PT93967B

PT93967B - Processo para a preparacao de novos 1-aril-imidazois e de composicoes pesticidas e farmaceuticas que os contem e metodo para a sua utilizacao para controlar artropodes, nematoides, helmintas ou protozoarios

Info

Publication number: PT93967B
Application number: PT93967A
Authority: PT
Inventors: Philip Reid Timmons; Gail Scotton Powell; David Neal Sinodis; Tai-Teh Wu
Original assignee: Rhone Poulenc Agrochimie
Priority date: 1989-05-05
Filing date: 1990-05-04
Publication date: 1996-07-31
Also published as: IL94265A; NO901926L; KR900018041A; CZ284824B6; MX20597A; PL285067A1; CZ207490A3; HUT54350A; CA2015366A1; AU640645B2; DE69022279T2; BG60561B1; CN1046898A; NO901926D0; OA09207A; PL163579B1; KR0160512B1; RU2077201C1; FI102374B1; IL94265A0

Description

RHONE-POULENC AGROCHIMIE

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

1. Âmbito da Invenção

A presente invenção refere-se a novos 1-aril-imidazóis e aos compostos intermédios e processos para a sua preparação.

A presente invenção refere-se também a composições que contêm esses compostos e a métodos para o controlo de pragas de artrç5 pades, nematóides, helmintas ou protozoários utilizando esses compostos. Em particular, refere-se à aplicação desses compostos ou das composições que os contêm em agricultura e aos méto_ dos de utilização, particularmente como pesticidas, para o con trolo de artrópodes, especialmente ácaros ou insectos foliares ou do solo que provoquem danos às culturas agrícolas.

2. Descrição das Técnicas Afins

Conhecem-se diversos compostos imidazólicos substituídos que apresentam vários tipos de actividade pesticida, iq cluindo a actividade como herbicidas, reguladores do crescimen to das plantas, fungicidas, nematocidas, insecticidas e biocidas. Entre estes incluem-se os seguintes: o pedido de patente de invenção europeia N2 270Q61A descreve 1-aril-imidazóis como inseq ticidas que são insubstituídos nas posições 2 e 4 do núcleo imi dazólico, o qual possui adicionalmente um segundo substituinte fenilo na posição 5. A patente de invenção norte-americana N2 4755213 descreve 1-aril-imidazóis como reguladores do crescimeri to das plantas, os quais são também insubstituídos nas posições 2 e 4 do núcleo imidazólico e comportam ainda como substituinte um grupo carboxamida (amino-carbonilo) na posição 5. Os pedidos /

t

.....- ζΤ ' de patente de invenção europeia NSs 277384A e 289066A descrevem 1-aril-imidazóis como herbicidas, os quais são apenas substitui^ dos nas posições 2 e 5 e ainda insubstituídos na posição 4 do núcleo imidazólico. Encontram-se descritos como insecticidas oq tros imidazóis substituídos na posição 1, no pedido de patente de invenção europeia NS 289919A, sendo neste caso o substituinte na posição 1 um grupo aralquilo ou aralcoxi (isto é, um grupo alquilo ou alcoxi fazendo a ligação em ponte entre os núcleos imidazólico e do arílico). 0 pedido de patente de invenção europeia NS 283173A descreve 2-aril-imidazóis como insecticidas, etc. nos quais o núcleo arílico se encontra ligado ao núcleo imidazólico num átomo de carbono (posição 2), em vez de se encontrar li_ gado num átomo de azoto, e o átomo de azoto da posição 1 comporta como substituinte um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo opcionalmente substituído. 0 pedido de patente de invenção Australiana NS 8812-883A descreve compostos imidazólicos como fun9^lcidas, insecticidas, nematocidas, etc., os quais podem ser substituidos nas posições 4 ou 5 ou simultaneamente nas posições 4 e 5 do núcleo imidazólico (isto é, ligação ao átomo de carbono em vez de ligq ção ao átomo de azoto) por uni núcleo fenílico opcionalmente’· substi tuído e são substituídos no átomo de azoto da posição 1 por um átomo de hidrogénio ou por um grupo sulfonilo.

SUMARIO DA PRESENTE INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a novos compostos 1-aril-imidazólicos, que exibem evidentes propriedades pesticidas, especialmente como insecticidas ou miticidas ou ambas.

Os compostos da presente invenção, incluindo os seus estereoisómeros, por exemplo os diastereómeros e isómeros ópticos, têm a seguinte fórmula geral

na qual

X representa um grupo seleccionado entre halogenoalquilo ou halogenoalcoxi ou um grupo insubstituido ou ha. logeno-substituído seleccionado entre alquilsulfenilo, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo, em que os radicais alquilo e alcoxi definidos de cada grupo são de cadeia linear ou ramificada com um a quatro átomos de carbobo, sendo a halogeno-substituição de cada grupo efectuada por um ou mais átomos de halogéneo, iguais ou diferentes, até à substituição completa dos radicais alquilo ou alcoxi;

Y e Z representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; ou um grupo seleccionado entre grupos nitro, ciano, hidroxilo (e seus sais aceitáveis), sulfidrilo (e seus sais aceitáveis), formilo, hidroxicarbonilo (e seus sais aceitáveis), alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dial, quilaminocarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, sais de trialquilamónio, grupos cianoalquilo, alcoxicar. bonilamino, arilcarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, amino-sulfonilo,alquilamin£ / -⁴

no-sulfonilo, dialquilamino — sulfonilo, ou alcoxialquilideno-imino, nos quais os radicais alquilo ou alcoxi definidos de cada grupo são de cadeia linear ou ramificada com um a quatro átomos de carbono; um grupo alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada,com dois a quatro átomos de carbono; ou um grupo seleccionado entre grupos alquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, al_ quilcarbonilamino, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo insubstituidos ou halogeno substituídos, nos quais os radicais alquilo ou alcoxi definidos de cada grupo são de cadeia linear ou ramificada, com um a quatro átomos de carbono, e em que a halogeno-sub£ tituição é efectuada por um ou mais átomos de halogéneo, iguais ou diferentes, até à substituição completa dos radicais alquilo ou alcoxi; e apenas um dos símbolos Y e Z representa um grupo que contém enxofre; e

R2» ^3» R5 ^e ^6 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogénio; um grupo nitro, ciano, amino, alquilamino ou dialquilamino, nos quais o radical alquilo de cada grupo é de cadeia linear ou ramificada, com um a quatro átomos de carbono ; um grupo alcenilo ou alcinilo, de cadeia linear ou ramificada, com dois a quatro átomos de carbono, eventualmente substituídos por um ou mais átomos de halogéneo, iguais ou diferentes, até à substituição completa; ou um grupo alquilo, alcoxi, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo insubstituidos ou halogeno-substituídos, nos quais os radicais alquilo e alcoxi definidos de cada grjj po são de cadeia linear ou ramificada, com um a quatro / -⁵

átomos de carbono, e sendo a halogeno-substituição efectuada por um ou mais átomos de halogéneo, iguais ou diferentes, até à substituição completa dos radicais alquilo ou alcoxi. De acordo com um aspecto preferido da presente invenção, os compostos pesticidas são seleccionados entre os compostos de fórmula geral (I) na qual X representa um grupo de fórmula geral S(O)_nR^, correspondendo à fórmula geral

na qual

Y e Z representam,cada um, um átomo de hidrogénio ou de' halogéneo; ou um grupo nitro, ciano ,hidroxilo , sul fidrilo , amino , alquilamino ou diaiquilamino, nos quais o radical alquilo definido de cada grupo é de cadeia linear ou ramificada com um a quatro átomos de carbono; ou alquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarboniloamino, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo insubstituídos ou t£ talmente halogeno-substituidos, nos quais os radicais al_ quilo e alcoxi definidos de cada grupo são de cadeia linear ou ramificada, com um a quatro átomos de carbono, e em que a halogeno-substituição completa dos radicais alquilo alcoxi é efectuada por átomos de halogéneo iguais

ou diferentes; e apenas um dos símbolos Y e Z reprezenta um grupo contendo enxofre;

representa um grupo alquilo, de cadeia linear ou rami ficada, com um a quatro átomos de carbono, os quais são insubstituí dos ou substituídos por um ou mais átomos de halogéneo, iguais ou diferentes;

R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, alcoxi, metilsulf enilo, metilsul fin_i lo ou metilsulfonilo;

representa um átomo de halogéneo ou um grupo trifluor£ metilo, trifluorometoxi,difluorometoxi, trifluorometilsulfenilo, trif luorometilsul f inilo , trif luorometilsulf o_

I nilo, ou um grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com um a quatro átomos de carbono;

R^ representa um átomo de halogéneo (isto é, flúor, cloro ou bromo); e n representa zero 1 ou 2.

Entre os compostos de fórmula geral II são preferidos aqueles em que:

y representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo amino, hidroxi, alcoxi com um a quatro átomos de carbono, metilsulf enilo, metilsulf inilo ou metilsul_ fonilo;

Z representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo, ou um grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com um a quatro átomos de carbono, opcionalmente substituído na totalidade por átomos de halogéneo, iguais ou dife_ rentes;

R^ representa um grupo metilo totalmente substituído por átomos de halogéneo, iguais ou diferentes;

(

-Ί

S f?2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo metilsulfenilo;

R^ representa um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilo ou trifluorometoxi; e

Rg representa um átomo de flúor, cloro ou de bromo; e n representa zero, 1 ou 2.

Os compostos especificamente ainda mais preferidos de fórmula geral II são aqueles em que:

Y representa um átomo de hidrogénio, cloro ou de bramo ou um grupo metilsulfenilo, metilsulfinilo ou metoxi;

Z representa um átomo de hidrogénio, cloro ou de bromo ou um grupo metilo;

R^ representa um grupo trif luorometilo, diclorof luorometi. lo ou clorodifluorometilo;

R2 representa um átomo de hidrogénio, cloro ou de bromo ou um grupo metilsulfenilo;

R^ representa um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo trifluorometilo ou trifluorometoxi ; e

Rg representa um átomo de cloro ou de bromo; e n representa zero, 1 ou 2.

Os compostos indicados a seguir são alguns dos compos tos preferidos representativos de fórmula geral (II) (descritos subsequentemente nos EXEMPLOS 1-165) nas categorias identificadas a seguir .

- Actividade insecticida de espectro muito largo: Compostos dos EXEMPLOS 4, 9,20, 23, 25, 28, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 42, 44, 45, 60, 61, 70, 144 e 146.

Em que tipicamente:

Y representa um átomo de hidrogénio;

-8Z representa um átomo de cloro ou de bromo (ou pode opcionalmente representar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo );

Rl representa um grupo CF^, CC^F ou CCIF2; n representa zero, 1 ou 2;

R2 representa um átomo de cloro (ou pode opcionalmente representar um grupo SCH^);

R.j e R5 representam, cada um, um átomo de hidrogénio; e representa um grupo CF-j (ou pode opcionalmente repr£ sentar um grupo OCF^).

- Boa actividade afidicida:

Compostos dos EXEMPLOS 20, 21, 41, 42, 44, 48, 122, 131, 132, e 144.

Em que tipicamente:

Y e Z representam, cada um, um átomo de hidrogénio (ou podem opcionalmente representar um átomo de cloro);

R^ representa um grupo CF^, CC^F ou CCIF2; n representa zero, 1 ou 2;

R2 e Rg representam, cada um, um átomo de cloro;

R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio; e R^ representa um grupo CF^ (ou pode opcionalmente repre sentar um grupo OCF^).

- Actividade insecticida de espectro largo mais elevada actividade afidicida:

Compostos dos EXEMPLOS 10, 59, 60, 61, 68 e 69.

Em que tipicamente:

Y representa um átomo de hidrogénio ;
Z	representa	um	grupo	CH₃;
^R1	representa	um	grupo	CF₃, CC1₂F ou CC1F₂;
n	representa	zero, 1	ou 2 ;

I

^e ^6 ^reP^resen^^am» cada um, um átomo de cloro; e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio; e

R^ representa um grupo CF^.

- Actividade miticida compreendida entre boa e elevada;

Compostos dos EXEMPLOS 9, 18, 60, 61, 70, 91, 92, 95, 96, 104, 106 e 109.

Em que tipicamente:

Y e Z representam cada um, um átomo de hidrogénio (ou Z pode opcionalmente representar um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo metilo e Y pode opcionalmente repr£ sentar um átomo de bromo);

representa um grupo CF^, CC1₂F ou CCIF^; n representa zero, 1 ou 2;

e R^ representam cada um, um átomo de cloro (ou R^ pode opcionalmente representar um grupo SCH^);

R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio; e R^ representa um átomo de cloro ou de bromo (ou pode opcionalmente representar um grupo CF^).

- Actividade insecticida no solo entre boa e elevada (vermes das raízes dos cereais):

Compostos dos EXEMPLOS 3, 4, 5, 6, 8, 9, 12, 16, 23, 25, 26, 28, 31, 33, 34, 35, 36, 37 e 38.

Em que tipicamente:

Y representa um átomo de hidrogénio, cloro ou de bromo (ou pode opcionalmente representar um grupo SCH^ ou N = CHOC₂H₅) ;

Z representa um átomo de hidrogénio, cloro ou de bromo; R^ representa um grupo CF^, CC1₂F cu CC1F₂;

/ -10η representa zero, 1 ou 2;

e Rg representam, cada um, um átomo de cloro (ou pode opcionalmente representar um grupo SCH^);

Rj e R,. representa, cada um, um átomo de hidrogénio; e R^ representa um grupo CF^.

Constitui um objectivo da presente invenção proporci£ nar novos compostos da família do imidazol, bem como os processos para a sua preparação e correspondentes intermédios.

Um segundo objectivo da presente invenção consiste em

') proporcionar, por exemplo, composições aceitáveis em agronomia ou em medicina.

Um terceiro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar compostos bastante activos para utilização contra: artrópodes, especialmente ácaros, afldeos ou insectos; nematóides das plantas; ou pragas de helmintas ou de protozoários. Os compostos são utilizados vantajosamente, por exemplo, em culturas agrícolas ou hortícolas, em silvicultura, em medicina veterinária ou na criação de gado, ou ainda no tratamento da saúde públ_i ) ca.

Constitui ainda outro objectivo da presente invenção proporcionar compostos com um largo espectro de actividade como insecticidas, miticidas, afidicidas ou nematocidas, por aplicação foliar ou sobre o solo ou por tratamento das sementes, incluindo a acção por via sistémica.

Outro objectivo adicional da presente invenção consi£ te em proporcionar compostos que possuam elevada toxicidade contra os artrópodes, por exemplo: contra os insectos da ordem dos coleópteros, particularmente Diabrotica spp. (vermes das raízes dos cereais) ou da ordem dos Dípteros, particularmente Musca do/

-11mestiça (mosca vulgar); contra ácaros na subclasse Acari, particularmente Tetranychus urticae (ácaros de mancha dupla); ou contra afídeos da grande família Aphidoidea, particularmente Aphis nasturtii (pulgões).

Estes e outros objectivos da presente invenção tornar, -se-ão claramente compreensíveis a partir da descrição pormenorizada da presente invenção.

DESCRIÇÃO DOS ASPECTOS PREFERIDOS

MÉTODOS OU PROCESSOS DE SÍNTESE

Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados por aplicação ou adaptação de métodos conhecidos (isto é, métodos até agora utilizados ou descritos na literatura química): generi. camente, a formação do núcleo imidazólico seguida, quando necessário, por alteração de substituintes. Deve subentender-se também que na descrição dos métodos e processos que se seguem, as sequêri cias para a introdução dos diversos grupos núcleo imidazólico podem ser efectuadas por qualquer ordem e que pode ser necessário recorrer a grupos protectores adequados, conforme é facilmente de. terminado pelos especialistas na matéria. Também é possível converter os compostos de fórmula geral (I) noutros compostos de fójr ^muia geral (I) utilizando métodos conhecidos.

Na descrição que se segue sobre métodos processuais, quari do os símbolos que aparecem nas fórmulas não estiverem especifica^ mente definidos, deve subentender-se que têm o significado defini, do antes de acordo com a primeira definição apresentada para cada símbolo na presente memória descritiva. 0 termo protecção abrange a conversão de um grupo não reactivo adequado que possa ser reconvertido quando desejado, e também a adição de grupos que

tornem a funcionalidade não reactiva. Relativamente às definições do processo, salvo indicação em contrário, o termo amino significa um grupo amino insubstituído. A presente invenção engloba compostos intermédios particulares utilizáveis para a pr£ paração de certos compostos agora visados. Esses compostos intermédios preferidos, preparados conforme aqui descrito, encontram-se definidos nos métodos que se seguem. Em particular, dá-se maior preferência aos compostos intermédios em que R_o até R, têm o significado definido para a fórmula geral (II) da presente invenção, ou àqueles em que R^ e têm o significado e£ pecífico mais preferido definido antes.

Os Métodos de síntese I a IV seguintes descrevem genericamente procedimentos alternativos de ciclização começando com compostos N-fenilimínicos apropriadamente substituídos, que são ciclizados por meio de um reagente básico para se obter novos e úteis compostos intermédios N-fenil-imidazólicos. Esta reacção (incluindo a subsequente modificação inicial dos substituintes Z e Y) pode ser representada genericamente pela reacção de um composto de fórmula geral (III) com um reagente básico para se obter um composto de fórmula geral (IV) conforme se indica a seguir:

em que, para a fórmula geral (III):

^2’^3’ ^4’ ^5 ^e ^6 ⁰ significado definido antes para a fórmula geral (I) ;

X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo halogeno alquilo, particularmente trifluorometilo;

Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, halogenoalquilo ou hidroxi, existindo opcionalmente na sua forma ceto isomérica; e

Q representa um grupo ciano ou alcoxi (inferior )-carbonilo ; e em que para a fórmula geral (IV):

R^, Rj, R^, R^ e R^ têm o significado definido antes para a fórmula geral (I)

X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo halogenoalquilo, particularmente trifluorometilo ;

Y representa um grupo amino; hidroxi, existindo opcional_ mente na sua forma ceto isomérica quando X representar um átomo de hidrogénio; ou alcoxi ou halogenoalcoxi, obtido por alquilação de hidroxi; e

Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; ou um grupo alquilo; halogenoalquilo; hidroxi, existindo opcionalmente na sua forma ceto isomérica quando X representar um átomo de hidrogénio e Y representar um gr£ po imino; ou alcoxi ou halogeno alcoxi, obtido por alquilação de hidroxi.

E possível preparar os compostos de fórmula geral (I) da presente invenção fazendo reagir compostos de fórmula geral (IV) de acordo com Métodos adiante descritos para a introdução de diversos substituintes, particularmente X, Y e Z.

Os compostos particularmente úteis e os novos intermé-14-

dios fenilimidazólicos, descritos nos Métodos agora apresentados para a preparação dos compostos de fórmula geral (I), são especificamente os compostos (IV ),(5), (17), (22 ), ( 27 ). (30)/ / ( 29 ), (3)/(34), (Ia ), (Ib ), e (Ic ) . Adicionalmente, os compostos de fórmula geral (III) que são novos e úteis são especificamente os compostos de fórmulas (4), (16), (21), (26), (28) e (33) .

Em particular, é possível preparar os derivados preferidos 1-aril-imidazóis 4-sulfonados (X = S(0) R,,em que n e R. têm o significado definido antes) da presente invenção, utilizar^ do uma diversidade de métodos. Os ESQUEMAS de Reacção I e II (MÉTODOS I e II) ilustram dois métodos preferidos.

Método I

De acordo com o Método I, é possível preparar um compos_ to particularmente útil de fórmula geral (I), designadamente de fórmula geral (Ia),

na qual X, R_2> R^, R^, R_$para a fórmula geral (I).

e R, têm o significado definido antes

Método IA: é possível preparar os compostos de fórmula geral (I), na qual X representa um grupo alquilsulfenilo, halogenoalquilsulfenilo, alquilsulfinilo, halogeno-alquilsulfinilo, alquilsulfonilo e halogenoalquilsu1fonilο, Y representa um átomo de / -15hidrogénio ou de halogéneo, ou um grupo amino, alquilsulfenilo, halogenoalquilsulfenilo, alquilsulfinilo, halogenoalquilsufinilo, alquilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo, ciano ou nitro, Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, e f^,

Rj, R^, R^ e têm 0 significado definido na fórmula geral (I), utilizando procedimentos descritos no ESQUEMA I.

No ESQUEMA I, o composto inicial ortoformato de alqui. lo (1), em que R' representa um grupo alquilo C^-C^, encontra-se comercialmente disponível e a anilina (2) também é um produto c£ mercial ou pode ainda ser preparada utilizando procedimentos de£ critos na literatura e conhecidos na especial idade . 0 catalisador uti lizado para a preparação do formimidato (3) é geralmente um ácido inorgânico tal como o ácido clorídrico aquoso ou um ácido orgânico tal como 0 ácido £-tolueno-sulfónico. Pode efectuar-se a reacção a uma temperatura compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 180°C de preferência comprendida entre cerca de 0°e cerca de 120°C, na presença de um dissolvente orgânico inerte tal como um hidrocarboneto, um hidrocarboneto clorado, um hidrocarb£ ⁿeto aromático, um éter, um álcool e semelhantes, sendo também possível utilizar o próprio ortoformato de alquilo como dissolvente. 0 formimidato (3) pode existir como mistura de regioisómeros .

Prepara-se 0 intermédio formimidina (4) por reacção do formimidato (3) com amino-acetonitrilo ou com 0 seu cloridrato na presença de uma base e no seio de um dissolvente orgânico inerte, de preferência susceptível de proporcionar uma solução homogénea dos reagentes. As bases típicas orgânicas e inorgânicas são os alcóxidos, hidróxidos, hidretos, carbonatos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos e as aminas. Os dissol_ ventes que é possível utilizar englobam os dissolventes orgânicos /-16/

ÍSQUEKA I

9'

Ζ -17.

inertes tais como os álcoois (por exemplo o metanol ou o etanol), os éteres (por exemplo o éter dietílico, o tetra-hidrofurano, o dioxano ou o diglimo), as aminas (por exemplo a trie^ tilamina ou a piridina) ou água ou associações destes dissolventes. Normalmente efectua-se a reacção a uma temperatura corn preendida entre cerca de -20°C e cerca de 180°C de preferência compreendida entre cerca de 20°C e cerca de 120°C.

intermédio formimidina (4) pode ser isolado ou cicli_ zado in situ para se obter o imidazol (5) sem isolamento por tratamento adicional como uma base e sob as condições anteriormente descritas, utilizando de preferência metóxido de sódio em metanol a uma temperatura compreendida entre cerca de 20° e cer ca de 25°C. Os compostos de fórmulas (4) e (5) são novos e consi. deram-se englobados no âmbito da presente invenção como intermé. dios para os métodos ou processos de síntese dos compostos de fórmula geral (I) da presente invenção.

Pode efectuar-se convenientemente a reacção do imidazol (5) com um halogeneto de sulfenilo, de preferência um clor£ to, de fórmula geral R^SHalo, na qual R^ representa um grupo al_ quilo ou halogenoalquilo, para se obter (6), no seio de um dis. solvente orgânico aprótico inerte tal como um hidrocarboneto clq rado, um hidrocarboneto, um éter, etc., de preferência em dicl£ rometano, com ou sem um aceitador de ácido tal como a piridina, qualquer amina terciária ou um carbonato de metal alcalino. Pode efectuar-se a reacção a uma temperatura compreendida entre cerca de -25°C e cerca de 100°C, dependendo do ponto de ebulição do rea Qente halogeneto de sulfenilo e do dissolvente.

aminoimidazol (6) pode ser halogenado para se obter o correspondente halogenoimidazol (7), em que Z representa um átomo de halogéneo, fazendo reagir (6) com um agente de halogena / -18ção tal como o cloreto de sulfurilo, o cloreto de tionilo o cloro ou o bromo e com ou sem um aceitador de ácido ou um ca. talisador tal como um ácido de Lewis. Efectua-se a reacção no seio de um dissolvente orgânico aprótico inerte tal como um hidrocarboneto clorado ou um éter. Pode efectuar-se a reacção a uma temperatura aproximadamente compreendida entre cerca de -50°C e cerca de 150°C, de preferência compreendida entre cerca de -10°C e cerca de 110°C, dependendo da reactividade do am_i noimidazol (6) e da reactividade do agente de halogenação util£ zado .

E possível preparar o desaminoimidazol (8) fazendo rea gir o aminoimidazol (7) com um nitrito orgânico tal como o nitr_i to de i-butilo, no seio de um dissolvente orgânico tal como o te. tra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 180°C, de preferência compreendida entre cerca de 10°C e cerca de 100°C.

Pode efectuar-se a oxidação do sulfureto (8), em que n = 0, para se obter o sulfóxido em que n = 1, ou a sulfona (9) , em que n = 2, utilizando uma quantidade apropriada de ácido peracético, ácido trifluoroperacético, ácido m-cloroperbenzóico, peróxido de hidrogénio, uma combinação de ácido peracético e de peróxido de hidrogénio, ou peroximonossulfato de potássio, o qual (r) se encontra comercialmente disponível sob a designação Oxone . Normalmente efectua-se a reacção no seio de um dissolvente orgânico inerte a uma temperatura compreendida normalmente entre cer ca de -30°C e cerca de 180°C.

Adicionalmente é possível converter os compostos de fó£ mula geral (7) do ESQUEMA I noutros compostos da presente inven ção. Num primeiro caso de uma reacção de desaminação por substi-

tuição, faz-se reagir inicialmente (7) com um agente de desaminação tal como se descreveu para a conversão de (7) em (8 ) , e depois faz-se reagir imediatamente com um agente de quenching tal como o bromofórmio, cloreto cúprico ou dissulfureto de dimetilo para se obter um composto de fórmula geral (I), da presente inven ção, em que Y representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilsulfenilo (n = 0), no qual o radical alquilo é opcionalmente halogeno-substituido, e Z representa um átomo de halogéneo. Normalmente efectua-se a reacção no seio de um dissolvente orgânico inertetaLcomo o acetonitrilo anidro, tipicamente a uma temp£ ratura compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 180°C, de preferência compreendida entre cerca de 10°C e cerca de 100°C.

Além disso, é possível preparar outros compostos em que Y repre senta, designadamente, um grupo sulfóxido (n = 1) ou sulfona (n = 2), de acordo com a presente invenção, mediante uma reacção de oxidação efectuada por um processo semelhante ao da conversão de (8 ) em (9) .

De acordo com um processo alternativo de síntese é possível converter um composto de fórmula geral (7) num composto de diazónio mediante reacção de um substituinte 5-amino com ácido azótico a uma temperatura inferior a 5°C. A decomposição subsequente do composto de diazónio na presença de, por exemplo, clci reto, brometo, cianeto ou nitrito cuproso mediante uma reacção de Sandmeyer, proporciona compostos de fórmula geral (I) da pr£ sente invenção em que Y representa, por exemplo, um átomo de clo_ ro ou de bromo ou um grupo ciano ou nitro e Z representa um átomo de halogéneo.

Método IB: E possível preparar um composto de fórmula geral (I), na qual X representa um grupo halogeno alcoxi, Y tem o significado definido antes no Método IA, de preferência repre-

senta um átomo de hidrogénio ou um grupo amino opcionalmente Protegido, Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, de preferência hidrogénio, e R^, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes na definição geral da presente invenção, utilizando os procedimentos seguintes:

a) E possível preparar um composto intermédio utilizável em que X representa um átomo de halogéneo, tal como br£ mo, cloro ou iodo, Y representa de preferência um átomo de hidrogénio ou um grupo amino eventualmente protegido e R£, R^, R^, R^ e R^ têm o significado definido antes, seguindo um método nor malmente utilizado de halogenação a partir de um composto de fÓ£ mula geral (5) com uma quantidade apropriada de um agente de halogenação tal como o bromo, o cloro, o cloreto de sulfurilo, a N-cloro-succinimida ou a N-bromo-succinimida, no seio de um dissolvente adequado tal como um halogenoalcano, um éter, o tetra-hidrofurano ou o acetonitrilo, a uma temperatura de reacção coin preendida entre cerca de -25°C cerca de 100°C, de preferência compreendida entre cerca de -10°C e cerca de 85°C. Para evitar halogenação adicional na posição 2 do núcleo de imidazolilo,pode utilizar-se uma quantidade estequiométrica de agente de halogenação. 0 composto obtido pode ser desaminado seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Método I para se obter um composto intermédio em que Y representa um átomo de hidrogénio e X representa um átomo de halogéneo.

b) E possível preparar um composto intermédio no qual X representa um grupo hidroxi, Y representa de preferência um átomo de hidrogénio ou um grupo amino protegido, Z representa de preferência um átomo de hidrogénio e R2, R^, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes, fazendo a conversão do composto / -²¹-

intermédio, no qual X representa um átomo de halogéneo, num cor_ respondente reagente de Grignard ou num correspondente derivado de lítio utilizando procedimentos vulgarmente conhecidos, seguindo-se depois o tratamento com oxodiperoximolibdénio(piridina)(triamida hexametil-fosfórica) (MoOPH) utilizando um procedi mento semelhante ao descrito por N.J. Lewis et. al. em J. Org. Chem. , 42 (1977) 1479. Em alternativa, pode fazer-se reagir o reagente de Grignard ou o derivado de lítio descritos antes com um borato de trialquilo seguindo-se a oxidação com peróxido de hidrogénio ou com outros agentes de oxidação para se obter um hidroxi-derivado utilizando um procedimento semelhante ao descrito por M. F. Hawthorne, J. Org. Chem. 22 (1957) 1001 ou R.W. Hoffmann e K. Ditrich, Svnthesis. (1983) 107.

c) E possível preparar um composto de fórmula geral (I), na qual X representa um grupo halogenoalcoxi, Y representa de preferência um átomo de hidrogénio ou um grupo amino protegido, Z representa de preferência um átomo de hidrogénio e Rj» R^, R^ e R^ têm o significado definido antes, a partir de um correspondente composto no qual X representa um grupo hidroxi, Y representa de preferência um átomo de hidrogénio ou um gru_ po amino protegido, Z representa de preferência um átomo de hidrogénio e R^, Rj, R^, R^ e R^ têm o significado definido antes, utilizando diversos métodos de halogeno alquilação descritos em Knunyants, I, L, e Yakobson, G.G., Ed., Svnthesis of Fluorooroanic Compounds. Berlim, Springer-Verlag, 1985, pag. 263-269, seguindo^ -se um passo de desprotecção se for necessário.

Método IC: E possível preparar os compostos de fórmula geral (I), na qual X representa um grupo halogenoalquilo, Y tem o significado definido antes no Método IA, representando de pre-

V.

ferência um grupo amino eventualmente protegido, Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, de preferência hidrogénio, e F?2, R₃, R₄, R^ e Rg têm 0 significado definido antes, a partir de um composto de fórmula geral (5), utilizando a sequência seguinte :

a) Pode efectuar-se a preparação dos compostos inter. médios de fórmula geral (11) isto é, em que X representa um grjj po formilo, Y representa de preferência um grupo amino eventual, mente protegido, Z representa de preferência um átomo de hidrogénio e R£, Rj, R₄, R5 e Rg têm o significado definido antes, utilizando diversos métodos de sintese tais como a reacção de Gattermann e Koch, a reacção de Reimer-Tiemann, a reacção de Vilsmeier-Haack ou uma modificação destes métodos. Sob as condi, ções de Vilsmeier, pode efectuar-se a formilação tratando um composto de fórmula geral (5 ),na qual Z representa um átomo de hidrogénio, com uma formamida dissubstitulda, tal como dimetilformamida ou N-fenil-N-metilformamida e oxicloreto fosforoso, o qual pode ser substituido por um anidrido de um ácido haloge^ nídrico tal como 0 cloreto de tionilo, o cloreto de oxalilo ou 0 fosgénio. A temperatura de reacção pode estar compreendida entre cerca de -10°C e cerca de 200°C, estando compreendida de pre ferência entre a temperatura ambiente e cerca de 100°C. Os dissolventes utilizáveis são os dissolventes inertes sob as condições de reacção de Vilsmeier e inertes em relação aos reagentes envolvidos tais como o diclorobenzeno, 0 tetracloreto de carbono ou 0 diclorometano. Outro método de formilação de um composto de fórmula (5) consiste em hidrolisar um composto intermédio de fórmula geral (10), isto é em que X representa um grupo bis(aquiitio)-metilo ou bis(ariltio )-metilo (Ra representa um gru/ ·²’ po alquilo ou arilo), fazendo o tratamento com um nitrito de alquilo, de preferência com nitrito de isoamilo, no seio de um dissolvente adequado tal como um alcano halogenado, de pr£ ferência o diclorometano, seguindo-se um procedimento de hidr<5 lise semelhante ao descrito por E. Fujita et. al, Tet. Let., (1978) 3561.Durante a reacção com os nitritos de alquilo pode ser necessário proteger um grupo amino com um grupo protector apropriado. 0 processo para a conversão de (10) em (11) pode ser representado genericamente do modo seguinte:

11

E possível preparar os compostos intermédios, de fór. mula geral (10), isto é em que X representa um grupo bis(alquil_ tio)-metilo ou bis(ariltio)-metilo, Y representa de preferência um grupo amino, Z representa de preferência um átomo de hidrog£ nio e R^, Rj, R^, R^ e Rg têm o significado anteriormente apr£ sentado na definição da presente invenção, fazendo reagir um com posto de fórmula geral (5) com um tris(alquiltio)-metano ou tri£ (ariltio Mano, de fórmula geral (RaS)^, _na presença de um ácido de Lewis tiofílico, de preferência um sal de sulfónio, tal como o tetrafluoroborato de dimetil-(metiltio )-sulfónio, no seio de um dissolvente aprótico, a uma temperatura compreen dida entre cerca de -10°C e cerca de 100°C, opcionalmente na presença de um aceitador de ácido tal como a piridina. Um processo mais preferido utiliza acetonitrilo ou diclorometano como dissolvente, a uma temperatura de cerca de 25°C, utilizando trijs (metiltio )-metano como tris(alquiltio)-metano e utilizando tetraf luoroborato de dimetil-(metiltio)-sulfónio como ácido de Lewis sem aceitador de ácido. Existe um procedimento típico que foi descrito por R. A. Smith et. al., Synthesis (1984) 166. 0 processo é representado pela equação química seguinte:

b) E possível preparar os compostos intermédios, de fórmula (12), isto é, em que X representa um grupo hidroximetilo, Y representa de preferência um grupo amino eventualmente pr£ tegido, Z representa de preferência um átomo de hidrogénio e R^, R^, R^, R^ e R^ têm o significado apresentado na definição da Presente invenção, mediante redução dos compostos de fórmula geral (11). Pode efectuar-se essa redução com um agente redutor tal como o hidreto de alumínio e lítio, o boro-hidreto de sódio, o isopróxido de alumínio, o borano e os boranos substituídos,

e ainda outros hidretos de metais, no seio de um dissolvente prático ou aprótico adequado. Para os hidretos mais reactivos, por exemplo, hidreto de alumínio e litio, pode efectuar-se a reacção no seio de um dissolvente inerte tal como o tetra-hidrofurano, o éter etílico ou dimetoxietano, a uma temperatura de reacção compreen dida entre cerca de -10°C e cerca de 120°C, de preferência a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e cerca de 100°C. Para os hidretos mais suaves tais como o boro-hidreto de sódio, pode efectuar-se a reacção no seio de um álcool tal como o metanol, a uma temperatura compreendida entre cerca de -10°C e cerca de 100°C, de preferência para valores compreendidos entre a tein peratura ambiente e cerca de 75°C.

c) E possível preparar os compostos intermédios de fór_ mula geral (13), isto é em que X representa um grupo halogenoalquilo, especificamente clorometilo, fluorometilo, bromometilo ou iodometilo, Y representa de preferência um grupo amino eventualmente protegido, Z representa de preferência um átomo de h_i drogénio e R.j,R^,R^ e Rg têm o significado apresentado antes na definição da presente invenção, a partir dos compostos intermédios de fórmula geral (12), em que X representa um grupo hidro_ ximetilo, utilizando um agente apropriado de cloração, fluoração ou bromação .

