DD294166A5 - Pestizide mittel, enthaltend 1-arylimidazole - Google Patents

Pestizide mittel, enthaltend 1-arylimidazole Download PDF

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David N Sinodis
Philip R Timmons
Tai-Teh Wu
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Abstract

Die Erfindung betrifft pestizide Mittel, enthaltend 1-Arylimidazole der Formel * in der typische bevorzugte Substituenten sind:

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pestizide Mittel, enthaltend 1-Arylimidazole und deren Verwendung zur Bekämpfung von Arthropoden, Nematoden, Helminthen oder Protozon-SchSdlingen.
Charakteristik des Standes der Technik
Es ist bekannt, daß verschiedene substituierte Imidazolverbindungen eine Anzahl unterschiedlicher pestizider Wirkungen besitzen, einschließlich der Wirkung als Herbizide, Pflanzenwachstumsregulatoren, Fungizide, Nematizide, Insektizide und Biozide. Hierzu gehören die folgenden: Die EP-A 270061 beschreibt 1-Arylimidazole, die in 2- und 4-Stellungen des Imidazolrings nicht substituiert sind und die zusatzlich einen zweiten Phenylsubstituenten in 5-Stellung aufweisen, als Insektizide. Die US-PS 4755213 offenbart als Pflanzenwachstumsregulatoren 1-Arylimidazole, die ebenfalls in 2- und 4-Stellung des Imidazolrings unsubstituiert sind und weiter substituiert durch eine Carboxamid(aminocarbonyl)gruppe in 5-Stellung. Die EP-A 277384 und EP-A 289066 beschreiben herbizide 1-Arylimidazole, die nur in 2- und 5-Stellung substituiert und in der 4-Stellung des Imidazolringes wieder unsubstituiert sind. Andere 1-substituierte Imidazole sind als Insektizide in der EP-A 289919 angegeben, wobei in diesem Falle der 1-Substituent Aralkyl oder A: <lkoxy ist (d.h. eine Alkyl- oder Alkoxybrückengruppe zwischen dem Imidazol und dem Arylring). Die EP-A 283173
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offenbart als Insektizide usw. 2-Arylimidazole, bei denen der Arylring an den Imidazolring über ein Kohlenstoffatom (2-Stellung) gebunden ist, statt über ein Stickstoffatom, und das Stickstoffatom in 1-Stellung durch ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe substituiert ist, Die australische Patentanmeldung 8812-883A offenbart als Fungizide, Insektizide, Nematizide usw. Imidazolverbindungen, die in 4- oder 5-Stellung oder 4- und 5-Stellung des Imidazolringes (d.h. Bindung an ein Kohlenstoff- und nicht an ein Stickstoffatom) substituiert sein können durch einen gegebenenfalls substituierten Phenylring und die an dem Stickstoffatom in 1-Stellung durch ein Wasserstoffatom oder eine Sulfonylgruppe substituiert sind.
Ziel der Erfindung
Es ist Ziel der Erfindung, neue pestizide Mittel, die als Wirkstoff Verbindungen der Imidazolgruppe enthalten, 3owie Verfahren zu deren Herstellung, dafür geeignete Zwischenprodukte zu entwickeln sowie z.B. für die Landwirtschaft und Medizin annehmbare Mittel zur Verfügung zu stellen und starke aktive Verbindungen zu finden zur Verwendung gegen Arthropoden, besonders Milben, Aphiden oder Insekten; Planzennematoden oder Helminthen oder Protozoen-Schädlinge. Die Verbindungen werden so vorteilhafterweise angewandt, z.B. in landwirtschaftlichen oder Gartennutzpflanzen, bei Futtermitteln, in der Veterinärmedizin oder bei Stalltieren oder im Gesundheitswesen.
Die Mittel sollen ein breites Spektrum· an Wirksamkeit als Insektizide, Mitizide, Aphizide oder Nematizide, entweder beim Aufbringen auf Boden oder Blätter oder bei der Behandlung von Samen, besitzen einschließlich einer systemischen Wirkung.
Die Mittel sollen starke arthropode Toxizität besitzen, z.B. gegenüber Insekten der Gruppe Coleoptera, insbesondere gegenüber Diabrotica spp. (Maiswurzelwurm) oder der Gruppe Diptera, besonders Musca domestica (Stubenfliege) gegenüber Milben in der Untergruppe Acari, insbesondere Tetranychus
urticae (zwei-punktige Spinnmilbe); oder gegenüber Aphiden in der Obergruppe Aphidoidea, insbesondere Aphis nasturtii (Kreuzdornblattlaus) .
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue pestizide Mittel, enthaltend 1-Arylimidazolverbindungen, die außerordentlich gute pestizide Eigenschaften besitzen, besonders als Insektizide oder Mitizide oder beides.
