от съединение с формула (58) или (60), където Z е тиоциано, като се минава през съответния дисулфид, съгласно метод подобен на този описан в Метод XLIV по-долу. Тези съединения могат след това да бъдат окислени до съответните сулфоксидни (п е 1) или сулфониеви (и е 2) съединения, където Z е S(O)_nR_p както е дефинирано по-горе, съгласно Метод I.

Метод XXVIII

Междинното съединение с формула (1Ь>, в която Z е сулфохидрил или негова сол, Y е амино или защитена аминогрупа, X, R₂-R₆ имат значенията, дадени по-горе за формула (I), може да бъде получено чрез свободно радикално предизвикано сяра-въглерод отцепване на съединение с формула (58), в която Z е тиоциано. Реакцията се провежда със свободно радикален промотор, като калиев ферицианид в подходящ разтворител като алко хол, тетрахидрофуран, вода или тяхна смес в подходящо съотношение, при неутрални или алкални условия и температура от около -10°С до около 180°С. Предпочита се процесът да се води с калиев ферицианид, в метанол или вода в присъствие на калиев хидроокис и при кипене.

Възможно е също така аналогичното съединение с формула (60), в която Z е тиоциано, Y е водород и X и R₂ до R₆ са дефинирани във формула (I), да бъде превърнато чрез методи, подобни на описаните по-горе, в съединение, в което Z е сулфохидрил или негови соли.

Методи XXIX до XLIII. Обща част

Следващите Методи XXIX до XLIII детайлизират специфичните методи за въвеждане на Y заместител в отделно съединение или междинно съединение с формула (lb) за получаването на съединение с формула (I) съгласно изобретението.

:-1 J-nh,	N---.-X Z-l I-Y
V ---->	ν'
1
С1ЬЗ	CI3
Метод XXIX
Междинното съединение с формула (I),

в която Y е алкоксикарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино и X, Z, Rj-R_s имат значенията, дадени за формула (lb), може да бъде получено от междинното съединение с формула (lb), в която Y е амино, а останалите заместители са дефинирани по-горе чрез методи, подобни на описаните по-горе в Метод XIX.

Метод XXX

Междинното съединение с формула (I), в която Y е алкоксиалкилиденимино и X, Z, R₂R₆ имат значенията, дадени за формула (lb), може да бъде получено от междинното съединение с формула (lb), в която Y е амино, чрез метод подобен на описания по-горе в Метод XX.

Метод XXXI

Междинното съединение с формула (I), в която Y е алкилкарбониламино, халоалкилкарбониламино или арилкарбониламино и X, Z, R₂-R₆ имат значенията, дадени за формула (lb), може да бъде получено от междинното съединение с формула (lb), в която Y е амино, чрез методи подобни на описаните по-горе в Метод XXI.

Метод XXXII

Междинното съединение с формула (I), в която Y е сулфхидрил или негови соли и X, Z, R₂-R₆ имат значенията, дадени за формула (lb), може да бъде получено при следната последователност на работа.

а) Междинното съединение, в което Y е тиоциано и X, Z, R₂-R₆ имат значенията, дадени за формула (lb), може да бъде получено от съединение с формула (I), т.е. (61) по-долу, в която Y е водород, получено чрез Метод I и X, Z, R₂-R₆ имат значенията, дадени по-горе. Превръщането може да се осъществи по метод подобен на описания в Метод XXVII.

б) Тиоциановото междинно съединение, получено по метода описан по-горе, може да бъде превърнато в съответното междинно съединение с формула (I), в която Y е сулфхидрил или негови соли по методи подобни на описаните в Метод XXVIII.

Метод XXXIII

Междинното съединение с формула (I), т.е. (62), в която Y е алкил, халоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или формил и X, Z, R₂-R₆ имат значенията, дадени за формула (I), с изключение на тези, които са с алкално чувствителна природа, може да бъде получено от съединение с формула (61), в която Y е водород, чрез обработка със силна база, за предпочитане органична, например литиев диизопропиламид, n-бутиллитий или sec-бутиллитий в подходящ разтворител, като тетрахидрофуран или етилов етер при реакционна температура от около 75°С до около стайна температура, последвана от гасене на металния карбанион с подходящ електрофилен реагент, например алкилхалид или N-формилпиперидин, като се получава съответният заместител при Y позиция. Найобщо този метод за синтез е познат като реакция за директно орто-металиране. Примери за този метод са описани от V. Snieckus, Bull. Soc. Chim. Fr., 1988, (1), 67-78 и цитираните там

източници.
2jlх V	N —X z_l LY —> V
1	1
61	62 (както е дефиниран)

Метод XXXIV

Междинното съединение с формула (I), в която Y е карбокси група или карбоксилатно сол и X, Z, R₂-R₆, имат значенията, дадени при дефиниране на изобретението, може да бъде получено от междинното съединение с формула (I), в която Y е формил и X, Z, R₂-R₆ имат значенията, дадени по-горе, по метод подобен на описания в Метод XIV.

Метод XXXV

Междинното съединение с формула <1), в която Y е цианогрупа и X, Z, R₂-R₆ имат значенията, посочени за формула (I), може да бъде получено от междинното съединение с формула (I), в която Y е карбоксилна група, а останалите заместители са дефинирани по-горе по метод подобен на описания в Метод XVI.

Метод XXXVI

Междинното съединение с формула (I), в която Y е аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил или алкоксикарбонил и X, Z, R₂-R₆ имат значенията, определени за формула (I), може да бъде получено от междинното съединение с формула (I), в която Y е карбоксилна група и X, Z, R₂-R₆ имат значенията, дадени по-горе по метод подобен на описания в Метод XVII.

Метод XXXVII

Междинното съединение с формула (I), в която Y е алкиламино, диалкиламино или триалкиламониева сол и X, Z, Rj-R₆ имат значенията, определени за формула (I), може да бъде получено от междинното съединение с формула (I), т.е. (Ib), в която Y е амино, а останалите заместители са дефинирани по-горе чрез моноалкилиране, диалкилиране и триалкилиране с подходящ алкилиращ агент. Разтворителят, реакционната температура и алкилиращият агент могат да бъдат избрани в съответствие със съответните методи, описани в Метод XVIII. При N-метилиране може да се приложи реакцията на Eschweiler-Clark по метод подобен на описания в Метод XVIII.

Метод XXXVIII

Междинното съединение с формула (I), в която Y е халоалкил, в частност халометил, включително флуор, хлор, бром и йодалкил и X, Z, R₂-R₆ имат значенията, посочени за формула (I), може да бъде получено от междинното съединение с формула (I), в която Y е формил, а останалите заместители са дефинирани по-горе чрез последователност от прев ръщания през съответните хидроксиметилови междинни съединения, които след това се превръщат в халометилови аналози. Последователността от процедурите по превръщането са подобни на тези описани в Метод XXII и XXIII.

Метод XXXIX

Междинното съединение с формула (I), в която Y е алкенил или алкинил и X, Z, R₂-R₆ имат значенията, посочени за формула (I), може да бъде получено от междинното съединение с формула (I), в която Y е формил (или Y е халоген, получен по Метод I), а останалите заместители са дефинирани по-горе чрез процедури подобни на тези описани в Метод XXV.

Метод XL

Междинното съединение с формула (I), в която Y е алкилкарбонил или халоалкилкарбонил и X, Z, R₂-R₆ имат значенията, посочени за формула (I), може да бъде получено от междинното съединение с формула (I), в която Y е формил чрез процедури подобни на тези описани в Метод XXVI. Превръщането се осъществява през междинно съединение, което съдържа вторична хидроксиалкилметилова група при Y позицията или чрез директно превръщане, като се използва А1Ме₂(ВНТ) (OEt)₂, като се получава съединение, в което Y е алкилкарбонил, последвано от халогениране подобно на Метод XXVI, за да се получи съединение, в което Y е халоалкилкарбонил.

Метод XLI

Междинното съединение с формула (I), в която Y е аминосулфонил, алкиламиносулфонил или диалкиламиносулфонил и X, Z, 1%R₆ имат значенията, посочени за формула (I), може да бъде получено от междинното съединение с формула (I), т.е. (61), в която Y е водород възможно получено по Метод 1 и X, Z, R₂-R₆ имат значенията дадени по-горе при следната последователност:

а) Междинното съединение с формула (64), в която Y е хлорсулфонил и X, Z, R₂R₆ имат значенията, посочени за формула (I), може да бъде получено чрез обработка на съединение с формула (61), в която Y е водород, възможно получен по Метод I, с алкиллитий, например n-бутиллитий или sec-бутиллитий в инертен разтворител като етилов етер, хексан, тетрахидрофуран или смес на тези разтворители при температура от около -78°С до около стайна температура, за предпочитане от около -78®С до около -30°С, последвано от гасене на карбаниона (63) със сулфурилхлорид в инертен разтворител, например хексан или етилов етер и при температура от около -78°С до около стайна температура, и за предпочитане от около -78°С до около -20°С. Подо- 5 бен метод известен от S. N. Bhattacharya at.

al., J. Chem. Soc. (C), 1968, 1256.

Възможно е междинният карбанион (63) да бъде получен по подобен метод от съединение с формула (I), в която Y е халоген, получено чрез Метод I, като хлор, бром или йод чрез обработка с магнезий или алкиллитий в инертен разтворител при температура подобна на тази по-горе.

б) Съединението с формула I (65), в която Y е аминосулфонил, алкиламиносулфонил или диалкиламиносулфонил, може да бъде получено при взаимодействие на междинния хлорсулфонил (64) с амоняк или подходящ алкиламин или диалкиламин в подходящ разтворител, като халогениран алкан, етер, тетрахидрофуран или хексан при реакционна температура от около -50°С до около 50°С, за предпочитане от около -20°С до стайна температура.

I

S0₂Cl_a

-nh₂ —NHal Icyl —Ж al kyl 3 2

ι

Метод XLII

Междинното съединение с формула (I), в която Y е нитро и X, Z, Rj-R₆ имат значенията, посочени за формула (I), може да бъде получено чрез директно нитриране от съединение с формула (I), т.е. (61), в която Y е водород възможно получено по Метод I и X, Z, R₂-R₆ имат значенията, дадени по-горе. Реакцията на нитриране и следващата редукция на съединението, в което Y е амино, се провежда по метод подобен на описания в Метод (8).

Метод XLIII

Междинното съединение с формула (I), в която Y е водород или негови соли, алкокси или халоалкокси и X, Z, R₂-R₆ имат значенията, посочени за формула (I), може да бъде получено от съединение с формула (I), в която Y е халоген, възможно получен чрез Метод I, а останалите групи са дефинирани по-горе, чрез превръщане на хало съединението в съответния реактив на Grignard или литиев карбанион, последвано от обработка с оксодипероксимо либден (пиридин) - (хексаметилфосфорен триамид) (МоОРН) до съединение, в което Y е хидроксил, като се работи подобно на метода, описан в Метод IB. Съответните алкокси или халоалкокси съединения могат след това лесно да бъдат получени чрез прилагането на методи подобни на описаните в Метод IB.

Метод XLIV

Междинното съединение с формула (I), в която X е алкилсулфенил, халоалкилсулфенил, алкилсулфинил, халоалкилсулфинил, алкилсулфонил или халоалкилсулфонил Y, Z, Rj-Rj имат значенията, посочени за формула (I), може да бъде получено съгласно следните процедури, излизайки от междинно съединение, в което X е водород, за да се получи междинно съединение, в което X е тиоциано, (71) или X е хлорсулфонил, (67). Всяко от тези междинни съединения може да бъде превърнато в съответното междинно дисулфидно съединение, което след това се превръща в сулфенилово съединение, в което X е SR_p и в което R[ е дефиниран по-горе, и което на свой ред може да бъде окислено до съответния сулфоксид или сулфон, X е S(O)_nR_lt където η е 1 или 2.

а) Междинното съединение с формула (67), в която X е хлорсулфонил и Y, Z, R₂-R₆ имат значенията, посочени за формула (I), може да бъде получено от междинното съединение с формула (Ic), а именно (66), в която X е водород, и Y, Z, R₂-R₆ имат значенията, посочени по-горе, чрез обработка с хлорсулфонова или дихлорсулфонова киселина. Реакцията може да се проведе в присъствие на органични разтворители, например метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан или диметилформамид или като се използва хлорсулфонова киселина като разтворител при температура от около 10°С до около 160°С. Представителен пример за хлорсулфониране на ароматно съединение е описан в J. March, “Advanced Organic Chemistry”, MacGraw-Hill publ. (1968), p. 402.

N---—X N---.-SO_aCI

R* R*

CI сЗ или 66 67

б) Междинното дисулфидно съединение с формула (68), в която X е дисулфид и Y, Z, R₂-R₆ имат значенията, посочени за формула (I), може да бъде получено от съединение с формула (67), чрез обработка с редуциращ агент, например трифенилфосфин, в присъствие на органичен разтворител като тетрахидрофуран, дихлорметан или толуол при температура от около -10°С до около 120°С. Пример за тази процедура на редуциране на р-толилдисулфид е описан в J. Org. Chem. 1980, 45, 4792. Възможно е дисулфенирането да се осъществи с метален карбонил, например хексакарбонилмолибден в безводен тетраметилкарбамид. Начинът за провеждане на тази реакция е описан от Н. Alper, Angew. Chem. Intemat. Edit, 8, 677, 1969.

	—
редуциращ агент 67 ----------------► разтворител	N S rJvv
	Rn — 68 —	2

в) Междинното съединение с формула (I), а именно (70), в която X е халоалкилсулфенил, за предпочитане перхалоалкилсулфенил, R^S, където R, е CFR_gR, и R_g и R, са F, С1, Вг или перфлуоралкилна група и Y, Z, R₂-R₆ имат значенията, посочени за формула (I), може да бъде получено при взаимодействие на съединение с формула (69), Ha!lo-CFR_gR₉, където Hallo е CI, Вг или I, R_g е F, С1 или Вг и R, е F, С1, Вг или перфлуоралкилна група с редуциращ агент, който може да предизвика образуването на свободния радикал CFR_gR₉ (от Hallo-CFR_gR,). Предпочита се редуциращият агент да бъде подбран между металите цинк, алуминий, кадмий, магнезий или съединения с окиси на сярата, например дитионит или хидроксиметилсулфинат. Алкалният дитионит, алкалоземният или метален дитионит отговарят на формула M_n(S₂O_g), в която η може да бъде 1 или 2 в зависимост от валентността на метала М. Когато се използва дитионит или хидроксиметилсулфинат, е необходима база, която може да се подбере между алкален, алкалоземен хидрокис, амоняк, алкиламин, триетилбензиламин или сол на слаба киселина, като динатриев фосфат, натриев метабисулфит, кисел натриев сулфит и натриев борат. За разтворители се използват такива, които разтварят дитионита или хидроксиметилсулфината и съединенията (68) и (69). Подходящи разтворители са ацетонитрил, диметилформамид, формамид, диметилацетамид, хексаметилфосфорамид, N-метилпиролидон, диметилсулфоксид или сулфолан. Реакционната температура е от около 10°С до около 100°С. Обикновено се работи по начин, аналогичен на описания в А. Maggiolo, J. Am. Chem. Soc., 1951, 5815 и в P. W. Feit, Acta. Chem. Scan., 16, 1962, 297. Реакцията може да се представи със следното уравнение:

---.-S—: перхало | I алкил

HaloCFR R ^2_ 4Z ^Y +-------------► Υ ⁶⁹

I

Rn

г) Междинното съединение с формула (I), а именно (71), в която X е тиоциано и Y, Z, Rj-Rj имат значенията, посочени за формула (I), може да бъде получено при обработка на съединение с формула (1с), т.е. (66), чрез обработка с бром и алкален тиоцианат, като калиев тиоцианат в подходящ разтворител като метанол при температура от около 78°С до около стайна температура. Разтворителят трябва да бъде инертен и способен да разтваря реагентите.

(1с) или 66

д) Възможно е съединението с формула (70), в която X е халоалкилсулфенил, за предпочитане перхалоалкилсулфенил, да бъде получено чрез окисление на съединението с формула (71), за да се получи междинното дисулфидно съединение с формула (68), което след това може да бъде превърнато в съответното халоалкилсулфенилно съединение с формула (70). Окислението може да се осъществи, като се използва окислителен агент, например водороден прекис в присъствие на алкален хидроокис, като натриев хидроокис или амин, като амоняк в подходящ разтворител, като алкохол, вода, тетрахидрофуран, халогениран алкан или смес на тези разтворители при температура от около -70°С до около 55°С. Типичен начин на работа е описан от A. Maggiolo, J. Am. Chem. Soc., 1951, 5815 и от Р. W. Feit, Acta. Chem. Scan., 16, 1962, 297. Халоалкилсулфениловото съединение с формула (70) може да бъде получено при взаимодействието на междинното дисулфидно съединение с подходящ перхалоалкан, възможно в присъствие на редуциращ агент, като метал, подбран между цинк, алуминий, кадмий или манган.