12. 13

Pode efectuar-se a reacção de cloração utilizando reagentes tais como o cloreto de tionilo, o tricloreto fosforoso, o pentacloreto fosforoso ou o oxicloreto fosforoso em di. clorometano ou em éter etílico a uma temperatura compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 100°C. Pode efectuar-se a reac ção com ou sem a presença de um aceitador de ácido tal como a trietilamina ou a piridina. Pode efectuar-se a reacção de fluoração com trifluoreto de dialquilamino-enxofre no seio de um di£ solvente tal como acetonitrilo, o diclorometano ou o glimo, para valores de temperatura de reacção compreendidos entre cerca de -20°C e cerca de 100°C. Uma condição mais preferencial consiste em utilizar o trifluoreto de dietilamino-enxofre em acetonitrilo a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. Existe um procedimento representativo descrito por W. 3. Middleton^ J.

Org. Chem., 42 (5) (1975) 574. Os outros reagentes de fluoração que é possível utilizar são o trifluoreto de enxofre, o trifluoreto de bis (dialquilamino)-enxofre ou o fluoreto de sódio ou de potássio numa solução de poliácido fluorídrico/piridina. Esse procedimento é idêntico ao descrito por Olah e Welch, Synthesis, (1974) 653. Pode efectuar -se a reacção de bromação utilizando agentes de bromação tais como o bromo, a N-bromo-succinimida, o tribrometo fosforoso ou o ácido bromídrico no seio de um dissol. vente inerte tal como o diclorometano ou o éter etílico a uma temperatura compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 100°C. Pode efectuar-se a reacção de iodação utilizando ácido iodídrico no seio de um dissolvente inerte tal como o diclorometano a uma temperatura de reacção compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 100°C. As reacções de halogenação referidas antes podem ser efectuadas com um grupo desactivador ligado à função

-2 7ESQUEMA II

SOfHaio), — -►

SO,(Halo),

Halo Halo —

*4

ΝΆ£Η£31 •Ha base

amino tal como um grupo acilo, para evitar a halogenação adicio. nal na posição 2 do núcleo de imidazolilo .

d) Em alternativa, é possível preparar um composto de fórmula geral (I), na qual X representa um grupo halogenoalquilo, Y representa de preferência um grupo amino, Z representa de preferência um átomo de hidrogénio e R^, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes, a partir do correspondente composto em que X representa um grupo formilo ou uma função carboxílica e o grupo amino representado por Y é opcionalmente protegido.

Por exemplo, o tratamento do composto de formilo com trifluoreto de dietilamino-enxofre, por um processo análogo ao descrito por W. J. Middleton em J. Org. Chem., 40 (1975) 574, proporciona o composto de fórmula geral (I) na qual X representa um grupo difluorometilo e os outros substituintes são os anteriormente defi. nidos. A oxidação do composto intermédio referido antes, em que X representa um grupo formilo, com um agente de oxidação tal como o permanganato de potássio numa mistura de acetona/água ou de trióxido de crómio em ácido sulfúrico, conhecida por reagente de Jones, proporciona um composto intermédio em que X representa um grupo carboxilo, Y representa preferencialmente o grupo amino,

Z representa de preferência um átomo de hidrogénio e R£, R-j, R^, R^ e R^ têm o significado definido antes. A reacção do composto anterior em que X representa um grupo carboxilo com tetrafluore; to de enxofre, semelhante à descrita por G. A. Boswell et. al . Org. Reaction,21 (1974) 1-124, proporciona o composto de fórmula geral (I) na qual X representa um grupo trifluorometilo e os restantes símbolos têm o significado definido antes.

Método II

Os compostos de fórmula geral (I), da presente invenção,

f Λ.

em que X e Y têm o significado definido antes e que são preparados pelos Métodos IA, IB e IC, Z representa um átomo de hal£ géneo, de preferência cloro, e n, , R2, R^, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes, podem ser preparados utilizando os procedimentos descritos no ESQUEMA II.

De acordo com 0 ESQUEMA II, é possível preparar compos tos intermédios de fórmulas gerais (14.) e (15) por um processo semelhante aodométodo descrito no pedido de patente de invenção britânica N9 2 203 739, que aqui se indica como referência.

Para as reacções subsequentes, as condições utilizadas na alquilação de (15) para se obter (16), 0 fecho do anel de (16) para se obter (17) e a substituição de sulfenilação preferencial de (17) para dar (18) são semelhantes às condições de reacção descritas para a preparação de compostos afins, isto é, de compostos de fórmula geral (3) para se obter (4), de (4) para se obter (5) e de (5) para se obter (6), respectivamente, preparados de acordo com o ESQUEMA I. Os compostos de fórmulas gerais (17) e (18) do ESQUEMA II são análogos aos compostos de fórmulas gerais (5) a (7) do ESQUEMA I, pelo que os compostos de fórmulas gerais (17) e (18) pode ser convertidos em outros compostos da presente invenção, em que Z representa um átomo de halogéneo e X, Y, N, e os símbolos desde R^ a Rg têm o significado definido no Método I, por um processo semelhante ao descrito no ESQUEMA I e no Método I, ou por vias alternativas. Os compostos de fórmulas gerais (16) e (17) são novos e consideram-se englobados no âmbito da presente invenção como intermédios para os métodos ou processos de síntese dos compostos de fórmula geral (I) da presente invenção.

Método III

E possível preparar um composto de fórmula geral (I),

-30ESQUEMA III

/ <51 na qual Z representa um grupo alquilo ou um grupo alquilo sub£ tituido por átomos de halogéneo, e X, Y, n, R^ , R^, R^, R^, R^ e R^ têm o significado definido no Método I ou de acordo com as definições apresentadas para a fórmula geral (I), de acordo com o ESQUEMA III. E possível preparar a amida (19) mediante métodos bem conhecidos, utilizando um halogeneto de acilo, um anidrido ou um éster. Ao fazer-se a reacção com um halogeneto de acilo pode utilizar-se como catalisador uma base ou faz-se a conversão da anilina no anião amida correspondente com hidre. to de um metal ou com um composto alcano-metal. A temperatura de reacção pode estar compreendida entre cerca de 4°C e cerca de 100°C.parase efectuar a reacção com o halogeneto de acilo. Qua£ do se utiliza um anidrido, pode efectuar-se a reacção utilizari do como catalisadores diversos ácidos orgânicos ou inorgânicos ácidos de Lewis ou utilizando catalisadores básicos tais como a piridina ou a trietilamina. A temperatura de reacção pode estar compreendida entre cerca de -10°C e cerca de 150°C. Pode au mentar-se a velocidade da reacção utilizando um catalisador de metal tal como o zinco em pó.

Pode efectuar-se a halogenação da amida (19) para se obter um imido halogeneto (20) utilizando um agente de halogen£ ção tal como um penta-halogeneto fosforoso no seio de um dissol_ vente inerte tal como o diclorometano, o acetonitrilo ou o clorofórmio. Os dissolventes preferidos são os alcanos halogenados tais como o clorofórmio e o diclorometano. Pode efectuar-se a alquilação para se obter (21) utilizando aminoacetonitrilo ou o seu cloridrato na presença de uma base tal como um carbonato, hidróxido ou trialquilamina, de preferência utilizando o carbonato de potássio no seio de um dissolvente apropriado tal como

Λ'32ο tetra-hidrofurano, ο acetonitrilo ou ο clorofórmio. Pode efectuar-se o fecho do anel para se obter (22) tratando a amidina (21) com uma quantidade catalítica de uma base tal como uma amina, um alcali , um hidróxido ou um alcóxido no seio de um dissolvente adequado, tal como um álcool ou um alcano halogenado. De preferência, efectua-se a reacção com metóxido de só_ dio em metanol anidro, à temperatura ambiente. 0 fecho do anel para se obter (22) também pode ser efectuado por uma reacção em um só passo a partir de (20) para se obter (21) utilizando mais do que um equivalente do aminoacetonitrilo no seio de um dissol^ vente adequado tal como o clorofórmio, à temperatura de refluxo.

E possível preparar os compostos de fórmula geral (23), na qual Z representa um grupo alquilo ou halogeno alquilo, Y representa um grupo amino, os símbolos R£ até R^ têm o significado definido antes para a fórmula geral (I) e X representa um grq po alquil sul fenilo,'; halogeno alquil sul fenilo, alquilsulfinilo, halogeno alquilsulfinilo, alquilsulfonilo , halogeno alquilsulfoninilo, halogeno alquilo ou halogeno alcoxi, utilizando os procedimentos descritos no Método I.

E possível preparar outros compostos da presente invenção, em que Y tem o significado definido antes para a fórmq la geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (23), utilizando Métodos agora descritos para a conversão de Y, no cq so de representar um grupo amino, em outros substituintes definidos para Y na fórmula geral (I).

Método IV

E possível preparar os compostos de fórmula geral (I), ^na qual X representa um grupo halogeno alquilo, particularmeri te fluoroalquilo, Y representa um grupo amino ou pode represen/-3 3tar adicionalmente outros substituintes representados por Y definidos na fórmula geral (I), Z representa um átomo de halo, géneo ou um grupo alquilo ou halogeno alquilo e R-j, R^, R^ e têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), aplicando as sequências a seguir descritas:

E possivel preparar os compostos intermédios de fórmula geral (25) fazendo reagir o iminol-perfluoronitrilo conhe eido (24) com um composto de fórmula geral (20) na presença de um catalisador básico tal como a piridina, a uma temperatura de reacção compreendida entre cerca de -75°C e cerca de 100°C, de preferência compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 85°C. Os imino-perfluoro-nitrilos são compostos conhecidos e é possivel preparar diversos compostos deste tipo de acordo com o procedi, mento descrito por W. J. Middleton e C. G. Krespan, J. Org. Chem. , 33 (9) (1968) 3625. A propriedade nucleofilica do imino-perfluoronitrilo com um catalisador básico também foi demonstrada na mesma publicação. Representa-se a transformação pela equação seguinte:

composto intermédio de fórmula geral (25), anteriojr mente descrito, pode ser tratado com um agente redutor tal como

Jf

o boro-hidreto de sódio no seio de um dissolvente inerte tal c£ mo um álcool ou um éter, a uma temperatura de reacção compreendi da'entre cerca de 0°C e cerca he 85°C,, para se obter um composto intermédio de fórmula geral (26). De um modo geral, o boro-hidre to de sódio reduz a função imino mas mantém a função nitrilo sem alteração (ver Jerry March, Advanced Organic Chemistry, McGraw-

-Hill Book Company,	2^ Edição pp.	834-835	e referências ali in-
dicadas) .
	HN-	-CHCF, I
25 _	Z	s, \|	CIÍ
	, R»	R»	•R. R.
		2S
• Depois pode efectuar-se	o fecho	do anel composto in-
termédio de fórmula	geral (26) utilizando	o processo descrito no

Método I para se obter um composto da presente invenção de fórmula geral (27),na qual Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo ou halogenoalquilo, e os símbolos até têm o significado definido antes para a fórmula geral (I) da presen te invenção.

R*

R,

R.

Ri

R,

2Z /

-35*»

E possível preparar outros compostos da presente in venção, em que Y tem o significado definido antes para a fórmula geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (27) utili_zan(jQ Métodos agora descritos para a conversão de Y, no caso de representar um grupo amino, noutros substituintes representados por Y definidos na fórmula geral (I).

Método V

E possível preparar um composto de fórmula geral (I), na qual Y representa um grupo hidroxi, alçoxi ou halogeno alc£ xi, Z representa um grupo alquilo, halogeno alquilo ou halog£ neo, X tem o significado definido antes para a fórmula geral (I), representando de preferência um grupo per-halogenoalquilsulfenilo, per—halogenoalquilsulfinilo, per-halogenoalquilsulfónilo, e os símbolos Rj, n, R^, R-j, R^, R^ e R^ têm o significado definido antes, utilizando os processos seguintes:

a) E possível preparar os compostos de fórmula geral (28), na qual Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo al_ quilo, ou halogeno alquilo e R£, Rj, R^, R^ e R^ têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), mediante uma reac ção de alquilação com glicina ou com um éster de glicina de um imino-halogeneto apropriado tal como os compostos representados Pela fórmula gerai (20), do ESQUEMA III, na qual Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo ou halogenoalquilo. Pode efectuar-se a reacção no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como o diclorometano, o clorofórmio, o tetra-hidrofu rano ou o éter etílico, a uma temperatura de reacção compreendi^ da entre cerca de 20°C e cerca de 150°C, dependendo da dimensão e do efeito electrónico do grupo Z. Nas reacções subsequentes, as condições para o fecho do anel para se obter o composto de / -36f fórmula geral (29) (ou a sua forma enolato (30)) ou seus sais, e a sulfenilação de um composto de fórmula geral (30) ou dos seus sais para se obter um composto de fórmula geral (31) e seus sais, são idênticas às condiçSes de reacção descritas para compostos afins, isto é, compostos de fórmula geral (4) para _se obter (5), e de fórmula geral (5) para se obter (6), res pectivamente, de acordo com o ESQUEMA I, Método I. E possível preparar os compostos correspondentes em que Y representa um grupo alcoxi ou halogenoalcoxi utilizando o processo de síntese de Williamson bem conhecido. Pode conseguir-se a formação do éter fazendo reagir o alcóxido pré-formado num dissolvente inerte, tal como o éter etílico ou o tetra-hidrofurano, com um agente de alquilação apropriado tal como um halogeneto de alquilo ou um sulfato de alquilo a uma temperatura de reacção compreendida e£ tre cerca de -10°C e cerca de 100°C, de preferência compreendida entre cerca de 4°C e cerca de 50°C. Pode realizar-se a formação do éter mais eficientemente em duas fases implicando a utilização de um catalisador de transferência de fase. Um exem pio de sistema de reacção consiste no seguinte: água, diclorometano, um hidróxido de amónio quaternário, um composto de fÓ£ mula geral (31 ) e um halogeneto de alquilo. 0 procedimento pode ser semelhante ao que foi descrito por Freeman e Dubois, Tet.

Let.,(1975) 3251. 0 composto intermédio de fórmula geral (30), antes da sulfenilação, pode ser opcionalmente alquilado ou halogenoalquilado por métodos anteriormente descritos, seguindo-se a alquilsulfenilação ou a halogenoalquilsulfenilação de acor do com procedimentos idênticos aos descritos no Método I para se obter um composto de fórmula geral (32). Os compostos de fÓ£ mula geral (31) e (32) podem ser oxidados mediante procedimentos

-37 ,¼ também descritos no Método I para se obter os correspondentes compostos sulfóxido (n = 1) e sulfona (n = 2), de fórmula geral X = S(O)_nR^, na qual R^ tem o significado definido antes.

Adicionalmente, é possível preparar um composto de fórmula geral (I), na qual Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo ou halogenoalquilo, Y representa um grupo hidroxi, alcoxi ou halogenoalcoxi e X e os símbolos R£ até R^ têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), a par_ tir do composto de fórmula geral (30), ou opcionalmente a partir dos seus análogos alcoxilados ou halogenoalcoxilados, fazendo-se a conversão apropriada do composto em que X representa um átomo de hidrogénio para se obter um composto com os substituintes X definidos para a fórmula geral (I), utilizando os Métodos agora descritos.

/

*- X = SÍOJqR,

Método VI

E possível preparar os compostos de fórmula geral (I), na qual Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, Y tem o significado definido antes na fórmula geral (I), particularmente um grupo amino, X tem o si/-39.

gnificado definido antes na fórmula geral (I), particularmente um grupo de fórmula geral 5(0)_nR^, e n e os símbolos R^ até R^ têm o significado definido antes, de acordo com as seguintes S£ Agências de síntese:

a) Converter-se primeiro a anilina apropriada no correspondente isocianato por tratamento da anilina com fosgénio ou com cloreto de oxalilo num dissolvente inerte tal como o diclorometano ou o clorofórmio. Depois faz-se reagir o composto isocianato com aminoacetonitrilo para se obter a ureia de fórmij la geral (33) . Pode fechar-se o anel da ureia de fórmula geral (33) para se obter a correspondente imino-hidantoina de fórmula geral (34) ou os seus sais, na presença de uma base tal como um alcóxido alcalino ou uma amina. A imino-hidantoina pode ser depois clorada com agentes de cloraçãó tais como o pentacloreto fosforoso, ó cloreto de tionilo, ooxicloreto fosforoso ou o pentacloreto fo£ foroso, de preferência utilizando pentacloreto fosforoso, a uma temperatura de reacção compreendida entre cerca de -10°C e cerca de 180°C, de preferência entre próximo da temperatura ambie£ te e cerca de 100°C. 0 imidazol halogenado na posição 2 (Z representa um átomo de halogéneo), (35), ou os seus sais podem ser depois alquilsulfenilados para se obter os desejados produtos de alquilo ou de halogenoalquil-sulfenilo de fórmula geral (36), na qual X representa um grupo de fórmula geral SR^. Estes compostos sulfenilados (36) ainda podem ser depois oxidados para se obter outros compostos da presente invenção, designadamente sulfóxidos ou sulfonas de fórmula geral S(O)_nR^ na qual n repr£ senta o inteiro 1 ou2eR| tem o significado definido antes. Os procedimentos para a sulfenilação e para a oxidação são idênticos aos descritos no Método I.

b) E possível preparar os compostos de fórmula geral )

(I), na qual Z representa um grupo hidroxi ou sais correspondejn tes, alcoxi, halogenoalcoxi, Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo amino e X, R-j, R^, R^ e Rg têm o significado definido apresentado na definição da presente invenção, a partir de um composto de fórmula geral (34) na qual R^, R-j, R^, R^ e R^ têm 0 significado definido antes, utilizando o esquema a seguir descrito:

Pode fazer-se a aromatização da imino-hidantoína (34) para se obter o correspondente 2-hidroxi-5-amino-imidazol (37) ou seus sais, efectuando-se um controlo apropriado do pH num di£ solvente adequado. 0 composto hidroxi-imidazólico de fórmula geJ

-41-, ral (37) ou seus sais podem ser sulfenilados com um halogeneto de sulfenilo apropriado de fórmula geral R^SHalo, de preferên cia um cloreto, para se obter um composto em que Z representa um grupo hidroxi, Y representa um grupo amino e X representa um grupo de fórmula geral na qual n representa zero e R^ tem o significado definido antes, mediante procedimentos idênticos aos descritos no Método I. E possível preparar o correspondente análogo desamino (Y representa um átomo de hidrogénio) fazendo a desaminação com nitrito de t^-butilo ou através de um intermédio de diazónio, utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Método I. Deste modo, através de uma reacção de Sandmeyer, é possível preparar o composto 5-halogéneo-2-hidroxi-imidazol. Adicionalmente, os rompostos análogos sulfenilados an teriores podem ser desaminados para se obter os compostos em que X representa um grupo de fórmula geral S(O)_nR^, Y representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilsulfenilo e Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi.

E possível preparar análogos de 2-alcoxi- ou 2-halogenoalcoxi-3-sulfenilado-imidazol (Z representa um grupo alcoxi ou halogenoalcoxi) de fórmula geral (39) através do composto in_ termédio (38), o qual pode ser preparado por alquilação directa com um agente de alquilação apropriado, tal como um iodeto de al. quilo, um iodeto de halogenoalquilo, um brometo de alquilo ou um sulfato de dialquilo, de um composto de fórmula geral (34)/(37), no seio de um dissolvente adequado tal como o tetra-hidrofurano, álcool, ace tonitrilo, acetona, etc., a uma temperatura compreendida entre 3 temperatura ambiente e cerca de 15Q°C, de preferência entre a temperatura ambiente e cerca de 100°C. Pode efectuar-se a sulfenilação subsequente para se obter (39) de acordo com um procedi-

mento semelhante ao descrito no Método I para a sulfenilação geral. Em alternativa, pode efectuar-se o passo de alquilação para proporcionar um composto em que Z representa um grupo alcoxi ou halogenoalcoxi após a sulfenilação e a desaminação uti_ lizando procedimentos semelhantes aos descritos antes. No caso de a reacção de O-alquilação ser efectuada antes da reacção de desaminação pode introduzir-se um grupo protector do radical amino apropriado (W) antes da reacção de O-alquilação e depois far-se-á a sua remoção.

Adicionalmente, a partir de diversos compostos anteri£ res, em que Z representa um grupo hidroxi ou seus sais, alcoxi ou halogenoalcoxi, X representa um átomo de hidrogénio e Y repr£ senta um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, é possível prep<i rar outros compostos da presente invenção de fórmula geral (I), na qual X e Y têm o significado definido na fórmula geral (I), de acordo com Métodos agora descritos,especificamente para X e Y. Métodos VII a XXVIII. Generalização

Os seguintes Métodos VII a XXVIII especificam pormenor_i zadamente procedimentos para a introdução de um substituinte representado por Z num dado composto de fórmula geral (Ia) para se obter outro composto útil de fórmula geral (Ib).

R»

R, •R,

Método VII

E possível preparar compostos de fórmula geral (Ib), na qual Z representa um grupo amino-sulfonilo, alquilamino-sulfonilo ou dialquilamino-sul f onilo, Y representa um grupo Nl·^ e X,

R^, R^ e Rg têm o significado anteriormente apresentados na definição da fórmula geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (I), na qual Z representa um átomo de hidrogénio, Y representa um grupo amino e X, R£, R-j, R^, R^ e Rg têm 0 significado definido antes, utilizando a sequência seguinte:

a) E possível preparar os compostos intermédios de fórmula geral (Ib), na qual Z representa um grupo cloro-sulfonilo, Y representa um grupo amino e X, R^, Rj, R^, R^ e Rg têm o significado apresentado na definição da fórmula geral (I), tratando um composto de fórmula geral (Ia), na qual Z representa um átomo de hidrogénio e X, Y e os símbolos R£ até Rg têm 0 significado defi_ nido antes, com ácido cloro-sulfónico ou com ácido dicloro-sulfó nico .

b) E possível preparar os compostos de fórmula geral (Ib), na qual Z representa um grupo amino-sulfonilo, alquilamino-sulfoniio ou dialquilamino-sulfonilo, fazendo reagir o composto intermédio cloro-sulfonilo com amoníaco ou com uma alquilamina ou dialquilamina apropriada no seio de um dissolvente adequado tal como um alcano halogenado, um éter, o tetra-hidrofurano ou 0 hexano, a uma temperatura compreendida entre cerca de -50°C e cerca de 50°C, de preferência entre cerca de -20°C e a temperatura ambiente.

Método VIII

E possível preparar os compostos de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo nitro, Y / -45 'Ζ'* * .

representa um grupo amino eventualmente protegido e X, R^,

R^, R$ e Rg têm o significado apresentado na definição da fórmu_ la geral (I), por nitração ou por halogenação directa de um com posto de fórmula geral (Ia), na qual Z representa um átomo de h£ drogénio e X, Y, R£, Rj, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes.

Pode efectuar-se a nitração com uma diversidade de agentes de nitração tais como uma mistura de ácido azótico concen trado e de ácido sulfúrico em ácido acético ou em anidrido acético, penta-óxido de diazoto num alcano halogenado, um éster de ác£ do azótico tal como o nitrato de etilo, um anidrido misto tal como o nitrato de acetilo, um halogeneto de nitrilo com ou sem um catalisador de Friedel-Crafts tal como o cloreto férrico ou o nitra_ to de metilo, ou um sal de nitrónio tal como o tetrafluoro-borato de nitrónio. Pode fectuar-se a reacção no seio de um dissolvente adequado tal como o ácido acético, anidrido acético, tetrametileno-sulfona, tetra-hidrofurano ou a água, sob condições neutras,b£ sicas ou ácidas, a uma temperatura compreendida entre cerca de -50°C e cerca de 155°C. Um procedimento preferido consiste em efectuar a nitração utilizando cloreto de nitrilo na presença de tetracloreto de titânio em tetrametileno-sulfona a uma temperatjj ra compreendida entre cerca de -10° e cerca de 25°C.

correspondente derivado amino de fórmula geral (Ib), na qual Z representa um grupo amino, pode ser depois preparado convenientemente por uma redução normalizada do análogo nitro anteriormente referido. Existe uma diversidade de agentes redutores que são bem conhecidos. Como exemplos refere-se o zinco, o estanho ou o ferro com redução feita pelo ácido clorídrico aquoso, a hidrogenação catalítica e os sulfuretos tais como NaHS, (NH)^S ou polissulfureto.

E possível obter compostos de fórmula geral (Ib), na qual Z representa um átomo de halogéneo, a partir de um composto de fórmula (Ia), na qual Z representa um átomo hidrogénio, de acordo com procedimentos de halogenação semelhantes aos do M£ todo IB.

Método IX

E possível preparar os compostos de fórmula geral (Ib), na qual Z representa um grupo alquilo, hidroxilo e os respectivos sais, alcoxi ou halogenoalcoxi, Y representa um grupo amino ou um grupo amino protegido e X, R^, R^, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (Ia), na qual Z representa um átomo hidrogénio e os outros símbolos têm o significado definido antes, por trata mento com uma base forte, de preferência com uma base orgânica tal como o diisopropilamideto de lítio ou n-butil-lítio num dissolver^ te adequado tal como o tetrahidrofurano ou o éter etílico para se obter um carbanião organometálico. Extinguindo (quenching) o carbanião com um agente de alquilação apropriado tal como um halogeneto de alquilo ou um sulfato de dialquilo, obtém-se o compos to em que Z representa um grupo alquilo. Em alternativa, é possí. vel fazer reagir o carbanião de acordo com procedimentos idênticos aos descritos no Método IB para se obter primeiro um composto em que Z representa um grupo hidroxilo e depois, mediante condições de alquilação normalizadas, obtém-se o composto em que Z Γ£ presenta um grupo alcoxi ou halogenoalcoxi.

Método X

Possível preparar os compostos de fórmula geral (Ib), na qual Z representa um grupo formilo, Y representa um grupo amino ζ

e X, R-j, R^, R5 e Rg têm 0 significado definido antes para a fórmula geral (I), isto é, é possível preparar os compo£ tos de fórmula geral (42), mediante uma reacção de Vilsmeier-Haack e suas modificações. Esta reacção de formilação pode ser efectuada tratando um composto de fórmula geral (Ia), na qual Z representa hidrogénio isto é, de fórmula (6), com uma forma^mida dissubstituída tal como a dimetilformamida ou a N-fenil-N-metilformamida, e com oxicloreto fosforoso, o qual pode ser substituído com um anidrido de ácido halogenídrico tal como o cloreto de tionilo, o cloreto de oxalilo ou fosgénio. A temperatura de reacção pode estar compreendida entre cerca de -10°C e cerca de 200°C, de preferência entre próximo da temperatura arn biente e cerca de 100°C. Os dissolventes utilizáveis são os dissolventes inertes sob as condições de reacção de Vilsmeier inertes também em relação aos reagentes envolvidos tais como 0 diclorobenzeno, o tetracloreto de carbono ou o diclorometano.

Método XI

Descreve-se a seguir outro método de formilação para ' -48-

a preparação de compostos de fórmula (Ib) na qual Z representa um grupo formilo, Y representa um grupo amino e X, F^, R^, R^,

R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I):

E possível preparar os compostos de fórmula geral (42), na qual Z representa um grupo formilo, hidrolisando um composto de fórmula geral (43 ), na qual Z representa um grupo bis(alquiltio)- ou bis(ariltio)-metilo. Efectua-se essa reacção tratando (43) com um nitrito de alquilo no seio de um dissolvente adequado tal como um alcano halogenado, de preferência com nitrito de isoamilo em diclorometano, seguindo-se a hidrólise por um proces so idêntico ao descrito por E. Fujita et. al., Tet. Let., (19 78) 3561. Pode ser necessário proteger o grupo amino com um grupo pr£ tector apropriado durante a reacção com os nitritos de alquilo. De um modo geral, pode representar-se o processo como se indica a se guir :

(Ib) ou 42 (Z representa CHO)

Método XII

E possível preparar os compostos intermédios de fórmula geral (43) na qual Z representa um grupo bis(alquiltio)-metilo ou bis(ariltio)-metilo, Y representa um grupo amino, e X, R2» Rj>

-49ζ

R^, R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), fazendo reagir um composto de fórmula geral (Ia), na qual Z representa um átomo de hidrogénio e X, Y e os simbolos R£ até Rg têm o significado definido antes, isto é, de fórmula geral (6), com tris(alquiltio )-metano ou tris(ariltio )-metano, de fórmula geral (RaS)^CH, na presença de um ácido de Lewis tiofilico, de preferência um sal de sulfónio tal como o tetrafluoro-borato de dimetit/metiltio )-sulf ónio num dissolvente aprótico, a uma tem peratura compreendida entre cerca de -10°C e cerca de 100°C, opcio. nalmente na presença de um aceitador de ácido tal como a piridina. Um processo mais preferencial utiliza como dissolvente acetonitri. lo ou diclorometano a uma temperatura de cerca de 25°C utilizando tris(metiltio)-metano como tris(alquiltio)-metano e utilizando te^ trafluoro-borato de dimetil(metiltio)-sulfónio como ácido de Lewis. sem aceitador de ácido. Existe um procedimento típico que foi dejj crito por R.A. Smith et. al., 5ynthesis, (1984) 166.

Método XIII

E possível preparar convenientemente os compostos de fÓ£ mula geral (lb), na qual Z representa um grupo metilo, Y representa um grupo amino e X, R2, R-j, R^, R^ e Rg têm 0 significado definido antes para a fórmula geral (I), fazendo a redução de um composto de fórmula geral (Ia), na qual Z representa um grupo fo£ milo e os outros símbolos têm o significado definido antes, isto é, de fórmula (42) . Pode efectuar-se a redução com boro-hidreto de sódio num dissolvente adequado tal como um álcool a uma temperatura de reacção compreendida entre cerca de -10°C e cerca de 120°C, de preferência em metanol a uma temperatura compreendida entre próximo da temperatura ambiente e cerca de 80°C. Em alternativa, é possível preparar 0 análogo em que Z representa um gru-

po metilo por tratamento sequencial do composto formilo (42) com £_-tolueno-sulfonil-hidrazina e depois com cianoboro-hidreto de só dio de acordo com um método semelhante ao descrito em J. Am. Chem.

5oc. 93 (1971) 1793.

Método XIV

E possível preparar os compostos de fórmula geral (Ib), na qual Z representa um grupo carboxilo ou os seus sais, Y repr£ senta um grupo amino ou um grupo amino protegido e X, R-j, R^,

R^ e têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), isto é, de fórmula (44), a partir de um composto de fórmula geral (42) na qual Z representa um grupo formilo, efectuando o tratamejn to com uma diversidade de agentes oxidantes tais como o permanganato de potássio numa solução ácida, básica ou neutra, ácido crj5 mico, bromo, óxido de prata ou oxigénio molecular, num dissolvente adequado. A selecção do dissolvente dependerá da solubilidade do agente oxidante e do substrato. Os exemplos de dissolventes são a acetona, a água, o álcool, o tetra-hidrofurano, o dimetoxi£ tano, o acetonitrilo ou um hidrocarboneto halogenado tal como o diclorometano ou o clorofórmio. A temperatura de reacção está cojn preendida entre cerca de -20°C e cerca de 150°C, estando compreeri didos de preferência entre próximo da temperatura ambiente e cerca de 100°C.

Método XV

E possível preparar os compostos de fórmula geral (Ib), na qual Z representa um grupo ciano, Y representa um grupo amino ou um grupo amino protegido e X, R_2> R-j, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), isto é de fórmula (45), fazendo reagir um composto de fórmula geral (44) na qual Z representa um grupo carboxilo, com isoftalonitrilo a uma temperas

tura compreendida entre cerca de 100°C e cerca de 300°C. Descre ve-se um exemplo representativo de um processo para esta transformação J. Org. Chem. 23 (1958) 1350.

(Z representa CN)

Método XVI

Em alternativa, é possível preparar os análogos ciano de fórmula geral (45),na qual Z representa um grupo ciano, Y re presenta um grupo amino ou um grupo amino protegido e X, f^, Rj,

R^ e Rg têm o significado definido na fórmula geral (I), uti. lizando a transformação sequencial de um composto de formilo de fórmula geral (42) na qual Z representa um grupo formilo, para se obter a sua correspondente aldoxima de fórmula geral (46) na qual todos os outros símbolos têm o significado definido na fórmula geral (42), seguindo-se uma reacção de desidratação. A reac ção de desidratação pode ser efectuada utilizando uma diversidade de agentes de desidratação tais como o anidrido acético, o h£ drogenofosfonato de difenilo, 2,4,6-tricloro-triazeno ou ortofo£ mato de etilo e um ácido. De preferência, o agente de desidratação é o anidrido acético utilizado a uma temperatura de reacção compreendida entre cerca de -10°q _{e cerca} de 180°C. E possível

Ζ -5 2-

preparar as aldoximas intermédias de fórmula geral (46) fazendo reagir um aldeído de fórmula geral (42 ) com hidroxiamina num di solvente adequado tal como um álcool, tetra-hidrofurano, água um hidrocarboneto halogenado ou uma mistura dissolvente de hidroca£ boneto halogenado, álcool e água. A temperatura de reacção está compreendida entre cerca de -10°C e cerca de 120°C, de preferêri cia entre cerca de 4°C e cerca de 50°C.

Método XVII

E possível preparar os compostos de fórmula geral (Ib), na qual Z representa um grupo aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo ou alcoxicarbonilo (Z representa um grupo COZ^ em que Z^ representa um grupo amino, alquilamino, dia_l Quilamino ou alcoxi), Y representa um grupo amino ou um grupo amino protegido e X, R^, R-j, R^, R^ θ R^ têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), isto é, de fórmula (48), efectuando a transformação sequencial a partir de um composto de fórmula geral (44), na qual Z representa um grupo carboxi, para se obter o correspondente intermédio halogeneto de ácido de fÓ£ mula geral (47) tal como um cloreto de ácido, seguindo-se depois

3•k a reacção do halogeneto de ácido com amoníaco ou com uma alquilamina, dialquilamina ou álcool alquílico apropriados. Pode efectuar-se a cloração fazendo reagir o ácido com um agente de cloração tal como o cloreto de tionilo, o ácido clorídrico, o cloreto de oxalilo, o tricloreto fosforoso, o pentacloreto fosforoso ou a trifenilfosfina em tetracloreto de carbono na presença de uma base utilizada como catalisador tal como a piridina ou a trietilamina, num dissolvente inerte tal como o diclorometano, o éter etílico, a acetonitrilo, o tetracloreto de carbono ou o tetra-hidrofurano a uma temperatura compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 150°C. As condições preferenciais são a utilização de cloreto de tionilo em diclorometano à temp£ ratura de refluxo. A reacção entre o halogeneto de ácido e a arai na ou álcool apropriados pode ser efectuada no seio de um dissol_ vente inerte tal como o diclorometano, o clorofórmio, o tolueno, o acetonitrilo ou o tetra-hidrofurano a uma temperatura compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 120°C, de preferência entre cerca de -20°C e próximo da temperatura ambiente.

IZ

Método XVIII

E possível sintetizar os compostos de fórmula geral (Ib), na qual Z representa um grupo amino, alquilamino, dialquilamino ou um sal de trialquilamónio, Y representa um grupo ami

-5 4 no ou um grupo amino protegido, e X, R^, R^, R^ e R₆ têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (44) , na qual Z representa um grupo carboxilo, utilizando o método da reacção de Curtius ou uma sua modificação tal como a modificação de Yamada. Pelo rearranjo, convencional de Curtius, pode obter-se o desejado derivado amino utilizando uma transformação sequencial a partir de um h£ logeneto de acilo de fórmula geral (47) para se obter uma azida de fórmula geral (49) fazendo o tratamento do halogeneto de ac_i lo com azida de sódio ou com azida de tetrametilguanidlnio, podendo depois submeter-se a pirólise para se obter o seu correspondente isocianato de fórmula geral (50). 0 isocianato de fórmula geral (50) pode ser depois hidrolisado para se obter a cor respondente amina de fórmula geral (51) na qual Z representa um grupo amino. Pela modificação de Yamada, pode efectuar-se a reac ção tratando um ácido de fórmula geral (44) na qual Z representa um grupo carboxilo, com azida de defenilfosforilo na presença de uma base tal como a trietilamina num dissolvente inerte tal como o tolueno, o benzeno ou o tetra-hidrofurano, a uma temper£ tura compreendida entre cerca de Q°C e cerca de 150°C, para se obter o isocianato intermédio de fórmula geral (50), podendo submeter-se depois a hidrólise com água para se obter um compos to de fórmula geral (51) . Existe um procedimento representativo descrito por Shioro et. al., J. Am. Chem. Soc. 94 (1972)6203. E possível preparar convenientemente o correspondente composto de fórmula geral (Ib), na qual Z representa um grupo alquilamino, diaiquilamino ou um sal de trialquilamónio, designadamente (52), mediante uma reacção de monoalquilação, dialquilação ou trialqu_i lação utilizando um agente de alquilação tal como um iodeto de f - 55 ,ζ alquilo ou um sulfato de dialquilo num dissolvente inerte tal como o acetonitrilo, o tetra-hidrofurano ou o dimetoxietano, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 160°C, opcionalmente na presença de uma base tal como o carbonato de po tássio ou a trietilamina em alternativa, para se efectuar a met_i lação do composto em que Z representa um grupo amino, pode utili zar-se uma reacção de Eschweiler-Clark para se conseguir a desejada N-metilação. Esta reacção de metilação redutora pode ser efec tuada convenientemente fazendo reagir uma amina de fórmula geral (51) com formaldeído e ácido fórmico. 0 procedimento é semelhante ao descrito por Η. T. Clark et. al. J. Am. Chem. Soc., 55 (1983) 4571.