Die in den erfindungsgemäßen Mitteln enthaltenen Verbindungen einschließlich ihrer Stereoisomeren, z.B. Diastereomeren und optischen Isomeren, besitzen die folgende allgemeine Formel (I)
in der:
X eine Gruppe ist, ausgewählt aus Halogenalkyl oder Halogenalkoxy, oder eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Gruppe, ausgewählt aus Alkylsulfenyl, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl, wobei die angegebenen Alkyl- und AIkoxyeinheiten jeder Gruppe linear oder verzweigt sind und ein bis vier Kohlenstoffatome enthalten, und die Halogensubstitution jeder Gruppe aus einem oder mehreren Halogenatomen besteht, die gleich oder verschieden sind, bis zu einer vollständigen Substitution der Alkyl- oder Alkoxygruppe;
Y und Z jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus einem Wasserstoff- oder Halogenatom; einer Gruppe, ausgewählt aus Nitro, Cyano, Hydroxyl (und verträglichen Salzen davon), Sulfhydryl (und verträglichen Salzen davon), Formyl, Hydroxycarbonyl (und verträglichen Salzen davon), Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino,
Trialky!ammoniumsalzen, Cyanoalkyl, Alkoxycarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Dialkylaminocarbonylamino, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl oder Alkoxyalkylidenimino, wobei die definierten Alkyl- und Alkoxyeinheiten jeder Gruppe linear oder verzweigt sind und ein bis vier Kohlenstoffatome enthalten; einer linearen oder verzweigten Alkenyl- oder Alkinylgruppe, enthaltend zwei bis vier Kohlenstoffatome; oder einer Gruppe, ausgewählt aus einer unsubstituierlten oder halogensubstituierten Alkyl-, Alkoxy-, Alkylcarbonyl-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, wobei bei die definierte Alkyl- und Alkoxyeinheiten jeder Gruppe linear oder verzweigt sind und ein bis vier Kohlenstoffatome enthalten, und die Halogensubstitution aus einem oder mehreren Halogenatomen besteht, die gleich oder unterschiedlich sind, bis zur vollständigen Substitution der Alkyl- oder Alkoxyeinheit; und wobei nur einer der Reste der Y und Z eine schwefelhaltige Gruppe ist; und
R_, R., R5 und Rg unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoff- oder Halogenatom; einer Gruppe ausgewählt aus Nitro, Cyano, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, wobei die Alkyleinheit jeder Gruppe eine lineare oder verzweigte Kette ist, enthaltend ein bis vier Kohlenstoffatome; einer linearen oder verzweigten Alkenyl- oder Alkinylgruppe, enthaltend zwei bis vier Kohlenstoffatome, die durch ein oder mehrere Halogenatome, die gleich oder verschieden sind, substituiert sein kann bis zur vollständigen Substitution; oder einer Gruppe ausgewählt aus einer unsubstituierten oder halogensubstituierten Alkyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, wobei die angegebenen Alkyl- und Alkoxyeinheiten jeder Gruppe linear oder verzweigt sind und ein bis vier Kohlenstoffatome enthalten und die Halogensubstitution aus einem oder mehreren Halogenatomen besteht, die gleich oder verschieden sind, bis zur vollständigen Substitution der Alkyl- oder Alkoxyeinheit.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die in den pestiziden Mitteln enthaltenen Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen der Formel (I), bei denen X S(O) R. ist, entsprechend der Formel (II)
(Π)
in der: Y und Z unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem
Wasserstoff- oder Halogenatom; einer Gruppe ausgewählt aus Nitro, Cyano, Hydroxyl, Sulfhydryl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, wobei die angegebene Alkyleinheit jeder Gruppe linear oder verzweigt ist und ein bis vier Kohlenstoff atomo enthält; oder einer Gruppe ausgewählt aus einer unsubstituierten oder vollständig halogensubstituierten Alkyl-, Alkoxy-, Alkylcarbonyl-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, wobei die angegebenen Alkyl- und Alkoxyeinheiten jeder Gruppe linear oder verzweigt sind und ein bis vier Kohlenstoff atome enthalten, und die vollständige Halogensubstitution der Alkyl- oder Alkoxyeinheit in gleichen oder unterschiedlichen Halogenatomen besteht und nur einer der Reste Y und Z eine schwefelhaltige Gruppe ist;
R. eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist, die unsubstituiert oder halogensubstituiert sind durch ein oder mehrere Halogenatome, die gleich oder verschieden sind;
R_ ein Wasser- oder Halogenatomatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfenyl-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe ist;
R. ausgewählt ist aus einem Halogenatom oder einer Gruppe ausgewählt aus Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethylsulfenyl, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfonyl, oder einer linearen oder verzweigten Alkylgruppe, enthaltend ein bis vier Kohlenstoffatome;
Rg ein Halogenatom (z.B. Fluor, Chlor oder Brom) ist; und η 0, 1 oder 2 ist.
Zu den Verbindungen der Formel II, die bevorzugt sind, gehören Verbindungen, bei denen:
Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, Amino, Hydroxy, Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Methylsulfenyl, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl ist;
Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls vollständig durch Halogenatome, die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist, bedeutet;
R1 eine vollständig durch Halogenatome, die gleich oder verschieden sein können, substituierte Methylgruppe ist;
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder Methylsulfenyl ist;
R. ein Halogenatom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy ist; und
Rg ein Fluor, Chlor oder Bromatom; und η 0, 1 oder 2 ist.
Noch stärker bevorzugte Verbindungen der Formel II sind solche, bei denen:
Y ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom, Methylsulfenyl, Methylsulfinyl oder Methoxy ist;
Z ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom oder Methyl ist;
R. Trifluormethyl, Dichlorfluormethyl oder Chlordifluormethyl ist;
R2 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom oder Methylsulfenyl ist;
R« ein Chloratom, ein Bromatom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy ist; und
R- ein Chlor- oder Bromatom; und ο
η 0, 1 oder 2 ist.
Im folgenden sind einige der repräsentativen bevorzugten Verbindungen der Formel (II) angegeben (im folgenden in den Beispielen 1 bis 165 beschrieben) in den unten erläuterten Kategorien.
Sehr breites Spektrum an insektizider Aktivität: Verbindungen der Beispiele 4, 9, 20, 23, 25, 28, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 42, 44, 45, 60, 61, 70, 144 und 146. Dabei ist typischerweise:
Y = H;
Z = Cl oder Br (oder gegebenenfalls H oder CH-) ; R1 = CF3, CCl2F oder CClF3;
η = 0, 1 oder 2;
R? = Cl (oder gegebenenfalls SCH3);
R3 und R5 = H; und
R4 = CF3 (oder gegebenenfalls OCF3).
