PL168473B1 - Srodek do zwalczania stawonogów i nicieni PL PL PL - Google Patents

Srodek do zwalczania stawonogów i nicieni PL PL PL

Info

Publication number
PL168473B1
PL168473B1 PL91292211A PL29221191A PL168473B1 PL 168473 B1 PL168473 B1 PL 168473B1 PL 91292211 A PL91292211 A PL 91292211A PL 29221191 A PL29221191 A PL 29221191A PL 168473 B1 PL168473 B1 PL 168473B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
group
spp
prepared
Prior art date
Application number
PL91292211A
Other languages
English (en)
Other versions
PL292211A1 (en
Inventor
Gail S Powell
David N Sinodis
Philip R Timmons
Tai-Teh Wu
David T Chou
Peter W Newsome
Lee S Hall
Original Assignee
Rhone Poulenc Agrochimie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Agrochimie filed Critical Rhone Poulenc Agrochimie
Publication of PL292211A1 publication Critical patent/PL292211A1/xx
Publication of PL168473B1 publication Critical patent/PL168473B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Resistance Heating (AREA)
  • Inorganic Insulating Materials (AREA)

Abstract

1. Srodek do zw alczania stawonogów i nicieni, zawiera- j acy skladnik kompatybilny i substancje czynna, znam ienny tym , ze jako substancje czynna zawiera skuteczna ilosc zwiazku o w zorze 75, w którym X oznacza grupe S/O/nR 1, w której R1 oznacza liniowa lub rozgaleziona grupe alkilow a o 1 - 4 atomach wegla, które sa niepodstawione lub podstawione jednym lub wiecej atomami chlorow ców , takich samych lub róznych, a z do pelnego podstawienia grupy alkilow ej; n oznacza 0, 1 lub 2 , Y oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe alkoksyalkilidenoim inowa lub alkilosulfenylowa, w których reszty alkilow e i alkoksylowe w kazdej grupie stanowia lancuchy liniow e lub rozgalezione zaw ie- rajace 1 - 4 atomów wegla; Z oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu o 1 - 4 atomach w egla: R2 oznacza atom chlorowca lub grupe alkilosulfonylowa, R3 i R5 oznaczaja atom wodoru, R6 oznacza atom chlorowca, a R4 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe chlorowcoalkilowa lub chlorowcoalkoksylowa, w których reszty alkilow e 1 alkoksylowe w kazdej grupie stanowia liniow e lub rozgalezione lancuchy o 1 - 4 atomach wegla, a podstawienie chlorow cow e oznacza jeden lub wiecej atomów chlorow ców , takich samych lub róznych, az do pelnego podstawienia reszty alkilowej lub alkoksylow ej; z zastrze- zeniem, ze jezeli Y oznacza H lub B r-Z oznacza lub CH3; R2 i R6 oznaczaja Cl lub Br; R 1 oznacza CH3, CF3, C F C l2 lub C F C l2, a n stanowi 0, 1 lub 2, w ów czas R4 ma znaczenie inne niz OCF3; jezeli Y oznacza H, Cl, Br, SCH3, Z oznacza H lub CH3, R2 i R6 oznaczaja Cl, R 1 oznacza CH3, CH/CH3/2, CF3, CCl3, CF2Cl lub CFCl2, a n stanowi 0, 1 lub 2, w ów czas R4 ma znaczenie inne n iz CF3; jezeli Y oznacza H, Z oznacza H lub CH3, R2 1 R6 oznaczaja Cl, R1 oznacza CF3, CF2Cl lub CFCl2, a n stanowi 0, 1 lub 2, wów czas R 4 ma znaczenie inne niz C l, jezeli Y oznacza H, Z oznacza H lub CH3, R 2 i R6 oznaczaja Cl, R 1 oznacza CF3, CF2Cl lub CFCl2, a n stanowi 0, 1 lub 2, w ów czas R4 ma znaczenie inne niz Br. WZÓR 75 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek do zwalczania stawonogów i nicieni zawierający nowe 1 -aryloimidazole. Zwłaszcza nadaje się do stosowania w rolnictwie, szczególnie jako środek szkodnikobójczy do zwalczania stawonogów, zwłaszcza roztoczy lub owadów żerujących na liściach i w glebie, bez uszkodzenia roślin uprawnych, a także do utrzymywania publicznego stanu sanitarnego w środowisku.
Znane są różne podstawione związki imidazolowe, które wykazują różnego typu aktywność szkodnikobójczą i mogą być stosowane jako herbicydy, regulatory wzrostu roślin, fungicydy, nematocydy, insektycydy i biocydy. Wśród tych można wymienić następujące: z europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP 270061A znane są jako insektycydy 1-aryloimidazole, które są niepodstawione w pozycjach 2 i 4 pierścienia imidazolowego, a dodatkowo zawierają drugi podstawnik w pozycji 5. Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 755 213 znane są jako regulatory wzrostu roślin 1-aryloimidazole, które podobnie są niepodstawione w pozycjach 2 i 4 pierścienia imidazolowego, a w pozycji 5 są jeszcze podstawione grupą karboksamidową (aminokarbonylową). Z europejskich zgłoszeń patentowych nr nr EP 277384A
EP 289066A znane są herbicydy aryloimidazolowe, które podstawione są tylko w pozycjach i 5 pierścienia imidazolowego, a nie podstawione w pozycji 4.
W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 289919A opisane są jako insektycydy i inne 1-podstawione imidazole, w których podstawnikiem w pozycji 1 jest grupa aryloalkilowa lub aryloalkoksylowa (tj. między pierścieniami imidazolowymi i arylowymi występuje grupa mostkowa alkilowa lub alkoksylowa). Z europejskiego zgłoszenia patentowego nr 283173A znane są jako insektycydy 2-aryloimidazole, w których pierścień arylowy jest przyłączony do pierścienia imidazolowego raczej przy atomie węgla (pozycja 2) niż azotu, a atom azotu w pozycji 1 jest podstawiony wodorem lub ewentualnie podstawioną grupą alkilową. Z australijskiego zgłoszenia patentowego nr 8812-883A znane są jako fungicydy, insektycydy, nematycydy itd., związki imidazolowe, które mogą być podstawione w pozycji 4 lub 5 lub w obu pozycjach 4 i 5 pierścienia imidazolowego (tj. z podstawieniem raczej atomem węgla niż azotu) ewentualnie podstawionym pierścieniem fenylowym i zawierają atom azotu w pozycji 1 podstawiony atomem wodoru lub grupę sulfonylową.
Środki według wynalazku zawierają nowe 1 -aryloimidazole, które wykazują doskonałe własności szkodnikobójczą, zwłaszcza jako insektycydy lub akarycydy (środki roztoczobójcze) lub wykazują obie aktywności.
Związki stanowiące substancję czynne środków według wynalazku, w tym ich stereoizomery, np. diastereoizomery i izomery optyczne, są związkami szkodnikobójczymi, które są bardzo aktywne, zwłaszczajako insektycydy i akarycydy i sąbezpieczne podczas ich stosowania. Szczególnie interesujące są wysoce aktywne związki szkodnikobójcze, które są bezpieczne dla człowieka lub środowiska naturalnego.
Środki według wynalazku zawierają składnik kompatybilny i substancję czynną o wzorze 75, w którym X oznacza grupę S/O/nR.1, w której R1 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, która jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub więcej atomami chlorowców, takich samych lub różnych, aż do pełnego podstawienia grupy alkilowej; n oznacza 0, 1 lub 2; Y oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę alkoksyalkilidenoiminową lub alkilosulfenylową, w których reszty alkilowe i alkoksylowe w każdej grupie stanowią łańcuchy liniowe lub rozgałęzione zawierające 1 - 4 atomów węgla; Z oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu o 1 - 4 atomach węgla; R2 oznacza atom
168 473 chlorowca lub grupę alkilosulfenylową; R3 i R5 oznaczają wodór, Re oznacza chlorowiec, a R4 oznacza wodór, chlorowiec, grupę chlorowcoalkilową lub chlorowcoalkoksylową, w których reszty alkilowe i alkoksylowe w każdej grupie stanowią liniowe lub rozgałęzione łańcuchy o 1 - 4 atomach węgła, a podstawienie chlorowcowe oznacza jeden lub więcej atomów chlorowców, takich samych lub różnych, aż do pełnego podstawienia reszty alkilowej lub alkoksylowej; z zastrzeżeniem, że jeżeli Y oznacza H łub Br, Z oznacza H lub CH3, R2 i Re oznaczają Cl lub Br, R1 oznacza CH3, CF3, CH2O lub CFCI2, a n stanowi 0, 1 łub 2, wówczas R4 ma znaczenie inne niż OCF3; jeżeli Y oznacza H, Cl, Br, SCH3, Z oznacza H lub CH3, R2 i Re oznaczają Cl, R, oznacza CH3, CH/CH3/2, CF3, CCI3, CF2O lub CFCk, a n stanowi 0, 1 lub 2, wówczas R4 ma znaczenie inne niż CF3; jeżeli Y oznacza H, Z oznacza H lub CH3, R2 i Re oznaczają Cl, Ri oznacza CF3, CF^^l, lub CFCI2, a n stanowi 0, 1 lub 2, wówczas R4 ma znaczenie inne niż Cl; jeżeli Y oznacza H, Z oznacza H lub CH3, R2 i Re oznaczają Cl, Ri oznacza CF3, CF2O lub CFCI2 a n stanowi 0, 1 lub 2, wówczas R4 ma znaczenie inne niż Br.
W związkach o wzorze 75 występują pewne szczególne grupy podstawników, które jak się okazało, nadają opisane powyżej cechy zapewniające ich bezpieczne stosowanie. Są to przypadki, zwłaszcza gdy Y oznacza grupę alkoksyalkilidenoiminową, zwłaszcza gdy Y oznacza grupę metoksy (/lub etoksy/metylidenoiminową; alkilosulfenylową, zwłaszcza Y oznacza grupę metylosulfenylową i chlorowiec, który stanowi fluor, zwłaszcza R4 oznacza fluor.
Wśród związków o wzorze 75, które są korzystne np. jako akarycydy, są związki w których:
Y oznacza H, F, Cl, Br, J, N=CHOCH3, N=CHOC2H5, SCH3,
Z oznacza H, CH3;
Ri oznacza CF3, CCkF, CCEF2, CHClF lub CHF2;
R2 oznacza F, Cl, Br lub SCH3;
Re oznacza F, Cl lub Br;
R4 oznacza H lub F; lub R4 oznacza Cl, Br, J, CF 3 lub OCF3 gdy Y oznacza N=CHOCH3, N=CHOC2H 5, SCH 3; i n oznacza 0, 1 lub 2.
Następujące związki są reprezentatywnymi korzystnymi związkami o wzorze 75 (opisanymi dalej w przykładach I-LXVIII), które wykazują wysoką aktywność roztoczobójczą:
Związki z przykładów VII, XV, XXIII, XXVII, XXXVI, XXXVII, XL, XLIII, XLV, XLVI, XLVIH, L, LV, LEK, LXV i LXVI.
Typowo związki, w których:
Y oznacza SCH3, N=CHOC2H5, Cl lub Br;
Z oznacza H; R1 oznacza CF3, CCkF lub CClF 2; R 2 i Ró oznaczają Cl lub Br; R4 oznacza F lub R4 oznacza Cl lub Br gdy Y oznaczają SCH3 lub N=CHOC 2H 5; a n oznacza 0.
Środki według wynalazku są wysoce aktywne; stosuje się je przeciwko stawonogom, zwłaszcza roztoczom, mszycom lub owadom oraz roślinnym nicieniom. Środki korzystnie stosuje się np. w uprawach rolniczych lub ogrodniczych, w lasach bądź do utrzymania publicznych warunków sanitarnych w środowisku. Środki według wynalazku mają szeroki zakres aktywności jako insektycydy, akarycydy, środki mszycobójcze^ lub nomatocydy, stosowane na glebę, liście lub do zaprawiania nasion i działają układowo. Środki według wynalazku są to środki o wysokiej toksyczności wobec stawonogów, np. wobec roztoczy w podklasie Acari, zwłaszcza Tetranychus urticae (przędziorek chmielowiec) lub Panonychus ulmi (przędziorek owocowiec).
Związki o wzorze ogólnym 75 można wytwarzać znanymi metodami lub przez adaptację znanych metod (tj. metod stosowanych lub opisanych w literaturze chemicznej).
Zwykle wytwarza się pierścień imidazolowy, po czym zmienia się podstawniki. Należy rozumieć, że następujących procesach kolejność wprowadzania różnych grup do pierścienia imidazolowego może być różna oraz, że mogą być wymagane odpowiednie grupy zabezpieczające, co jest oczywiste dla znawcy. Także związki przejściowe i związki o wzorze 75 można przeprowadzić znanymi metodami w inne związki o wzorze 75.
Gdy w opisie sposobów symbole występujące we wzorze nie są określone, należy rozumieć, że mają one znaczenie jak określone powyżej i są zgodne z pierwszą definicją każdego symbolu w tym opisie. Termin zabezpieczenie obejmuje konserwację w odpowiednią grupę
168 473 niereaktywną, którą można ponownie przeprowadzić z grupę reaktywną w razie potrzeby, jak również obejmuje dodawanie grup, które nadają grupom funkcyjnym niereaktywność. Grupy aminowe, jeśli nie zaznaczono inaczej, oznaczają niepodstawione grupy aminowe.
Do wytwarzania niektórych z rozważanych tu związków nadają się pewne półprodukty, z których korzystne określone są w następujących metodach. W półproduktach szczególnie korzystnych R2 do Ró mają znaczenia jak określone we wzorze 75 (tj. każdy z R3 i R5 oznacza wodór) lub określone jako bardziej korzystne znaczenia podstawników R2, R4 i RóW następujących Metodach I do VI opisane są alternatywne procedury cyklizacji, w których wychodzi się z odpowiednio podstawionych związków N-fenyloiminowych, które cyklizuje się za pomocą zasadowego odczynnika do użytecznych przejściowych związków N-fenyloimidazolowych. Tę reakcję (z włączeniem dalszego etapu wytwarzania pochodnych poprzez podstawniki Z i Y) można ogólnie przedstawić na Schemacie 4 jako reakcję związku o wzorze 75, w którym R 2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia jak określone we wzorze 15; X oznacza atom wodoru lub grupę chlorowcoalkilową, zwłaszcza trifluorometylową, Z oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę alkilową, chlorowcoalkilową lub hydroksylową, ewentualnie występującą w izomerycznej postaci keto, a Q oznacza grupę cyjanową lub niższą alkoksykarbonylową z czynnikiem zasadowym, w wyniku której wytwarza się związek o wzorze 77, w którym R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia jak określone we wzorze 75; X oznacza atom wodoru lub grupę chlorowcoalkilową, zwłaszcza trifluorometylową, Y oznacza grupę aminową, hydroksylową, ewentualnie występującą w izomerycznej postaci ketonowej, gdy X oznacza atom wodoru; lub oznacza grupę alkoksylową lub chlorowcoalkoksylową otrzymaną przez alkilowanie grupy hydroksylowej, a Z oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę alkilową, chlorowcoalkilową, hydroksylową, ewentualnie występującą w izomerycznej postaci ketonowej, gdy X oznacza atom wodoru a Y grupę iminową, lub oznacza grupę alkoksylową lub chlorowcoalkoksylową, otrzymaną przez alkilowanie grupy hydroksylowej.
Związki o wzorze 75 można wytwarzać przez reakcję związków o wzorze 77 zgodnie z dalej opisanymi metodami wprowadzania różnych podstawników, zwłaszcza X, Y i Z.
Jako szczególnie użyteczne półprodukty fenyloimidazolowe do wytwarzania związków o wzorze 75, które stosuje się w poniższych metodach, można wymienić związki o wzorach 77, 5, 17, 22, 27, 30/29, 37/34, 75a, 75b i 75c.
Ponadto, jako użyteczne związki o wzorze 76 można wymienić związki o wzorach 4, 16, 21 26, 28 i 33.
Szczególnie korzystne 4-sulfenowane 1-aryloimidazole (X=S/O/Ri, w którym n i Ri są określone uprzednio) można wytworzyć różnymi metodami. Dwie korzystne metody ilustrują reakcje przedstawione na Schematach 1 i 2 (Metoda I i II) na rysunku.
Metoda I
Metodą I można wytworzyć szczególnie użyteczny półprodukty o wzorze 75, mianowicie związek o wzorze 75a, w którym X, R2, R3, R4, R5 i Re mają znaczenia jak we wzorze 75.
Metoda IA. Związki lub półprodukty o wzorze 75,w którym X oznacza grupę alkilosu1fenylową, chlorowcoalkilosulfenylową, alkilosulfinylową, chlorowcoalkilosulfinylową, alkilosulfonylową i chlorowcoalkilosulfonylową, Y oznacza grupę aminową, atom wodoru, chlorowca, grupę alkilosulfenylową, chlorowcoalkilosulfenylową, alkilosulfinylową, chlorowcoalkilosulfinylową, alkilosulfonylową, chlorowcoalkilosulfonylową, cyjanową lub nitrową, Z oznacza atom wodoru lub chlorowca, a R2, R3, R.4, R5 i Ró mają znaczenia, jak określone we wzorze 75, można wytworzyć sposobami przedstawionymi na schemacie 1.
Według schematu 1 związkiem wyjściowym jest ortomrówczan alkilu o wzorze 1, w którym R oznacza grupę alkilową C1-C4, jest na ogół dostępny w handlu, a anilina o wzorze 2 zwykle jest produktem handlowym lub też może być wytworzona znanymi z literatury sposobami. Katalizatorem stosowanym do wytwarzania formimidanu o wzorze 3 jest zwykle kwas nieorganiczny taki jak kwas solny lub kwas organiczny taki jak kwas p-toluenosulfonowy. Reakcję można prowadzić w temperaturze od około -20°C do około 180°C, korzystnie od około 0°C do około 120°C, w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego takiego jak węglowodór, chlorowany węglowodór, związek aromatyczny, eter, alkohol itp. lub też sam ortomrów6
168 473 czan alkilu może być wykorzystany jako rozpuszczalnik. Formimidan o wzorze 3 może występować jako mieszanina regioizomerów.
Związek przejściowy o wzorze 4, formimidynę, wytwarza się przez reakcję formimidanu z aminoacetonitrylem lub jego chlorowodorkiem w obecności zasady i w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie, w którym tworzy się homogeniczny roztwór reagentów. Typowymi organicznymi i nieorganicznymi zasadami są alkoholany, wodorotlenki, wodorki, węglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych i aminy takie jak diizopropyloamina, tripropyloamina itd. Rozpuszczalniki, które można stosować, obejmują rozpuszczalniki organiczne, takie jak alkohole (np. metanol lub etanol), etery (np. eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan lub eter dimetylowy glikolu etylenowego), aminy (np. trietyloamina lub pirydyna) lub wodę lub kombinacje tych rozpuszczalników. Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze w zakresie od około -20°C do około 180°C, korzystnie od około 20°C do około 120°C.
Przejściową formimidynę o wzorze 4 albo można wyizolować albo cyklizować in situ do imidazolu o wzorze 5 bez wydzielania przez dalsze potraktowanie zasadą w warunkach opisanych powyżej, korzystnie stosując metanolan sodu w metanolu w temperaturze około 20-25°C. Związki o wzorach 4 i 5 nadają się jako półprodukty do wytwarzania związków o wzorze 75.
Reakcję imidazolu o wzorze 5 z halogenkiem sulfenylu, korzystnie z chlorkiem o wzorze RiSHalo, w którym R1 oznacza grupę alkilową lub chlorowcoalkilową, prowadzącą do wytworzenia związku o wzorze 6, dogodnie można prowadzić w obojętnym aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorowany węglowodór, eter itd., korzystnie w dichlorometanie, z lub bez akceptora kwasu takiego jak pirydyna, dowolna amina trzeciorzędowa lub węglan metalu alkalicznego. Reakcję można prowadzić w temperaturze od około -25°C do około 100°C w zależności od temperatury wrzenia stosowanego halogenku sulfenylu i rozpuszczalnika.
Aminoimidazole o wzorze 6 można chlorować do odpowiedniego chlorowcoimidazolu o wzorze 7, w którym Z oznacza chlorowiec, w reakcji· z czynnikiem chlorowcującym, takim jak chlorek sulfurylu, chlorek tionylu, chlor lub brom i z lub bez akceptora kwasu lub katalizatora takiego jak kwas Lewisa. Reakcję prowadzi się w obojętnym aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorowany węglowodór lub eter. Reakcję można prowadzić w temperaturze od około -50°C do około 150°C, korzystnie od około -10°C do około 110°C, w zależności od reaktywności aminoimidazolu o wzorze 6 i reaktywności stosowanego środka chlorowcującego.
Deaminoimidazol o wzorze 8 można wytwarzać przez reakcję aminoimidazolu o wzorze 7 z organicznym azotynem, takim jak azotyn tert-butylu, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze od około -20°C do około 180°C, korzystnie od około 10°C do około 100°C.
Utlenianie sulfidu o wzorze 8, w którym n=0 do sulfotlenku, n=1, lub sulfonu o wzorze 9, n=2, można prowadzić stosując odpowiednią ilość kwasu nadoctowego, trifluoronadoctowego, m-chloronadbenzoesowego, nadtlenku wodoru, kombinacji kwasu nadoctowego i nadtlenku wodoru lub peroksymonosiarczanu potasu, który jest dostępny w handlu pod nazwą OxoneR Reakcję zwykle prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, typowo w temperaturze od około -30°C do około 180°C.
Ponadto związki o wzorze 7 według Schematu 1 można przeprowadzać w inne związki. W pierwszym przypadku substantywnego deaminowania, związek o wzorze 7 początkowo poddaje się reakcji ze środkiem deaminującym takim jak opisany w odniesieniu do konwersji związku o wzorze 7 do związku o wzorze 8, po czym natychmiast poddaje się reakcji ze środkiem szybko chłodzącym, takim jak bromoform, chlorek miedziowy lub disulfid dimetylowy, aby wytworzyć związek o wzorze 75, w którym Y oznacza atom chlorowca lub grupę alkilosulfenylową (n=0), w której alkil jest ewentualnie podstawiony chlorowcem, a Z oznacza · atom chlorowca. Reakcję zwykle prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak bezwodny acetonitryl, typowo w temperaturze od około -20°C do około 180°C, korzystnie od około 10°C do około 100°C. Inne związki z podstawnikiem Y o charakterze sulfotlenków (n=1) i sulfonów (n=2) można wówczas wytworzyć w reakcji utleniania prowadzonej sposobem podobnym do konwersji związku o wzorze 8 do związku o wzorze 9.
168 473
W syntezie alternatywnej związek o wzorze 7 można przeprowadzić w związek diazoniowy przez reakcję podstawnika 5-aminowego z kwasem azotowym w temperaturze poniżej około 5°C. Następnie w wyniku rozkładu związku diazoniowego w obecności np. chlorku, bromku, cyjanku lub azotynu miedziawego przez reakcję Sandmeyera uzyskuje się związek lub półprodukty o wzorze 75, w którym Y oznacza np. atom chloru lub bromu lub grupę cyjanową lub nitrową, a Z oznacza atom chlorowca.
Związek o wzorze 75, w którym Y jest pochodną grupy aminowej, jak opisano w definicji
Y w odniesieniu do wzoru 75, można łatwo wytworzyć z takiego związku jak związek o wzorze 6 lub 7 znanym sposobem alkilowania, acylowanie itd. Przykładem jest związek o wzorze 75, w którym Y oznacza grupę alkoksyalkilidenoiminową, wytworzony ze związku, w którym Y oznacza grupę aminową przez reakcję z ortomrówczanem alkilu, w obecności nieorganicznego lub organicznego kwasu jako katalizatora, w temperaturze od około 0°C do około 120°C i ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, jak opisano powyżej w Metodzie IA.
Podczas gdy reakcje przedstawione na schemacie 1, w których ze związku o wzorze 6 przechodzi się do związku o wzorze 7 i dalej do związku o wzorze 8 i 9, ilustrują sposób wytwarzania związków o wzorach 7, 8 i 9, w których Z oznacza chlorowiec, alternatywnie, można ominąć reakcję chlorowcowania związku o wzorze 6 prowadzącą do uzyskania związku o wzorze 7, uzyskując w ten sposób odpowiednie związki, obejmujące związki o wzorze 75, w którym Z oznacza atom wodoru.
Metoda IB. Związek przejściowy o wzorze 75, w którym X oznacza grupę chlorowcoalkoksylową, Y ma znaczenie uprzednio określone w Metodzie IA, korzystnie oznacza atom wodoru lub ewentualnie zabezpieczoną grupą aminową, Z oznacza atom wodoru lub chlorowca, korzystnie atom wodoru, a R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia podane w ogólnej definicji, można wytwarzać następującymi sposobami:
a) Użyteczny związek przejściowy, w którym X oznacza atom chlorowca, takiego jak brom, chlor lub jod, Y korzystnie oznacza atom wodoru, grupę aminową lub zabezpieczoną grupę aminową, a R2. R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia określone powyżej, można wytwarzać ze związku o wzorze 5, wykorzystując zwykłą metodę chlorowcowania odpowiednią ilością środka chlorowcującego, takiego jak brom, chlor, chlorek sulfurylu, N-chlorosukcynimid lub N-bromosukcynimid, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorowcoalkan, eter, tetrahydrofuran lub acetonitryl, w temperaturze reakcji od około 25°C do około 100°C, korzystnie od około -10°C do około 85°C. Aby zapobiec dalszemu chlorowcowaniu pierścienia imidazolilowego, w pozycji 2, można stosować stechiometryczną ilość środka chlorowcującego. Wytworzony związek można następnie odaminować sposobem podobnym do opisanego w metodzie I, uzyskując związek przejściowy, w którym Y oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chlorowca.
b) Związek przejściowy, w którym X oznacza grupę hydroksylową, Y oznacza korzystnie atom wodoru lub zabezpieczoną grupę aminową, Z korzystnie oznacza atom wodoru, a R2. R3. R4. R5 i Ró mają znaczenia określone powyżej, można wytwarzać przez przeprowadzenie znanymi sposobami związku przejściowego, w którym X oznacza atom chlorowca, w odpowiedni odczynnik Grignarda lub odpowiednią pochodną litową, następnie reakcję z triamidem kwasu oksodiperoksymolibdeno(pirydyno)(heksametylofosforowego (MoOPH) sposobem podobnym do opisanego przez N.J. Lewisa i wsp. w J.Org. Chem., 1977, 42, 1479.
Alternatywnie, odczynnik Grignarda lub pochodną litową opisane powyżej, można poddać reakcji z boranem trialkilowym, następnie utlenianiu za pomocą nadtlenku wodoru lub innych środków utleniających, wytwarzając analog hydroksylowy, sposobem podobnym do opisanego przez M.F. Hawthorne, J. Org. Chem., 1957, 22, 1001 lub R.W. Hoffmanna i K.Ditricha, Synthesis, 1983, 107.
c) Związek przejściowy o wzorze 75, w którym X oznacza grupę chlorowcoalkoksylową,
Y korzystnie oznacza atom wodoru lub zabezpieczoną grupę aminową, Z oznacza korzystnie atom wodoru, a R.2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia określone powyżej, można wytwarzać z odpowiedniego związku, w którym X oznacza grupę hydroksylową, Y korzystnie oznacza atom wodoru lub zabezpieczoną grupę aminową, Z korzystnie oznacza atom wodoru, a R.2. R3. R4, R5 i Ró mają znaczenia określone powyżej, różnymi metodami chlorowcowania opisanymi w
168 473
Synthesis of Fluoroorganic Compounds: J.L. Knunyants i G.G. Yakobson; Wyd. Springer-Verlag, Berlin, 1985, str. 263-269, następnie, w razie potrzeby, usuwając grupy zabezpieczające.