/

Método XIX

E possível preparar convenientemente os compostos de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo alcoxicarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino,Y representa um grupo amino ou um grupo amino protegido e X, R^,

Rj, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), utilizando uma sequência de dois passos em que 0 primeiro passo consiste em converter um composto de fórmula geral (51), na qual Z representa um grupo amino, no seu correspondente composto intermédio clorocarbonilamino ou isocianato mediante tratamento com fosgénio. A reacção pode ser efectuada no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como 0 tolueno, 0 diclorometano ou o tetra-hidrofurano a uma temperatura compreendida entre cerca de -15°C e cerca de 100°C, de preferência entre cerca de -15°C e cerca de 50°C. 0 segundo passo consiste em fazer reagir 0 composto intermédio clorocarbonilamino ou isocianato com um álcool alquílico ou uma alquilamina ou dialquilamina apropriados. Pode efectuar-se a reacção no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como um alcano halogenado, tolueno, éter ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 100°C, de preferência entre cerca de 0°C e cerca de 50°C, opcionalmente na presença de uma base tal como uma amina.

Método XX

E possível preparar os compostos de fórmula geral (Ib), na qual Z representa um grupo alcoxialquilidenoimino, Y representa um grupo amino ou um grupo amino protegido e X, R₂, R^,

R^, R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), fazendo reagir um composto de fórmula geral (51 ), na s

qual Z representa um grupo amino, com um ortoformato de alquilo

J apropriado. 0 catalisador, o dissolvente e as condições para a transformação são idênticos aos descritos para a preparação dos compostos de fórmula geral (3) a partir dos compostos de fórmula geral (2) no Método I. Para o caso de um composto em que Y representa um grupo amino, pode introduzir-se um grupo protector apropriado antes de se efectuar a transformação.

Método XXI

Pode preparar-se convenientemente os compostos de fÓ£ mula geral (Ib) na qual Z representa um grupo alquilcarbonilami. ⁿo, halogenoalquilcarbonilamino ou arilcarbonilamino, Y represein ta um grupo amino ou um grupo amino protegido e X, 1^, R^, R^,

R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (51), na qual Z representa um grupo amino, mediante uma reacção com um halogene. to de alquilo, de halogenoalquilo ou de arilcarbonilo apropriados tal como o cloreto de acetilo, o cloreto de cloroacetilo, o cloreto de benzoilo ou o cloreto de toluoílo no seio de um dissolvente adequado tal como o diclorometano, o éter etílico ou o tetra-hidrofurano, opcionalmente na presença de um aceitador de ácido tal como a piridina ou a trietilamina, a uma temperatura compreendida entre cerca de -10°C e cerca de 100°C, de preferêri cia entre cerca de -10°C e cerca de 50°C.

Método XXII

E possível preparar um composto intermédio de fórmula geral (Ib), designadamente de fórmula geral (53) na qual Z representa um grupo hidroximetilo, Y representa um grupo amino ou um grupo amino protegido e X, R_, R,, R., R, e R, têm o signifi cado definido antes para a fórmula geral (I), efectuando a redu58χ ção de um composto de fórmula geral (42) na qual Z representa um grupo formilo. Pode efectuar-se a redução com um agente redutor tal como o hidreto de alumínio e lítio, o boro-hidreto de sódio, o isopróxido de alumínio, o borano ou o borano substituído ou ainda outro hidreto metálico no seio de um dissolvern te prótico ou aprótico adequado. No caso de se utilizar um hidreto mais reactivo, por exemplo, o hidreto de alumínio e lítio, pode efectuar-se a reacção no seio de um dissolvente inerte tal como o tetra-hidrofurano, o éter etílico ou o dimetoxietano a uma temperatura compreendida entre cerca de -10°C e cerca de 120°C, de preferência entre cerca de 20°C e cerca de 100°C. No caso de se utilizar um hidreto mais suave tal como o boro-hidreto de só. dio pode efectuar-se a reacção num álcool tal como o metanol, a uma temperatura compreendida entre cerca de -10°C e cerca de 100°C, de preferência entre próximo da temperatura ambiente e cerca de 75°C.

Método XXIII

E possível preparar os compostos de fórmula geral (lb), isto é, de fórmula geral (54) na qual Z representa um grupo halogenoalquilo, particularmente clorometilo, fluorometilo, bro-

mometilo ou iodometilo, Y representa um grupo amino ou um grupo amino protegido e X, R-j, R^, R^ θ Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), a partir do composto intermédio de fórmula geral (53), na qual Z representa um grupo hidroximetilo, utilizando um agente apropriado de cloração, fluoração ou de bromação. No caso da cloração, pode efectuar-se a reacção com reagentes tais como o cloreto de tionilo, o tricloreto fosforoso, o pentacloreto fosforoso, o oxicloreto fosforoso em diclorometano ou em éter etílico, a uma temperatura compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 100°C. A reacção pode efectuar-se opcionalmente na presença de um aceitador de ácido tal como a trietilamina ou a piridina. No caso da fluoração, pode efectuar-se a reacção com trifluoreto de dialquilamino-enxofre no seio de um dissolvente tal como acetonitrilo, o diclorometano ou o glimo, a uma temperatura compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 100°C. Uma condição mais preferencial consiste em utilizar fluoreto de dimetilamino-enxofre em acetonitrilo à temperatura ambiente. Existe um procedimento representativo que foi descrito por W. J. Middletown, J. Orq. Chem., 42 (5), (1975) 574. Também é possível utilizar outros reagentes de fluoração tais como o trifluoreto de enxofre, o trifluoreto de bis(dialquilamino)-enxofre ou o fluoreto de sódio ou de potássio numa solução de poliácidofluorídrico/piridina, tendo esse procedimento sido de£ crito por Olah e Welch, Synthesis, (1974) 653. No caso de se tratar de uma bromação, pode efectuar-se a reacção com um agente de bromação tal como o bromo, a N-bromo-succinimida, o tribrometo fosforoso ou o ácido bromídrico no seio de um dissolvente inerte tal como o diclorometano ou o éter etílico, a uma temperatura compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 100°C. No caso da

-6 0iodação, pode efectuar-se a reacção com ácido iodídrico no seio de um dissolvente inerte tal como o diclorometano, a uma temperatura de reacção compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 1OO°C.

5£

Método XXIV

E possível preparar os compostos de fórmula geral (Ib), na qual Z representa um grupo cianoalquilo, particularmente cianometilo, Y representa um grupo amino eventualmente protegido e X, F^, Rj, R^, R^ e R^ têm 0 significado definido antes para a fórmula geral (I), a partir do correspondente composto halogenometilo de fórmula geral (54), cuja preparação foi descri ta antes no Método XXIII, por cianação com um cianeto de metal tal como 0 cianeto de cobre, um cianeto de composto alcalino ou com um cianeto de metal alcalino tal como o cianeto de sódio ou cianeto de potássio no seio de um dissolvente adequado tal como a dimetilformamida, o tetra-hidrofurano, o acetonitrilo, o diglimo, ou a tetrametileno-sulfona, a uma temperatura de reacção compreendida entre próximo da temperatura ambiente e cerca de 250°C, de preferência entre cerca de 70°C e cerca de 150°C.

Método XXV

E possível preparar os compostos de fórmula geral (Ib)

na qual Z representa um grupo alcenilo ou alcinilo, Y represen ta um grupo amino eventualmente protegido e X, 1^, R^, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (42) na qual Z representa um grupo formilo, mediante uma reacção de Wittig ou as suas modificações tais como a modificação de Wadsworth-Emmons (Horner). Os reagentes de Wittig podem ser os que se encontram comercialmente disponiveis ou os que podem ser preparados de acordo com procedimentos da literatura bem conhecidos. Pode efectuar-se a reacção no seio de dissolvente inertes tais como o tetra-hidrofurano, o dimetoxietano ou o tolueno, a uma temperatura de reacção compreendida entre cerca de -30° e cerca de 180°C. Os exemplos de reagentes de Wittig que é possivel utilizar são os halogenetos de alquiltrifenilfosfónio tais como o iodeto de metiltrq fenilfosfónio, o iodeto de isopropiltrifenilfosfónio, os halogq netos de aliltrifenilfosfonilo ou os fosfonoacetatos de trialquilo. Um exemplo representativo do procedimento para a reacção de Wittig é o descrito em Orq. Synth. Coli. Vol. 5, (1973) 751 .

No caso do reagente de Wittig utilizado conter um grupo alquin_i lo tal como o brometo de propargiltrifenilfosfónio, que se encontra comercialmente disponível, obtém-se um composto em que Z representa um substituinte alquinilo. Adicionalmente, é possível introduzir o análogo de alquinilo .de fórmula geral (55), estando o radical alquinilo directamente ligado ao átomo de carbono na posição 2 do núcleo de imidazolilo, a partir do correspondente composto em que Z representa um análogo de halogéneo tal como um análogo de iodo, mediante uma reacção com um acetileto de cobre utilizando um procedimento idêntico ao descrito por R.E. Atkinson et. al., J. Chem. Soc. (C), (1969) 2173, ou nas referências ali indicadas .

-62X (Ib) alquilCH=CH— (Z representa um átomo alquilC = Cde halogéneo)

Ν

R

Método XXVI

E possível preparar os compostos de fórmula geral (Ib), ^na qual Z representa um grupo alquilcarbonilo ou halogenoalquilcarbonilo, Y representa um grupo amino eventualmente protegido e X, R^, R^, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), efectuando a alquilação de um composto de fÓ£ mula geral (42) na qual Z representa um grupo formilo, com um car banião tal como um reagente de Grignard ou um composto alcano-metal tal como um composto alcano-lítio no seio de um dissolvente inerte tal como o tetra-hidrofurano, o éter etílico, o hexano, o dimetoxietano ou uma sua combinação, a uma temperatura de reacção compreendida entre cerca de -70°C e cerca de 100°C, para se obter o composto intermédio de fórmula geral (56) com um composto hidr£ xialquilmetilo secundário na posição Z. Este intermédio é depois oxidado com um agente de oxidação tal como o dióxido, dicromato, ou o permanganato de manganês ou o oxigénio molecular no seio de um dissolvente adequado tal como o diclorometano, álcool, acetona ou água, a uma temperatura de reacção compreendida entre cerca de -10°C e cerca de 175°C, de preferência entre cerca de 4°C e f

ο.

e cerca de 50°C, para se obter um composto de fórmula geral (57). Especificamente, é possível preparar, em alternativa, o análogo metilcarbonilo na posição Z num passo tratando um composto de fórmula geral (42) na qual Z representa um grupo formilo, com AlMe^íBHT) (OEt^, no seio de um dissolvente adequado tal o tolueno, a uma temperatura de reacção compreendida entre cerca de -20° e cerca de 55°C, de preferência à temperatura ambiente. Exi£ te um procedimento representativo descrito por M.B. Power e A.R. Barron Tet. Let. 31 (3) (1990), 323 e nas referências ali indicadas. é possível preparar convenientemente os compostos correspojn dentes em que Z representa um grupo halogenoalquilcarbonilo utilizando o método típico de halogenação de uma cetona, isto é, uti. lizando por exemplo, bromo, cloro, iodo, N-cloro-succinimida ou N-bromo-succinimida para se obter um composto em que Z representa um grupo halogenoalquilcarbonilo.

E possível preparar os compostos de fórmula geral (Ib), na qual Z representa um grupo alquilsulfenilo, halogenoalquilosul. fenilo, alquilsulfinilo, halogenoaquilsulfinilo, alquilsulfonilo /

f f

X.

* ou halogenoalquilsulfonilo, Y representa um grupo amino e X, R^, R-j, R^, R^ e R^ têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), utilizando os seguintes passos sequenciais:

a) E possível preparar um útil composto intermédio de fórmula geral (Ib), isto é de fórmula geral (58), na qual Z representa um grupo tiociano, Y representa um grupo amino eventual, mente protegido e X, R2, R^, R^, R^ e Rg têm 0 significado definido antes para a fórmula geral (I), fazendo reagir um compostode fórmula geral (Ia) na qual Z representa um átomo hidrogénio, com uma mistura de bromo e de um tiocianato de metal no seio de um dissolvente adequado tal como o metanol ou 0 etanol, a uma temp£ ratura de reacção compreendida entre cerca de -78°C e cerca de 100°C, de preferência entre cerca de -78°C e a temperatura ambie£ te .

(Ia)

Br, metal SCN

b) E possível preparar os compostos de fórmula geral (IB), designadamente de fórmula geral (59) na qual Z representa um grupo alquilsulfenilo ou halogenoalquilsulfenilo, Y representa um grupo amino eventualmente protegido e X, R£, R^, R^, R5 ®

Rg têm 0 significado definido antes para a fórmula geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (58) na qual Z representa um grupo tiociano, por tratamento com um agente de alquilação, no seio de um dissolvente adequado tal como um álcool, acetonitrilo,

tetra-hidrofurano, dimetoxietano ou água, com ou sem a presença de uma base tal como um hidróxido de metal alcalino ou um carbonato de metal alcalino, a uma temperatura de reacção compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 150°C, de preferência entre cerca de 0° e cerca de 85°C.

c) E possivel preparar os compostos de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo alquilsulfinilo, halogenoalquilsulfinilo, alquilsulfonilo ou halogenoalquilsulfonilo, Υ Γ£ presenta um grupo amino eventualmente protegido e X, 1^, R^, R^ e R^ têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), a partir de um composto sulfenilo de fórmula geral (59), por tr£ tamento com uma quantidade estequiométrica de um agente de oxidação apropriado. Os procedimentos para estas transformações são idênticos aos descritos para a oxidação dos compostos de fórmulas gerais (8) e (9) no Método I.

d) Adicionalmente é possivel preparar um composto intermédio de fórmula geral (Ib),na qual Z representa um grupo tiociano, Y representa um átomo de hidrogénio e X, R£, R-j, R^,

R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I) isto é, de fórmula geral (60), por desaminação de um composto de fórmula geral (58) na qual Z representa um grupo tiociano, Y re vr presenta um átomo de hidrogénio e X e os símbolos até Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), utilizari do o procedimento idêntico ao descrito no Método I. Estes compostos ainda podem ser aquilados para se obter um composto alquil ou halogenoalquilsulfenilo e podem ser depois oxidados utilizando o procedimento anterior para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um átomo de hidrogénio,

Z têm o significado definido nas alíneas b) ou c) anteriores e X, R^, Rj, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I).

e) Além disso,.é possível preparar os compostos de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo halogenoalquilsulf enilo e X, Y, R£, Rj» R₄, R₅ e Rg têm o significado de. finido antes, a partir de um composto de fórmula geral (58) ou (60), em que Z representa um grupo tiociano, através do dissulfureto correspondente, dé acordo com procedimentos semelhantes aos descritos no Método XLIV seguinte. Estes compostos podem ser depois oxidados para se obter os correspondentes compostos sulfóxido (n = 1) ou sulfona (n = 2), em que Z representa um grupo

-67de fórmula geral S(O)_nR^, conforme anteriormente definido, de acordo com métodos descritos antes, isto é, de acordo com o M£ todo I.

Método XXVIII

E possível preparar os compostos de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo sulfidrilo ou seus sais, Y representa um grupo amino eventualmente protegido e X, R^, R^,

R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), através de uma reacção de clivagem da ligação enxofre-carbono pr£ porcionada por radicais livres em um composto de fórmula geral (58) na qual Z representa um grupo tiociano. Esta reacção pode ser efectuada com um promotor de radicais livres tal como o ferricianetó de-pot'ássío nò seio de um dissolvçrite adequado tal como um álcool, o tetra-hidrofurano, a água ou uma sua mistura, numa proporção apropriada, sob condições neutras ou básicas, a uma temperatura de reacção compreendida entre cerca de -10°C e cerca de 180°C. Existe um procedimento preferencial que consiste em efectuar a reacção utilizando ferricianeto de potássio em metanol e água na presença de hidróxido de potássio sob condições de reflij xo.

Em alternativa, é possível converter os compostos aná logos de fórmula geral (60), na qual Z representa um grupo tiociano, Y representa um átomo de hidrogénio e X e os símbolos R£ até Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), mediante procedimentos semelhantes aos anteriormente descritos, para se obter um composto em que Z representa um grupo sulfidrilo ou seus sais.

Métodos XXIX a XLIII. Generalização

Os Métodos XXIX a XLIII seguintes especificam pormeno/ -68-

rizadamente procedimentos para a introdução de um substituinte Y num composto particular de fórmula geral (Ib) para se obter um composto da presente invenção de fórmula geral (I).

Método XXIX

E possível preparar os compostos de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo alcoxicarbonilamino,alquilaminoca£ bonilamino, dialquilaminocarbonilamino e X, Z, R₂, R-j, R^, R^ e R^ têm o significado definido antes para a fórmula geral (Ib), a partir de um composto de fórmula geral (Ib), na qual Y representa um grupo amino e os outros símbolos têm o significado definido antes, utilizando procedimentos idênticos aos descritos no

Método XIX.

Método XXX

E possível preparar os compostos de fórmula geral (I), na qual Y representa um grupo alcoxialquilidenoimino e X, Z, R₂, R^, R^, Rç. e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), a partir de um composto correspondente de fórmula geral (Ib), na qual Y representa um grupo amino, utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Método XX.

Método XXXI £ possível preparar os compostos de fórmula geral (I), na qual Y representa um grupo alquilcarbonilamino, halogenoalquil_ «» carbonilamino ou arilcarbonilamino e X, Z, R^, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), a partir do correspondente composto de fórmula geral (Ib) na qual

Y representa um grupo amino, utilizando uma sequência de procedimentos semelhante à descrita no Método XXI.

Método XXXII

E possível preparar os compostos de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo sulfidrilo ou seus sais e X, Z, R^, Rj, R^, e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), utilizando a sequência que se descreve a seguir:

a) E possível preparar os compostos intermédios em que

Y representa um grupo tiociano e X, Z, R₂, Rj, R^, Rj e Rg têm 0 significado definido antes para a fórmula geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (I), na qual Y apresenta um átomo de hidrogénio, obtido opcionalmente através do Método I, e X, Z, R₂, Rj, R₄, Rj e Rg possuem as significações definidas antes, isto é, de fórmula (61) adiante apresentada. Pode conseguir-se a transformação utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Método XXVII.

b) è possível converter os compostos intermédios tiociano obtidos pelo Método descrito antes para se obter os corres pondentes compostos de fórmula geral (I), na qual Y representa um grupo sulfidrilo e seus sais, utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Método XXVIII.

Método XXXIII

E possível preparar os compostos de fórmula geral (I), na qual

Y representa um grupo alquilo, halogenoalquilo, alcenilo, alcini. lo, cianoalquilo ou formilo e X, Z, R₂, Rj, R^, Rj e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), isto é, de /-^Ί* fórmula geral (62), com excepção daqueles que são sensíveis às bases, a partir de um composto de fórmula geral (61) na qual Y representa um átomo de hidrogénio, por tratamento com uma base forte, de preferência com uma base orgânica tal como o diisopr£ pilamideto de lítio, q-butil-lítio ou sec-butil-lítio num dissolvente apropriado tal como o tetra-hidrofurano ou o éter etí_ lico, a uma temperatura de reacção compreendida entre cerca de -75°C e a temperatura ambiente, extinguindo-se (quenching) depois o carbanião metálico com um electrófilo apropriado, por exemplo, um halogeneto de alquilo ou N-formil-piperidina, para se obter o correspondente substituinte na posição de Y. Este método de síntese é conhecido genericamente como uma reacção de metalação orto dirigida. Encontram-se exemplos deste procedimeni to descritos por V. Snieckus em Buli. Soc. Chim. Fr., (1988) (1), 67-78 e nas referências ali indicadas.

Método XXXIV

E possível preparar os compostos de fórmula geral (I), ⁿa qual Y representa um grupo carboxilo ou um sal carboxilato e X, Z, R2, Rj, R^, R5 θ Rg têm 0 significado definido antes na presente invenção, a partir de um composto de fórmula geral (I), na qual Y representa um grupo formilo e X, Z, R2, R^, R^, R5 θ / -⁷¹Rg têm o significado definido antes, utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Método XIV.

Método XXXV

E possível preparar os compostos de fórmula geral (I), na qual Y representa um grupo ciano e X, Z, R£, R-j, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), a pa£ tir de um composto de fórmula geral (I), na qual Y representa um grupo carboxilo e os outros símbolos têm o significado definido antes, utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Método XV ou no Método XVI.

Método XXXVI

E possível preparar os compostos de fórmula geral (I), na qual Y representa um grupo aminocarbonilo, alquilaminocarboni^ 1°, dialquilaminocarbonilo ou alcoxicarbonilo e X, Z, R^, R-j, R^, e Rg têm 0 significado definido antes para a fórmula geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (I), na qual Y represeri ta um grupo carboxilo e X, Z, R₃, R^, R^, R^ e Rg têm 0 signifi^ cado definido antes, utilizando um procedimento idêntico ao de£ crito no Método XVII.

Método XXXVII

E possível preparar os compostos de fórmula geral (I), na qual Y representa um grupo alquilamino, dialquilamino ou um sal de trialquilamónio e X, Z, R^, R-j, , R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (I), na qual Y representa um grupo amino e os outros símbolos têm 0 significado definido antes, isto é, de fórmula geral (lb), por monoalquilação, dialquilação e trialquilação com um agente de alquilação apropriado. Q dissolvente, a temperatura de reacção e 0 agente de alquilação podem f-^lz'Ύ.

ser seleccionados tomando como base os procedimentos gerais des critos no Método XVIII. Para o caso da N-metilação pode utilizar-se a reacção de Eschweiler-Clark segundo um procedimento idêntico ao descrito no Método XVIII.

Método XXXVIII

E possível preparar os compostos de fórmula geral (I), na qual Y representa um grupo halogenoalquilo, particularmente halogenometilo, incluindo flúor, cloro, bromo e iodo-alquilo e X, Z, R^, R^, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (1), a partir de um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo formilo e em que os outros símbolos têm o significado definido antes, utilizando uma sequência de transformações através do correspondente intermédio hidroximetilo, fazendo-se depois a sua conversão em análogos halogenometilo. A sequência e os procedimentos das transformações são semelhantes aos descritos nos Métodos XXII e XXIII.

Método XXXIX

F possível preparar os compostos da fórmula geral (I), na qual Y representa um grupo alcenilo ou alcinilo e X, Z, R₂,

R^, R^, R^ e Rg têm 0 significado definido antes para a fórmula geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (I), na qual Y representa um grupo formilo (ou Y representa opcionalmente um átomo de halogéneo obtido através do Método I) e os outros símbolos têm o significado definido antes, utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Método XXV.

Método XL

E possível preparar os compostos de fórmula geral (I), na qual Y representa um grupo alquilcarbonilo ou halogenoalquilo carbonilo e X, Z, R₂, R^, R^, R^ e Rg têm 0 significado definido antes para a fórmula geral (I), a partir do correspondente / -⁷⁷

--s s

composto de fórmula geral (I), na qual Y representa um grupo fo£ milo, utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Método XXVI. Consegue-se a transformação através de um intermédio, o qual comporta um grupo hidroxialquilmetilo secundário na posição Y ou através de uma transformação directa utilizando ΑΙΜβζίΒΗΤ) (OEt)^ para se obter um composto em que Y representa um grupo alquilcarbonilo, seguindo-se procedimentos de halogenação confor me descrito no Método XXVI para se obter um composto em que Y r£ presenta um grupo halogenoalquilcarbonilo.

Método XLI

E possível preparar os compostos de fórmula geral (I), na qual Y representa um grupo amino-sulfonilo, alquilaminosulfonilo ou dialquilaminosulfonilo e X, Z, R^, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (I), na qual Y representa um átomo de hidrogénio, obtido opcionalmente pelo Método I, e X, Z, R£> Rj, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes, isto é de fórmula geral (61) de acordo com a sequência seguinte:

a) E possível preparar os compostos intermédios de fór. mula geral (64) na qual Y representa um grupo cloro-sulfonilo e X, Z, R£, R-j, R₄, R₅ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), tratando um composto de fórmula (61), na qual Y representa um átomo de hidrogénio, obtido opcionalmente pelo Método I, com um composto de alquil-lítio tal como n-butillítio ou sec-butil-lítio no seio de um dissolvente inerte tal co mo o éter etílico, o hexano, o tetra-hidrofurano ou utilizando uma combinação desses dissolventes, a uma temperatura compreendi, da entre cerca de -78°C e a temperatura ambiente, de preferência entre cerca de -78°C e cerca de -30°C, seguido de extinção do cajr

-ΊΑ

' * banião (63) com cloreto de sulfurilo no seio de um dissolvente inerte tal como o hexano ou o éter etílico, a uma temperatura compreendida entre cerca de -78°C e a temperatura ambiente, de preferência entre cerca de -78°C e cerca de -20°C. Existe um pro_ cedimento semelhante descrito por S. N. Bhattacharya et. al., 3. Chem. Soc. (C), (1968) 1265.

Em alternativa, é possível preparar o intermédio carbanião (63) utilizando um método semelhante, a partir de um composto de fórmula geral (I), na qual Y representa um átomo de halogéneo, obtido opcionalmente pelo Método I, tal como o cloro,o bromo ou o iodo, efectuando-se o tratamento com magnésio ou alquil-lítio no seio de um dissolvente inerte, a uma temperatura idêntica à anteriormente referida.

b) E possível preparar os compostos de fórmula (65) na qual Y representa um grupo amino-sulfonilo, alquilamino-sulfonilo °u dialquilamino-sulfonilo, fazendo reagir um intermédio clorosulfonilo de fórmula geral (64) com amoníaco ou com uma alquilam_i na ou dialquilamina apropriada num dissolvente inerte tal como um j alcano halogenado, um éter, tetra-hidrofurano ou hexano, a uma temperatura de reacção compreendida entre cerca de -50°C e cerca de 50°C, de preferência, entre cerca de -20°C e a temperatura am biente .

Método XLI1

E possível preparar os compostos de fórmula geral (I), na qual Y representa um grupo nitro ou amino e X, Z, R₂, R-j, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), através de uma nitração directa a partir de um composto de fórmula geral (I), na qual Y representa um átomo de hidrogénio, obtido opcionalmente pelo Método I,e X, Z, R_2> R^, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes, isto é, de fórmula geral (61) . Pode efec tuar-se a reacção de nitração e subsequente redução para se obter o composto em que Y representa um grupo amino utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Método VIII.

Método XLIII

E possível preparar os compostos de fórmula geral (I),

6na qual Y representa um grupo hidroxi e seus sais, alcoxi ou halogenoalcoxi e X, Ζ, Rj, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (I), na qual Y representa um átomo de halogéneo, obtido opcionalmente pelo Método I e os outros símbolos têm o si gnificado definido antes, convertendo o composto de halogéneo no correspondente reagente de Grignard ou no carbanião de lítio, seguindo-se o tratamento com oxodiperoximolibdénio(piridina)-(tri£ mida hexametil-fosfórica) (MoOPH) para se obter um composto em que Y representa um grupo hidrox ilo, utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Método IB. Depois é possível preparar convenientemeri te o correspondente composto de alcoxi ou de halogenoalcoxi utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Método IB.

Método XLIV

Em alternativa, é possível preparar os compostos de fÓ£ mula geral (I), em que X representa particularmente um grupo alquilsulf enilo , halogenoalquilsulfenilo, alquilsulfinilo, halogenoalquilsulfinilo, alquilsulfonilo ou halogenoalquilsulfonilo e Y, Z, R^, R-j, R^ R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), partindo do composto em que X representa um átomo de hidrogénio para se obter 0 intermédio em que X represejn ta um grupo tiociano, de fórmula (71), ou X representa um grupo cloro-sulfonilo, de fórmula (67), utilizando os procedimentos que se seguem. Qualquer destes compostos intermédios pode ser cori vertido no correspondente intermédio dissulfureto, o qual se con verte depois no composto sulfenilo, no qual Y representa um grupo de fórmula geral SR^ na qual R^ tem o significado definido antes , qual pode ser por sua vez oxidado para se obter o corresponder! te sulfóxido ou sulfona, representando X um grupo de fórmula geral S ( 0 ) _n R_x , na qual n representa 0 inteiro 1 ou 2.

ζ *' ο

a) E possível preparar um composto intermédio de fórmula geral (67) na qual X representa um grupo cloro-sulfonilo, Y, Z, R_2>Rj> R5 e têm 0 significado definido antes para a fórmula geral (I), a partir de um composto intermédio de fórmula geral (Ic), designadamente de fórmula geral (66) , na qual X representa um átomo de hidrogénio e Y, Z, R₂> Rj> R^, R^ e R^ têm 0 significado ant£ riormente definido, efectuando o tratamento com ácido cloro-sulfónico ou dicloro-sulfónico. Pode efectuar-se a reacção na presença de dissolventes orgânicos tais como o cloreto de metileno, o clorofór mio, o tetracloreto de carbono ou a dimetilformamida ou utilizando ácido cloro-sul fónico como dissolvente, a uma temperatura de reacção compreendida entre cerca de -10°C e cerca de 160°C. Descreve-se um procedimento representativo para a cloro-sulfonação de um compos to aromático em J. March,

Publ., 1968, pag. 402.

Advanced Organic Chemistry, McGraw-Kill

ClSOjH

preparar os compostos dissulfuretos inter_ 68), na qual X representa um grupo dissul

SdOU 66

b) E possível médios de fórmula geral _( fureto e Y, Z, R^, R^, R^, R^ e R_ó têm o significado definido antes para a forma geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (67) mediante tratamento com um agente redutor tal como a trifenilfosfi na, na presença de um dissolvente orgânico tal como 0 tetra-hidrof u_ rano, o diclorometano ou o tolueno, a uma temperatura de reacção corn

-78preendida entre cerca de -1Q°C e cerca de 120°C. Existe um exem Pio representativo de um procedimento para a redução para se obter dissulfureto de £-tolilo descrito em J. Org. Chem., 45, (1980) 4792. Em alternativa, pode efectuar-se a dissulfenilação utilizando um composto derivado de carbonil-metal tal como o h£ xacarbonil-molibedénio em tetrametilureia anidra. 0 procedimento para esta reacção foi descrito por H. Alper, Angew. Chem. Internet. Edit., 8, (1969) 677.

c) E possível preparar os compostos de fórmula geral (I), designadamente de fórmula geral (70), na qual Y, Z, R , R^,

R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), e X representa um grupo halogenoa1quil-sulfenilo, de pref£ rência um grupo per-halogenoalquilsulfenilo, de fórmula geral RyS, no qual R?representa um grupo de fórmula geral CFRgRg e Rg e Rg representam, cada um um átomo de flúor, cloro ou de bromo ou um grupo perfluoroalquilo, fazendo reagir um composto de fór. mula geral (68) e um composto per-halogenoalcano de fórmula geral (69), Halo-CFRgRg em que Halo representa um átomo de cloro, br ou de iodo, Rg representa um átomo de flúor, cloro ou de br£ mo e Rg representa um átomo de flúor, cloro ou de bromo ou um

-79 grupo perfluoroalquilo, com um agente redutor que possa promover a formação do radical livre CFRgR^ (a partir de Halo-CFRgRg).

agente redutor é escolhido preferencialmente entre os metais zinco, alumínio, cádmio, manganês ou é um composto com óxido de enxofre, por exemplo, um ditionito ou um sulfinato de hidroxim£ tilo. 0 ditionito de metal alcalino, o ditionito metal alcalin£ -terroso ou o ditionito de metal corresponde à fórmula geral (SzO^) na qual n pode representar o inteiro 1 ou 2 dependendo da valência do metal M. No caso de se utilizar um ditionito ou um sulfinato de hidroximetilo é necessária uma base. A base pode ser seleccionada entre hidróxidos de metais alcalinos, hidróxidos- de metais alcalino-terrosos, amoníaco, alquilamina, trietilbenzilamónio ou sais de ácidos fracos tais como o fosfato de dissódio, metabissulfito de sódio, hidrogenossulfito de sódio ou borato de sódio. Os dissolventes utilizados para a reacção são aqueles susceptiveis de solubilizar o ditionito ou o sulfinato de hidroximetilo e os compostos de fórmulas (68) e (69) . Os dissolventes utilizáveis são o acetonitrilo, a dimetilformamida, a formamida, a dimetilacetamida, a hexametilf osforamida, a N-metilpirrolidona, o dimetil-sulfóxido ou o sulfolano. A temperatura de reacção está compreendida entre cerca de 10°C e cerca de 100°C. Os procedimentos típicos são semelhantes aos descritos por A. Maggiolo, J. Am. Chem. Soc., (1951) 5815 e por P. W. Feit., Acta.Chem. Scan., 16 (1962) 297. A reacção é representada pela equação seguinte:

d) E possível preparar os compostos intermédios de fÓ£ mula geral (I), designadamente de fórmula geral (71), na qual X representa um grupo cianotio e Y, Z, R^, R^, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (Ic), isto é (66), mediante tratamento com bromo e com um tiocianato de metal alcalino tal como o tiocianato de potássio num dissolvente adequado tal como o metanol, a uma temperatura compreendida entre cerca de -78°C e a tern peratura ambiente. 0 dissolvente deverá ser inerte e capaz de efectuar a solvólise dos reagentes.

(Ic) ou 66

e) Em alternativa, é possível preparar os compostos de fórmula (70), em que X representa um grupo halogenoalquilsulfenilo, de preferência per-halogenoalquilsulfenilo, utilizando uma s£ quência de oxidação de um composto de fórmula geral (71) para se / ' ⁸¹‘ obter um composto dissulfureto intermédio de fórmula geral (68), o qual pode ser depois convertido no correspondente com posto halogenoalquil-sulfenilo de fórmula geral (70) . Pode efe£ tuar-se essa oxidação utilizando um agente de oxidação tal como o peróxido de hidrogénio na presença de um hidroxido de metal alcalino tal como o hidróxido de sódio, ou de uma amina tal c£ mo amoníaco num dissolvente adequado tal como um álcool, a água, o tetra-hidrofurano, um alcano halogenado ou uma sua mistura, a uma temperatura de reacção compreendida entre cerca de -70°C e cerca de 55°C. Existem procedimentos típicos descritos por A. Maggiolo, J. Am. Chem. Soc., (1951) 5815 e por P. W. Feit, Acta Chem. Scan., 16 (1962) 297. E possivel preparar os compostos h£ logenoalquilsulfenilo de fórmula geral (70) fazendo reagir um composto intermédio dissulfureto com um per-halogenoalcano apr£ priado, opcionalmente na presença de um agente redutor tal como um metal seleccionado entre zinco, alumínio, cádmio ou manganês.

f) E possivel preparar outro composto de fórmula geral (I), na qual X representa um grupo alquilsulfenilo ou halogenoalquilsulfenilo e Υ, Z, F^, Rj, R^, R^ e Rg têm o signific£ do definido antes para a fórmula geral (I), isto é, de fórmula (72), tratando um composto de fórmula geral (71) com um halog£

-8 2neto de alquilo apropriado, Halo, em que R^ representa um grupo alquilo ou halogenoalquilo, de preferência um iodeto de alquilo ou um brometo de alquilo no seio de um dissolvente ade quado tal como um álcool, de preferência o correspondente álco ol alquílico, na presença de um catalisador básico tal como um hidróxido de metal alcalino ou um carbonato de metal alcalino, a uma temperatura de reacção compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 75°C.

g) E possível preparar os compostos de fórmula geral (I), na qual X representa um grupo alquilsulfinilo, halogenoalquilsulfinilo, alquilsulfonilo ou halogenoalquilsulfonilo e Y,

Z, R£, R-j, R₄, R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), a partir de um composto de fórmula geral (70) ou (72) mediante os procedimentos de oxidação descritos, por exemplo, no Método I.