Gute aphizide Wirkung:
Verbindungen der Beispiele 20, 21, 41, 42, 44, 48, 122, 131,
132 und 144.
Dabei ist typischerweise:
Y und Z=H (oder gegebenenfalls Cl); R1 = CF3, CCl2F oder CClF2;
η = 0, 1 oder 2;
R2 und Rg β Cl;
R3 und R_ = H; und
R. = CF3 (oder gegebenenfalls OCF3).
Starke aphizide Wirkung plus breites Spektrum insektizider Wirkung:
Verbindungen der Beispiele 10, 59, 60, 61, 68 und Dabei ist typischerweise:
Y = H;
Z = CH3,
R1 = CF3, CCl3F oder CClF2;
η = 0, 1 oder 2;
R2 und Rg = Cl;
R3 und R_ = H; und R4 = CF3
Gute bis starke mitizide Wirkung:
Verbindungen der Beispiele 9, 18, 60, 61, 70, 91, 92, 95, 96,
104, 106 und 109.
Dabei ist typischerweise:
Y und Z = H (oder gegebenenfalls Z = Cl, Br oder CH_ und Y gegebenenfalls Br) ;
R1 = CF3, CCl2F oder CClF3; η = 0, 1 oder 2;
R2 und Rg = Cl (oder gegebenenfalls R2 .= SCH3); R3 und R5 = H; und
R. = Cl oder Br (oder gegebenenfalls CF3).
Gute bis starke Boden-Insektizide-Wirkung (Maiswurzelwurm):
Verbindungen der Beispiele 3, 4, 5, 6, 8, 9, 1'!, 16, 23, 25,
26, 28, 31, 33, 34, 35, 36, 37 und Dabei ist typischerweise:
Y = H, Cl oder Br (oder gegebenenfalls SCH3 oder N = CHOC2H5); Z = H, Cl oder Br;
R1 = CF3, CCl3F oder CClF3; η = 0, 1 oder 2;
R2 und Rg = Cl (oder gegebenenfalls R2 = SCH3); R3 und R5 - · H; und R4 = CF3.
- 9 - l3*f1U
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung bekannterer Methoden (z.B. Methoden, wie sie bisher angewandt wurden oder in der chemischen Literatur beschrieben sind): Im allgemeinen folgt auf die Bildung der Imidazolringes - soweit nötig - die Änderung der Substituenten. Es ist auch klar, daß in der Beschreibung der folgenden Methoden die Reihenfolge der Einführung der verschiedenen Gruppen in den Imidazolring in unterschiedlicher Reihenfolge durchgeführt werden kann und daß geeignete Schutzgruppen erforderlich sein können, wie für den Fachmann offensichtlich ist. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch nach bekannten Verfahren in andere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgewandelt werden.
In der folgenden Beschreibung der Methode sind die Symbole in den Formeln, wenn sie nicht speziell definiert sind, so zu verstehen, daß sie "wie oben definiert" sind, entsprechend der ersten Definition jedes Symbols in dieser Beschreibung. Der Ausdruck "Schutz" umfaßt die Umwandlung in eine geeignete nicht reaktionsfähige G.vuppe, die - wenn dies erwünscht ist - zurückumgewandelt werden kann, sowie die Addition von Gruppen, die die entsprechende funktionelle Stelle nicht-reaktionsfähig machen. Innerhalb der Verfahrensdefinitionen bedeutet - soweit nicht anders angegeben - Ami. ο die unsubstituierte Aminogruppe.
Die Erfindung umfaßt spezielle Zwischenprodukte, die geeignet sind zur Herstellung von bestimmten der hier in Betracht gezogenen Verbindungen. Solche bevorzugten Zwischenprodukte, die wie hier beschrieben hergestellt werden, treten bei den folgenden Verfahren auf. Insbesondere kommen Zwischenprodukte in Betracht, bei denen R„ bis Rg wie bei der Formel (II) definiert sind oder besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen Rj, R. und R, wie hier definiert ist.
- 10 -
Die folgenden Methoden I bis VI beschreiben allgemein alternative Cyclisierungsverfahren, beginnend mit entsprechend substituierten N-Phenyliminoverbindungen, die mit Hilfe eines basischen Reagenses zu geeigneten und neuen, als Zwischenprodukte auftretenden NyPhenylimidazolverbindungen cyclisiert werden. Diese Reaktion (einschließlich der folgenden anfänglichen Derivatbildung der Substituenten Z und Y) können allgemein angegeben werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einem basischen Reagens unter Bildung einer Verbindung dei Formel (IV) wie folgt:
wobei in der Formel (III):
R2, R3, R4, Rg und Rg wie in Formel (I) definiert sind; X Wasserstoff oder Halogenalkyl, insbesondere Trifluormethyl
ist; Z Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder Hydroxy, das gegebenenfalls in der isomeren Ketoform vorliegt, ist;
und
Q Cyano oder Alkoxycarbonyl ist, und wobei in der Formel (IV):
R3/ R^
Rc und Re wie in Formel (I) definiert sind;
D D
Wasserstoff oder Halogenalkyl, insbesondere Trifluormethyl
ist;
Amino, Hydroxy, das gegebenenfalls in der isomeren Ketoform vorliegt, wenn X Wasserstoff ist; oder Alkoxy oder
Halogenalkoxy ist, das erhalten worden ist durch Alkylierung von Hydroxy; und
Z Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxy, gegebenenfalls in der isomeren Ketoform, wenn X Wasserstoff ist und Y Imino oder Alkoxy oder Halogenalkoxy, erhalten durch Alkylierung von Hydroxy bedeutet.