е) Съединение с формула (I), т.е. (72), в която X е алкилсулфенил или халоалкилсулфенил и Y, Z, R₂-R₆ са дефинирани както за формула (I), може да бъде получено чрез обработка на съединение с формула (71) с подходящ алкилхалид, R! Hallo, в който R₍ е алкил или халоалкил, за предпочитане алкилйодид или алкилбромид в подходящ разтворител, например алкохол, за предпочитане съответ5 ния алкилов алкохол в присъствие на каталитична база, например алкален хидроокис или алкален карбонат при температура от около -20°С до около 75°С.

ж) Съединение с формула (I), в която X е алкилсулфонил, халоалкилсулфонил, алкилсулфинил или халоалкилсулфинил и Y, Z, R₂R₆ са дефинирани както за формула (I), може 20 да бъде получено от съединение с формула (70 или 72) чрез окислителната процедура, описана в Метод I.

Метод XLV

Други методи за получаване на съедине25 нията с формула (I) съгласно настоящото изобретение са също така обмисляни, например ароматно нуклеофилно заместване на халогенен атом във фениловия пръстен с алкилтио или негов анион. По този начин съединенията с фор30 мула (I), (например съединенията с формули (6), (7), (8), (9) и (18) дават други нови съединения с формула (I), в която R₂ е алкилсулфенилна група. Тази реакция може също да бъде проведена с изходните материали или меж35 динните продукти съгласно гореописаните процеси за въвеждане във въпросните съединения на алкилсулфенилна група във фенилния пръстен, преди получаването на съединенията с формула (I) съгласно изобретението.

Този процес може да бъде илюстриран чрез следното уравнение, в което съединението с формула (73) реагира, като се получава съединение с формула (74). Съединенията с формули (73) и (74) са предпочитани приме45 ри на съединенията съгласно изобретението с формула (I) или (II), където: R₃ и R_s са всеки от тях водороден атом; R₂ е халогенен атом (напр. F, С1 или Вг) за съединение (73) и R₂ е алкилсулфенилна група, в която алкиловата част е линейна или разклонена верига, съдържаща от 1 до 5 въглеродни атома за съединение (74); R₄ и R₆ са дефинирани за форму27

в която Rj-R₆ са както са дефинирани за формула (I) и X е алкилсулфенил, халоалкилеулфенил, алкилеулфинил, халоалкилеулфинил, алкилеулфонил или халоалкилеулфонил, при който съединение с формула (5) ла (I), за предпочитане електрон отнемащи групи, като трифлуорметил или халогенен атом; и X, Y и Z са дефинирани за формула (I).

У I ^Х алкилтио илиi*

Z- негоаа сол Ζ— II-у полхоляа *'Υ* разтворител алхил-S—

Iι «4R„

Z374

Предпочита се процесът да се води в разтворител, който е способен да солволизира 1-фенилимидазоловото съединение и алкилтио или тиолатните му соли, които са например алкален метал, алкалоземен метал или тетраалкиламониева сол, но за предпочитане натриева или калиева сол. Предпочитани разтворители са етерите (напр. тетрахидрофуран или диглим), алкохолите (напр. метанол или етанол), амините (напр. триетиламин или пиридин), апротонни разтворители като диметилформамид или вода или смес на тези разтворители. Най-предпочитаните системи разтворители са вода-тетрахидрофуран или вода-тетрахидрофуран-метанол. Реакцията се провежда обикновено при температура от около -20°С до около 180°С, за предпочитане около 0°С до 120°С.

Обща част на метода

Горните методи на синтез не ограничават изобретението, ето защо съединенията съгласно настоящото изобретение, както и междинните и изходните материали (в частност анилините) могат да бъдат получени чрез прилагане или адаптиране на методи на синтез, очевидни за специалиста и са известни, използвани и описани в химическата литература.

Последователността от етапите на химическия синтез може да е различна и може да се приложат различни подходящи защитни групи и заместващи групи могат да бъдат въведени, когато това е подходящо. В описанието на методите, когато символите във формулите не са специално дефинирани, трябва да се разбира, че те са “дефинирани по-горе”, съгласно първата дефиниция на всеки символ в изложението.

Най-общо горните методи на синтез могат да бъдат представени чрез процесите Р, до Р₇ съгласно изобретението, които са описани както следва:

Р_г Метод за получаване на съединение с формула (1а),

f в която R₂-R₆ са както са дефинирани по-горе, и в която аминогрупата е защитена, ако се налага:

а) най-напред взаимодейства със сулфенилхалид, RjSHalo, където R, е алкил или халоалкил, в органична реакционна среда, възможно в присъствие на киселинен акцептор, като терциерен амин, за да се получи съединение с формула (1а), в която X е алкилсулфенил или халоалкилеулфенил, което след това е възможно да бъде окислено по познатите методи, например с прекис, като се получава съединение с формула (1а), в която X е S(O)_nR₁ и η е 1 или 2 и R₎ е дефиниран по-горе, т.е. X е алкилеулфинил, халоалкилеулфинил, алкилеулфонил или халоалкилеулфонил;

б) най-напред взаимодейства с трие (алкилтио) метан или трие (арилтио) метан в органична реакционна среда в присъствие на Люисова киселина и възможно в присъствие на киселинен акцептор, след това полученото междинно съединение с формула (10), в която X е бис (алкилтио) метил или бис (арилтио) метил взаимодейства в органична реакционна среда с подходящ алкилнитрил, последвано от хидролиза, като се получава междинното съединение (1а), в която X е формил; или

в) най-напред се формилира по познатите методи, например този на Vilsmeier-Haack и подобни на него, като се получава междинно съединение с формула (1а), в която X е формил.

Р₂. Метод за получаване на съединение с формула (lb),

N---.-Χ

I

R₄ в която X, Rj-R₆ са както са дефинирани за формула (I) и Z е алкил, при който съединение с формула (1а),

в която X, Rj-R_& са както са дефинирани по-горе, и в която X и аминогрупата могат да бъдат защитени, ако е необходимо:

а) най-напред взаимодейства с хлорсулфонова или дихлорсулфонова киселина, като се получава междинно съединение, в което Z е хлорсулфонил;

б) най-напред взаимодейства с органолитиев реагент, за да се получи междинен органометален карбанион, който след това взаимодейства с алкилиращ агент и се получава съединение с формула (lb), в която Z е алкил; или

в) най-напред претърпява процес на формилиране, подобен на описания за процеси Pj б) и Р, в), при който съединението, в което Z е формил, се получава директно при условията на реакцията на Vilsmeier-Haack или чрез хидролиза на междинно съединение, в което Z е бис (алкилтио) метил или бис (арилтио)метил.

Р₃. Метод за получаване на съединение с формула (lb),

N---.-X z-l *-nh₂

I

R₄ в която X, Rj-Rj са както са дефинирани за формула (I) и Z е алкил, при който съединение с формула (lb), в която Z е формил, получено съгласно метода описан в Р₂ в), и в което X и аминогрупата са защитени, ако е необходимо, се редуцира до съединение с формула (lb), в която Z е алкил, в частност метил с известни редуциращи агенти, например натриев борхидрид или р-толуолсулфонилхидразин и натриев цианборхидрид.

Р₄. Метод за получаване на съединение с формула (I), ζ_ΟΞγ

в която X, Z, R₂-R₆ са както са дефинирани за формула (1) и Y е водород, халоген, алкилсулфенил, алкилсулфинил или алкилсулфонил, при който съединение с формула (lb)

R₄ в която X, Z и R₂ до R₆ са дефинирани по-горе, и в която X, Z и аминогрупата са защитени, ако е необходимо, се дезаминира чрез познати методи, например с алкилнитрил, за да се превърне съединението, в което Y е амино, в съответната му диазониева сол, последвано от гасенето й с гасител съгласно известните методи, като се получава съединение с формула (I), в която Y е водород, халоген или алкилсулфенил и след това съединението, в което Y е алкилсулфенил е възможно да бъде окислено до съединение с формула (I), в която Y е алкилсулфинил или алкилсулфонил.

Р₅. Метод за получаване на съединение с формула (I)

в която X, Z, R₂-R₆ са както са дефинирани за формула (I), и Y е алкоксиалкилиденимино, при който съединение с формула (1Ь)

в която Y, Z, Rj-R₆ са както са дефинирани за формула (I) и X е алкилсулфенил, халоалкилсулфенил, алкилсулфинил, халоалкилсулфинил, алкилсулфонил или халоалкилсулфонил, при който съединение с формула (1с), в която X, Z и R₂ до R₆ са дефинирани по-горе, и в която X, Z и аминогрупата са защитени, ако е необходимо, взаимодейства с алкилортоформиат, като се получава съединение с .формула (I), в която Y е алкоксиалкилиденимино, в частност алкоксиметилиденимино.

Р Метод за получаване на съединение с формула (I),

N---j-H

в която X, Z, R₂-R₆ са както са дефинирани за формула (I) и Y е алкокси или алкил, при който съединение с формула (lb),

N---,-Х

I »4 в която X, Z и Rj до R₆ са дефинирани по-горе, и в която X и Z са защитени, ако е необходимо, се дезаминира съгласно процедурата, описана в метод Р₄, като се получава съединение с формула (I), в която Y е водород и след това съединението, в което X и Z е възможно да бъдат защитени при необходимост:

а) най-напред взаимодейства със силна база, например органолитиев реагент, за да се получи междинен метален карбанион, който след това се гаси с електролит и се получава съединение с формула (I), в която Y е алкил; или

б) се превръща в карбанион подобно на а) или карбанионът се получава от съединение, в което Y е халоген, получено по метода описан в Р₄, и след това карбанионът взаимодейства с оксодипероксимолибден(пиридин) хексаметилфосфорен триамид или триалкилборат и окислителен агент, например водороден прекис, за да се получи междинното съединение с формула (I), в която Y е хидроксилна група, което след това взаимодейства по известна алкилираща процедура, за да се получи съединение с формула (I), в която Y е алкокси.

Р₇. Метод за получаване на съединение с формула (I),

I

R_u в която Y, Z, R₂-R₆ са както са дефинирани по-горе, и в която Y и Z са защитени, ако е необходимо:

а) най-напред взаимодейства със смес на бром и метален тиоцианат, като се получава междинно съединение с формула (I), в която X е тиоцианогрупа, което след това се обработва с алкилиращ агент, възможно в присъствие на база, така че директно да се получи съединение с формула (I), в която X е алкилсулфенил или халоалкилсулфенил или възможно е също така междинното съединение, в което X е тиоциано най-напред да се окислява до съответния междинен дисулфид, който след това взаимодейства с перхалоалкан, възможно в присъствие на редуциращ агент, като се получава съединение с формула (I), в която X е халоалкилсулфенил, в частност перхалоалкилсулфенил, и накрая съединението, в което X е алкилсулфенил или халоалкилсулфенил е възможно да се окисли по методите, подобни на описаните в Р_р за да се получи сулфоксид или сулфон аналог, т.е. съединение с формула (I), в която X е алкилсулфенил, халоалкилсулфинил (за предпочитане перхалоалкилсулфинил), алкилсулфонил или халоалкилсулфенил (за предпочитане перхалоалкилсулфонил); или

б) най-напред взаимодейства съгласно методи, подобни на описаните в Р₂ а), като съединението с формула (1с), в която X е водород, се превръща в междинно съединение с формула (I), в която X е хлорсулфонил, след това хлорсулфониловото съединение взаимодейства с редуциращ агент, например трифенилфосфин, за да се получи същото междинно дисулфидно съединение, описано по-горе в а), и накрая дисулфидът се превръща чрез методите, описани в а), в съединение с формула (I), в която X е алкилсулфенил или халоалкил-улфенил, в частност перхалоалкилсулфенил или възможно е също така сулфениловото съединение да се окисли, като се получава съединение с формула (I), в която X е алкилсулфинил, халоалкилсулфинил (в частност перхалоалкилсулфинил), алкилсулфонил или халоалкилсулфонил (в частност перхалоалкилсулфонил).

Подробни примери за синтез

Следващите примери на съединението от (1) до (68) илюстрират някои от най-предпочитаните получени съединения с формула (I) съгласно изобретението. Детайли на използваните типични методи за синтез при получаването на междинните продукти на съединенията съгласно изобретението са представени по-долу, като представителни съединения на сравнителни референтни примери от А до J. Останалите съединения са получени, като се прилагат подобни методи на синтез или модифицирани такива на подробните методи приложими за даденото съединение. Тези примери на съединения са изброени в Таблица 1, в която съединенията са групирани по заместителя на фенилния пръстен представен по-долу с Rp η, Y и Z. Дадената температура на топене на съединенията представлява средната стойност на наблюдавания интервал на топене, определен за съединението или освен това представлява средната стойност от няколко на брой отделни определяния на температурата на топене. Освен това са осъществени един или повече спектроскопски анализи (IR, NMR, GS/MS и др.) за всяко съединение за охарактеризиране и потвърждаване на химичната му структура.

Заместител на фениловия пръстен в Таблица 1

Група
1	С1	CF3	Cl
2а	CI	Cl	Cl
2Ь	С1	Br	Cl

2c	Br	Cl	Cl
2d	Br	F	Br
2e	Cl	F	Cl
3	Br	OCF3	Br

Сравнителен референтен пример А

Получаване на 1-(2,6-дихлор-4-трифлуорметил фенил) -5-амино-4-трифлуорметилсулфенилимидазол

Метод схема 1

а) Получаване на междинното съединение: етил-N- (2,6-дихлор-4-трифлуорметилфенил) формимидат.

Към 1,09 g (4,6 mmol) от 2,6-дихлор-4трифлуорметиланилин се добавя концентрирана солна киселина (HCI) (0,46 mmol) и 1,04 g (7 mmol) триетилортоформиат. Получената смес се разбърква и след това се нагрява до 85°С и се изпарява под вакуум. Остатъкът се анализира с Ή NMR, който показва желаната структура - *Н NMR (CDC1₃): δ 1,42 (t, J = 7,0 Hz, ЗН), 4,47 (q, J = 7 Hz 2H) 7,57 (s, ЗН). Това съединение се използва в следващите етапи без предварително пречистване.

б) Получаване на междинното съединение: цианометил-N- (2,6-дихлор-4-трифлуорметил фенил) формимидин.

Към разтвор на 20,20 g (0,218 mol) аминоацетонитрил хидрохлорид в 500 ml метанол се добавят при 0°С 11,79 g (0,212 mol) натриев метоксид. Сместа се разбърква при кипене в продължение на 30 min и след това се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се екстрахира двукратно с 400 ml диетилов етер и етерният разтвор се добавя към 62,45 g (0,218 mol) етил

N- (2,6-дихлор-4-трифлуорметилфенил) формимидат при кипене. Разтворителят се изпарява, добавят се 400 ml тетрахидрофуран и сместа се нагрява до кипене в продължение на 18 h. Разтворителят се изпарява и утайката се разделя между вода и метиленхлорид. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява. Утайката накрая се пречиства с колонна хроматография, като се използва 20%-ен етилацетат в хексан, последвано от елуиране с 30% етилацетат в хексан, при което се получават 24 g (37,25% добив) от желания продукт. ‘Н NMR (CDC1₃): 8 4,40 (s, 2Н), 7,55 (s, 2Н), 7,59 (s, 1Н).

в) Получаване на междинното съедине31 ние: 1 - (2,6-дихлор-4-трифлуорметилфенил) -5аминоимидазол.

Към разтвор на 4,4 g (14,91 mmol) цианометил N - (2,6-дихлор-4-трифлуорметилфенил)формимидин в 400 ml метанол се добавят 81 mg (14,91 mmol) натриев метоксид при 4°С. Сместа се разбърква при кипене в продължение на 3 h и се изпарява до сухо, като се получава желаният продукт (100% добив). Ή NMR (СОС1₃/ацетон-с1₆):6 3,43 (s, 2Н), 6,68 (s, ΙΗ), 7,28 (s, 1H), 7,88 (2H).

г) Получаване на междинното съединение: 1 - (2,6-дихлор-4-трифлуорметилфенил) 5-амино-4-трифлуорметилсулфенил-имидазол.

Към разтвор на 4,8 g (14,91 mmol) 1-(2,6дихлор-4-трифлуорметилфенил)-5-аминоимидазол в 400 ml метиленхлорид се добавят 1,3 ml (14,91 mmol) трифлуорметан сулфенилхлорид при 0°С. Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 4 h и след това при кипене в продължение на 15 h. Добавя се вода и сместа се разделя между вода и метиленхлорид. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява. Остатъкът се прекристализира от метиленхлорид, като се получават 3,36 g (52,51% добив) от желания продукт. Т.т. = 134°С.

Анализ: CjjHjCl^NjS

Изчислено: С 33,35; Н 1,27; N 10,61; S 8,09

Намерено: С 33,54; Н 1,20; N 10,67; S 8,37.