Método XLV

Existem ainda outros processos para a preparação de compostos de fórmula geral (I), os quais consideram englobados no âmbito da presente invenção, incluindo, por exemplo, uma reac ção de deslocamento nucleofílico aromático de um átomo de halogéneo no núcleo fenílico utilizando um composto alquiltiol ou um seu anião. Deste modo, os compostos de fórmula geral (I) (por

-83exemplo, os compostos de fórmulas gerais (6), (7 ), (8 ), (9 ) e (18) proporcionam novos compostos de fórmula geral (I), na qual um ou mais dos símbolos R^ até Rg representam um grupo alquilsulfenilo, os quais podem ser ainda oxidados para se obter os corres pondentes sulfóxido ou sulfona, por um processo semelhante ao da oxidação dos compostos de fórmula geral (8) para se obter os compostos de fórmula geral (9) no Método I. Esta reacção, conforme for apropriado, pode ser efectuada também com compostos iniciais ou com intermédios utilizando os processos descritos ari tes para introdução nesses compostos de um grupo alquilsulfenilo, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo no núcleo fenílico, antes da formação dos compostos de fórmula geral (I) da presente inveri ção .

Este processo pode ser exemplificado através da equação que se segue,na qual se faz reagir um composto de formula geral (73) para se obter um composto de fórmula geral (74). Os compo£ tos de fórmulas gerais (73) e (74) constituem exemplos preferidos de compostos da presente invenção de fórmulas gerais (I) e (II) e”i que.R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio;

representa um átomo de halogéneo (por exemplo F. Cl ou Br) no caso de se tratar de um composto de fórmula geral (73), ou, no caso de se tratar de um composto de fórmula geral (74), R^ representa um grupo alquilsulfenilo, em que o radical alquilo é de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono; R. e R.

o têm o significado definido para a fórmula geral (I), representara do preferencialmente grupos de remoção de electrões tais como os Qrupos trifluorometilo, ciano, nitro ou um átomo de halogéneo; e X, Y e Z têm o significado definido para a fórmula geral (I) ou (II).

processo efectua-se preferencialmente no seio de um dissolvente capaz de efectuar a solvólise do composto 1-fenil-imidazol e do alquil-tiol ou do seu sal tiolato, o qual é, por exemplo, um sal de metal alcalino, um sal de metal alcalino-terroso ou um sal de tetraalquilamónio, mas sendo preferencialmente um sal de sódio ou de potássio. Os dissolventes preferidos são os éteres (por exemplo o tetra-hidrofurano ou o diglimo),os álcoois (por exemplo, o metanol ου o etanol), as aminas (por exemplo, a tietrilamina ou a piridina), os dissolventes apróticos tais como a dimetilformamida, ou a água ou associações destes dissolven tes. Os sistemas dissolventes mais preferidos são constituídos por água/tetra-hidrofurano ou água/tetra-hidrofurano/metanol. Ge ralmente efectua-se a reacção, a uma temperatura compreendida eri tre cerca de -20°C e cerca de 180°C, de preferência, entre cerca de 0°C e cerca de 120°C.

Generalizações de Método

Os métodos ou processos anteriores de síntese não têm como objectivo constituir qualquer limitação, pelo que os compostos da presente invenção, bem como os compostos intermédios e os compostos iniciais (particularmente as anilinas) podem ser prepa^

Ζ -8 5

rados por aplicação ou adaptação dos métodos de síntese, os quais são evidentes para um especialista na matéria, sendo vulgarmente conhecidos, utilizados ou descritos na literatura química. Como é evidente, deve subentender-se que, por exemplo, a sequência dos passos químicos de síntese pode ser efectuada por uma ordem dif£ rente, conforme apropriado, é possível utilizar grupos protectores adequados e, quando conveniente, é possível incorporar grupos substituintes. Na descrição dos processos e métodos, quando os símbolos que aparecem nas fórmulas não forem especificamente definidos, deve subentender-se também que têm o significado definido antes, de acordo com a primeira definição que a cada símbolo foi atribuída nesta memória descritiva.

De uma forma geral/global, os métodos anteriores de sÍ£ tese podem ser representados pelos seguintes processos da preseri te invenção descritos do modo que se segue:

. Um processo para a preparação dos compostos de fór_ mula geral

na qual R^, R^, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I) e X representa um grupo alquilsulfenilo, halogenoalquilsulfenilo, alquilsulfinilo, halogenoalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo, halogenoalquilo ou halogenoalcoxi em que um composto de fórmula geral

(5).

R»

NH,

R.

R»

R» na qual o grupo amino é opcionalmente protegido, conforme necessário:

a) reage primeiro com um halogeneto de sulfenilo de fóq mula geral SHalo na qual R^ representa um grupo alquilo ou hq logenoalquilo, num meio reaccional orgânico, opcionalmente na prq sença de um aceitador de ácido tal como uma amina terciária para se obter um composto de fórmula geral (Ia), na qual X representa um grupo alquilsulfenilo ou halogenoalquilsulfenilo, o qual é depois oxidado opcionalmente por métodos conhecidos tais como a uti. lização de um peróxido, para se obter um composto de fórmula geral (Ia), na qual X representa um grupo de fórmula geral S(O)_nRj na qual n representa o inteiro 1 ou 2 e R^ tem o significado definido antes, isto é, X representa um grupo alquilsulfinilo, halogenoalquilsulf inil o , alquilsulfonilo ou halogenoalquilsulfonilo .

b) reage primeiro com tri (alquiltio)-metano ou tris (aril.

tio)-metano num meio reaccional orgânico, na presença de um ácido de Lewis e opcionalmente na presença de um aceitador de ácido, fq zendo-se reagir depois o composto intermédio obtido de fórmula geral (10), na qual X representa um grupo bis (alquiltio)-metilo ou bis (ariltio)-metilo, num meio reaccional orgânico, com um nitrito de alquilo adequado, seguindo-se um procedimento de hidrólise

-87i para se obter um composto intermédio de fórmula geral (Ia) na qual X representa um grupo formilo, seguindo-se depois procedimentos de redução conhecidos para se obter o composto intermédio, no qual X representa um grupo hidroximetilo e efectuando-se finalmente uma halogenação através de procedimentos conhecidos para se obter um composto de fórmula geral (Ia) na qual X represejq ta um grupo halogenoalquilo, mais especificamente um grupo halogenometilo:

c) submete-se primeiro a uma reacção de formilação por processos bem conhecidos tais como os processos de Vilsmeie£ -Haack e semelhantes para se obter um composto de fórmula geral (Ia) na qual X representa um grupo formilo, fazendo-se reagir de. pois mediante os procedimentos anteriores descritos na alínea b) para identicamente se obter um composto de fórmula geral (Ia) na qual X representa um grupo halogenoalquilo;

d) faz-se reagir mediante os procedimentos das alíneas b) ou c) para se obter um composto intermédio de fórmula geral (Ia), na qual X representa um grupo formilo, podendo esse compos to ser opcionalmente oxidado para se obter um composto intermédio de fórmula geral (Ia) na qual X representa um grupo carboxilo, f£ zendo-se reagir depois e finalmente o composto intermédio no qual X representa um grupo formilo, com um agente de halogenação tal como o trifluoreto de dietilamino-enxofre ou faz-se reagir o composto intermédio no qual X representa um grupo carboxilo, com tetrafluoreto de enxofre para se obter um composto de fórmula geral (Ia), na qual X representa um grupo halogenoalquilo, mais e£ pecificamente um grupo difluorometilo ou trifluorometilo; ou

e) submete-se primeiro a uma reacção de halogenação utilizando procedimentos bem conhecidos para se obter um compos-

to intermédio no qual X representa um átomo de halogéneo, a pajr tir do qual se prepara um derivado organomagnésio ou organo-lítio, fazendo-se reagir depois esse derivado organo-metálico com oxodiperoximolibdénio(piridina) - triamidahexametilf osfór ica) ou com um borato de trialquilo e com um e com um agente oxidante tal como o peróxido de hidrogénio para se obter um composto intermédio de fórmula geral (Ia), na qual X representa um grupo hi. droxi, fazendo-se reagir finalmente, por procedimentos de halog£ noalquilação conhecidos para se obter um composto de fórmula geral (Ia) na qual X representa um grupo halogenoalcoxi.

P^· Um processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (Ib),

na qual X, Rj, R^, R^ ® Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I) e Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo amino-sulfonilo, alquilamino-sulfonilo, dialquilamino-sulfonilo, nitro, amino, alquinilo, alquilo, hidroxi e seus sais, alcoxi, halogenoalcoxi, formilo, alquil-sulfenilo, halogenoalquil. sulfenilo, alquilsulfinilo, halogenoalquilsulfinilo, alquilsulf^ nilo, halogenoalquilsulfonilo, ou sulfidrilo e seus sais, em que uni composto de fórmula geral

Λ?

na qual o grupo representado por X e o grupo amino são opcionalmente protegidos, conforme necessário:

a) reage primeiro com ácido cloro-sul fónico ou dicloro-sulfónico para se obter um composto intermédio, em que Z representa um grupo cloro-sulfanilo, fazendo-se reagir esse compos to com amoníaco, com uma alquilamina ou com uma dialquilamina para proporcionar um composto de fórmula (Ib), na qual Z representa um grupo amino-sul f onilo , alquilamino.-sulfonilo ou dialquilamino-sul fonilo ;

b) é submetido a uma reacção de halogenação ou de nitração mediante procedimentos conhecidos para se obter um composto de fórmula geral (Ib), na qual Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo nitro, reduzindo-se depois opcionalmente o cojfl posto em que Z representa um grupo nitro para se obter um compos. to em que Z representa um grupo amino mediante procedimentos conhecidos, ou trata-se opcionalmente o composto no qual Z representa um átomo de halogéneo utilizando procedimentos conhecidos, com acetileto de cobre para se obter um composto no qual Z representa um grupo alquinilo;

c) reage com uma base forte tal como um reagente orgja no-lítio para se obter um carbanião organometálico intermédio, o qual se submete depois a extinção com um agente de alquilaçãc para

-Α'·» se obter um composto de fórmula geral (Ib), na qual Z representa um grupo alquilo, ou faz-se reagir opcionalmente o carbanião por um processo semelhante ao descrito no processo P^e para se obter primeiro um composto de fórmula geral (Ib), na qual Z representa um grupo hidroxilo ou seus sais, ou converte-se depois opcionalmente o composto em que Z representa um grupo hidroxi,de modo a obter um composto em que Z representa um grupo alcoxi ou halogenoalcoxi, utilizando procedimentos de alquilação ou de halogenoalquilação conhecidos;

d) reage mediante procedimentos de formilação semelhan tes ao descritos nos processos P^b ou PjC, em que se prepara directamente um composto em que Z representa um grupo formilo, sob condições tais como as da reacção de Vilsmeier-Haack ou por hidr(5 lise de um composto intermédio no qual Z representa um grupo bis(alquiltio)-metilo ou bis(ariltio)-metilo ;

e) reage primeiro com uma mistura de bromo e de um tiocianato de metal para se obter um composto intermédio de fórmula geral (Ib), na qual Z representa um grupo tiociano, tratando-se depois um agente de alquilação, opcionalmente na presença de uma base para se obter direetamente um composto de fórmula geral (Ib) ^ηθ qual Z representa um grupo alquilsulfenilo ou halogenoalquilsulfenilo, ou oxida-se primeiro opcionalmente o composto intermé^ dio em que Z representa um grupo tiociano para se obter um composto dissulfureto intermédio correspondente o qual reage depois com um composto per-halogenoalcano, opcionalmente na presença de um agente redutor, para se obter um composto de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo halogenoalquilsulfenilo, particula£ mente um grupo per-halogenoalquilsulfenilo, oxidando-se opcional e finalmente o composto em que Z representa um grupo alquilsulf^

-91nilo ou halogenoalquilsulfenilo, mediante métodos semelhantes aos do processo P^a para se obter um composto de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo alquilsulfinilo, halogenoalquilsulfinilo, alquilsulfonilo ou halogenoalquilsulfonilo; ou

f) reage primeiro tal como descrito antes na alínea e) para se obter o composto intermédio em que Z representa um grupo tiociano, clivando-se depois através de um promotor de radicais livres tal como o ferricianeto de potássio para se obter um composto de fórmula (Ib), na qual Z representa um grupo sulfi drilo ou seus sais.

Ρ^. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

na qual X, R^, R^, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I) e Z representa um grupo amino, alquilo, ciano carboxilo e seus sais, aminocarbonilo, alquil. aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, halogenoalquilo, cianoalquilo, alcenilo, alcinilo, alquilcarbonilo ou halogenoalquilcarbonilo, em que um composto de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo formilo, preparado mediante procedimentos descritos no processo P₂d, e na qual o radical represejn tado por X e o grupo amino são opcionalmente protegidos quando necessário :

' -9 2a) é submetido a uma reacção de redução para se obter um composto de fórmula geral (lb), na qual Z representa um grupo alquilo, particularmente um grupo metilo, utilizando agentes redutores conhecidos tais como boro-hidreto de sódio, a £-tolueno-sulfonil-hidrazina e o ciano-boro-hidreto de sódio;

b) reage com um agente oxidante conhecido normalizado para se obter um composto de fórmula geral (lb), na qual Z repre senta um grupo carboxilo ou seus sais, convertendo-se depois opcio nalmente o composto carboxílico para se obter um composto de fór mula geral (lb) na qual Z representa um grupo amino, mediante um rearranjo de Curtius através de um intermédio halogeneto de ácido, azida'e isocianato ou trata-se opcionalmente o composto em que Z representa um grupo carboxilo com isoftalonitrilo para se obter um composto de fórmula geral (lb) na qual Z representa um grupo ciano, ou faz-se reagir opcionalmente o composto em que Z representa um grupo formilo com hidroxilamina para se obter uma aldoxima intermédia, que se desidrata depois mediante procedimentos normalizados para se obter um composto de fórmula geral (lb), na qual Z representa um grupo ciano;

c) converte-se no composto em que Z representa um grupo carboxilo, mediante o procedimento da alínea b) anterior, cori vertendo-se depois o grupo carboxilo utilizando procedimentos nor malizados para se obter um composto halogeneto de ácido intermédio, que se faz reagir depois com amoníaco, com uma alquilamina, dialquilamina ou um álcool alquílico para se obter um composto de fórmula geral (lb) na qual Z representa um grupo aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo ou alcoxicarbonilo;

d) reduz-se primeiro para se obter um composto hidr£ ximetilo intermédio, mediante procedimentos semelhantes aos des-

critos no processo P^b, seguindo-se procedimentos de halogenação também semelhantes aos do processo P^b para se obter um composto de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo halogenoalqui lo, mais especificamente um grupo halogenometilo, ou trata-se opcionalmente o composto halogenoalquilo, especificamente halogenometilo com um cianeto de metal para se obter um composto de fór mula geral (Ib) na qual Z representa um grupo cianoalquilo, mais especificamente um grupo cianometilo;

e) reage segundo uma reacção de Wittig ou segundo uma reacção de Wittig modificada para se obter um composto de fórmu_ la geral (Ib) na qual Z representa um grupo alcenilo ou alcinilo;

f) reage com um reagente de Grignard ou com um reagente de alquil-lltio para se obter um composto intermédio de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo o(.-hidroxialquilo, oxidando-se depois com reagentes conhecidos para se obter um compos to de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo alquilcarbonilo, submetendo-se depois opcionalmente o composto aquilcarbonilo a uma reacção de halogenação para se obter um composto de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo halogenoalquilcarbonilo ; ou

g) converte-se primeiro de acordo com os procedimentos anteriormente descritos nas alíneas b) e c) para se obter o intermédio cloreto de ácido, obtido através do composto em que Z representa um grupo carboxilo e depois, através de procedimentos convencionais de rearranjo de Curtius converte-se o halogeneto de ácido intermédio através da azida e dos intermédios isocianatos para se obter o composto de fórmula geral (Ib) na qual Z represeri ta um grupo amino.

P^. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

f .»

na qual X, R^, R^, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I) e Z representa um grupo alquilamino, dialquilamino, sal de trialquilamónio, alcoxicarbonilo amino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, alcoxialquilidenoimino, alquilcarbonilamino, halogenoaquilcarbonil. amino ou arilcarbonilamino, em que um composto de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo amino, preparado através dos procedimentos descritos nos processos p2b ou P2g representando ca. da um dos símbolos X e Y um grupo amino opcionalmente protegido conforme necessário:

a) reage primeiro com fosgénio para se obter um compo^ to intermédio de fórmula geral (Ib), na qual Z representa um griJ po clorocarbonilamino ou isocianato, o qual se faz reagir depois com um álcool alquílico, com uma aquilamina ou uma dialquilamina para se obter um composto de fórmula geral (Ib), na qual Z repr£ senta um grupo alcoxicarbonilamino, alquilaminocarbonilamino ou dialquilaminocarbonilamino;

b) reage com um agente de alquilação tal como um iode, to de alquilo ou um sulfato de dialquilo ou opcionalmente por pro cessos de metilação redutora conhecidos utilizando formaldeído e ácido fórmico para se obter um composto de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo alquilamino, dialquilamino ou sal de

-9 5trialquilamónio;

c) reage com um ortoformato de alquilo para se obter um composto de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo alcoxialquilidenoimino, particularmente alcoximetilidenoimino: ou

d) reage com um halogeneto de alquil-, halogenoalquilou arilcarbonilo opcionalmente na presença de um aceitador de ácido, para se obter um composto de fórmulá geral (Ib) na qual Z representa um grupo alquilcarbonilamino, halogenoalquilcarbonilamino ou arilcarbonilamino.

P^·Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

na qual Χ,Ζ,ί^» Rj, R^, R5 θ Rg têm 0 significado definido antes para a fórmula geral (I) e Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo amino, alquilsulfenilo, ha logenoalquilsulfenilo, alquilsulfinilo, halogenoalquilsulfinilo alquilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo, ciano ou nitro, em que um composto de fórmula geral

R.

R,

-96na qual X, Z e os símbolos R₂ até Rg têm o significado definido antes e os grupos representados por X e Z e o grupo amino são opcionalmente protegidos, conforme necessário:

a) é desaminado por processos conhecidos, utilizando, por exemplo, um nitrito de alquilo para converter o composto no qual Y representa um grupo amino no seu correspondente sal de diazónio, extinguindo-se depois o sal de diazónio com um agente de extinção apropriado, de acordo com processos conhecidos para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo ciano, nitro, alquilsulfenilo, ou halogenoalquilsulfenilo e depois oxida-se opcional^ mente o composto no qual Y representa um grupo alquilsulfenilo ou halogenoalquilsulfenilo para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo alquilsulf inilo, halogeno, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo ou halogenoalquilsulfonilo.

Pg. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

na qual X, Z, R₂, R^, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I) e Y representa um grupo alcoxicarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, alcoxialquilidenoimino alquilcarbonilamino, halogeno-97 alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilamino, diaquilamino ou um sal de trialquilamónio, em que um composto de fórmula geral

na qual X, Z e os símbolos até Rg têm o significado definido antes e na qual os grupos representados por X, e Z e o grupo amino são opcionalmente protegidos conforme necessário:

a) reage por um processo semelhante ao descrito em P^a através de um intermediário clorocarbonilamino ou isocianato, obti_ do por reacção com fosgénio,o qual reage depois com um álcool al_ quílico, com uma alquilamina ou uma dialquilamina para se obter um composto de fórmula geral (I), na qual Y representa um grupo 3lcoxicarbonilamino, alquilaminocarbonilamino ou dialquilaminocar. bonilamino;

t>) reage de modo idêntico ao descrito no processo P^c com um ortoformato de alquilo para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo alcoxi alquilidenoimi. no, particularmente alcoximetilidenoimino;

c) reage de modo idêntico ao descrito no processo P^b por alquilação ou por metilação redutora para se obter um compoí» to de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo alquilamiΛ98no dialquilamino ou um sal de trialquilamónio; ou

d) reage de modo semelhante ao descrito no processo

P^d com um halogeneto de alquil-, halogenoalquil- ou de arilca£ bonilo para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo alquilcarbonilamino, halogenoalquilcarbonilami no ou arilcarbonilamino.

Py. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

na qual X, Z, Rj, R^, R^ e Rg têm o significado de.

finido antes para a fórmula geral (I) e Y representa um grupo ni. tro, sulfidrilo e seus sais, hidroxilo e seus sais, alcoxi, halo, genoalcoxi, amino-sulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilamino. sulfonilo, alquilo halogenoalquilo, alcenilo, alcinilo, cianoalquilo ou formilo, em que um composto de fórmula geral z 4

-99na qual X, Z e os símbolos até Rg têm o significado definido antes e na qual X e Z são opcionalmente protegidos conforme necessário, é desaminado de acordo com os procedimentos descritos no processo para se obter um composto de fórmula ge. ral (I), na qual Y representa um átomo de hidrogénio, tratando-se depois esse composto no qual os grupos representados por X e Z são opcionalmente protegidos, conforme necessário, do modo seguinte:

a) submete-se a nitração mediante procedimentos semelhantes aos descritos no processo P^b para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo nitro;

b) fa_z -se reagir de modo idêntico utilizando procedimentos descritos no processo P^f para se obter primeiro um compos. to intermédio no qual Y representa um grupo tiociano, o qual se faz reagir depois para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo sulfidrilo e seus sais;

c) faz-se reagir primeiro com uma base forte tal como um reagente organo-lítio para se obter um carbanião de metal inte£ médio, o qual se depois extingue com um electrofilo para se obter um composto de fórmula geral (I), na qual Y representa um grupo al. quilo, halogenoalquilo, alcenilo, alcinilo, cianoalquilo ou formilo ;

d) converte-se no carbanião tal como descrito anterio£ mente na alínea c) e depois extingue-se com cloreto de sulfurilo para se obter um composto intermédio no qual Y representa um grupo cloro-sulfonilo, o qual se faz reagir depois com amoníaco ou com uma aquil- ou dialquilamina para se obter um composto de fórmula geral (I), na qual Y representa um grupo amino-sulfonilo, al. quilamino-sulfonilo ou dialquilaminosulfonilo;

e) converte-se no carbanião conforme anteriormente des

-100 crito na alínea c) ou prepara-se opcionalmente o carbanião através do composto no qual Y representa um átomo de halogéneo, obti do através do procedimento do processo P^, e depois faz-se reagir o carbanião de modo semelhante ao descrito no procedimento do pro cesso PgC para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo hidroxilo e seus sais, alcoxi ou halogenoal coxi .

Ρθ. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

na qual X, Z, f^, R-j, R^, Rg e Rg têm o significado de. finido antes para a fórmula geral (I) e Y representa um grupo car boxilo e seus sais, ciano, aminocarbonilo, alquilamino carbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, halogenoalquilo alcenilo, alcinilo, alquilcarbonilo ou halogenoalquilcarbonilo, em que um composto de fórmula geral

na qual X, Z e os símbolos até Rg têm o significado definido antes, é desaminado primeiro de acordo com procedimentos descritos no processo para se obter um composto no qual Y representa um átomo de hidrogénio, o qual se converte depois por procedimentos descritos no processo P^c para se obter um composto de fórmula geral (I), na qual Y representa um grupo formilo, e depois trata-se esse composto de formilo no qual os grupos representados por X e Z são opcionalmente protegidos conforme neces sário, do modo seguinte:

a) faz-se reagir utilizando procedimentos semelhantes ^aos descritos no processo P^b para se obter um composto de fórm£ la geral (I), na qual Y representa um grupo carboxilo e seus sais ou ciano ;

b) faz-se reagir utilizando procedimentos semelhantes aos descritos no processo P^c para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo aminocarbonilo, alquilam^ nocarbonilo, dialquilaminocarbonilo ou alcoxicarbonilo;

c) faz-se reagir utilizando procedimentos semelhantes aos descritos no processo P^d para se obter um composto de fórmu la geral (I) na qual Y representa um grupo halogenoalquilo, mais especificamente halogenometilo ;

d) faz-se reagir utilizando procedimentos semelhantes aos descritos nos processos P£b e P^e para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo alcenilo ou alcinilo ; ou

e) faz-se reagir utilizando procedimentos semelhantes aos descritos no processo P^f para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo alquilcarbonilo ou halogenoalquilcarbonil.

P^. Processo para a preparação de compostos de fórmula

2/

geral

na qual Y, Z, R^, R^, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I) e X representa um grupo alquilsulfenilo, halogenoalquilsulfenilo, alquilsulfinilo, halogenoalquilsulfinilo, alquilsulfonilo ou halogenoalquilsulfonilo em que um composto de fórmula geral /

/ /

na qual os grupos representados por Y e Z são opcionalmente protegidos conforme necessário:

a) reage primeiro de acordo com procedimentos semelhar^ tes aos descritos no processo P^e para converter um composto de fórmula geral (Ic) na qual X representa um átomo de hidrogénio num composto intermédio de fórmula geral (I) na qual X representa sucessivamente um grupo tiociano e depois um dissulfureto, e depois utilizando também procedimentos semelhantes aos descritos no pros -103 \

V rf# cesso Ρζβ, procede-se à conversão dos compostos intermédios tiociano ou dissulfureto num composto de fórmula geral (I) na qual X representa um grupo alquilsulfenilo ou halogenoalquilsulfenilo, particularmente per-halogenoalquilsulfenilo, oxidando-se depois opcionalmente esse composto utilizando-se procedimentos semelhar^ tes aos descritos no processo Ρpara proporcionar os análogos de sulfóxido ou sulfona, isto é um composto de fórmula geral (I) na qual X representa um grupo alquil-sulfinilo, halo-alquil-sulfinilo, preferencialmente per-halo-alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo ou halo-alquil-sulfonilo, particularmente per-halo-alquil-sulfonilo; ou

b) reage primeiro de acordo com procedimentos aos descritos nos processo P^a para converter um composto de fórmula geral (Ic) na qual X representa um átomo de hidrogénio num composto intermédio de fórmula geral (I) na qual X representa um grupo cloro-sulfoni1°> fazendo-se reagir depois o composto clorosulfonilo com um agente redutor tal como a trifenilfosfina para se obter o mesmo intermédio dissulfureto anteriormente descrito na alínea a), convertendo-se depois finalmente o dissulfureto utilizando os proce^ dimentos descritos na alínea a) anterior para se obter um compos to de fórmula geral (I) na qual X representa um grupo alquilsulfenilo ou halogenoalquilsulfenilo, particularmente per-halogenoalquilsulf enilo ou oxida-se opcionalmente o composto sulfenilo para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual X represeri ta um grupo alquilsulfinilo, halogenoalquilsulfinilo, particularmente per-halogenoalquilsulfinilo, alquilsulfonilo ou halogenoalquilsulfonilo, particularmente per-halogenoalquilsulfonilo.

Ριθ. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

-104-

na qual

R_2> R-j, R₄, R^ e Rg têm o significado definido na fórmula geral (I);

X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo halogenoalquilo, par ticularmente trifluorometilo;

Y representa um grupo amino; hidroxi, existindo opcionalmente na sua forma ceto isomérica no caso de X representar um átomo de hidrogénio; um grupo alçoxi ou halogenoalcoxi;

Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; ou um :grupó alquilo; halogenoalquilo; hidroxi, existindo opcionalmente na sua forma ceto is o. mérica no caso de X representar um átomo de hidrogénio e Y representa um grupo imino; alçoxi ou halogeno alçoxi;

segundo o qual um composto de fórmula geral

HN -CHX

qa qual:

R„, R.., R. , R- e R_z têm o significado definido antes; e X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo halogenoalquilo, particularmente trifluorometilo;

Z representa um átomo de hidrogénio, ou de halogéneo, ou um grupo alquilo, halogenoalquilo ou hidroxi, existindo opci£ nalmente na sua forma ceto isomérica; e

Q representa um grupo ciano ou alcoxi (inferior)-car

bonilo;

é submetido a reacção com um agente básico num meio reaccional adequado para se obter um composto de fórmula geral (IV) o qual, no caso de Y ou Z representarem um grupo hidroxi, é depois opcionalmente alquilado ou halogenoalquilado para Y ou Z representarem um grupo alcoxi ou halogenoalcoxi.

Pll. Processo para a preparação de compostos de fórmu. la geral (IV), de acordo com o processo ^se9^unc'^{0 0} qual um composto de fórmula geral (IV) é;

a) um composto de fórmula geral (5), na qual X e Z representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Y representa um grupo amino;

b) um composto de fórmula geral (17) na qual X representa um átomo de hidrogénio, Y representa um grupo amino e Z rje presenta um átomo de halogéneo, particularmente um átomo de cloro;

c) um composto de fórmula geral (22) na qual X representa um átomo hidrogénio, Y representa um grupo amino e Z representa um grupo alquilo ou halogenoalquilo;

d) um composto de fórmula geral (27), na qual X representa um grupo halogenoalquilo, particularmente trifluorometilo,

Y representa um grupo amino e Z representa um átomo de halogéneo, ou um grupo alquilo ou halogenoalquilo;

e) um composto de fórmula geral (30), existindo opcionalmente na sua forma ceto isomérica (29), na qual X representa um átomo de hidrogénio, Y representa um grupo hidroxilo, o qual é opcionalmente alquilado para Y representar um grupo alcoxi ou halogenoalcoxi, e Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo alqui. lo ou halogenoalquilo; ou

f) um composto de fórmula geral (37), existindo opcio-106 nalmente na sua forma cetoimino isomérica (34), no qual X repre senta um átomo de hidrogénio, Y representa um grupo amino, e Z representa um grupo hidroxi, o qual é opcionalmente alquilado para Z representar um grupo alcoxi ou halogenoalcoxi ou opcionalmente halogenado para Z representar um átomo de halogeneo.

^12‘ P^rocesso psra a preparação de compostos de fóq mula geral (I), na qual X, Y, Z, R^R^, R^, R₅ e Rg têm o signq ficado definido antes para a fórmula geral (I), segundo o qual se faz reagir um composto de fórmula geral (5) de acordo com os processos de preparação seleccionados entre os processos a Pg para a introdução de substituintes representados por X, Y e Z.

P^j- Processo para a preparação de compostos de fórmq la geral (I), na qual X, Y, R^, Rg, R^, Rg e Rg têm o significq do definido antes para a fórmula geral (I)eZ representa halogéneo, segundo o qual se faz reagir um composto de fórmula geral (17) de acordo com processos de preparação seleccionados entre os processos P^ a Pg para a introdução de substituintes representados por X e Y.

P^. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I), na qual X, Y, Rz» Rg, R^j Rg e Rg têm o signifq cado definido antes para a fórmula geral (I) e Z representa um grupo alquilo ou halogenoalquilo, segundo o qual se faz reagir um composto de fórmula geral (22) de acordo com processos de prq Paração seleccionados entre os processos P^ a Pg para a introdq ção dos substituintes representados por X e Y.

Pjg· Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I), na qual Y, R2,Rg, R^, Rg e Rg têm o significado definido para a fórmula geral (I), X representa um grupo halogenoalquilo, particularmente trifluorometilo e Z representa um átomo

-107de halogéneo ou um grupo alquilo ou halogenoalquilo, segundo o qual se faz reagir um composto de fórmula geral (27) de acordo com um processo seleccionado entre os processos a P? para a introdução do substituinte representado por Y.

P^g. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I), na qual X, R_2> Rj, R^, Rj e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I), Y representa um grupo hidroxi, alcoxi ou halogenoalcoxi, e Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo ou halogeneoalquilo, segundo o qual se faz reagir um composto de fórmula geral (30), existindo opci£ nalmente na sua forma ceto isomérica (20), em que Y representa um grupo hidroxi, opcionalmente alquilado para Y representar um gru. po alcoxi ou halogenoalcoxi, de acordo com os processos de prep£ ração seleccionados entre os processos P^ a P^ para a introdução do substituinte representado por X.

Ρ^γ. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I), na qual X, Y, R₂, Rj, R^, Rj e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I) e Z representa um gr£ po hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi ou um átomo de halogéneo, segundo o qual se faz reagir um composto de fórmula geral (37), existindo opcionalmente na sua forma cetoimino isomérica (34), em que Z representa um grupo hidroxi, opcionalmente alquilado para Z representar um grupo alcoxi ou halogenoalcoxi ou opcionalmente halogenado para Z representar um átomo de halogéneo , de acordo com um processo de preparação seleccionado entre os pro cessos P^ a P^ para introdução de substituintes representados por X e Y.

^18' A presente invenção refere-se também a compostos intermédios conforme se descreve a seguir: compostos de fórmula

geral (Ia), (lb), (Ic), (IV), 5, 17, 22, 27, (30)/(29 ), ou (37)/ /(34), em que X, Y, Z, R^, R , R^, R^ e Rg têm o significado definido nos processos a sendo esses compostos utilizá^ veis para a preparação de compostos de fórmula geral (I), de acordo com qualquer processo seleccionado entre os processos ^P1 ^{3 P}17* ^P19' ^A presente invenção refere-se também aos compostos intermédios conforme se descreve a seguir: compostos de fórmula geral

na qual R^, R^, R^, R^ e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral (I);

X representa um átomo hidrogénio ou um grupo halogeⁿoalquilo, particularmente trifluorometilo ;

Q representa um grupo ciano ou alcoxi(inferior)-carbon£ lo, sendo esses compostos utilizáveis para a preparação de compostos intermédios N-fenil-imidazol utilizados para a preparação de compostos de fórmula geral (I), de acordo com um qualquer processo seleccionado entre os processos a Pjy· Os compostos especí^ ficos de fórmula geral (III) são os compostos de fórmulas gerais

-109(4), (16), (21), (26), (28) ou (33).

COMPOSTOS REPRESENTATIVOS DA PRESENTE INVENÇÃO

Os compostos referidos no QUADRO 1 ilustram alguns dos compostos preferidos englobados no âmbito das fórmulas gerais (I) ou (II) anteriores e podem ser preparados pelos métodos ou proce£ sos de síntese agora descritos, através da selecção dos reagentes, condições e procedimentos apropriados, os quais são vulgarmente conhecidos pelos especialistas na matéria.

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/-122-

Os EXEMPLOS 1 a 164 seguintes ilustram melhor alguns dos compostos mais preferenciais de fórmulas gerais (I) e (II) preparados na presente invenção. Os pormenores dos métodos tipi cos de síntese utilizados na preparação dos compostos intermédios e dos compostos da presente invenção encontram-se especifi^ camente indicados a seguir para os compostos dos EXEMPLOS 1 a 10. Os outros compostos foram preparados utilizando idênticos métodos de síntese ou as correspondentes modificações dos procedimentos pormenorizados, de acordo com cada composto especifico. Estes com postos dos EXEMPLOS 11 a 164 encontram-se indicados no QUADRO 2, em que esses compostos estão agrupados segundo a substituição do núcleo fenilico adiante referida; os símbolos R^, η, Y e Z têm o significado definido antes. Os pontos de fusão indicados para os diversos compostos representam o valor médio do intervalo de pon to de fusão para um determinado composto ou representam adicional mente o valor médio de diversas determinações de pontos de fusão efectuadas separadamente. Adicionalmente, efectuou-se uma ou mais análises por espectroscopia (IV, RMN, CG/EM, etc.) relativamente a cada composto para caracterização e confirmação da estrutura quí mica.

C'12>

SUBSTITUIÇÃO DO NOCLEO FENÍLICO

	NO QUADRO 2
GRUPO	R„	R,	R.
	—2	—4	—6
1	Cl	CF,	Cl
2a	sch₃	^CF3	Cl
2b	sc₂h₅	cf₃·	Cl
2c	soch₃	CF,	Cl
2d	S0₂CH₃	CF,	Cl
3	H	CF₃	Cl
4a	Cl	Cl	Cl
4b	Cl	Br	Cl
5a	Cl	ocf₃	Cl
5b	Br	0CF₃	Br
5c	Br	ocf₃	Cl
		EXEMPLO	1

Preparação de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-amino-4-trifluorometilsulfenilimidazol

Processo do ESQUEMA I:

a) Preparação do composto intermédio: N-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-formimidato de etilo.