Verbindungen der Formel (I) nach der Erfindung können hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (IV), entsprechend den später beschriebenen methoden, Einführung der verschiedenen Substituenten, insbesondere X, Y und Z.
Besonders geeignete und neue, als Zwischenprodukte auftretende Phenylimidazolverbindungen, wie sie hier in den Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) diskutiert werden, sind insbesondere Verbindungen der Formeln (IV), (5), (17), (22), (27), (30)/(29), (37)/(34), (Ia), (Ib) und (Ic). Zusätzlich sind Verbindungen der Formel (III) , die neu und geeignet sind, speziell Verbindungen der Formeln (4), (16), (21), (26), (28) und (33).
Insbesondere können die sehr bevorzugten 4-sulfenierten 1-Arylimidazole (X = S(O) R,, wobei η und R, wie oben definiert sind) nach der Erfindung nach einer Vielzahl von Methoden hergestellt werden. Zwei bevorzugte Methoden sind in den Reaktionsschemen I und II (Methoden I und II) illustriert.
Methode I
Nach der Methode I kann eine besonders nützliche Verbindung der Formel (I), nämlich (Ia)
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(Ia)
in der X, R,, R-, R4, R5 und Rß, wie in Formel (I) definiert sind, hergestellt werden.
Methode IA Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen X Alkylsulfenyl, Halogenalkylsulfenyl, Alkylsulfinyl, Halogenalkylsulfinyl, Alkylsulfonyl und Halogenalkylsulfonyl, Y Amino, Wasserstoff, Halogen, Alkylsulfenyl, Halogenalkylsulfenyl, Alkylsulfinyl, Halogenalkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfonyl, Cyano oder Nitro, Z Wasserstoff oder Halogen ist und R2, R3, R4, R5 und Rß wie bei Formel (I) definiert sind, hergestellt werden nach Verfahren, wie sie in Schema 1 beschrieben sind.
In dem Schema 1 ist das Ausgangsmaterial Alkylorthoformiat (1), bei dem R1 eine C1- bis C4-Alkylgruppe ist, allgemein im Handel erhältlich und das Anilin (2) ist üblicherweise auch ein Handelsprodukt oder es kann sonst nach aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden. Der zur Bildung des Formimidats (3) angewandte Katalysator ist allgemein eine anorganische Säure, wie Salzsäure oder eine organische Säure, wie p-Toluolsulfonsäure. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa -2O0C und etwa 18O0C, vorzugsweise zwischen etwa O0C und etwa 12O0C in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie eines Kohlenwasserstoffs, chlorierten Kohlenwasserstoffs, einer aromatischen Verbindung, eines Ethers, eines Alkohols und ähnlichem, oder das Alkylorthoformiat selbst kann als Lösungs-
- 13 -
mittel verwendet werden. Das Formimidat (3) kann als Gemisch von Regioisomeren vorliegen.
Das als Zwischenprodukt auftretende Formimidin (4) wird hergestellt durch Umsetzung des Formimidats (3) mit Aminoacetonitril oder dem Hydrochloridsalz davon in Gegenwart einer Base und in einem inerten organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise geeignet ist, eine homogene Lösung der Reaktionsteilnehmer zu ergeben. Typische organische und anorganische Basen sind Alkoxide, Hydroxide, Hydride, Carbonate von Alkali- oder Erdalkalimetallen und Amine. Lösungsmittel die angewandt werden können umfassen inerte organische Lösungsmittel, wie Alkohole (z.B. Methanol oder Ethanol), Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylenglykoldimethylether), Amine (z.B. Triethylamin oder Pyridin) oder Wasser oder Kombinationen dieser Lösungsmittel. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur zwischen etwa -2O0C und etwa 18O0C, vorzugsweise zwischen etwa 200C und etwa 12O0C durchgeführt.
Das als Zwischenprodukt auftretende Formimidin (4) kann entweder isoliert oder in situ zu dem Imidazol (5) cyclisiert werden, ohne Isolierung durch weitere Behandlung mit einer Base und unter den Bedingungen wie oben beschrieben, vorzugsweise unter Verwendung von Natriummethoxid in Methanol bei etwa 20 bis 250C. Verbindungen der Formel (4) und (5) sind neu und fallen unter die Erfindung als Zwischenprodukte bei den Methoden oder Verfahren der Synthese von Verbindungen der Formel (I) nach der Erfindung.
Die Reaktion des Imidazole (5) mit einem Sulfenylhalogenid, vorzugsweise Chlorid, R1SHaI, bei dem R1 Alkyl oder Halogenalkyl ist, unter Bildung von (6) kann günstigerweise in einem inerten aprotischen organischen Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, einem Kohlenwasserstoff, einem Ether usw., vorzugsweise ein Dichlormethan mit oder ohne Säureakzeptor, wie Pyridin, irgend einem tertiären Amin oder einem Alkalicarbonat durchgeführt werden.
- 14. -
SUtKSUtI I
HC(OR1J3 +
R6 HCl Kat.