Сравнителен референтен пример В

Получаване на 1-(2,6-дихлор-4-трифлуорметилфенил)-5-амино-2-хлор-4-трифлуорметилсулфенилимидазол

Към разтвор на 6,0 g (15,15 mmol) 1(2,6-дихлор-4-трифлуорметилфенил) -5-амино4-трифлуорметилсулфенилимидазол в 100 ml метиленхлорид се добавят 1,70 ml (18,18 mmol) сулфорилхлорид при 0°С. Получената смес се разбърква при кипене в продължение на 5 дни в атмосфера на азот, гаси се с вода и се разпределя между воден разтвор на натриев бикарбонат и метиленхлорид. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се отстранява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография, като се използва 20%-ен етилацетат в хексан и се получават 1,9 g (31,62% добив) от желания продукт. Т.т. = 172,5°С.

Сравнителен референтен пример С

Получаване на 1-(2,6-дихлор-4-трифлуорметил фенил)-2-хлор-4-трифлуорметилсулфенилимидазол

Към разтвор на 2,0 g (4,64 mmol) 1-(2,6дихлор-4-трифлуорметилфенил) -5-амино-2хлор-4-трифлуорметилсулфенилимидазол в 40 ml тетрахидрофуран се добавят 2,76 ml (23,2 mmol) t-бутилнитрит. Получената смес се нагрява при кипене в атмосфера на азот в продължение на 2 h, изпарява се до сухо и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография, като се използва 10%-ен етилацетат в хексан, при което се получават 1,6 g (83,0% добив) от желания продукт. Т.т. = 112°С.

Анализ: C_nH₃Cl₃F₆N₂S

Изчислено: С 31,79; Н 0,73; N 6,74; F 27,43

Намерено: С 31,71; Н 0,68; N 6,75; F 27,65.

Сравнителен референтен пример D

Получаване на 1-(2,6-дихлор-4-трифлуорметилфенил)-2-хлор-4-трифлуорметилсулфинилимидазол

Към разтвор на 800 mg (1,93 mmol) 1(2,6-дихлор-4-трифлуорметилфенил) -2-хлор-4трифлуорметилсулфенилимидазол в трифлуороцетна киселина се добавят 0,20 ml 30%-ен водороден прекис при 0°С. Получената смес се разбърква при 0°С в продължение на 4 h и след това при кипене в продължение на 50 h. Сместа се изпарява при кипене и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и наситен воден разтвор на натриев бисулфит. Органичният слой се суши с воден разтвор на натриев бикарбонат и органичният слой се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което се използва 5%-ен етилацетат в хексан. След като разтворителят се отстрани, се получават 300 ml (36,02% добив) от желания продукт под формата на бяло твърдо вещество. Т.т. = 147,5°С.

Анализ: C_uH₃Cl₃F₆N₂0S

Изчислено: С 30,61; Н 0,70; N 6,49; С1 24,64; F 26,41; S 7,43.

Намерено: С 30,63; Н 0,83; N 6,48; С1 24,83; F 26,53; S 7,78.

Сравнителен референтен пример Е

Получаване на 1-(2,6-дихлор-4-трифлуорметил фенил)-2-хлор-4-трифлуорметилсулфонилимидазол

Към разтвор на 300 mg (0,72 mmol) 1(2,6-дихлор- 4-трифлуорметил фенил) -2-хлор

4-трифлуорметилсулфонилимидазол в 5 ml трифлуороцетна киселина се добавят 0,15 ml (1,44 mmol) 30 %-ен водороден прекис при 0°С. Получената смес се разбърква при кипене в продължение на 4 дни, изпарява се, за да се отстрани трифлуороцетната киселина, и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и наситен воден разтвор на натриев бисулфит. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез препаративна TLC хроматография, при което се използва 100 %ен метиленхлорид и се получават 190 mg (59,03 % добив) от желания продукт под формата на бяло твърдо вещество. Т.т.=182,5°С.

Сравнителен референтен пример Г

Получаване на 1-(2,6-дихлор-4-трифлуорметилфенил)-2-хлор-5-метилсулфенил-4трифлуорметилсулфе нил имидазол

Към разтвор на 700 mg (1,77 mmol) 1(2,6-дихлор-4-трифлуорметилфенил)-5-амино2-хлор-4-трифлуорметилсулфенилимидазол в 8 ml хлороформ се добавят 0,26 ml (2,54 mmol) диметилдисулфид и 0,32 ml (0,89 mmol) t-бутилнитрит при 0°С. Получената смес се разбърква при 0°С в продължение на 15 min и след това при кипене в продължение на 45 min. Сместа се разрежда със 75 ml метиленхлорид и се разпределя между метиленхлорид и вода. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез препаративна TLC, като се използва 5 %-ен етилацетат в хексан, при което се получават 480 mg (58,74 % добив) от желания продукт. ‘Н NMR (CDClj): 5 2,26 (s, ЗН), 7,82 (s,2H).

Сравнителен референтен пример G

Получаване на 1-(2,6-дихлор-4-трифлуорметил фенил) -5-амино- 2-бром-4-трифлуорметилсулфенилимидазол

Към разтвор на 1,35 g (3,40 mmol) 1(2,6-дихлор-4-трифлуорметилфенил) -5-амино2-бром-4-трифлуорметилсулфенилимидазол в 20 ml хлороформ се добавят 0,5 ml (9,76 mmol) бром. Получената смес се разбърква при кипене в продължение на 2 h в атмосфера на азот. Сместа се изпарява за отстраняване на излишъка от бром и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва 7 %-ен етилацетат в хексан, при което се получават 200 mg (13,62 % добив) от желания продукт. Т.т. “ 154°С.

Сравнителен референтен пример Н

Получаване на 1-(2,6-дихлор-4-трифлуорметилфенил)-5-бром-4-трифлуорметилсулфенилимидазол

Към разтвор на 2,0 g (5,05 mmol) 1-(2,6дихлор-4-трифлуорметил фенил) -5-бром-4-трифлуорметилсулфенилимидазол в 10 ml ацетонитрил се добавя 1,0 ml трибромметан и 1,20 ml (10,10 mmol) t-бутилнитрит при 0°С. Получената смес се разбърква при кипене в продължение на 1,5 h в атмосфера на азот. Добавят се 10 ml толуол и сместа се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва 5 %-ен етилацетат в хексан, при което се получават 800 mg (34,44 % добив) от желания продукт. Т.т. “ 87,5°С.

Анализ: C_nH₃BrCl₂F₆N₂S.

Изчислено: С, 28,72; Н, 0,66; N, 6,09; F, 24,78; S, 6,97.

Намерено: С, 29,06; Н, 0,69; N, 6,20; F, 24,2; S, 7,48.

Сравнителен референтен пример 1

Получаване на 1-(6-хлор-2-метилсулфенил-4-трифлуорметилфенил)-2-бром-4-хлордифлуорметилсулфонилимидазол

Към разтвор на 500 mg (0,984 mmol) 1(2,6-дихлор-4-трифлуорметилфенил) -2-бром-4хлордифлуорметилсулфонилимидазол в 2 ml тетрахидрофуран се добавя разтвор на 69 mg (0,984 mmol) натриев метантиолат в 0,3 ml вода. Получената смес се разбърква при кипене в продължение на 14 h, след което се разпределя между вода и диетилов етер. Органичният слой се отделя, суши се над безводен натриев сулфат и се освобождава от разтворителя. Остатъкът се пречиства чрез препаративна TLC, като се използва 20 %-ен етилацетат в хексан, при което се получават 180 mg (35,0 % добив) от желания продукт. Т.т. = 116°С.

Сравнителен референтен пример J

Получаване на 1-(2,6-дихлор-4-трифлуорметил фенил) -2-метил-4-хлордифлуорсулфенилимидазол

а) Получаване на междинно съединение: М-ацетил-2,6-дихлор-4-трифлуорметиланилин.

Към 10,6 g (0,26 mol) калиев хидрид в тетрахидрофуран (ТХФ) (150 ml) се добавят 20 g (87,3 mol) 2,6-дихлор-4-трифлуорметила нилин при О°С в азотна атмосфера. Получе-ната смес се разбърква и загрява до стайна температура в продължение на 3,5 h. Сместа се охлажда до 0°С и на капки се добавят 6,6 ml (92,8 mmol) ацетилхлорид. Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 30 min и се загрява до стайна температура в азотна атмосфера в продължение на една нощ. Сместа се гаси с наситен разтвор на NH₄C1 (150 ml) и се изпарява, за да се отстрани ТХФ, суспензията се филтрува и полученото твърдо вещество се промива с хексан, последвано от промиване с дихлорметан, при което се получават 14,5 g (61 %) от желания продукт. Ή NMR, (CDC1₃/CD₃OD): δ 2.12 (s, ЗН), 7.60 (s, 2Н).

б) Получаване на междинното съединение: 1 -хлор-1 -метил-N- (2,6-дихлор-4-трифлуорметил фенил) формимин

Към разтвор OT4,3g (15,8 mmol) N-ацетил-2,6-дихлор-4-трифлуорметиланилин в 50 ml хлороформ се добавят 3,3 g (15,8 mmol) фосфорен пентахлорид при кипене. Сместа се загрява при кипене в азотна атмосфера в продължение на 1 h и се изпарява до сухо. Към остатъкът се добавят 50 ml бензол. Получената смес се загрява при кипене в продължение на 1 h в азотна атмосфера. Изпарява се до сухо и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва 10 %ен етилацетат в хексан, при което се получава добив 4,3 g (93,7 % добив) от желания про10 дукт под формата на маслообразна течност. Ή NMR, (CDC1₃): δ 2,70 (s, ЗН), 7,58(s, 2Н).

в) Получаване на междинно съединение: 1 - (2,6-дихлор-4-трифлуорметилфенил) -5-ами- но-2-метилимидазол.

Към разтвор от 9,6 g (33,0 mmol) 1-хлор1 -метил-N- (2,6-дихлор-4-трифлуорметилфенил) формимин в 300 ml хлороформ се добавят

3,7 g (66,0 mmol) аминоацетонитрил при кипене. Получената смес се нагрява при кипене в азотна атмосфера в продължение на 60 h. Реакционната смес се използва в следващите етапи без пречистване. Ή NMR спектърът показва приблизително 60 % превръщане по отношение на изходния иминохлорид. Ή NMR, (CDClj): δ 2,13 (s, ЗН), 6,58(s, 1Н), 7,76(s, 2H).

г) Получаване на 1-(2,6-дихлор-4-трифлуорметилфенил)-5-амино-2-метил-4-хлордифлуорметилсулфенилимидазол.

Към реакционната смес, описана по-горе в точка в), се прибавят 5,8 g (57,7 mmol) хлордифлуорметансулфенилхлорид при температура на кипене. Сместа се разбърква при кипене в продължение на 3,5 h, охлажда се рязко с вода и се разпределя между водата и дихлорметана. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява, като се получава желаният продукт. Суровият продукт се използва в следващите етапи без пречистване.

Таблица 1

Синтезиран имидазол

Съединения с формула /I/ Заместител

Съед. от	R.	n	Y	z	Т.т. °C
пример	Група 1: R2 u R6 са С1, и R4 е CF3
1	ccif2	0	SC(CH3)3	CH3	124
	Група 2а: R2	, R4 u R6 e Cl
2	cci2f	0	Cl	H	110,5
3	cci2f	1	Cl	H	109,5
4	cci2f	0	Br	H	116
5	CCIjF	1	Br	H	145
6	CCljF	2	Br	H	146
7	CC12F	0	SCH3	H	92
8	cci2f	0	Br	CH3	119

9	cci2f	1	Br	CH3	158
10	cci2f	2	Br	CH3	178
11	ccif2	0	Br	H	77,5
12	ccif2	1	Br	H	159,5
13	ccif2	0	Cl	H	масло
14	ccif2	1	Cl	H	масло
15	cci2f	0	n=choc2h5	H	масло
16	cci2f	1	n=choc2h5	H	масло
17	cci2f	1	N=C(CH3)OC2Hj	H	масло
18	ch3	0	Br	H	107
19	CH3	1	Br	H	201,5
20	CH3	2	Br	H	216
21	CH3	0	Cl	H	105
22	CH3	1	Cl	H	198,5
23	ccif2	0	SCH3	H	80
24	CHC1F	0	Cl	H	масло
25	cci2f	0	N=C(CH )OCH H	H	108
26	cci3	0	Br	H	масло
	Група 2b:	R, u R. ca Cl u R. e Br 2 0 4
27	CCljF	0	SCH3	H	масло
28	CCLF	0	H	H	64
29	CF3	0	H	H	54
30	CCLF	0	Br	H	123
31	CF3	0	Br	H	99,5
32	CCLF	1	H	H	89
33	СБ	1	H	H	115
34	CCLF	1	Br	H	143
35	CF3	1	Br	H	170
36	cci2f	0	SCH3	H	масло
37	CF3	0	SCH3	H	74
38	cci2f	2	Br	H	138
39	CF3	2	Br	H	153,5
	Група 2d:	R, u R. ca Br u R. e F 2 0 4
40	ccif2	0	Br	H	82
41	ccif2	0	SCH3	H	масло
42	ccif2	0	H	H	54
43	cci2f	0	SCH3	H	масло
44	cci2f	0	H	H	масло
45	CCljF	0	Br	H	масло
46	ccif2	0	SCH3	H	масло
47	ccif2	0	H	H	85,5
48	ccif2	0	Br	H	масло
49	cci2f	1	H	H	100
50	cci2f	0	Cl	H	масло
51	CCLF	2	H	H	165,5
52	CF3	0	H	H	57
53	CF3	1	H	H	65
54	CF3	2	H	H	128,5
55	CF3	0	Br	H	64
56	a.	0	SCH3	H	95,5

57	CF3	0	H	H	73,5
58	CF3	1	Br	H	158
59	CF3	2	Br	H	118,5
60	CF3	1	Cl	H	116
61	CCIjF	1	H	H	94,5
62	ccif2	1	Br	H	129,5
63	ccif2	2	Br	H	104,5
64	ccif2	2	H	H	148,5
65	cci2f	1	Br	H	118,5
66	cclf	2	Br	H	129,5
67	ch3	0	Br	H	133,5
	Група 3: R2	u R, ca Br u R. e OCF, O 4 3
68	ccif2	1	n=choc2h3	H	масло

д) Получаване на 1-(2,6-дихлор-4-трифлуорметилфенил)-2-метил-4-хлордифлуорметилсулфенилимидазол. 20

Към суровия продукт, описан в точка г), се добавят 100 ml ТХФ и след това 19,6 ml (165 mmol) t-бутилнитрит. Сместа се разбърква при кипене в азотна атмосфера в отсъствие на светлина в продължение на една нощ. Сместа се 25 изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография като се използва 10 %ен етилацетат в хексан като се получават 1,3 g (9,46 % добив от иминохло-рида, описан в точка б)) от желания продукт. Т.т. 118,5°С. 30

Пример 69.

Матицидно, инсектицидно и нематицидно приложение

Следващите тестове, използващи съединенията от примери 1 до 68, са проведени за 35 определяне на пестицидното приложение и активността на съединенията съгласно изобретението по отношение на: акариди, някои насекоми, включително афиди, гъсеници, мухи и три вида ларви на бръмбари (два от тях 40 хранещи се с листа, а третият с корени) и нематоди. Изпитанията са проведени със следните видове:

Род, Вид	Съкращение
Tetranychus urticae	TSM
Aphis nasturtii	BA
Spodoptera eridania	SAW
Epilachna varivestis	MBB
Musca domestica	HF
Diabrotica u. howardi	SCRW

Meloidogyne incognita	SRKN
Leptinotarsa decemlineata	CPB
Aphis gossipii	CA

Състави

От изпитваните съединения (примери от 1-68) са направени състави за приложение съгласно следващите по-долу методи за всеки от тестовете.

При изпитанията с акариди, афиди, SCRW u МВВ се приготвя разтвор или суспензия чрез добавяне на 10 mg от изпитваното съединение към разтвор на 160 mg диметилформамид, 838 mg ацетон, 2 mg смес на Triton Х-172 u Triton Х-152 в отношение 3:1 (респективно главно анион активни и нейоногенни слабопенливи емулгатори, които представляват безводни смеси на алкиларилови полиетерни алкохоли с органични сулфонати) и 98,99 g вода. Като резултат се получава концентрация 100 ppm от изпитваното съединение.

При изпитанията с Musca domestica съставът се приготвя отначало по начин, подобен на горния, но в 16,3 g вода със съответните други компоненти, при което се получава концентрация 200 ppm. Накрая се разрежда с равен обем от 20 % тегл. воден разтвор на захароза, като се получава концентрация на съединението 100 ppm. Ако е необходимо, се провежда обработка с ултразвук за осигуряване на пълно диспергиране.

При изпитанията с Diabrotica u. howardi се приготвя разтвор или суспензия по същия начин, както при приготвяне на изходна концентрация 200 ppm по-горе. Аликвотна част от този 200 ppm състав след това се използва, като се разрежда с вода в зависимост от желаната за опита концентрация.