Metoda IC. Związek przejściowy o wzorze 75, w którym X oznacza grupę chlorowcoalkilową, Y ma znaczenie określone powyżej w Metodzie IA i korzystnie oznacza grupę aminową lub zabezpieczoną aminową, Z oznacza atom wodoru lub chlorowca, korzystnie atom wodoru, a R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia określone powyżej, można wytwarzać ze związku o wzorze 5 następującymi sposobami:
a) Wytwarzanie związku przejściowego o wzorze 11, w którym X oznacza grupę formy lową, Y korzystnie oznacza grupę aminową lub zabezpieczoną aminową, Z korzystnie oznacza atom wodoru, a R 2, R 3, R4, R 5 i Ró maj ą znaczenia określone powyżej, można prowadzić różnymi metodami syntezy takimi jak reakcja Kocha i Gattermanna, reakcja Reimera-Tiemanna, reakcja Vilsmeiera-Haacka lub ich modyfikacje. W warunkach reakcji Vilsmeiera można prowadzić formylowanie działając na związek o wzorze 5, w którym Z oznacza atom wodoru, dipodstawionym formamidem, takim jak dimetyloformamid lub N-fenylo-N-metyloformamid, i tlenochlorkiem fosforu, który może być zastąpiony bezwodnikiem chlorowcokwasu takim jak chlorek tionylu, chlorek oksalilu lub fosgenem. Temperatura reakcji może być w zakresie od około -10°C do około 200°C, korzystnie od około temperatury pokojowej do około 100°C. Stosuje się rozpuszczalniki, które są obojętne w warunkach reakcji Vilsmeiera i w stosunku do użytych reagentów, takie jak dichlorobenzen, czterochlorek węgla lub dichlorometan.
Inna metoda formylowania związku o wzorze 5 polega na hydrolizie związku przejściowego o wzorze 10, w którym X oznacza grupę bis(alkilotio)metylową lub bis(arylotio)metylową (Ra oznacza grupę alkilową lub arylową), przez działanie azotynem alkilu, korzystnie azotynem izoamylu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowany alkan, korzystnie, dichlorometan, następnie przez hydrolizę sposobem podobnym do opisanego przez E.Fujita i in., Tet.Let., 1978, 3561. Podczas reakcji z azotynami alkilu może być konieczne zabezpieczenie grupy aminowej odpowiednią grupą zabezpieczającą. Sposób konwersji związku o wzorze 10 do związku o wzorze 11 można ogólnie przedstawić jak na schemacie 5.
Związek przejściowy o wzorze 10, w którym X oznacza grupę bis(alkilotio)metylową lub bis(arylotio)metylową, Y korzystnie oznacza grupę aminową, Z korzystnie oznacza atom wodoru, a R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia określone powyżej, można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze 5 z tris(alkilotio)metanem lub tris(arylotio)metanem, (RaS)3CH, w obecności tiofilowego kwasu Lewisa, korzystnie soli sulfoniowej, takiej jak tetrafluoroboran, dimetylo(metylotio)sulfoniowej, w aprotonowym rozpuszczalniku, w temperaturze od około -10°C do około 100°C, ewentualnie w obecności akceptora kwasu, takiego jak pirydyna. W korzystniejszym sposobie jako rozpuszczalnik stosuje się acetonitryl lub dichlorometan, w temperaturze około 25°C, tris(alkilotio)metan stosuje się tris(metylotio)metan, a jako kwas Lewisa tetrafluoroboran dimetylo(metylotio)sulfoniowy, bez akceptora kwasu. Typowa metoda jest opisana przez R.A. Smitha i wsp., Synthesis, 166, 1984. Proces ten jest przedstawiony na schemacie 6.
b) Związek przejściowy o wzorze 12, w którym X oznacza grupę hydroksymetylową, Y korzystnie oznacza grupę aminową lub zabezpieczoną aminową, Z korzystnie oznacza atom wodoru, a R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia podane powyżej, można wytwarzać przez redukcję związków o wzorze 11. Redukcję można prowadzić środkiem redukującym takim jak wodorek litowo-glinowy, borowodorek sodu, izopropanolan glinu, boran i podstawione borany i wodorki innych metali w odpowiednim aprotonowym lub protonowym rozpuszczalniku. W przypadku stosowania wodorków bardziej reaktywnych, np. wodorku litowo-glinowego, reakcję można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, eter etylowy lub dimetoksyetan, w temperaturze od około -10°C do około 120°C, korzystnie w temperaturze od około 20°C do około 100°C. Reakcję z wodorkami łagodniejszymi, takimi jak borowodorek sodu, można prowadzić w alkoholu, takim jak metanol, w temperaturze od około -10°C do około 100°C, korzystnie od około temperatury pokojowej do około 75°C.
c) Związek o wzorze 13, w którym X oznacza grupę chlorowcoalkilową, zwłaszcza chlorometylową, fluorometylową, bromometylową lub jodometylową, Y korzystnie oznacza grupę aminową lub zabezpieczoną aminową, Z korzystnie oznacza atom wodoru, a R2, R3, R4,
168 473
R.4 i Ró mają znaczenie podane powyżej, można wytwarzać ze związków przejściowych o wzorze· 12, w którym X oznacza grupę hydroksymetylową (Schemat 7), stosując odpowiedni środek chlorujący, fluorujący lub bromujący. Reakcję chlorowania można prowadzić stosując takie reagenty jak chlorek tionylu, trichlorek fosforu, pięciochlorek fosforu lub tlenochlorek fosforu w dichlorometanie lub eterze etylowym, w temperaturze reakcji od około -20°C do około 100°C. Reakcję można prowadzić bez lub w obecności akceptora kwasu, takiego jak trietyloamina lub pirydyna. Reakcję fluorowania można prowadzić za pomocą trifluorku dialkiloaminosiarki w rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, dichlorometan lub eter dimetylowy glikolu etylenowego, w temperaturze od około -20°C do około 100°C. Korzystniejsze są warunki, gdy stosuje się trifluorek dietyloaminosiarki w acetonitrylu w pobliżu temperatury pokojowej. Reprezentatywny sposób opisany jest przez W.J. Middletowna w J.Org. Chem. (1975), 42,5, 574. Inne odczynniki fluorujące, które można stosować, stanowią trifluorek siarki, trifluorek bis(dialkiloamino)siarki lub fluorek sodu lub potasu w roztworze polifluorowodoru i pirydyny. Metoda jest podobna do opisanej przez Olaha i Welcha, Synthesis, 653 (1974).
Reakcję bromowania można prowadzić za pomocą czynnika bromującego takiego jak brom, N-bromosukcynimid, tribromek fosforu lub bromowodór w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan lub eter etylowy, w temperaturze od około -20°C do około 100°C. Reakcję jodowania można prowadzić z użyciem jodowodoru w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan w temperaturze od około -20°C do około 100°C.
Wyżej wymienione reakcje chlorowcowania można prowadzić z grupą deaktywującą przyłączoną do grupy funkcyjnej aminowej, taką jak grupa acylowa, aby zabezpieczyć przed dodatkowym chlorowcowaniem w pozycji 2 pierścienia tmidazolilowego.
d) Alternatywnie, zwaazzk przejściowy i) wzorze 75, w którym X oznacza giupę chk rowcoalkilową, Y korzystnie oznacza grupę aminową, Z korzystnie oznacza atom wodoru, a R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia określone powyżej, można wytwarzać z odpowiedniego związku, w którym X oznacza grupę formylową lub funkcyjną grupę karboksylową, a Y oznacza grupę aminową, która ewentualnie jest zabezpieczona. Np. działanie na związek formylowy trifluorkiem dietyloaminosiarki w sposób analogiczny do opisanego W.J. Middletzna w J.Org. Chem., 1975,40,574 prowadzi do związku o wzorze 75, w którym X oznacza grupę difluorometzlzwą, a inne podstawniki mają znaczenia określone powyżej. Utlenianie wyżej określonego związku przejściowego, w którym X oznacza grupę formylową, środkiem utleniającym, takim jak nadmanganian potasu w mieszaninie acetonu i wody lub trójtlenek chromu w kwasie siarkowym, znany jako odczynnik Jones’a, daje związek kraejścizwz, w którym X oznacza grupę karboksylową, Y korzystnie oznacza grupę aminową, Z korzystnie oznacza atom wodoru, a R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia określone powyżej. Reakcja powyższego związku, w którym X oznacza grupę karboksylową, z tetrafluorkiem siarki, sposobem podobnym do opisanego przez G.A. Boswella i wsp., Org. Reaction, 1974, 21, 1-124, daje związek przejściowy o wzorze 75, w którym X oznacza grupę trifluorometzlową, a inne grupy mają znaczenia określone powyżej.
Metoda II. Związek przejściowy o wzorze 75, w którym X i Y mają znaczenia jak określone i uzyskane Metodami ŁA, IB i IC, Z oznacza ·0^<^ιζ chlorowca, korzystnie chloru, a n, Ri, R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia określone uprzednio, można wytwarzać sposobami przedstawionymi na schemacie 2.
Według Schematu 2 półprodukty o wzorach 14 i 15 można wytwarzać sposobem podobnym do opisanego w brytyjskim opisie patentowym nr 2 203 739.
Warunki stosowane w następnych reakcjach, mianowicie w reakcji alkilowania związku o wzorze 115 do z'^iaą^l^u o wzorze 116, zamknięcia pierścienia związku o wzorze 115 z wytworzeniem związku o wzorze 17 i korzystnym sulfenylowaniu związku 17 do związku o wzorze 18, są podobne do zakresów parametrów reakcji opisanych dla związków pokrewnych, tj. związków o wzorze 3, z których uzyskuje si<ę zw iązki o wzorze 4, związków o wzorze 4, z który eh otrzymuje się związki o wzorze 5 i związków o wzorze 5, z których uzyskuje się związki o wzorze 6, odpowiednio, wytworzonych zgodnie ze Schematem 1. Związki o wzorach 17 i 18 według Schematu 2 są analogiczne do związków o wzorach 5 do 7 według Schematu 1 i związki te o wzorach 17 i 18 można przeprowadzić w inne związki przejściowe, w których Z oznacza atom chlorowca, a X, Y, n, R1 do Ró mają anacaeniajak określone w Metodzie I, sposobem podobnym
168 473 do przedstawionego na Schemacie 1 i do opisanego w Metodzie I lub metodami alternatywnymi.
Związki o wzorze 16 i 17 są użyteczne jako półprodukty do wytwarzania związków o wzorze 75.
Metoda III. Związek o wzorze 75 lub półprodukt o wzorze 75, w którym Z oznacza grupę alkilową lub podstawioną chlorowcem grupę alkilową, a X, Y, n, R1, R2, R 3, R4, R 5 i Ró mają znaczenia jak określone w metodzie I lub w definicji związku o wzorze 75, można wytwarzać sposobem przedstawionym na schemacie 3. Amid o wzorze 19 można wytwarzać dobrze znanymi metodami, stosując halogenek acylowy, bezwodnik lub ester. Gdy stosuje się halogenek acylowy można stosować zasadę jako katalizator lub przeprowadza się anilinę w odpowiedni anion amidowy za pomocą wodorku metalu lub alkilometalu. Temperatura reakcji z halogenkiem acylowym może być w zakresie od około 4°C do około 100°C. Gdy stosuje się bezwodnik, reakcję można prowadzić z różnymi nieorganicznymi lub organicznymi katalizatorami kwasowymi, z kwasem Lewisa lub z katalizatorami, zasadowymi, takimi jak pirydyna lub trietyloamina, w temperaturze od około -10°C do około 150°C. Reakcję można przyspieszyć stosując katalizator metaliczny, taki jak pył cynkowy.
Amid o wzorze 19 można chlorowcować do imidohalogenku o wzorze 20 stosując taki środek chlorowcujący jak pentahalogenek fosforu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, acetonitryl lub chloroform. Korzystnymi rozpuszczalnikami są chlorowcowane alkany, takie jak chloroform i dichlorometan. Alkilowanie do związku o wzorze 21 można prowadzić stosując aminoacetonitryl lub jego chlorowodorek w obecności zasady, takiej jak węglan, wodorotlenek lub trialkiloamina, korzystnie węglanu potasu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, acetonitryl lub chloroform. Zamknięcie pierścienia prowadzące do związku o wzorze 22 można osiągnąć działając na amidynę o wzorze 21 katalityczną ilością zasady, takiej jak amina lub substancja alkaliczna, wodorotlenek lub alkoholan w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol lub chlorowcowany alkan. Reakcję korzystnie prowadzi się z metanolem sodu w bezwodnym metanolu, w temperaturze otoczenia. Zamknięcie pierścienia do związku o wzorze 22 można także uzyskać w reakcji jednoetapowej ze związku o wzorze 20 przez związek o wzorze 21, stosując więcej nńż jeden równoważnik aminoacetonitrylu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chloroform w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Związek o wzorze 23, w którym Z oznacza grupę alkilową lub chlorowcoalkilową, Y oznacza grupę aminową, R2 do R6 mają znaczenia jak określone dla wzoru 75, a X oznacza grupę alkilosulfenylową, chlorowcoalkilosulfenylową, alkilosulfinylową, chlorowcoalkilosulfinylową, alkilosulfonylową, chlorowcoalkilosulfonylową, chlorowcoalkilową lub chlorowcoalkoktylową, można wytwarzać sposobami opisanymi w Metodzie I.
Inne związki, w których Y ma znaczenie określone dla wzoru 75 można wytwarzać ze związku o wzorze 23 takimi metodami jak opisane w odniesieniu do konwersji Y, który oznacza grupę aminową do innych podstawników Y określonych we wzorze 75.
Metoda IV. Związek przejściowy o wzorze 75, w którym X oznacza grupę chlorowcoalkilową, zwłaszcza perfluoroalkilową, Y oznacza grupę aminową lub może ponadto mieć inne znaczenie określone dla wzoru 75, Z oznacza atom chlorowca, grupę alkilową lub chlorowcoalkilową, a R2, R3, R4, R5 i R6 mają takie znaczenie, jak określone dla wzoru 75, można wytwarzać poprzez kolejne reakcje przedstawione poniżej:
Związek przejściowy o wzorze 25 można wytwarzać przez reakcję znanego iminoperfluoronitrylu w obecności zasadowego katalizatora takiego jak pirydyna w temperaturze od około -75°C do około 100°C, korzystnie w temperaturze od około 0°C do około 85°C. Iminoperfluoronitryle są znanymi związkami i różne związki tego typu można wytworzyć zgodnie z procedurą przedstawioną przez W.J. Middletona i C.G. Krespana, J. Org. Chem., 33, 9, 3625 (1968). W publikacji tej były także przedstawione nukleof-lswe własności iminoperfluoromtrylu w obecności zasadowego katalizatora. Przekształcenie to jest przedstawione na Schemacie 8.
Związek przejściowy o wzorze 25, opisany powyżej, można poddać reakcji ze środkiem redukującym takim jak borowodorek sodu w obecności obojętnego rozpuszczalnika takiego jak alkohol lub eter, w temperaturze od około 0°C do około 85°C i wytworzyć związek przejściowy o wzorze 26 (Schemat 9). Borowodorek sodu na ogół redukuje funkcyjną grupę iminową ale nie
168 473 działa na grupę nitrylową (patrz Jerry March, Advanced Organic Chemistry, McGraw-Hill Book Company, str. 834 - 835, wyd. II i cytowana literatura).
Następnie w związku o wzorze 26 można zamknąć pierścień takim samym sposobem jak opisany w Metodzie I i uzyskać związek przejściowy o wzorze 27, w którym Z oznacza atom chlorowca, grupę alkilową lub chlorowcoalkilową, a R 2 do Ró ma znaczenie jak określone dla wzoru 75 (Schemat 10).
Inne związki przejściowe, w których Y ma znaczenie jak określone dla wzoru 75, można wytwarzać ze związku o wzorze 27 metodami opisanymi w odniesieniu do konwersji Y, który oznacza grupę aminową, w inne podstawniki Y, określone we wzorze 75.
Metoda V. Związek o wzorze 75, w którym Y oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową lub chlorowcoalkoksylową, Z oznacza grupę alkilową, chlorowcoalkilową lub atom chlorowca, X ma znaczenie jak określone dla wzoru 75 i korzystnie oznacza grupę perchlorowcoalkilosub fenylową, perchlorowcoalkilosulfinylową, perchlorowcoalkilosulfonylową, aR.1, R2, R-3. R4. R5 i Ró mają znaazenia podane uprzednio, można wytworzyć następującymi sposobami:
a) Związew o wzoozw zo, w Idotym Z yznacza nauza alkdową, chlorowcoaryilową, atom chlorowca, a R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia określone powyżej w ogólnej definicji wzoru 75, można wytwarzać przez alkilowanie za pomocą glicyny lub estru glicyny i odpowiedniego iminohalżgeaku, takiego jak związek o wzorze 20 na Schemacie 3, w którym Z oznacza atom chlorowca, grupę alkilową lub chlorowcoalkilową. Reakcję można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan, chloroform, tetrahydrżfuraa lub eter etylowy w temperaturze od około -20°C do około 150°C, w zależności od wielkości i działania elektronowego grupy Z. W następnych reakcjach warunki, w jakich przeprowadza się zamknięcie pierścienia prowadzące do związku o wzorze 29 (lub jego postaci enolowej o wzorze 30) lub jego soli i sulfenylowsaie związku o wzorze 30 lub jego soli do związku o wzorze 31 lub jego soli, podobne do zakresu parametrów reakcji opisanych w odniesieniu do związków pokrewnych, tj. związków o wzorze 4, z których otrzymuje się związki o wzorze 5 i związków o wzorze 5, z których otrzymuje się związki o wzorze 6, odpowiednio, zgodnie ze Schematem 1, Metoda I. Odpowiedni związek, w którym Y oznacza grupę alkoksylową lub chlżrwcoαlkżksylową, można wytwarzać na drodze dobrze znanej syntezy Williamsona. Eter można wytworzyć przez reakcję utworzonego wcześniej alkoholanu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter etylowy, lub tetrshćdrofuraa, z odpowiednim środkiem alkilującym, takim jak halogenek lub siarczan alkilowy, w temperaturze od około -10°C do około 100°C, korzystnie w temperaturze od około 4°C do około 50°C. Wytwarzanie eteru można skuteczniej przeprowadzić w układzie dwufazowym stosując katalizator przeniesienia fazowego. Przykładem takiego układu reakcyjnego jest: woda, dichlorometan, czwartorzędowy wodorotlenek amoniowy, związek o wzorze 31 i halogenek alkilowy. Procedura może być podobna do przedstawionej przez Freemana i Dubois, Tet. Let., 3251 (1975). Związek przejściowy o wzorze 30, przed sulfenylowaniem można ewentualnie alkilować lub chlorowcoalkilować metodami opisanymi powyżej, po czym przeprowadzić alkilżsulfeaylżwαaie lub chlorowcoalkilosulfeaćlowαnie, sposobami analogicznymi do opisanych w Metodzie I w celu wytworzenia związków o wzorze 32. Związki o wzorze 31 i 32 można utleniać sposobami także nakreślonymi w Metodzie I w celu otrzymania odpowiedniego sulfotlenku (n=1) i sulfonylu (n=2), X=S(O)nR1, w których R1 ma znaczenie określone uprzednio.
Ponadto, związek o wzorze 75, w którym Z oznacza grupę alkilową, chlorowcżαlkilżwą lub atom chlorowca, Y oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową lub chlorżwcżalkżksćlową, a X i R2 do Ró mają eaαceeniaJak określone dla wzoru 75, można wytwarzać ze związku o wzorze 30 lub ewentualnie jego alkoksylowanych lub chlorżwcoalkoksćlżwaaćch analogów, przez odpowiednią konwersję związku, w którym X oznacza atom wodoru do związku, w którym X ma znaczenie określone we wzorze 75, metodami opisanymi na Schemacie 11.
Metoda VI. Związek przejściowy o wzorze 75, w którym Z oznacza grupę hydroksylową, αlkżksćlżwą, chlorowcoαlkżksylowc lub atom chlorowca, Y ma znaczenie jak określone we wzorze 75, zwłaszcza oznacza grupę aminową, X ma znaczenie określone we wzorze 75, zwłaszcza S(O)nR1, a n R1 i R2 do Ró są określone uprzednio, można wytwarzać zgodnie z następującymi reakcjami:
168 473
a) Odpowiednią anilinę przeprowadza się w odpowiedni izocyjanian, działając na anilinę fosgenem lub chlorkiem oksalilu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub chloroform. Izocyjanian poddaje się następnie reakcji z aminoacetonitrylem i uzyskuje się mocznik o wzorze 33, w którym następnie zamyka się pierścień uzyskując odpowiednią iminohydantoinę o wzorze 34 lub jego sól, w obecności zasady, takiej jak alkoholan alkaliczny lub amina. Iminohydantoinę można następnie chlorować za pomocą środków chlorujących, takich jak pentachlorek fosforu, chlorek tionylu lub tlenochlorek fosforu, korzystnie za pomocą pentachlorku fosforu, w temperaturze od około -10°C do około 180°C, korzystnie od około temperatury pokojowej do około 100°C. 2-chlorowcowany imidazol (Z=chlorowiec1 o wzorze 35 lub jego sól można następnie poddać alkilosulfenylowaniu do żądanego związku alkilo- lub chlorowcoalkilosulfenylowego o wzorze 36, w którym X oznacza SR1. Te związki sulfenylowane o wzorze 36 można następnie utleniać do innych związków mianowicie sulfotlenków lub sulfonów, S(O)nR1, w których n oznacza 1 lub 2, a R1 ma znaczenie jak określone. Procedury sulfenylowania i utleniania są podobne do opisanych w Metodzie I.
b) Związek przejściowy o wzorze 55, w którym Z oznacza grupę hydroksylową lub grupę jej soli, grupę alkoksylową, chlorowcoalkoksylową, Y oznacza grupę aminową, atom wodoru lub chlorowca, a X, R2, R3, R4, R5 i R6 mają znaczenia opisane w definicji związku, można wytworzyć ze związku o wzorze 34, w którym R2, R3, R4, R5 i R6 są określone powyżej, poniższym sposobem:
Iminohydantoinę o wzorze 34, można przeprowadzić w odpowiadający jej 2-hydroksy-5aminoimidazol o wzorze 35 lub jego sól przez odpowiednią kontrolę pH w odpowiednim rozpuszczalniku. Hydroksyimidazol o wzorze 35 lub jego sól można sulfenylować za pomocą halogenku sulfenylu, R1SHalo, korzystnie chlorku, uzyskując związek, w którym Z oznacza grupę hydroksylową, Y oznacza grupę aminową, a X oznacza grupę S(O)nR.1, w której n oznacza O, a R1 ma znaczenie jak określono, sposobami podobnymi do opisanych w Metodzie I. Odpowiedni analog deaminowy (Y oznacza atom wodoru) można wytwarzać przez deaminowanie za pomocą azotynu tert-butylowego lub przez przejściowy związek diazoniowy, sposobem podobnym do opisanego w Metodzie I. W ten sposób w reakcji Sandmeyera można wytworzyć 5-chlorowco-2-hydroksyimidazol. Poza tym, powyższe sulfenylowane analogi można deaminować i uzyskiwać związki, w których X oznacza grupę S(O)nR1, Y oznacza grupę alkilosulfenylową lub atom chlorowca, a Z oznacza atom wodoru lub chlorowca.
Analogi, 2-alkoksy- lub 2-chlorowcoalkoksy-3-sulfenylowane-imidazole, w których Z oznacza grupę alkoksylową lub chlorowcoalkoksylową, o wzorze 39 można wytwarzać przez związek przejściowy o wzorze 38, który można wytwarzać przez bezpośrednie alkilowanie odpowiednim środkiem alkilującym, takim jak jodek alkilu, jodek chlorowcoalkilu, bromek alkilu i siarczan dialkilu, związku o wzorze 34/35 w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, alkohol, acetonitryl, aceton itd., w temperaturze od około temperatury pokojowej do około 150°C, korzystnie od około temperatury pokojowej do około 100°C. Następujące potem sulfenylowanie do związku o wzorze 39 można prowadzić sposobem podobnym do opisanego w Metodzie I. Alternatywnie, etap alkilowania do związku, w którym Z oznacza grupę alkoksylową lub chlorowcoalkoksylową, można przeprowadzić po sulfenylowaniu i deaminowaniu, sposobami podobnymi do opisanych powyżej. Jeżeli O-alkilowanie przeprowadza się przed deaminowaniem, wówczas przed reakcją O-alkilowania można wprowadzić odpowiednią grupę zabezpieczającą grupę aminową (W), następnie ją usunąć.
Poza tym, z różnych związków, w których Z oznacza grupę hydroksylową lub grupę jej soli, grupę alkoksylową lub chlorowcoalkoksylową, X oznacza atom wodoru, a Y oznacza grupę aminową lub atom wodoru, można wytworzyć inne związki o wzorze 55, w których X i Y mają wyżej określone znaczenie, opisanymi metodami, właściwymi dla X i Y.
Uogólnienie Metod VII do XXVIII
W następujących Metodach VII do XXVIII określono szczegóły konkretnych sposobów wprowadzania podstawnika Z do określonego związku o wzorze 55a w celu uzyskania dalszych użytecznych związków o wzorze 55b (Schemat 14).
Metoda VII. Związek przejściowy o wzorze 55b, w którym Z oznacza grupę aminosulfonylową, alkiloaminosulfonylowąlubdialkiloaminosulfonylową, Y oznacza grupę NH2, aXt, R2,
168 473
R3, R4 , R5 i Ró maąą zncczenaaaak określone w definici i wzoru 75 , można wytworzyć ze zwizzku o wzorze 75, w którym Z oznacza atom wodoru, Y oznacza grupę aminową, a X, R2, R3, R4, R5 i Ró mają wyżej określone znaczenia, następującym sposobem:
a) Związek przejściowy o wzorze 75b, w którym Z oznacza grupę chlorosulfonylową, Y oznacza grupę aminową, a X, R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia określone w definicji wzoru 75, można wytwarzać działając na związek o wzorze 75a, w którym Z oznacza atom wodoru, a X, Y i R2 do Rósą określone powyżej, kwasem chlorosulfonowym Hub d.ichlorosuefonowym.
b) Związek przejściowy o wzorze 75b, w którym Z oznacza grupę aminosulfonylową, alkiloaminosulfonylową lub dialkiloaminosulfonylową, można wytwarzać przez reakcję przejściowego związku chlorosulfonylowego z amoniakiem lub odpowiednią alkiloaminą lub dialkiloaminą w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowany alkan, eter, tetrahydrofuran lub heksan, w temperaturze od około -50°C do około 50°C, korzystnie od około -20°C do temperatury otoczenia.
Metoda VIII. Związek przejściowy o wzorze 75b, w którym Z oznacza grupę nitrową lub atom chlorowca, Y oznacza grupę aminową lub zabezpieczoną grupę aminową, a X, R2, R3, R4, R5 i Re mają znaczenia określone w definicji wzoru 75, można wytwarzać przez bezpośrednie nitrowanie lub chlorowcowanie związku o wzorze 75a, w którym Z oznacza atom wodoru, a X, Y, R2, R3, R4, R5 i Ró są określone powyżej.
Nitrowanie można prowadzić za pomocą różnych środków nitrujących, takich jak mieszanina stężonego kwasu azotowego i siarkowego w kwasie octowym lub bezwodniku octowym, pięciotlenek azotu w chlorowcowanym alkanie, ester kwasu azotowego, taki jak azotan etylu, mieszany bezwodnik, taki jak azotan acetylu, halogenek nitrylu bez lub z katalizatorem Friede1Craftsa, takim jak chlorek żelazowy lub azotan metylu, lub takiego środka nitrującego jak sól nitroniowa taka jak tetrafluoroboran nitroniowy. Reakcję można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy, bezwodnik octowy, tetrametylenosulfon, tetrahydrofuran lub woda, w warunkach obojętnych, zasadowych lub kwaśnych, w temperaturze od około -50°C do około 155°C. Korzystnie nitrowanie prowadzi się stosując chlorek nitrylu w obecności czterochlorku tytanu w tetrametylenosulfonie w temperaturze od około -10°C do około 25°C.