OR
R4
HN
NH2CH2CN •HC1
Base
Base
ν—η
R2
R3
^ -NH2
Re Rs
Halogenierungs-
Mittel
Mittel
R4
Oxidans
R2 R3
Re
-15-
Die Reaktion kann zwischen etwa -250C und etwa 1000C in Abhängigkeit von dem Siedepunkt des Sulfenylhalogenids und des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Das Aminoimidazol (6) kann zu dem entsprechenden Halogenimidazol (7), bei dem Z Halogen ist, halogeniert werden durch Umsetzung von (6) mit einem Halogenierungsmittel, wie Sulfurylchlorid, Thionylchlorid, Chlor oder Brom und mit oder ohne einen Säureakzeptor oder einen Katalysator, wie eine Lewis-Säure. Die Reaktion wird in einem inerten aprotischen organischen Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder einem Ether, durchgeführt. Die Reaktion kann zwischen etwa -5O0C und etwa 15O0C, vorzugsweise zwischen etwa -1O0C und etwa HO0C durchgeführt werden in Abhängigkeit von der Reaktionsfähigkeit des Aminoimidazols (6) und der Reaktionsfähigkeit des angewandten -ialogenierungsmittels.
Das DesaminoimidazQl (8) kann hergestellt werden durch Umsetzung des Aminoimidazols (7) mit einem organischen Nitrit, wie t-Butylnitrit, in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran zwischen etwa -2O0C und etwa 18O0C, vorzugsweise zwischen etwa 100C und etwa 1000C.
Die Oxidation des Sulfids (8), η - 0, zu dem Sulfoxid, η = 1, oder Sulfon (9), η = 2, kann durchgeführt werden unter Verwendung einer entsprechenden Menge von Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, m-Chlorperessigsäure, Wasserstoffperoxid, einer Kombination von Peressigsäure und Wasserstoffperoxid oder Kaliumperoxymonosulfat, das als Oxon im Handel erhältlich ist. Die Reaktion wird üblicherweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, typischerweise zwischen etwa -3O0C und etwa 18O0C durchgeführt.
Außerdem können Verbindungen der Formel (7) des Schemas 1 in andere Verbindungen nach der Erfindung umgewandelt werden. In einem ersten Falle der substitutiven Desaminierung wird (7) zunächst umgesetzt mit einem Desaminierungsmittel, wie für die t
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Umwandlung yon (7) in (8) beschrieben, und wird dann sofort umgesetzt mit einem Mittel, wie Bromoform, Kupfer-II-chlorid oder Dimethyldisulfid, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach der Erfindung zu erhalten, wobei Y ein Halogenatom oder eine Alkylsulfenylgruppe (n = 0) ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls Halogen-substituiert ist und Z ein Halogenatom bedeutet. Die Reaktion wird üblicherweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie wasserfreiem Acetonitril, typischerweise bei einer Temperatur zwischen etwa -2O0C und etwa 18O0C, vorzugsweise zwischen etwa 1O0C und etwa 1000C durchgeführt. Ferner können Verbindungen, bei denen Y SuIfoxid (n = 1) oder Sulfon (n = 2) ist, nach der Erfindung hergestellt werden durch Oxidationsreaktion, die auf ähnliche Weise durchgeführt wird, wie die Umwandlung vn (8) in (9).
Bei einem alternativen Syntheseverfahren kann eine Verbindung der Formel (7) in eine Diazoniumverbindung umgewandelt werden durch Umsetzung des 5-Aminosubstituenten mit salpetriger Säure bei einer Temperatur unterhalb etwa 50C. Die anschließende Zersetzung der Diazoniumverbindung in Gegenwart von beispielsweise Kupfer-I-chlorid, -bromid, -cyanid oder -nitrit über eine Sandmeyer-Reaktion ergibt Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach der Erfindung, wobei Y z.B. ein Chlor- oder Bromatom oder eine Cyano- oder Nitrogruppe ist und Z ein Halogenatom bedeutet.
Methode IB Eine Verbindung der Formel (I), in der X HaIogenalkoxy ist, Y wie oben bei der Methode IA definiert ist, vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe, Z Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Wasserstoff ist und R2, R3, R4, R5 und Rg die bei der allgemeinen Definition der Erfindung angegebene Bedeutung haben, kann nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.
a) Eine als Zwischenprodukt geeignete Verbindung, bei der X Halogen xst, wie Brom, Chlor oder Iod, Y vorzugsweise Wasserstoff, Amino oder eine geschützte Aminogruppe ist uncl R2, R3,
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R4, R5 und Rg wie oben definiert sind, kann hergestellt werden nach einer üblicherweise angewandten Halogenierungsmethode aus einer Verbindung der Formel (5) mit einer entsprechenden Menge eines Halogenierungsmittels, wie Brom, Chlor, Sulfurylchlorid, N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Halogenalkan, Ether, Tetrahydrofuran oder Acetonitril bei einer Reaktionstemperatur von etwa -250C bis etwa 1000C, vorzugsweise von etwa -1O0C bis etwa 850C. Um eine weitere Halogenierung in 2-Stellung des Imidazolringes zu verhindern, kann eine stöchiometrische Menge Halogenierungsmittel angewandt werden. Die erhaltene Verbindung kann nach einem Verfahren, das ähnlich dem bei der Methode I beschriebenen ist, desaminiert werden unter Bildung eines Zwischenproduktes, wobei Y Wasserstoff und X Halogen ist.