При изпитанията с Meloidogyne incognita и систематичните опити със Spodoptera eridania, Leptinotarsa decemlineata u Aphis gossypii изходният разтвор или суспензия се получават чрез добавяне на 15 mg от изпитваното съединение към 250 mg диметилформамид, 1250 mg ацетон и 3 mg емулгаторна смес, описана погоре. След това се добавя вода, така че да се получи общ обем 45 ml и концентрация на изпитваното съединение 333 ppm. Когато е необходимо, за пълното диспергиране се провежда обработка с ултразвук.

Начин на работа при изпитанията.

Така приготвените състави от изпитваните съединения се оценяват за тяхната пестицидна активност при определени концентрации, изразени в тегловни ppm (части на милион) съгласно следните процедури.

Tetranychus urticae: Листа, нападнати от възрастни и какавиди на TSM, взети от стебловидни култури, се поставят върху първични листа на две бобови растения, засадени в 6 cm торфена саксия. Достатъчен брой акариди (150200) за изпитанието се прехвърлят върху свежите растения за 24 h. Засадените растения (една саксия за съединение) се поставят върху въртяща се маса и се напръскват, така че растенията да се намокрят до потичане със 100 ml състав на съединението с концентрация 100 ppm, като се използва разпръсквател на DeVilbiss при налягане на въздуха 40 psig. Като необработвана контролна проба се използва нападнато растение, което се напръсква със 100 ml разтвор на вода-ацетон-ДМФ-емулгатор, несъдържащ изпитваното съединение. Като стандарти се използват търговски технически съединения, като Dicofol или Hexythhiazox, с които се приготвят състави по същия начин както по-горе.

Напръсканите растения се оставят в продължение на 6 дни, след което се извършва оценка на смъртността на движещите се форми.

Tetranychus urticae (овициден тест): Взимат се яйца от възрастни TSM от стеблообразни култури. Силно нападнати листа от стеблообразни култури се поставят върху ненападнати бобови растения. Женски се оставят да снесат за период от около 24 h, след което листата на растението се потапят в разтвор на ТЕРР (тетраетилдифосфат) с цел да бъдат убити дви жещите се форми и де се избегне допълнително излюпване на нови яйца. Потапянето, което се повтаря, след като растенията изсъхнат, не влияе върху жизненоспособността на яйцата. Посадените в саксии растения (една саксия на съединение) се поставят върху въртяща се маса и се напръскват достатъчно обилно, така че растенията да се намокрят до потичане, със 100 ml състав на съединението с концентрация 100 ppm, като се използва разпръсквател на De Vilbiss при налягане на въздуха 40 psig. Като необработвана контролна проба се използва нападнато растение, което се напръскване със 100 ml разтвор на вода-ацетон-ДМФ-емулгатор, несъдържащ изпитваното съединение. Като стандарти се използват търговски технически съединения, като Demeton, с които се приготвят състави по същия начин както по-горе. Напръсканите растения се оставят в продължение на 7 дни, след което си извършва оценка на смъртността на яйцата едновременно с оценка на остатъчната активност на излюпените ларви.

Aphis nasturii: Възрастни и какавиди на ВА се отглеждат върху засадени в саксия Dwarf nasturtium. Засадените растения (една саксия на изпитвано съединение), нападнати със 100150 афиди, се поставят върху въртяща се маса и се напръскват със 100 ml състав на съединението с концентрация 100 ppm, като се използва разпръсквател на DeVilbiss при налягане на въздуха 40 psig. Като необработвана контролна проба се използва нападнато растение, което се напръсква със 100 ml разтвор на вода-ацетон-ДМФ-емулгатор, несъдържащ изпитваното съединение. Като стандарти се използват търговски технически съединения, като Malathion, с които се приготвят състави по същия начин както по-горе. Напръсканите растения се оставят в продължение на 1 ден, след което се извършва оценка на смъртността на афидите.

Spodoptera eridania: Посадени в саксия бобени растения се поставят върху въртяща се маса и се напръскват със 100 ml състав на съединението с концентрация 100 ppm, като се използва разпръсквател на DeVilbiss при налягане на въздуха 40 psig. Като необработвана контролна проба се използва нападнато растение, което се напръсква със 100 ml разтвор на вода-ацетон-ДПФ-емулгатор, несъдържащ изпитваното съединение. Като стандарти се използват търговски технически съединения, като Cypermethrin или Sulprofos, с които се приготвят състави по същия начин както по-горе. След като изсъхнат листата, се поставят в пластмасови купички, покрити отвътре с намокрена филтърна хартия. Пет случайно подбрани вторични ларви на SAW се поставят във всяка купичка, която се затваря и се оставя в продължение на 5 дни. Ларвите, които не са в състояние да се движат, дори при стимулиране чрез убождане, се считат за умрели.

Spodoptera eridania u Leptinotarsa decemlineata при домат-систематично изчисление: Това изпитание се провежда заедно с изпитанието за Meloidogyne incognita (описано по-долу). Доматени растения, израсли в почва (при едно начално тестуване на съединението с 13,2 ppm почвена концентрация или около 150 ppm концентрация на разтвора) за нематодна оценка, след това се използват за изчисляване на способността растенията да усвояват съединението чрез корените си и впоследствие да го пренасят до листата на домата. В края на нематодното изпитание листата на домата се отрязват, поставят се в пластмасови съдове и се заразяват с вторични ларви на SAW. След 5 дни се оценява смъртността на ларвите. Листата, които са достатъчно летални за SAF, се зареждат след това за вторични ларви на СРВ. След около 2 дни се оценява смъртността на ларвите.

Spodoptera eridania u Aphis gossypii при памук и сорго-систематично изчисление. Разтворът на съединението се приготвя както в горния систематичен тест и се разрежда, ако е необходимо така, че да се получат 5 ml с 10 ppm почвена концентрация, доза, с която се напояват 6 cm саксии, засадени с памук и сорго. Памучните растения предварително се заразяват с СА около 2 дни преди обработката. След като се оставят в продължение на около 4 дни, се преброяват СА и се оценява смъртността. Листата на памука и соргото се отрязват и поставят в отделни пластмасови съдове и се заразяват с вторични ларви на SAW. След около 5 дни ларвите се преброяват и се оценява процентната смъртност.

Epilachna varivestis. Засадени в саксия бобови растения се поставят върху въртяща се маса и се напръскват със 100 ml състав на съединението с концентрация 100 ppm, количество, достатъчно да се омокрят растенията така, че да потекат, като се използва разпръсквател на DeVilbiss при налягане на въздуха 40 psig.

Като необработвана контролна проба се използва нападнато растение, което се напръсква със 100 ml разтвор на вода-ацетон-ДМФемулгатор, несъдържащ изпитваното съединение. Като стандарти се използват търговски технически съединения, като Cypermethrin или Sulprofos, с които се приготвят състави по същия начин както по-горе. След като изсъхнат листата, се поставят в пластмасови купички, застлани с намокрена филтърна хартия. Пет случайно подбрани вторични ларви на МВВ се поставят във всяка купичка, като последната се затваря и се оставя в продължение на пет дни. Ларвите, които са неспособни да движат тялото си дори след убождане, се считат за мъртви.

Musca domestica. Възрастни HF на 5-6 дни се отглеждат съгласно изискванията на Chemical Specialties Manufacturing Association (Blue Book, Me Nair-Dorland Co., N.Y. 1954; p.p.243-244, 261) при контролирани условия. HF се имобилизират чрез анестезиране с въглероден двуокис и 25 имобилизирани индивида, мъжки и женски, се прехвърлят в клетка, съдържаща хранилка и отгоре затворена с опаковъчна хартия. 10 ml състав от съединението с концентрация 100 ppm се добавят към жужащите купички, съдържащи абсорбиращ памучен плат. Като необработвана контролна проба се използва нападнато растение, което се напръсква с 10 ml разтвор на вода-ацетонДМФ-емулгатор-захароза, несъдържащ изпитваното съединение. Като стандарти се използват търговски технически съединения, като Malathion, с които се приготвят състави по същия начин както по-горе. Съдчета със стръв се зареждат в хранилките преди поставянето на анестезираните мухи. След 24 h HF, които не показват никакви симптоми на движение при симулиране, се считат за мъртви.

Diabrotica u. howardi. В буркан, съдържащ 60 g пясъчно-глинеста почва, се поставят 1,5 ml воден състав, състоящ се от една аликвота от изпитвания състав на съединението с концентрация 200 ppm подходящо разреден с вода така, че да се получи крайна почвена концентрация 3,2 ml вода и пет покълнали семена. Бурканът се разтръсква, за да се получи еднакво разпределение на изпитвания състав. След това 20 яйца на SCRW се поставят в дупка, направена в почвата. Vemiculite (1 ml) и вода (1,7 ml) се добавят в тази дупка. По подобен начин се приготвя нетретирана контролна проба, като се използва същата аликвота от разтвор на вода-ацетон-ДМФ-емулгатор, несъдържащ изпитваното съединение. Освен това като стандарт се използва контролна проба, 5 обработена с търговско техническо съединение (подбрано между Terbufos, Fonofos, Phorate, Clorpyrifos, Carbofuran, Isazphos или Ethoprop), от което е направен състав по същия начин както изпитвания състав. След седем дни живите SCRW ларви се преброяват, като се използва добре познатият “Berlese” екстракционен метод.

Meloidogyne incognita. Инфектирани корени на доматени растения, съдържащи яйца на SRKN, се отделят от стебловидни култури и се почистват от почвата чрез разклащане и промиване с чешмяна вода. Яйцата се отделят от корените и се промиват с вода. Проби от суспензията с яйца се поставя върху фина мрежа, поставена върху съд, в който нивото на водата е такова, че да бъде в контакт с мрежата. От съда младото поколение се отделя чрез фина мрежа. Дъното на съд с конусовидна форма се запълва с едрозърнест вермикулит, след което се запълва до 1,5 cm от върха с около 200 ml пастьоризирана почва. След това в дупка, направена в центъра на коничния съд, се отпипетира 1 аликвота от 333 ppm от изпитвания състав на съединението. За необработената конт рола проба се използва една аликвота разтвор на вода-ацетон-ДМФ-емулгатор, несъдържащ изпитваното съединение. Веднага след обработка на почвата с изпитваното съединение в горната част на съда се поставят млади SRKN на етап на развитие 1000 s. След 3 дни оцелелите здрави млади доматени растения се пренасят в коничните съдове. Съдовете, съдържащи заразена почва и доматено растение, се държат в оранжерия 3 седмици. При завършване на изпитанието корените на домата се изваждат от саксията и се оценява механичното увреждане на повърхността по скала в сравнение с необработената контролна проба:

1-много силно увреждане, равно на необработената контрола;

3- леко увреждане;

4- много слабо увреждане;

5- отсъствие на увреждане, т.е. пълен контрол.

Тези резултати след това се превръщат в ED₃ или EDj стойности (ефективни дози, осигуряващи стойности на увреждането 3 или 5).

Най-общо или област на тестуване около 50 %-на концентрация на суспензията на тестуваното съединение се получава, като се използват следните компоненти и предпочитани количества:

Тегл. %

Изпитвано съединение	Активен ингредиент	25-75
Rouge basoflex 3855	червена боя	оцветител 0,5-5
Soprophor ВС 10	етоксилиран нонилфенол	омокрящ агент 2.
Soprophor PS 19	етоксилиран алкиларил и алкохолен	диспергиращ
	фосфатен естер К сол	агент 1,0-5
Rhodorsil 426R	силикон	антипенител 0,
Rhodopol MD	ксантамова смола	вискозитетен агент 0,1-0,3
Proxel GXL (19%)	1,2-бензизотиазолин-3-он	стабилизатор 0.
Rhodoviol BM	поливинилов алко-	свързващо
	хол	вещество 1,0-4,0
Alsi AD	инертна глина	пълнител 10-50
Вода	разтворител	носител 50-75

Резултати от приложението. Резултатите от митицидната, инсектицидната и нематоцидната активност за някои от представителните съединения от примери 1 до 68 съгласно изобретението се дискутират по-долу или някои съ- 5 единения от примерите са дадени в таблица 2, като са означени изпитваните видове (BA, SAW, МВВ, HF, TSM: означени със съкращенията на тривиалните им названия) и приложените дози. Резултатите в таблица 2 са представени (с X) като съединения, които осигуряват 70-100 % смъртност на означения изпитван вид.

Таблица 2

Примери на пестицидна активност на представителни имидазолни съединения, осигуряващи 70-100 % смъртност на вредителите

Съед. от пример	Приложение върху листната маса или във формата на хапкипримамки при 100 части на милион (100 ррт)
ВА	SAW	МВВ	HF	TSM
1	X			X
2			X		X
3			X		X
4					X
5			X		X
6			X		X
7					X
9					X
11					X
12					X
13					X
14					X
15					X
16					X
17					X
18					X
23					X
24					X
27		X			X
28		X			X
29				X
30			X		X
31					X
32			X	X	X
33				X
34			X		X
35			X		X
36		X	X		X
37			X		X
38			X		X
39					X
40					X
45			X		X
46			X		X
48			X		X

Съединенията съгласно изобретението осигуряват също възможност за борба с TSM като например съединенията от примери 2, 3, 4, 5, 7, 11, 13, 14, 30, 36, 37 и 43, всички при 100 ppm осигуряват 50-100 % остатъчна токсичност (смъртност) за ларвите в овицидното изпитание. Например съединението от пример 4 при оценка на действието му на открито, участващо в състав, подобен на описания по-горе при стандартните изпитания в концентрация 10-20 g ai/liter, осигурява 60-95 % унищожение на Panonychus ulmi при приложение чрез напръскване на отделно ябълково дърво.

Някои от съединенията допълнително показват систематичен контрол върху ларвите на насекоми и афиди при поемане чрез корените при концентрация в почвата, представена в погорните протоколи. Резултатите са както следва: 30-100 % унищожение на SAW и/или СРВ при доматени растения (съединения съгласно примери 19 и 33), 30-69 % унищожение на SAW при сорго (съединение 33), 30-69 % унищожение на СА при памук (съединение 19).

Нематоцидната активност се осигурява допълнително от съединенията съгласно изобретението, където например съединенията от примери 4, 14, 28, 29, 31, 32, 33 и 68 дават ED₃ стойности спрямо SRKN между 13 и 21 kg на хектар.

Освен това съединенията съгласно изобретението проявяват понижено или отсъстващо желание за хранене за някои видове пести, например листни пести, като SAW u МВВ.

Съединенията съгласно изобретението са полезни по отношение на различни видове пести, дори при ниски концентрации, например за листно приложение дози в диапазона между 50 и 0,5 ppm или по-малко могат да бъдат полезни; при приложение под формата на стръв дози между 50-0,05 ppm или по-малко могат да бъдат полезни и за почвено приложение дози между 1 и 0,01 ppm или по-малко могат да бъдат полезни.

В горното обсъждане и резултатите, представени в таблица 2, съединенията съгласно изобретението се прилагат при различни концентрации. Използването на 1 ppm (концентрацията на съединението в части на милион от използвания разтвор за изпитване) листен разтвор или суспензия или емулсия отговаря приблизително на приложение 1 g/ha активно вещество на базата на приблизително разпръснат обем от 1000 Ι/ha (достатъчно за потичане). Така приложението на листно напръскване от около 6,25 до 500 ppm отговаря от 6 до 500 g/ha. При почвено приложение 1 ppm почвена концентрация на базата на около 7,5 cm дебелина на почвата отговаря на 1000 g/ha разпръснати върху полето.

Методи и състави

Съгласно описаното пестицидно приложение изобретението осигурява пестицидно активни съединения и методи за приложение на тези съединения за борба с много видове пести, между които артроподи (членестоноги) и поспециално насекоми или акариди, растителни нематоди или хелминти или протозойни вредители. По този начин съединенията се използват с предимство, например в земеделието или градинарството, лесовъдството, ветеринарната медицина, животновъдството или здравеопазването.

Качество на изобретението е, че осигурява метод за борба с пести на място, който включва обработка на мястото (например чрез прилагане върху или въвеждане във) с ефек41 тивно количество от съединение с обща формула I и за предпочитане с формула II, в която заместителните групи са описани по-горе. На място включва например самите пести или мястото (растение, животно, човек, поле, структура, гора, овощна градина, водни пътища, почва, растителен или животински продукт и др), където пестите живеят или се хранят.

Съединенията съгласно изобретението се използват за предпочитане за борба с почвени насекоми като например com rootworm, termits (и по-специално за защита на структурите), root maggots, wireworms, root weevils, stalkborers, cutworms, rootaphids, grubs. Те могат също така да бъдат използвани за борба срещу растителни патогенни нематоди като root-knot, cyst, dagger, lesion, stem, bulb, mites. За борба срещу почвени пести например com rootworm съединенията се прилагат върху или внасят в ефективно количество в почвата, в която са засадени растенията или в която ще бъдат засадени растения или ще бъдат посети, или ще се развиват корените на растението.

Освен това тези растения са полезни за борба чрез прилагане по листата или систематично действие върху някои артроподи, по-специално някои насекоми или акариди, които се хранят от надземната част на растението. Допълнително може да се води борба с листни пести чрез прилагане върху корените на растенията или поникналите растения, последвано от систематично преместване към горната част от растенията.