Odpowiedni związek przejściowy, który stanowi pochodną aminową o wzorze 75b, w którym Z oznacza grupę aminową, można następnie dogodnie wytworzyć przez standardową redukcję wyżej wymienionego analogu nitrowego. Znane są różne środki redukujące, np. cynk, cyna lub żelazo z kwasem solnym, katalityczne uwodornienie i siarczki, takie jak NaHS, (NH)4S lub polisiarczki.
Związek przejściowy o wzorze 75b, w którym Z oznacza atom chlorowca, można otrzymać ze związku o wzorze 75a, w którym Z oznacza atom wodoru, sposobami chlorowcowania podobnymi do opisanych w Metodzie IB.
Metoda IX. Związek przejściowy o wzorze 75b, w którym Z oznacza grupę alkilową, hydroksylową i grupę jej soli, alkoksylową lub chlorowcoalkoksylową, Y oznacza grupę aminową lub zabezpieczoną aminową, a X, R 2, R3, R4, R 5 i Re mają znaczenia określone w definicji wzoru 75, można wytworzyć ze związku o wzorze 75a, w którym Z oznacza atom wodoru, a inne grupy są określone powyżej, działaj ąc silną zasadą, korzystnie zasadą organiczną, taką jak diizopropyloamid lub n-butylolit w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub eter etylowy, w wyniku czego uzyskuje się metaloorganiczny karboanion. Przez zakończenie karboanionu odpowiednim środkiem alkilującym, takim jak halogenek alkilowy lub siarczan dialkilowy, otrzymuje się związek, w którym Z oznacza grupę alkilową. Alternatywnie, karboanion można poddać reakcji, sposobami podobnymi do opisanych w Metodzie IB, aby najpierw otrzymać związek, w którym Z oznacza grupę hydroksylową, a następnie, przez standardowe alkilowanie, związek, w którym Z oznacza grupę alkoksylową lub chlorowcoalkoksylową.
Metoda X. Związek przejściowy o wzorze 75b, w którym Z oznacza grupę formylową, Y oznacza grupę aminową, a X, R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia podane w definicji wzoru 75, tj. związek o wzorze 42, można wytwarzać w reakcji Vilsmriera-Haacka, ewentualnie zmodyfikowanej. Formylowanie można prowadzić działając na związek o wzorze 75a, np. związek o wzorze 6, w którym Z oznacza atom wodoru, dipodstawionym formamidem, takim
168 473 jak dimetyloformamid, lub N-fenylo-N-metyloformamid, i tlenochlorkiem fosforu, który może być zastąpiony bezwodnikiem chlorowcokwasu, takim jak chlorek tionylu, chlorek oksalilu lub fosgen. Temperatura reakcji może być w zakresie od około -10°C do około 200°C, korzystnie, od około temperatury pokojowej do około 100°C. Stosuje się rozpuszczalniki, które są obojętne w warunkach reakcji Vilsmeiera wobec stosowanych reagentów, takie jak dichlorobenzen, czterochlorek węgla lub dichlorometan (Schemat 15).
Metoda XI. Poniżej opisana jest inna metoda formylowania prowadząca do związku o wzorze 75b, w którym Z oznacza grupę formylowaną, Y oznacza grupę aminową a X, R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia jak określone we wzorze 75.
Związek o wzorze 42, w którym Z oznacza grupę formylową, można wytworzyć przez hydrolizę związku o wzorze 43, w którym Z oznacza grupę bis(alkilotio)- lub bis(arylotio)metylową. Na związek o wzorze 43 działa się azotynem alkilowym w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowany alkan, korzystnie azotynem izoamylu w dichlorometanie, podobnie do sposobu przedstawionego przez E.Fujita i wsp., Tet. Let., 1978, 3561. Podczas reakcji z azotynem alkilu, może być konieczne zabezpieczenie grupy aminowej odpowiednią grupą zabezpieczającą. Proces przedstawiony jest ogólnie na Schemacie 16.
Metoda XII. Związek przejściowy o wzorze 43, w którym Z oznacza grupę bis(alkilotio)metylową lub bis(arylotio)metylową, Y oznacza grupę aminową, a X, R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia określone powyżej w definicji wzoru 75, można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze 75a, np. związku o wzorze 6, w którym Z oznacza atom wodoru, a X, Y i R 2 do Ró są określone powyżej, z tris(alkilotio)metanem lub tris(arylotio)metanem, (RaS^CH, w obecności tiofilowego kwasu Lewisa, korzystnie soli sulfoniowej, takiej tetrafluoroboran dimetylo(metylotio)sulfoniowy, w aprotonowym rozpuszczalniku, w temperaturze od około -10°C do około 100°C, ewentualnie w obecności akceptora kwasu, takiego jak pirydyna. W bardziej korzystnym sposobie stosuje się jako rozpuszczalnik acetonitryl lub dichlorometan w temperaturze około 25°C z tris(metylotio)metanem lub tris(alkilotio)metanem i tetrafluoroboranem dimetylo(metylotio)sulfoniowym jako kwasem Lewisa, bez akceptora kwasu. Typowa procedura jest opisana przez R.A. Smitha i wsp., Synthesis, 166, 1984.
Metoda XIII. Związek przejściowy o wzorze 75b, w którym Z oznacza grupę metylową, Y oznacza grupę aminową, a X, R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia określone w definicji wzoru 75, można dogodnie wytworzyć przez redukcję związku o wzorze 75a, tj. związku o wzorze 42, w którym Z oznacza grupę formylową, a inne grupy są określone powyżej. Redukcję można prowadzić za pomocą borowodorku sodu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol w temperaturze od około -10°C do około 120°C, korzystnie w metanolu w temperaturze od około pokojowej do około 80°C. Alternatywnie, analog, w którym Z oznacza grupę metylową można wytworzyć przez działanie na związek formylowy o wzorze 42, kolejno p-toluenosulfonylohydrazyną i cyjanoborowodorkiem sodu, zgodnie z metodą podobną do opisanej w J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 1793.
Metoda XIV. Związek przejściowy o wzorze 75b, tj. związek o wzorze 44, w którym Z oznacza grupę karboksylową lub grupę jej soli, Y oznacza grupę aminową lub zabezpieczoną aminową, a X, R2, R.3, R4, R5 i Ró mają znaczenia określone w definicji wzoru 75, można wytwarzać ze związku o wzorze 42, w którym Z oznacza grupę formylową, działając różnymi środkami utleniającymi, takimi jak nadmanganian potasu w roztworze kwaśnym, zasadowym lub obojętnym, kwas chromowy, brom, tlenek srebra lub tlen cząsteczkowy, w odpowiednim rozpuszczalniku. Wybór rozpuszczalnika zależy od rozpuszczalności środka utleniającego i substratu. Przykładem rozpuszczalnika jest aceton, woda, alkohol, tetrahydrofuran, acetonitryl, dimetoksyetanu lub chlorowcowany węglowodór, taki jak dichlorometan lub chloroform. Temperatura reakcji jest w zakresie od około -20°C do około 150°C, korzystnie od około temperatury pokojowej do około 100°C.
Metoda XV. Związek przejściowy o wzorze 75b, tj. związek o wzorze 45, w którym Z oznacza grupę cyjanową, Y oznacza grupę aminową lub zabezpieczoną aminową, a X, R 2, R 3, R4, R5 i Ró mają znaczenia określone w ogólnej definicji wzoru 75, można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze 44, w którym Z oznacza grupę karboksylową, z izoftalonitrylem, w
168 473 temperaturze od około 100°C do około 300°C. Reprezentatywny przykład sposobu transformacji jest przedstawiony w J. Org. Chem., 1958, 23, 1350 (Schemat 17).
Metoda XVI. Alternatywnie, analog cyjanowy o wzorze 45, w którym Z oznacza grupę cyjanową, Y oznacza grupę aminową lub zabezpieczoną aminową, a X, R2, R3. R4. R5 i R6 mają znaczenia jak we wzorze 75, można wytwarzać przez kolejne przekształcenie związku formylowego o wzorze 42, w którym Z oznacza grupę formylową, w odpowiedni aldoksym o wzorze 46, w którym wszystkie inne podstawniki mają znaczenia jak określone we wzorze 42, następnie przez reakcję odwodnienia. Reakcję odwodnienia można przeprowadzić stosując różne środki odwadniające, takiejakbezwodnik octowy, wodorofosfonian difenylu, 2,4,6-trichlorotriazen lub ortomrówczan etylu i kwas. Korzystnym środkiem odwadniającym jest bezwodnik octowy w temperaturze od około -10°C do około 180°C. Przejściowy aldoksym o wzorze 46 można wytworzyć przez reakcję aldehydu o wzorze 42 z hydroksyaminą w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, tetrahydrofuran, woda, chlorowcowany węglowodór lub mieszanina chlorowcowanego węglowodoru, alkoholu i wody. Temperatura reakcji może być w zakresie od około -10°C do około 120°C, korzystnie od około 4°C do około 50°C (Schemat 18).
Metoda XVII. Związek przejściowy o wzorze 75b, tj. związek o wzorze 48, w którym Z oznacza grupę aminokarbonylową, alkiloaminokarbonylową, dialkiloaminokarbonylową lub alkoksykarbonylową (Z oznacza grupę COZ’, w której Z’ oznacza grupę aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową lub alkoksylową), Y oznacza grupę aminową lub zabezpieczoną aminową, a X, R2, R3, R4, R5 i R6 mają znaczenia określone w definicji wzoru 75, można wytwarzać przez kolejne przekształcenia związku o wzorze 44, w którym Z oznacza grupę karboksylową do odpowiedniego przejściowego halogenku kwasowego o wzorze 47, takiego jak chlorek kwasowy, następnie reakcję halogenku kwasowego z amoniakiem lub odpowiednią alkiloaminą, dialkiloaminą lub alkoholem alkilowym. Chlorowanie można przeprowadzić przez reakcję kwasu ze środkiem chlorującym, takim jak chlorek tionylu, chlorowodór, chlorek oksalilu, trichlorek fosforu, pentachlorek fosforu lub trifenylofosfina w czterochlorku węgla, w obecności zasady jako katalizatora, takiej jak pirydyna lub trietyloamina w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, eter etylowy, acetonitryl, czterochlorek węgla, lub tetrahydrofuran w temperaturze od około -20°C do około 150°C. Korzystnie stosuje się chlorek tionylu w dichlorometanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Reakcję pomiędzy halogenkiem kwasowym a odpowiednią aminą lub alkoholem można przeprowadzić w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, chloroform, toluen, acetonitryl lub tetrahydrofuran w temperaturze od około -20°C do około 120°C, korzystnie od około -20°C do około temperatury otoczenia (Schemat 19).
Metoda XVIII. Związek przejściowy o wzorze 75b, w którym Z oznacza grupę aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową lub grupę soli trialkiloamoniowej, Y oznacza grupę aminową lub zabezpieczoną aminową, a X, R2. R3, R4, R5 i R6 mają znaczenia określone w definicji wzoru 75, można syntetyzować ze związku o wzorze 44, w którym Z oznacza grupę karboksylową, na drodze reakcji Curtiusa, ewentualnie zmodyfikowanej, takiej jak modyfikacja Yamada. Metodą konwencjonalnego przegrupowania Curtiusa można otrzymać żądaną pochodną aminową przez kolejne przekształcenia halogenku acylowego o wzorze 47 do azydku o wzorze 49, działając na halogenek azydkiem sodu lub azydkiem tetrametyloguanidyniowym, po czym pirolizę azydku do odpowiadającego mu izocyjanianiu o wzorze 50. Izocyjanian o wzorze 50 można następnie hydrolizować do odpowiedniej aminy o wzorze 51, w którym Z oznacza grupę aminową. W przypadku modyfikacji Yamada reakcję przeprowadzić można działając na kwas o wzorze 44, w którym Z oznacza grupę karboksylową azydkiem difenylofosforylowym w obecności zasady, takiej jak trietyloamina w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen, benzen lub tetrahydrofuran w temperaturze reakcji od około 0°C do około 150°C, uzyskując przejściowy izocyjanian o wzorze 50, który następnie można hydrolizować wodą do związku o wzorze 51. Reprezentatywna procedura jest przedstawiona przez Shioro i wsp., J. Am., Chem. Soc. 1972, 94,6203. Odpowiedni związek o wzorze 75b, w którym Z oznacza grupę alkiloaminową, dialkilaminową lub grupę soli trialkiloamoniowej, mianowicie związek o wzorze 52, można dogodnie wytwarzać przez monoalkilowanie, dialkilowanie i trialkilowanie, stosując taki środek alkilujący jak jodek alkilu lub siarczan dialkilu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, tetrahydrofuran
168 473 lub dimetoksyetan w temperaturze od około 0°C do około 160°C, ewentualnie w obecności zasady, takiej jak węglan potasu lub trietyloamina. Alternatywnie do metylowania związku, w którym Z oznacza grupę aminową, można wykorzystać reakcję Eschweilera-Clarka i przeprowadzić żądane N-metylowanie. Takie redukujące metylowanie można dogodnie przeprowadzić przez reakcję aminy o wzorze 51 z formaldehydem i kwasem mrówkowym. Sposób ten jest podobny do opisanego przez H.T. Clarka i wsp., J. Am. Chem. Soc., 55,4571,1933 (Schemat 20).
Metoda XIX. Związek przejściowy o wzorze 75b, w którym Z oznacza grupę alkoksykarbonyloaminową, alkiloaminokarbonyloaminową, dialkiloaminokarbonyloaminową, Y oznacza grupę aminową lub zabezpieczoną aminową, a X, R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia określone w ogólnej definicji wzoru 75, można dogodnie wytwarzać sposobem dwuetapowym, obejmującym jako pierwszy etap przeprowadzenie związku o wzorze 51, w którym Z oznacza grupę aminową, w odpowiedni przejściowy związek chlorokarbonyloaminowy lub izocyjanianowy przez działanie fosgenem. Reakcję można przeprowadzić w obojętnym organicznym rozpuszczalniku, takim jak toluen, dichlorometan lub tetrahydrofuran w temperaturze od około -15°C do około 100°C, korzystnie od około -15°C do około 50°C. Drugi etap polega na reakcji przejściowego związku chlorokarbonyloaminowego lub izocyjanianowego z odpowiednim alkoholem alkilowym, alkiloaminą lub dialkiloaminą. Reakcję można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorowcowany alkan, toluen, eter lub tetrahydrofuran, w temperaturze reakcji od około -20°C do około 100°C, korzystnie od około 0°C do około 50°C, ewentualnie w obecności zasady, takiej amina.
Metoda XX. Związek przejściowy o wzorze 75b, w którym Z oznacza grupę alkoksyalkilidenoiminową, Y oznacza grupę aminową lub zabezpieczoną aminową, a X, R 2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenie określone w definicji o wzorze 75, można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze 51, w którym Z oznacza grupę aminową, z odpowiednim ortomrówczanem alkilu. Katalizator, rozpuszczalnik i warunki transformacji są podobne do opisanych w odniesieniu do wytwarzania związków o wzorze 3 ze związków o wzorze 2 w Metodzie I. W przypadku związku, w którym Y oznacza grupę aminową, przed transformacją można wprowadzić odpowiednią grupę zabezpieczającą.
Metoda XXI. Związek przejściowy o wzorze 75b, w którym Z oznacza grupę alkilokarbonyloaminową, chlorowcoalkilokarbonyloaminową, lub arylokarbonyloaminową, Y oznacza grupę aminową lub zabezpieczoną aminową, aX, R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia określone w definicji wzoru 75, można dogodnie wytworzyć ze związku o wzorze 51, w którym Z oznacza grupę aminową przez reakcję z odpowiednim halogenkiem alkilu, chlorowcoalkilu lub arylokarbonylowym, takim jak chlorek acetylu, chloroacetylu, benzoilu lub toluilu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, eter etylowy lub tetrahydrofuran, ewentualnie w obecności akceptora kwasu, takiego jak pirydyna lub trietyloamina, w temperaturze od około -10°C do około 100°C, korzystnie od około -10°C do około 50°C.
Metoda XXII. Związek przejściowy o wzorze 75b, mianowicie związek o wzorze 53, w którym Z oznacza grupę hydroksymetylową, Y oznacza grupę aminową lub zabezpieczoną aminową, a X, R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia określone w definicji wzoru 75, można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze 42, w którym Z oznacza grupę formylową. Redukcję można prowadzić za pomocą środka redukującego, takiego jak wodorek litowo-glinowy, borowodorek sodu, izopropanolan glinu, boran lub podstawiony boran lub inny wodorek metalu, w odpowiednim rozpuszczalniku aprotonowym lub protonowym.W przypadku stosowania bardziej reaktywnego wodorku, np. wodorku litowo-glinowego, reakcję można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, eter etylowy lub dimetoksyetan w temperaturze reakcji od około -10°C do około 120°C, korzystnie od około 20°C do około 100°C. W przypadku łagodniejszego wodorku, takiego jak borowodorek sodu, reakcję można prowadzić w alkoholu, takim jak metanol, w temperaturze od około 10°C do około 100°C, korzystnie od około temperatury pokojowej do około 75°C (Schemat 21).
Metoda XXIII. Związek przejściowy o wzorze 75b, tj. związek o wzorze 54, w którym
Z oznacza grupę chlorowcoalkilową, zwłaszcza chlorometylową, fluorometylową, bromometylową lub jodometylową, Y oznacza grupę aminową lub zabezpieczoną aminową, a X, R2, R3,
R., R5 i Ró mają znaczenia określone w definicji wzoru 75, można wytwarzać ze związku
168 473 przejściowego o wzorze 53, w którym Z oznacza grupę hydroksymetylową, stosując odpowiedni środek chlorujący, fluorujący lub bromujący. Chlorowanie można prowadzić stosując takie reagenty jak chlorek tionylu, trichlorek fosforu, pentachlorek fosforu, tlenochlorek fosforu w dichlorometanie lub eterze etylowym, w temperaturze reakcji od około 20°C do około 100°C. Reakcję można prowadzić ewentualnie w obecności akceptora kwasu, takiego jak trietyloamina lub pirydyna. Fluorowanie można prowadzić stosując trifluorek dialkiloaminosiarki w rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, dichlorometan lub eter dwumetylowy glikolu etylenowego, w temperaturze od około -20°C do około 100°C. Bardziej korzystny jest sposób, w którym stosuje się fluorek dietyloaminosiarki w acetonitrylu, w temperaturze pokojowej. Reprezentatywna procedura jest opisana przez W.J. Middletowna w J. Org. Chem., (1975), 42, 5, 574. Można także stosować inne środki fluorujące, takie jak trifluorek siarki, trifluorek bis(alkiloamino)siarki lub fluorek sodu lub potasu w roztworze polifluorowodoru i pirydyny, co przedstawiono w publikacji Olaha i Welcha, Synthesis, 653 (1974). Reakcję bromowania można prowadzić stosując taki środek bromujący, jak brom, N-bromosukcynimid, tribromek fosforu lub bromowodór w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub eter etylowy w temperaturze od około -20°C do około 100°C. Jodowanie można prowadzić stosując jodowodór w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan w temperaturze od około -20°C do około 100°C.
Metoda XXIV. Związek przejściowy o wzorze 75b, w którym Z oznacza grupę cyjanoa1kilową, zwłaszcza cyjanometylową, Y oznacza grupę aminową lub zabezpieczoną aminową, a X, R2, R 3, R4, R 5 i Ró mają znaczenia określone w definicji wzoru 75, można wytworzyć z odpowiedniego związku chlorowcometylowego o wzorze 54, jak opisano powyżej w Metodzie XXIII, przez cyjanowanie cyjankiem metalu, takim jak cyjanek miedzi, cyjanek alkaliczny lub cyjanek sodu lub potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, tetrahydrofuran, acetonitryl, eter dwumetylowy glikolu dwumetylenowego lub tetrametylenosulfon w temperaturze od około temperatury pokojowej do około 250°C, korzystnie od około 70°C do około 150°C.
Metoda XXV. Związek przejściowy o wzorze 75b, w którym Z oznacza grupę alkenylową lub alkinylową, Y oznacza grupę aminową lub zabezpieczoną aminową, a X, R2, R3, R4, R5 i Rf, mają znaczenia określone w definicji wzoru 75, można wytworzyć ze związku o wzorze 42, w którym Z oznacza grupę formylową, na drodze reakcji Wittiga lub modyfikacji takiej reakcji, takiej jak modyfikacja Wadsworth-Emmonsa (Homer). Można stosować reagenty Wittinga dostępne w handlu lub takie, które można wytworzyć dobrze znanymi sposobami. Reakcję można prowadzić w obojętnych rozpuszczalnikach takich jak tetrahydrofuran, dimetoksyetan lub toluen, w temperaturze od około -30°C do około 180°C. Przykładem odczynnika Wittiga, który można stosować jest halogenek trifenyloeosfoniowy, taki jak jodek metylotrifynylofosfoniowy, jodek izopropylotrifenylofosfoniowy, halogenek allilotrifenylofosfonylowy lub fosfooctan trialkilu. Reprezentatywny przykład procedury reakcji Wittiga jest przedstawiony w J. Org. Synth. Coll. t. 5, 751 (1973). Gdy stosowany odczynnik Wittiga zawiera grupę alkinylową, jak dostępny w handlu bromek propargilo-trifenylofosfoniowy, otrzymuje się związek, w którym Z oznacza podstawnik alkinylowy. Ponadto, analog alkinylowy o wzorze 55 z grupą alkinylową przyłączoną bezpośrednio do węgla w pozycji 2 pierścienia imidazolilowego, można wyprowadzić z odpowiedniego analogu, w którym Z oznacza chlorowiec, takiego jak analog jodowy, przez reakcję z acetylidkiem miedzi sposobem podobnym do opisanego przez R.E. Atkinsona i wsp., J. Chem. Soc (c) 2173, 1969 lub w powołanej literaturze (Schemat 22).
Metoda XXVI. Związek przejściowy o wzorze 75b, w którym Z oznacza grupę alkilokarbonylową lub chlorowcoalkilokarbonylową, Y oznacza grupę aminową lub zabezpieczoną aminową, a X, R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia określone w definicji wzoru 75, można wytworzyć przez alkilowanie związku o wzorze 42, w którym Z oznacza grupę formylową, karboanionem takim jak odczynnik Grignarda lub alkilometal, taki jak alkiloglin w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, eter etylowy, heksan, dimetoksyetan łub ich kombinacje, w temperaturze od około -70°C do około 100°C, uzyskując związek przejściowy o wzorze 56 z drugorzędową grupą hydroksyalkilometylową jako Z. Ten związek przejściowy utlenia się środkiem utleniającym takim jak dwutlenek manganu, dwuchloromian, nadmanganian lub cząsteczkowy tlen w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, alkohol
168 473 lub woda w temperaturze od około -10°C do około 175°C, korzystnie od około 4°C do około 50°C, do związku wzorze 57. Konkretnie analog z grupą metćlokarboaylową jako Z może być wytworzony alternatywnie sposobem jednoetapowym przez reakcję związku o wzorze 42, w którym Z oznacza grupę formylową, z AlMe2(BHT) (OEt)2 w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen w temperaturze od około -20°C do około 55°C, korzystnie w temperaturze w pobliżu temperatury pokojowej. Reprezentatywna procedura jest przedstawiona przez M.B. Powera i A.R. Barrona, Tet. Let. 31,3,323, 1990 i w cytowanej literaturze. Odpowiedni związek, w którym Z oznacza grupę chlżrowcoalkilokarbżaylową można dogodnie wytwarzać typową metodą chlorowcowania ketonu, takąjak stosowanie bromu, chloru, jodu, N-chlorosukcynimidu lub N-brżmosukcyaimidu (Schemat 23).
Metoda XXVII. Związek przejściowy o wzorze 75b, w którym Z oznacza grupę alkilżsu1fenylową, chlorowcoalkilżsulfeaylżwc, alkilosulfinylową, chlorowcżalkilosulfiaćlżwą, alkilosulfoaylową, lub chlorowcżalkilżsulfżaylowc, Y oznacza grupę aminową, a X, R2. Rs. R4. R5 i Ró mają znaczenie określone w definicji wzoru 75, można wytwarzać w następujących kolejnych etapach:
a) Użyteczny związek przejściowy o wzorze 75b, tj. związek o wzorze 58, w którym Z oznacza grupę tiocyJαaiaaową, Y oznacza grupę aminową lub zabezpieczoną aminową, a X, R2, Rs. R4. R5 i Ró mają znaczenia określone w definicji wzoru 75, można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze 75a, w którym Z oznacza atom wodoru, z mieszaniną bromu i tiocyjanianu metalu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol lub etanol, w temperaturze od około -78°C do około 100°C, korzystnie od około -78°C do temperatury otoczenia (Schemat 24).
b) Związek przejściowy o wzorze 75b, mianowicie związek o wzorze 59, w którym Z oznacza grupę αlkilżsulfenylżwą lub chlorowcoαlkilosklfenćlową, Y oznacza grupę aminową lub zabezpieczoną aminową, a X, R2. Rs. R+ R5 i Ró mają znaczenia określone w definicji wzoru 75, można wytwarzać ze związku o wzorze 58, w którym Z oznacza grupę tiocyjaaową, przez działanie środkiem alkilującym, w odpowiednim rozpuszczalniku, takimjak alkohol, acetonitryl, tetrahydrofuran, dimetoksćetan lub woda bez lub w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek lub węglan metalu alkalicznego w temperaturze od około -20°C do około 150°C, korzystnie od około 0°C do około 85°C (Schemat 25).
c) Związek przejściowy o wzorze 75b, w którym Z oznacza grupę alkilosulfiaylżwą, chlorżwcoalkilosulfiaylżwą, alkilosulfonylową, lub chlorżwcżαlkilosulfonylową, Y oznacza grupę aminową lub zabezpieczoną aminową, a X, R2. Rs. R4. R5 i Ró mają znaczenia określone w definicji wzoru 75, można wytwarzać ze związku sulfenylowego o wzorze 59 przez działanie stechiometrćczac ilością odpowiedniego środka utleniającego. Sposoby takich przekształceń są podobne do opisanych w odniesieniu do utleniania związków o wzorze 8 do związków o wzorze 9 w Metodzie I.
d) Ponadto związek przejściowy o wzorze 75b, tj. związek o wzorze 60, w którym Z oznacza grupę tiocćjanżwą, Y oznacza atom wodoru, a X, R 2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia jak we wzorze 75, można wytwarzać przez żdαmiaowanie związku o wzorze 58, w którym Z oznacza grupę tiocćJαaową, Y oznacza atom wodoru, a X i R2 do Ró mają znaczenia jak we wzorze 75, sposobami podobnymi do opisanych w Metodzie I. Następnie można go jeszcze alkilować do związku alkilo- lub chlżrżwcżαlkilosulfeaćlowego, po czym utlenić powyższym sposobem i uzyskać związek przejściowy o wzorze 75, w którym Y oznacza atom wodoru, Z ma znaczenie określone powyżej w części b) lub c), a X, R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia jak we wzorze 75.
e) Dalej, związek przejściowy o wzorze 75b, w którym Z oznacza grupę chlorżwcoalkilżsulfenylową, a X, R2. Rs. R4. R5 i Ró mają znaczenia określone powyżej, można wytwarzać ze związku o wzorze 58 lub 60, w którym Z oznacza grupę tiocyjaaową, przez odpowiedni disulfid, sposobem podobnym do opisanych poniżej w Metodzie XLIV. Związki te można następnie utleniać do odpowiednich sulfotlenków (n=1) lub sulfonów (n=2), w których Z oznacza grupę S(O)riRi uprzednio określoną, zgodnie z metodami opisanymi powyżej, tj. Metodą I.
Metoda XXVIII. Związek przejściowy o wzorze 75b, w którym Z oznacza grupę sulfhydrylową lub grupę jej soli, Y oznacza grupę aminową lub zabezpieczoną aminową, a X, 02 Rs.