b) Ein Zwischenprodukt, bei dem X Hydroxy und Y vorzugsweise Wasserstoff oder eine geschützte Aminogruppe, Z vorzugsweise Wasserstoff ist und R2, R3,. R4, R5 und Rg wie oben definiert sind, kann hergestellt werden durch Umwandlung des Zwischenproduktes, bei dem X Halogen ist, in das entsprechende Grignard-Reagens oder das entsprechende Lithiumderivat nach allgemein bekannten Verfahren und anschließende Behandlung mit Oxodiperoxymolybdän(pyridin)(hexamethylphosphorsäuretriamid) (MoOPH) nach einem Verfahren entsprechend demjenigen, von N.J. Lewis et. al., in J. Org. ehem., 1977, 42, 1479. Wahlweise kann das oben beschriebene Grignard-Reagens oder Lithiumderivat umgesetzt werden mit einem Trialkylborat, gefolgt von einer Oxidation mit Wasserstoffperoxid oder, anderen Oxidationsmitteln unter Bildung des Hydroxyanalogen nach einem Verfahren, das ähnlich demjenigen ist, wie es beschrieben wird von M.F. Hawthorne, J. Org. ehem., 1957, 22, 1001 oder R.W. Hoffmann und K. Ditrich, Synthesis, 1983, 107.
c) Eine Verbindung der Formel (I), in der X Halogenalkoxy ist, Y vorzugsweise Wasserstoff oder eine geschützte Aminogruppe, Z vorzugsweise Wasserstoff ist und R2, R3, R4, R5 und Rg wie oben definiert sind, kann hergestellt werden aus einer ent-
-ie- ISHUf9
sprechenden Verbindung, bei der X Hydroxy, Y vorzugsweise Wasserstoff oder geschütztes Amino, Z vorzugsweise Wasserstoff und R2* R3, R4/ R5 und Rg wie oben definiert sind, nach verschiedenen Halogenalkylierungsmethoden, wie sie beschrieben sind in Synthesis of Fluoroorganic Compounds; Knunyants, I, L, und Yakobson, G.G., Ed.; Springer-Verlag: Berlin 1985; S. 263 bis 269, wenn erforderlich gefolgt von einer Entfernung der Schutzgruppen.
Methode IC Eine Verbindung der Formel (I), bei der X HaIogenalkyl ist, Y wie oben bei Methode IA definiert ist, vorzugsweise Amino oder geschützte Aminogruppe, Z Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Wasserstoff ist und R2/ R3/ R4, R5 und Rg wie oben definiert sind, kann hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (5) nach der folgenden Reaktionsfolge:
a) Herstellung eines Zwischenprodukts, -i.h. einer Verbindung der Formel (11), in der X Formyl ist, Y vorzugsweise Amino oder geschütztes Amino ist, Z vorzugsweise Wasserstoff ist und R2, R3, R., R5 und Rg wie oben definiert sind, kann nach verschiedenen Syntheseverfahren durchgeführt werden, wie der Gattermann- und Koch-Reaktion, der Reimer-Tiemann-Reaktion, der Vilsmeier- Haack-Reaktion oder einer Modifikation dieser Verfahren. Unter Vilsmeier-Bedingungen kann die Formylierung durchgeführt werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel (5), in der Z Wasserstoff ist, mit einem disubstituierten Formamid, wie Dimethylformamid oder N-Phenyl-N-methylformamid, und Phosphoroxychlorid, das durch ein Halogensäureanhydrid, wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder Phosgen, ersetzt werden kann. Die Reaktionstemperatur kann von etwa -1O0C bis etwa 200°C betragen, vorzugsweise von etwa Raumtemperatur bis etwa 1000C. Anzuwendende Lösungsmittel sind solche, die bei der Vilsmeier-Reaktion und gegenüber den daran beteiligten Reagentien inert sind, wie Dichlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlormethan. Ein anderes Verfahren zur Formylierung einer Verbindung der Formel (5) besteht darin, ein Zwischenprodukt, d.h. eine Verbindung der Formel (10), in der X Bis(alkylthio)-
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ISH1C (ρ
methyl oder Bis(arylthio)methyl ist (Ra ist Alkyl oder Aryl), zu hydrolysieren durch Behandlung mit einem Alkylnitrit, vorzugsweise Isoamylnitrit, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Alkan, vorzugsweise Dichlormethan, gefolgt von einem Hydrolyseverfahren, ähnlich demjenigen, wie es beschrieben wird von E. Fujita et. al., Tet. Let., 1978, 3561. Der Schutz der Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe kann während der Reaktion mit Alkylnitriten erforderlich sein. Das Verfahren der Umwandlung von (10) in (11) kann allgemein wie folgt angegeben werden: ·
N——T1-CH(SRa)1
CHO
Ein Zwischenprodukt, d.h. eine Verbindung der Formel (10) , bei der X eine Bis(alkylthio)methyl- oder Bis(arylthio)methylgruppe ist, Y vorzugsweise Amino ist, Z vorzugsweise Wasserstoff ist und R2/ Ro/ R4/ R5 und Rg die oben für die Erfindung angegebene Definition besitzen, kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (5) mit Tris(alkylthio)methan oder Tris(arylthio)methan, (RaS)3CH, in Gegenwart einer thiophilen Lewis-Säure, vorzugsweise eines Sulfoniumsalzes, wie Dimethyl-(methylthio)-sulfoniumtetrafluorborat, in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa -1O0C und etwa 100°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Sclureakzeptors, wie Pyridin. Ein stärker bevorzugtes Verfahren verwendet Acetoni-
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tril oder Dichlormethan als Lösungsmittel bei etwa 250C und Tris(methylthio)methan als Tris(alkylthio)methan und Dimethyl (methylthio)sulfoniumtetrafluorborat als Lewis-Säure mit oder ohne Säureakzeptor. Ein typisches Verfahren wird angegeben von R.A. Smith et. al., Synthesis, 166, 1984. Das Verfahren kann wie folgt gezeigt werden:
(RaS)1CH
CH(SRa),
10
b) Die Herstellung eines Zwischenproduktes, d.h. einer Verbindung der Formel (12), in der X Hydroxymethyl ist, Y vorzugsweise Amino oder geschütztes Amino ist, Z vorzugsweise Wasserstoff ist und R0, R0, R., Rc und R<- die bei der Definition der Erfindung angegebene Bedeutung haben, kann durchgeführt werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel (11) . Die Reduktion kann durchgeführt werden mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumbohydrid, Aluminiumisoproxid, Boran und substituierten Boranen und anderen Metallhydriden in einem geeigneten aprotischen oder protischen Lösungsmittel. Bei stärker reaktionsfähigen Hydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, kann die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Ethylether oder Dimethoxyethan bei einer Reaktionstemperatur von etwa -1O0C bis etwa 12O0C, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 200C bis etwa 1000C durchgeführt
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werden. Bei milderen Hydride»'., wie Natriumborhydrid, kann die Reaktion in einem Alkohol, wie Methanol bei einer Temperatur von etwa -100C bis etwa 1000C, vorzugsweise von etwa Raumtemperatur bis etwa 750C durchgeführt werden.