В областта на здравеопазването съединенията са особено полезни за борба с много насекоми и по-специално filth flies или други Dipteran пести, такива като houseflies, stableflies, soldierflies, homflies, deerflies, horseflies, midges, punkies, blackflies или mosquitoes.

Съединенията съгласно изобретението могат да имат следните приложения и да се ползват спрямо следните пести, включително артроподи, по-специално насекоми и акариди, нематоди или хелминти или протозойни вредители.

За защита на складирани продукти, например житни, включително семена или брашно, фъстъци, храни за животни, дървен материал, домакинство, например килими и текстилни материали, съединенията съгласно изобретението са полезни срещу нападение от артроподи, поспециално beetles, включително weevils, moths или mites, например Ephestia spp., Enthrenus spp., Tribolium spp., Sitophilus spp., Acaruss spp..

За борба c хлебарки, мравки или термити или подобни артроподи в нападнатите домашни или индустриални сгради или за борба с ларвите на комарите във водни пътища, кладенци, резервоари или други течащи или застояли води.

За обработка на основите, структурите или почвата за предпазване на сградите от нападение на термити, например Reticulitermes spp., Heterotermes spp., Coptotermes spp..

В земеделието за борба c възрастни, ларви и яйца Lepidoptera напр. Heliothis spp. като Heliothis virescens, Heliothis armigera u Heliothis zea, Spodoptera spp. като S.exempta, S. frugiperda, S. exicua, S. littoralis, S. eridania u Mamestra configurata; Earias spp. напр. E. insulana, Pectinophora spp. напр. Pectinophora gossypiella, Ostrinia spp. напр. 0. nubilalis, Trichoplusia ni., Artogeia spp., Laphigma spp., Agrotis u Amathes spp., Wiseana spp., Chilo spp., Tryporyza spp., u Diatraea spp,, Sparganothis pilleriana, Cydia pomonella, Archips spp., Plutella xylostella, Bupalos pinarius, Cheimatobia bbrumata, Lithocolletis blancardella, Hiponomeuta padella, Plutella maculipennis, Malacosoma neustria, Euproctis chrysorrhoea, Lymantria spp., Bucculatris thurberiella, Phillocnistis citrella, Eucsoa spp., Feltia brassicaea, Panolis flammea, Prodenia litura, Carpocapsa pomonella, Pyrausta nubilalis, Ephestia kuehniella, Galleria mellonella, Tineola bisselliella, Tinea pellionella, Hofmannophila pseudospretella, Cacoecia podana, Capus reticulana, Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguellis, Homona magnanime u Tortix viridana.

Срещу възрастни и ларви на Coleoptera напр. Hypothenemus hampei, Hylesinus spp., Anthonomus spp. напр.

grandis, Acallymma spp., Lema spp., Psylliodes spp., Leptinotarsa decemlineata, Diabrotica spp., Gonocephalum spp., Agriotes spp., Limonius spp., Dermolepida spp., Popillia spp., Heteronychus spp., Phaedon cochleariae, Epitrix spp., Lissorhoptrus oryzophilus, Meligethes spp., Ceutorhynchus spp., Rhynchophorus u Cosmopolites spp., Anobium punctatum, Rhizopertha dominica, Bruchidius obtectus, Acanthoscelides obtectus, Hylotrupes bagulus, Agelastica alni, Psylliodes chrysocephala, Epilachna varivestis, Atomaria spp., Oryzaephilus surinamensis, Sitophilus spp., Otiorrhyncchus sulcatus, Cosmopolites sordidus, Ceuthorrhynchus assimilis,

Hypera postica, Dermestes spp., Trogoderma spp., Anthrenus spp., Attagenus spp., Lyctus spp., Maligethes aeneus, Ptinus spp., Niptus hololeucrus, Gibbium psylloides, Tribolium spp., Tenebrio molitor, Conoderus spp., Melolontha melolontha, Amphimallon solstitialis u Costelytra zealandica.

Срещу Heteroptera ((Hemiptera u Homoptera) Hanp.Psilla spp., Bemisia spp., Trialeurodes spp., Aphis spp., Myzus spp., Megoura viciae, Phylloxera spp., Adelges spp., Phorodon humuli, Aeneolamia spp., Nephotetix spp., Empoasca spp., Nilaparvata spp., Perkinsiella spp., Pyrilla spp., Aonidiella spp., Coccus spp., Pseucoccus spp., Helopeltis spp., Lygus spp., Dysdercus spp., Oxycarenus spp., Nezara spp., Piesma quadrata, Cimex lectularius, hodnius prolixus u Triatoma spp., Aspidiotus hederae, Aenrodes brassicae, Brevicoryne brassicae, Cryptomyzus ribis, Doralis fabae, Doralis pomi., Eriosoma lanigerum, Hyalopterus arundinis, Macrosiphum avenae, Phorodon humuli, Rhopalosiphum padi, Euscelis bilobatus, Nephotettix cincticeps, Lecanium corni, Saissetia oleae, Laodelphax striatellus.

Срещу Hymenoptera Hanp.Athalia spp., u Cephus spp., Atta spp., Diprion spp., Hopolocampa spp., Lasius spp., Monomorium spp., Polistes spp., Vespa spp., Vespula spp. u Solenopsis spp..

Срещу Diptera напр. Delia spp., Atherigona spp. u Chlorops spp., Sarcophaga spp., Musca spp., Phormia spp., Aedes spp., Anopheles spp., Simulium spp., Phytomyzaspp., Ceratitis spp., Culex spp., Drosophila melanogaster, Ceratitis capitata, Dacus oleae, Tipula paludosa, Calliphora erythrocephala, Luccilia spp., Chrysomyia spp., Cuterebra spp., Gastrophilus spp., Hyppobosca spp., Stomoxys spp., Oestrus spp., Hypoderma spp., Tabanus spp., Fannia spp., Bibio hortulanus, Oscinella frit, Phorbia spp., Pegomyia hyoscyani.

Срещу Thysanoptera като Thrips tabaci, Hercinothrips femoralis u Frankliniella spp..

Срещу Orthoptera като Locusta u Schistocerca spp., Hanp.Gryllus spp., u Acheta spp., например Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea maderae, Blatella germanica, Acheta domesticus, Gryllotalpa spp., Locusta migratoria migratorioides, Melanoplus differentialis u Schistocerca gregaria.

Срещу Collembola, Hanp.Sminthurus spp., Periplaneta spp. u Blattela spp..

Срещу Isoptera, напр. Odontotermes spp., Reticuletermes spp., Coptotermes spp..

Срещу Dermaptera, напр. Foorticula sp..

Срещу артроподи, имащи значение за земеделието, като Acari напр. Tetranychus spp., Panonychus spp., Bryobia spp., Ornithonyssus spp., Eriophyes spp. Polyphadotarsonemus supp..

Срещу Thysanura, например Lepisma saccharia.

Срещу Anoplura, например Phylloxera vastatrix, Pemphigus spp., Pediculus humanus corporis, Haematopinus spp. u Linognathus spp..

Срещу Mallophaga, например richodectes spp. u Damalinea spp..

Срещу Siphonoptera, например Xenopsylla cheopis u Ceratophyllus spp..

Срещу други артроподи като Blaniulus spp., Scutigerella spp., Oniscus spp. u Triops spp..

Срещу Isopoda, например Oniseus asellus, Armadillidium vulgare u Porcellio scaber.

Срещу Chilipoda, например Geophilus carpophagus u Scutigera spex..

За борба срещу нематоди, които атакуват растения или дървета със селскостопанско значение, горското стопанство или градинарството, както директно, така и чрез разпространяване на бактерии, вируси и гъбични заболявания на растенията. Например нематоди като Meloidogyne (напр. М. incognita); мехурести нематоди като Globodera spp. (напр. G. rostochiensis); Heterodera spp. (напр. H. avenae); Radofolus spp. (напр. R.similis); повреждащи нематоди като Pratylenchus spp. (напр. P. prantensis); Belonolaimus spp. (напр.В. garcilis); Tylenchulus spp. (напр. T. semipenetrans); Rotylenchulus spp. (напр. R. reniformis); Rotylenchus spp. (напр. R. robustus); Helicotylenchus spp. (напр.Н. multicinctus); Hemicycliophora spp. (напр. H. gracilis); Criconemoides spp. (напр.

C. similis); Trichodorus spp. (напр. T. primitivus); кръстовидни нематоди като Xiphinema spp. (напр. X. diversicaudatum); Longidorus spp. (напр. L. elongatus); Hoplolaimus spp. (напр. H. coronatus); Aphelenchoides spp. (напр. A. ritzema-bosi, A. besseyi); вредители по стеблата и луковиците като Ditylenchus spp. (напр.

D. dipsaci).

Във ветеринарната медицина, животновъдството или здравеопазването срещу артроподи, хелминти или протозойни вредители, които са вътрешни или външни паразити, при гръбначните, в частност топлокръвни гръбначни, например човек или домашни животни, например говеда, овце, кози, коне, свине, до машни птици, кучета или котки, например Асаппа, вкл. кърлежи (например Ixodes spp. Boophilus spp., Hanp.Boophilus microplus, Amblyomma spp., Hialomma spp., Rhipicephalus spp., Hanp.Rhipicephalus apendiculatus, Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ornithodorus spp., (Hanp.Ornithodorus moubata) и акариди (напр. Damalinia spp., Dermahyssus gallinae, Sarcoptes spp. напр.Sarcoptes scabiei, Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., Eutrombicula spp.); Diptera (напр. Aedes spp., Anopheles spp., Musca spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Simulium spp.); Hemiptera (Hanp.Triatoma spp.); hthirapter (напр. Damalinia spp., Linognathus); Siphonaptera (Hanp.Ctenocephalides spp.); Dictyoptera (напр. Periplaneta spp., Blatella spp.); Hymenoptera (напр. Monomorium pharaonis); например срещу инфекции на гастро-интестиналния тракт, предизвикани от паразитни нематоди, като например членовете на рода Tricho strongylidae, Nippostrongylus brasiliensis, Trichinela spiralis, Haemonchus contortus, Trichostrongylus columbriformis, Nematodirus batus, Ostertagis circumcincta, Trichostrongylus axei, Cooperia spp. u Hymenolepis папа; за борба и профилактика на протозойни заболявания, предизвикани например от Eimeria spp. напр. Eimeria tenella, Eimeria acetvulina, Eimeria brunetti, Eimeria maxima u Eimeria necatrix, Trypanosoms cruzi, Leishaminia spp., Plasmodim spp., Babesis spp., Tichomonadidae spp., Histomanas spp., Giardia spp., Toxoplasma spp., Entamoeba histolytica u Theileria spp..

Както беше отбелязано, изобретението предлага методи за борба срещу вредители (пести) чрез прилагане или въвеждане на ефективно количество от съединенията с формула I на съответното място, което включва обработка на мястото.

В частност при употребата за борба с артроподи, по-специално насекоми и акариди или нематодни вредители по растенията, методът например включва прилагане върху растенията или средата, в която те растат, на ефективно количество от съединението съгласно изобретението. При този метод активното съединение обикновено се прилага на мястото, на което са се развили артроподи или нематоди, в ефективно количество в диапазона между 0,005 kg до около 15 kg активно вещество на хектар от обработваното място. При идеални условия, зависещи от вредителя, с който се во ди борба, по-ниски дози могат да дадат адекватна защита. От друга страна неблагоприятните природни условия, устойчивостта на вредителите или други фактори могат да изискват употребата на активния ингредиент в поголяма доза. Оптималната доза зависи обикновено от броя на факторите, например вида на вредителя, вида или етапа на развитие на нападнатите растения, разстоянието между редовете, а също така метода на приложение. Най-често ефективната доза на активното съединение е в диапазона от около 0,01 kg/ha до около 2 kg/ha.

Когато вредителите се развъждат в почвата, активното съединение обикновено под формата на състав се разпръсква върху площта за обработка (т.е. например чрез разпръскване или на ивици) по който и да е от известните начини. Приложението може да се извърши върху полето или засадените площи или в близост на зародишите или растенията, които трябва да бъдат защитени. Активният компонент може да се въведе в почвата чрез напръскване с вода върху цялата площ или може да се остави на естественото действие на валежите. По време на или след прилагането съставът на съединението може по желание механично да се разпредели в почвата чрез разораване, брануване и др.. Приложението може да се осъществи преди засаждане, по време на засаждането, след засаждането, но преди поникването или след поникването. Освен това методът за контрол може да включва също така обработка на семената преди посаждане с последващ контрол след засаждане.

Методите за контрол на вредителите се състоят в прилагане върху или обработка на листата на растението за борба с артроподи, по-специално насекоми или акариди, или нематодни атаки на надземната част на растението. В допълнение методите за борба с вредителите чрез съединенията съгласно изобретението осигуряват борба с вредителите, които се хранят от частите на растението, отдалечени от точката на приложение, напр. хранещите се с листа насекоми, борбата с които се води чрез систематично действие на активното съединение, когато то се прилага към корените на растението или към семената на растението преди засаждане. Освен това съединенията съгласно изобретението могат да понижат атакуването на растението чрез пре дизвикване на липса на апетит и отблъскване. Съединенията съгласно изобретението и методите за борба с вредителите са от съществено значение при защитата на насаждения, фураж, плантации, оранжерии, овощни градини или лозя, декоративни насаждения или гори, например: житни (царевица, пшеница, ориз, сорго), памук, тютюн, зеленчуци (фасул, зеле, марули, лук, домати или чушки), кореноплодни (картоф, захарно цвекло, фъстъци, соя или рапица), захарна тръстика, трева или фуражна растения (царевица, сорго, люцерна) , плантации (чай, кафе, какао, банан, маслодайна палма, кокосов орех, каучукови дървета, подправки), овощни дървета (твърди и меки плодове, цитрусови, киви, авокадо, манго, маслини, орехи), лозя, декоративни насаждения, цветни или зеленчукови градини или храсти в парници, градини или паркове, или гори (широколистни и вечнозелени) в гори, плантации или разсадници.

Те са също така полезни за защита на дървен материал (дърва, насечени дърва, преработени, складирани) от атаката например на листна оса, бръмбари и термити.

Те намират също така приложение за защита на складирани продукти като семена, плодове, ядки, подправки или тютюн, цели, смлени или смесени с продуктите, от нападение на молци, бръмбари, акариди, житоядци. Също така за защита на животински складирани продукти като кожи, влакна, вълна или перушина, преработени или не (например килими или текстил) от нападение на молци или бръмбари, както и складирано месо, риба или семена.

Освен това съединенията съгласно изобретението и методите за приложението им са особено полезни за борба с артроподи, хелминти или протозойни вредители, които увреждат или разпространяват, или играят ролята на носители на заболявания при човека или домашните животни, например споменатите по-горе и по-специално за борба с кърлежи, акариди, въшки, бълхи, комари или хапещи мухи. Съединенията съгласно изобретението са особено полезни за борба с артроподи, хелминти или протозойни вредители по домашните животни или които се хранят в или върху кожата, или смучат кръвта на животното, за което те могат да бъдат администрирани орално, парентерално, подкожно или повърх ностно.

Освен това съединенията съгласно изобретението са полезни за coccidiosis, болест, предизвикана от инфекции от протозойни паразити от вида Eimeria. Това е особено важно от икономическа гледна точка за домашните животни и птици, в частност растящите или отглеждани при интензивни условия. Въвеждане на малко количество от съединението, за предпочитане в комбинация с храната, е ефективно за предпазване или значително намаляване на разпространението на coccidiosis. Съединенията са ефективни срещу cecal-ната форма и интестиналните форми. Освен това съединенията съгласно изобретението могат да упражняват инхибиращ ефект върху oocysts чрез силно намаляване на броя и спорообразуването. Болестите по домашните птици се разпространяват обикновено при кълвенето на заразени организми, изпуснати в или заразени слама, почва, храна, или питейна вода. Болестта се проявява в кръвоизливи, натрупване на кръв в сеса, появяване на кръв при снасяне, слабост и храносмилателни смущения. Болестта често завършва със смърт на животното, но тези, които надживеят силните инфекции, имат значително понижена пазарна цена в резултат на инфекцията.