R4. R5 i Ró mają znaczenia jak określone w definicji wzoru 75, można wytwarzać przez rozszczepienie wiązania siarka-węgiel, promowane wolnymi rodnikami, w związku o wzorze 58,
168 473 w którym Z oznacza grupę tiocyjanową. Reakcję można prowadzić z promotorem wolnorodnikowym, takim jak żelazocyjanek potasowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, tetrahydrofuran, woda lub ich mieszanina, w odpowiedniej ilości, w warunkach obojętnych lub zasadowych, w temperaturze od około -10°C do około 180°C. Korzystnie sposób prowadzi się stosując żelazocyjanek potasu w metanolu i wodzie w obecności wodorotlenku potasu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Alternatywnie, związek analogowy o wzorze 60, w którym Z oznacza grupę tiocyjanową,
Y oznacza atom wodoru, a X i R2 do R6 mają znaczenia jak określone we wzorze 75, można przeprowadzić w związek, w którym Z oznacza grupę sulfhydrylową lub grupę jej soli.
Metody XXIX do XLIII ogólnie. W następujących Metodach XXIX do XLIII przedstawione są szczegółowe konkretne procedury wprowadzania podstawnika Y do danego związku lub półproduktu o wzorze 75b w celu wytworzenia żądanego związku o wzorze 75 (Schemat 27).
Metoda XXIX. Związek przejściowy o wzorze 75, w którym Y oznacza grupę alkoksykarbonyloaminową, alkiloaminokarbonyloaminową, dialkiloaminokarbonyloaminową, a X, Z, R2, R3, R4, R5 i R6 mają znaczenia jak w definicji wzoru 75b, można wytwarzać ze związku przejściowego o wzorze 75b, w którym Y oznacza grupę aminową, a inne podstawniki są określone jak powyżej, sposobami podobnymi do opisanych w Metodzie XIX.
Metoda XXX. Związek przejściowy o wzorze 75, w którym Y oznacza grupę alkoksyalkilidenoiminową, a X, Z, R2. R3. R4. R5 i R6 mają znaczenia określone w definicji wzoru 75, można wytwarzać z odpowiedniego związku przejściowego o wzorze 75b, w którym Y oznacza grupę aminową, sposobem podobnymi do opisanego w Metodzie XX.
Metoda XXXI. Związek przejściowy o wzorze 75, w którym Y oznacza grupę alkoksyalkilidenoiminową, a X, Z, R2. R3. R4. R5 i R6 mają znaczenia określone w definicji wzoru 75, można wytwarzać z odpowiedniego związku przejściowego o wzorze 75b, w którym Y oznacza grupę aminową, sposobem podobnym do opisanego w Metodzie XX.
Metoda XXXI. Związek przejściowy o wzorze 75, w którym Y oznacza grupę alkilokarbonyloaminową, chlorowcoalkilokarbonyloaminową lub arylokarbonyloaminową, a X, Z, R2, R3, R4. R5 i R6 mają znaczenia określone w definicji wzoru 75, można wytwarzać z odpowiedniego związku przejściowego o wzorze 75b, w którym Y oznacza grupę aminową, na drodze kolejnych procedur podobnych do opisanych w Metodzie XXI.
Metoda XXXII. Związek przejściowy o wzorze 75, w którym Y oznacza grupę sulfhydrylową lub jej soli, a X, Z, R2. R3. R4. R.5 i R6 mają znaczenie określone w definicji wzoru 75, można wytwarzać sposobami opisanymi poniżej:
a) Związek przejściowy, w którym Y oznacza grupę tiocyjanową, a X, Z, R2, R3, R4, R 5 i R6 mają znaczenie określone w definicji wzoru 75, można wytwarzać ze związku o wzorze 75, tj. ze związku o wzorze 61, w którym Y oznacza atom wodoru, a X, Z, R2, R 3, R4, R 5 i R6 są określone powyżej, ewentualnie otrzymanego Metodą I. Transformację można przeprowadzić sposobem podobnym do opisanego w Metodzie XXVII.
b) Tiocyjanowy związek przejściowy, wytworzony sposobem opisanym powyżej, można przeprowadzić w odpowiedni związek przejściowy o wzorze 75, w którym Y oznacza grupę sulfhydrylową lub grupę jej soli, sposobem podobnym do opisanego w Metodzie XXVIII.
Metoda XXXIII. Związek lub półprodukt o wzorze 75, tj. związek o wzorze 62, w którym
Y oznacza grupę alkilową, chlorowcoalkilową, alkenylową, alkinylową, cyjanoalkilową lub formylową, a X, Z, R2, R3, R4, R5 i R6 mają znaczenia jak określone w definicji wzoru 75, z wyjątkiem tych, które są wrażliwe na zasady, można wytworzyć ze związku o wzorze 61, w którym Y oznacza atom wodoru, działając silną zasadą, korzystnie zasadą organiczną, taką jak diizopropyloamid litowy, n-butylolit lub sec-butylolit, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub eter etylowy, w temperaturze reakcji od około -75°C do około temperatury pokojowej, następnie kończąc reakcję karboanionem metalu z odpowiednim związkiem elektrofilowym, np. halogenkiem alkilu lub N-formylopiperydyną, w wyniku czego otrzymuje się odpowiedni podstawnik w pozycji Y. Ten sposób syntezy jest ogólnie znany jako reakcja bezpośredniego podstawienia metalem w pozycji orto. Przykłady takiej procedury są opisane
168 473 przez V.Snieckusa w Buli. Soc. Chim. Fr., 1988 (1), 65-58 i w cytowanej tam literaturze (Schemat
28).
Metoda XXXIV. Związek przejściowy o wzorze 55, w którym Y oznacza grupę karboksylową lub grupę soli karboksylanowej, a X, Z, R2, R3, R4, R5 i R6 mają znaczenia określone w definicji wzoru 55, można wytworzyć ze związku przejściowego o wzorze 55, w którym Y oznacza grupę formylową, a X, Z, R2, R3, R4, R5 i R6 są określone powyżej, sposobem podobnym do opisanego w Metodzie XIV.
Metoda XXXV. Związek przejściowy o wzorze 55, w którym Y oznacza grupę cyjanową, a X, Z, R2, R3, R4, R5 i R6 mają znaczenia jak określone w definicji wzoru 55, można wytwarzać ze związku przejściowego o wzorze 55, w którym Y oznacza grupę karboksylową, a inne podstawniki są jak określone powyżej, sposobem podobnym do opisanego w Metodzie XV lub XVI.
Metoda XXXVI. Związek przejściowy o wzorze 55, w którym Y oznacza grupę aminokarbonylową, alkiloaminokarbonylową, dialkiloaminokarbonylową, lub alkoksykarbonylową, a X, Z, R2, R3, R4, R5 i R-6 mają znaczenia podane w definicji wzoru 55, można wytwarzać ze związku przejściowego o wzorze 55, w którym Y oznacza grupę karboksylową, a X, Z, R2, R3, R4, R5 i Rs są określone powyżej, sposobem podobnym do opisanego w Metodzie XVII.
Metoda XXXVII. Związek przejściowy o wzorze 55, w którym Y oznacza grupę alkiloaminową, dialkiloaminową lub soli trialkiloamoniowej, aX, Z, R2, R3, R4, R5 i R6 mają znaczenia podane w definicji wzoru 55, można wytwarzać ze związku przejściowego o wzorze 55, tj. związku o wzorze 55b, w którym Y oznacza grupę aminową, a inne podstawniki mają znaczenia określone powyżej, przez monoalkilowanie, dialkilowanie lub trialkilowanie odpowiednim środkiem alkilującym. Rozpuszczalnik, temperaturę reakcji i środek alkilujący można wybrać w oparciu o ogólną procedurę opisaną w Metodzie XVIII. W celu N-metylowania można wykorzystać reakcję Eschweilera-Clarka i przeprowadzić ją sposobem podobnym do opisanego w Metodzie XVIII.
Metoda XXXVIII. Związek przejściowy o wzorze 55, w którym Y oznacza grupę chlorowcoalkilową, zwłaszcza chlorowcometylową, obejmującą fluoro-, chloro-, bromo- lubjodoalkilową, a X, Z, R2, R.3, R4, R5 i Rs mają znaczenia podane w definicji wzoru 55, można wytworzyć ze związku przejściowego o wzorze 55, w którym Y oznacza grupę formylową, a inne podstawniki mają znaczenia jak określone powyżej, drogą kolejnych przekształceń przez odpowiedni przejściowy związek hydroksymetylowy, który następnie przeprowadza się w analogi chlorowcometylowe. Kolejność i sposoby transformacji są podobne do opisanych w Metodzie XXII i XXIII.
Metoda XXXIX. Związek przejściowy o wzorze 55, w którym Y oznacza grupę alkenylową lub alkinylową, a X, Z, R2, R3, R4, R5 i Rs mają znaczenia podane w definicji wzoru 55, można wytwarzać ze związku przejściowego o wzorze 55, w którym Y oznacza grupę formylową (lub ewentualnie Y oznacza atom chlorowca i wówczas jest wytworzony Metodą I), a inne podstawniki mają znaczenia jak określone powyżej, sposobem podobnym do opisanego w Metodzie XXV.
Metoda XL. Związek przejściowy o wzorze 55, w którym Y oznacza grupę alkilokarbonylową lub chlorowcoalkikarbonylową, a X, Z, R2, R3, R4, R5 i R6 mają znaczenia podane w definicji wzoru 55, można wytwarzać z odpowiedniego związku przejściowego o wzorze 55, w którym Y oznacza grupę formylową, sposobem podobnym do opisanego w Metodzie XXVI . Taką transformację można przeprowadzić przez związek przejściowy, który zawiera drugorzędową grupę hydroksyalkilometylową w pozycji Y lub bezpośrednio, stosując AlMe2(BHT)(OEt)2, uzyskując związek, w którym Y oznacza grupę alkilokarbonylową i następnie przez chlorowcowanie jak w Metodzie XXVI, w wyniku czego uzyskuje się związek, w którym Y oznacza grupę chlorowcoalkilokarbonylową.
Metoda XLI. Związek przejściowy o wzorze 55, w którym Y oznacza grupę aminosulfonylową, alkiloaminosulfonylową lub dialkiloaminosulfonylową, aX, Z, R2, R 3, R4, R 5 i R6 mają znaczenia określone w definicji wzoru 55, można wytworzyć ze związku o wzorze 55, tj. związku o wzorze 61, w którym Y oznacza atom wodoru, ewennualnie οίΓζγπ^ιηγ Metodą I, a X, Z, R2,
R3, R4, R5 i R.6 mają znaczenia określone powyżej, poprzez kolejne następujące reakcje:
168 473
a) Związek przejściowy o wzorze 64, w którym Y oznacza grupę chlorosulfonylową, a X, Z, R2, R.3, R4, R5 i Ró mają znaczenie określone w definicji wzoru 75, można wytworzyć działając na związek o wzorze 61, w którym Y oznacza atom wodoru, ewentualnie otrzymany Metodą I, alkilolitem, takim jak n-butylolit lub sec-butylolit w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter etylowy, heksan, tetrahydrofuran lub ich mieszanina w temperaturze od około -78°C do około temperatury pokojowej, korzystnie od około -78°C do około -30°C, następnie działając karboanionem o wzorze 63 z chlorkiem surfurylu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak heksan lub eter etylowy w temperaturze od około -78°C do około temperatury pokojowej, korzystnie od około -78°C do około -20°C. Podobny sposób jest opisany przez S.N. Bhattacharya i wsp., J. Chem. Soc. (C), 1968, 1265.
Alternatywnie, przejściowy karboanion o wzorze 63, można wytworzyć podobną metodą ze związku o wzorze 75, w którym Y oznacza atom chlorowca, taki jak chlor, brom lub jod, ewentualnie otrzymanego Metodą I, przez działanie magnezem lub alkilolitem w obojętnym rozpuszczalniku w temperaturze podobnej do określonej powyżej.
b) Związek o wzorze 65, w którym Y oznacza grupę aminosulfonylową, alkiloaminosulfonylową lub dialkiloaminosulfonylową, można wytworzyć przez reakcję przejściowego związku chlorosulfonylowego o wzorze 64 z amoniakiem lub odpowiednią alkiloaminą lub dialkiloaminą w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak chlorowcowany alkan, eter, tetrahydrofuran lub heksan w temperaturze reakcji od około -50°C do około 50°C, korzystnie od około -20°C do około temperatury pokojowej (Schemat 29).
Metoda XLII. Związek przejściowy o wzorze 75, w którym Y oznacza grupę nitrową lub aminową, a X, Z, R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia podane w definicji wzoru 75, można wytwarzać przez bezpośrednie nitrowanie ze związku o wzorze 75, tj. ze związku o wzorze 61, w którym Y oznacza atom wodoru, a X, Z, R2, R.3, R4, R5 i Ró są określone powyżej, ewentualnie otrzymanego Metodą I. Nitrowanie i następną reakcję redukcji do związku, w którym Y oznacza grupę aminową, można przeprowadzić sposobem podobnym do opisanego w Metodzie VIII.
Metoda XLHI. Związek przejściowy o wzorze 75, w którym Y oznacza grupę hydroksylową lub grupę jej soli, grupę alkoksylową lub chlorowcoalkoksylową, a X, Z, R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia określone w definicji wzoru 75, można wytworzyć ze związku o wzorze 75, w którym Y oznacza atom chlorowca, ewentualnie wprowadzonego Metodą I, a inne grupy są jak określone powyżej, przez przeprowadzenie związku chlorowcowego w odpowiedni odczynnik Grignarda lub karboanion litu, następnie działanie oksodiperoksymolibdeno(pirydyno)-(triamidem heksametylofosforowym) (MoOPH) z wytworzeniem związku, w którym Y oznacza grupę hydroksylową, stosując sposób podobny do opisanego w Metodzie IB. Odpowiedni związek alkoksylowy lub chlorowcoalkoksylowy można dogodnie wytworzyć wykorzystując procedurę podobną do opisanej w Metodzie IB.
Metoda XLIV. Związek przejściowy o wzorze 75, w którym X oznacza zwłaszcza grupę alkilosulfenylową, chlorowcoalkilosulfenylową, alkilosulfinylową, chlorowcoalkilosulfinylową, alkilosulfonylowąlub chlorowcoalkilosulfonylową, a Y, Z, R 2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia jak w definicji wzoru 75, można alternatywnie wytworzyć sposobami przedstawionymi poniżej, wychodząc ze związku przejściowego, w którym X oznacza atom wodoru. Otrzymuje się związek przejściowy, w którym X oznacza grupę tiocyjanową (związek o wzorze 71) lub X oznacza grupę chlorosulfonylową (związek o wzorze 67). Każdy z tych związków przejściowych można przeprowadzić w odpowiedni przejściowy disulfid, który następnie przeprowadza się w związek sulfenylowy, w którym X oznacza grupę SR1, a R1 ma uprzednio określone znaczenie, a ten związek z kolei można utlenić do odpowiedniego sulfotlenku lub sulfonu, tj. X oznacza grupę S(O)nR1, w której n oznacza 1 lub 2.
a) Związek przejścizwy o wzorze 67r w który m X oznaczz njicpę chlprosulfonylową, Y, Z, R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia jak określone w definicji wzoru 75, można wytwarzać ze związku przejściowego o wzorze 75c, mianowicie ze związku o wzorze 66, w którym X oznacza atom wodoru, a Y, Z, R2, R3, R4, R5 i Ró są określone powyżej, przez działanie kwasem chlzrzsulfonowzm lub dichlorosulfonowym. Reakcję można prowadzić w obecności rozpuszczalników organicznych, takich jak chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek węgla lub dimetyloformamid lub można stosować jako rozpuszczalnik kwas chlorzsulfznowy w tempera22
168 473 turze od około -10°C do około 1ó0°C. Reprezentatywna metoda chlzrosulfonowania związku aromatycznego jest przedstawiona w J. March Advanced Organic Chemistry wyd. McGrawHill (19ó8), str. 402 (Schemat 30).
b) Przejściowy disulfid o wzorze 68, w którym X stanowi grupa disulfidowa, a Y, Z, R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia jak w definicji wzoru 75, można wytworzyć ze związku o wzorze ó7, przez działanie środkiem redukującym, takim jak trifenylzfosfina, w obecności rozpuszczalnika organicznego, takiego jak tetrahydrofuran, dichlorometan lub toluen, w temperaturze od około -10°C do około 120°C (Schemat 31). Reprezentatywny przykład procedury redukcji do p-tzlilodisulfidu jest przedstawiony w J. Org. Chem., 1980, 45, 4792. Alternatywnie, disulfenytowanie można przeprowadzić stosując karbonzlowz związek metalu, taki jak heksakarbonylzmolibden w bewodnym tetrametylomzczniku. Sposób prowadzenia takiej reakcji opisuje H.Atker w Angew. Chem. Internat. Edit. 8, ó77, 19ó9.
c) Związek o wzorze 75, mianowicie związek o wzorze 70, w którym Y, Z, R2, R.3, R4, R5 i Rg zz^a^a^^r^ia.j ak w definicjj weoru 77, - X omaccz gruup śhloroweozikjlorulfenytoreą, korzystnie kfrchlzrzwczalkilosulfeaylową, R7S, w której R 7 oznacza CFR gR 9, a Rs i R 9 oznaczają F, Cl, Br lub grupę pei·fluoroalkilową, można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze 68 i perchlorzwcoalkaau o wzorze ó9, Halo-CFRgR9, w którym Halo oznacza Cl, Br lub J, Rg oznacza F, Cl lub Br, a R9 oznacza F, Cl, Br lub grupę kfufluzrzatkilzwą, ze środkiem redukującym, który sprzyja powstawaniu wolnego rodnika CFRgRc) (z Halz-CFRgR9). Środek redukujący korzystnie jest wybrany spośród metali obejmujących cynk, glin, kadm, mangan lub związku z tlenkiem siarki, np. ditioninu lub hzdrzksymftzlosulfinianu. Ditionin alkaliczny, metalu ziem alkalicznych lub metalu odpowiada wzorowi Mn(S2O4), w którym n może mieć wartość 1 lub 2, w zależności od wartzścizwości metalu M. Gdy stosuje się eitiznin lub hydroksymetylosulfinian, trzeba stosować zasadę. Zasadę można wybrać spośród wodorotlenków alkalicznych, wodorotlenków metali ziem alkalicznych, amoniaku, alkiloamin, soli trietylobenzyloamoniowej lub soli słabych kwasów, takich jak fosforan disodzwy, kirosiarczya sodowy, wodorosiarczyn sodowy lub boranu sodowego. W reakcji stosuje się rozpuszczalniki, które mogą solubilizzwać eitioain lub hydrzksymetylosulfiniaa i związki o wzorze 68 i ó9. Użyteczne rozpuszczalniki obejmują acetonitryl, dimetyloformamid, formamid, dimetyloacetamid, heksametylofosfzramid, N-metylzpirolidza, sulfotlenek d^ety^ lub sulfolan. Temperatura reakcji jest w zakresie od około 10°C do około 100°C. Typowe procedury są podobne do opisanych przez A. Mcggiolz, J. Am. Chem. Soc., 1951, 5815 i przez P.W. Feita, Acta, Chem. Scan., 1ó, 19ó2, 297. Reakcja ta jest przedstawiona równaniem na Schemacie 32.
d) Związek przejściowy o wzorze 75, mianowicie związek o wzorze 71, w którym X oznacza grupę cyjanotio, a Y, Z, R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia jak określone w definicji wzoru 75, można wytwarzać ze związku o wzorze 75c, tj. związku o wzorze 66, działając bromem i tizczjanianem alkalicznym, takim jak tizczjaaiaa potasowy w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, w temperaturze od około -78°C do około temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik kzwinien być obojętny i zdolny do so^olizy reagentów (Schemat 33).
e) Alternatywnie, związek o wzorze 70, w którym X oznacza grupę chlorowcoalkilosulfenylową, korzystnie kerchlorzwcoalkilzsulffazlzwą, można wytwarzać przez kolejne reakcje, które obejmują utlenianie związku o wzorze 71 do przejściowego disulfidu o wzorze 68, kctćSi^y następnie można przekształcić w odpowiedni związek chłorowcoalkilzsulfeaylzwy o wzorze 70. Utlenianie można prowadzić za pomocą środka utleniającego, takiego jak nadtlenek wodoru, w obecności wodorotlenku alkalicznego, takiego jak wodorotlenek sodu lub aminy, takiej jak amoniak, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, woda, tftrahydrofuran, chlorowcowany alkan lub ich mieszanina, w temperaturze od około -70°C do około 55°C. Typowe procedury są opisane przez A. Maggiolo, J. Am. Chem. Soc., 1951, 5815 i przez P.W. Feita, Acta. Chem. Scan., 16,19ó2,297. Związek chlorowcoalkilosulfeaylowy o wzorze 70 można wytwarzać przez reakcję disulfidowfgo związku przejściowego z odpowiednim perchlorzwcoalkanfm, ewentualnie w obecności środka redukującego, takiego jak metal wybrany spośród cynku, glinu, kadmu lub manganu (Schemat 34).
f) Dalszy związek o wzorze 75, tj. związek o wzorze 72, w którym X oznacza grupę alkilzsulffnylową lub chlorzwczalkilosulffaztzwą, a Y, Z, R2, R3, R4, R5 i Ró są określone jak
168 473 we wzorze 75, można wytwarzać działając na związek o wzorze 71 odpowiednim halogenkiem alkilowym, RiHalo, w którym R1 oznacza grupę alkilową lub chlorowcoalkilową, korzystnie jodkiem alkilu lub bromkiem alkilu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, korzystnie odpowiedni alkohol alkilowy, w obecności zasadowego katalizatora, takiego jak wodorotlenek alkaliczny lub węglan alkaliczny w temperaturze od około -20°C do około 75°C (Schemat 35).
g) Związek o wzorze 75, w k5ótym X oznaezz gnipę alkiloaulflnylową, chląrowcoalkilosulfinylową, alZilosulfonylową lub chlorzwczalkilosulfonylową, a Y, Z, R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia jak określone we wzorze 75, można wytwarzać ze związków o wzorze 70 lub przez utlenianie opisane np. w Metodzie I.
Metoda XLV.
Jeszcze inne sposoby wytwarzania związków o wzorze 75, według wynalazku, obejmują np. aromatyczne nuklyoeilowy przemieszczenie atomu chlorowca w pierścieniu fenylowym przez alkilotizl lub jego anion. W ten sposób ze związków o wzorze 75 (np. związków o wzorach 6, 7, 8, 9 i 18) otrzymuje się inne nowe związki o wzorze 75, w którym R2 oznacza grupę alkilzsulfynylzwą. Tę reakcję można także prowadzić ze związkami wyjściowymi lub przejściowymi stosowanymi w wyżej opisanych sposobach w celu wprowadzenia grupy alkilosulfenylowej do pierścienia fenylowego tych związków przed utworzeniem związków o wzorze 75.
Sposób ten jest przedstawiony przykładowo równaniem na Schemacie 36, w którym poddaje się reakcji związek o wzorze 73 i otrzymuje się związek o wzorze 74. Związki o wzorach i 74 są korzystnymi przykładami związków wytwarzanych sposobem według wynalazku o wzorze 75, w którym każdy z R 3 i R5 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom chlorowca (np. F, Cl lub Br) w przypadku związku o wzorze 73 lub w przypadku związku o wzorze 74 R2 oznacza grupę alZilosulfynylową, w której część alkilową stanowi liniowy lub rozgałęziony łańcuch zawierający 1-4 atomów węgla, R4 i Rf mają znaczenia jak określono dla wzoru 75, korzystnie oznaczają grupy odciągające elektron, takie jak grupa trifluorometylowa lub atom chlorowca, a X, Y i Z mają znaczenia jak we wzorze 75 (Schemat 36).
Sposób korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku, który jest zdolny do szlwolizy związku 1 -fenylzimfdazolowygo i alkilotiolu lub soli tiolanu, którą jest np. sól metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych lub sól tetraalkiloamzniowa, ale korzystnie sól sodowa lub potasowa. Korzystnymi rozpuszczalnikami są etery (np. tetrahydrofuran lub eter dimetylowy glikolu dwumetylenowego), alkohole (np. metanol lub etanol), aminy (np. trietyloamina lub pirydyna), rozpuszczalniki aprotonowe, takie jak dimetyloformamid lub woda lub ich kombinacje. Korzystniejsze układy rozpuszczalników stanowią woda-tetrahydrofuran lub woda-tetrahydrofuranmetanol. Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od około -20°C do około 180°C. korzystnie od około 0°C do zkołz 120°C.
Powyższe metody i sposoby syntezy nie mają charakteru ograniczającego, zatem związki o wezrzz 755 jk rówmee z z^Wiąki przzjCciowe i wkjCciowe e zwtaayrcr aadinn), wytworze stosując lub adaptując metody syntezy oczywiste dla znawcy, pzwszrchniy znane, stosowane lub opisane w literaturze chemiczarj. W związku z tym, należy rozumieć, że np. kolejność etapów syntezy może być różna, można stosować odpowiednie grupy zabezpieczające, a podstawniki można wprowadzać w dogodnym momencie. Gdy występujące we wzorach symbole nie są koaZórtnir określone w opisie metod, należy rozumieć, że mają zaaczeaia określone uprzednio, zgodnie z pierwszą definicją każdego symbolu w tym opisie.
Uogólniając, powyższe Metody syntezy można przedstawić przez następujące procesy P1 do P 7:
Pi. Sposób wytwarzania związku o wzorze 75a, w którym R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia jak określone we wzorze 75, a X oznacza grupę alkilosulfenylową, chlorowcoalkilosulfenylową, alkilosulfinylową, chlorowcoalkilosulfinylową, alkilosulfonylową, lub chlorowcoalkilosulfonylową, polegający na tym, że związek o wzorze 5, w którym R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenie określone powyżej, a grupa aminowa jest ewentualnie zabezpieczona w razie potrzeby:
a) najpieaw porWa-pe się cyakcii z Zcjokenkiem suifenylu, RiUH alo, w któw m Ri oznacm grupę alkilową lub chlorowcoalkilzwą, w organicznym środowisku reakcji, eweatualnie w obrcazści akceptora kwasu, takiego jak trzeciorzędowa amiaa, w celu otrzymania związku o
168 473 wzorze 75a, w którym X oznacza grupę alkilosulfenylową lub chlorowcoalkilosulfenylową, który następnie ewentualnie utlenia się znanymi metodami, takimi jak za pomocą nadtlenku i otrzymuje się związek o wzorze 75a, w którym X oznacza S(O)nR1, gdzie n oznacza 1 lub 2, a R1 jest określone powyżej, tzn. X oznacza grupę alkilosulfinylową, chlorowcoalkilosulfinylową, alkilosulfonylową, lub chlorowcoalkilosulfonylową;
b) najpierw poddaje się reakcji z tris(alkilotio)metanem lub tris(arylotio)metanem w środowisku organicznym w obecności kwasu Lewisa i ewentualnie w obecności akceptora kwasu, po czym otrzymany związek przejściowy o wzorze 10, w którym X oznacza grupę bis(alkilotio)metylową lub bis (arylotio)metylową poddaje się reakcji w środowisku organicznym z odpowiednim azotynem alkilowym, a następnie przeprowadza się hydrolizę w celu uzyskania związku przejściowego o wzorze 75a, w którym X oznacza grupę formylową, lub
c) najpierw formuje się dobrze znanymi sposobami, jak reakcja Vilsmeiera-Haacka itp. aby uzyskać związek przejściowy o wzorze 75a, w którym X oznacza grupę formylową.
P2. Sposób wytwarzania związku o wzorze 75b, w którym X, R2, R3, R4, R5 i R.6 mają znaczenia jak określone we wzorze 75, a Z oznacza grupę alkilową, polegający na tym, że związek o wzorze 75a, w którym X, R 2, R3, R4, R5 i R6 mają znaczenia określone powyżej, a X i grupa aminowa są ewentualnie, w razie potrzeby, zabezpieczone:
a) najpierw poddaje się reakcji z kwasem chlorosulfonowym lub dichlorosulfonowym i uzyskuje się związek przejściowy, w którym Z oznacza grupę chlorosulfonylową,
b) poddaje się reakcji z mocną zasadą, takąjak związek litowoorganiczny, w celu uzyskania przejściowego metaloorganicznego karboanionu, na który następnie działa się środkiem alkilującym i otrzymuje się związek o wzorze 75b, w którym Z oznacza grupę alkilową, lub
c) poddaje się formylowaniu sposobem podobnym do opisanych w procesie Pib lub Pic, w których związek, w którym Z oznacza grupę formylową wytwarza się bezpośrednio w reakcji Vilsmeiera-Haacka lub przez hydrolizę związku przejściowego, w którym Z oznacza grupę bis(alkilotio)metylową lub bis(arylotio)metylową.