c) Eine Verbindung, d.h. eine solche der Formel (13) , bei der X Halogenalkyl, speziell Chlormethyl, Fluormethyl, Brommethyl oder Iodmethyl ist, Y vorzugsweise Amino oder geschütztes Amino ist, Z vorzugsweise Wasserstoff ist und R~, R3, R1J, Rr und Rg die bei der Definition der Erfindung angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden aus Zwischenprodukten der Formel (12), wobei X Hydroxymethyl ist unter Anwendung eines geeigneten Chlorierungs-, Fluorierungs- oder Bromierungsmittels.
Bei der Chlorierung kann die Reaktion durchgeführt werden mit Reagentien, wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid in Dichlormethan oder Ethylether bei einer Reaktionstemperatur von etwa -2O0C bis etwa 100°C. Die Reaktion kann mit oder ohne Säureakzeptor, wie Triethylamin oder Pyridin durchgeführt werden. Bei der Fluorierung kann die Reaktion durchgeführt werden mit Dialkylaminoschwefeltrifluorid in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Dichlormethan oder Glykoldimethylether bei einer Reaktionstemperatur von etwa -2O0C bis etwa 1000C. Bei einer günstigeren Arbeitsweise wird Diethylaminoschwefeltrifluorid in Acetonitril bei etwa Raumtemperatur angewandt. Ein repräsentatives Verfahren ist angegeben von W.J. Middletown, J. Org. Chem., (1975),
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Z9V1C6
42, 5, 574. Andere Fluorierungsreagentien, die angewandt werden können sind Schwefeltrifluorid, Bis(dialkylamino)-schwefeltrifluorid oder Natrium- oder Kaliumfluorid in einer Polyfluorwasserstoff-Pyridin-Lösung. Das Verfahren ist ähnlich demjenigen, wie es berichtet wird von Olah und Welch, Synthesis, 653, (1974) . Bei der Bromierung kann die Reaktion durchgeführt werden mit Bromierungsmitteln, wie Brom, n-Bromsuccinimid, Phosphortribromid oder Bromwasserstoff in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Ethylether bei einer Temperatur von etwa -2O0C bis 1000C. B*ei der Iodierung kann die Reaktion durchgeführt werden mit Iodwasserstoff in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan bei einer Reaktionstemperatur von etwa -2O0C bis etwa 1000C. Die oben angegebenen Halogenierungen können mit einer desaktivierenden Gruppe an der Aminofunktion, wie einer Acylgruppe, durchgeführt werden, um die zusätzliche Halogenierung in 2-Stellung des Imidazolylringes zu verhindern.
d) Alternativ kann eine Verbindung der Formel (I), bei der X eine Halogenalkylgruppe ist, Y vorzugsweise Amino ist, Z vorzugsweise Wasserstoff ist und R2/ R3, R^» Re und Rg wie oben definiert sind, hergestellt werden aus der entsprechenden Verbindung, bei der X eine Formylgruppe oder eine Carboxylfunktion ist und die Y-Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist. Zum Beispiel ergibt die Behandlung der Formylverbindung mit Diethylaminoschwefeltrifluorid auf eine Weise entsprechend derjenigen, wie sie beschrieben ist von W.J. Middleton in J. Org. Chem., 1975, 40, 574, die Verbindung der Formel (I), in der X eine Difluormethylgruppe ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind. Die Oxidation des oben erwähnten Zwischenproduktes, bei dem X Formyl ist, mit einem Oxidationsmittel, wie Kaliumpermanganat in Aceton/Wasser oder Chromtrioxid in Schwefelsäure, bekannt als Jones'-Reagens, ergibt ein Zwischenprodukt, bei dem X Carboxyl ist, Y vorzugsweise Amino ist, Z vorzugsweise Wasserstoff ist und R~/ Ro» R-*, R5 und Rß wie oben definiert sind. Die Reaktion der oben angegebenen Verbindung, bei der X Carboxyl ist mit Schwefeltetrafluorid, ähnlich der-
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jen^gen, wie sie beschrieben ist von G.A. Boswell et. al., Org. Reaction, 1974, 21, 1-124, ergibt die Verbindung der Formel (I), in der X eine Trifluormethylgruppe ist und die anderen Gruppen wie oben definiert sind.
Methode Il
Eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I), in der X und Y wie oben definiert sind und hergestellt nach den Methoden IA, IB und IC, Z Halogen, vorzugsweise Chior ist und η R., R2, R3, R., R5 und R6 wie oben definiert sind, kann hergestellt werden nach Verfahren, wie sie in dem Schema II angegeben sind.