Описаните по-надолу състави за приложение върху растящи култури или мястото, на което растат култури или семена, могат да се прилагат повърхностно за хора или животни, или за защита на складирани продукти, домашно обзавеждане, имения и площи от околната среда. Подходящи начини за прилагане на съединението съгласно изобретението са:

върху растящите култури под формата на течности, прахове, гранули, димки, пени или под формата на суспензии от фино раздробени или капсулирани състави за обработка на почвата или корените чрез намокряне с течности, прахове, гранули, пушеци или пени, върху семената на културите чрез обработка на семената с течни пасти или прахове;

върху хората или животните, нападнати от или изложени на нападение от артроподи, хелминти или протозойни вредители, чрез парентерално, орално или повърхностно приложение на съставите, в които активният ингредиент проявява незабавно и/или пролонгирано действие за определен период от време срещу артроподи, хелминти или протозойни вредители, например чрез внасяне в храната или подходящи орално приемащи се състави, хранителни примамки, сол за близане, диетични добавки, състави за заливане, спрейове, бани, потапяне в дезинфекционни разтвори, душове, струи, прахове, гресове, шампоани, кремове, восъци за намазване или системи за самопочистване в животновъдството;

върху околната среда най-общо или локално, където вредителите могат да се крият, включително складирани продукти, дървен материал, домакински предмети, селскостопански или индустриални сгради, под формата на спрейове, димки, прахове, пушеци, восъци за намазване, лакове, гранули или примамки, или сруене във водни пътища, кладенци, резервоари или други течащи или застояли води;

върху домашните животни в храната за борба срещу ларвите на мухи, хранещи се в техните фекалии.

В практиката съединенията съгласно изобретението представляват част от състави. Тези състави могат да бъдат с борба с артроподи, по-специално насекоми и акариди, нематоди или хелминти или протозойни вредители. Съставите могат да съществуват в различен вид, подходящ за приложение, за борба с определен вредител в постройки или покрити или открити площи чрез вътрешно или външно прилагане при гръбначните. Тези състави съдържат поне едно съединение съгласно изобретението, като активен ингредиент, в комбинация или смес с един или повече съвместими компоненти, които са напр. твърди или течни носители или разредители, добавки, повърхностно активни агенти или други подобни за желаната употреба, и които са агрономично и медицински приемливи. Тези състави, които могат да бъдат получени по които и да е познати на специалистите начини, също представляват част от изобретението.

Съставите могат също така да съдържат други видове ингредиенти като защитни колоиди, адхезиви, сгъстители, тиксотропни агенти, пенетрационни агенти, масла за разпръскване, поспециално за акарицидна употреба, стабилизатори, консерванти, по-специално срещу плесенясване, свързващи агенти или подобни, както и други известни активни ингредиенти с пестицидни свойства (в частност инсектицидни, митицидни, нематоцидни или фунгицидни) или със свойства, регулиращи растежа на растенията.

Най-често съединенията съгласно изобретението могат да бъдат комбинирани с течни и твърди адитиви, отговарящи на обичайните техники за получаване на състави.

Съставите, подходящи за приложение в селското стопанство, животновъдството и др., включват съставите, подходящи за приложение като спрейове, прахове, гранули, димки, пени, емулсии и др.

Съставите, подходящи за администриране в гръбначните животни или човека, включват състави, подходящи за орално, парентерално, подкожно, например намазване или повърхностно въвеждане.

Съставите за орално администриране включват едно или повече съединения с обща формула I в смес с фармацевтично приемливи носители или оцветители и включват например таблетки, хапчета, капсули, пасти, гелове, медицински храни, медицинска вода за пиене, медицински диетични добавки, бавно освобождаващи болоси или други бавно освобождаващи видове, предназначени да бъдат задържани в гастроинтестиналния тракт. Някои от тях могат да включат активния ингре-диент, съдържащ се в микрокапсули или свързан с киселинно лабилни или алкално лабилни фармацевтично приемливи вещества. Хранителни примеси или концентрати, съдържащи съединенията съгласно изобретението, за приложение в състави за медицински диети, питейна вода или други материали за консумация от животните могат също така да бъдат използвани.

Композициите за парентерално администриране включват разтвори, емулсии или суспензии в какъвто и да е подходящ фармацевтично приемлив носител или твърди или полутвърди подкожни импланти или пелети, предназначени да освобождават активния ингредиент в продължение на удължен период от време и могат да бъдат стерилизирани по някои от известните подходящи начини.

Съставите за подкожно или повърхностно администриране включват спрейове, прахове, бани, вани за потапяне, душове, струи, гресове, шампоани, кремове, восъци за намазване, състави за намазване или приспособления (напр. висулки на ухото, прикачени външно на животното по такъв начин, че да се осигури локален или систематичен артроподен контрол).

Твърдите или течните примамки, подходящи за борба с артроподи, съдържат едно или повече съединения с обща формула I и носител или разредител, който може да включва хранителна субстанция или някаква друга субстанция, предизвикваща консумация от артропода.

Ефективните дози на приложение на съединенията съгласно изобретението могат да варират в широки граници в зависимост от природата на вредителя, който трябва да бъде премахнат или степента на инвази, например растенията с тези вредители. Обикновено съставите съгласно изобретението съдържат около 0,05 до около 95 % тегловни от един или повече активни ингредиенти съгласно изобретението, около 1 до около 95 % от един или повече твърди или течни носители и възможно също така около 0,01 до около 50 % един или повече съвместими компоненти като повърхностно активни агенти и др. подобни.

В изложението терминът носител означава органичен или неорганичен ингредиент, естествен или синтетичен, с който активният ингредиент се смесва, за да се облекчи приложението му, например върху растенията, семената или почвата. Този носител е обикновено инертен и трябва да бъде приемлив (например агрономично приемлив, в частност за обработваните растения).

Носителят може да бъде твърд, например глина, естествени или синтетични силикати, силициев двуокис, смоли, восъци, твърди торове (например амониеви соли), естествени изкопаеми, като каолини, глини, талк, калциев окис, кварц, атапулгит, монтморилонит, бентонит или инфузорна пръст или синтетични минерали като силициев двуокис, алуминиев окис или силикати, по-специално алуминиев или магнезиев силикат. Като твърди носители за гранули са подходящи следните: натрошени или фракционирани скали като калцит, мрамор, пемза, сепиолит и доломит, синтетични гранули на неорганични или органични брашна, гранули на органични материали като дървени трици, черупки на кокосови орехи, царевични кочани, трици или тютюневи стебла, кизелгур, трикалциев фосфат, прахообразен корк, абсорбиращи сажди, водоразтворими полимери, смоли, восъци или твърди изкуствени торове. Тези твърди състави могат, ако е необходимо, да съдържат един или пове че съвместими омокрящи, диспергиращи, емулгиращи или оцветяващи агенти, които, ако са твърди, също служат като разредители.

Носителят може също да бъде течен, например: вода, алкохоли, в частност бутанол или гликол, както и техни етери или естери, в частност метилгликолацетат, кетони, в частност ацетон, циклохексанон, метилетилкетон, метилизобутилкетон или изофорон, нефтени фракции като парафинови или ароматни въглеводороди, в частност ксилоли или алкилнафталини, минерални или животински масла, алифатни хлорирани въглеводороди, в частност трихлоретан или метиленхлорид, ароматни хлорирани въглеводороди, в частност хлорбензоли, водоразтворими или силно полярни разтворители като диметилформамид, диметилсулфоксид или N-метилпиролидон, втечнени газове или други подобни и техни смеси.

Повърхностно активният агент може да бъде емулгиращ агент, диспергиращ агент или омокрящ агент от йоногенен или нейоногенен тип или смес на такива повърхностно активни агенти. Такива са например солите на полиакриловите киселини, солите на лигносулфоновите киселини, солите на фенолсулфоновите или нафталинсулфоновите киселини, поликондензатите на етиленовия окис с мастни алкохоли или мастни киселини или мастни естери или мастни амини, заместените феноли (в частност алкилфенолите или арилфенолите), солите на естерите на сулфосукциновата киселина, тауринови производни (в частност алкилтауратите), фосфорните естери на алкохоли или на поликондензатите на етиленов окис с феноли, естерите на мастните киселини с полиолите или сулфатите, сулфонатите или фосфатите на производни на горните съединения. Присъствието на поне един повърхностно активен агент е наложително, когато активният ингредиент и/или инертният носител са слабо разтворими или неразтворими във вода и когато носителят в състава за приложение е вода.

Съставите съгласно изобретението могат освен това да съдържат други адитиви като адхезиви и оцветители. Адхезивите като карбоксиметилцелулоза или естествени или синтетични полимери под формата на прахове, гранули или мрежи като гума арабика, поливинилов алкохол или поливинил ацетат, естествени фосфолипиди като цефалини или ле цитини или синтетични фосфолипиди могат също така да бъдат използвани в съставите. Възможно е също така да бъдат използвани оцветители като неорганични пигменти например: железни окиси, титанови окиси или пруско синьо, органични багрила като ализаринови багрила, азобагрила или метал фталоцианинни багрила, микроелементи като соли на желязото, мангана, бора, медта, кобалта, молибдена или цинка.

Съставите, съставите съединенията с обща формула I, които могат да бъдат приложени за борба с артроподи, растителни нематоди, хелминти или протозойни вредители, могат също така да съдържат синергисти (например пиперонил бутоксид или сесамекс), стабилизиращи субстанции, други инсектициди, акарициди, растителни нематоди, антихелминтици или антикокидиали, фунгтициди (земеделски или ветеринарни напр. беномил и ипродион), бактерициди, артроподни или вертебрални, атрактанти и репеленти, дезодоранти, миризливи агенти, бои или спомагателни терапевтични агенти, например редки елементи. Те могат да участват в състава, за да подобрят силата, непрекъснатостта и съхраняване разрастването на спектъра на вредителите или да позволят на състава да проявява други полезни въздействия върху същото животно или същата обработена площ.

Примери за други пестицидно активни съединения, които могат да бъдат включени в или използвани едновременно със съставите съгласно изобретението, са: ацефат, хлорпирифос, деметон-Б-метил, дисулфотон, етопрофос, фенитротион, малатион, монокротофос, паратион, фозалон, пиримифос-метил, триазофос, цифлотрин, циерметрин, делтаметрин, фенпропатрин, фенвалерат, перметрин, албикарб, карбосулфан, метомил, оксамил, пиримикарб, бендиокарб, тефлубензурон, дикофол, ендосулфан, линдан, бензоксимат, картап, цихексатин, тетрадифон, авермектин, ивермектин, милбемицин, тиофанат, трихлорфон, трихлорфос, диаверидин или диметриадазол.

За земеделското им приложение съединенията с формула I са обикновено във формата на състави, които са в различна твърда или течна форма.

Твърдите форми на съставите, които могат да се използват, са прахообразните прахове (със съдържание на съединение с формула I, достигащо до 80 %), омокряеми пудри и гранули, включително вододиспергируеми гранули, в частност получените чрез екструзия компактиране, импрегниране на гранулиран носител или гранулиране, като се излиза от прахове (съдържанието на съединението с формула I в тези омокряеми пудри или гранули е между около 0,5 до около 80 %). За обработка на неподвижни или течащи води за продължителен период от време могат да се използват твърди хомогенни или хетерогенни състави, съдържащи едно или повече съединения с обща формула I, например гранули, пелети, брикети или капсули. Подобен ефект може да се постигне, като се използва захранване със струйки или периодично на водата с диспергируеми концентрати, описани по-горе.

Водните състави например включват водни или неводни разтвори или суспензии (като емулгируеми концентрати, емулсии, течливи дисперсии или разтвори) или аерозоли. Течните състави също включват емулгируеми концентрати, дисперсии, емулсии, аерозоли, омокряеми прахове (или прахове за разпръскване), сухи пасти под формата на състави, които са течни или са предназначени за получаване на течни състави при приложение, например като водни спрейове (включително с нисък или свръхниськ обем) или като мъгли и аерозоли.

Течните композиции например под формата на емулгируеми или разтворими концентрати най-често съдържат от около 5 до около 80% тегл. активен ингредиент, докато емулсиите или разтворите, готови за приложение, съдържат от около 0,01 до около 20% активен ингредиент. Освен разтворител емулгируемите или разтворими концентрати могат да съдържат, когато е необходимо, от около 2 до около 50% подходящи адитиви, като стабилизатори, повърхностно активни агенти, пенетрационни агенти, инхибитори на корозията, оцветители или адхезиви. Емулсии с каквато и да е желана концентрация, които са подходящи за приложение например върху растенията, могат да бъдат получени от тези концентрати чрез разреждане с вода. Тези състави също представляват предмет на приложението на изобретението. Емулсиите могат да бъдат от типа вода в масло или масло във вода и могат да имат гъста консистенция.

Течните състави съгласно изобретени ето могат да имат освен нормалното земеделско приложение и приложение например за обработка на субстрати или области, нападнати или които могат да бъдат нападнати от артроподи (или други вредители срещу които съединенията съгласно изобретението са ефективни) , включително индустриални сгради, открити или закрити складове, работни места, контейнери или оборудване или стоящи или течащи води.

Всички тези водни дисперсии или емулсии или смеси за спрейове могат да бъдат приложени например върху посевите по който и да е от познатите начини, главно чрез спрейване в количество от около 100 до около 1200 1/ ha, но може да бъде по-висока или по-ниска (например нисък или свръхнисък обем), в зависимост от изискванията на използваната техника за приложение. Съединенията и съставите съгласно изобретението се прилагат удобно върху растенията и в частност върху корените или листата, съдържащи вредители, които трябва да бъдат отстранени. Друг метод на приложения на съединенията или съставите съгласно изобретението е чрез химизиране, което означава добавяне на състав, съдържащ активния ингредиент във водата за напояване. Напояването може да бъде осъществено чрез напръскване за листните пестициди или наземно или подземно напояване за почвените или проникващите в растението пестициди.

Концентрираните суспензии, които могат да се прилагат като спрейове, се приготвят така, че да се получи стабилен течен продукт, който не се утаява (фино раздробен) и обикновено съдържа от около 10 до около 75% тегл. активно вещество, от около 0,5 до около 30% повърхностно активно вещество, от около 0,1 до около 10% тиксотропен агент, от около 0 до около 30% подходящи адитиви, като антипенители, инхибитори на корозията, стабилизатори, пенетрационни агенти, адхезиви и, ако носителят е вода или органична течност, в която активният инградиент е слабо разтворим или неразтворим, и ако носителят, водата или органичната течност, в които активният ингредиент е слабо или неразтворим, някои органични твърди вещества или неорганични соли могат да бъдат внесени в носителя, за да се предотврати утаяването или като антифризи за вода.

Омокряемите прахове (праховете за спрейване) обикновено се приготвят по начин, че да съдържат от около 10 до около 80% тегл. активен ингредиент, от около 20 до около 90% твърд носител, от около 0 до около 5% омокрящ агент, от около 3 до около 10% диспергиращ агент и, ако е необходимо, от около 0 до около 80% от един или повече стабилизатори и/или други адитиви като пенетрационни агенти, адхезиви, антиспичащи агенти, оцветители и др. За получаването на тези омокряеми прахове активният (те) ингредиент (и) се смесва (т) в подходящи смесители с допълнителни субстанции, които могат да бъдат импрегнирани върху порест пълнител, и се смилат, като се използват мелници или други подходящи смесители. Така се получават омокряеми прахове, омокряемостга и суспендируемостта на които е подобра. Те могат да бъдат суспендирани във вода, като се получава желаната концентрация и тази суспензия може да бъде използвана удобно в частност за приложение върху листата на растенията.

“Вододиспергируемите гранули (ВГ)” (гранулите, които са добре диспергируеми във вода) имат състав, който е много близък до този на омокряемите прахове. Те могат да бъдат приготвени чрез гранулиране на съставите, описани за омокряемите прахове, както и по мокър път (поставяне в контакт фино раздробен активен ингредиент с инертен пълнител и малко вода, напр. 1 до 20% тегл. или с воден разтвор на диспергиращ агент или свързващо вещество, последвано от изсушаване и пресяване) или по сух път (компактиране последвано от смилане и пресяване).

Дозата на приложение (ефективната доза) на активния ингредиент, както и на състава е обикновено между 0,005 и около 15 kg/ ha, за предпочитане между 0,01 и около 2 kg/ ha. Ето защо количеството и концентрациите на съставите може да варира в зависимост от метода на приложение или природата на състава или приложението му. Обикновено съставите за борба с артроподи, растителни нематоди, хелминти или протозойни вредители съдържат от около 0,00001 до около 95%, за предпочитане от около 0,0005% до около 50% тегл. от едно или повече съединения с обща формула I или от всички активни ингредиенти (т.е. съединения с обща формула I заедно с други субстанции токсични за артроподите или растителните нематоди, антихелминтици, анти49 кокидиалитици, синергисти, редки елементи или стабилизатори). Действителният използван състав и количеството, в което той се прилага, се подбира така, че да се достигне желаният ефект от фермерите, животновъдите, медицинските и ветеринарни служители, органите за борба с вредителите и други специалисти.

Твърдите и течни състави за повърхностно приложение върху животните, дървения материал, складираните продукти или домакинските предмети обикновено съдържат от около 0,00005 до около 90%, най-често от около 0,001 до около 10% тегл. от едно или повече съединения с обща формула I. За орално или парентерално администриране на животните, включително подкожно на твърди или течни състави, като последните съдържат обикновено от около 0,1 до около 90% тегл. от едно или повече съединения с обща формула I. Медицинските храни обикновено съдържат от около 0,001 до около 3% тегл. от едно или повече съединения с обща формула I. Концентратите или добавките за смесване с хранителните продукти обикновено съдържат от около 5 до около 90%, за предпочитане от около 5 до около 50% тегл. от едно или повече съединения с обща формула 1. Минералните соли за близане съдържат обикновено от около 0,1 до около 10% тегл. от едно или повече съединения с обща формула I.