A 1,09 g (4,6 mmoles) de 2,6-dicloro-4-trifluorometilanilina adicionou-se ácido clorídrico concentrado (0,46 mmole) e 1,04 g (7,0 mmoles) de ortoformato de trietilo. Agitou-se a mistura resultante e depois aqueceu-se até à temperatura de 85°C e evaporou-se sob vazio. Eez-se a análise do resíduo por RMN ^H, tendo-se observado a estrutura desejada; RMN lH (CDcl):Sl,42 /-124

(t, 3=7,0 Hz, 3H), 4,47 (q, 3=7,0 Hz, 2H), 7,57 (s, 3H). UtiliZou-se este composto no passo seguinte sem purificação adicional.

b) Preparação do composto intermédio cianometil-N-(2,6dicloro-4-trifluorometilfenil)-formimidina.

A uma solução de 20,20 g (0,218 mmole) de cloridrato de aminoacetonitrilo em 500 ml de metanol adicionou-se, à temperatu ra de 0°C, a quantidade de 11,79 g (0,218 mmole) de metóxido de sódio. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois evaporou-se até à secura sob vazio. Extraiu-se o resíduo duas vezes com 400 ml de éter dietílico e adicionou-se a solução etérea a 62,45 g (0,218 mmole) de N- (2,6-dicloro-4-tri_ fluorometilfenil)-formimidato de etilo, à temperatura ambiente. Evaporou-se o dissolvente, adicionou-se 400 ml de tetra-hidrofurano e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 18 horas. Depois evaporou-se o dissolvente e partilhou-se o resíduo entre água e cloreto de metileno. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se o dissolvente. Finalmente, purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna utilizando uma mistura de 20% de acetato de etilo em hexano, seguindo-se depois a eluição como uma mistura de 30% de acetato de etilo em hexano para se obter 24 g (37,25% de rendimento) do produto desejado,RMN ^XH (CDClj):* 4,40 (s, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).

c) Preparação do composto intermédio 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-aminoimidazol

A uma solução de 4,4 g (14,91 mmoles) de cianometil-N-2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-formimidina em 400 ml de metanol adicionou-se 81 mg (14,91 mmoles) de metóxido de sódio à temperatura de 4°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente

durante 3 horas. Depois evaporou-se a mistura até à secura para se obter o produto desejado (100% de rendimento): RMN (CDClj/ /acetona-dg): ζ 3,43 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,88 (2H) .

d) Preparação de l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-amino-4-trifluorometilsulfenil-imidazol

A uma solução de 4,8 g (14,91 mmoles) de l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-aminoimidazol em 400 ml de dicloroetano adicionou-se 1,3 ml (14,91 mmoles) de cloreto de trifluorometano-sulfenilo à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 4 horas e depois à temperatura ambie£ te durante 15 horas. Adicionou-se água e partilhou-se a mistura entre água e cloreto de metileno. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e removeu-se o dissolvente. Recrista^ lizou-se o resíduo em cloreto de metileno para se obter 3,36 g (52,51% de rendimento) do produto desejado, p.f. 134°C.

Anál.: ^C11^H5^C12^F6^N3^S*

Calc.: C, 33,35; H, 1,27; N, 10,61; S 8,09

Encontrado: C, 33,54; H, 1,20; N, 10,67; S 8,37

EXEMPLO 2

Preparação de l-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-5-amino-2-cloro-4-trifluoro-metil-sulfenil-imidazol

A uma solução de 6,0 g (15,15 mmoles) de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-amino-4-trifluorometilsulfenilimidazol em 100 ml de cloreto de metileno adicionou-se 1,70 ml (18,18 mmoles) de cloreto de sulfurilo à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 5 dias sob uma atmosfera de azoto. Diluiu-se (quenched) a mistura com água e depois partilhou-se entre cloreto de metileno e uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Secou-se a camada orgâni ca sobre sulfato de sódio e removeu-se o dissolvente. Purificojj -se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando uma mistura de 20% de acetato de etilo em hexano para se obter 1,9 g (31,62% de rendimento) do produto desejado, p.f. 172,5°C.

EXEMPLO 3

Preparação de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-2-cloro-4-trifluorometilsulfenil-imidazol

A uma solução de 2,0 g (4,64 mmoles) de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-amino-2-cloro-4-trifluorometilsulfenilimidazol em 40 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se 2,76 ml (23,2 mmoles) de nitrito de t-butilo. Aqueceu-se a mistura resul. tante sob refluxo sob atmosfera de azoto durante 2 horas. Evap£ rou-se a mistura até à secura e purificou-se o resíduo por croma, tografia em coluna utilizando uma mistura de 10% de acetato de etilo em hexano para se obter 1,6 g (83,0% de rendimento) do produto desejado, p.f. 112°C.

Anál.: (^HjCljF^S

Cale: C, 31,79; H, 0,37; N, 6,74; F, 27,43

Encontrado: C, 31,71; H, 0,68; N, 6,75; E, 27,65

EXEMPLO 4

Preparação de 1-( 2,6-dicloro-4-triofluorometilfenil)-2-cloro-4-trifluorometilsulfinilimidazol

A uma solução de 800 mg (1,93 mmole) de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil )-2-cloro-4-trifluorometilsulfenilimidazol em ácido trif luoroacético adicionou-se 0,20 ml de peróxido de hi. drogénio a 30% à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura resultan

-12 7-

te à temperatura de 0°C durante 4 horas e depois à temperatura ambiente durante 50 horas. Evaporou-se a mistura à temperatura ambiente e partilhou-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de bissulfito de sódio. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e evaporou-se a camada orgânica. Purificou-se o residuo por cromatografia rápida em coluna sobre gel de silica utilizan do uma mistura de 5% de acetato de etilo em hexano. Após a remoção do dissolvente, obteve-se 300 mg (36,02% de rendimento) do produto desejado no estado sólido e de cor branca, p.f. 147,5°C.

Anal . :	^H3^C13^F<	5^N2	OS
Cale . : C,	30,61;	H,	0,70;	N,	6,49;	ci,	24,64;
F,	26,41;	s,	7,43
Encontrado:C,	30,63;	H,	0,83;	N,	6,48;	ci,	24,83;
F,	26,53;	s,	7,78

EXEMPLO 5

Preparação de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-2-cloro-4-trifluorometilsulfonilimidazol

A uma solução de 300 mg (0,72 mmole) de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-2-cloro-4-trifluorometilsulfenilimidq zol em 5 ml de ácido trifluoroacético adicionou-se 0,15 ml (1,44 mmole) de peróxido de hidrogénio a 30% à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente duraq te 4 dias. Evaporou-se a mistura para se remover o ácido trifluoroacético e partilhou-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de bissulfito de sódio. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e removeu-se o dissolvente. Purificou-se por TLc preparatória

-128

utilizando 100% de cloreto de metileno para se obter 190 mg (59,03% de rendimento) de produto desejado no estado sólido e de cor branca, p.f. 182,5 0°C.

EXEMPLO 6

Preparação de l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-2-cloro-5-metilsulfenil-4-trifluorometilsulf enilimidazol

A uma solução de 700 mg (1,77 mmole) de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil-5-amino-2-cloro-4-trifluoro-metilsulf£ nilimidazol em 8 ml de clorofórmio adicionou-se 0,26 ml (2,54 mmoles) de dissulfureto de dimetilo e 0,32 ml (0,89 mmole) de n_i trito de t^-butilo à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura de 0°C durante 15 minutos e depois à temperatura ambiente durante 45 minutos. Diluiu-se a mistura com 75 ml de cloreto de metileno e partilhou-se entre água e cloreto de metileno. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo por TLC preparatória utilizando uma mistura de 5% de acetato de etilo em hexano para se obter 480 mg (58,74% de rendimento do produto desejado. RMN ¹H (CDCl-j) -.8 2,26 (s, 3H), 7,82 (s, 2H).

EXEMPLO 7

Preparação de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-amino-2-bromo-4-trifluorometilsulfenilimidazol

A uma solução de 1,35 g (3,40 mmoles) de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-amino-4-trifluorometilsulfenilimida^Z°1 em 20 ml de clorofórmio adicionou-se 0,5 ml (9,76 mmoles) de bromo. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante 2 horas. Evaporou-se a mistura para se

-129-

efectuar a remoção do excesso de bromo e partilhou-se o resíduo entre água e cloreto de metileno. Secou-se a camada orgânica s£ bre sulfato de sódio anidro e removeu-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de 7% de acetato de etilo em hexano para se obter 200 mg (13,62% de rendimento) do produto deseja^ do, p.f. 154°C.

EXEMPLO 8

Preparação de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-bromo-4trifluorometilsulfenilimidazol

A uma solução de 2,0 g (5,05 mmoles) de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-amino-4-trifluorometilsulfenilimid£ zol em 10 ml de acetonitrilo adicionou-se 1 ml de bromofórmio e 1,20 ml (10,10 mmoles) de nitrito de .t-butilo à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante 1,5 horas. Adicionou-se 10 ml de tolueno e evaporou-se a mistura até à secura sob vazio. Purificoij -se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de 5% de acetato de etilo em hexano para se obter 800 mg (34,44% de rendimento) do produto desejado, p.f. 87,5°C.

Anal. :

Cale . :

Encontrado

C₁₁H₃BrCl₂F₆N₂S

C, 28,72; H, 0,66; N, 6,09; F, 24,78; S, 6,97 C, 29,06; H, 0,69; N, 6,20; F, 24,2; S, 7,48

EXEMPLO 9

Preparação de l-(6-cloro-2-metilsulfenil-4-trifluorometilfenil)-2-bromo-4-clorodifluorometilsulfonilimidazol

A uma solução de 500 mg (0,984 mmole) de 1-(2,6-diclo-130-

ζ ro-4-trifluorometilfenil)-2-bromo-4-clorodifluorometilsulfonil-imidazol em 2 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se uma solução de 69 mg (0,984 mmole) de metanotiolato de sódio em 0,3 ml de água. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 14 horas e depois partilhou-se entre água e éter dietllico. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de só dio anidro e removeu-se o dissolvente. Purificou-se o residuo por TLC preparatória utilizando uma mistura de 20% de acetato de etilo em hexano para se obter 180 mg (35% de rendimento) do produto desejado, p.f. 116°C.

EXEMPLO 10

Preparação de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-2-metil-4-cloEodifluoBometilsulfenil-imidazol

a) Preparação do composto intermédio N-acetil-2,6-dicl£

Γο-4-trifluorometilanilina.

A 10,6 (0,26 mmole) de hidreto de potássio anidro em THF (150 ml) adicionou-se 20 g (87,3 mmoles) de 2,6-dicloro-4-trifluorometilanilina à temperatura de 0°C, sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura resultante e aqueceu-se até à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura de 0°C e adicionou-se, gota a gota, 6,6 ml (92,8 mmo les) de cloreto de acetilo. Agitou-se à temperatura de 0°C duran te 30 minutos. Aqueceu-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto, durante a noite. Diluiu-se (quenched) mis. tura com uma solução saturada de NH^Cl (150 ml). Evaporou-se a mistura para se remover o THF e filtrou-se a suspensão e lavou-se o sólido com hexano, seguindo-se uma lavagem com diclorometano para se obter 14,5 g (61%) do produto desejado. RMN ^H,

-131 c

/ (CDClg/CDg.OD) : S 2,12(s, 3H), 7,60(s,2H).

b) Preparação do composto intermédio 1-cloro-l-metil-N-(2,6-dicloro-4-trifluorometilf enil)-formimina.

A uma suspensão de 4,3 g (15,8 mmoles) de N-acetil-2,6-dicloro-4-trifluorometilanilina em 50 ml de clorofórmio adicionou-se 3,3 g (15,8 mmoles) de pentacloreto fosforoso à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura sob refluxo em atmosfera de azoto dq rante 1 hora. Evaporou-se a mistura até à secura. Adicionou-se ao resíduo 50 ml de benzeno. Aqueceu-se a mistura resultante sob refluxo durante 1 hora sob atmosfera de azoto. Evaporou-se a miq tura até à secura e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de 10% de acetato de etilo em hexano para se obter 4,3 g (93,7% de rendimento) do produto desejado com o aspecto de um óleo. RMN^H, (CDClg):^ 2,70(s, 3H), 7,58(s, 2H).

c) Preparação do composto intermédio 1-(2,6-dicloro-4-trifiuorometilfenil)-5-amino-2-metil-imidazol.

A uma solução de 9,6 g (33,0 mmoles) de 1-cloro-l-metil-N-2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-formimina em 300 ml de clorofórmio adicionou-se 3,7 g (66,0 mmoles) de aminoacetonitrilo à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura resultante sob refluxo em atmosfera de azoto durante 60 horas. Utilizou-se a mistura reaccional no passo seguinte sem purificação. 0 espectro de RMN^H indicou uma conversão de cerca de 60% tomando como base o iminocloreto de partida. RMN¹H, (COClg): 8 2,13(s, 3H), 6,58 (s, 1H), 7,76(s, 2H).

d) Preparação de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5amino-2-metil-4-clorodifluorometil-sulfenil-imidazol.

A mistura reaccional descrita na alínea c) adicionou/ -₁₃₂-

-se 5,8 ml (57,7 mmoles) de cloreto de clorodifluorometano-sulfe nilo à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Diluiu-se (quenched) a mistura com água. Partilhou-se a mistura entre água e diclorometano. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se o dissolvente para se obter o produto desejado. Utilizou-se o produto bruto no passo seguinte sem purificação adicional,

e) Preparação do 1-(2.6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-2-metil-4-clorodifluorometil-sulfenil-imidazol.

Ao produto bruto descrito na alínea d) adicionou-se 100 ml de THF seguindo-se depois a adição de 19,6 ml (165 mmoles) de nitrito de t—butilo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto ao abrigo da luz durante a noite. Evaporou-se a mistura até à secura. Purificou-se o residuo por cromatografia rápida em coluna utilizando uma mistura de 10% de acetato de etilo em hexano para se obter 1,3 g (9,46% de rendimento a partir do imino-cloreto, descrito na alínea b) do prod£ to desejado, p.f. 118,5°C.

) /

Ζ -133

QUADRO 2

COMPOSTOS DE IMIDAZOL SINTETISADOS

COMPOSTO EXEMPLO	ADICIONAIS DE FORMULAS GERAIS (I) Ε (II)
DO ^R1	n	Substituinte	P.F. ,°C
Y	Z
	Grupo	1: R₂	e Rg são Cl, e R^	é CF^
11	^Cf3	0	H	H	63,5°
12	‘5	0	Cl	H	82,5°
13	CF₃	0	SCH₃	H	85,5°
14		0	Cl	Cl	OLEO
15	CC1F₂	0	NH₂	H	166,5°
16	CC1F₂	0	N=CH0C₂H5	H	OLEO
17	cci₂f	0	nh₂	H	177°
18	CC1₂F	0	Br	H	105,5°
19	CC1₂F	0	sch₃	H	99°
20	cci₂f	0	H	Cl	120°
21	cci₂f	0	Cl	Cl	OLEO
22	CC1₂F	0	nh₂	Cl	176°
23	CC1₂F	0	H	Br	123°
24	CC1₂F	0	nh₂	Br	133°
25	CF,	1	H	H	98°
26	^3	2	H	H	170,5°
27	CF,	2	Br	H	152,5°
28	CC1₂F	1	K	Cl	171°
29	CC1₂F	1	H	Br	181,5°
30	CC1₂F	2	Br	H	175,5°
31	cci₂f	2	H	Cl	171°
32	CC1₂F	2	H	Br	180,5°
33	CC1F₂	1	H	Br	155,5°
34	CC1F₂	2	H	Br	160,5°
35	CC1F₂	0	K	Br	104,5°
36	CC1F₂	0	H	Cl	92,5°
37	CC1F₂	1	H	Cl	145,5°

/ -13 4

QUADRO 2

COMPOSTOS DE IMIDAZOL SINTETISADOS

ADICIONAIS DE FORMULAS GERAIS (I) Ε (II) COMPOSTO D O_Substituinte_

EXEMP	LO R_x	n	Y	Z	P.F.,
Grupo 1:	R^ e	R_é são Cl	, e R₄ é CF₃
38	ccif₂	2	H	Cl	159,5
39	cci₂f	1	so₇ch₃	H	162,5
40	CC1₂F	1	S0CH₃	H	OLEO
41	ccif₂	0	H	Ή	69,5
42	CC1 F	0	H	H	67,5
43		0	H	sch₃	OLEO
44	CC1₂F	1	H	H	141,5
45	CC1₂F	2	H	H	188°
46	CC1₂F	0	H	sch₃	OLEO
47	ccif₂	2	H	H	164°
48	CC1F₂	1	H	H	109,5'
49	cci₂f	0	H	sch(ch₃)₂	. OLEO
50	CC1₂F	0	H	soch(ch₃)₂	OLEO
51	CC1₂F	1	H	soch(ch₃)₂	148°
52	CC1₂F	1	H	SOCH(CH₃)₂	149°
53	CH₃	0	H	sch₃	85°
54	CH₃	0	H	H	OLEO
55	CH₃	1	H	H	129,5'
56	CH₃	2	H	H	220,5'
57	CH(CH₃)₂	1	H	H	170,5'
58	CH(CH₃)₂	2	H	H	206,5'
59	CC1₂F	0	H	ch₃	129°
60	cci₂f	1	H	ch₃	154°
61	CC1 F	2	H	ch₃	198°
62		0	H	sch₇cooc₇h_s	88,5'
63	CC1₂F	0	H	^CF3	88,5'
64	CC1 F	1	H		139,5'
65	CF₃	0	H	CH₃	127,5'

-135

QUADRO 2 .COMPOSTOS DE IMIDAZOL S1NTETISADOS ADICIONAIS DE FORMULAS GERAIS (I) Ε (II)

COMPOSTO D O_Substituinte_

EXEMPLO R₁ η Y Z P.F.,°C 'Grupo 1 : R„ e R. _ , _or.

^K 26 são Cl, e R^ é CF^

66	CF,	1		H	CH₃		140,5°
67	,	2		H	CH₃		180,5°
68	CC1F₂	1		H	ch₃		143,5°
69	CC1F₂	2		H	CH₃		172,5°
	Grupo 2^:	^R2	é	SCHj,	Rg é Cl, e R^	é CF₃
70	cci₂f	2		H	Cl		OLEO
71	cci₂f	0		H	Cl		OLEO
72	cci₂f	1		H	Cl		136°
73	eeiF	0		H	Cl		OLEO
74	,	0		H	Cl		OLEO
	Grupo 2b:	^R2	é	sc₂h₅,	Rg é Cl, e R^	é CF₃
75	cci₂f	0		H	Cl		OLEO
	Grupo 2c:	^R2	é	soch₃,	Rg é Cl, e R^	é CF₃
76	CC1F	2		H	Cl		OLEO
*77	,	0		H	Cl		192,5°
*78	,	0		H	Cl		112,5°
		* compostos	isoméricos
	Grupo 2d :	^R2	é	SO₂CK₃	, Rg é Cl, e R^	é CF₃
79	ccif₂	2		H	Cl		OLEO

/ -136

COMPOSTOS DE IMIDAZOLSINTETISADOS

ADICIONAIS DE FORMULAS GERAIS (I) Ε (II)

*

QUADRO 2

COMPOSTO D O_Substituinte_

EXEMPLO R-j^	n	Y	Z	P.F.,°C
	Grupo 3:	R₂ é	K, Rg é	Cl e R₄ é CF₃
80	cci₂f	0	H '	H	OLEO
81	CC1₂F	1	H	H	109,5°
82	CC1₂F	0	Cl	H	OLEO
83	CC1 F	1	H	Cl	111°
84	CF,	0	H	H	OLEO
85	cf₃	0	H	Br	117°
86	CF₃	1	H	H	87,5°
87	cf₃	2	H	H	137°
88	CC1₂F	0	Br	Br	108,5°
	Grupo 4a	• R 2 ’	^R4> ^e	Rg são Cl
89	cci₂f	1	nh₂	K	209°
90	cci₂f	0	H	Cl	117,5°
91	ccif₂	0	H	H	47°
92	cci₂f	0	H	H	OLEO
93	CC1F₂	2	H	H	141°
94	CC1₂F	2	H	H	159,5°
95	CC1₂F	1	K	H	93,5°
96	CC1F	1	H	H	87,5°
97	CF₃	0	H	H	65,5°
98		1	H	H	101°
99	‘5	2	H	H	129,5°
100	cf₃	0	nh₂	H	144°
101	cf₃	0	H	H	65,5°
102	^CG	1	H	H	101°
103	CF₃	2	H	H	129,5°

/ -137

COMPOSTO EXEMPLO	QUADRO 2 COMPOSTOS DE IMIDAZOL	SINTETISADOS
ADICIONAIS	DE FORMULAS GERAIS	(I) Ε (II)
DO ^R1	( n	ãubstituinte Y	z	P.F.,°
Grupo 4b: R₂ e	Rg são Cl e R^	é Br
104	CC1₂F	0	H		H	72
105	CC1₂F	0	nh₂		H	202,5
106	cci₂f	1	H		H	129,5
107	cci₂f	2	H		H	175
108	ccif₂	0	nh₂		H	154
109	ccif₂	0	H		H	47
110	CC1F₂	2	H		H	156,5
111	CC1F	1	H		H	101
112	CF,	0	H		H	68
113		1	H		H	115,5
114	CF,	2	K		H	144
115	'5	0	nh₂		H	161,5
116	CF,	0	H		H	68
117		1	H -		H	115,5
118		2	H		H	144
	Grupo 5a: R₂	e Rg são Cl e R	4 ^é	ocf₃
119	cci₂f	0	nh₂		H	OLEO
120	cci₂f	0	H		H	OLEO
121	cci₂f	1	H		H	108,5
122	CF,	0	nh₂		H	111
123		0	nh₂		Br	115
124		0	H		H	OLEO
125		0	H		Br	85,5
126	CC1F	0	nh₂		H	112°(dec
127	”,	2	H		H	127,5

/ -138

QUADRO 2

COMPOSTOS DE IMIDAZOL SINTETISADOS

ADICIONAIS DE FORMULAS GERAIS (I) Ε (II)

COMPOSTO D O_Substituinte_

EXEMPLO	^R1	n	Y	Z	P.F. ,°C
	Grupo 5a:	R₂ e Rg	são Cl e R^	é 0CF₃
128	CF,	1	H	H	65°
129	CF₃	1	H	Br	137°
130	CC1F₂	0	H	H	OLEO
131	ccif₂	1	H	H	59,5°
132	CF,	2	H	Br	138,5°
133	CC1F₂	0	nh₂	Br	1.57°
134	ccif₂	2	H	H	130,5°
135	ccif₂	0	H	Br	112°
136	CC1F₂	2	H	Br	156°
137	CC1F₂	0	n=choc₂h₅	Br	OLEO
138	ccif₂	1	H	Br	158°
139	cci₂f	0	nh₂	Cl	179°
140	CC1₂F	0	H	Cl	141°
141	CC1F₂	0	nhch₃	Br	108°
142	cci₂f	1	H	Cl	185°
143	CC1₂F	2	H	K	122°
144	CC1₂F	0	nh₂	Br	177,5°
145	CC1₂F	0	H	Br	141,5°
146	CC1₂F	1	H	Br	181°
147	CC1₂F	2	H	Br	188°
14Ό	CC1₂F	2	H	Cl	185,5°
149	ch₃	0	H	H	60,5°
150	CH₃	2	H	H	171°
151	CH₃	1	H	H	131°

QUADRO 2

COMPOSTOS DE IMIDAZOL 5INTETI5AD05

ADICIONAIS DE FORMULAS GERAIS (I) Ε (II)

COMPOSTO D O_Substituinte_

EXEMPLO R₁ η Y Z P.F

Grupo 5b: R₂ e Rg são Br e é OCF^

152	cci₂f	0	nh₂	H	141°
153	cci₂f	0	H	H	OLEO
154	cci₂f	1	H	H	115°
155	cci₂f	2	H	H	124,5°
156	ccif₂	0	nh₂	H	135°
157	CC1F₂	0	H	H	51°
158	CC1F₂	2	H	H	146,5°
159	CC1F₂	1	H	H	103,5°
160	CC1F₂	1	nh₂	H	135°(dec.)
	Grupo 5c:	R₂ é Br,	Rg é Cl,	e R^ é OCF^
161	cci₂f	0	nh₂	H	150°
162	cci₂f	0	H	H	68,5°
163	cci₂f	1	H	H	87°
164	CC1₂F	2	H	H	142,5°

-14 0-

EXEMPLO 165

UTILIZAÇÃO MITICIDA, INSECTICIDA E NEMATOCIDA

Foram efectuados os procedimentos de ensaio que se seguem, utilizando os compostos dos EXEMPLOS 1-164 para se determi nar a utilização pesticida e a actividade dos compostos da presente invenção contra: ácaros; diversos insectos, incluindo uma espécie de afideo, uma espécie de largata, uma espécie de mosca e duas espécies de larvas de escaravelho (uma das quais se alimentava de folhas e a outra se alimentava de raízes); e contra nematóites. As espécies específicas testadas foram as seguintes:

GENERO, ESPECIE_NOME VULGAR_(ABREVIATURA)

Tetranychus urticae	acarídeos de mancha dupla	TSM
Aphis nasturtii	pulgões	BA
Spodoptera eridania	noctuídeos dos cereais	SAW
Epilachna varivestis	escaravelho do feijoeiro mexicano	MBB
Musca domestica	mosca doméstica	HF
Diabrotica u. howardi	vermes das raízes dos cereais	SCRW
Meloidogyne incógnita	nematóides dos nós das raízes dos cereais	SRKN
Formulações :

Os compostos testados (EXEMPLOS 1-164) foram formulados para utilização de acordo com os métodos a seguir indicados utilizados para cada um dos procedimentos de ensaio.

Para os ensaios contra ácaros, afídeos, noctuídeos dos cereais e escaravelhos do feijoeiro mexicano preparou-se uma so lução ou suspensão adicionando 10 mg do composto testado a uma solução de 160 mg de dimetilformamida, 838 mg de acetona, 2 mg na proporção de 3:1 entre Triton X-172:Triton X-152 (respectivamente, emulsionantes essencialmente aniónico e não iónico de fraco poder

-141-

espumante, os quais são constituídos por misturas anidras de álcoois de poliéter alquilarílico com sulfonatos orgânicos), e 98,99 g de água. Como resultado obteve-se uma concentração de 100 ppm para o composto testado.

No caso dos testes com moscas domésticas, preparou-se inicialmente a formulação por um processo semelhante ao anterior, mas utilizando 16,3 g de água com o correspondente ajustamento dos outros componentes, obtendo-se uma concentração de 200 ppm. A diluição final com igual volume de uma solução aquosa a 205o em peso de sacarose proporcionou uma concentração de 100 ppm para o composto testado. Sempre que necessário, recorreu-se ao tratamento com ultra-sons para se garantir a dispersão completa.

No caso dos testes com vermes das raízes dos cereais, preparou-se uma solução ou suspensão por um processo idêntico ao utilizado para a concentração inicial de 200 ppm obtida no teste com moscas domésticas. Utilizou-se depois alíquotas desta formul£ ção a 200 ppm diluindo-se com água até se obter a concentração de ensaio pretendida.

No caso dos testes com os nematóides dos nós das raízes dos cereais e no caso dos testes sistémicos com os noctuídeos dos cereais preparou-se uma solução ou suspensão de reserva mediari te adição de 15 mg do composto testado a 250 mg de dimetilformami da, 1250 mg de acetona e 3 mg da mistura emulsionante referida antes. Depois, adicionou-se água para ajustar o volume total para 45 ml e de modo a obter uma concentração de 333 ppm para o composto testado. Sempre que necessário, recorreu-se ao tratamento com ul_ tra-sons para se garantir uma dispersão completa.

Procedimentos de Ensaio

Procedeu-se depois à avaliação da actividade pesticida dos compostos testados, formulados do modo descrito antes, para /-142valores específicos das concentrações, em ppm (partes por milhão) relativamente ao peso, de acordo com os seguintes procedimentos de ensaio:

Ácaros de mancha dupla: Utilizou-se folhas infestadas com ácaros de mancha dupla no estado adulto e no estado de ninfas, obtidos a partir de uma cultura de reserva, as quais foram coloca das sobre as folhas primárias de dois feijoeiros que cresciam em vasos de turfa de 6 cm. Transferiu-se um número suficiente de áca ros (150-200) para plantas recentes durante um período de 24 horas. As plantas envasadas (um vaso por composto) foram colocadas numa mesa giratória e foram pulverizadas com 100 ml da formulação do composto testado na concentração de 100 ppm, quantidade suficiente para molhar as plantas até escorrer, utilizando uma pistola de pulverização de DeVilbiss ajustada para uma pressão de ar de 2,8 Kg/cm (40 psig).Como controlo não tratado pulverizou-se também sobre plantas infestadas 100 ml de uma solução de água/acetona/ /DMF/emulsionante que não continha qualquer composto testado. Ut£ zou-se como padrão um controlo tratado com um composto comercialmente disponivel, dicofol ou hexitiazox, cuja formulação foi feita de modo idêntico. As plantas pulverizadas foram mantidas durante 6 dias sob observação após o que se efectuou a contagem de mortali^ dade tendo em consideração as formas com motilidade.

Ácaros de mancha dupla (teste ovicida): Os ovos foram obtidos a partir de ácaros de mancha dupla adultos de uma cultura de reserva. Utilizou-se folhas fortemente infestadas de uma cultu. ra de reserva, as quais foram colocadas sobre feijoeiros não infe£ tados. Deixou-se que as fêmeas efectuassem a postura dos ovos durante um periodo de cerca de 24 horas, após o que as folhas das plantas foram mergulhadas numa solução de TEPP (difosfato de tetra.

-143-

·>

etilo) com o objectivo de aniquilar as formas com motilidade e evitar deposição de ovos adicional . Este procedimento de mer gulho, que foi repetido depois de as plantas terem secado, não afecta a viabilidade dos ovos. As plantas envasadas (um vaso por composto) foram colocadas numa mesa giratória e foram pulveriz£ das com 100 ml de formulação do composto testado na concentração de 100 ppm, quantidade suficiente para molhar as plantas até escorrer, utilizando uma pistola de pulverização de OeVilbiss ajustada para uma pressão de ar de 2,8 Kg/cm (40 psig). Como con trolo não tratado procedeu-se também à pulverização sobre plantas infestadas de 100 ml de uma solução de água/acetona/DMF/emul. sionante que não continha qualquer composto testado. Utilizou-se como padrão um controlo tratado com um composto comercialmente disponível, tipicamente demeton, cuja formulação foi feita de modo idêntico. As plantas pulverizadas foram mantidas sob observação durante 7 dias, decorridos os quais se fez uma verificação da mortalidade por contagem dos ovos, registando-se simultaneamente a actividade residual relativa às larvas chocadas.

Pulgões: Procedeu-se à criação de pulgões adultos e ninfas em plantas de nastúrcio anãs envasadas. As plantas envasa das (um vaso por composto testado) infestadas com 100-150 afídeos foram colocadas sobre uma mesa giratória e pulverizadas com 100 ml da formulação do composto testado na concentração de 100 PPm, utilizando um pulverizador de DeVilbiss ajustado para uma pressão de ar de 2,8 Kg/cm (40 psig). Como controlo não tratado utilizou-se plantas infestadas pulverizadas também com 100 ml de uma solução de água/acetona/DMF/emulsionante que não continha qualquer composto testado. Utilizou-se como padrão um controlo tratado com um composto comercialmente disponível, o malation,

cuja formulação foi feita de modo idêntico. Após pulverização, manteve-se os vasos sob observação durante o dia e decorrido esse tempo procedeu-se à contagem dos afídeos mortos.

Lagartas dos cereais: Colocou-se feijoeiros envasados sobre uma mesa giratória e pulverizou-se com 100 ml da formulação do composto testado na concentração de 100 ppm utilizando uma pistola de pulverização DeVilbiss ajustada para uma pressão de ar de 2,8 Kg/cm (40 psig). Como controlo não tratado utilizou-se plantas infestadas pulverizadas com 100 ml de uma solução de água/acetona/DMF/emulsionante que não continha qualquer composto testado. Utilizou-se como padrão um controlo tratado com compo£ tos comercialmente disponíveis, tanto a cipermetrina como o sul. profos. Após secagem, colocaram-se as folhas em tinas de plástico revestidas com papel de filtro humedecido. Introduziu-se em cada tina cinco larvas dos cereais de segundo estádio de desenvolvimento seleccionadas aleatoriamente, tendo-se encerrado a tina e mantido sob observação durante cinco dias. As larvas incapazes de se movimentarem mesmo após estimulação por picadela foram consideradas mortas.

Lagartas dos cereais - avaliação sistémica: Efectuou-se este teste em conjunto com a avaliação efectuada para os ne matóides dos nós das raízes das plantas (conforme descrição fei. ta a seguir). Os tomateiros desenvolvidos no solo (para valores de taxa de rastreio inicial do composto testado correspondentes à concentração de 13,2 ppm no solo) para avaliação sobre os nematóides foram utilizadas depois para avaliação relativa à absorção de um composto através das raízes e subsequente transporte sistémico para a folhagem do tomateiro. No fim do teste s£ bre os nematóides procedeu-se ao corte das folhas do tomateiro, / -14 5

efectuou-se a sua colocação no recipiente de plástico e realizou-se a sua infestação com larvas de lagartas dos cereais no segundo estádio de desenvolvimento. Decorridos cerca de cinco dias, procedeu-se ao exame das larvas e calculou-se a percenta_ gem da mortalidade.

Escaravelho do feijoeiro mexicano : Colocou-se feijoei_ ros sobre uma mesa giratória e pulverizou-se com 100 ml de uma formulação de composto testado na concentração de 100 ppm, em quantidade suficiente para molhar as plantas até escorrer, utilizando uma pistola de pulverização DeVilbiss ajustada para uma pressão de ar de 2,8 Kg/cm (40 psig). Como controlo não tratado Pulverizou-se também plantas com 100 ml de uma solução de água/ /acetona/DMF/emulsionante que não continha qualquer composto testado. Utilizou-se como padrão um controlo tratado com compos tos comercialmente disponíveis, quer a cipermetrina quer o sulprofo_S cuja formulação foi efectuada de modo idêntico. Após a secagem, procedeu-se à colocação das folhas em tinas de plástico revestidas com papel de filtro humedecido. Introduziu-se em cada tina cinco larvas de escaravelho de feijoeiro mexicano no segundo estádio de desenvolvimento seleccionadas aleatoriamente, tendo-se encerrado as tinas e mantido sob observação durante ciri co dias. As larvas incapazes de se movimentarem, mesmo após estimulação por picadela, foram consideradas mortas.

Mosca doméstica: Procedeu-se à criação de moscas domésticas adultas com a idade de quatro a seis dias, de acordo com as especificações da Chemical Specialties Manufacturing Association (Blue Book, NcNair-Dorland Co., N.Y. 1954; páginas 243-244, 261 ), sob condições controladas. As moscas foram imobi. lizadas por anestesia com dióxido de carbono e procedeu-se à

-146-

transferência de vinte e cinco indivíduos imobilizados, machos e fêmeas, para uma gaiola constituída por um filtro alimentar normalizado e por superfície coberta com papel de embrulho. Adi cionou-se 10 ml de formulação do composto testado na concentração de 100 ppm a uma taça contendo uma almofada de algodão absor vente. Como controlo não tratado procedeu-se à aplicação, de mo do similar de 10 ml de uma solução de água/acetona/DMF/emulsionante/sacarose que não continha qualquer composto testado. Utilizou-se como padrão um controlo tratado com um composto comercialmente disponível, o malation, formulado do mesmo modo. Antes do acolhimento das moscas anestesiadas, introduziu-se a taça de engodo no interior do filtro alimentar. Decorridas 24 horas, as moscas que não apresentaram qualquer sinal de movimento ao serem estimuladas foram consideradas mortas.

Vermes das raízes dos cereais: Num vaso que continha 60 g de marga arenosa introduziu-se 1,5 ml de uma formulação aquosa constituída por uma aliquota da formulação do composto em ensaio na concentração de 200 ppm diluida com água adequada, mente para se obter a concentração final no solo pretendida para o composto testado, 3,2 ml de água e cinco sementes de milho pré-germinadas. Agitou-se bem o vaso para se obter uma distribuição uniforme da formulação testada. Em seguida, colocou-se numa cavidade vinte ovos de vermes das raízes dos cereais, tendo essa cavidade sido feita no solo. Depois verteu-se nessa cavidade vermiculite (1 ml) e água (1,7 ml). Por um processo seme lhante preparou-se uma amostra de controlo não tratada aplicando uma aliquota com o mesmo volume de uma solução de água/acet£ ⁿa/DMF/emulsionante sem conter qualquer composto testado. Adici£ nalmente, utilizou-se como padrão de ensaio um controlo tratado

Xl 47 *

com um composto comercialmente disponível (seleccionado típica^ mente entre terbufos, fonofos, forato, clorpirifos, carbofurano, isazofos, ou etoprop), cuja formulação foi preparada de modo idêntico. Decorridos 7 dias, procedeu-se à contagem das larvas vivas de vermes das raízes utilizando o método de extra£ ção por funil Berlese bem conhecido.