P3. Sposób wytwarzania związku o wzorze 75b, w którym X, R2, R3, R4, R5 i R(> mają znaczenia jak określone we wzorze 75, a Z oznacza grupę alkilową, polegający na tym, że związek o wzorze 75b, w którym Z oznacza grupę formylową wytworzoną sposobami opisanymi w procesie P 2c, i w którym X i grupa aminowa są ewentualnie zabezpieczone, redukuje się do związku o wzorze 75b, w którym Z oznacza grupę alkilową, zwłaszcza metylową, znanymi środkami redukującymi, takimi jak borowodorek sodu lub p-toluenosulfonylohydrazyna i cyjanoborowodorek sodu.
P4. Sposób wytwarzania związku o wzorze 75, w którym X, Z, R2, R3, R4, R 5 i R6 mają znaczenia jak określone we wzorze 75, a Y oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę alkilosulfenylową, alkilosulfinylową lub alkilosulfonylową, polegający na tym, że związek o wzorze 75b, w którym X, Z i R2 do R6 mają znaczenia określone powyżej i w którym X, Z i grupa aminowa są ewentualnie zabezpieczone, odaminowuje się znanymi sposobami, takimi jak stosowanie azotynu alkilu, aby przeprowadzić związek, w którym Y oznacza grupę aminową, w odpowiadającą mu sól diazoniową, następnie do wytworzonej soli dodaje się środka zakończającego, zgodnie ze znaną procedurą i otrzymuje się związek o wzorze 75, w którym Y oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupę alkilosulfenylową, a następnie związek, w którym Y oznacza grupę alkilosulfenylową ewentualnie utlenia się do związku o wzorze 75, w którym Y oznacza grupę alkilosulfinylową lub alkilosulfonylową.
P5. Sposób wytwarzania związku o wzorze 75, w którym X, Z, R2, R3, R4, R5 i R6 mają znaczenia określone we wzorze 75, a Y oznacza grupę alkoksyalkilidenoiminową, polegający na tym, że związek o wzorze 75b, w którym X, Z, i R2 do R.6 mają znaczenia jak określone powyżej i w którym X, Z i grupa aminowa są ewentualnie zabezpieczone, poddaje się reakcji z ortomrówczanem alkilu i uzyskuje się związek o wzorze 75, w którym Y oznacza grupę alkoksyalkilidenoiminową, zwłaszcza alkoksymetylidenoiminową.
P6. Sposób wytwarzania związku o wzorze 75, w którym X, Z, R2, R3, R4, R5 i ^6 mają znaczenia jak określone we wzorze 75, a Y oznacza grupę alkoksylową lub alkilową, polegający na tym, że ze związku o wzorze 75b, w którym X, Z i R 2 do R6 mają znaczenia określone powyżej i w którym X i Z są ewentualnie zabezpieczone, usuwa się grupę aminową zgodnie ze sposobami
168 473 opisanymi w procesie P4 i uzyskuje się związek o wzorze 75, w którym Y oznacza atom wodoru, po czym ten związek, w którym X i Z są ewentualnie zabezpieczone:
a) najpierw poddaje się reakcji z mocną zasadą taką jak związek litowo-organiczny i uzyskuje się przejściowy karboanion metalu, do którego następnie dodaje się związek elektrofilowy i otrzymuje się związek o wzorze 75, w którym Y oznacza grupę alkilową, lub
b) przeprowadza się w karboanion jak powyżej w a) lub ewentualnie karboanion wytwarza się przez związek, w którym Y oznacza atom chlorowca, wytworzona sposobem jak w procesie P4, po czym karboanion poddaje się reakcji z triamidem oksodiperoksymolibdeno(pirydyno)heksametylofosforowym lub boranem trialkilowym i środkiem utleniającym, takim jak nadtlenek wodoru i uzyskuje się związek przejściowy o wzorze 75, w którym Y oznacza grupę hydroksylową, który następnie znanym sposobem alkilowania przeprowadza się w związek o wzorze 75, w którym Y oznacza grupę alkoksylową.
P7. Sposób wytwarzania związku o wzorze 75, w którym Y, Z, R2, R3, R4, R5 i Ró mają znaczenia jak określone we wzorze 75, a X oznacza grupę alkilosulfenylową, chlorowcoalkilosulfenyłową, alkilosulfinylową, chlorowcoalkilosulfinylową, alkilosulfonylową lub chlorowcoalkilosulfonylową, polegający na tym, że związek o wzorze 75c, w którym Y, Z, R2, R3, R4, R 5 i Ró są określone powyżej, i w którym Y i Z są ewentualnie zabezpieczone:
a) najpierw poddaje się reakcji z mieszaniną bromu i tiocyjanianu metalu i otrzymuje się związek o wzorze 75, w którym X oznacza grupę tiocyjanową, który następnie poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym, ewentualnie w obecności zasady i otrzymuje się bezpośrednio związek o wzorze 75, w którym X oznacza grupę alkilosulfenylową lub chlorowcoalkilosulfenylową lub ewentualnie związek przejściowy, w którym X oznacza grupę tiocyjanową, najpierw utlenia się do odpowiedniego przejściowego disulfidu, który następnie poddaje się reakcji z perchlorowcoalkanem, ewentualnie w obecności środka redukującego i otrzymuje się związek o wzorze 75, w którym X oznacza grupę chlorowcoalkilosulfenylową, zwłaszcza perchlorowcoalkilosulfenylową, w końcu związek, w którym X oznacza grupę alkilosulfenylową lub chlorowcoalkilosulfenylową, ewentualnie utlenia się znanymi metodami, podobnymi do metod w procesie P1 a i otrzymuje się analog sulfotlenkowy lub sulfonowy, tj. związek o wzorze 75, w którym X oznacza grupę alkilosulfinylową, chlorowcoalkilosulfinylową (korzystnie perchlorowcoalkilosulfinylową), alkilosulfonylową lub chlorowcoalkilosulfonylową (zwłaszcza perchlorowcoalkilosulfonylową), lub
b) najpierw poddaje się reakcji zgodnie ze sposobami podobnymi do opisanych w procesie P2a przeprowadzenia związku o wzorze 75c, w którym X oznacza atom wodoru w związek przejściowy o wzorze 75, w którym X oznacza grupę chlorosulfonylową, po czym związek chlorosulfonylowy poddaje się reakcji ze środkiem redukującym, takim jak trifenylofosfina i uzyskuje się taki sam disulfid przejściowy, jak opisany powyżej w części a), po czym w końcu disulfid przeprowadza się sposobami opisanymi powyżej w części a) w związek o wzorze 75, w którym X oznacza grupę alkilosulfenylową lub chlorowcoalkilosulfenylową, zwłaszcza perchlorowcoalkilosulfenylową lub ewentualnie związek sulfenylową utlenia się i uzyskuje się związek o wzorze 75, w którym X oznacza grupę alkilosulfenylową lub chlorowcoalkilosulfenylową, zwłaszcza perchlorowcoalkilosulfenylową lub ewentualnie związek sulfenylową utlenia się i uzyskuje się związek o wzorze 75, w którym X oznacza grupę alkilosulfinylową, chlorowcoalkilosulfinylową (zwłaszcza perchlorowcoalkilosulfinylową), alkilosulfonylową lub chlorowcoalkilosulfonylową (zwłaszcza perchlorowcoalkilosulfonylową).
Następujące przykłady I do LXVIII ilustrują sposób wytwarzania niektórych bardziej korzystnych związków o wzorze 75. Szczegóły typowych metod syntezy wykorzystane do wytwarzania związków przejściowych i związków według wynalazku są przedstawione jako przykłady porównawcze A do J. Inne związki wytworzono podobnymi metodami, ewentualnie zmodyfikowanymi, dostosowanymi do danego związku.
Przykłady I-LXVIII są zestawione w Tabeli 1 (gdzie dla uproszczenia zapisu ponumerowane są cyframi arabskimi), gdzie związki zostały zgrupowane ze względu na podstawniki w pierścieniu fenylowym i gdzie określone są R1, n, Y i Z. Przedstawione temperatury topnienia związków są średnią wartością z obserwowanego zakresu temperatur topnienia określonych dla związku lub oznaczają średnią wartość z kilku oddzielnych oznaczeń temperatury topnienia. Ponadto przeprowadzono jedną lub więcej analiz spek168 473 troskopowych (IR, NMR, GC/MS itd) każdego związku w celu określenia ich właściwości i potwierdzenia struktury chemicznej.
Tabela 1
Podstawniki w pierścieniu fenylowym
Grupa R2 R4 R6
1 Cl CF3 Cl
2a Cl Cl Cl
2b Cl Br Cl
2c Br Cl Cl
2d Br F Br
2e Cl F Cl
3 Br OCF3 Br
Przykład porównawczy A
Wytwarzanie 1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-5-amino-4-trifluorometylosulfenyloimidazolu
Proces według Schematu 1:
a) Wytwarzanie związku przejściowego: N-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)formimidanu etylu
Do 1,09 g (4,6 mmoli) 2,6-dichloro-4-trifluorometyloaniliny dodano 0,46 mmola stężonego HCl i 1,04 g (5,0 mmoli) ortomrówczanu trietylu. Wytworzoną mieszaninę mieszano, po czym ogrzano do 85°C i odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano analizie Ή NMR, która wykazała żądaną strukturę: 1H NMR (CDCb): 8 1,42 (t, J = 5,0 Hz, 3H), 4,45 (q, J = 5,0 Hz, 2H), 5,55 (s, 3H). Związek ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
b) Wytwarzanie związku przejściowego N-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)formimidyny cyjanometylu
Do roztworu 20,20 g (0,218 mola) chlorowodorku aminoacetonitrylu w 500 ml metanolu dodano 0°C 11,5 g (0,218 mola) metanolanu sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym odparowano do suchości pod próżnią. Pozostałość ekstrahowano dwukrotnie 400 ml eteru dietylowego i roztwór eterowy dodano 62,45 g (0,218 mola) N-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)formimidanu etylu w temperaturze pokojowej. Odparowano rozpuszczalnik, dodano 400 ml tetrahydrofuranu, mieszaninę ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Następnie odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i chlorek metylenu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej stosując 20% octan etylu w heksanie, po czym eluowano 30% octanem etylu w heksanie i uzyskano 24 g (wydajność 35,25%) żądanego produktu. 1H NMR (CDCls): δ 4,40 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 5,59 (s, 1H).
c) Wytwarzanie związku przejściowego 1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-5-aminoimidazolu
Do roztworu 4,4 g (14,91 mmoli) N-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)/formimidyny w 400 ml metanolu dodano 81 mg (14,91 mmoli) metanolanu sodu w 4°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie mieszaninę odparowano do suchości i otrzymano żądany produkt (wydajność 100%).
Ή NMR (CDCls/aceton-d6): δ 3,43 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,88 (2H).
d) Wytwarzanie 1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-5-amino-4-trifluorometylosulfenyloimidazolu
Do roztworu 4,8 g (14,91 mmoli) 1-(2,6-dichloro·4-trifluorometylofenylo)-5-aminoimidazolu w 400 ml chlorku metylenu dodano 1,3 ml (14,91 mmoli) chlorku trifluorometanosulfenylu w 0°C.
Mieszaninę mieszano w 0°C przez 4 godziny, po czym w temperaturze pokojowej przez godzin. Dodano wodę i mieszaninę rozdzielono pomiędzy wodę i chlorek metylenu.
168 473
Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rekrystalizowano z chlorku, metylenu i uzyskano 3,36 g (wydajność 52,51%) żądanego produktu o temperaturze topnienia 134°C.
Analiza: C uHsChF óN 3S
Obliczono: C 33,35; H 1,27; N 10,61; S 8,09
Znaleziono: C 33,54; H 1,20; N 10,67; S 8,37
Przykład porównawczy B
Wytwarzanie 1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-5-amino-2-chloro-4-trifluorometylosulfenyloimidazolu
Do roztworu 6,0 g (15,15 mmoli) 1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-5-amino-4trifluorometylosulfenyloimidazolu w 100 ml chlorku metylenu dodano 1,70 ml (18,18 mmoli) chlorku sulfurylu w 0°C. Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 dni w atmosferze azotu. Do mieszaniny dodano wodę, następnie rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej stosując 20% octanu etylu w heksanie i uzyskano 1,9 g (wydajność 31,62%) żądanego produktu o temperaturze topnienia 172,5°C.
Przykład porównawczy C
Wytwarzanie 1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-2-chluro-4-trifluorometylosulfenyloimidazolu
Do roztworu 2,0 g (4,64 mmoli) 1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylufenylu)-5-amino-2chloro-4-trifluorometylosulfenyluimidazolu w 400 ml tetrahydrofuranu dodano 2,76 (23,2 mmole) azotynu t-butylu. Wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano do suchości, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując 10 % octan etylu w heksanie i uzyskano 1,6 g (wydajność 83%) żądanego produktu o temperaturze topnienia 112°C.
Analiza: C UH 3O3F6N2S '
Obliczono: C 31,79; H0,73; N 6,74; F 27,43
Znaleziono: C 31,71; H0,68; N 6,75; F 27,65
Przykład porównawczy D
Wytwarzanie 1-(2,6-dichluro-4-trifluorumetylufenylo)-2-chloro-4-trifluorumetylusulfinyluimidazolu
Do roztworu 800 mg (1,93 mmola) 1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-2-chloru-4trifluurometylosulfenyloimidazolu w kwasie trifluoruoctuwym dodano 0,20 ml 30% nadtlenku wodoru w 0°C. Wytworzoną mieszaninę mieszano w 0°C przez 4 godziny, następnie w temperaturze pokojowej przez 50 godzin. Mieszaninę odparowano w temperaturze pokojowej, a pozostałość rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór wudorosiarczynu sodu. Warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i warstwę tę odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując 50% octan etylu w heksanie. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 300 mg (wydajność 36,02%) żądanego produktu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 147,5°C.
Analiza: C11H 3CbF óN 2OS
Obliczono: C 30,61; H0,70; N 6,49; Cl 24,64; F 26,41; S 7,43
Znaleziono: C 30,63; H0,83; N 6,48; Cl 24,83; F 26,53; S 7,78.
Przykład porównawczy E
Wytwarzanie 1-(2,6-dichloru-4-trifluorometylofenylo)-2-chloro-4-trifluorumetylosulfonyluimidazulu
Do roztworu 300 mg (0,72 mmola) 1-(2,6-dichloru-4-trifluorometylofenylo)-2-chloro-4trifluorumetylusulfenyluimidazolo w 5 ml kwasu trifluorooctowego dodano 0,15 ml (1,44 mmola) 30% nadtlenku wodoru w 0°C. Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Mieszaninę odparowano w celu usunięcia kwasu trinuorooctowego, a pozostałość rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę tę
168 473 wysuszoao aad bezwodnym siarczanem sodu i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcroao metodą pryparatywarj chromatografii cienkowarstwowej (TLC) stosując 100% chlorek metylenu i uzyskano 190 mg (wydajność 59,03%) żądanego produktu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 182,5°C.
Przykład porównawczy F
Wytwarzanie 1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofeaylo)-2-chloro-5-mrtylosulfeaylo-4-trifluoromrtylzsulfyaylzimidazzlu
Do roztworu 700 mg (1,77 mmola) 1-(2,6-dichloro-4-trifluorzmetylofyaylo)-5-amiao-2-chloro-4-trifluorzmetylosulfeayloimidazzlo w 8 ml chloroformu dodanu 0,26 ml (2,54 mmola) disulfidu ^metylowego i 0,32 ml (0,89 mmola) azotynu t-butylu w 0°C. Wytworzoną mieszaninę mieszano w 0°C przez 15 minut, następnie w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Mieszaninę rozcieńczono 75 ml chlorku metylenu i rozdzielono pomiędzy wodę i chlorek metylenu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą póyparatywaej TLC stosując 50% octan etylu w heksanie i uzyskano 480 mg (wydajność 58,74%) żądanego produktu. Ή NMR (CDCl3):8,26 (s, 3H), 7,82 (s, 2H).
Przykład porównawczy G
Wytwarzanie 1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofeaylo)-5-amiaz-2-bromo-4-trifluoromytylosulfeaylzimidazolu
Do roztworu 1,35 g (3,40 mmoli) 1-(2,6-dichloro-4-tófluorometylofenylo)-5-amino-4-trifluorometylzsuleyayloimidkzolz w 20 ml chloroformu dodano 0,5 ml (9,76 mmoli) bromu. Wytworzoną mieszaninę mieszano w tempyratuókr pokojowej w atmosferze azotu przez 2 godziny. Następnie mieszaninę odparowano w celu usunięcia nadmiaru bromu, a pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i chlorek metylenu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczoao metodą szybkiej' chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując 7% octan etylu w heksanie i uzyskano 200 mg (wydajność 13,62%) żądanego produktu o temperaturze topnienia 154°C.
Przykład porównawczy H
Wytwarzanie 1-(2,6-dichlorz-4-trifluorometylofyaylo )-5-bromo-4-trifluoromytylosulfeayloimiSazolu
Do roztworu 2,0 g (5,05 mmoli) 1-(2,6-dichlzro-4-trifluorometylofeaylo)-5-amiao-4trifluorzmetylosulfeayloimidazolz w 10 ml acetoaitrylu dodano 1 ml bromofuranu i 1,20 ml (10,10 mmoli) azotynu t-butylu w 0°C. Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pzkoCzwej w atmosferze azotu przez 1,5 g. DoSaaz 10 ml toluenu i odparowano mieszaninę do suchości pod próżnią. Pozostałość oczyszczoaz metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując 5% octan etylu w heksanie i uzyskano 800 mg (34,44% wydajności) żądanego produktu o temperaturze topnienia 87,5°C.
Analiza: CnH3BrCl2FóN2S
Obliczono: C 28,72; H 0,66; N 6,09; F 24,78; S 6,97
Znaleziono: C 29,06; H 0,69; N 6,20; F24,2; S 7,48.
Przykład porównawczy I
Wytwarzanie 1-(6-chloro-2-metylosulfeaylo-4-trieśuzrometylofyaylo)-2-bromo-4chlorodifluoromytylosulfoayloimidazolu
Do roztworu 500 mg (0,984 mmole) 1 -(2,6-dichloro-4-trieuorometylofeaylo)-2-broma-4-chlzroSieluoromrtylosuleoayloimidkrolz w 2 ml tetrkhySrofuraau SoSkaz roztwór 69 mg (0,984 mmole) metanotiolkau sodu w 0,3 ml wody. Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin, po czym rozdzielono pomiędzy wodę i eter dietylowy. Oddzielono warstwę organiczną, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej TLC stosując 20% octan etylu w heksanie i otrzymano 180 mg (wydajność 35%) produktu o temperaturze topnienia 116°C.
168 473
Przykład porównawczy J
Wytwarzanie 1-(k,6-dichlżro-4-trifluorometylżfeaylż)-2-metćlo-4-chlorodifluorometylżsulfenćloimidazolu
a) Wytwarzanie związku przejściowego: N-acetćlo-2,6-dichloro-4-trifluorżmetćlżaailiać
Do 10,6 g (0,26 mola) bezwodnego wodorku potasu w 150 ml tetrahydrofuranu dodano g (87,3 mmole) k,6-dichloro-4-triflużrometćloaailiny w 0°C w atmosferze azotu. Wytworzoną mieszaninę mieszano i ogrzewano do temperatury pokojowej przez 3,5 godziny. Mieszaninę oziębiono do 0°C i wkra^ono 6.6 ml (92,8 mmoli) chlorku acetylu. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 30 minut. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej w atmosferze azotu przez noc. Do mieszaniny dodano 150 ml nasyconego NH4CL Mieszaninę odparowano w celu usunięcia THF i przesączono zawiesinę, a ciało stałe przemyto heksanem, następnie dichlorometanem i uzyskano 14,5 g (61%) żądanego produktu. 'HNMR (CDCb) CD3OD): δ 2,12 (s, 3H), 7,60 (s, 2H).
b) Wytwarzanie związku przejściowego: 1-chlżIΌ-1-metylż-N-(k,6-dichloro-4-triflużrometylżfeaylż)folmiminy.
Do zawiesiny 4,3 g (15,8 mmola) N-scetćlo-2,6-dichlżrż-4-triflkżrżmetylżaailiay w 50 ml chloroformu dodano 3,3 g (15,8 mmoli) peatachlorku fosforu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu w ciągu 1 godziny. Mieszaninę odparowano do suchości. Do pozostałości dodano 50 ml benzenu. Wytworzoną mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny, w atmosferze azotu. Mieszaninę odparowano do suchości a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując 10 % octan etylu w heksanie i uzyskano 4,3 g (wydajność 93,7%) żądanego produktu w postaci oleistej substancji: J.H NMR (CDCb): δ 2,70 (s, 3H), 7,58 (s, 2H).
c) Wytwarzanie związku przejściowego: 1-(k,6-dichlorż-4-tΏfluorometylofenćlo)-5-smiaż-2-metyloimidazolu
Do roztworu 9,6 g (33,0 mmole) 1-chlorż-1-metylo-N-(k,6-dichloro-4-triflunometylofenylo)formiminy w 300 ml chloroformu dodano 3,7 g (66,0 mmole) amiaoαcetoaitrćlu w temperaturze pokojowej. Wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 60 g. Mieszaninę reakcyjną wykorzystano w następnym etapie bez oczyszczania. Widmo H NMR wykazało, około 60% konwersję w stosunku do wyjściowego imiaochlżrku. 1HNMR (CDG3):δ 2,13 (s, 3H), 6,58 (s, 1H), 7,76 (s, 2H).
d) Wytwarzanie 1-(2,6-dichloro-4-triflużrometćlofenylo)-5-αmiaż-k-metylż-4-chlorodifluorometylżsulfeayloimidazolu
Do mieszaniny reakcyjnej opisanej w e) powyżej, dodano 5,8 ml (57,7 mmoli) chlorku chlorodiflkorometanżsulfeaćlowego w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 3,5 godziny, po czym zalano wodą. Następnie mieszaninę rozdzielono pomiędzy wodę i dichlorometan. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, odparowano rozpuszczalnik i uzyskano żądany produkt. Surowy produkt stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
e) Wytwarzanie 1-(k,6-dichlżrż-4-triflkżrometćlżfenylo)-k-metylż-4-chlżrżdifluorometćlosulfenylżimidazolu
Do surowego produktu opisanego powyżej w d), dodano 100 ml tetrahydrofkraau, a następnie 19,6 ml (165 mmoli) azotynu t-butylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez noc zabezpieczając przed dostępem światła. Mieszaninę odparowano do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej, stosując 10% octan etylu w heksanie i uzyskano 1,3 g (wydajność 9,46% w odniesieniu do imiaochlorku opisanego w b) żądanego produktu o temperaturze topnienia 118,5°C.
168 473
Tabela 1
Zsyntetyzowane związki imidazzlzke o wzorze 75
Przykład Podstawnik Temperatura topnienia C
R1 n Y Z
Grupa 1: R2 i Ró = Cl, a R4 = CF3
1 CClF2 0 SC/CH3/3 CH3 124
Grupa 2a: R2, R4 i Ró = Cl
2 CCl2F 0 Cl H 110,5
3 CCl2F 1 Cl H 109,5
4 CCl2F 0 Br H 116
5 CCI2F 1 Br H 145
6 CCl2F 2 Br H 146
7 CCl2F 0 SCH3 H 92
8 CCl2F 0 Br CH3 119
9 CCl2F 1 Br CH3 158
10 CCl2F 2 Br CH3 178
11 CClF2 0 Br H 77,5
12 CClF2 1 Br H 159,5
13 CClF2 0 Cl H olej
14 CClF2 1 Cl H olej
15 CCl2F 0 N=CHOC2H5 H olej
16 CCl2F 1 N=CHOC2H5 H olej
17 CCl2F 1 N=C/CH3/OC 2H 5 H olej
18 CH3 0 Br H 107
19 CH3 1 Br H 201,5
20 CH3 2 Br H 216
21 CH3 0 Cl H 105
Grupa 2a: R2, R4, i Ró = Cl
22 CH3 1 Cl H 198,5
23 CC1F2 0 SCH3 H 80
24 CHClF 0 Cl H olej
25 CCl2F 0 N=C/CH3/OCH 2H 5 H 108
26 CCl3 0 Br H olej
Grupa 2b: R2 i Ró = Cl, a R4 = Br
27 CCl2F 0 SCH 3 H olej
Grupa 2c: R2 = Br, a Ró i R4 = Cl
28 CCl2F 0 H H 64
29 CF3 0 H H 54
30 CCl2F 0 Br H 123
31 CF3 0 Br H 99,5
32 CCl2F 1 H H 89
33 CF3 1 H H 115
34 CCl2F 1 Br H 143
35 CF3 1 Br H 170
168 473 ciąg dalszy tabeli 1
1 2 3 4 5 6
36 CCl2F 0 SCH3 H olej
37 CF3 0 SCH3 H 74
38 CCl2F 2 Br H 138
39 CF3 2 Br H 153,5
Grupa 2d: R2 i R6 = Br, a R4 = F
40 CClF2 0 Br H 82
41 CClF2 0 SCH3 H olej
42 CClF2 0 H H 54
Grupa 2e: R2 i R6 = Cl, a R4 = F
43 CCl?F 0 SCH3 H olej
44 CCl2F 0 H H olej
45 CCl2F 0 Br H olej
46 CClF2 0 SCH3 H olej
47 CClF2 0 H H 85,5
48 CClF2 0 Br H olej
49 CCl2F 1 H H 100
50 CCl2F 0 Cl H olej
51 CCl2F 2 H H 165,5
52 CF3 0 H H 57
53 CF3 1 H H 65
54 CF3 2 H H 128,5
55 CF3 0 Br H 64
56 CF3 0 SCH3 H 95,5
57 CF3 0 H H 73,5
58 CF3 1 Br H 158
59 CF3 2 Br H 118,5
60 CF3 1 Cl H 116
61 CCl2F 1 H H 94,5
62 CC1F2 1 Br H 129,5
Grupa 2e: R2 i R6 = Cl, a R4 = F
63 CClF2 2 Br H 104,5
64 CClF2 2 H H 148,5
65 CCl2F 1 Br H 118,5
66 CCl2F 2 Br H 129,5
67 CH3 0 Br H 133,5
Grupa 3: R2 i R6 = Br, a R4 = OCF3
68 CClF2 1 N=CHOC2H5 H olej
Przykład LXIX. Zastosowanie środków roztoczobójczych, owadobójczych i nicieniubójczych
Przeprowadzono następujące testy, w których stosowano związki z przykładów I - LXVIII (1-68), w celu określenia ich aktywności wobec roztoczy, niektórych owadów, w tym mszyc, gąsienic, much i trzech gatunków larw chrząszczy (dwóch żerujących na liściach i jednego na korzeniach) oraz wobec nicieni.
168 473
Badano następujące gatunki:
Rodzaj i gatunek Nazwa zwyczajowa Skrót
Tetranychus urticae przędziorek chmielowiec TSM
Aphis nasturtii mszyca szakłakowo-ziemniaczana BA
Spodoptera eridania southern armyworm /szkodnik niektórych roślin uprawnych w Ameryce i Azji/ SAW
Epilachna varivestis Mexican bean beetle / szkodnik roślin strączkowych w Ameryce/ MBB
Musca domestica mucha domowa HF
Diabrotica u. howardi southern cora rootworm /szkodnik zbóż w Ameryce/ SCRW
Meloidogyne incognita guzek południowy SRKN
Leptinotarsa decemlineata stonka ziemniaczana CPB
Aphis gossypii mszyca bawełniana CA
Preparaty: Badane związki (przykłady 1-68) przeprowadzono w preparaty, które stosowano zgodnie z następującymi metodami w każdej z testowych procedur.