Праховете и течните състави, предназначени за приложение в животновъдството, хората, предметите, сградите или откритите площи, могат да съдържат от около 0,0001 до около 15%, по-специално от около 0,005 до около 2% тегл. от едно или повече съединения с обща формула I. Подходящи концентрации за обработка на водите са между около 0,0001 ppm до около 5 ppm от едно или повече съединения с обща формула I и могат да бъдат използвани терапевтично в рибовъдството. Хранителните примамки могат да съдържат от около 0,01 до около 5%, за предпочитане от около 0,01 до около 1 % тегл. от едно или повече съединения с обща формула I.

Когато се администрират на гръбначни животни парентерално, орално или подкожно или по друг начин, дозирането на съединенията с обща формула I зависи от вида, възрастта или здравето на гръбначните и от природата и степента на тяхното действително нападение от артроподи, хелминти или протозоини вредители. Единична доза от около 0,1 до около 100 mg, за предпочитане от около 2 до около 20 mg/kg живо тегло на животното или дози от около 0,01 до около 20 mg, за предпочитане от около 0,1 до около 5 mg/ kg живо тегло на животното на ден за поддържане на лечението са обикновено подходящи за орално и парентерално администриране. Чрез употреба на постепенно отделящите състави или приспособления дневните дози, изисквани за период от един месец, могат да се комбинират и администрират на животните еднократно.

Следващите по-долу състави примери 70A-70L илюстрират съставите за борба с артроподи, по-специално акариди или насекоми, растителни нематоди или хелминти или протозоини вредители, които съдържат като активен ингредиент съединенията с обща формула I, по-специално съединенията съгласно формула II, както и тези, описани в препаративните примери 1 до 68. Всеки от съставите, описани в примери 70А до 70F, може да бъде разреден във вода така, че да се получат годни за спрейване състави с подходяща концентрация за употреба на полето. Общото химическо описание на ингредиентите (за което всички следващи проценти са тегловни проценти), използвани в съставите на примери 70А до 70L, дадени по-долу, са следните:

Търговско наименование Ethylant ВСР Soprophor BSU Arylan СА Solvesso 150 Arylan S Darvan No.2 Celite PF Sopropon T36 Rhodigel 23

Химическо описание Кондензат на нонилфенол и етиленов окис Кондензат на тристирилфенол и етиленов окис 70%-ен разтвор обем/тегло на калциев додецилбензолсулфонат Лек С10 ароматен разтворител Натриев додецилбензолсулфонат Натриев лигносулфонат Синтетичен магнезиев силикатен носител Натриеви соли на поликарбонови киселини Полизахарид ксантанова гума

Bentone 38 Aerosil

Органично производно на магнезиев монтморилонит Микрофин силициев двуокис

Пример 70А.

Водоразтворим концентрат се получава със следния състав:

Активен ингредиент 7%

Ethylan ВСР 10%

N-метилпиролидон 83%

Към разтвор на Ethylan ВСР, разтворен	10	Ethylan ВСР	10%
в част от N-метилпиролидона, се добавя акти-		Benton 38	0,5%
вен ингредиент, като се загрява и	разбърква		Solvesso 150	59,5%
до разтваряне. Полученият разтвор се довеж-		Ингредиентите се смесват	интимно и
да до необходимия обем с останалата част на		смилат в мелница до среден размер на части-
разтворителя.		15	ците, по-малък от 3 μ.
Пример 70В.			Пример 70F.
Емулгируем концентрат (ЕК) се полу-		Водно-диспергируем гранулат се полу-
чава със състав, както следва:			чава със следния състав:
Активен ингредиент	7%		Активен ингредиент	30%
Soprophor BSU	4%	20	Darvan No. 2	15%
Arylan СА	4%		Arylan S	8%
N-метилпиролидон	50%		Celite PF	47%
Solvesso 150	35%		Ингредиентите се смесват, раздробяват
Първите три компонента се разтварят в		се и се гранулират в ротативен пелетизатор
N-метилпиролидона и към това	се добавя	25	чрез напръскване с вода (до 10%).	Получените
Solvesso 150, като се получава крайният обем.		гранулата се изсушават в псевдокипящ слой

Пример 70С.

Омокряем прах (ОП) се получава със следния състав:

Активен ингредиент 40%

Arylan S 2%

Darvan No. 2 5%

Celite P2 53%

Ингредиентите се смесват и смилат в чукова мелница, като се получава прах с големина на частичките, по-малка от 50 μ.

за отстраняване на излишната влага.

Пример 70G.

Прахообразни пудри се получават със следния състав:

Активен ингредиент 1-10%

Суперфин прахообразен талк 99-90% Ингредиентите се смесват интимно, ако е необходимо се смилат, за да се получи фин прах. Този прах може да се използва на мястото, нападнато от артроподи, например сметиПример 70D.

Водно-течен състав се получава със след-

ния състав:
Активен ингредиент	40%
Ethylan ВСР	1%
Sopropon Т360	0,20%
Етилен гликол	5%
Rhodigel 230	0,15%
Вода	53,65%
Ингредиентите се смесват интимно и се
смилат в мелница, докато средният размер на

частиците стане по-малък от 3 μ.

Пример 70Е.

Емулгируем суспензионен концентрат се получава със следния състав:

Активен ингредиент 30% ща, складирани продукти, домакински предмети или животни, нападнати или под риск да бъдат нападнати от артроподи чрез орално администриране. Подходящи начини за разпръскване на прахообразните пудри са механични духалки, ръчни разпръсквайки или приспособления прикачани на животните.

Пример 70Н.

Хранителни примамки се получават със следния състав:

Активен ингредиент 0,1-1%

Житно брашно 80%

Меласа 19,9-19%

Ингредиентите се смесват интимно и се формуват във формата на хранителна примамка. Тези хранителни примамки могат да бъдат разпространени на мястото, например стопанските и индустриални сгради: кухни, болници, складове, открити площи.

Пример 701.

Разтвори се получават със следния състав: Активен ингредиент 15%

Диметилсулфоксид 85 %

Активният ингредиент се разтваря в диметилсулфоксид чрез смесване и нагряване, ако е необходимо. Този разтвор може да се прилага подкожно върху домашните животни, нападнати от артроподи или след стерилизиране чрез филтруване през политетрафлуоретиленова мембрана (0,22 pm размер на порите, чрез парентерално инжектиране в количество от 1,2 до 12 ml разтвор на 100 kg живо тегло).

Пример 70J.

Омокряем прах се получава със следния състав:

Активен ингредиент	50%
Ethylan ВСР	5%
Аеросил	5%
Celite PF	40%
Ethylan ВСР се абсорбира върху аеро-

сила, като след това се смесва с останалите ингредиенти и смила в чукова мелница, като се получава омокряем прах, който може да бъде разреден с вода до концентрация от 0,001 до 2% тегл. активно съединение, и се прилага на местата, нападнати от артроподи или растителни нематоди чрез напръскване или върху домашните животни, нападнати или с риск за инфектиране от артроподи, хелминти или протозоини вредители, чрез напръскване или потапяне или чрез орално администриране чрез питейната вода.

Пример 70К.

Бавноосвобождаващи болосни състави се получават от гранули, съдържащи следните компоненти чрез вариране на съдържанието (подобно на описаните за по-горните състави) в зависимост от нуждите:

Активен ингредиент Плътностен агент Забавящ освобождаването агент Свързващо вещество

Интимно смесените ингредиенти се формуват в гранули, които се пресуват в болуси със специфично тегло 2 или повече. Те могат да бъдат администрирани орално на преживните домашни животни за задържане в стомаха им, за да дадат депо действие на активното съединение за продължителен период от време за предпазване на преживните животни от артроподи, хелминти или протозоини вредители.

Пример 70L.

Бавноосвобождаващи се състави под формата на гранули, пелети, брикети и други такива могат да бъдат получени със следния състав:

Активен ингредиент 0,5-25%

Поливинилхлорид 75-99,5%

Диоктилфталат (пластификатор) каталитично количество

Компонентите се смесват и формуват в подходящи форми чрез екструзия на стопилка или леене под налягане. Този състав е полезен например за поставяне в нетечащи води или за изработване на нашийници или наушници за закачване върху домашните животни за предпазване от вредители.

Тъй като изобретението е представено с неговите специфични и илюстративни детайли и е описано с предпочитаните му особености, то може да претърпи изменения, модификации или алтернативни решения, което е ясно за всеки специалист, без да се излиза от областта и смисъла на изобретението, което е дефинирано с приложените претенции.

Claims (26)

1. Патентни претенции

   1. Съединение с формула в която X означава S(O)_n R_p където Rj е алкилова група с права или разклонена верига, съдържаща един до четири въглеродни атома, които са заместени или незаместени с един или повече халогенни атома, които са еднакви или различни, до пълното заместване на алкиловата група и η означава 0, 1 или 2; Υ означава водород, халоген, алкил, алкокси, алкоксиалкилиденимино, алкилсулфенил, алкилсулфинил или алкилсулфонил, в които алкиловата група или алкокси частта във всяка от групите е с права или разклонена верига и съдържа от един до четири въгле родни атома; Z означава водород или алкил, който е с права или разклонена верига и съдържа от един до четири въглеродни атома; R₂ означава халоген или алкилсулфенил; R₃ и R₅ означават водород; R₆ означава халоген и R₄ означава водород, халоген, халогеналкил или халогеналкокси, в които алкиловата и алкокси частта на всяка от групите е с права или разклонена верига, съдържаща от един до четири въглеродни атома, и халогенното заместване е с един или повече халогенни атома, които са еднакви или различни, до пълното заместване на алкиловата или алкокси частта; при условие, че ако Y означава водород или бром, Z представлява водород или метил, R₂ и R₆ означават хлор или бром, R₍ означава метил, трифлуорметил, CFjCl или CFC1₂ и η означава 0, 1 или 2, тогава R₄ е различен от OCF₃; ако Y означава водород, хлор, бром, метилтио, метоксимеркапто или SO₂CH₃, Y означава водород или метилова група, R₂ и R₆ представляват хлор, R₁ означава метил, изопропил, трифлуорметил, трихлорметил, CF₂C1 или CFC1₂ и η означава 0, 1 или 2, тогава R₄ е различен от CF₃; ако Y означава водород, Z - водород или метил, R₂ и R₆ представляват хлор, R₁ е трифлуорметил, CF₂C1 или CFC1₂ и η означава 0, 1 или 2, тогава R₄ е различен от хлор; ако Y означава водород, Z - водород или метил, R₂ и R₆ означават хлор, R, представлява трифлуорметил, CFjCl или CFC1₂ и η представлява 0, 1 или 2, тогава R₄ е различен от Вг.
2. 2. Съединение съгласно претенция 1 с формула I, в която: Y означава водород, флуор, хлор, бром, йод, метил, етил, метокси, етокси, N=CHOCH₃, N=CHOC₂H₅, метилтио, метоксимеркапто или SO₂CH₃, Z означава водород, метил или етил, R₁ - трифлуорметил, CC1₂F, CCIFj, СНС1₂, CHC1F или CHF₂, R₂ - флуор, хлор, бром или метилмеркаптогрупа, R_e - флуор, хлор или бром, R₄ - водород или флуор или R₄ означава хлор, бром, йод, трифлуорметил или трифлуорметокси, когато Y е метил, етил, метокси, етокси, N=CHOCH₃, N=CHO С₂Н₅, метилмеркапто, метоксимеркапто или SO₂CH₃ и η означава 0, 1 или 2,
3. 3. Съединение съгласно претенция 2 с формула 1, което представлява:

   1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5-метилсулфенил-4-дихлорфлуорметилсулфенилимидазол;

   1 - (2,4,6-трихлорфенил) -5-метилсулфе нил-4-дихлорфлуорметилсулфенилимидазол;

   1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5-бром-4дихлорфлуорметилсулфенилимидазол;

   1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5 -метилеулфенил-4-дихлорфлуорметилсулфенилимидазол;

   1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5-бром-4трифлуорметилеулфенилимидазол;

   1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5-хлор-4дихлорфлуорметилеулфенилимидазол;

   1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5-бром-4хлордифлуорметилеулфенилимидазол;

   1 - (2,4,6-трихлорфенил) -5-етоксиметилиденимино-4-дихлорфлуорметилсулфенилимидазол;

   1 - (2-бром-4,6-дихлорфенил) -5-метилсулфенил-4-дихлорфлуорметилсулфенилимидазол;

   1 - (2-бром-4,6-дихлорфенил) -5-метилсулфенил-4-трифлуорметилсулфенилимидазол;

   1 - (2,6-дибром-4-флуорфенил) -5-бром-4хлордифлуорметилеулфенилимидазол;

   1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5-бром-4трифлуорметилеулфонилимидазол;

   1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5-бром-4дихлорфлуорметилеулфинилимидазол;

   1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5-бром-4дихлорфлуорметилеулфонилимидазол;

   1 - (4-бром-2,6-дихлорфенил) -5-метилсулфенил-4-дихлорфлуорметилсулфенилимидазол или

   1 - (2,4,6-трихлорфенил) -5-метилсулфенил-4-хлордифлуорметилсулфенилимидазол.
4. 4. Метод за борба с членестоноги, нематодни или хелминти или протозойни вредители, характеризиращ се с това, че мястото, което обитават, се третира с ефективно количество от съединение с формула I в която X означава S(O)_nR_p където R] означава алкилова група с права или разклонена верига, съдържаща един до четири въглеродни атома, които са незаместени или заместени с един или повече халогенни атома, до пълното заместване на алкиловата група и η означава 0, 1 или 2, Υ означава водород, халоген, алкил, алкокси, алкоксивлкилиденимино, алкилеулфенил, алкилеулфинил или алкилеулфонил, в които алкиловата и алкокси частите на всяка от групите могат да имат права или разклонена верига, съдържаща от един до четири въглеродни атома, Z означава водород или алкил, който може да бъде с права или разклонена верига, съдържащи един до четири въглеродни атома, R₂ означава халоген или алкилеулфенил; R₃ и R_s означават водород; R₆ означава халоген и R₄ означава водород, халоген, халогеналкил или халогеналкокси, в които алкиловата и алкокси частта на всяка от групите могат да бъдат с права или разклонена верига, съдържаща един до четири въглеродни атома и халогенните заместители са един или повече халогенни атома, които могат да бъдат еднакви или различни до пълно заместване на алкиловата или алкокси частта, при условие, че ако Y означава водород или бром, Z - водород или метил, R₂ и R₆ са хлор или бром, R_t означава метил, трифлуорметил, дифлуорхлорметил, или дихлорфлуорметил и η означава 0, 1 или 2, тогава R₄ е различен от OCF₃; ако Y означава водород, хлор, бром, метилмеркапто, метоксимеркапто или SO₂CH₃, Z - водород или метил, R₂ и R₆ означават хлор, R₍ означава метил, изопропил, трифлуорметил, трихлорметил, хлордифлуорметил или дихлорфлуорметил и п означава 0, 1 или 2, тогава R₄ е различен от трифлуорметил; ако Y означава водород, Z - водород или метил, R₂ и R₆ означават хлор, R, означава трифлуорметил, хлордифлуорметил или дихлорфлуорметил и η означава 0, 1 или 2, тогава R₄ е различен от хлор; ако Y означава водород, Z - водород или метил, R₂ и R₆ означават хлор, R_t означава трифлуорметил, хлордифлуорметил или дихлорфлуорметил и η означава 0, 1 или 2, тогава R₄ е различен от Вг.
5. 5. Метод съгласно претенция 4 за борба с членестоноги, нематоди, хелминти или протозоини вредители, характеризиращ се с това, че мястото, което обитават, се третира с ефективно количество от съединение с формула I, в която Y означава водород, флуор, хлор, бром, йод, метил, етил, метокси, етокси, N=CHOCH₃, N=CHOC₂Hj, метилмеркапто, метоксимеркапто или SO₂CHj, Z означава водород, метил или етил, Rj - трифлуорметил, флуордихлорметил, дихлорфлуорметил, флуорхлорметил или дифлуорметил, Rj - флуор, хлор, бром или метил меркапто, R₆ - флуор, хлор или бром, R₄ водород или флуор или R₄ означава хлор, бром, йод, трифлуорметил, когато Y представлява метил, етил, метокси, етокси, N=CHOCH₃, N=CHOC₂H₅, метилмеркапто, метоксимеркапто или SO₂CH₃ и η означава 0, 1 или 2.
6. 6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че съединението с формула I представлява:

   1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5-метилсулфенил-4-дихлорфлуорметилсулфенилимидазол;

   1 - (2,4,6-трихлорфенил) -5-метилсулфенил-4-дихлорфлуорметилсулфенилимидазол;

   1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5-бром4-дихлорфлуорметилсулфенилимидазол;

   1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5-метилсулфенил-4-дихлорфлуорметилсулфенилимидазол;

   1- (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5-бром4-трифлуорметилсулфенил имидазол;