Nematóides dos nós das raízes das plantas: Procedeu-se à remoção das raízes infectadas de tomateiros de uma cultura de reserva, contendo massas de ovos de nematóides dos nós das raízes das plantas, tendo-se feito a limpeza da terra adjacente por agitação e por lavagem com água da torneira. Separou-se do tecido radicular os ovos dos nematóides e lavou-se com água. Pr£ cedeu-se à colocação de amostras da suspensão dos ovos num crivo fino sobre uma bacia na qual se ajustou o nível da água, de modo a ficar em contacto com o crivo. A partir dessa bacia colocaram-se os nematóides jovens sobre um crivo fino. Tapou-se o fundo de um recipiente com a forma de cone utilizando vermiculite gro£ sa e depois encheu-se até cerca de 1,5 cm da parte superior ut£ ) lizando 200 ml de terra pasteurizada. Depois, para o interior de um furo feito no centro da terra desse cone pipetou-se uma aliquota da formulação do composto testado na concentração de 333 ppm. Utilizou-se como padrão um controlo tratado com composto comercialmente disponível, o fenamifos, formulado por um proces so semelhante como controlo não tratado aplicou-se por um processo idêntico uma allquota de uma solução de água/acetona/DMF/ /emulsionante que não continha qualquer composto testado. Imedi£ tamente após tratamento da terra com o composto testado adicionou-se à parte superior de cada cone 1000 nematóides jovens dos nós das raízes das plantas no segundo estádio de desenvolvimento

-148 ζ

Decorridos 3 dias, transplantou-se para o interior do cone um único rebento de tomateiro saudável. Durante 3 semanas manteve

-se em estufa esse cone contendo terra infestada e o rebento de tomateiro. No fim do teste removeu-se do cone as raízes do rebento de tomateiro e procedeu-se à avaliação das escoriações segundo uma escala de classificação relativa ao controlo não tratado conforme se indica a seguir:

1- escoriação grave, igual ao controlo não tratado.

3- escoriação ligeira.

4- escoriação muito ligeira.

5- ausência de escoriação, isto é, controlo completo.

Os resultados foram convertidos depois em valores ED^ ou ED^ (dose eficaz para proporcionar uma classificação de 3 ou 5 para escoriações).

Resultados de aplicação: Os resultados da actividade miticida, insecticida e nematocida de alguns compostos represen tativos dos EXEMPLOS 1-164 da presente invenção, contra as esp£ cies testadas indicadas (BA, SAW, MBB, HF, TSM, SCRW: identificadas pelas abreviaturas do nome vulgar) e para as taxas de dosagem indicadas indicam-se no QUADRO 3 seguinte ou discutem-se ^a seguir. Os resultados no QUADRO 3 são apresentados (assinalados por um X) como sendo os compostos que proporcionam uma mortalidade de 70 a 100% contra as espécies testadas indicadas. Os compostos da presente invenção proporcionam também uma capacidji de de controlo de ácaros (TSM) tal como por exemplo os compostos dos EXEMPLOS 9, 18, 19, 30, 70, 71 e 92, todos na concentração de 100 ppm, com excepcção do composto do EXEMPLO 30,utilizado na concentração de 25 ppm, os quais proporcionam uma toxicidade residual compreendida entre 50 e 100% (mortalidade) para as larvas /

•149 chocadas no teste ovicida dos ácaros. Adicionalmente proporci£ na-se também a actividade nematocida exibida pelos compostos da presente invenção tais como, por exemplo, os compostos dos EXEMPLOS 25, 86, 130 e 131, os quais apresentam valores ED^ so bre SRKN para taxas compreendidas entre 7 e 21 Kg/ha. Além disso, os compostos da presente invenção exibem propriedades reduzidas ou anti-alimentares para algumas espécies de pragas, por exemplo, para as pragas foliares tais como os vermes dos cereais e os escaravelhos do feijoeiro mexicano. Alguns dos compostos da presente invenção exibem adicionalmente propriedades de controlo sistémico dos vermes dos cereais através da absorção pelas raízes. Esses compostos são os dos EXEMPLOS 4, 25, 40, 44, 48, 72, 81, 86, 87, 106, 121, 128, 131 e 143. Os compostos da presente invenção sao úteis contra diversas espécies de pragas, mes mo para taxas de utilização inferiores, por exemplo: no caso de aplicação foliar podem ser úteis concentrações compreendidas no intervalo de 50 a 0,5 ppm ou inferiores; para aplicação por engddo podem ser úteis concentrações compreendidas entre 50 e 0,05 ppm ou inferiores; e para aplicação ao solo podem ser úteis concentrações compreendidas entre 1,0 e 0,01 ppm ou inferiores.

Na discussão anterior e para os resultados referidos no QUADRO 3, os compostos de acordo com a presente invenção são aplicados para diversos valores de concentração. A utilização de uma solução ou suspensão ou emulsão foliar na concentração de 1 ppm (concentração do composto em partes por milhão da solução de teste aplicada) corresponde aproximadamente a uma aplicação de ingrediente activo na proporção de 1 g/ha, tomando como base um volume de aspersão aproximado de 1000 litros/ha (suficiente para escorrer). Deste modo, as aplicações de pulverizações foli£ { -150res compreendidas entre 6,25 e 500 ppm corresponderão aproxima damente a 6 a 500 g/ha. Para o caso das aplicações sobre o solo, uma concentração de 1 ppm no solo, tomando como base uma profundidade aproximada de 7,5 cm, corresponde aproximadamente a uma aplicação de 1000 g/ha por espalhamento no campo.

/-151QUADRO 5

EXEMPLO DE APLICAÇÃO DA ACTIVIDADE PESTICIDA DOS COMPOSTOS DE

IMIDAZOL REPRE5ENTATIVO5 QUE PROPORCIONAM 7.0-1 00% DE MORTALIDADE DAS PRAGAS

COMPOSTO DO	Aplicação	Foliar ou por	engôdo	a 100 ppm	Conc.no	So
- 1,45	PP
EXEMPLO N2	BA	SAW - MBB	HF	TSM	SCRW
1	X		X
2		X			X
3		X	X		X
4	X	X	X		X
5		X	X		X
6			X		X
7					X
8			X		X
9	X	X X	X	X	X
10	X	X	X
11	X		X
12			X		X
13		X	X		X
14			X		X

X

-15 2/

QUADRO 3

EXEMPLO DE APLICAÇÃO DA ACTIVIDADE PESTICIDA DOS COMPOSTOS DE

IMIDAZOL REPRESENTATIVOS QUE PROPORCIONAM 70-100% DE MORTALIDADE DAS PRAGAS 'COMPOSTO DO

Conc.no Solo

Aplicação Foliar ou por enqõdo a 100 ppm - 1,45 ppm EXEMPLO N9 BA SAW MBB HF TSM SCRW

IB

X

X /-153-

QUADRO 3

EXEMPLO DE APLICAÇÃO DA ACTIVIDADE PESTICIDA DOS COMPOSTOS DE

IMIDAZOL REPRESENTATIVOS QUE PROPORCIONAM 70-100% DE MORTALIDADE DAS PRAGAS

COMPOSTO DO

Conc.no Solo

Aplicação Foliar ou por engõdo a 100 ppm - 1,45 ppm

EXEMPLO NS_BA_SAW MBB_HF_TSM SCRW

X

X X

X

QUADRO 3

EXEMPLO DA APLICAÇÃO DA ACTIVIDADE PE5TICIDA DOS COMPOSTOS DE

IMIDAZOL REPRESENTATIVOS QUE PROPORCIONAM 70-100% DE MORTALIDADE DAS PRAGAS «COMPOSTO DO Conc.no Sol

Aplicação Foliar ou por engõdo a 100 ppm _ 1,45 ppm

EXEMPLO NS_BA_SAW ' MBB_HE_TSM_5CRW

X

X X

X

X X

X

X X

X

·%

QUADRO 3

EXEMPLO DE APLICAÇÃO DA ACTIVIDADE PESTICIDA DOS COMPOSTOS DE

IMIDAZOL REPRESENTATIVOS QUE PROPORCIONAM 70 - 100% DE MORTALIDADE DAS PRAGAS

COMPOSTO DO

EXEMPLO NS

Conc.no Solo

Aplicação Foliar ou por engõdo a 100 ppm -> 1,45 ppm

BA SAW MBB HF TSM SCRW

101

102

104

106

109

111

121

130

131

135

143

145

146

147

X

X .<-156MÉTODOS E COMPOSIÇÕES

Conforme se torna evidente a partir das aplicações pesticidas anteriores, a presente invenção proporciona compostos com actividade pesticida e métodos de aplicação desses compostos para o controlo de diversas espécies de pragas, as quais englobam: artrópodes, especialmente insectos ou ácaros; nematóides das plantas; ou ainda pragas de helmintas ou de protozoários. Deste modo, os referidos compostos são utilizados vantajosamente em apl_i cações práticas, por exemplo, em culturas agrícolas ou hortícolas, em silvicultura, em medicina veterinária ou na criação de gado, ou ainda na saúde pública.

De acordo com um dos seus aspectos, a presente invenção proporciona consequentemente um método para controlo de pragas num determinado local, o qual consiste no tratamento desse local (por exemplo, por aplicação ou por administração) com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I) e mais preferencialmente com um composto de fórmula geral (II), em que os grupos substituintes têm o significado definido antes. Esse local pode ser, por exemplo, a própria praga ou o sítio (planta, animal, pes_ soa, campo, estrutura, propriedades, florestas, pomares, cursos de água, solo,produto de origem vegetal ou animal, ou semelhantes) onde a praga resida ou onde se alimente.

Os compostos da presente invenção são utilizados preferencialmente para controlar os insectos do solo tais como os vermes das raízes dos cereais, as termites (especialmente para a protecção de estruturas), larvas das raízes, vermes filiformes, gorgulhos das raízes, brocas dos pedúnculos, travela, afídeos das raízes ou vermes. Também podem ser utilizados para proporcionar actividade contra os nematóides patogénicos das plantas tais como

os nematóides dos nós das raízes, dos quistos, de baioneta, das lesões, ou os nematóides dos caules e dos bolbos, ou contra ác£ ros. Para o controlo das pragas do solo, por exemplo, vermes das raízes dos cereais, os compostos são aplicados vantajosamente ou incorporados, para valores de uma taxa eficaz, no solo onde as culturas se encontram plantadas ou irão ser plantadas ou são aplicados sobre as sementes ou as raízes das plantas em desen volvimento.

Além disso, estes compostos podem ser úteis para o con trolo, por aplicação foliar ou por acção sistémica, de alguns artrópodes, especialmente alguns insectos ou ácaros, os quais se al_i mentam nas porções das plantas acima do solo. 0 controlo das pragas foliares pode ser proporcionado adicionalmente por aplicação às raízes das plantas ou às sementes das plantas com subsequente deslocação sistémica para as porções das plantas acima do solo.

No domínio da saúde pública os compostos são especialmente úteis para controlo de muitas pragas de insectos, especialmente pragas de moscas das lixeiras ou de outros dípteros tais co n>o as moscas domésticas, as moscas dos estábulos, moscas das caser nas, moscas das partes corneanas, moscas dos cervldeos, moscas dos equídeos, melgas, maruins, piuns ou mosquitos.

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados ⁿ3s aplicações que se seguem e sobre as pragas adiante indicadas incluindo os artrópodes, especialmente contra pragas de insectos ou ácaros, nematóides, helmintas ou protozoários:

Na protecção de produtos armazenados, por exemplo cereais, incluindo grãos e farinha, amendoins, forragem para animais, madeira e bens domésticos, por exemplo carpetes e têxteis, contra os ataques de artrópodes, mais especialmente escaravelhos, / -158(' incluindo

gorgulhos, traças e ácaros, por exemplo Ephestia spp. (mosca da farinha), Anthrenus spp. (escaravelhos das carpetes), Tribolium spp. (escaravelhos da farinha), Sitophilus spp. (gorgulhos dos grãos) ou Acarus spp. (ácaros).

No controlo de baratas, formigas e térmites e de pragas semelhantes de artrópodes em propriedades domésticas e indu£ triais infestadas, e no controlo de larvas de mosquitos em cursos de água, poços, reservatórios ou outras águas correntes ou estagn£ das .

Para o tratamento de fundações, estruturas e solos, para evitar o ataque aos edíficios pelos térmites, por exemplo, Reticulitermes spp., Heterotermes spp., Coptotermes spp..

Em agricultura contra larvas, ovos e adultos de Lepidópteros (borboletas e traças), por exemplo Heliothis spp. tais como Heliothis virescens (vermes dos rebentos do tabaco), Heliothis armigera e Heliothis zea, Spodoptera spp. tais como S.exempta,

5. frugiperda, S. exígua, S. littoralis (verme do algodão do Egipto), S. eridania (noctuídeos dos cereais), e Mamestra confiourata (lagartas dos cereais); Earias spp. por exemplo E. insulana (lagartas do algodão do Egipto), Pectinophora spp. por exemplo Pectinophora gossypiella (lagarta rasa do algodão), Ostrinia spp. tais como 0. nubilalis (broca do milho Europeu), Trichoplusia ni gafanhoto das couves), Artogeia spp. (lagarta das couves), Laphygma spp. (l£ garta dos cereais), Agrotis e Amathes spp. (travela), Wiseana spp. (traça porina), Chilo spp. (broca do caule do arroz), Tryporyza spp e Dia traea spp. (broca da cana do açúcar e broca do arroz), Sparganothis pilleriana (traça dos bagos de uva), Cydia pomonella (traça das maçãs), Archips spp. (traças fitófagas das árvores de fruto), Plutella xylostella (traça de cauda de diamante), Bupalus piniarius, /

• -15.9Cheimatobia brumata, Lithocolletis blancardella, Hyponomeuta padella, Plutella maculipennis, Malacosoma neustria, Euproctis chrysorrhoea, Lymantria spp. Bucculatrix thurberiella, Phylloçnistis citrella, Euxoa spp., Feltia brassicae. Panolis flammea, Prodenia litura, Carpocapsa pomonella, Pyrausta nubilalis, Ephestia Kuehniella, Galleria mellonella, Tineola bisselliella, Tinea pellionella,

Hofmannophila pseudospretella, Cacoecia podana, Capus reticulana, Çhoristoneura fumiferana, Clysia ambiquellis, Homona magnanime e Tortix viridana.

Contra adultos e larvas de Coleópteros (escaravelhos), por exemplo Hypothenemus hampei (traça dos bagos de café), Hy1esinus spp (escaravelho das cascas de árvores), Anthonomus spp. por exemplo grandis (gafanhoto do algodão), Acalymma spp. (escaravelhos do pepino), Lema spp., Psylliodes spp., Leptinotarsa decemlineata (es caravelho da batateira do Colorado), Diabrotica spp. (vermes das raí zes dos cereais), Gonocephalum spp. (vermes pseudo-filiformes),Agriotes spp., Limonius spp. (vermes filiformes), Dermolepida spp., Popillia spp., Heteronychus spp. (lagartas brancas), Phaedon cochleariae (escaravelho da mostarda), Epitrix spp. (besouros), Lissorhoptrus oryzophilus (gorgulho do arroz aquático), Meligethes spp. (e£ caravelhos do pólen), Ceutorhynchus spp., Rhynchophorus e Cosmopo1ites spp. (gorgulhos das raizes), Anobium punctatum, Rhizopertha dominica, Bruchidius obtectus, Acanthoscelides obtectus, Hylotrupes bajulus, Agelastica alni, Psylliodes chrysocephala, Epilachna varivestis, Atomaria spp . , Oryzaephilus surinamensis, Sitophilus spp., Otiorrhynchus sulcatus, Cosmoplites sordidus, Ceuthorrhynchus assimi> Hypera postiça, Dermestes spp.,Trogoderma spp., Anthrenus spp., Attagenus ^SPP · , Lyc tus spp., Maligethes aeneus, Ptinus spp., Niptus hololeucrus, Gibbium psylloides, Tribolium spp . , Tenebrio molitor,Conoderus

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spp., Melolontha melolontha, Amphimallon solstitialis e Costelytra zealandica .

Contra Heterópteros (Hemípteros e Homópteros) por exemplo Psylla spp., Bemisia spp., Trialeurodes spp., Aphis spp., Myzus spp., Megoura viciae, Phylloxera spp., Adelges spp., Phorodon humuli (af_í deos do lúpulo), Aeneolamia spp., Nephotettix spp. (gafanhotos das folhas do arroz), Empoasca spp., Nilaparvata spp., Perkinsiella spp.. Pyrilla spp., Aonidiella spp. (cochonilhas), Coccus spp., Pseucocus spp., Helopeltis spp. (mosquitos), Lyqus spp., Dysdercus spp., Oxycarenus spp-, Nezara spp., Euryqaster spp., Piesma quadrata, Cimex lectularius, Rhodnius prolixus e Triatoma spp. , Aspidiotus hederae, Aeurodes brassicae, Brevicoryne brassicae, Cryptomyzus ribis, Doralis fabae, Doralis pomi., Eriosoma lanigerum, Hyalopterus arundinis, Macrosiphum avenae, Phorodon humuli, Rhopalosiphum padi, Euscelis bilobatus, Nephotettix cincticeps, Lecanium corni,Saissetia oleae, Laodelphax striatellus.

Contra Himenópteros, por exemplo Athalia spp. e Cephus spp. (moscas de serra), Atta spp. (formigas das folhas),Diprion spp., Hopolocampa spp., Lasius spp., Monomor ium spp., Polistes spp., Vespa spp., Vespula spp., e Solenopsis spp..

Contra Dípteros por exemplo Delia spp. (larvas das raízes), Atherigona spp. e Chlorops spp., Sarcophaga spp., Musca spp., Phormia spp., Aedes spp., Anopheles spp., Simulium spp. (moscas das partes aéreas das plantas), Phytomyza spp. (mineiros das folhas), Ceratitis spp. (moscas dos frutos), Culex spp., Drosophila melanogaster, Ceratitis capitata, Dacus oleae, Tipula paludosa, Calliphora erythrocephala, Lucilia spp . , Chrysomyia spp ., Cu terebra spp., Hyppobosca spp., Stomoxys spp., 0 estrus spp., Hypoderma spp., Tabanus spp.,

Fannia spp., Bibio hortulanus, Oscinella frit, Phorbia spp., Pegomya

-16 1byoscyani.

Contra Tisanópteros tais como Thrips tabaci, Hercinothrips femoralis e Frankliniella spp . .

Contra Ortópteros tais como Locusta e Schistocerca spp. (gafanhotos e grilos) por exemplo Gryllus spp. e Acheta spp. por exemplo, Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaca maderae

Blatella germanica, Acheta domesticus, Gryllotalpa spp., Locusta migratória migratorioides, Melanoplus differentialis e Schistocerca gregaria.

Contra Colembolas, por exemplo Sminthurus spp. e Onychiurus spp. (gafanhotos); Periplaneta spp. e Blattela spp. (baratas).

Contra isópteros por exemplo Odontotermes spp. Reticuletermes spp., Coptotermes spp. (termites).

Contra Dermápteros, por exemplo Forticula spp (lacrainha).

Contra artrópodes significativos para a agricultura tais como Acari (ácaros) por exemplo Tetranychus spp., Paponychus spp. Bryobia spp. (ácaros aracnídeos), Ornithonyssus spp. (ácaros das aves), Eriophyes spp.(ácaros das galhas), e Polyphadotarsonemus. supp.

Contra Tisanuros, por exemplo Lepisma saccharia.

Contra Anopluros, por exemplo, Phylloxera vastatrix, Pemphiqus spp. Pediculus humanus corporis, Haematopinus spp. e Li nognathus spp..

Contra Malófagos, por exemplo, Trichodectes spp. e Damalinea spp..

Contra Sifonópteros, por exemplo, Xenopsylla cheopis e Ceratophyllus spp..

Contra outros artrópodes, tais como Blaniulus spp. (cent£ peias), Scutigerella spp. (miriápodes), Oniscus spp. (bicho de conta) e Triops spp. (crustáceos).

Contra Isópodes, por exemplo, Oniseus asellus, Armadilli16 2dium vulgare e Porcellio scaber.

Contra Chilópodes, por exemplo, Geophilus carpophaqus e Scutigera spex. .

Contra nematóides que atacam as plantas e árvores com importância para a agricultura, silvicultura e horticultura, quer directamente quer por propagarem doenças bacterianas, virais micoplasmáticas ou fúngicas das plantas. Refere-se, por exemplo, os n£ matóides dos nós das raízes tais como Meloidoqyne spp. (por exemplo M. incógnita) ; os nematóides dos quistos tais como Globodera spp. (por exemplo G. rostochiensis) ; Heterodera spp. (por exemplo H. av enae) ; Radopholus spp. (por exemplo R. similis; nematóides das lesões tais como Pratylenchus spp. (por exemplo P. pratensis) ; Belonolaimus spp. (por exemplo, B. gracilis) ; Tylenchulus spp. (por exemplo, T.semipenetrans); Rotylenchulus spp. (por exemplo R. reniformis) ; Rotylenchus spp. (R. robustus) ; Helicotylenchus spp. (por exemplo H. multicinctus) ; Hemicycliophora spp. (por exemplo H. gracilis) ; Criconemoides spp. (por exemplo C. similis) ; Trichodorus spp. (por exemplo T. primitivus) ; os nematóides de baioneta tais co mo Xiphinema spp. (por exemplo X. diversicaudatum), Longidorus spp. (por exemplo L. elongatus) ; Hoplolaimus spp. (por exemplo H. coronatu s) ; Aphelenchoides spp. (por exemplo A. ritzema-bosi, A. besseyi ) ; anguilulas dos caules e bolbos tais como Ditylenchus spp. (por exemplo D. dipsaci ) .

Os compostos da presente invenção utilizam-se também no campo da medicina veterinária ou da criação de gado ou na manuten ção da saúde pública contra artrópodes, helmintas ou protozoários que sejam parasitas internos °u externos dos vertebrados, particularmente dos vertebrados de sangue guente, por exemplo, seres humanos ou animais domésticos tais como os bovinos, caprinos, ovinos, equinos, suínos, aves domésticas, cães e gatos por exemplo, Acarina /

/

-163incluindo os carrapatos (por exemplo Ixodes spp., Boophilus spp. por exemplo Boophilus microplus, Amblyomma spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp. por exemplo Rhipicephalus appendiculatus,Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ornithodorus spp. (por exemplo Ornithodorus moubata) e ácaros (por exemplo Damalinia spp., Dermahyssus gallinae, Sarcoptes spp. por exemplo Sarcoptes scabiei, Psoroptes spp., Chorioptes spp.; Demodex spp., Eutrombicula spp.,); Diptera (por exemplo Aedes spp., Anopheles spp., Musca spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Simulium spp.); Hemiptera (por exemplo Triatoma spp.); Phthiranpter (por exemplo Damalinia spp., Linpgnathus spp.); Siphonaptera (por exemplo Ctenocephalides spp.); Dictyoptera (por exemplo Periplaneta spp., Blatella spp.); Hymenoptera (por exemplo Monomorium pharaonis) ; utilizam-se por exemplo contra infecções do trato gastro-intestinal provocadas por vermes nematóides parasitas, por exemplo, membros da família Trichostronqylidae, Nippostronqylus brasiliensis, Trichinella spiralis, Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Nematodirus batus, Ostertagis circumcincta, Trichostrogylus axei,Cooperia spp. e Hymenolepis nana; utilizam-se para o controlo e para o tratamento de doenças originadas por protozoários tais como, por exemplo, Eimeria spp. por exemplo Eimeria tenella, Eimeria acervu1ina, Eimeria brunetti, Eimeria maxima e Eimeria necatrix, Trypanosoms cruzi, Leishaminia spp., Plasmo dium spp., Babesis spp., Trichomonadidas spp., Histomanas spp., Giardia spp., Toxoplasma spp . , Entamoeba histolyca e Theileria spp . .

A presente invenção, tal como se descreveu antes, propor_ ciona métodos para o controlo de pragas através da aplicação ou administração de uma quantidade eficaz dos compostos de fórmula geral (I) ou (II) a um local, com o objectivo de o tratar.

As aplicações práticas para o controlo de artrópodes, es ’ W> 4 pecialmente insectos ou ácaros, ou pragas de nematóides das plantas, existe um método que consiste em aplicar às plantas ou ao meio no qual se desenvolvem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Para a prática desse método aplica-se geralmente o composto activo ao local onde se pretende controlar as infestações de artrópodes ou de nematóides numa proporção eficaz compreendida entre cerca de 0,005 Kg e cerca de 15Kg de composto activo por hectare de local tratado. Sob condições ideais, consoante a praga que se pretende controlar, uma propor, ção inferior pode proporcionar protecção adequada. Por outro la do, as condições climatéricas adversas, a resistência da praga e outros factores podem exigir a utilização do ingrediente acti/ vo em proporções superiores. A proporção óptima depende normalmente de diversos factores, por exemplo, do tipo de praga que se pretende controlar, do tipo ou do estádio de desenvolvimento da planta infestada, do espaçamento entre filas e também do método de aplicação. Mais preferencialmente considera-se eficaz a aplicação do composto activo para valores das proporções compreendidas entre 0,01 Kg/hectare e 2 Kg/hectare, aproxímadamente.

No caso de se tratar de uma praga que se desenvolva no so lo utilizar-se-á o composto activo geralmente numa composição formulada que é distribuída uniformemente sobre a área que se pre. tende tratar (isto é, por exemplo, tratamento por difusão ou espalhamento) por qualquer processo conveniente. Se desejado pode fazer-se a aplicação ao campo ou à área de desenvolvimento da cul tura de modo genérico ou próximo das sementes ou das plantas que se pretende proteger do ataque. Pode regar-se o solo com o componente activo fazendo a pulverização com água sobre essa área ou pode deixar-se à acção natural da água da chuva. Durante ou após

χ' a aplicação, se desejado, o composto formulado pode ser distr£ buido mecanicamente no solo, por exemplo, lavrando com arado, com disco ou utilizando cadeias de arrasto. A aplicação pode ser feita antes da plantação, durante a plantação, após a plantação, mas antes de surgirem os rebentos, ou depois do nascimento destes. Adicionalmente,existe um método de controlo que consiste em tratar as sementes antes de serem semeadas, com subsequente controlo efectuada após a sementeira.

Os métodos de controlo das pragas consistem também na apl£ cação às folhas das plantas, ou no seu tratamento, para controlar artrópodes, especialmente insectos ou ácaros, ou os mematóides que ataquem as partes aéreas das plantas. Adicionalmente, são proporcionados também métodos para o controlo de pragas, utilizando os compostos da presente invenção, visando as pragas que se alimentem em partes da planta afastadas do ponto de aplicação, tal como sucede com os insectos que se alimentam de folhas, os quais são controlados por acção sistémica do composto activo quando aplicado, por exemplo, às raízes de uma planta ou à semejn te dessa planta antes da sementeira. Além disso, os compostos da presente invenção podem reduzir os ataques às plantas devido ao facto de possuirem efeitos repelentes ou anti-alimentares.

Os compostos da presente invenção e os métodos para com eles controlar as pragas são particularmente valiosos para a pr£ tecção de campos, forragens, plantações, estufas, pomares ou vi. nhedos, culturas de plantas ornamentais, ou de plantações ou árvores de grande porte, por exemplo: cereais (tais como o milho, o trigo, o arroz ou o sorgo), algodão, tabaco, vegetais (tais co. mo feijoeiros, culturas de cola, pepinos, alface, cebola, tomates ou pimentos), culturas extensivas (tais como as culturas de batata, beterraba sacarina, amendoins, soja ou colza), cana-deί -16 6-

-açucar, culturas de ervas e forragens (tais como as culturas de milho, sorgo ou luzerna), plantações (tais como as plantações de chá, café, cacau, bananeiras, palmeiras, coqueiros, seringuei, ras ou de plantas de especiarias), pomares ou bosques (tais como os de frutos de caroço ou de semente, citrinos, plantas do Kiwi, abacateiros, mangueiras, oliveiras ou nogueiras), vinhedos, plantas ornamentais, flores ou legumes ou arbustos em estufa ou em jardins ou parques, ou árvores de grande porte (tanto de folha caduca como de folha perene) nas florestas plantações ou viveiros

Também são valiosos para a protecçâo da madeira (estaleiro, derrubada, convertida, armazenada ou estrutural) contra o at£ que de, por exemplo, moscas de serra, escaravelhos ou térmites.

Possuem aplicações para a protecçâo de produtos armazenados tais como cereais, frutos, amendoins, especiarias ou tabaco, peles inteiras, trituradas ou integradas em produtos, contra o ataque de traças, escaravelhos, ácaros ou gorgulhos dos cereais. TamBém servem para proteger produtos armazenados de origem animal tais como peles, pelos, lã ou plumas na sua forma natural ou convertida (por exemplo na forma de carpetes ou de têxteis) con tra o ataque de traças ou de escaravelhos, servindo também para proteger carne, peixe ou cereais armazenados contra o ataque de escaravelhos, traças ou moscas.

Adicionalmente, os compostos da presente invenção e os mé. todos para a sua utilização são particularmente valiosos para controlar artrópodes, helmintas ou protozoários que sejam nocivos ou que espalhem ou que funcionem com vectores de doenças para os seres humanos e animais domésticos, por exemplo, os referidos an teriormente, e mais especialmente são valiosos para controlar car rapatos, ácaros, pulgas, melgas, ou mordeduras, pragas ou miiases de dípteros. Os compostos da presente invenção são particularmen-

Ρ te úteis para controlar artrópodes, helmintas ou protozoários presentes no interior de animais domésticos hospedeiros ou que se alimentem sobre a pele ou suguem o sangue do animal, conseguindo-se esse objectivo por administração oral, parenteral,pe£ cutânea ou tópica.

Além disso, os compostos da presente invenção podem ser úteis para combater a coccidiose, uma doença provocada por infe£ ções originadas por parasitas protozoários do género Eimeria. Essa doença é uma causa potencialmente importante de perdas económicas em animais domésticos e aves, particularmente no caso das aves criadas ou mantidas sob condições de exploração intensiva, por exemplo, os bovinos, os ovídeos, os suínos ou os coelhos podem ser afectados, mas a doença é especialmente importante em avicultura, particularmente no caso das galinhas.

A administração de uma pequena quantidade de um composto da presente invenção, preferencialmente combinado com os alimeri tos, é eficaz para evitar ou reduzir bastante a incidência da coccidiose. Os compostos são eficazes simultaneamente contra as forma cecal e contra as formas intestinais. Além disso, os compostos da presente invenção podem exercer também um efeito inibidor sobre os oocistos reduzindo bastante o seu número e a esp£ rulação dos produzidos. Essa doença das aves propaga-se geralmente devido ao facto de as aves capturarem o organismo infeccioso no esterco ou em lixeiras contaminadas, no solo, nos alimentos ou na água que bebem. A doença manifesta-se através de hemorragia, acumulação de sangue na zona cecal, passagem do san gue para o esterco, fraqueza e perturbações digestivas. A doe£ ça termina frequentemente com a morte do animal, mas as aves que sobrevivem às graves infecções possuem o seu valor de mercado /168substancialmente reduzido em resultado da infecção.

As composições adiante descritas para aplicação às culturas em desenvolvimento ou ao local onde se desenvolvem as cul turas ou como revestimento para as sementes podem, de um modo geral, ser utilizadas em alternativa para aplicação tópica aos seres humanos ou aos animais ou utilizadas para a protecção de produtos armazenados, bens domésticos, propriedades ou áreas do ambiente geral. Os meios adequados para aplicação dos compostos da presente invenção englobam:

no caso das culturas em desenvolvimento recorrer-se-á a aspersões foliares, pós, grânulos, névoas ou espumas ou ainda a suspensões de composições finamente divididas ou encapsuladas destinadas ao tratamento do solo ou das ra_í zes como remédios líquidos, pós, grânulos, fumigações ou espumas; no caso das sementes dessas culturas recorrer-se -á à aplicação de revestimentos das sementes através de massas líquidas ou pós;

no caso dos seres humanos ou dos animais infestados ou expostos a infestação por artrópodes, helmintas ou protozoários recorrer-se-á à aplicação parenteral, oral ou t£ pica de composições nas quais o ingrediente activo exiba uma acção imediata e/ou prolongada ao longo do tempo, con tra esses artrópodes, helmintas ou protozoários, por exern pio, através da incorporação nos alimentos ou em formulações farmacêuticas adequadas ingeríveis oralmente, engodos comestíveis, sais para lamber, suplementos dietéticos formulações para verter, pulverizações, banhos, banhos de imersão, chuveiros, jactos, pós, gorduras, sabões líquidos, cremes, ceras para untar ou sistemas de auto-tratamento { -169__

Ζ .

do gado ;

no caso do ambiente em geral ou de locais específicos em que as pragas possam proliferar, incluindo produtos armazenados, madeiras, bens domésticos, ou propriedades domésticas ou industriais, recorrer-se-á a pulverizações, névoas, pós, fumigações, ceras para untar, vernizes, grâ^ nulos ou engodos, ou recorrer-se-á a sistemas de gotejamento para os cursos de água, poços, reservatórios ou O£ tras águas correntes ou estagnadas;

no caso dos animais domésticos far-se-á a incorporação nos alimentos para controlar as larvas das moscas que se alimentam nas suas fezes;

Na prática, os compostos da presente invenção constituirão frequentemente parte de composições. Essas composições podem ser utilizadas para o controlo de; artrópodes, especialmente insectos ou ácaros; nematóides; ou pragas de helmintas ou de protozo£ rios.Essas composições podem ser de qualquer tipo conhecido na especialidade, adequado para aplicação à praga desejada em quai£ quer propriedades ou áreas interiores ou exteriores ou por administração interna ou externa aos vertebrados. Essas composições contêm, pelo menos, um composto da presente invenção, tal como anteriormente descrito, o qual constitui o ingrediente activo, em combinação ou associação com um ou mais outros componentes compatíveis, que podem ser, por exemplo, veículos ou diluentes ou líquidos, adjuvantes, agentes tensioactivos ou componentes seme lhantes apropriados para o fim visado e que sejam aceitáveis em agronomia ou medicina. Essas composições, que podem ser prepar^ das por qualquer processo conhecido na especialidade, constituem também parte da presente invenção.

Essas composições ainda podem conter outras espécies de / -170s *« ingrediente tais como colóides protectores, adesivos, espessantes, agentes tixotrópicos, agentes de penetração, óleos para aspersão (especialmente para utilização acaricida), estabilizadores, agentes conservantes (especialmente conservantes contra fungos), agentes sequestrantes ou semelhantes, e bem assim co^mo outros ingredientes activos com propriedades pesticidas (par ticularmente, que possuem propriedades insecticidas, miticidas, nematicidas ou fungicidas) ou que possuam propriedades regulado ras do crescimento das plantas. Mais geralmente, os compostos utilizados na presente invenção podem ser combinados com todos os aditivos sólidos ou líquidos correspondentes às técnicas habituais de formulação.

As composições adequadas para aplicações em agricultura, horticultura ou semelhantes, englobam as formulações adequadas para utilização por exemplo, como pulverizações, pós, grânulos, névoas, espumas, emulsões ou semelhantes.

As composições adequadas para administração aos vertebra^ dos ou aos seres humanos englobam as preparações adequadas para administração oral, parenteral, percutânea, por exemplo, para ^verter, ou para administração tópica.

As composições para administração oral são constituídas por um ou mais compostos de fórmula geral (I) em associação com veículos ou revestimentos aceitáveis sob o ponto de vista farm£ cêutico e englobam, por exemplo, as pastilhas, as pílulas, as cápsulas, as pastas, os géis, os remédios líquidos, os alimentos medicados, a água potável medicada, os suplementos dietéticos me dicados, pílulas grandes de libertação lenta ou outros dispositivos de libertação lenta destinados a serem retidos no interior do tracto gastro-intestinal. Qualquer dessas composições pode in/ 17 1-

corporar o ingrediente activo contido no interior de micro-cápsu las ou revestido com revestimentos entéricos instáveis aos ác£ dos ou instáveis aos compostos alcalinos ou com outros revestimentos entéricos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Também é possível utilizar as pré-misturas alimentares ou os con centrados que contenham os compostos da presente invenção na pr£ paração de dietas medicadas, na água potável ou em outros materiais destinados a serem consumidos pelos animais.