Do testów z roztoczami, mszycami, ze Spodoptera eridania i Epilachna varivestis przygotowano roztwór lub zawiesinę dodając 10 mg badanego związku do roztworu 160 mg dimetyloformamidu, 838 mg acetonu, 2 mg mieszaniny emulgatorów Triton X-172 i Triton X-152 w stosunku 3:1 (odpowiednio, głównie anionowych i niejonowych emulgatorów niskopieniących, z których każdy jest mieszaniną alkiloarylopolieteroalkoholi z organicznymi sulfonianami) i 98,99 g wody. Stężenie badanego związku wynosiło 100 ppm.
Do testów z muchą domową przygotowano początkowo preparat w podobny sposób jak powyżej, ale w 16,3 g wody dostosowując odpowiednio inne składniki, aby uzyskać stężenie 200 ppm. Po ostatecznym rozcieńczeniu równą objętością 20% wag. wodnego roztworu sacharozy uzyskano stężenie badanego związku 100 ppm. W razie potrzeby, aby zapewnić całkowite zdyspergowanie, stosowano sonifakację.
Do testów z Diabrotica u.howardi przygotowano roztwór lub zawiesinę takim samym sposobem jak stosowany do przygotowania preparatu do testów z muchą domową o początkowym stężeniu 200 ppm. Następnie próbki takiego preparatu o stężeniu 200 ppm rozcieńczono wodą do wymaganego badanego stężenia.
Do testów z guzakiem południowym i testów układowych ze Spodoptera eridania, stonką ziemniaczaną i mszycą bawełnową wyjściowy roztwór lub zawiesinę przygotowano dodając 15 mg badanego związku do 250 mg dimetyloformamidu, 1250 acetonu i 3 mg określonej powyżej mieszaniny emulgatorów. Następnie dodano wodę doprowadzając objętość całkowitą do 45 ml, a stężenie badanego związku do 333 ppm. W razie potrzeby, aby zapewnić całkowite zdyspergowanie, stosowano sonifikację.
Następnie oceniano aktywność szkodnikobójczą badanych związków w postaci przygotowanych jak wyżej preparatów, w określonych stężeniach podanych w ppm wagowych (w częściach na milion), w następujący sposób:
Przędziorek chmielowiec: Liście porażone przez osobniki dorosłe i nimfy przędziorka chmielowca, które uzyskano w hodowli podstawowej umieszczono na liściach pierwotnych dwóch fasoli rosnących w 6 cm doniczkach z torfem. Wystarczajacą do badania liczbę roztoczy (150-200) przeniesiono na świeże rośliny w ciągu 24 godzin. Rośliny w doniczkach (jedna doniczka na jeden związek) umieszczono na obracającym się stole obrotowym i opryskano tak, aby ciecz spływała z roślin, za pomocą 100 ml preparatu 6 stężeniu badanego związku 100 ppm, stosując pistolet do oprysku DeVilbiss pod ciśnieniem powietrza40 psig. W próbach kontrolnych stosowano opryski porażonych roślin za pomocą 100 ml roztworu wody, acetonu, dimetyloformamidu i emulgatora, nie zawierającego badanego związku. Jako wzorzec badano rośliny kontrolne traktowane handlowym związkiem technicznym, dikofolem lub heksytiazoksem, w
168 473 formie takiego samego preparatu. Opryskane rośliny trzymano ó dni, po czym obliczono śmiertelność postaci ruchliwych.
Przędzarek chmielowiec (test na niszczenie jaj):
Jaja uzyskano od osobników dorosłych przędzio^a z hodowli podstawowej. Mocno porażone liście z hodowli podstawowej umieszczono na aiekzrażzaych sadzonkach fasoli. Pozostawiono je na około 24 godziny w celu złożeniajaj przez samicę, po czym liście zamoczono w roztworze TEPD ^fosforan tftraftylowy) w celu zabicia postaci ruchliwych i zapobieżenia dalszemu składaniu jaj. To moczenie, które powtórzono po wysuszeniu roślin, nie miało wpływu na żywotność jaj. Rośliny w doniczkach (jedna doniczka na jeden związek) umieszczono na obracającym się stole obrotowym i opryskano tak, aby ciecz spływała z roślin, za pomocą 100 ml preparatu o stężeniu badanego związku 100 ppm, stosując pistolet do oprysku DfVilbiss pod ciśnieniem powietrza 40 psig. W próbach kontrolnych stosowano opryski porażonych roślin za pomocą 100 ml roztworu wody, acetonu dimetyloformamidu i emulgatora, nie zawierającego badanego związku. Jako wzorzec badano rośliny kontrolne traktowane handlowym związkiem technicznym, typowo demonem, w formie takiego samego preparatu. Opryskane rośliny trzymano przez 7 dni, po czym obliczono śmiertelność jaj wraz z oznaczeniem resztkowej aktywności wobec larw, które się wylęgły.
Mszyca szαkłakowo-aifmniacaana: Osobniki dorosłe i nimfy mszycy hodowano na karłowatej aastuucji w doniczkach. Rośliny w doniczkach (jedna doniczka na badany związek) porażono 100 - 150 mszycami, umieszczono na obracającym się stole i opryskano 100 ml krfkarayu zawierającego 100 ppm badanego związku, za pomocą pistoletu do oprysku DeVilbiss przy ciśnieniu powietrza 40 psig. W próbach kontrolnych stosowano opryski porażonych roślin za pomocą 100 ml roztworu wody, acetonu, dimetyloformamidu, emulgatora nie zawierającego badanego związku. Jako wzorzec badano rośliny kontrolne, traktowane handlowym związkiem technicznym, malationem, w formie takiego samego preparatu. Po oprysku doniczki przechowywano przez 1 dzień, po czym policzono zabite mszyce.
Sou^em armyworm (SAW): Doniczki z sadzonkami fasoli umieszczono na obracającym się stole obrotowym i opryskano 100 ml preparatu o stężeniu badanego związku 100 ppm za pomocą pistoletu do oprysku DeVilbiss przy ciśnieniu powietrza 40 psig. W próbach kontrolnych stosowano opryski roślin za pomocą 100 ml roztworu wody, acetonu, dimetyloformamidu i emulgatora, nie zawierającego badanego związku. Jako wzorzec badano rośliny kontrolne traktowane handlowym związkiem technicznym, cypfrmetryną, lub sulprofosem, w formie takiego samego preparatu. Po wysuszeniu liście umieszczono w plastikowych kubeczkach wyłożonych wilgotną bibułką filtracyjną. Do każdego kubeczka wprowadzono 5 losowo wybranych larw w II stadium instar, zamknięto kubeczki i przftrzzmaaz je przez 5 dni. Larwy, które nie były zdolne poruszać się, nawet po stymulacji przez ukłucie, uważano za zabite.
Szuthera armyworm’ (SAW) i stonka ziemniaczana na pomidorach - ocena działania układowego: Test ten prowadzono w połączeniu z oceną aktywności wobec guzaka południowego (omówiono poniżej). Pomidory, hodowane w ziemi (przy początkowej skriaiagowfj ilości badanego związku 13,2 ppm - stężenie w glebie i około 150 ppm - stężenie w roztworze) w celu oceny aktywności wobec nicieni, wykorzystano następnie do oceny poboru związku przez korzenie i dalszego układowego transportu do listowia pomidorów. Pod koniec testu z nicieniami ścięto liście, umieszczono je w plastikowych pojemnikach i porażono larwami Skodzpterα eridania w II stadium instar. Po 5 dniach zbadano % śmiertelności larw. Liście, które były wystarczająco śmiertelne dla SAW, podano następnie jako pokarm larwom stonki ziemniaczanej w II stadium aastar. Po około 2 dniach określono % śmiertelności larw.
Szuthera armyworm (SAW) i mszyca bawełazwa na bawełnie i sorgo - ocena działania układowego: Przygotowano roztwór podstawowy związku jak w powyższych testach układowych i odpowiednio rozcieńczono, aby 5 ml dawka, którą zroszono ó cm doniczki z rosnącą bawełną i sorgo, zapewniła stężenie w glebie 10 ppm. Bawełnę porażono uprzednio mszycami bαwełnzwzmi na około 2 dni przed działaniem związku. Po około 4 dniach kolicaoao mszyce i oszacowano śmiertelność. Ścięto liście bawełny i sorgo, umieszczono je w oddzielnych plastikowych pojemnikach i porażono larwami SAW w II stadium instar. Po około 5 dniach określono % śmiertelności larw.
168 473
Szkodnik roślin strączkowych MeKican bean beetle (MBB):
Doniczki z sadzonkami fasoli umiesrczzao na obracającym się stole i opryskano 100 ml preparatu zawierającego 100 ppm badanego związku, tak aby ciecz spływała z roślin za pomocą pistoletu do oprysku DeVilbisy przy ciśnieniu powietrza 40 psig. W próbach koatrolaych stosowano opryski roślin za pomocą 100 ml roztworu wody, acetonu, dimetyloformamidu i emulgatora, nie zawierającego badanego związku. Jako wzorzec badano rośliny traktowane handlowym związkiem technicznym, cypermetryną lub sulprzfzsem, w formie takiego samego preparatu. Po wysuszeniu liście umieszczoaz w plastikowych kubeczkach wyłożonych wilgotną bibułą. Do każdego kubeczka wprowadzono 5 lzsowz wybranych larw MBB w II stadium instar, kubeczki zamknięto i przetrzymywano przez 5 dni. Larwy, które nie były zdolne poruszać się, nawet po stymulacji przez ukłucie, uważano za zabite.
Mucha domowa: 4-6 dniowe dorosłe osobniki wyhodowano zgodnie z opisem w Chemical Specialties Maaufacturiag Associatioa (Blue Book, McNair-DzrlaaS Co., N.Y. 1954,str. 243 -244, 261) w kontrolowanych warunkach. Muchy unieruchomiono przez uśpienie za pomocą dwutlenku węgla i 25 takich osobników, samców i samic, przeniesiono do klatki, składającej się z typowego sitka kuchennego przykrytego papierem do pakowania.
Do kubeczka, w którym znajdowała się absorbująca wkładka bawełniania, dodano 10 ml preparatu zawierającego 100 ppm badanego związku. Podobnie przygotowano próbę kontrolną z 10 ml roztworu wody, acetonu, dimetyloformamidu, emulgatora i sacharozy, nie zawierającego badanego związku. Jako wzorzec potraktowano próbę kontrolną z handlowym związkiem technicznym, malationem, w formie takiego samego preparatu. Kubeczek - przynętę umiyszczzno w sitku wpuszczeniem uśpionych much. Muchy, które nie poruszały się po stymulacji, po 24 godzinach, uważano za martwe.
Szkodnik zbóż w Ameryce szuthera corn rootworm (SCRW):
Do dzbanka z 60 g słabego gliniastego piasku, doSaaz 15 ml wodnego środka, który składał się z próbki preparatu o stężeniu badanego związku 200 ppm, rozcieńczonej wodą do odpzwiedniego Zońcowygo stężenia badanego związku w glebie, 32 ml wody i 5 siewek kukurydzy przed kiełkowaniem, po czym dokładnie wytrząśnięto w celu rówazmierargo rozprowadzenia badanego środka. Następnie w dołku, który zrobizaz w ziemi, umieszczoaz 20 jaj SCRW. Do dołka dzdaaz także 1 ml wermikulitu i 1,7 ml wody. Podobnie przeprowadzono próbę kontrolną z taką samą ilością roztworu wody, acetonu, dimetyloformamidu i emulgatora, nie zawierającego badanego związku. W ten sam sposób, jako wzorzec, przeprowadzono ponadto próbę kontrolną z handlowym związkiem technicznym (wybranym zwykle spośród następujących: terb^os, fzazfzs, forat, chlorpiryeos, Zarbofuraa, isarzfos lub etoprop), w postaci takiego samego preparatu. Po 7 dniach pzliczzao żywe larwy, wykorzystując dobrze znaną metodę ekstrakcji na lejku Berlese.
Guzak południowy (SRKN): Porażone korzenie roślin pomidorów z masą jaj SRKN, pobrano z hodowli i oczyszczzaz z ziemi przez wytrząsanie i mycie wodą z kranu. Jaja nicieni oddzielono od tkanki korzeni i spłukano wodą. Próbki zawiesiny jaj umieszczono na drobnym sicie na misie odbieralnika, w której pzzizm wody tak ustawiono, aby stykał się z sitem. Z misy młode osobniki zbierano na drobnym sicie. Dno stożkowego pojemnika zatkano gruboziarnistym wermikulitem, po czym napełniono do wysokości 1,5 cm od góry okzłz 200 ml pasteryzowanej ziemi. Następnie do dziury zrobizaej w środku ziemi w stożku, odpipetowano próbkę preparatu zawierającego 333 ppm badanego związku. Jako wzorzec przrprowaSzoaz próbę kontrolną z handlowym związkiem technicznym, fraamifzsym, w podobnej postaci. W podobny sposób przeprowadzono próbę kontrolną z próbką roztworu wody, acetonu, dimetyloformamidu i emulgatora, nie zawierającego badanego związku. Natychmiast po potraktowaniu ziemi badanym związkiem na wierzchu każdego stożka umieszczono 1000 wyżej określonych nicieni w Π stadium młodzieńczym. Po 3 dniach do stożka przrsadroaz pojedynczą, zdrową sadzonkę pomidora. Stożek z porażoną glebą i sadzonką pomidora, przetrzymywano w cieplarni 3 tygodnie. Po zakończeniu próby, usunięto ze stożka korzenie sadzonki pomidora i oceaizaz, biorąc pod uwagę tworzenie się narośli, według następującej skali w odniesieniu do próby kontrolnej, w której nie stosowano badanego związku:
168 473
- poważne tworzenie się narośli, równe próbie kontrolnej bez związku
- lekkie tworzenie się narośli
- bardzo lekkie tworzenie się narośli
- brak narośli, tj. całkowite zwalczenie
Wyniki te następnie przekształcono na wartości ED 3 lub ED 5 (skuteczne dawki dające efekt 3 lub 5 według powyższej skali).
Na ogół, lub do testów polowych 50% (500 g substancji czynnej/l) koncentraty zawiesinowe badanego związku wytwarza się z następujących składników w korzystnych zakresach:
Skład koncentratu zawiesinowego % wagowe
Badany związek Substancja czynna 25-75
Rouge basoflex 3855 czerwony barwnik środek barwiący 0,5 - 5,0
Soprophor BC 10 etoksylowany nonylofenol etoksylowane estry alkilowo- środek zwilżający 2,0 - 8,0
Sopr<^j^l^orPS 19 -arylowe kwasu fosforowego i alkoholi środek dyspergujący 10-5,0
Rhodorsil 426R silikon środek przeciwpieniący 0,1 - 3,0
Rhodopol MD żywica ksantamowa środek zagęszczający 0,1 -0,3
Proxel GXL /19%/ 1,2-benzizotiazolin-3-1 -on środek konserwujący 0,1 -0,3
Rhodoviol BM polialkohol winylowy środek zwiększający przylepność 1,0-4,0
Alsi AD obojętna glinka wypełniacz 10-50
Woda rozpuszczalnik nośnik 50-75
Wyniki: Poniżej omówione są wyniki aktywności roztoczobójczej, owadobójczej i nicieniobójczej dla niektórych z reprezentatywnych związków z przykładów 1 -68, a niektóre ze związków z przykładów są zestawione w Tabeli 2 z określeniem aktywności wobec wskazanych badanych gatunków (BA, SAW, MBB, HF, TSM) i przy wskazanych dawkach. W Tabeli 2 x oznaczono związki, które zapewniają śmiertelność 50 -100% wskazanych badanych gatunków.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują jeszcze inną aktywność wobec roztoczy (TSM) i np. związki z przykładów 2, 3, 4, 5, 5, 11, 13, 14, 30, 36, 35 i 43, wszystkie w dawce 100 ppm wykazują 50 - 100% resztkową toksyczność (śmiertelność) wobec larw, które się wylęgły, w teście z jajami roztoczy. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku zwalczają różne gatunki roztoczy. Np. związek z przykładu 4 w próbie polowej, w formie podobnej do opisanej powyżej, stosowanej w standardowym teście, w stężeniu 10 - 2θ g substancji czynnej/l daje 60-95% zwalczania Panonychus ulmi (przędziorka owocowa) stosowany do oprysku pojedynczych jabłoni.
Niektóre ze związków ponadto wykazują układowe działanie wobec larw owadów i wobec mszyc i są pobierane przez korzenie przy stężeniach w glebie określonych powyżej. Wyniki są następujące: 30 - 100% zwalczenia SAW i/lub stonki ziemniaczanej w pomidorach (związki z przykładu 19 i 33); 30 - 69% zwalczania SAW na sorgo (związek z przykładu 33) i 30 - 69% zwalczania mszycy bawełnowej na bawełnie (związek z przykładu 19).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują ponadto aktywność nicieniobójczą i np. związki z przykładów 4,14,28,29, 31,32,33 i 68 wykazują wartości ED3 wobec SRKN od około 13 do 21 kg/ha.
Ponadto, związki wytworzone sposobem według wynalazku wykazują właściwości, które zmniejszają lub przeciwdziałają żerowaniu niektórych gatunków szkodników, szkodników żerujących na liściach, takich jak SAW i MBB.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne do zwalczania różnych gatunków szkodników nawet w niższych dawkach np. przy stosowaniu na liście mogą być użyteczne dawki w zakresie około 50 - 0,5 ppm lub mniej: przy stosowaniu w postaci przynęty - dawki w zakresie 50 - 0,05 ppm lub mniej, a przy stosowaniu na glebę - dawki w zakresie około 1,0 - 0,01 ppm lub mniej.
168 473
Zarówno w przypadkach omawianych powyżej, jak i w testach, których wyniki przedstawione są w Tabeli 2, związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosowane są w różnych stężeniach. Użycie 1 ppm (stężenie związku w częściach na milion badanego roztworu) roztworu, zawiesiny lub emulsji nanoszonych na liście odpowiada w przybliżeniu stosowaniu 1 g substancji czynnej/ha, w oparciu o przybliżoną objętość oprysku 1000 l/ha (wystarczającą, aby ściekać z roślin). Tak więc w zastosowaniach do oprysku liści od około 6,25 do 500 ppm odpowiadałoby około 6-500 g/ha. W zastosowaniach na glebę stężenie w ziemi na głębokości około 7,5 cm, odpowiada w przybliżeniu 1000 g/ha przy rozsiewaniu na polu.
Tabela 2
Przykłady aktywności szkudnikubójczej reprezentatywnych związków imidazuluwych, które dają 70% - 100% śmiertelności szkodników
Związek z przykładu Stosowanie na liście lub w postaci przynęty w ilości 100 ppm
BA SAW MBB HF TSM
1 2 3 4 5 6
1 X X
2 X X
3 X X
4 X
5 X X
6 X X
7 X
9 X
11 X
12 X
13 X
14 X
15 X
16 X
17 X
18 X
23 X
24 X
27 X X
28 X X
29 X
30 X X
31 X
32 X X X
33 X
34 X X
35 X X
36 X X X
37 X X
38 X X
39 X
40 X
45 X
46 X
48 X X
50 X
51 X
168 473 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5 6
55 X
58 X
59 X
60 X
62 X
63 X
65 X
66 X X
68 X
Sposób zwalczania szkodników w danym miejscu, polega na traktowaniu tego miejsca (np. przez nanoszenie lub podawanie) skuteczną ilością środka zawierającego związek o wzorze 75, w którym podstawniki mają wyżej określone znaczenia. Miejsce to obejmuje, np. same szkodniki lub miejsce, w którym występują (rośliny, zwierzęta, ludzie, pola, materiały konstrukcyjne, zabudowania, lasy, sady, zbiorniki wodne, gleba, produkty roślinne lub zwierzęce itp.).
Środki według wynalazku korzystnie stosuje się do zwalczania owadów żyjących w ziemi, takich jak szkodniki zbóż, termity (zwłaszcza do ochrony elementów budowlanych), larwy dwuskrzydłych, larwy sprożykowatćch, ryjkowcowate, stalkborers, sówkowate, mszyce korzeniowe lub pędraki. Można je także stosować wobec patogennych nicieni roślinnych, takich jak mątwik korzeniowy, w postaci cyst lub wobec nicieni bulu lub łodyg lub wobec roztoczy. Do zwalczania szkodników w glebie np. szkodników zbóż, związki korzystnie nanosi się w skutecznej ilości na glebę lub do gleby, w której hoduje się lub ma się hodować rośliny lub na nasiona lub korzenie roślin rodnących.
Ponadto, środki te można wykorzystać do zwalczania pewnych stawonogów, zwłaszcza niektórych owadów lub roztoczy, które żerują na nadziemnych częściach roślin, przez nanoszenie na liście lub poprzez działanie układowe.
Zwalczanie szkodników liściennych można także osiągnąć przez nanoszenie na korzenie roślin lub na nasiona i dalszą systemiczną trαatlokacJę do nadziemnych części roślin.
W zakresie utrzymywania publicznego stanu sanitarnego środki te są szczególnie użyteczne do zwalczania wielu owadów, zwłaszczamuch lub innych szkodników rzędu Diptera, takich jak mucha domowa, mucha stajenna, osoldierflies, hornflies, deerflies, mucha końska, ochżtkżwate, punkies, czarne muchy lub moskity.
Środki według wynalazku mają następujące zastosowanie i mogą być użyte wobec następujących szkodników, włączając stawonogi, zwłaszcza wobec owadów roztoczy lub nicieni.
Do ochrony przechowywanych produktów, np. produktów zbożowych, w tym ziarna i mąki, orzeszków ziemnych, paszy dla zwierząt, drewna lub artykułów gospodarstwa domowego, np. dywanów i tkanin, przed atakiem stawonogów, szczególnie chrząszczy, w tym ryjkowców, molik lub roztoczy, np. Ephestia spp. (molik mączny), Anthrenus spp. (chrząszcze dywanowe), Tribolium spp. (chrząszcze mączne), Sitophilus spp. (wołek zbożowy) lub Acarus spp. (roztocza);
do zwalczania karaluchów, mrówek lub termitów lub podobnych stawonogów w zarobaczywioaćch lokalach domowych lub przemysłowych lub do zwalczania larw komarów w drogach wodnych, studniach, zbiornikach wodnych lub innych wodach płynących lub stojących; do traktowania fundamentów, budowli lub ziemi w celu zabezpieczenia przed atakiem termitów, np. Reticulitermes spp., Heterotermes spp., Coptotermes spp.;
w rolnictwie przeciw dojrzałym osobnikom, larwom i jajom Lepidoptera (motyle i ćmy), np. Heliothis spp., takim jak Heliothis virescens (sówka tytoniu), Heliothis armigera i Heliżthis zea, Spodoptera spp, takim jak S. exempta, S. Frugiperda, S. exiqua, S. littoralis (szkodniki bawełny), S. eridania i Mamestra coaflgurats (piętnówka bawełniana); Earias spp., np. E. ms^ana (gąsienica egipska niszcząca kwiat bawełny), Pectinophora spp., np. Pectinorhżrs gossypiella (skośnik bawełnowy), Ostzlais spp., takim jak O. nubila^ (omacnica prasow^nka), Trichorlktla ni (gąsienica miernikowca kapusty), Artogeia spp. (robaki kapusty), Laptygma spp.,
168 473
Agrotis i Amathes spp. (sówkowate), Wiseana spp. (porina moth), Chilo spp. (robak wiercący dziury w łodygach ryżu), Tryporyza spp. i Diai^a spp. (szkodniki trzciny cukrowej i ryżu), Spargaazthis pillyriaaa (szkodnik winorośli w USA), Cydia pzmoaella (owocówka jabłkówyczka), Archips spp. (zwójka drzew owocowych), Plutella xylostella (tantniś krzyżowiaczek), Bupaśus piniarius, Cheimatzbia brumata, Lithzczlletis blancardella, Hyponomeuta padella, Plutella mkculipeaais, Malkcosoma neustria, Euproctis chrysorrhoea, Lymantria spp., Bucculatrix thurberiella, Phyllocaistis citrella, Euxoa spp., Feltia brassicar, Panolis flammea, Prodeaia litura, Carpocapsa pomoaylla, Pyrausta nubilalis, Ephestia kuehaiella, Galleria mylloaella, Tinnla bissellieśla, Tinea pellioaella, Wofmkaophila pseudospretella, Cacoecia podana, Capus rrticulkaa, Choristoneura fumfeeraaa, Clysia ambigullis, Homona magaaaimr i Tortix vióidkaa;
Przeciwko dojrzałym osobnikom i larwom Czlroptera (chrząszczom), np. Hypothraemus hampei (^Ι^ berry borer), Hylesinus spp. (komikowate), Aathoazmus spp., np. grandis (kwieciak bawyłazwfyc), Acalymma spp. (chrząszcze ogórkowe), Lema spp. Psylliodes spp., Leptinotarsa decymliayata (stonka ziemniaczana), Diabrotica spp. (szkodniki zbóż), Goazcephalum spp. (dwuparce), Agriotes spp., Limzaius spp. (larwy sprężykowatych), Dyómolepida spp., PopiUia spp., Hytyroaychus spp. (pędraki chrabąszczowatych), Ph^ó^ cochlykóiar (żaczka warzuchówka), Epitrix spp. (pchła ziemna), Lissorhoptrus zóyzophilus (wodny wołek ryżowy), Myligythys spp. (słodyszyk rzepakowiej, Cyutorhyachus spp., Rhynchophorus i Cosmzpolitys spp. (ryjkowcowate korzeniowe), Anobium punctatum, Rhizopertha dominica, Bruchidius obtectus, Acaathoscelidys obtectus, Hylotrupes bajulus, Agylkstica alni, Psylliodes chrysocephala, Epilachna varivestis, Atomaria spp., Oryzaephilus suriaamyasis, Sitophilus spp., Otiorrhynchus sulcatus, Cosmoplitys sordidus, Ceuthorrhyachus assimilis, Hypera pzstica, Dermestes spp., Trzgzdrrma spp., An^ren^ spp., Attagenus spp., Lyctus spp., Maśigethes aeneus, Ptinus spp., Niptus hololeucrus, Gibbium psy^^es, Tribolium spp., Tyaybriz mzlitzr, Coaoderus spp., Meloloatha melolontha, Amphimallza solstitiklis i Costelytra zealaadica;
przeciwko Heteroptera (Hemiptera i Hzmoptera), np. Psylla spp., Bemisia spp., Trialrurzdey spp., Aphis spp., Myzus spp., Megoura viciae, Phylloxera spp., Adelges spp., Phorzdza humuli (mszyca chmielowa), Aeayzlamia spp., Nrphotettix spp. (zielone skoczki ryżowe), Empzasca spp., Nilapa^ata spp., Perkiasiella spp., Pyrilla spp., Aoaidiyllk spp. (czerwiec czerwony), Czccus spp., Pseucoccus spp., Hrlopeltis spp. (pędraki moskitów), Lygus spp., Dysdercus spp., Oxycareaus spp., Nezara spp., Eurygaster spp., Piesma quadrata, Cimex lectularius, Rhodnius prolixus, i Triatoma spp., Aspidiotus hederae, Aeurodes brassicae, Brevicoryne brassicar, Cryptzmyzus ribis, Doralis fabae, Doralis pomi, Eriosoma lanigerum, Hyalzpterus kruadiais, Macrosiphum avenae, Phorodoa humuli, Rhzpalzsiphum padi, Euscelis bilzbatus, Nephztettix cincticeps, Lecaaium corni, Saissetia zlear, Lkzdelphax striatellus;
przeciwko Hymyaoptrra, np. Athalia spp. i Cephus spp. (rośliaiarki), Atta spp. (mrówki tnące liście), Diprion spp., Hopolocampa spp., Lasius spp., Monomorium spp., Polistes spp., Vespa spp., Vyspula spp., i Szleaopsis spp.;
przeciwko Diptera, np. Delia spp. (larwy korzraizwr), Atherigona spp. i Chlorzps spp., Sarcophaga spp., Musca spp., Phormia spp., Aedes spp., Anopheles spp., Simulium spp., (shoot flies), Phytomyza spp. (owady minujące liście), Ceratitis spp. (muszki owocowe), Culex spp., Drzszphila melanogaster, Ceratitis capitata, Dacus okae, Tipula paludosa, Calliphora erythrocephala, Lucilia spp., Chrysomyia spp., Cuterebra spp., Gastrophilus spp., Hyppobosck spp., Stomzxys spp., Oestrus spp., Wypodyrma spp., Tabanus spp., Fannia spp., Bibio hortulanus, Osciarlla frit, Phorbia spp., Pegomyia hyzscyaai;
przeciwko Thysaaoptera, takim jak Thrips tabaci, Herciazthrips fymoralis i Franklinieśla spp.;
przeciwko Orthoptera, takim jak Locusta i Schistocerca spp. (szarańczowate i świerszcze), np. Gryllus spp., i Acheta spp., np. Blattaor'ieatklis: Prriplaartk americana, Leucophaeamaderkr, Blatella germanica, Acheta domesticus, Gryllztalpk spp., Lzcusta migratoria migratzriziSry, Mrlaazplus diffyryatiaśis i Schistocerca gregaria;
przeciwko Collembzla, np. Sminthurus spp. i Onychiurus spp. (skoczogoay); Periplkarta spp. i Blattela spp. (karaczan);
przeciwko Isoptera, np. Odoatotermrs spp., Ryticuletrrmes spp., Coptotermes spp. (termity);
168 473 przeciwko Dermaptera, np. Forticula sp. (skorki);
przeciwko stawonogom znaczącym w rolnictwie, takim jak Acari (roztocze), np. Tetrahychus spp., Panonychus spp., Bryobia spp. (przędziorek), Ornithonyssus spp. (ptasie roztocza), Eriophyes spp. (roztocza wywołujące galasy) i Polyphadotarsonemus spp.;
przeciwko Thysanura, np. Lepisma saccharia;
przeciwko Anoplura, np. Phylloxera vastatrix, Pemphigus spp., Pediculus humanus corporis, Haematopinus spp. i Linognathus spp.;
przeciwko Mallophaga, np. Trichodectes spp. i Damalinea spp.;
przeciwko Si^ono^em, np. Xenopsylla cheopis i Ceratophyllus spp.;
przeciwko innymi stawonogom, takim jak Blaniulus spp. (dwuparce), Scutigerella spp.