   1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5-хлор-4дихлорфлуорметилеулфенилимидазол;

   1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5-бром4-хлордифлуорметилсулфенилимидазол;

   1-(2,4,6-трихл орфенил) -5-етоксиметилиденимино-4-дихлорфлуорметилсулфенилимидазол;

   1 - (2-бром-4,6-дихлорфенил) -5-метилсулфенил-4-дихлорфлуорметилсулфенилимидазол;

   1 - (2-бром-4,6-дихлорфенил) -5-метилсулфенил-4-трифлуорметилсулфенилимидазол;

   1-(2,6-дибром-4-флуорфенил)-5-бром4-хлордифлуорметилсулфенилимидазол;

   1 - (2,6-дихл ор-4-флу орфенил) -5-бром4-трифлуорметилсулфонилимидазол;

   1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5 -бром4-дихлорфлуорметилсулфинил имидазол;

   1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5-бром4-дихлорфлуорметилсулфонилимидазол;

   1 - (4-бром-2,6-дихлорфенил) -5-метилсулфенил-4-дихлорфлуорметилсулфенил имидазол или

   1 - (2,4,6-трихлорфенил) -5-метилсулфенил-4-хлордифлуорметилсулфенилимидазол.
7. 7. Метод съгласно претенции 4, 5 или 6, характеризиращ се с това, че членестоноги или нематодни вредители, развиващи се върху полски култури или овощни дървета или средата, в която се развиват растенията, се третират с ефективно количество от съединение с формула I.
8. 8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че съединението се прилага върху мястото, където трябва да се води борба с членестоногите и нематодни вредители при норма от около 0,005 kg до около 15 kg от съединението за хектар.
9. 9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че съединението се прилага върху мястото при норма от около 0,02 kg до около 2 kg от съединението за хектар.
10. 10. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че вредителите са акари, афиди, насекоми или растителни нематоди или комбинация от тях и съединението се инкорпорира в почвата, в която са засадени растенията или ще бъдат засадени растенията или съединението се прилага върху семената на растението, към корените на растението или към листната му маса.
11. 11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че вредителите са от подклас акари.
12. 12. Метод съгласно претенция 4, 5 или 6, характеризиращ се с това, че се прилага във ветеринарната медицина или при отглеждане на домашни животни или за поддържане на обществени места чисти от членестоноги, хелминти или протозоа, които са външни или вътрешни паразити при топлокръвни гръбначни животни.
13. 13. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че членестоногите са насекоми, акари или от двата вида.
14. 14. Средство за борба с членестоноги, нематоди, хелминти или протозойни вредители, характеризиращ се с това, че съдържа съвместима добавка и ефективно количество от съединение с формула I в която X означава S(O)_nR₁, където R, представлява алкилова група с права или разклонена верига, съдържаща един до четири въглеродни атома, които могат да са незаместени или заместени с един или повече халогенни атоми, които могат да са еднакви или различни до пълно заместване на алкиловата група, и п означава 0, 1 или 2, Y означава водород, халоген, алкил, алкокси, алкоксиалкилиденимино, алкилсулфенил, алкилсулфинил или алкилсулфонил, в които алкилът или алкокси остатъкът на всяка от групите са правоверижни или с разклонена верига, съдържащи един до четири въглеродни атома, Z означава алкил с права или разклонена верига, съдържаща един до четири въглеродни атома, R₂ означава халоген или алкилсулфенил, R₃ и R₃ означават водород, R₆ означава халоген и R₄ означава водород, халоген, халогеналкил или халогеналкокси, в които алкиловата и алкокси частта на всяка от групите са с права или разклонена верига, съдържаща един до четири въглеродни атоми и халогенните заместители са при един или повече въглеродни атоми и са еднакви или различни до пълно заместване на алкиловата или алкокси частта, при условие, че ако Y означава водород или бром, Z - водород или метил, Rj и R₆ означават хлор или бром, Rj означава метил, трифлуорметил, дифлуорхлорметил или флуордихлорметил и п представлява 0, 1 или 2, тогава R₄ е различен от трифлуорметоксигрупа, ако Y означава водород, хлор, бром, метилмеркапто, метоксимеркапто или SO₂CH₃, Z означава водород или метил, R₂ и R₆ означават хлор, Rj означава метил, изопропил, трифлуорметил, трихлорметил, хлордифлуорметил или флуордихлорметил и η означава 0, 1 или 2, тогава R₄ е различен от трифлуорметил; ако Y означава водород, Z означава водород или метил, Rj и R₆ означават хлор, R₍ означава трифлуорметил, двуфлуорхлорметил или флуордихлорметил и η означава 0, 1 или 2, тогава R₄ е различен от хлор; ако Y означава водород, Z означава водород или метил, R₂ и R₆ означават хлор, R] означава трифлуорметил, хлордифлуорметил или флуордихлорметил и η означава 0, 1 или 2, тогава R₄ е различен от Вг.
15. 15. Състав съгласно претенция 14 за борба с членестоноги, нематоди, хелминти или протозойни вредители, характеризиращ се с това, че съдържа съвместима добавка и ефективно количество от съединение с формула I, в което Y означава водород, флуор, хлор, бром, йод, метил, етил, метокси, етокси, N=CHOCH₃, N=CHOCjH₃, метилмеркапто, метоксимеркапто или SOjCH₃, Z означава водород, метил или етил, R, означава трифлуорметил, дифлуорхлорметил, дихлорфлуорметил, дихлорметил, флуорхлорметил или дифлуорметил, R₂ означава флуор, хлор, бром или метилмеркапто, R₆ флуор, хлор или бром, R₄ - водород или флуор или R₄ означава хлор, бром, йод, трифлуорметил или трифлуорметокси, когато Y означава метил, етил, метокси, етокси, N=CHOCH₃, N=CHOC₂H₅, метилмеркапто, метоксимеркапто или SO₂CH₃ и η означава 0, 1 или 2.
16. 16. Състав съгласно претенция 15 за борба с членестоноги, нематоди, хелминти или протозоа, характеризиращ се с това, че съдържа съвместима добавка и ефективно количество от съединение с формула I, като съединението представлява:

    1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5-метилсулфенил-4-дихлорфлуорметилсулфенилимидазол;

    1 - (2,4,6-трихлорфенил) -5-метилсулфенил-4-дихлорфлуорметилсулфенилимидазол;

    1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5-бром-4дихлорфлуорметилсулфенилимидазол;

    1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5-метилсулфенил-4-дихлорфлуорметилсулфенилимидазол;

    1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5-бром-4трифлуорметилсулфенилимидазол;

    1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5-хлор-4дихлорфлуорметилсулфенилимидазол;

    1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5-бром-4хлордифлуорметилсулфенилимидазол;

    1 - (2,4,6-трихлорфенил) -5-етоксиметилиденимино-4-дихлорфлуорметилсулфенилимидазол;

    1 - (2-бром-4,6-дихлорфенил) -5-метилсулфенил-4-дихлорфлуорметилсулфенилимидазол;

    1 - (2-бром-4,6-дихлорфенил) -5-метилсулфенил-4-трифлуорметилсулфенилимидазол;

    1 - (2,6-дибром-4-флуорфенил) -5-бром-4хлордифлуорметилсулфенилимидазол;

    1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5-бром-4трифлуорметилсулфонилимидазол;

    1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5-бром-4дихлорфлуорметилсулфинилимидазол;

    1 - (2,6-дихлор-4-флуорфенил) -5-бром-4дихлорфлуорметилсулфонилимидазол;

    1 - (4-бром-2,6-дихлорфенил) -6-метилсулфенил-4-дихлорфлуорметилсулфенилимидазол или

    1 - (2,4,6-трихлорфенил) -5-метилсулфе нил-4-хлордифлуорметилсулфенилимидазол.
17. 17. Състав съгласно претенция 14, 15 или 16, характеризиращ се с това, че съдържа 0,05 до 95% тегл. едно или повече съединения с формула I като активна съставка и 1 до 95% по тегло един или повече приемливи в земеделието или в медицината твърди или течни носители.
18. 18. Състав съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че съдържа от 0,5 до 50% по тегло един или повече съвместими компоненти, които са приемливи в земеделието и в медицината разредители, добавъчни вещества или повърхностно активни вещества.
19. 19. Състав съгласно претенция 14, 15, 16, 17 или 18 за ветеринарната медицина и при отглеждане на домашни животни или за поддържане на хигиената на обществени места, характеризиращ се с това, че включва една или повече медицински съвместими добавки и като активно вещество най-малко едно съединение с формула I.
20. 20. Метод за получаване на съединение в която Rj, Rj, R₄, R₃ и R₄ имат значенията, посочени при формула I в претенция 1, и X означава алкилсулфенил, халогеналкилсулфенил, алкилеулфинил, халогеналкилеулфинил, алкилеулфонил или халогеналкилеулфонил, характеризиращ се с това, че съединение с формула (5) »4 в която R₂, R₃, R₄, Rj и R₆ имат значенията, посочени по-горе и в която аминогрупата евентуално е защитена:

    а) първоначално взаимодейства със сулфенилхалогенид, R^-халогенид, в която R] означава алкил или халогеналкил, в органична реакционна среда, евентуално в присъствие на киселинен акцептор като терциерен амин, за да се получи съединение с формула 1а, в която X означава алкилсулфенил или халогеналкилсулфенил, което след това евентуално се окислява по известни методи като например с помощта на перокис, за да се получи съединение с формула 1а, в което X означава S(O)_nR_p в която η означава 1 или 2 и R₍ има значенията, посочени по-горе, т.е. X представлява алкилсулфинил, халогеналкилсулфинил, алкилсулфонил или халогеналкилсулфонил;

    б) първоначално взаимодейства с трие (алкилтио) метан или триз(арилтио) метан в органична реакционна среда в присъствие на Люисова киселина и евентуално в присъствие на киселинен акцептор и полученото междинно съединение с формула 10, в която X означава бис (алкилтио) метил или бис (арилтио) метил взаимодейства в органична реакционна среда с подходящ алкилнитрит, последвано от хидролиза за получаване на междинно съединение с формула 1а, в която X означава формил, или

    в) първоначално, по добре известни методи като този на Вилсмайер - Хаак, се получава междинното съединение с формула 1а, в което X означава формилна група.
21. 21. Метод за получаване на съединение с формула 1б

    N---.- X в която X, R₂, Rj, R₄, R_s и R₆ са дефинирани както за формула I, посочени по-горе и Z е алкил, характеризиращ се с това, че съединение с формула 1а в която X, R₂-R₆ имат значенията, посочени в претенция 1 по-горе и в която X и аминогрупата могат да бъдат защитени, ако е необходимо:

    а) първоначално взаимодейства с хлорсулфонова или дихлорсулфонова киселина, за да се получи междинно съединение, в което Z означава хлорсулфонил;

    б) най-напред взаимодейства със силна база като органолитиев реагент за получаване на междинен органометален карбанион, който след това се гаси с алкилиращ агент до съединение с формула 16, в което Z е алкил, или

    в) най-напред взаимодейства, като се използват методи, подобни на описания в претенция 206 или 20в, където съединението, в което Z е формил, се получава директно в условията на реакцията на Вилсмайер - Хаак или чрез хидролиза на междинно съединение, в което Z означава бис (алкилтио) метил или бис(арилтио)метил.
22. 22. Метод за получаване на съединение с формула 1б

    I

    R_u в която X, Rj-R₆ имат значенията, посочени за формула I в претенция 1, и Z е алкил, като съединение с формула 1б, в която Z е формил, получено по метода, описан в претенция 216, и в която X и аминогрупата са защитени, ако е необходимо, се редуцира до съединение с формула 1б, в която Z е алкил, по-специално метил, с помощта на известни редуциращи агенти като например натриев борохидрид или р-толуолеулфонилхидразин и натриев цианборохидрид.
23. 23. Метод за получаване на съединение в която X, Z, R₂, Rj, R₄, R_s и R₆ имат значенията, посочени във формула I в претенция 1, и Y означава водород, халоген, алкилсулфенил, алкилсулфинил или алкилсулфонил, характеризиращ се с това, че съединение с формула ¹⁶ ν___х

    R_k в която X, Z и R₂ до R₆ имат значенията, посочени по-горе, и в която X, Z и аминогрупата както се изисква, са евентуално защитени, се деаминира по известни методи, като например с алкилонитрил за превръщане на съединението, в което Y означава аминогрупа в съответната му диазониева сол, последвано от изсолване на диазониевата сол с изсолващо средство съгласно известни начини, за да се получи съединение с формула I, в което Y означава водород, халоген или алкилсулфенил, и след това съединението, в което Y представлява алкилсулфенил, евентуално се окислява до съединение с формула I, в което Y означава алкилсулфинил или алкилсулфонил.
24. 24. Метод за получаване на съединение в която X, Z, R₂, R₃, R₄, R₃ и R₆ имат значенията, посочени при формула I в претенция 1 и Y означава алкоксиалкилидениминогрупа, характеризиращ се с това, че съединение с формула 1б

    N---X

    I в която X, Z и R₂ до R₆ имат значенията, посочени по-горе, и в която X, Z и аминогрупата са евентуално защитени, взаимодейства с алкилортоформиат, за да се получи съединение с формула I, в която Y означава алкоксиалкилиденимино, по-специално алкоксиметилиденимино.
25. 25. Метод за получаване на съединение с формула I в която X, Z, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имат значенията, посочени за формула I в претен ция 1, и Y означава алкокси или алкилова група, характеризиращ се с това, че съединение с формула 1б

    N---j—X ^{z ,ь}

    I R_u в която X, Z и R₂ до R₆ имат значенията, посочени по-горе, и в която X и Z са евентуално защитени, се деаминират по методи, описани в претенция 23, за да се получи съединение с формула I, в която Y означава водород, след това съединението, в което X и Z са евентуално защитени,

    а) първоначално взаимодейства със силна база като органолитиев реактив, за да даде междинния метален карбанион, който после се поставя в контакт с електрофилно съединение, за да даде съединение с формула I, в която Y означава алкил, или

    б) превръща се в карбаниона по-горе в част а) или евентуално карбионът се получава чрез съединение, в което Y означава халоген, получено по метода от претенция 23, и след това карбионът взаимодейства с оксодипероксимолибден (пиридин) хексаметил фосфорен триамид или триалкил борат и окисляващо средство, като водороден прекис, за да се получи междинно съединение с формула I, в което Y означава хидроксилна група, която след това взаимодейства с алкилиращи средства по известни методи, за да се получи съединение с формула I, в която Y означава алкоксигрупа.
26. 26. Метод за получаване на съединение с формула I в която Y, Z, R₂, Rj, R₄, Rj и R₆ имат значенията, посочени при формула I в претенция 1, и X означава алкилсулфенил, халогеналкилсулфенил: алкилсулфинил, халогеналкилсулфинил, алкилсулфонил или халогеналкилсулфонил, характеризиращ се с това, че съединение с формула 1с ι

    в която Y, Z, R₂, R₃, R₄, R_s и R₆ имат значенията, посочени по-горе, и Y и Z са евентуално защитени:

    а) първоначално взаимодейства със смес от бром и метален тиоцианат, за да се получи междинното съединение с формула I, в която X означава тиоциано, което след това се третира с алкилиращо средство, евентуално в присъствието на база, за да се получи направо съединение с формула I, в което X означава алкилсулфенил или халогеналкилсулфенил, или евентуално междинното съединение, при което X означава тиоцианогрупа, първо се окислява до съответното междинно дисулфидно съединение, което след това се третира с перхалогеналкан, евентуално в присъствието на редуциращо средство, за да даде съединение с формула I, в която X означава халогеналкилсулфенил, по-специално перхалогеналкилсулфенил, накрая съединението, в което X означава алкилсулфенил или халогеналкилсулфенил, евентуално се окислява чрез известни методи, подобни на тези от претенция 20а, за да се получи сулфоксидът или сулфоновият аналог, т.е. съединение с формула I, в която X означава алкилсулфинил, халогеналкилсулфинил (за предпочитане перхалогеналкилсулфи5 нил), алкилсулфонил или халогеналкилсулфонил (по-специално перхалогеналкилсулфонил), или

    б) първоначално взаимодейства по методи, подобни на описаните в претенция 21а, за 10 да се превърне съединението с формула 1с, при което X означава водород, в междинно съединение с формула I, в която X означава хлорсулфонил, след това хлорсулфонилното съединение взаимодейства с редуциращо средство, 15 като трифенилфосфин, за да се получи дисулфидното съединение, описано по-горе в част а) и накрая дисулфида се превръща по методите, описани по-горе в част а), за да се получи съединение с формула I, в която X означа20 ва алкилсулфенил или халогеналкилсулфенил, по-специално перхалогеналкилсулфонил или евентуално сулфениловото съединение се окислява, за да даде съединение с формула I, в която X означава алкилсулфинил, халоген25 алкилсулфинил, по-специално перхалогеналкилсулфинил, алкилсулфонил или халогеналкилсулфонил, по-специално перхалогеналкилсулфонил .