As composições para administração parenteral englobam as soluções, as emulsões ou suspensões em qualquer veículo sólido ou semi-sólido farmacêuticamente aceitável e adequado para implari tação subcutânea ou para grânulos concebidos para libertarem o ingrediente activo ao longo de um período prolongado e podem ser preparadas e esterelizadas recorrendo a qualquer processo adequado conhecido na especialidade.

As composições para administração percutânea e tópica englobam as aspersões, os pós, os banhos imersões, chuveiros,ja£ tos, gorduras, sabões líquidos, cremes, ceras para untar ou preparações ou dispositivos para verter (por exemplo, etiquetas de orelha presas externamente aos animais de tal modo que proporcionem controlo local ou sistémico dos artrópodes).

Os engodos sólidos ou líquidos adequados para controlar os artrópodes são constituídos por um ou mais compostos de fórmula geral (I) e por um veículo diluente, o qual pode incluir uma substância alimentar ou diversas substâncias diferentes que induzam os artrópodes a consumi-las.

As doses eficazes habituais dos compostos utilizados na presente invenção podem variar entre largos limites, depender^ do particularmente da natureza da praga que se pretende eliminar

-172ou do grau de infestação, por exemplo, das culturas com essas pragas. Em geral, as composições de acordo com a presente inveri ção conterão normalmente entre cerca de 0,05 e cerca de 95% (em peso) de um ou de mais ingredientes activos de acordo com a pr£ sente invenção, cerca de 1 a cerca de 5% de um ou mais veículos sólidos ou líquidos e opcionalmente, cerca de 0,1 a cerca de 50% de um ou mais outros componentes compatíveis, tais como os agern tes tensioactivos ou semelhantes.

No contexto presente o termo veiculo refere-se a um ingrediente orgânico ou inorgânico natural ou sintético, com o qual se combina o ingrediente activo para facilitar a sua aplicação, por exemplo, às plantas, às sementes ou ao solo. Consequentemente, o veículo é, de uma forma geral, inerte e deve ser aceitável (por exemplo, aceitável em agronomia, particularmente para a planta que se pretende tratar).

veiculo pode ser um sólido, por exemplo, argilas, si. licatos naturais ou sintéticos, sílica, resinas, ceras, fertili. zantes sólidos (por exemplo, sais de amónio), minerais naturais triturados tais como caulino, argilas, talco, greda, quartzo, atapulgite, montmorilonite, bentonite ou terras de diatomáceas °u materiais sintéticos triturados tais como a sílica, alumina ou silicatos, especialmente os silicatos de alumínio ou de magné^ sio. Como veículos sólidos para a preparação de grânulos consideram-se adequados os seguintes: materiais rochosos naturais tri. turados ou fraccionados tais como a calcite, mármore, pedra pomes, sepiolite e dolomite; grânulos sintéticos de farinha inorgânicas ou orgânicas; grânulos de materiais orgânicos tais como serradura, cascas de coco, carolo de milho, folhas de milho ou caules do tabaco; terras de diatomáceas; fosfato de tricálcio, / -17 3 pó de cortiça ou negro de fumo absorvente; polímeros solúveis em água, resinas, ceras; ou fertilizantes sólidos. Se desejado essas composições sólidas podem conter um ou mais agentes humectantes, dispersantes, emulsionantes ou corantes compatíveis, os quais se forem sólidos, podem servir também como diluentes.

veículo também pode ser líquido, por exemplo; água; álcoois, particularmente o butanol ou o glicol e bem assim os seus éteres ou ésteres, particularmente o acetato de metilglicol cetonas particularmente a acetona, a ciclo-hexanona, a metiletilcetona, a metilisobutilcetona ou a isofurona; fracções do petróleo tais como os hidrocarbonetos parafinicos ou aromáticos, particularmente os xilenos ou os alquilnaftalenos; óleos de origem animal ou vegetal; hidrocarbonetos clorados ali. fáticos, particularmente o tricloroetano ou o cloreto de metile^ no; hidrocarbonetos clorados aromáticos, particularmente os cl£ robenzenos; dissolventes solúveis em água ou fortemente polares tais como a dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou N-metil-pirro^ lidona; gases liquefeitos; ou agentes semelhantes ou suas misturas.

agente tensioactivo pode ser um agente emulsionante, um agente dispersante ou um agente humectante do tipo iónico ou não-iónico ou uma mistura desses agentes tensioactivos. Entre estes, faz-se referência por exemplo, aos sais de ácidos poliacrílicos, aos sais de ácidos ligno-sulfónicos, aos sais de ácidos fenol-su_l fónicos ou naftaleno-sulfónicos, aos policondensados de óxido de etileno com álcoois gordos ou com ácidos gordos ou com ésteres gordos ou com aminas gordas, aos fenois substituídos (particularmente aos alquilfenois ou arilfenois), aos sais de ésteres do ácido sulfossucclnico, aos derivados de taurina (particularmente os tauratos de

-174alquilo), aos ésteres fosfóricos de álcoois ou de policondensados de óxido de etileno com fenois; aos ésteres de ácidos gordos com poliois, ou os derivados funcionais sulfato, sulfonato ou fosfato dos compostos anteriores. Geralmente, é essencial a presença de, pelo menos, um agente tensioactivo, no caso de o ingrediente activo e/ou o veículo inerte serem apenas fracamente solúveis em água ou serem insolúveis em água e o veículo da composição para aplicação ser a própria água.

As composições da presente invenção ainda podem conter diversos aditivos diferentes tais como adesivos ou corantes. Pode utilizar-se nas formulações adesivos tais como carboximetilcelulose ou polímeros naturais ou sintéticos sob a forma de pós, grânulos ou látex, tal como a goma arábica, o álcool polivínilico ou o aceta to de polivinilo, fosfolipidos naturais tais como as cefalinas ou as lecitinas, ou fosfolipidos sintéticos. E possível utilizar corantes tais como os pigmentos inorgânicos, por exemplo: óxido de ferro, óxidos de titânio ou Azul da Prússia; corantes orgâni cos tais como os corantes de alizarina, os corantes de radical azo ou corantes derivados de metal-ftalocianina ; ou oligo-nutrientes tais como os sais de ferro, manganês, de boro, de cobre, de cobalto, de molibdénio ou de zinco.

As composições que contêm os compostos de fórmula geral (I), as quais podem ser aplicadas para controlar artrópodes, nematóides das plantas, pragas de helmintas ou de protozoários, podem conter também agentes sinérgicos (por exemplo, butóxido de piperonilo ou sesamex), substâncias estabilizadoras, outros in. secticidas, acaricidas, nematocidas das plantas, anti-helmínticos ou anti-coccidianos, fungicidas (para a agricultura ou para veterenária conforme for apropriado, por exemplo o benomilo e a

-175 iprodiona), bactericidas, agentes atraentes ou repelentes dos artrópodes ou dos vertebrados ou feromonas, desodorizantes, agentes aromatizantes, corantes, ou agentes terapêuticos auxiliares, por exemplo oligo-elementos. Estes podem ser concebidos para melhorar a potência, a persistência, a segurança, a absorção quan do desejado, o espectro das pragas controladas ou para permitir que a composição desempenhe outras funções úteis no mesmo animal ou na mesma área tratados.

Os exemplos de outros compostos activos como pesticidas que é possível incorporar ou utilizar em conjunto com as composições da presente invenção são: acefato, clorpirifos, demeton-S-metilo, disulfoton, etoprofos, fenitrotion, malation, monocrotofos, paration, fosalona, pirimifos-metilo, triazofos, cyflutrina, cyermetrina, deltametrina, fenpropatrina, fenvalerato, perme. trina, aldicarb, carbosulfano, metomilo, oxamilo, pirimicarb, be£ diocarb, teflubenzuron, dicofol, endosulfan, lindano, benzoxim£ to, cartap, cy-hexa-estanho, tetradifon, avermectinas, ivermect£ nas, milbemicinas, tiofanato, triclorfon, diclorvos, diaveridina ou dimetriadozol.

Para a sua aplicação agrícola os compostos da fórmula geral (I) encontram-se geralmente sob a forma de composições, as quais podem ser preparadas no estado sólido ou no estado líquido.

As composições no estado sólido que é possível utilizar são os pós para povilhar (com um teor em composto de fórmula geral (I) que pode atingir 805S), os pós ou os grânulos molháveis (incluindo os grânulos dispersáveis em água), particularmente os que são obtidos por extrusão, compactação, impregnação de um ve_í culo granular, ou por granulação a partir de um pó (estando o teor em composto de fórmula geral (I) nestes pós ou grânulos mo/l76lháveis compreendido entre cerca de 0,5 e cerca de 80%). E possível utilizar composições sólidas homogéneas ou heterogéneas contendo um ou mais compostos de fórmula geral (I), por exemplo, grânulos, grãos, briquetes ou cápsulas, para tratar águas estagnadas ou correntes durante um certo período. Pode conseguir-se um efeito idêntico utilizando uma alimentação por gotejamento ou intermitente de concentrados dispersáveis em água conforme agora descrito .

As composições líquidas englobam, por exemplo, soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas (tais como os concentrados emulsionáveis, as emulsões, as composições fluidisáveis, as di£ persões ou as soluções) ou os aerossóis. As composições liquidas englobam também, em particular, os concentrados emulsionáveis, as dispersões, as emulsões, as composições fluidisáveis, os aerÓ£ sois, os pós molháveis (ou pó para pulverizar), as composições secas fluidisáveis ou as pastas como formas de composições que são líquidas ou se pretende venham a proporcionar composições li. quidas quando aplicadas, por exemplo como aspersões aquosas (incluindo as de fraco e de ultra fraco volume) ou como névoas ou aerossóis .

As composições liquidas, por exemplo, sob a forma de concentrados emulsionáveis ou sóluveis são constituídas frequein . temente por cerca de 5 a cerca de 80% em peso de ingrediente acti vo, ao passo que as emulsões ou soluções prontas para aplicação contêm cerca de 0,01 a cerca de 20% do ingrediente activo. Para além do dissolvente, os concentrados emulsionáveis ou solúveis podem conter, se necessário, cerca de 2 a cerca de 50% de adit£ vos adequados tais como agentes estabilizadores, agentes tensioa£ tivos, agentes de penetração, inibidores de corrosão, corantes e

-177adesivos. As emulsões de qualquer concentração necessária, que sejam particularmente adequadas para aplicação, por exemplo, às plantas, podem ser obtidas a partir destes concentrados por diluição com água. Estas composições consideram-se englobadas no âmbito das composições que é possível utilizar na presente invenção. As emulsões podem ser do tipo água-em—óleo ou do tipo óleo-em-água e podem apresentar uma consistência espessa.

Para além das aplicações de utilização normal em agri. cultura as composições liquidas da presente invenção podem ser utilizadas, por exemplo, para tratar substratos ou locais infes^ tados ou susceptíveis de virem a ser infestados por artrópodes (ou por outras pragas controladas pelos compostos da presente ijn venção), incluindo propriedades, áreas de armazenamento interiores ou exteriores ou áreas de processamento, recipientes ou equi. pamento ou ainda águas estagnadas ou correntes.

Todas estas dispersões aquosas ou emulsões ou misturas para pulverização podem ser aplicadas, por exemplo, às culturas por quaisquer meios adequados, fazendo-se a pulverização essencialmente em proporções geralmente compreendidas entre valores da ordem dos 100 a 1200 litros de mistura de pulverização por hectare, mas as concentrações podem ser superiores ou inferiores (por exemplo de fraco ou de ultra-fraco volume), dependendo da necessidade ou da técnica de aplicação. Os compostos ou composições de acordo com a presente invenção são aplicados conveniente mente à vegetação e em particular às raízes ou às folhas que pos. suam pragas que se pretenda eliminar. Outro método de aplicação dos compostos ou composições de acordo com a presente invenção consiste na quimio-irrigação, isto é, a adição à água de irrigação de uma formulação que contenha o ingrediente activo. Esta irrigação pode ser efectuada utilizando um aspersor mecânico de

-178irrigação no caso dos pesticidas foliares ou pode ser efectuada por irrigação do solo ou por irrigação do subsolo para o ca so dos pesticidas de aplicação ao solo ou sistémicos.

As suspensões concentradas que é possível aplicar por pulverização são preparadas de modo a proporcionarem um produto fluido estável que não sedimente (trituração fina) e contêm nor malmente cerca de 10 a cerca de 75% em peso de ingrediente activo, cerca de 0,5 a cerca de 30% de agentes tensioactivos, cerca de 0,1 a cerca de 10% de agentes tixotrópicos, cerca de 0 a cerca de 30% de aditivos adequados tais como os agentes anti-espuma, os inibidores de corrosão, estabilizadores, agentes de penetração, adesivos e, como veículo, utilizar-se-á água ou um líquido orgânico no qual o ingrediente activo seja fracamente solúvel ou insolúvel. E possível dissolver alguns sólidos orgânicos ou sais inorgânicos no veículo para auxiliar a evitar a sedimentação ou como anti-congelantes para água.

0s pós molháveis (ou pós para pulverização) são prep£ rados normalmente de modo a conterem cerca de 10 a cerca de 80% em peso de ingrediente activo, cerca de 20 a cerca de 90% de um veículo sólido, cerca de 0 a cerca de 5% de um agente molhante, cerca de 3 a cerca de 10% de um agente dispersante e, quando necessário, cerca de 0 a cerca de 80% de um ou de mais estabilizadores e/ou outros aditivos tais como os agentes de penetração, ad£ sivos, agentes anti-compactação, corantes ou semelhantes. Para se obter estes pós molháveis, mistura-se intimamente o(s) ingrediente(s) activo(s) num misturador adequado com substâncias adicionais as quais podem ser impregnadas no agente de enchimento poroso e depois procede-se à trituração utilizando um moinho ou outro triturador adequado. Obtem-se deste modo pós molháveis cu-179ja molhabilidade e suspensibilidade são vantajosas. Com estes pós é possível preparar uma suspensão em água para se obter qualquer concentração desejada e é possível utilizar esta suspensão muito vantajosamente, em particular para aplicação à fo lhagem das plantas.

Os '(grânulos dispersáveis em água (WG) (grânulos que são facilmente dispersáveis em água) têm composições que são substancialmente idênticas às dos pós molháveis. E possível efec tuar a sua preparação por granulação das formulações descritas Para os pós molháveis, quer por via húmida (fazendo contactar o ingrediente activo finamente dividido com um agente de enchimen to inerte e com um pouco de água, por exemplo, 1 a 20% em peso, ou com uma solução aquosa de um agente dispersante ou ligante, seguindo-se a secagem e a crivagem), ou por via seca (compactação seguida por trituração e crivagem).

A dose de aplicação (dose eficaz) do ingrediente activo, também como composição formulada, está geralmente compreendida entre cerca de 0,005 e cerca de 15 Kg/ha, de preferência entre cerca de 0,01 e cerca de 2 Kg/ha. Deste modo, as proporções e as concentrações das composições formuladas podem variar de acordo com o método de aplicação ou de acordo com a natureza das composições ou da sua utilização. De um modo geral, as composições para aplicação para controlo de artrópodes, de nematói. des das plantas, de pragas de helmintas ou de protozoários contêm vulgarmente entre cerca de 0,00001% e cerca de 95%, mais par. ticularmente entre cerca de 0,0005% e cerca de 50% em peso de um ou de mais compostos de fórmula geral (I) ou de ingredientes acti. vos totais (isto é, os compostos de fórmula geral (I) em conjuq to com : outras substâncias tóxicas para os artrópodes ou para os

-180nematóides das plantas, anti-helminticos anti-coccidianos, agen tes sinérgicos, oligoelementos ou estabilizadores). As composições realmente utilizadas e as suas proporções de aplicação serão seleccionadas pelo agricultor, pelo criador de gado, pelo especialista médico ou veterinário, pelo operador que controla a praga ou por outra pessoa especialista na matéria.

As composições sólidas ou liquidas para aplicação tópica aos animais, à madeira, aos produtos armazenados ou aos bens domésticos contêm normalmente entre cerca de 0,00005% e cerca de 90%, mais particularmente entre cerca de 0,001% e cerca de 10% em peso de um ou mais compostos de fórmula geral (I). Para administração oral ou parenteral aos animais, incluindo as composições liquidas ou sólidas para administração percutânea, as composições Conterão normalmente entre cerca de 0,1% e cerca de 90% em peso de um ou de mais compostos de fórmula geral (I). As forragens m£ dicadas contêm normalmente cerca de 0,001% a cerca de 3% em peso de um ou mais compostos de fórmula geral (I). Os concentrados ou suplementos para misturar com as forragens contêm normalmente cer. ca de 5% a cerca de 90%, de preferência cerca de 5% a cerca de 50% em peso de um ou mais compostos de fórmula geral (I). Os sais minerais para lamber contêm normalmente cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso de um ou mais compostos de fórmula geral (I).

Os pós ou composições liquidas para aplicação ao gado, aos seres humanos, aos bens, às propriedades ou áreas exteriores podem conter cerca de 0,0001% a cerca de 15%, mais especialmente cerca de 0,005% a cerca de 2,0% em peso de um ou mais compostos de fórmula geral (I). As concentrações adequadas nas águas trat£ das estão compreendidas entre cerca de 0,0001 ppm e cerca de 20 ppm, mais particularmente entre cerca de 0,001 ppm e cerca de 5,0

-181 ppm de um ou mais compostos de fórmula geral (I) e podem ser uti.

lizadas terapeuticamente em piscicultura com tempos de exposição apropriados. Os engôdos comestíveis podem conter cerca de 0,01% θ cerca de 5% , de preferência cerca de 0,01% e cerca de 1,0% em peso de um ou mais compostos de fórmula geral (I).

Quando se fizer a administração parenteral, oral ou percutânea ou por outros meios aos vertebrados, a dosagem dos com postos de fórmula geral (I) dependerá das espécies, da idade ou da saúde dos vertebrados e também da natureza e do grau da sua i£ festação real ou potencial com pragas de artrópodes, helmintas ou protozoários. Geralmente, considera-se adequada para administração oral ou parenteral uma dose simples compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 100 mg, de preferência entre cerca de 2,0 e cer ca de 20,0 mg por Kg de peso do corpo do animal ou doses compreen didas entre cerca de 0,01 e cerca de 20,0 mg, de preferência compreendidas entre cerca de 0,1 e cerca de 5,0 mg por Kg de peso do corpo do animal e por dia, para o caso de uma medicação controlada. Utilizando formulações ou dispositivos de libertação control^ da, as doses diárias necessárias ao longo de um período de meses podem ser combinadas e administradas aos animais numa ocasião úni ca .

0s seguintes EXEMPLOS 166-177 de composição ilustram as composições para utilização contra artrópodes, especialmente ácaros ou insectos, contra nematóides das plantas ou contra pragas de helmintas ou de protozoários, as quais contêm como ingrediente activo compostos de fórmula geral (I), especialmente os compostos de acordo com a fórmula geral (II), tais como os descri^ tos nos EXEMPLOS 1 a 164 de preparação. As composições descritas nos EXEMPLOS 166 a 171 podem ser individualmente diluídos em água

-182ζ , para se obter uma composição pulverizável para valores de concentrações adequados para utilização no campo. As descrições químicas genéricas dos ingredientes (para os quais todas as per Centagens que se seguem são calculadas relativamente ao peso) utilizados nos EXEMPLOS 166-177 de composições adiante exemplificadas, são as seguintes:

Nome Comercial	Descrição Química
Ethylan BCP	Condensado de nonilfenol com óxido de etileno
Soprophor BSU	Condensado de triestirilfenol com óxido de etileno
Arylan CA	Solução de dodecilbenzeno-sulfonato de cálcio a 70% p/v
Solvesso 150	Solvente aromático C^g leve
Arylan S	dodecilbenzeno-sulfonato de sódio
Darvan No2	ligno-sulfonato de sódio
Celite PF	Veículo de silicato de magnésio sintético
Sopropon T36	Sais de sódio de ácidos policarboxílicos
Rhodigel 23	Polissacárido/goma de xantano
Bentone 38	Derivado orgânico de montmorilonite de
Aerosil	magnésio Dióxido de silício microfino EXEMPLO 166

Preparou-se um concentrado solúvel em água com a composição seguinte:

Ingrediente activo 7%

Ethylan BCP 10%

N-metilpirrolidona 83%

A uma solução de Ethylan BCP dissolvida numa porção de

-183/ t

N-metilpirrolidona adicionou-se o ingrediente activo com aqueci

mento e agitação até à dissolução. Ajustou-se o volume da solu-
ção resultante utilizando a parte restante EXEMPLO 167	do dissolvente.
	Preparou-se um concentrado emulsionável (CE) com a com
posição	seguinte :
	Ingrediente activo	7%
	Soprophor BSU	4%
	Arylan CA	4%
	N-metilpirrolidona	50%
	Solvesso 150	35%
	Dissolveu-se os primeiros três	componentes em N-metil-
pirrolidona e adicionou-se-lhe o Solvesso	150 para se obter o vo-

lume final.

EXEMPLO 168	(WP) com a composição seguir^
	Preparou-se um pó molhável
te :
	Ingrediente activo	40%
	Arylan S	2%
	Darvan No2	5%
	Celite PF	53%

Misturou-se os ingredientes e procedeu-se à sua tritu. ração num moinho de martelos para se obter partículas com dimensões inferiores a 50 micra.

EXEMPLO 169

Preparou-se uma formulação fluidisável com água com a composição seguinte:

Ingrediente activo	40,00%
Ethylan BCP	1,00%
Sopropon T360	0,20%
Etilenoglicol	5,00%
Rhodigel 230	0,15%
Agua	53,65%
Misturou-se intimamente os	ingredientes e procedeu-se
à sua trituração num moinho de esferas	até se obterem partículas
com dimensões inferiores a 3 micra. EXEMPLO 170
Preparou-se um concentrado	em suspensão emulsionável
com a composição seguinte:
Ingrediente activo	30,0%
Ethylan BCP	10,0%
Bentone 38	0,5%
Solvesso 150	59,5%
Misturou-se intimamente os	ingredientes e triturou-se
num moinho de esferas até se obterem partículas com dimensões in
feriores a 3 micra. EXEMPLO 171
Preparou-se grânulos dispersáveis em água com a composi
ção seguinte:
Ingrediente activo	30%
Darvan No 2	15%
Arylan S	Q 0/ 0 /0
Celite PF	47%

Misturou-se os ingredientes, micronizou-se num moinho por energia de fluido e depois efectuou-se a granulação num granulador rotativo pulverizando com água (até 10%). Procedeu-se à

secagem dos grânulos resultantes utilizando um secador de leito fluido para remover o excesso de água.

EXEMPLO 172

Preparou-se um pó para polvilhar com a composição seguinte :

Ingrediente activo 1 a 10%

Pó de talco superfino 99 a 90%

Misturou-se intimamente os ingredientes e triturou-se melhor, conforme necessário para se obter um pó fino. Este pó po. de ser aplicado a um local infestado com artrópodes, por exemplo, lixeiras, produtos armazenados ou bens domésticos ou animais infestados ou em risco de virem a ser infestados com artrópodes, pa. ra controlar esses artrópodes por ingestão oral . Os meios adequados para distribuir o pó de polvilhar pelo local da infestação dos artrópodes englobam os sopradores mecânicos, os polvilhadores m£ nuais e os dispositivos de auto-tratamento do gado.

EXEMPLO 173

Preparou-se um engodo comestível com a composição seguinte:

Ingredienteactivo 0,1 a 1,0 %

Farinha de trigo 80%

Melaço 19,9 a 19%

Misturou-se intimamente os ingredientes e preparou-se um engôdo com a forma necessária. Este engôdo comestível pode ser distribuído por um local, por exemplo, em propriedades domésticas ou industriais tais como cozinhas, hospitais ou armazéns, ou em áreas exteriores infestadas com artrópodes, por exemplo, formigas, gafanhotos, baratas ou moscas, para controlar os artrópodes por ingestão oral.

/ /*

Ν

EXEMPLO 174

Preparou-se uma formulação em solução com a composição seguinte :

Ingrediente activo 15%

Dimetilsulfóxido 85%

Dissolveu-se o ingrediente activo em dimetilsulfóxido agitando e/ou aquecendo conforme necessário. E possível aplicar esta solução percutaneamente como aplicação de verter sobre os animais domésticos infestados com artrópodes ou, após esteriliza^ ção por filtração através de uma membrana de politetrafluoroetileno (0,22 micra de dimensão dos poros), por injecção parenteral numa proporção de aplicação compreendida entre 1,2 e 12 ml de so lução por 100 Kg de peso do corpo do animal.

EXEMPLO 175

Preparou-se um pó molhável com a composição seguinte:

Ingrediente activo 50%

Ethylan BCP 5%

Aerosil 5% ) Celite PF 40%

Ethylan BCP foi absorvido pelo Aerosil, o qual se misturou depois com os outros ingredientes e triturou-se num moi nho de martelos para se obter um pó molhável, o qual pode ser di luído com água para se obter uma concentração compreendida entre cerca de 0,001% e cerca de 2% em peso de composto activo, aplicando-se depois a um local infestado por artrópodes, por exemplo larvas de dípteros ou nematóides das plantas, por pulverização, ou aos animais domésticos infestados ou em risco de virem a ser infestados por artrópodes, helmintas ou protozoários, por pulverização ou por mergulho, ou por administração oral na água de be ber, para controlar esses artrópodes, helmintas ou protozoários.

-187 -

EXEMPLO 176

Preparou-se uma composição em pílula grande de liber tação lenta a partir de grânulos contendo os seguintes componen tes em percentagens variáveis (semelhantes às descritas para as composições anteriores), dependendo do fim em vista:

Ingrediente activo

Agente de enchimento

Agente de libertação lenta

Ligante

Os ingredientes intimamente misturados foram utilizados para preparar grânulos os quais foram comprimidos numa pílula grande com uma densidade específica de 2 ou superior. E possível administrá-la oralmente aos animais domésticos ruminantes para retenção no interior do reticulo-rumen para proporcionar uma libertação lenta contínua do composto activo ao longo de um período prolongado para controlar a infestação por artrópodes, helmintas ou protozoários dos animais domésticos ruminantes.

EXEMPLO 177

E possível preparar uma composição de libertação lenta sob a forma de grânulos, grãos (pellets, briquetes ou semelhantes com a composição seguinte:

Ingrediente activo 0,5 a 25%

Cloreto de polivinilo 75 a 99,5%

Ftalato de dioctilo (plastif icante ) quantidade catalítica

Os componentes foram misturados e depois deu-se-lhe a configuração de formas adequadas por moldagem ou por extrusão por fusão. Estas composições são úteis, por exemplo, para serem adici£ nadas às águas estagnadas ou para fabricar colares ou etiquetas de orelha para prender aos animais domésticos para controlar as

-188

pragas por libertação lenta.

Embora a presente invenção tenha sido divulgada com pormenores específicos e ilustrativos e descrita com as suas particularidades preferidas, é susceptivel de variações, modifi cações ou alterações óbvias para um vulgar especialista na mat£ ria, sem que haja afastamento do âmbito e do espírito da invenção, a qual se define pelas reivindicações anexas.

Claims

-189REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual

X representa um grupo seleccionado entre halogeno-alguilo ou halo geno-alcoxi ou um grupo insubstituído ou halogeno substituí do seleccionado entre alquil-sulfenilo, alquil-sulfinilo ou alquil-sulfonilo, em que os radicais alquilo e alcoxi definidos para cada grupo são de cadeia linear ou ramificada, contendo entre um e quatro átomos de carbono, sendo a halogeno substituição de cada grupo efectuada por um ou mais átomos de halogéneo, os quais podem ser iguais ou diferentes, até à substituição completa do radical alquilo ou alcoxi;

Y e Z representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; um grupo seleccionado entre nitro, ciano, hidroxilo e seus sais aceitáveis, sulfidrilo e seus sais aceitáveis, formilo, hidroxi-carbonilo e seus sais aceitáveis, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, um sal de trialquil-amónio, ciano-alquilo, alcoxi-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, alquil-amino-carbonil-amino, dialquil-amino-carbonil-amino, amino-sulfonilo, alquil-amino-sulfonilo, dialquil-amino-sulfonilo ou alcoxi-alquilideno-imino, nos quais os radicais alquilo ou alcoxi definidos para cada grupo são de cadeia linear ou ramificada contendo entre um e quatro átomos de carbono; um grupo alcenilo oualcinilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre dois e quatro átomos de carbono; ou um grupo seleccionado entre grupos alquilo, alcoxi, alquil-carbonilo, alquil-carbonil-amino, alquil-sulfenilo, alquil-sulfinilo ou alquil-sulfonilo insubstituídos ou halogeno substituídos, nos quais os radicais alquilo e alcoxi definidos para cada grupo são de cadeia linear ou ramificada contendo entre um e quatro átomos de carbono e em que a halogeno-substituição é efectuada por um ou mais átomos de halogéneo, os quais podem

-191 ser iguais ou diferentes, até ã substituição completa dos radicais alquilo ou alcoxi; e apenas um dos radicais Y e Z representam um grupo contendo enxofre; e

R₂, Rg, R₄, Rg, e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; um grupo seleccionado entre nitro, ciano, amino, alquil-amino ou dialguil-amino, nos quais o radical alquilo de cada grupo é de cadeia linear ou ramificada contendo entre um e quatro átomos de carbono; um grupo alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre dois e quatro átomos de carbono, os quais podem ser substituídos por um ou mais átomos de halogéneo, os quais podem ser iguais ou diferentes, até ã substituição completa; ou um grupo seleccionado entre grupos alquilo, alcoxi, alquil-sulfenilo, alquil-sulfinilo ou alquil-sulfonilo insubstituídos ou halogeno-substituídos, nos quais os radicais alquilo e alcoxi definidos de cada grupo são de cadeia linear ou ramificada contendo entre um e quatro átomos de carbono e em que a halogeno-substituição é efectuada por um ou mais átomos de halogéneo, os quais podem ser iguais ou diferentes, até à substituição completa do radical alquilo ou alcoxi, caracterizado pelo facto de:

1—1)— para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual X, Z, R₂, Rg, R^, Rg e Rg têm o significado definido antes e Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo amino, alquil-sulfenilo, halogeno-alquil-sulfenilo, alquil-sulfinilo, halogeno-alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, halogeno-alguil-sulfonilo, ciano ou nitro, se submeter um composto de fórmula geral

N_X. ’ na qual X, Z e os radicais desde ate R_g têm o significado definido antes, em que X, Z e o grupo amino são opcionalmente protegidos conforme necessário,

a) a uma desaminação mediante procedimentos conhecidos tais como a utilização de um nitrito de alquilo para converter o composto no qual Y representa um grupo amino no seu correspondente sáL de diazõnio, extinguindo-se (quenching) depois o sal de diazõnio com um agente de extinção de acordo com procedimentos conhecidos, para se obter um composto de fórmula geral (I), na qual Y representa um átomo de hidgrogénio ou de halogéneo ou um grupo ciano, nitro, alquil-sulfenilo ou halogeno-alquil-sulfenilo e oxidando opcionalmente ó composto em que Y representa um grupo alquil-sulfenilo ou halogeno-alquil-sulfenilo para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo alquil-sulfinilo, halogeno-alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo ou halogeno-alguil-

-sulfonilo.

1.2)- para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual X, Z, R₂, R^, R₄, R^ e Rg têm o significado definido para a fórmula geral I e Y representa um grupo alcoxi-carbonil-amino, alquil-amino-carbonil-amino, dialquil-amino-carbonil-amino, alcoxi-alquilideno-imino, alquil-carbonil-amino, halogeno-alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, alquil-amino, dialquil-amino ou um sal de trialquil-amónio, se submeter um composto de fórmula geral IB na qual X, Z e R₂ até R_g têm o significado definido antes e em que X, Z e o grupo amino são opcionalmente protegidos, conforme necessário:

a) a reacção por um processo idêntico ao descrito na reivindicação 7.4 a) através de um composto intermédio cloro-carbonil-amino ou isocianato, obtido por reacção com fosgénio, o qual se faz reagir depois com um álcool alquílico, com alquil-amina ou dialquil-amina para se obter um composto de fórmula geral I, na qual Y representa um grupo alcoxi-carbonil-amino, alquil-amino-carbonil-amino ou dialquil-amino-carbonil-amino;

b) a reacção por um processo idêntico ao descrito na reivindicação 7.4 c) com um ortoformato de alquilo para se obter um composto de fórmula geral I na qual Y representa um grupo alcoxi-alquilideno-imino, particularmente alcoxi-metilideno-imino;

c) a reacção por um processo idêntico ao descrito na reivindicação 7.4 b) segundo uma reação de alquilação ou de metilação /

-194redutora para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo alquil-amino, dialquil-amino ou um sal de trialquil-amónio; ou

d) a reacção por um processo idêntico ao descrito na reivindicação 7.4 d) com um halogeneto de alquil, halogeno-alquil- ou de aril-carbonilo para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo adquil-carbonil-amino, halogeno-alquilcarbonil-amino ou aril-carbonil-amino.

1.3)- para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X, Z, R₂ R₃, R₄, R₅ e R_g têm o significado definido para a fórmula geral (I) e Y representa um grupo nitro, sulfidrilo e seus sais, hidroxilo e seus sais, alçoxi, halo-alcoxi, amino-sulfonilo, alquil-amino-sulfonilo, dialquil-amino-sulfonilo, alquilo, halo-alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano-alquilo ou formilo, se submeter um composto de fórmula geral Ib na qual X, Z e R₂ até R_g têm o significado definido antes e em que X e Z são opcionalmente protegidos, conforme necessário, a uma desaminação de acordo com os procedimentos descritos em·1.1 para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um átomo de hidrogénio, e depois se submeter esse composto em X e Z são opcionalmente protegidos conforme necessário:

a) a uma reacção de nitração mediante procedimentos idênticos aos descritos na reivindicação 7.2 b) para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa o grupo nitro;

b) a reacção por um processo idêntico segundo procedimentos

-195descritos na reivindicação 7.2 f) para proporcionar primeiro um composto intermédio no qual Y representa um grupo tio-ciano, que se faz reagir depois para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo sulfidrilo e seus sais;

c) primeiro a reacção com uma base forte tal como um reagente de organo-lítio para se obter um carbanião de metal, intermédio, o qual se extingue (quenched) depois com um electrófilo para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo alquilo, halogeno-alquilo, alcenilo, alcinilo, ciano-alquilo ou formilo;

d) a conversão no carbanião tal como descrito anteriormente na alínea c) e depois extinto (quenched) com cloreto de sulfurilo para se obter um composto intermédio em que Y representa um grupo cloro-sulfonilo, o qual se faz reagir depois com amoníaco ou com uma alquil- ou dialquil-amina para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo amino-sulfonilo, alquil-amino-sulfonilo ou dialquil-amino-sulfonilo;

e) a conversão no carbanião tal como anteriormente descrito na alínea c) ou prepara-se opcionalmente o carbanião através de um composto no gual Y representa um átcmo de halogéneo, obtido pelo procedimento descrito em 1.1, e depois faz—se reagir o carbanião por um processo idêntico ao descrito na reivindicação 7.2 c) para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo hidroxilo e seus sais, alcoxi ou halogeno-alcoxi.

1.4)- para a preparação de compostos de fórmula geral I, /

na qual X, 2, Rj, ^R4' ^R5 ^{e R}g ^t®ⁱⁿ ° ^si9ⁿ^^i^ca^° definido para a fórmula geral (I) e Y representa um grupo carboxilo e seus sais, ciano, amino-carbonilo, alguil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, alcoxi-carbonilo, halo-alguilo, alcenilo, alcinilo, alquil-carbonilo ou halogeno-alquil-carbonilo, se submeter um composto fórmula geral lb na qual X, Z e R₂ até R_fi têm o significado definido antes a uma desaminação, primeiro de acordo can os procedimentos descritos em

1.1 para se obter um composto em que Y representa um átomo de hidrogénio, o qual se converte depois utilizando procedimentos descritos em 1.3 c) para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo formilo, e depois se submeter esse composto de formilo no qual X e Z são opcionalmente protegidos conforme necessário:

a) a reacção segundo procedimentos idênticos aos descritos na reivindicação 7.3 b) para proporcionar um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa'carboxilo e seus sais ou ciano;

b) a reacção segundo procedimentos idênticos aos descritos na reivindicação 7.3 c) para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo ou alcoxi-carbonilo;

c) a reacção segundo procedimentos idênticos aos descritos na reivindicação 7.3 d) para proporcionar um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo halogeno-alquilo, mais especificamente halogeno-metilo;

d) a reacção segundo procedimentos idênticos aos descritos nas reivindicações 7.2 b) e 7.3 c) para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo alcenilo ou alci•nilo;

e) a reacção segundo procedimentos idênticos aos descritos na reivindicação 7.3 f) para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual Y representa um grupo alquil-carbonilo ou halogeno-alquil-carbonilo.