(symphilids), Oniscusspp. (równonogi) i Triops spp. (skorupiaki);
przeciwko Isopoda, np. Oniseus asellus, Armadillidium vulgare i Porcellio scaber; przeciwko Chilopoda, np. Geophilus carpophagus i Scutigera spex.;
przeciwko nicieniom, które atakują rośliny lub drzewa mające znaczenie w rolnictwie, leśnictwie lub ogrodnictwie, albo bezpośrednio albo przez przenoszenie bakteryjnych, wirusowych, mikoplazmowych lub grzybowych chorób roślin. Np. mątwiki korzeniowe, takie jak Meloidogyne spp. (np. M. incognita); nicienie, które składają cysty, takie jak Globodera spp. (np. G. rostochiensis); Heterodera spp. (np. H. avenae); Radopholus spp. (np. R. similis; nicienie z rodzaju Pratylenchus spp. (np. P. pratensis); Belonolaimus spp. (np. B. gracilis); Tylenchulus spp. (np. T. semipenetrans); Rotylenchulus spp. (np. R. reniformis); Rotylenchus spp. (R. rebusm); Helicotylenchus spp. (np. H. multicinctus); Hemicycliophora spp. (np. H. gracilis); Criconemoides spp. (np. C. similis); Trichodorus spp. (np. T. primitivus); nicienie szabłowe, takie jak Xiphinema spp. (np. X. diversicaudatum), Longidorus spp. (np. L. elongatus); Hoplolaimus spp. (np. H. coronatus); Aphelenchoides spp. (np. A. ritzema-bosi, A. besseyi); nicienie łodyg i bulw, takie jak Ditylenchus spp. (np. D. dipsaci);
w medycynie weterynaryjnej lub w hodowli bydła lub do utrzymania publicznego stanu sanitarnego przeciwko stawonogom, robakom lub pierwotniakom, które są wewnętrznymi lub zewnętrznymi pasożytami kręgowców, zwłaszcza ciepłokrwistych, np. ludzi lub zwierząt domowych, np. bydła, owiec, kóz, jednokopytnych, świń, drobiu, psów lub kotów, np. Acarina, w tym kleszczy (np. Ixodes spp.), Boophilus spp., np. Boophilus microplus, Amblyomma spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., np. Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Omithodorus spp. (np. Omithodorus moubata) i roztoczy, np. Damalinia spp., Dermahyssus gallinae, Sarcopter spp., np. Sarcoptes scabiel, Psoroptes spp., Chorioptes spp., demodex spp., Eutrombicula spp.; Diptera (np. Aedes spp., Anopheles spp., Musca spp., Rypoderma spp., Gasterophilus spp., Simulium spp.); Hemiptera (np. Triatoma spp.); Phthirapter (np. Damalinia spp., Linognathus spp.); Siphonaptera (np. Ctenocephalides spp.); Dictyoptera (np. Periplaneta spp., Blatella spp.); Hymenoptera (np. Monomorium pharaonis); np. przeciwko infekcjom przewodu pokarmowego, wywołanym przez pasożytnicze nicienie, np. należące do rodziny Trichlostrongylidae, Nirrustrungylus brasiliensis, Trichinella spiralis, Haemonchus contortus, Trichostrungylus culubrifurmis, Nematodirus batus, Ostertagis circumcincta, Trichostrongylus axei, Cooperia spp. i Hymenolepis nana; do zwalczania i leczenia chorób wywołanych przez pierwotniaki, np. Eimeria spp., np. Eimeria tenella, Eimeria acervulina, Eimeria brunetii, Eimeria maxima i Eimeria necatrix, Trypanosoms cruzi, Leishaminiasrp., Plasmodium spp., Babesis spp., Trichomonadidae spp., Histomanas spp., Giardia spp., Toxoplasma spp., Entamoeba histolytica i Theileria spp..
W praktyce zastosowanie w celu zwalczania stawonogów, zwłaszcza owadów lub roztoczy lub nicieni roślinnych polega na nanoszeniu na rośliny lub do środowiska, w którym żyją rośliny, skutecznej ilości środka według wynalazku. W tym celu środek nanosi się zwykle na miejsce, w którym ma być zwalczane porażenie stawonogami lub nicieni, w skutecznej ilości w zakresie od około 0,005 kg do około 15 kg substancji czynnej na hektar traktowanego miejsca. W idealnych warunkach, w zależności od zwalczanych szkodników, odpowiednią ochronę mogą także zapewnić mniejsze dawki. Z drugiej strony, niekorzystne warunki atmosferyczne, odporność szkodników lub inne czynniki, mogą spowodować konieczność stosowania większych ilości. Optymalna ilość zależy zwykle od kilku czynników, np. typu zwaczalnych szkodników,
168 473 rodzaju lub stopnia rozwoju porażonych roślin, odległości między rzędami roślin oraz metody stosowania. Bardziej korzystny zakres skutecznej ilości substancji czynnej wynosi od około 0,01 kg/ha do około 2 kg/ha.
W przypadku szkodników ziemnych, związek czynny w postaci środka, rozprowadza się równomiernie na traktowanej powierzchni (np. przez rozsiewanie lub taśmowe działanie) dowolnym dogodnym sposobem. Można go nanosić, w razie potrzeby, na pole lub ogólnie na powierzchnię z uprawami lub w pobliże nasion lub roślin, które mają być zabezpieczone przed atakiem szkodników. Substancję czynną można spłukać do gleby przez opryskiwanie powierzchni wodą lub można ją pozostawić naturalnemu działaniu deszczu. Podczas lub po naniesieniu, środek można, w razie potrzeby, rozprowadzić mechanicznie w ziemi, np. za pomocą pługa, brony talerzowej lub stosując kanały drenowe. Nanosić można przed, podczas lub po sadzeniu roślin, ale przed wykiełkowaniem lub po wykiełkowaniu. Ponadto, sposób zwalczania może także obejmować traktowanie nasion przed ich wysianiem i dalsze zwalczanie po wysianiu nasion.
Sposób zwalczania szkodników polega także na nanoszeniu lub traktowaniu liści roślin w celu zwalczania stawonogów, zwłaszcza owadów lub roztoczy lub nicieni atakujących napowietrzne części roślin. Ponadto, sposób zwalczania szkodników za pomocą środków według wynalazku pozwala zwalczać szkodniki, które żerują na częściach rośliny oddalonych od punktu naniesienia, np. owadów żerujących na liściach, które zwalczane są przez działanie systemiczne związku czynnego, który naniesiono np. na korzenie rośliny lub na nasiona przed ich wysianiem. Ponadto, środki te mogą zmniejszać atak na rośliny za pomocą efektów odstraszających lub odpychających odjedzenia.
Środki według wynalazku i sposoby zwalczania szkodników za ich pomocą są szczególnie cenne w ochronie pól, siana, plantacji, cieplarni, sadów, lub winnic, drzew ozdobnych lub drzew na plantacjach lub w lasach, np. zbóż (takich jak kukurydza, pszenica, ryż lub sorgo), bawełny, tytoniu, warzyw (takich jak fasola, zbiory kapusty, dyniowate, sałata, cebula, pomidory lub pieprz), upraw polowych (takich jak ziemniaki, buraki cukrowe, orzeszki ziemne, soja, rzepak oleisty), trzciny cukrowej, łąk i upraw na paszę (takich jak kukurydza, sorgo lub lucerna), plantacji (takich jak herbaty, kawy, kakao, bananów, palm oleistych, orzechów kokosowych, kauczuku lub korzeni), sadów lub gajów (takich jak pestkowców lub figowców, drzew cytrusowych, kiwi, awokado, mango, oliwkowych lub orzechów włoskich), winorośli, roślin ozdobnych, kwiatów lub warzyw lub krzewów pod szkłem lub w ogrodach i parkach lub drzew leśnych (zarówno zrzucających liście jak i wiecznie zielonych), w lasach, na plantacjach lub w szkółkach.
Są one także cenne w ochronie drewna (w drzewach rosnących, wyrąbanych, przekształconego, magazynowego lub budowlanego) przed atakiem np. pilarzy lub chrząszczy lub mrówek.
Znajdują również zastosowanie do ochrony magazynowanych produktów takich jak nasiona, owoce, orzechy, korzenie lub tytoń, całych, mielonych lub związanych w produkty, przed molami, chrząszczami, roztoczami lub wołkami zbożowymi. Również chronione są magazynowane produkty zwierzęce, takie jak skóry, sierść, wełna lub pióra w postaci naturalnej lub przekształconej (np. dywany lub tekstylia) przed atakami moli i chrząszczy; oraz magazynowane mięso, ryby lub nasiona przed atakami chrząszczy, roztoczy i much.
Środki według wynalazku mogą być szczególnie cenne w zwalczaniu stawonogów, które są szkodliwe lub rozprzestrzeniają się lub działają jako nosiciele chorób u ludzi i zwierząt domowych, na przykład tych wymienionych powyżej, a w szczególności w zwalczaniu kleszczy, roztoczy, wszy, much, muszek lub gryzoni oraz plagi much.
Opisane dalej środki przeznaczone do stosowania na rosnące rośliny uprawne lub miejsca upraw lub jako zaprawy nasion, można, na ogół alternatywnie stosować do ochrony produktów magazynowanych, artykułów gospodarstwa domowego, do ochrony własności lub terenów ogólnie rozumianego środowiska naturalnego. Odpowiednie sposoby stosowania środków według wynalazku obejmują; stosowanie na rosnące rośliny uprawne w postaci oprysków liści, proszków do opylania, granulek, mgły lub pian lub także w postaci zawiesin subtelnie rozdrobnionych lub kapsułkowanych środków do traktowania gleby lub korzeni za pomocą płynnych środków, proszków do opylania, granulek, dymów lub pian; nanoszenie na nasiona jako zapraw nasiennych w postaci ciekłych zawiesin lub proszków do opylania. Stosowanie ich w postaci
168 473 odpowiednich jadalnych przynęt, lizawek solnych, preparatów do wylewania, preparatów do rozpylania, kąpieli, płynów do zanurzania, natrysków, rozpylacza, pyłów, szamponów, kremów i smarów woskowych; nanoszenie na środowisko naturalne w ogólnych określonych miejscach, gdzie szkodniki mają kryjówki, włączając magazynowane produkty, drewno, artykuły gospodarcze, lokale domowe lub przemysłowe, w postaci oprysków, mgieł, proszków do opylania, dymów, smarów woskowych, lakierów, granulek lub przynęt, lub w postaci środków przeciekających do dróg wodnych, studni, zbiorników lub innych wód stojących lub płynących; podawanie zwierzętom domowym w pożywieniu w celu zwalczania larw much żyjących w ich odchodach.
W praktyce środki według wynalazku najczęściej są składnikami środków szkodnikobójczych. Środki te można stosować do zwalczania stawonogów, zwłaszcza owadów lub roztoczy i nicieni. Środki mogą mieć dowolną znaną postać użytkową odpowiednią dla zastosowania wobec danych szkodników w dowolnych lokalach lub na obszarach zadaszonych lub na wolnym powietrzu.
Środki te zawierają co najmniej jeden związek o wzorze 55, taki jak powyżej opisano, jako substancję czynną w kombinacji lub w połączeniu z jednym lub więcej innymi kompatybilnymi składnikami, którymi są np. stałe lub ciekłe nośniki lub rozcieńczalniki, substancje pomocnicze, środki powierzchniowo czynne lub podobne, które są odpowiednie dla zamierzonego zastosowania i które są dopuszczalne do stosowania w rolnictwie. Środki te można wytwarzać znanym sposobem.
Środki według wynalazku mogą także zawierać składniki innego rodzaju, takie jak koloidy ochronne, środki przyczepne, zagęszczacze, środki tiksotropowe, środki penetrujące, oleje do oprysku (zwłaszcza w środkach przeciw stawonogom), stabilizatory, środki konserwujące (zwłaszcza chroniące przed pleśnią), środki kompleksujące itp., jak również inne znane substancje czynne o własnościach szkodnikobójczych (zwłaszcza owadobójczych, roztoczobójczych, nicieniobójczych lub grzybobójczych) lub o własnościach regulujących wzrost roślin. Bardziej ogólnie, związki o wzorze 55 można łączyć ze wszystkimi stałymi lub ciekłymi dodatkami, które są odpowiednie dla zwykłych technik wytwarzania środków.
Środki, odpowiednie do stosowania w rolnictwie, ogrodnictwie itp., obejmują takie formy użytkowe, jak np. płyny do oprysku, proszki do opylania, granulki, mgły, piany, emulsje łub podobne.
Stałe lub ciekłe przynęty, nadające się do zwalczania stawonogów, obejmują jeden lub więcej związków o wzorze 55, i nośnik lub rozcieńczalnik, który może zawierać substancję pokarmową lub inne substancje, pobudzające stawonogi dojedzenia.
Skuteczna dawka stosowanych związków może zmieniać się w szerokim zakresie, zwłaszcza w zależności od rodzaju zwalczanych szkodników lub stopnia porażenia, np. upraw przez te szkodniki. Na ogół, środki według wynalazku zwykle zawierają około 0,05 do około 95% wagowych jednej lub więcej substancji około 1 do 95% wagowych jednego lub więcej stałych lub ciekłych nośników, i ewentualnie około 0,1 do około 50% jednego lub więcej innych kompatybilnych składników, takich jak środki powierzchniowo czynne lub podobne.
Termin nośnik oznacza organiczny lub nieorganiczny składnik, naturalny lub syntetyczny, z którym łączy się składnik aktywny, aby ułatwić jego nanoszenie, np. rośliny, nasiona lub ziemię. Nośnik zatem jest na ogół obojętny i musi być dopuszczony do stosowania (np. dopuszczalny do stosowania w rolnictwie, zwłaszcza na traktowane rośliny).
Nośnikiem może być substancja stała, np. glinki, naturalne lub syntetyczne krzemiany, krzemionka, żywice, woski, stałe nawozy sztuczne (np. sole amoniowe), rozdrobnione minerały naturalne, takie jak kaolina, glinki, talk, kreda, kwarc, attapulgit, montmorylonit, bentonit lub ziemia okrzemkowa lub rozdrobnione minerały syntetyczne, takie jak krzemionka, tlenek glinu lub krzemiany, zwłaszcza krzemiany glinu lub magnezu. Jako stałe nośniki dla środków w postaci granulek nadają się następujące: pokruszone lub frakcjonowane naturalne skały, takie jak kalcyt, marmur, pumeks, sepiolit i dolomit: syntetyczne granulki nieorganicznych lub organicznych mączek i granulki materiału organicznego, takiego jak trociny, łupiny orzechów kokosowych, kolby kukurydzy, łupiny ziarna zbóż, lub łodygi tytoniu; ziemia okrzemkowa, fosforan trójwapniowy, sproszkowany korek lub węgiel absorpcyjny: rozpuszczalne w wodzie polimery, żywice, woski lub stałe nawozy sztuczne. Takie stałe środki, mogą w razie potrzeby
168 473 zawierać jeden lub więcej kompatybilnych środków zwilżających, dyspergujących, emulgujących lub barwiących, które gdy są w postaci stałej, mogą także służyć jako rozcieńczalnik.
Nośnik może być także ciekły, np. woda, alkohole, zwłaszcza butanol lub glikol, jak również ich estry zwłaszcza octan glikolu metylowego; ketony, zwłaszcza aceton, cykloheksan, keton metylowzftylowy, keton metylowzizobutylowz lub izoforan; frakcje ropy naftowej, takie jak węglowodory parafinowe lub aromatyczne, zwłaszcza ksyleny lub alkilznaftaleny; oleje mineralne lub roślinne; chlorowane węglowodory alifatyczne, zwłaszcza trichloroetan lub chlorek metylenu; chlorowane węglowodory aromatyczne, zwłaszcza chlorobfaaeay; rozpuszczalne w wodzie lub silnie polarne rozpuszczalniki, takie jak dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylu lub N-metylopirolidzn; upłynnione gazy lub podobne substancje lub ich mieszaniny.
Środki powierzchniowo czynne mogą być środkami emulgującymi, dyspergującymi lub zwilżającymi typu jonowego lub niejonowego lub ich mieszaniną. Wśród nich można wymienić np. sole kwasów koliakuzlowych, sole kwasów lignosulfonowych, sole kwasów ffaolosutfonoi wych lub naftalfaosulfonowych, produkty polikzadensacji tlenku etylenu i alkoholi tłuszczowych lub kwasów tłuszczowych lub estrów tłuszczowych lub amin tłuszczowych, podstawione fenole (zwłaszcza alkilofenole lub arylofenolf), sole estrów kwasu sulfonobuusatynowego, pochodne tauryny (zwłaszcza alkalztauryniany), estry fosforowe alkoholi lub kolikondeasatów tlenku etylenu z fenolami, estry kwasów tłuszczowych z polizlami lub funkcyjne pochodne tych związków typu siarczanu, sulfonianu lub fosforanu. Obecność co najmniej jednego środka kzwierzchaiowz czynnego jest zwykle istotna, gdy substancja czynna i/lub obojętny nośnik są tylko lekko rozpuszczalne w wodzie lub są nierozpuszczalne, a nośnikiem w środku jest woda.
Środki według wynalazku mogą jeszcze zawierać inne dodatki, takie jak środki poprawiające przyczepność lub barwiące. Jako środki popuαwiąjącf przyczepność można stosować karbzkszmetylocelulozę lub naturalne lub syntetyczne polimery w postaci proszków, granulek lub lateksów, takich jak guma arabska, kolialkzhol winylowy lub polioctan winylu, naturalne fosfolipidy, takie jak kef^rny lub lecytyny lub syntetyczne fosfolipidy. Można stosować takie środki barwiące jak nieorganiczne pigmenty, np. tlenki żelaza, tlenki tytanu lub błękit pruski; barwniki organiczne, takie jak barwniki alizaryaowf, azowe lub metalzftalzczjaniaowf; lub mikuonawozz, takie jak sole żelaza, manganu, boru, miedzi, kobaltu, molibdenu lub cynku.
Środki zawierające związki o wzorze 27, które mogą być stosowane do zwalczania stawonogów i nicieni roślinnych, mogą także zawierać substancje synergistyczne (np. butoksyd pipfrznylu lub sesameks), substancje stabilizujące, inne insektycydy, akarycydy, nematoczdz do roślin, fungicydy (do stosowania w rolnictwie) np. benomyl i iprodion), bakterioczdz atraktanty lub repelenty stawonogów lub kręgowców lub feromony, deodzranty, środki zapachowe, barwniki lub pomocnicze środki terapeutyczne, np. pierwiastki śladowe.
Substancje te poprawiają moc, okres skutecznego działania, bezpieczeństwo stosowania, pobór w żądanym momencie, zakres zwalczanych szkodników lub nadają środkom inne użyteczne funkcje.
Przykłady innych aktywnych szkodaikobójcaz związków, które można włączyć do środka lub stosować łącznie ze środkiem według wynalazku stanowią: acefat, chlorpirzfos, dfmetzn-S-metyl, disulfoton, etzkrofzs, ffnitrotizn, malation, moaokrotzfos, paratizn, fosal^, pirymifos-metyl, triazzfzs, cynu^na, czfrmetryaa, deltametryna, ffnpropatryaα, fenwalerat, permetryna, aldikarb, karbosulfan, metemy^ oksamyl, kirymikarb, bendiokarb, teflubfazuron, dikofol, endosulfan, lindan, bfazokszmat, kartak, czheksatyaa, tetradifon, awermektzaz, iweumfktyny, milbemycinz, tizfaaat, trichlorfon, dichlorwos, diawerydzna lub dimftriadazzl.
Związki o wzorze 75 stosuje się zatem w rolnictwie w postaci środków o różnych stałych lub ciekłych postaciach.
Stałe postacie środka obejmują proszki do rozpylania (zawierające do 80% związku o wzorze 75), proszki zawiesinowe łub granulki (w tym granulki dyspergujące się w wodzie), zwłaszcza wytworzone przez wytłaczanie, zbrylanie, impregnację granulowanego nośnika lub granulację proszku (zawartość związku o wzorze 75 w takich proszkach zawiesinowych lub granulach jest w zakresie od około 0,5 do około 80%). Stałe homogeniczne lub heterogeniczne środki zawierające jeden łub więcej związków o wzorze 75, np. granulki, tabletki, kostki lub
168 473 kapsułki, można stosować do traktowania wód stojących lub płynących przez dłuższy czas. Podobny efekt można uzyskać stosując kapiące lub okresowo uwalniające koncentraty dyspergujące się w wodzie, jak opisano.
Ciekłe środki obejmują np. wodne i niewodne roztwory lub zawiesiny (takie jak emulgujące się koncentraty, emulsje, środki płynne, dyspersje lub roztwory) lub aerozole. Ciekłe środki obejmują także, zwłaszcza emulgujące się koncentraty, dyspersje, emulsje, środki płynne aerozole, proszki zawiesinowe (lub proszki do oprysku), suche środki płynące lub pasty, które są ciekłe lub tworzą ciekłą kompozycję, gdy są stosowane np. jako wodne środki do oprysku (w tym nisko- i ultra-niskoobjętuściuwegu) lub jako mgły lub aerozole.
Ciekłe środki, np. w postaci emulgujących się lub rozpuszczalnych koncentratów najczęściej zawierają około 5 do 80% wagowych substancji czynnej, podczas gdy emulsje lub roztwory gotowe do użycia zawierają od około 0,1 do około 20% substancji czynnej. Emulgujące się lub rozpuszczalne koncentraty poza rozpuszczalnikiem mogą zawierać w razie potrzeby około 2 do około 50% odpowiednich dodatków takich jak stabilizatory, środki powierzchniowo czynne, środki penetrujące, inhibitory korozji, środki barwiące lub klejące. Z tych koncentratów przez rozcieńczenie wodą można otrzymać emulsje o żądanym stężeniu, które szczególnie nadają się do stosowania, np. na rośliny. Emulsje mogą być typu woda w oleju lub olej w wodzie i mogą mieć gęstą konsystencję.
Ciekłe środki według wynalazku, oprócz normalnego zastosowania w rolnictwie mogą być stosowane np. do traktowania podłoży lub miejsc porażonych lub podatnych na porażenie przez stawonogi (lub inne szkodniki zwalczane przez związki wytwarzane sposobem według wynalazku), w tym lokale, magazyny na wolnym powietrzu i pod dachem lub zbiorniki lub urządzenia lub wody stojące lub płynące.
Te wszystkie wodne dyspersje lub emulsje lub mieszaniny do oprysku można nanosić np. na uprawy dowolnymi odpowiednimi sposobami, głównie przez oprysk w ilości, która na ogół jest rzędu od ukułu 100 do około 12001 mieszaniny opryskującej na hektar, ale może być wyższa lub niższa (np. nisko- lub ultraniskoobjętuściuwy oprysk) w zależności od potrzeby lub zastosowanej techniki. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku lub środki według wynalazku dogodnie nanosi się na całe rośliny, a zwłaszcza na korzenie łub liście, z których należy usunąć szkodniki. Inną metodą stosowania związków lub środków według wynalazku jest chemigacja, która polega na dodawaniu środka zawierającego substancję czynną do wody irygacyjnej. W przypadku pestycydów stosowanych na liście może to być irygacja przez oprysk, a w przypadku pestycydów systemicznych łub stosowanych na glebę - irygacja gruntowa lub podgruntowa.
Stężone zawiesiny, które można nanosić przez oprysk tak się wytwarza, aby otrzymać trwały płynny produkt nie osadzający się (subtelne rozdrobnienie), który zwykle zawiera od około 10 do około 75% wagowych substancji czynnej, od około 0,5 do około 30% środka powierzchniowo czynnego, od około 0,1 do około 10% środka tiksutropuwego, od około 0 do około 30% odpowiednich dodatków, takich jak środki przeciwpieniące, inhibitory korozji, stabilizatory, środki penetrujące, adhezyjne i, jako nośnik, wodę lub ciecz organiczną, w której substancja czynna jest słabo rozpuszczalna lub jest nierozpuszczalna. W nośniku mogą być rozpuszczone pewne stałe sole organiczne lub nieorganiczne, które zapobiegają osadzaniu lub działają jako środki zapobiegające zamarzaniu wody.
Proszki zawiesinowe (lub proszki do oprysku) zwykle wytwarza się tak, aby zawierały od około 10 do około 80% wagowych substancji czynnej, od około 20 do około 90% wagowych stałego nośnika, od około 0 do około 5% wagowych środka zwilżającgo, od około 3 do około 10% środka dyspergującego, i w razie potrzeby, od około 0 do około 80% jednego lub więcej stabilizatorów i/lub innych dodatków, takich jak środki penetrujące, adhezyjne, przeciwzbrylające, barwiące itp. Aby otrzymać takie proszki zawiesinowe, substancję czynną (substancje czynne) miesza się dokładnie w odpowiednim mieszalniku z substancjami dodatkowymi, którymi można nasycić porowaty wypełniacz, po czym rozdrabnia się w młynie lub innej rozdrabniarce. Otrzymuje się proszki zawiesinowe o korzystnej zwilżalności i zdolności do wytwarzania zawiesiny. Można z nich wytwarzać zawiesinę w wodzie o żądanym stężeniu, którą można bardzo korzystnie stosować, zwłaszcza na liście roślin.
168 473
Granulki dyspergujące się w wodzie (WG) mają skład zasadniczo zbliżony do składu proszków zawiesinowych. Można je wytwarzać przez granulowanie preparatów opisanych w odniesieniu do proszków zawiesinowych, sposobem mokrym (przez kontaktowanie subtelnie rozdrobnionej substancji czynnej z obojętnym wypełniaczem i niewielką ilością wody, np. 1-20% wagowych lub z wodnym roztworem środka dyspergującego lub wiążącego, następnie wysuszenie i przesianie) lub suchym (ubijanie i następnie mielenie i przesiewania).
Stosowana dawka (dawka skuteczna) substancji czynnej, także w postaci środka, zwykle jest pomiędzy około 0,005 i około 15 kg/ha, korzystnie od około 0,01 do około 2 kg/ha. Zatem ilość i stężenie środków może zmieniać się wraz z metodą nanoszenia lub rodzajem środka. Ogólnie mówiąc, środki przeznaczone do zwalczania stawonogów, nicieni roślinnych, zwykle zawierają od około 0,00001% do około 95%, zwłaszcza od około 0,0005% do około 50% wagowych jednego lub więcej związków o wzorze 75 lub wszystkich substancji czynnych (tj. związku (związków) o wzorze 75 wraz z innymi substancjami toksycznymi dla stawonogów lub nicieni roślinnych z synergetykami, pierwiastkami śladowymi lub stabilizatorami). Należy wybrać taki środek i nanosić go w takiej ilości, aby użytkownik - farmer, operator zabiegu zwalczania szkodników lub inny fachowiec, uzyskał żądany efekt.
Stałe lub ciekłe środki przeznaczone do stosowania miejscowego na drewno, magazynowane produkty lub artykuły gospodarcze, zwykle zawierają od około 0,00005% do około 90%, zwłaszcza od około 0,001% do około 10% wagowych jednego lub więcej związków o wzorze 75.
Lizawki z solą mineralną zwykle zawierają od około 0,1% do około 10% wagowych jednego lub więcej związków o wzorze 27. Proszki do opylania lub ciekłe środki przeznaczone do stosowania na towary, lokale lub tereny na wolnym powietrzu, mogą zawierać od około 0,0001% do około 15%, zwłaszcza od około 0,005% do około 2,0% wagowych jednego lub więcej związków o wzorze 27.
Przykłady LXX-LXXI ilustrują środki do stosowania przeciwko stawonogom, zwłaszcza roztoczom lub owadom i nicieniom, które zawierają jako substancję czynną związki o wzorze 75, zwłaszcza związki takiejak opisano w przykładach 1-68. Każdą z tych kompozycji opisanych w przykładach LXX A - LXX F można rozcieńczać wodą i uzyskać środek nadający się do oprysku o stężeniach odpowiednich do stosowania na polach. Nazwy chemiczne składników (których ilości podano w % wagowych) stosowanych w środkach w przykładach
LXX A - LXX L są przedstawione poniżej:
Nazwa handlowa Nazwa chemiczna
Ethylan BCP Kondensat aonćlofeaolu i tlenku etylenu
Soprophor BSU Kondensat tristyrylofenżlu i tlenku etylenu
Arylan Ca 70% wag./obj. roztwór dżdecylżbenzenżsulfonlanu wapnia
Sokesso 150 Lekki rozpuszczalnik aromatyczny C10
Arylan S Dżdecylobenzenżsulfonian sodu
Darvan No 2 Ligażsulfoaian sodu
Celite PF Syntetyczny krzemian magnezu - nośnik
Sopropon T36 Sole sodowe kwasów polikarboksćlżwćch
Rhodigel 23 Polisacharydowa żywica ksαntαażwa
Bentone 38 Organiczna pochodna montmorylonitu magnezowego
Aerosil Mikrorozdrobniony dwutlenek krzemu
168 473
Przykład LXX A. Z następujących składników wytwarza się rozpuszczalny w wodzie koncentrat:
Substancja czynna Ί%
Ethylan BCP 10%
N-metylopirolidon 83%
Do roztworu Ethylanu BCP rozpuszczonego w części N-metylopirolidonu dodaje się substancję czynną, ogrzewa się i miesza aż do rozpuszczenia. Wytworzony roztwór uzupełnia się do żądanej objętości pozostałą częścią rozpuszczalnika.
Przykład LXX B. Z następujących składników wytwarza się koncentrat do emulgowania (EC):
Substancja czynna Ί%
Soprophor BSU %%
Acrylan CA %%
N-metylopirolidon 50%
Solvesso 150 335%
Pierwsze trzy składniki rozpuszcza się w N-metylopirolidonie, po czym do roztworu dodaje się Solvesso 150 do końcowej objętości.
Przykład LXX C. Proszek zawiesinowy (WP) wytwarza się z następujących składników:
Substancja czynna 4^0%
Acrylan S 5%
Darvan No 2
Celite PF 53%
Składniki miesza się i miele w młynie młotkowym na proszek o wielkości cząstek poniżej 50 gm.
Przykład LXX D. Z następujących składników wytwarza się wodny płynny środek:
Substancja czynna 40%
Ethylan BCP 1,0%%
Sopropon T360
Glikol etylenowy 5,0%%
Rhodigel 230 0,1%%
Woda 53,65%
Składniki miesza się dokładnie i rozdrabnia w młynie kulowym aż do uzyskania cząstek
o średniej wielkości poniżej 3 gm.
Przykład lXx E. Z następujących składników wytwarza się zawiesinę do emulgowania:
Substancja czynna 30,0%
Ethylan BCP 10,0%
Bentone 38 00%
SoWesso 150 59,5%
Składniki miesza się dokładnie i miele w młynie kulowym aż do uzyskania cząstek o średniej wielkości poniżej 3 gm.
Przykład LXX F. Z następujących składników wytwarza się granulki do dyspergowania:
Substancja czynna 30%
Darvan No 2 159%
Arylan S 8%
Celite PF ΊΊΊο
Składniki miesza się, rozdrabnia do mikronowych wielkości w młynie fluidalnym, po czym granuluje się w obrotowej tabletkarce opryskując wodą (do 10%). Wytworzone granulki suszy się w suszarce ze złożem fluidalnym w celu usunięcia nadmiaru wody.
Przykład LXX G. Z następujących składników wytwarza się proszek do opylania:
Substancja aktywna 1 1 1 0%
Subtelnie sproszkowany talk 90 j 99%
168 473
Składniki miesza się dokładnie i rozdrabnia dalej do uzyskania subtelnie rozdrobnionego proszku. Taki proszek można nanosić na miejsce porażone stawonogami, np. śmietnisko, magazynowane produkty lub artykuły gospodarcze lub porażone zwierzęta lub narażone na porażenie przez stawonogi w celu ich zwalczania. Odpowiednie środki rozprowadzenia proszku do opylania na miejsce porażone stawonogami obejmują mechaniczne dmuchawy, wytrząsarki ręczne lub urządzenia do traktowania zwierząt domowych.
Przykład LXX H. Z następujących składników wytwarza się jadalną przynętę:
Substancja czynna OJ do 1,0%o
Mąka pszenna 80%
Melasa 19,9% do 19%
Składniki miesza się dokładnie i formuje się odpowiednią postać przynęty. Taką jadalną przynętę umieszcza się w miejscu, np. w lokalach mieszkalnych lub przemysłowych, np. w kuchniach, szpitalach lub magazynach lub na terenach na wolnym powietrzu, porażonych przez stawonogi, np. mrówki, szarańcze, karaczany lub pchły, w celu zwalczania stawonogów przez przyjęcie doustne środka.
Przykład LXX I. Z następujących składników wytwarza się proszek zawiesinowy:
Substancja czynna 50%
Ethylan BCP 5%
Aerosil 5%
Celite PF 40%
Ethylan BCP absorbuje się na Aerosilu, który następnie miesza się z innymi składnikami
i miele się w młynie młotkowym. Uzyskuje się proszek zawiesinowy, który można rozcieńczyć wodą do stężenia od 0,001 % do 2% wagowych substancji czynnej i nanosić na miejsce porażone przez stawonogi, np. larwy muchówek lub nicienie roślinne, przez oprysk.
168 473
HC(OR*)3 WZÓR 1
R4 R4
WZÓR 2 WZÓR 3
R4
WZÓR 2
WZÓR 14
WZÓR 15 WZÓR 16
Ν—η N—-T-SRl
Halo *L_NH? Halo __u 4-NHÓ
N 2 2
r4 r4
WZÓR 17 WZÓR 18
SCHEMAT 2
168 473
WZÓR 20 WZÓR 21
Ra
WZÓR 76
SCHEMAT 4
WZÓR 10 WZÓR 11
SCHEMAT 5
168 473
WZÓR 5
R4
WZOR 10
SCHEMAT 6
WZOR 12
WZOR 13
SCHEMAT 7
WZÓR 20 +HN'
CFo >CN WZÓR 24
SCHEMAT 8
WZÓR 25
WZÓR 26
SCHEMAT 9
168 473
Ν.
-CF
Z~^(\r~NH2
WZÓR 26 R4
WZÓR 27
SCHEMAT 10
WZÓR 28 WZÓR 29
r4
WZÓR 31
SCHEMAT U
168 473
ζ-ϊ.7©νη2
WZÓR 36
SCHEMAT 12
WZÓR 37
WZÓR 38
WZÓR 38
WZÓR 39
168 473
Ν
X
;3 ,χ5
Ra
WZÓR 75a
H^JLNH2
SCHEMAT 14
N_^X ohc—RnLnh2
WZÓR 75 a (Z = Η) r2~OZR6
R3-V~R5 r4
WZÓR 42
SCHEMAT 15 ΝΠΓΧ (RaS)2HC—Rn>— NH2
WZÓR 75b Lub 42 (Z=CHO)
WZÓR 43
SCHEMAT 15
WZÓR 75 a lub 42 (Z=CHO)
— WZÓR 45 (Z=CN)
WZÓR 44
SCHEMAT 17
SCHEMAT 18 O 11 N-Π~ X Halo —C —lLNiL_NH2
WZÓR 44 —f/u—^6 -R3^V“R5 ^4
WZÓR 47
SCHEMAT 19
Z23^Cr65 *4
WZÓR 48
WZÓR 44 przez WZÓR 47
R4
WZÓR 49
N- ,-Χ No_Ji i1_NH2
R4 R4
WZÓR 51 WZÓR 52
SCHEMAT 20
168 473
SCHEMAT 21
WZÓR 75 b (Z=Halo)
SCHEMAT 22
O
• WZÓR 75 b (Z= chlorowcoalkilokarbonyl)
WZÓR 75 a
Βγ£ metal SCN
Ν X
NCS—itN *Lnh2 r2—jAt—R6 R3-M-R5
WZÓR 58 SCHEMAT 24
168 473
WZOR 58
WZOR 59
SCHEMAT 25
SCHEMAT 26
N—jr—X Z-0. J— NH2 R2ziór~R6 -- R4 N_-X Z—J—Y
R2- R3- =9=r5 R4 WZOR 75
WZÓR 75 b
SCHEMAT 27
N“iT 7_α y -X Ν-η-Χ z-ty^Y
p/ -r6 -R5 r2- R3“ ^=r65
r4 R4
WZÓR 61 WZÓR 62
SCHEMAT 28
168 473
WZÓR 61
N—η—X Z—L ϋ—Metal
-NH2
-NH alkil
-N(alkil)2
WZÓR 64
WZÓR 65
SCHEMAT 29
WZÓR 75c WZÓR 67 lub 66
SCHEMAT 30
WZÓR 67 środek redukujący rozpuszczalnik
SCHEMAT 31
168 473
WZÓR 68 +
SCHEMAT 32
WZÓR 75 lub 66
WZÓR 71 SCHEMAT 33
WZÓR 71
WZÓR 68
WZÓR 70
WZÓR 71
SCHEMAT 34
R4
WZÓR 72
SCHEMAT 35
168 473
Ζ-Λ^ϊ-Υ
R-Rp alkilotiol lub jego sól odpowiedni rozpuszczalnik
WZÓR 74
WZÓR 73
SCHEMAT 36
Ra
WZÓR 75
WZÓR 75 a
WZÓR 75 b
WZÓR 75 c
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Środek do zwalczania stawonogów i nicieni, zawierający składnik kompatybilny i substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera skuteczną ilość związku o wzorze 75, w którym X oznacza grupę S/O/nR.1, w której R1 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, które są niepodstawione lub podstawione jednym lub więcej atomami chlorowców, takich samych lub różnych, aż do pełnego podstawienia grupy alkilowej; n oznacza 0,1 lub 2; Y oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę alkoksyalkilidenoiminową lub alkilosulfenylową, w których reszty alkilowe i alkoksylowe w każdej grupie stanowią łańcuchy liniowe lub rozgałęzione zawierające 1 - 4 atomów węgla; Z oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu o 1 - 4 atomach węgla; R2 oznacza atom chlorowca lub grupę alkilosulfonylową; R3 i R5 oznaczają atom wodoru, Ró oznacza atom chlorowca, a R4 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę chlorowcoalkilową lub chlorowcoalkoksylową, w których reszty alkilowe i alkoksylowe w każdej grupie stanowią liniowe lub rozgałęzione łańcuchy o 1 - 4 atomach węgla, a podstawienie chlorowcowe oznacza jeden lub więcej atomów chlorowców, takich samych lub różnych, aż do pełnego podstawienia reszty alkilowej lub alkoksylowej; z zastrzeżeniem, że jeżeli Y oznacza H lub Br-Z oznacza lub CH 3; R 2 i Ró oznaczają Cl lub Br; R1 oznacza CH 3, CF3, CFCF lub CFCl2, a n stanowi 0, 1 lub 2, wówczas R4 ma znaczenie inne niż OCF3; jeżeli Y oznacza H, Cl, Br, SCH 3, Z oznacza H lub CH 3, R2 i Ró oznaczają Cl, R1 oznacza CH3, CH/CH3/2, CF3, CCb, CF2Cl lub CFCb, a n stanowi 0, 1 lub 2, wówczas IR. ma znaczenne inne nńż CF3; jeżeli Y oznacza H, Z oznacza H lub CH3, R 2 i Ró oznaczają Cl, R1 oznacza CF 3, CF,Cl lub CFCb, a n stanowi 0, 1 lub 2, wówczas R4 ma znaczenie inne niż Cl; jeżeli Y oznacza H, Z oznacza H lub CH 3, R2 i Ró oznaczają Cl, R1 oznacza CF3, CF2CI lub CFCl2, a n stanowi 0, 1 lub 2, wówczas R4 ma znaczenie inne niż Br.
  2. 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera skuteczną ilość związku o wzorze 75, w którym Y oznacza H, F, Cl, Br, J, N=CHOCH 3, N=CHOC2Hs, SCH3, Z oznacza H, CH3; R1 oznacza CF 3, CCbF, CClF 2, CHCI2, CHClF lub CHF2; R2 oznacza F, Cl, Br lub SCH 3; Ró oznacza F, Cl lub Br; R4 oznacza H lub F; lub R4 oznacza Cl, Br, J, CF3 lub OCF3 gdy Y oznacza N=CHOCH3, N=CHOC2H5, SCH 3 a n = 0, 1 lub 2.
  3. 3. Środek według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera skuteczną ilość związku o wzorze 75, którym jest:
    1-(2,6-dichloro-4-niK)rofenylo)-5-metylosulfeny]o-4-diclńorofluorometylosulfen\'loimiclazol;
    1-(2,4,6-trichlorofenylo)-5-metylosulfenylo-4-dichlorofluorometylosulfenyloimidazol;
    1-(2,6-dichloro-4-fluorofeny]o)-5-bromo-4-dichlorofluoromety]osulfenyloimida^zol;
    1-(2,6-dichloro-4-f]uorofenylo)-5-mety]osulfeny]o-4-dichlorofluorometylosulfenyloimidazol;
    1-(2,6-dichloro-4-f]uorofenylo)-5-bromo-4-trifluorometylosulfeny]oimidazol;
    1-(2,6-dichloro-4-fluorofenylo)-5-chloro-4-dichlorofluorometylosu]fenyloimidazol;
    1-(2,6-dichloro-4-fluorofeny]o)-5-bromo-4-ch]orofluorometylosulfenyloimidazol;
    R(2A6vtπchlϋrofeny\o)-5-eΐoksy\nety\idenoimiπo-4-dichioIΌffuoTOmety\osu^fer^yk)imidazo];
    1-(2-bromo-4,6-dichlorofenylo)-5-mety]osulfeny]o-4-dich]orof]uorometylosulfeny]oimidazo;
    1-(2-bromo-4,6-dichlorofeny]o)-5-metylosu]fenylo-4-trifluorometylosulfenyloimidazol;
    1-(2,6-dibromo-4-fluorofenylo)-5-bromo-4-ch]orodifluorometylosulfenyloimidazol;
    1-(2,6-dichloro-4-fluorofenylo)-5-bromo-4-trifluorometylosu]fony]oimidazol;
    1-(2,6-dich]oro-4-f]uorofenylo)-5-bromo-4-dich]orofluoromety]osulfinyloimidazol;
    1-(2,6-dich]oro-4-fluorofenylo)-5-bromo-4-dich]orofluorometylosu]fony]oimidazol;
    1-(4-bromo-2,6-dich]orofeny]o)-5-mcty']osu]feny]o-4-dich]orof]uoromety]osu]feny]oimidazo]; lub [1-(2,4,6-trich]orofeny]o)-5-mety]osulfenylo-4-ch]orodifluoromety]osulfeny]oimidazol.
  4. 4. Środek według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że zawiera 0,05-95% wagowych jednego lub więcej związków o wzorze 75 jako substancję czynną i 1-95% wagowych jednego lub więcej dopuszczalnych w rolnictwie stałych lub ciekłych nośników.
    168 473
  5. 5. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera jeszcze 0,5-50% wagowych jednego lub więcej składników kompatybilnych, które stanowią dopuszczalne w rolnictwie rozcieńczalniki, substancje pomocnicze lub środki powierzchniowo czynne.
  6. 6. Środek według zastrz. 1, szczególnie użyteczny w dziedzinie utrzymania publicznego stanu sanitarnego w środowisku, znamienny tym, że zawiera jeden lub więcej odpowiednich kompatybilnych składników i jako substancję czynną co najmniej jeden związek o wzorze 75.
PL91292211A 1990-10-31 1991-10-29 Srodek do zwalczania stawonogów i nicieni PL PL PL PL168473B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/606,518 US5223525A (en) 1989-05-05 1990-10-31 Pesticidal 1-arylimidazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL292211A1 PL292211A1 (en) 1992-10-05
PL168473B1 true PL168473B1 (pl) 1996-02-29

Family

ID=24428298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91292211A PL168473B1 (pl) 1990-10-31 1991-10-29 Srodek do zwalczania stawonogów i nicieni PL PL PL

Country Status (35)

Country Link
US (1) US5223525A (pl)
EP (1) EP0484165B1 (pl)
JP (1) JP3051535B2 (pl)
KR (1) KR100193403B1 (pl)
CN (1) CN1061965A (pl)
AT (1) ATE204258T1 (pl)
AU (1) AU655204B2 (pl)
BG (1) BG60966B1 (pl)
BR (1) BR9104749A (pl)
CA (1) CA2053716C (pl)
CZ (1) CZ284626B6 (pl)
DE (1) DE69132687T2 (pl)
DK (1) DK0484165T3 (pl)
EC (1) ECSP910787A (pl)
EG (1) EG19700A (pl)
ES (1) ES2162787T3 (pl)
FI (1) FI108032B (pl)
HU (1) HU214937B (pl)
IE (1) IE913801A1 (pl)
IL (1) IL99735A (pl)
MA (1) MA22334A1 (pl)
MX (1) MX9101892A (pl)
MY (1) MY106309A (pl)
NO (1) NO179516C (pl)
NZ (1) NZ240412A (pl)
OA (1) OA09901A (pl)
PL (1) PL168473B1 (pl)
PT (1) PT99386B (pl)
RO (1) RO110488B1 (pl)
RU (1) RU2072992C1 (pl)
SK (1) SK280538B6 (pl)
TR (1) TR25470A (pl)
YU (1) YU173591A (pl)
ZA (1) ZA918674B (pl)
ZW (1) ZW14791A1 (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2716453B1 (fr) * 1994-02-22 1996-03-29 Rhone Poulenc Agrochimie Procédé de sulfinylation de composés hétérocycliques.
KR910021381A (ko) * 1990-02-20 1991-12-20 모리 히데오 4-3급 부틸이미다졸 유도체, 및 이의 제조방법 및 용도
EP0599183A1 (en) * 1992-11-25 1994-06-01 Rhone-Poulenc Agrochimie Manufacturing of pesticides and intermediates
CA2163667C (en) * 1993-06-14 1998-12-15 Rodney W. Stevens Imidazole lipoxygenase inhibitors
FR2712144B1 (fr) * 1993-11-04 1997-07-18 Rhone Poulenc Agrochimie Association d'un fongicide à groupe azole avec un insecticide à groupe pyrazole, pyrrole ou phénylimidazole.
FR2729825A1 (fr) * 1995-01-30 1996-08-02 Rhone Poulenc Agrochimie Associations insecticides comprenant un insecticide de la famille des chloronicotinyls et un insecticide a groupe pyrazole,pyrrole ou phenylimidazole pour traiter les semences ou le sol
US6060502A (en) * 1995-06-05 2000-05-09 Rhone-Poulenc Agrochimie Pesticidal sulfur compounds
US6136983A (en) * 1995-06-05 2000-10-24 Rhone-Poulenc Agrochimie Pesticidal sulfur compounds
US6060495A (en) * 1995-06-05 2000-05-09 Rhone-Poulenc Agrochimie Pesticidal sulfur compounds
FR2737085B1 (fr) * 1995-07-26 1997-08-22 Rhone Poulenc Agrochimie Associations insecticides d'un oxime carbamate avec un insecticide a groupe pyrazole ou phenylimidazole
US5939356A (en) * 1996-06-21 1999-08-17 Southwest Research Institute Controlled release coated agricultural products
EP0839810B1 (en) * 1996-11-04 2002-09-25 Aventis Cropscience S.A. Pesticidal 1-polyarylpyrazoles
CN1100763C (zh) * 1996-12-26 2003-02-05 盐野义制药株式会社 咪唑衍生物的制备方法
ZA981776B (en) * 1997-03-10 1998-09-03 Rhone Poulenc Agrochimie Pesticidal 1-arylpyrazoles
CO5060426A1 (es) * 1997-03-10 2001-07-30 Rhone Poulenc Agrochimie 1-aril-3-imidiopirazoles plaguicidas
GB9810354D0 (en) 1998-05-14 1998-07-15 Pfizer Ltd Heterocycles
FR2805971B1 (fr) 2000-03-08 2004-01-30 Aventis Cropscience Sa Procedes de traitement et/ou de protection des cultures contre les arthropodes et compositions utiles pour de tels procedes
JP2002097133A (ja) * 2000-07-17 2002-04-02 Shionogi & Co Ltd トリアゼン化合物を含有する抗マラリア剤および殺線虫剤
EP1968578A4 (en) 2005-12-14 2011-02-23 Makhteshim Chem Works Ltd POLYMORPHIC AND AMORPHOUS FORMS OF 5-AMINO-L- [2,6-DICHLORO-4- (TRIFLUOROMETHYL) PHENYL] -4- [(TRIFLUOROMETHYL) SULFINYL] -IH-PYRAZOLE-3-CARBONITRIL
CA2667117C (en) 2006-11-10 2016-04-26 Basf Se Crystalline modification of fipronil
US8188136B2 (en) 2006-11-10 2012-05-29 Basf Se Crystalline modification of fipronil
UA110598C2 (uk) 2006-11-10 2016-01-25 Басф Се Спосіб одержання кристалічної модифікації фіпронілу
AU2007316639B2 (en) 2006-11-10 2012-12-20 Basf Se Crystalline modification of fipronil
GB0806745D0 (en) * 2008-04-14 2008-05-14 Syngenta Participations Ag Novel imidazole derivatives
WO2010099518A2 (en) * 2009-02-27 2010-09-02 Thesis Chemistry, Llc Method for manufacture of 2-oxoimidazolidines
GB0904315D0 (en) * 2009-03-12 2009-04-22 Syngenta Participations Ag Novel imidazole derivatives
AU2012100035A4 (en) 2011-01-14 2012-02-09 Keki Hormusji Gharda Polymorphism in 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl)-3-cyano-4-trifluoro methyl sulfinyl pyrazole
US10058542B1 (en) 2014-09-12 2018-08-28 Thioredoxin Systems Ab Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith
WO2017189348A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 Bayer Cropscience Lp Formulation and method for controlling varroa mites

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR851296B (pl) * 1984-05-29 1985-11-25 Pfizer
DE3608143A1 (de) * 1986-03-12 1987-09-17 Hoechst Ag 1-phenylimidazolcarbonsaeureamide, ihre herstellung sowie ihre verwendung als wachstumsregulatoren
DK570987A (da) * 1986-12-01 1988-06-02 Hoffmann La Roche Oxadiazol-, thiadiazol- og triazolforbindelser
IL85556A (en) * 1987-03-05 1994-06-24 May & Baker Ltd Method for exterminating pests using a history of 2-phenylimidazole, certain compounds of this type and a process for their preparation
CA1339133C (en) * 1987-03-13 1997-07-29 Rikuo Nasu Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms
CA1329614C (en) * 1987-05-02 1994-05-17 Rainer Buerstinghaus N-substituted azoles
CA2015366C (en) * 1989-05-05 2001-09-11 Rhone-Poulenc Agrochimie Pesticidal 1-arylimidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
MA22334A1 (fr) 1992-07-01
US5223525A (en) 1993-06-29
FI915116A0 (fi) 1991-10-30
IL99735A0 (en) 1992-08-18
NO179516B (no) 1996-07-15
PT99386A (pt) 1992-09-30
HUT59563A (en) 1992-06-29
PT99386B (pt) 1999-04-30
DE69132687D1 (de) 2001-09-20
CA2053716C (en) 2003-12-09
IL99735A (en) 1996-06-18
KR100193403B1 (ko) 1999-06-15
FI108032B (fi) 2001-11-15
TR25470A (tr) 1993-05-01
PL292211A1 (en) 1992-10-05
ZW14791A1 (en) 1992-05-27
ATE204258T1 (de) 2001-09-15
MX9101892A (es) 1992-06-05
CN1061965A (zh) 1992-06-17
RO110488B1 (ro) 1996-01-30
BG95400A (bg) 1993-12-24
HU214937B (hu) 2000-03-28
NZ240412A (en) 1994-08-26
OA09901A (fr) 1994-09-15
AU655204B2 (en) 1994-12-08
JP3051535B2 (ja) 2000-06-12
NO179516C (no) 1996-10-23
RU2072992C1 (ru) 1997-02-10
ES2162787T3 (es) 2002-01-16
EP0484165A1 (en) 1992-05-06
JPH04300868A (ja) 1992-10-23
FI915116A (fi) 1992-05-01
IE913801A1 (en) 1992-05-22
AU8584791A (en) 1992-05-07
ECSP910787A (es) 1994-02-09
NO914230L (no) 1992-05-04
YU173591A (sh) 1994-06-10
MY106309A (en) 1995-04-29
BG60966B1 (bg) 1996-07-31
NO914230D0 (no) 1991-10-29
BR9104749A (pt) 1992-06-16
ZA918674B (en) 1992-10-28
CA2053716A1 (en) 1992-05-01
HU913414D0 (en) 1992-01-28
SK280538B6 (sk) 2000-03-13
KR920008009A (ko) 1992-05-27
CS327891A3 (en) 1992-05-13
CZ284626B6 (cs) 1999-01-13
EP0484165B1 (en) 2001-08-16
EG19700A (en) 1995-09-30
DK0484165T3 (da) 2001-11-12
DE69132687T2 (de) 2001-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI105028B (fi) Pestisidiset 1-(2-pyridyyli)pyratsolit
KR100193403B1 (ko) 살충성 1-아릴이미다졸
AU653722B2 (en) Pesticidal 1-arylpyrroles
EP0372982B1 (en) Pyrrole insecticides
KR0160512B1 (ko) 1-아릴이미다졸 살충제
PL162669B1 (pl) Srodek szkodnikobójczy PL PL PL PL PL PL

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20051029