1.5)- para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual· Y, Z, Rj, R^z ^R4, R₅ β R_g t®¹¹¹ ° definido para a fórmula geral (I) e X representa um grupo alquil-sulfenilo, halogeno-sulfenilo, alquil-sulfinilo, halogeno-alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo ou halogeno-alquil-sulfonilo, se submeter um composto de fórmula (Ic), na qual Y e Z são opcionalmente protegidos, conforme necessário:

a) primeiro a reacção de acordo com procedimentos idênticos aos descritos na reivindicação 7.2 e) para se efectuar a conversão /

'-198de um composto de fórmula geral (Ic) na qual X representa um ãtomo de hidrogénio para se obter um composto intermédio de fórmula geral (I) na gual X representa sucessivamente um grupo tio-ciano e depois dissulfureto, convertendo-se depois também por procedimentos idênticos aos descritos na reivindicação 7.2 e), o composto intermédio de tio-ciano ou dissulfureto num composto de fórmula geral (I) na qual X representa um grupo alquil-sulfenilo ou halogeno-alquil-sulf enilo, particularmente per-halogeno-alquil-sulfenilo, oxidando-se depois opcionalmente esse composto segundo procedimentos idênticos aos descritos na reivindicação 7.2 e) para se obter o análogo sulfóxido ou sulfona, isto é, um composto de fórmula geral (I) na qual X representa um grupo alquil-sulfinilo, halogeno-alquil-sulfinilo, de preferência per-halogeno-alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo ou halogeno-alquil-sulfonilo, particularmente per-halogeno-alquil-sulfonilo; ou

b) primeiro a reacção de acordo com procedimentos idênticos aos descritos na reivindicação-7.2 a) para se converter o composto de fórmula (Ic) na qual X representa um átomo de hidrogénio num composto intermédio de fórmula geral (I) na gual X representa um grupo cloro-sulfonilo, fazendo-se reagir depois o composto de cloro-sulfonilo com um agente redutor tal como a trifenil-fosfina para se obter o mesmo composto intermédio dissulfureto anteriormente descrito na alínea a), convertendo-se depois finalmente o dissulfureto segundo procedimentos descritos anteriormente na alínea a) para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual ί

-199X representa um grupo alguil-sulfenilo ou halogeno-alquil-sulfenilo, particularmente per-halogeno-alguil-sulfenilo ou oxida-se opcionalmente o composto de sulfenilo para se obter um composto de fórmula geral (I) na gual X representa um grupo alquil-sulfinilo, halogeno-alquil-sulfinilo, particularmente per-halogeno-alguil-sulfinilo, alguil-sulfonilo ou halogeno-alquil-sulfonilo, particularmente per-halogeno-alquil-sulfonilo.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, em que na ·» fórmula geral I o símbolo X representa um grupo de fórmula geral S(O)_nR^, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual

Y e Z representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; um grupo seleccionado entre nitro, ciano, hidroxilo, sulfidrilo, amino, alquil-amino ou dialquil-amino, nos quais os radicais alquilo definidos para cada grupo são de cadeia linear ou ramificada contendo entre um e quatro átomos de carbono; ou um grupo seleccionado entre grupos alquilo, alcoxi, alguil-carbonilo, alquil-carbonil-amino, alguil-sulfenilo, alguil-sulfinilo ou alquil—sulfonilo insubstituidos /-200- s

ou totalmente halogeno-substituídos, nos quais os radicais alquilo ou alcoxi definidos para cada grupo são de cadeia linear ou ramificada, contendo entre um e quatro átomos de carbono, efectuando-se a completa halogeno-substituição do radical alquilo ou alcoxi com átomos de halogéneo iguais ou diferentes; e apenas um dos radicais Y e Z representa um grupo contendo enxofre;

R^ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre um e quatro átomos de carbono os quais são insubstituídos ou halogeno-substituídos por um ou mais átomos de halogéneo, os quais podem ser iguais ou diferentes;

R₂ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, alcoxi, metil-sulfenilo, metil-sulfinilo ou metil-sulfonilo;

R^ representa um átomo de halogéneo ou um grupo seleccionado entre trifluorometilo, trifluoro-metoxi, difluoro-metoxi, trifluoro-metil-sulfenilo, trifluoro-metil-sulfinilo, trifluoro-metil-sulfonilo, ou representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre um e quatro átomos de carbono;

Rg representa um átomo de hidrogénio; e n representa o número zero, 1 ou 2; caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para ^a preparação de compostos de fórmula geral II, na qual Y representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um

-201grupo amino, hidroxi, alcoxi possuindo entre um e quatro átomos de carbono, metil-sulfenilo, metil-sulfinilo ou metil

-sulfonilo;

Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre um e quatro átomos de carbono, os quais são opcionalmente substituídos na totalidadé por átomos de halogéneo, iguais ou diferentes ;

R₁ representa um grupo metilo totalmente substituído por átomos de halogéneo, iguais ou diferentes;

R₂ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo metil-sulfenilo;

R₄ representa um átomo de halogéneo, um grupo trifluoro-metilo ou trifluoro-metoxi; e

Rg representa um átomo de fluoro, cloro ou bromo; caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4,- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral II, na qual

Y representa um átomo de hidrogénio, cloro ou de bromo, um grupo metil-sulfenilo, metil-sulfinilo ou metoxi;

Z representa um átomo de hidrogénio, cloro ou de bromo ou um grupo metilo;

R^ representa um grupo trifluoro-metilo, dicloro-fluoro-metilo ou

-202- cloro-difluoro-metilo;

R2 representa um átomo de hidrogénio, cloro ou de bromo ou um grupo metil-sulfenilo;

R^ representa um átomo de cloro, bromo ou de flúor ou um grupo trifluoro-metilo ou trifluoro-metoxi; e

Rg representa um ãtomo de cloro ou de bromo; caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituidos.
5.- Processo de acordo com a reivindicação 4_Z para a preparação de:

1 -(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-cloro-4-trifluoro-metil-sulfeni-imidazol;

1—(2,6—dicloro—4—trifluoro-metil-fenil)-2-cloro-4-trifluoro-metil— -sulfinil-imidazol; .

1—(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-5-bromo-4-dicloro-fluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-cloro-4-dicloro-fluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1 -(2,5-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-bromo-4-dicloro-fluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-4-trifluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro—4-trifluoro-metil-fenil)-2-cloro-4-dicloro-fluoro-metil-sulfinil-imidazol;

/

-203 1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-cloro-4-dicloro-fluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-bromo-4-cloro_difluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-bromo-4-cloro-difluoro-metil-sulfenil-imidazol;

i-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-cloro-4-cloro-difluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1-(6-cloro-2-metil-sulfenil-4-trifluoro-metil-fenil)-2-bromo-4-cloro-difluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1-(6-cloro-2-metil-sulfenil-4-trifluoro-metil-fenil)-2-cloro-4-dicloro-fluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-4-dicloro-fluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-4-dicloro-fluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-4-dicloro-fluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-4-dicloro-fluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-4-dicloro-fluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-4-dicloro-fluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1-(2,4,6-tricloro-fenil)-4-dicloro-fluoro-metil-sulfenil-imidazol;

ζ

- 204-

1-(2,4,6-tricloro-f enil)-4-dicloro-fluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metoxi-fenil)-4-dicloro-fluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-4-cloro-difluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-4-cloro-difluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-4-cloro-difluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1-(2,4,6-tricloro-fenil)-4-cloro-difluoro-metil-sulfenil-imidazol;

ou

1-(2,4,6-tricloro-fenil)-4-cloro-difluoro-metil-sulfinil-imidazol;

caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de:

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-cloro-4-trifluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-5-metil-sulfenil-4-dicloro- -fluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-4-trifluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-5-bromo-4-trifluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil,-2-bromo-4-dicloro-fluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil,-5-bromo-4-dicloro-fluoro-sulfonil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-bromo-4-dicloro-fluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil,-2-bromo-4-cloro-difluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-cloro-4-cloro-difluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil,-2-cloro-4-cloro-difluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil,-5-metil-sulfonil-4-dicloro-fluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil)-5-metil-sulfinil-4-dicloro/

-fluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1 - (6-cloro-2-metil-sulfenil-4-.trifluoro-metil-fenil) -2-cloro-4-dicloro-fluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1-(6-cloro-2-metil-sulfenil-4-trifluoro-metil-fenil)-2-cloro-4-dicloro-fluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-cloro-5-metil-sulfenil-4-trifluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-5-bromo-4-trifluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-4-cloro-dif luoro-

-metil-sulfenil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-5-cloro-4-trifluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2,5-dicloro-4-dicloro-fluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1- (2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-4-cloro-difluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1- (2-cloro-4-trifluoro-metil-fenil) -4-dicloro-f luoro-metil-sulfiniL-imidazol;

1- (2-cloro-4-trifluoro-metil-fenil)-4-trifluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2-cloro-4-trifluoro-metil-fenil)-4-trifluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-bromo-fenil)-4—dicloro-fluoro-sulfenil-imidazol;

1- (2,6-dicloro-4-bromo-fenil)--4-dicloro-f luoro-metil-sulf inil-imidazol;

1 -(2,6-dicloro-4-bromo-fenil)-4-cloro-difluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1- (2,6-dicloro-4-trifluoro-metoxi-fenil)-4-trifluoro-metil-sulfinil·-imidazol;

l-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metoxi-fenil)-4-cloro-difluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metoxi-fenil)-4-cloro-difluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metoxi-fenil)-4-dicloro-fluoro-metil/

-207

-sulfonil-imidazol; ou

1- (2,6-dicloro-4-trifluoro-metoxi-fenil)-2-bromo-4-dicloro-fluoro -metil-sulfenil-imidazol;

caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos intermédios, caracterizado pelo facto de:

7.1)- para a preparação de compostos de fórmula geral

H *—iT^x

A ANH2 (Ia) na qual R^, R3, R^, R^ e Rg têm o significado definido para a fórmula geral (I) na reivindicação 1 e X representa um grupo alquil-sulfenilo, halogeno-alquil-sulfenilo, alquil-sulfinilo, halogeno-alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo, halogeno-alquil-sulfonilo, halogeno-alquilo ou halogeno-alcoxi, se submeter um composto de fórmula geral

... / ...

/

-208- na qual R , Rg, R₄, Rg e R_g têm o significado definido antes, no qual o grupo amino é opcialmente protegido, conforme necessário :

a) primeiro a reacção com um halogeneto de sulfenilo de fórmula geral R^SHalo na qual R^ representa um grupo alquilo ou halogeno-alquilo, num meio reaccional orgânico, opcionalmente na presença de um agente de fixação de ãcido, tal como uma amina terciária, para se obter um composto de fórmula geral (Ia) na qual X representa um grupo alquil-sulfenilo ou halogeno-alquil-sulfenilo, o qual pode ser depois opcionalmente oxidado por métodos conhecidos tais como através da utilização de um peróxido para se obter um composto de fórmula geral (Ia) na qual X representa um grupo de fórmula geral S(O)_nR.j na qual n representa o inteiro 1 ou 2 e R₁tem o significado definido antes, isto é, X representa um grupo alquil-sulfinilo, halogeno-alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo ou halogeno-alquil-sulfonilo;

b) primeiro a reacção com tris(alquil-tio)-metano ou tris(aril-tio)-metano num meio reaccional orgânico na presença de um ãcido de Lewis e opcionalmente na presença de um agente de fixação de ãcido,. fazendo-se reagir depois o composto intermédio obtido de fórmula geral (10) na gual X representa um grupo bis(alquil-tio)-metilo ou bis(aril-tio)-metilo, num meio reaccional orgânico, com um nitrito de alquilo adequado seguindo-se um procedimento de hidrólise para proporcionar um composto intermédio de fórmula geral (Ia) , na gual X representa um grupo formilo, efectuando-se depois a redução por procedimentos conhecidos para proporcionar um composto intermédio no gual X representa um grupo hidroxi-metilo, efectuando-se a seguir, finalmente, a halogenação por processos conhecidos para se obter um composto de fórmula geral (Ia) na qual X representa um grupo halogeno-alquilo, mais especificamente halogeno-metilo;

c) primeiro a uma reacção de formilação utilizando procedimentos bem conhecidos tais como o de Vilsmeier-Haack e semelhantes para se obter um composto de fórmula geral (Ia) na qual X representa um grupo formilo, reagindo depois de acordo com os procedimentos anteriormente descritos na alínea b) para, de modo idêntico, se obter um composto de fórmula-geral (Ia) na gual X representa um grupo halogeno-alquilo;

-210-

d) a reacção de acordo com os procedimentos das alíneas b)ou

c) anteriores para se obter um composto intermédio de fórmula geral (Ia) na qual X representa um grupo formilo, podendo esse composto opcionalmente ser oxidado para se obter um composto intermédio de fórmula (Ia) na qual X representa um grupo carboxilo, fazendo-se reagir depois, e finalmente, o composto intermédio no qual X representa um grupo formilo com um agente de halogenação tal como o trifluoreto de dietilamino-enxofre, ou faz-se reagir o composto intermédio no qual X representa um grupo carboxilo com tetrafluoreto de enxofre para se obter um composto de fórmula geral (Ia) no qual X representa um grupo halogeno-alquilo, mais especificamente difluoro-metilo ou trifluoro-metilo; ou

e) primeiro a uma reacção de halogenação utilizando procedimentos bem conhecidos para se obter um composto intermédio no qual X representa um átomo de halogéneo, a partir do qual se prepara um derivado de organo-magnésio ou de organo-lítio, fazendo-se reagir depois o referido derivado organo-metaLico com oxo-diperoxi-molibdénio (piridina)-(triamida hexametil-fosfõrica) ou com um borato de trialquilo e com um agente oxidante tal como o perõxido de hidrogénio para se obter um composto intermédio de fórmula geral (Ia) na qual X representa um grupo hidroxi, fazendo-se reagir depois, finalmente, segundo procedimentos de halogeno-alquilação conhecidos, para se obter um composto de fórmula geral (Ia) na qual X representa um grupo halogeno-alcoxi;

7.2) para a preparação de compostos .de fórmula geral /-211- na gual X, , R3, R^, R5 e Rg têm . o significado definido antes para a fórmula geral (I), na reivindicação 1, e Z representa um ãtomo de halogéneo ou um grupo amino-sulfonilo, alqui1-amino-sulfonilo, dialquil-amino-sulfonilo, nitro, amino, alcinilo, alquilo, hidroxi e seus sais, alcoxi, halogeno-alcoxi, formilo, alquil-sulfenilo, halogeno-alquil-sulfenilo, alqui1-sulfinilo, halogeno-alquil-sulf inilo, alquil-sulfonilo, halogeno-alquil-sulfonilo ou sulfidrilo e seus sais, se submeter um composto de fórmula geral (la) na qual X e o grupo amino são opcionalmente protegidos, conforme necessário:

a) primeiro a uma reacção com ácido cloro-sulfónico ou dicloro-sulfõnico para se obter um composto intermédio em que Z representa um grupo cloro-sulfonilo, reagindo depois esse composto com amoníaco com uma alquil-amina ou com uma dialquil-amina para se obter um composto de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo amino-sulfonilo, alquil-amino-sulfonilo ou dialquil-amino-sulfonilo;

b) a uma reacção de halogenação ou de nitração através de procedimentos conhecidos para se obter um composto de fórmula geral (Ib) , na qual' Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo nitro, reduzindo-se depois opcionalmente o composto em que Z representa um grupo nitro para se obter um composto em que Z representa um grupo amino utilizando procedimentos conhecidos, ou trata-se opcionalmente o composto em que Z representa um átomo de halogéneo utilizando procedimentos conhecidos, com acetileto de cobre para proporcionar o composto em que Z representa alcinilo;

c) a reacção com uma base forte tal como um reagente de organo-lítio para se obter um carbanião organo-metálico intermediário, que se extingue (quenched) depois com um reagente de alquilação para dar um composto de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo alquilo, ou opcionalmente faz-se reagir o carbanião por um processo idêntico ao descrito em 7.1 e) para se obter primeiro um composto de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo hidroxilo ou seus sais, ou converte-se depois opcionalmente o composto em que Z representa um grupo hidroxi para se obter um composto em que Z representa um grupo alcoxi ou halo-alcoxi utilizando procedimentos de alquilação ou de haloalquilação conhecidos;

d) a procedimentos de formilação idênticos aos descritos em 7.1b) ou 7.1 c) em gue um composto no gual Z representa um grupo formilo é preparado directamente utilizando condições tais como as da reacção Vilsmeier-Haack ou por hidrólise de um composto intermédio em que Z representa um grupo bis(alquil-tio)-metilo ou bis(ari1-tio)-metilo;

e) primeiro a reacção com uma mistura de bromo e de tiocianato de metal para se obter um composto intermédio de fórmula geral (Ib) na qual Z representa tio-ciano, o qual se trata depois com um agente de alquilação opcionalmente na presença de uma base para se obter directamente um composto dé fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo alquil-sulfenilo ou halogeno-alquil-sulfenilo, ou oxida-se primeiro opcionalmente o composto intermédio em que Z representa um grupo tio-ciano para se obter um corres— pondente composto intermédio dissulfureto, o qual reage depois com um per-halogeno-alcano opcionalmente na presença de um agente redutor para se obter um composto de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo halogeno-alquil-sulfenilo, particularmente per-halogeno-alquil-sulfenilo, oxidando-se opcional e finalmente o composto no suai Z representa um grupo alquil-sulfenilo ou halogeno-alquil-sulfenilo por processos conhecidos idênticos aos de

7.1 a) para se obter um composto de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo alquil-sulfinilo, halogeno-alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo ou halogeno-alquil-sulfonilo; ou

f) primeiro a uma reacção tal como na alínea e) anterior ζ

para se obter um composto intermédio no qual Z representa um grupo tio-ciano, o qual é clivado depois por um promotor de radicais livres tal como o ferrocianeto de potássio para se obter um composto de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo sulfidrilo ou seus sais.

7.3) para a preparação de compostos de fórmula geral Ib,na qual X, R₂, R^, R₄, R^ e Rg têm o significado definido para a fórmula geral (I), na reivindicação 1, e Z representa um grupo amino , alquilo, ciano, carboxilo e seus sais, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, alcoxi-carbonilo, halogeno-alquilo-ciano-alquilo, alcenilo, alcinilo, alquil-carbonilo ou halogeno-alquil-carbonilo, se submeter um composto de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo formilo, preparado segundo procedimentos descritos em 7.2 d), e na qual X e o grupo amino são opcionalmente protegidos, conforme necessário:

a) a redução para dar um composto deJÊÕfSJula geral (Ib) .na qual. Z representa um grupo alquilo, particularmente metilo, utilizando agentes redutores conhecidos tais como o boro-hidreto de sódio ou o-tolueno-sulfonilo-hidrazina e ciano-boro-hidreto de sódio;

b) a reacção com um agente oxidante conhecido e normalizado para se obter um composto de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo carboxilo ou seus sais, convertendo-se depois opcionalmente esse composto de carboxilo para proporcionar um composto de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo amino, segundo úm rearranjo de Curtius através de um composto intermédio halogeneto /

-215de ácido, azida ou isocianato ou trata-se opcionalmente o composto em que Z representa um grupo carboxilo com isoftalonitrilo para se obter um composto de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo ciano, ou faz-se reagir opcionalmente um composto em que Z representa um grupo formilo com hidroxilamina para se obter um composto de aldoxima intermédio,, o qual se desidrata depois utilizando procedimentos normalizados para se obter um composto de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo ciano;

c) a conversão num composto em que Z representa um grupo carboxilo utilizando o procedimento da alínea b) anterior, convertendo-se depois o derivado de carboxilo utilizando procedimentos normalizados para se obter um composto halogeneto de ácido intermédio, o qual se faz reagir depois com amoníaco, com uma alquil-amina, dialquil-amina ou com um álcool alquílico para se obter um composto de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo ou alcoxi-carbonilo;

d) primeiro a redução para se obter um composto de hidroxi-metilo intermédio através de procedimentos idênticos aos descritos em 7.1 b), seguindo-se a utilização de procedimentos de halogenação também idênticos aos de 7.1 b) para se obter um composto de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo halogeno-alquilo, mais especificamente halogeno-metilo ou trata-se opcionalmente o composto de halogeno-alquilo, especificamente de halogeno-metilo com um cianeto de metal para se obter um composto de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo ciano-alquilo, mais t

-216especificamente ciano-metilo;

e) a uma reacção de Willig ou a uma reacção de Willig modificada para proporcionar um composto de fórmula geral (lb) na qual Z representa um grupo alcenilo ou alcinilo;

f) a reacção com um reagente de Grignard ou com um reagente de alquil-lítio para se obter um.composto intermédio de fórmula geral (lb) na qual Z representa um grupo C£-hidroxi-alquilo, oxidando-se depois com reagentes conhecidos para dar um composto de fórmula geral (lb) na qual Z representa um grupo alquil-carbonilo, fazendo-se depois opcionalmente a halogenação do composto de aJqail-carbonilo para se obter um composto de fórmula geral (lb) na qual Z representa halogeno-alquil-carbonilo; ou

g) primeiro a conversão de acordo com os procedimentos anteriormente descritos nas alíneas b) e c) para dar um composto intermédio cloreto de ácido, obtido através do composto em que Z representa um grupo carboxilo, e depois converte-se, mediante procedimentos de rearranjo convencionais de Curtius, o intermédio halogeneto de ácido através dos intermédios azida e isocianato para se obter um composto de fórmula (lb) na qual Z representa um grupo amino.

7.4) para a preparação de compostos de fórmula geral (lb) na qual X, R₂, R3/ R^, R^ e Rg têm o significado definido para a fórmula geral (I), na reivindicação 1, e Z representa um grupo alquil-amino, dialquil-amino, um sal de trialquil-amónio, um grupo alcoxi-carbonil-amino, alquil-amino-carbonil-amino, dialquil-ami/-217no-carbonil-amino, alcoxi-alquilideno-imino, algní 1-narboni.I- anu.no, halogeno-alquil-carbonil-amino ou aril-carbonil-amino se submeter um composto de fórmula (Ib) na qual Z representa um grupo amino, preparado segundo os procedimentos descritos em 7.2 b) ou 7.2 g) e em que X e Y representam, cada um um grupo amino opcionalmente protegido, conforme necessário:

a) primeiro a reacçáo com fosgénio para se obter um composto intermédio de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo cloro-carbonil-amino ou isocianato, o qual depois se faz reagir ccm um ãlcool alquxlico, uma alquil-amina ou uma dialquil-amina para se obter um composto de fórmula geral (Ib) na qual Z representa um grupo alcoxi-carbonil-amino, alquil-amino-carbonil-amino ou dialquil-amino-carbonil-amino;

b) a reacção com um agente de alquilação tal como um iodeto de alquilo ou um sulfato de dialquilo ou, opcionalmente, a uma reacção de metilação redutora conhecida utilizando formaldeído e ácido fórmico para se obter um composto de fórmula geral (Ib) na qual Z representa alquil-amino, dialquil-amino ou um sal de trialquil-amónio;

c) a reacção com um ortoformato de alquilo para se obter um composto de fórmula geral (Ib, na qual Z representa um grupo alcoxi-alquilideno-imino particularmente alcoxi-metilideno-imino; ou

d) a reacção com um halogeneto de alquil-halogeno-alquil- ou aril-carbonilo, opcionalmente na presença de um agente de fixação de ácido para se obter um composto de fórmula (Ib) na qual Z re/-218presenta um grupo alquil-carbonil-amino, halogeno-alquil-carbonil-amino ou aril-carbonil-amino.
8,- Processo de acordo.com a reivindicação 1 para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral na qual R₂, R₃, R₄, R$ e Rg têm o significado definido para a fórmula geral I na reivindicação 1;

X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo halogeno-alquilo, particularmente trifluoro-metilo;

Y representa um grupo amino; hidroxi, existindo opcionalmente na sua forma ceto isomérica quando X representa um átomo de hidrogénio; alcoxi; ou halogeno-alcoxi; e

Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo; halogeno-alquilo; hidroxi, existindo opcionalmente na sua forma ceto isomérica quando X representa um átomo de hidrogénio e Y representa um grupo imino; alcoxi; ou halogeno-alcoxi;

caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral •CHX

ΗΝ

Q

Ν *2 «3

P₄ (UI) na qual Rg, R₄, Rg e Rg têm o significado definido antes;

X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo halogeno-alquilo, particularmente trifluoro-metilo;

Z representa um ãtomo de hidrçgénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, halogeno-alquilo ou hidroxi, existindo opcionalmente na sua forma ceto isomérica; e

Q representa um grupo ciano ou alcoxi (inferior)-carbonilo; com uma base num meio reaccional adequado para se obter um composto de fórmula geral IV, o qual, no caso de Y ou Z representarem um grupo hidroxi é depois opcionalmente alquilado ou halogeno-alquilado para Y ou Z representar um grupo alcoxi ou halogeno-alcoxi.
9.- Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o composto de fórmula geral (IV) obtido é;

a) um composto de fórmula geral (5}na qual X e Z representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Y representa um grupo amino;

b) um composto de fórmula geral (17) na qual X representa um ãtomo de hidrogénio, Y representa um grupo amino e Z representa um ãtomo de halogéneo, particularmente cloro;

/ /-220c) um composto de fórmula geral (22) na qual X representa um átomo de hidrogénio, Y representa um grupo amino e Z representa um grupo alquilo ou halogeno-alquilo;

d) um composto de fórmula geral (27) na qual X representa um grupo halogeno-alquilo, particularmente trifluoro-metilo, Y representa um grupo amino e Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo ou halogeno-alquilo;

e) um composto de fórmula geral (30) , existindo opcionalmente na sua forma ceto isomérica de fórmula geral (29), na qual X representa um átomo de hidrogénio, Y representa um grupo hidroxilo, o qual é opcionalmente alquilado para Y representar um grupo alcoxi ou halogeno-alcoxi, e Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo ou halogeno-alquilo; ou

f) um composto de fórmula geral (37) , existindo opcionalmente na sua forma ceto-imino isomérica de formula geral (34) , na qual X representa um átomo de hidrogénio, Y representa um grupo amino, e Z representa hidroxi, o qualé opcionalmente alquilado para Z representar alcoxi ou halogeno-alcoxi ou opcionalmente halogenado para Z representar um átomo de halogéneo;

caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I), na qual X, Y, Z, R₂, R^, R^, R^ e Rg têm o significado definido para a fórmula geral I na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (5) de acordo com o processo descrito em qualquer das reivindicações 1 ou 7 para a introdução dos substituintes χ, Y e Z.
11. - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I), na qual X, Y, R₂, R^, R^, R^ e R_g têm o significado definido na reivindicação 1 e Z representa um átomo de halogéneo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (17), de acordo com o processo de preparação descrito em qualquer das reivindicações 1 ou 7 para a introdução dos substituintes X e Y.
12. - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I), na qual X, Y, R₂, R^, R^, R_g e R_g têm o significado definido na reivindicação .1 e Z representa um grupo alquilo ou halogeno-alquilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (22) de acordo com o processo de preparação descrito em qualquer das reivindicações 1 ou 7 para a introdução dos substituintes X e Y.
13. - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I), na qual Y, R₂, R^, R^, R^ e R_g têm o significado definido na reivindicação 1, X representa um grupo halogeno-alquilo, particularmente trifluoro-metilo e Z representa um ãtomo de halogéneo ou um grupo alquilo ou halogeno-alquilo, caracterizado pelo facto /-m de se fazer reagir um composto de fórmula geral (27) de acordo com o processo de preparação descrito em qualquer das reivindicações

1 ou 7 para a introdução do substituinte Y.
14, - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I), na qual X, Rg, R₃, R^, Rg e R_g têm o significado definido na reivindicação 1, Y representa um grupo hidroxi, alcoxi ou halogeno-alcoxi e Z representa um ãtomo de halogéneo ou um grupo alquilo ou halogeno-alquilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (30) existindo opcionalmente na sua forma ceto isomérica de fórmula geral (29) , na qual Y represnta um grupo hidroxi, opcionalmente alquilado de modo a que Y represente um grupo alcoxi cu halogeno-alcoxi, de acordo com o processo de preparação descrito em qualquer das reivindicações 1 ou 7 para a introdução do substituinte X.
15, - Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I) na qual X, Y, Rg, Rg, , R^ e R_g têm o significado definido na reivindicação 1 e Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, alcoxi, halo-alcoxi, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (37) , existindo opcionalmente na sua forma ceto-imino isomérica de fórmula geral (34), em que Z representa um grupo hidroxi opcionalmente alquilado de modo a que Z represente um grupo alcoxi ou halogeno-alcoxi ou opcionalmente halogenado de modo a que Z represente um átomo de halogéneo, de acordo com o processo de preparação descrito em qualquer das reivindicações 1 ou 7 para a introdução dos substituintes X e Y.
16.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 7 a 15 para a preparação de compostos de fórmulas gerais (Ia), (Ib), (IV) , (5) , (17) , (22) (27) , (30) / (Z9) ou (37) / (34) , em que os substituintes X, Y, Z, R₂, ^R3' ^4/ ^R5 ^{e R}g têm o significado defi nido antes em quaisquer das reivindicações 1 e 7 a 15, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 7 para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral

HN-CHX (III) na qual

R₂, R^, R^, Rj e Rg têm o significado definido na reivindi cação 1, para a fórmula geral I,

X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo halogeno-al quilo, particularmente trifluoro-metilo;

Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, halogeno-alquilo ou hidroxi, existindo opcionalmente na sua forma ceto isomérica; e

Q representa um grupo ciano ou alcoxi (inferior)-carbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18.- Processo de acordo com a reivindicação 17, para a preparação de compostos de qualquer das fórmulas U), (16) , (21) , (26) , (28) ou (33), caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19.- Processo para a preparação de composições pesticidas ou farmacêuticas para o controlo de pragas de artrópodes, nematóides, helmintas ou protozoários, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz, -de preferência compreendida entre 0,05% e cerca de 95% em peso de um composto de fórmula geral (I) , preparado de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, ccmo ingrediente activo, com um ou mais componentes compatíveis agronómica e medicinalmente, em uma quantidade compreendida entre cerca de 1% e cerca de 95% em peso de um ou de mais veículos sólidos ou líquidos e entre cerca de 0,1% e cerca de 50% em peso de um ou mais componentes adicionais tais como agentes tensioactivos.

-225-
20.— Método para o controlo de artrópodes, particularmente insectos afídeos ou ácaros; nematóides; ou pragas de helmintas ou de protozoários no local, caracterizado pelo facto de se tratar esse local:

a) para o controlo de pragas de artrópodes ou de nematóides das plantas, com uma quantidade eficaz compreendida entre cerca de 0,005 kg e cerca de 15 kg por hectare de local tratado, de preferência entre cerca de 0,02 kg e cerca de 2 kg por hectare ou

b) para controlar pragas de artrópodes, helmintas ou protozoários em vertebrados de sangue quente, administrando a esses vertebrados, nomeadamente, por via oral ou parenteral uma dose única compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 100 mg, de preferência entre cerca de 2,0 e cerca de 20,0 mg por kg de peso do corpo do animal ou uma dose diária compreendida entre cerca de

0,01 e cerca de 20,0 mg, de preferência entre cerca de 0,1 e cerca de 5,0 mg por kg de peso do corpo do animal, de um dos compostos:

1- (2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-cloro-4-trifluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1- (2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-cloro-4-trifluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluóro-metil-fenil)-5-bromo-4-dicloro-fluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-cloro-4-dicloro-fluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1- (2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-bromo-4-dicloro-fluoro-

-metil-sulfenil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-4-trifluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1—(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-cloro-4—dicloro-fluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-cloro-4-dicloro-fluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-bromo-4-cloro-fluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-bromo-4-cloro-difluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-cloro-4-cloro-difiuoro-metil-sulfenil-imidazol;

1-(6-cloro-2-metil-sulfenil-4-trifluoro-metil-fenil)-2-bromo-4-cloro-difluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1-(6-cloro-2-metil-sulfenil-4-trifluoro-metil-fenil)-2-cloro-4-dicloro-fluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-4-dicloro-fluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1 -(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-4-dicloro-fluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-4-dicloro-fluoro-metil-sul-fonil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-4-dicloro-fluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-4-dicloro-fluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-4-dicloro-fluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1-(2,4,6-tricloro-fenil)-4-dicloro-fluoro—metil-sulfenil-imidazol;

1-(2,4,6-tricloro-fenil)-4-dicloro-fluoro-metil-sulfinil-imidazol; 1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metoxi-fenil)-4-dicloro-fluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1—(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-4-cloro-difluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-4-cloro-difluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-4-clOro-difluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1-(2,4,6-tricloro-fenil)-4-cloro-difluoro-metil-sulfenil-imidazol; 1-(2,4,6-tricloro-fenil)-4-cloro-difluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-cloro-4-trifluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-5-metil-sulfenil-4-dicloro-fluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1-(2,6 —dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-4-trifluoro-metil-sulfonil—imidazol;

1- (2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-5-bromo-4-trifluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-bromo-4-dicloro-fluoro-228ν:

-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trif luoro-metil-fenil) -5-bromo-4-dicloro-fluoro-metil-sulfoni1-imidazol;

1- (2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil) -2-bromo-4-dicloro-fluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1- (2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil) -2-bromo-4-cloro-difluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1- (2,6-dicloro-4-trif luoro-metil-fenil) -2-cloro-dif luoro-metil-sulfinil-imidazol;

1- (2,6-dicloro-4-trif luoro-metil-fenil) -2-cloro-4-cloro-difluoro-metil-sulfonil-imidazol;

1- (2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil) -5-metil-sulfonil-4-dicloro-fluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1 - (2,6-dicloro-4-trifluoro-metil) -5-metil-sulfinil-4-dicloro-f luoro-metil-sulf inil-imidazol;

1- (2,6-cloro-2-metil-sulfenil-4-trif luoro-metil-fenil) -2-cloro-4-dicloro-f luoro-metil-sulf enil-imidazol;

1 - (6-cloro-2-metil-sulfenil-4-trifluoro-metil-fenil) -2-cloro-4-dicloro-f luoro-metil-sulf inil-imidazol;

1- (2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2-cloro-5-metil-sulfenil-4-trifluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1- (2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil) -5-bromo-4-trifluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1 - (2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil) -2-metil-4-cloro-^difluoro-metil-sulfenil-imidazol;

/

-229- •s

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-5-cloro-4-trifluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-2,5-dicloro-4-dicloro-fluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1- (2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-4-cloro-difluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1-(2-cloro-4-trifluoro-metil-fenil)-4-dicloro-fluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2-cloro-4-trifluoro—metil—fenil)-4-trifluoro-metil-sulfinilimidazol;.

1-(2-cloro-4-trifluoro-metil-fenil)—4—trifluoro-metil-sulfonil—

-imidazol;

1- (2,6-dicloro-4-bromo-fenil)-4-dicloro-fluoro-metil-sulfenil-imidazol ;

1-(2,6-dicloro-4-bromo-fenil)-4-dicloro-fluoro-metil-sulfinil-imidazol ;

1- (2,6-di cloro-4-bromo-f enil)-;4-cloro-dif luoro-metil-sulf enil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metoxi-fenil)-4-trifluoro-metil-sulfinil·· -imidazol;

1—(2,6-dicloro-4-trifluoro-metoxi-fenil)-4-cloro-difluoro-metil-sulfenil-imidazol;

1- (2,6-dicloro-4-trifluoro-metoxi-fenil)-4-cloro-difluoro-metil-sulfinil-imidazol;

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metoxi-fenil)-4-dicloro-fluoro-metil-sul- fonil-imidazol; ou

1-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metoxi-fenil) -2-bromo-4-dicloro-fluoro-metil-sulfenil-imidazol;

de fórmula geral X, preparado por um processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6.