Nach dem Schema II können Zwischenprodukte der Formeln (14) und
(15) auf ähnliche Weise hergestellt werden, wie in der GB-PS 2 203 739 angegeben, auf die hier verwiesen wird.
Für die anschließenden Reaktionen sind die bei der Alkylierung von (15) zu (16) , dem Ringschluß von (16) zu (17) und der bevorzugten Sulfenylierungssubstitution von (17) zu (18) angewandten Bedingungen ähnlich den Bereichen der Reaktionsparameter, wie sie für verwandte Verbindungen, d.h., Verbindungen der Formeln (3) zur Bildung von (4), (4) zur Bildung von (5), und (5) zur Bildung von (6) nach dem Schema (I) angegeben sind. Verbindungen der Formeln (17) und (18) des Schemas (II) sind analog zu Verbindungen der Formeln (5) bis (7) des Schemas (I) und derartige Verbindungen der Formeln (17) und (18) können in andere erfindungsgemäße Verbindungen umgewandelt werden, bei denen Z Halogen ist und X, Y, n, R, bis Rg wie bei Methode (I) definiert sind, auf ähnliche Weise wie bei Schema I und Methode I beschrieben oder Alternativen dazu. Verbindungen der Formeln
(16) und (17) sind neu und fallen unter den Rahmen der Erfindung als Zwischenprodukte für das Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel (I) nach der Erfindung.
- 24 Methode III
Eine Verbindung der Formel (I), in der Z eine Alkyl- oder Halogen-substituierte Alkylgruppe ist, und X, Y, n, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 wie bei Methode I oder für die Formel I definiert sind, kann hergestellt werden nach dem Schema (III) . Das Amid (19) kann hergestellt werden nach bekannten Verfahren unter Verwendung eines Acylhalogenids, Anhydrids oder Esters. Bei Umsetzung mit einem Acylhalogenid kann eine Base als Katalysator angewandt werden oder das Anilin wird in das entsprechende Amidanion mit Metallhydrid oder Metallalkan umgewandelt. Die Reaktionstemperatur kann bei der Acylhalogenidreaktion bei etwa 40C bis etwa 1000C liegen. Wenn ein Anhydrid angewandt wird, kann die Reaktion mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säurekatalysatoren, Lewis-Säuren oder basischen Katalysatoren, wie Pyridin oder Triethylamin, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann bei etwa -100C bis etwa 1500C liegen. Diese Reaktion kann mit einem Metallkatalysator, wie Zinkstaub, verstärkt werden.
Das Amid (19) kann zu einem Imidohalogenid (20) halogeniert werden unter Verwendung eines Halogenierungsmittels wie Phosphorpentahalogenid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Acetonitril oder Chloroform. Die bevorzugten Lösungsmittel sind halogenierte Alkane, wie Chloroform und Dichlormethan. Die Alkylierung zu (21) kann mit Aminoacetonitril oder seinem Hydrochloridsalz in Gegenwart einer Base, wie eines Carbonate, Hydroxids oder Trialkylamins, vorzugsweise Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Chloroform, durchgeführt werden.
- 25 -
Z9H0
Schema Il NHCHO ϊ
R2
HCOOH R2
► r>_
Hal
SO(HaI h SO1(HaI ),
HN CH2
Hal -\ Hal -U CN
Ν NH2CH2CN .
-R6 «HCl F
Base
15K4 16
Hal Base
HaIv *.SHal ^ R2
R3
17
- 26 -
Der Ringschluß zu (22) kann erreicht werden durch Behandlung des Amids (21) mit einer katalytischen Menge einer Base, wie eines Amins c er Alkali, Hydroxid oder Alkoxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder halogeniertem Alkan. Die Reaktion wird vorzugsweise mit Natriummethoxid in wasserfreiem Methanol bei Raumtemperatur durchgeführt. Der Ringschluß zu (22) kann in einer einstufigen Reaktion von (20) über (21) durchgeführt werden unter Verwendung von mehr als einem Äquivalent Aminoacetonitril in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform bei Rückflußtemperatur.
Eine Verbindung der Formel (23), bei der Z Alkyl oder Halogenalkyl ist, Y Amino ist, R2 bis Rg wie bei der allgemeinen Formel I definiert sind und X Alkylsulfenyl, Halogenalkylsulfenyl, Alkylsulfinyl, Halogenalkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfonyl, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy ist, kann hergestellt werden nach den bei der Methode (I) beschriebenen Verfahren .
Ferner können erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen Y wie in der Formel I definiert ist, hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (23) nach Methoden, wie sie hier für die Um-
Wandlung von Y = Amino in andere für Y in der Formel I angegebene Substituenten beschrieben ist.
Methode IV
Eine Verbindung der Formel (I), in der X Halogenalkyl, besonders Perfluoralkyl ist, Y Amino ist oder zusätzlich weitere Y-Substituenten, wie in Formel (I) angegeben. Z Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl ist und R2 , R3/ R4/ R5 und Rg die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, können hergestellt werden nach der folgenden Reaktionsfolge:
- 27 -
Schema III
NH
R. R.
19
NH
C S
21
NH1
R4 21
22
-X
-NH1
R4 23
- 28 -
Das Zwischenprodukt der Formel (25) kann hergestellt werden durch Umsetzung des bekannten Iminoperfluornitrils (24) mit einer Verbindung der Formel (20) in Gegenwart eines Basekatalysators wie Pyridin bei einer Reaktionstemperatur von etwa -750C bis etwa 1000C, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa O0C bis etwa 850C. Iminoperfluornitrile sind bekannte Verbindungen und verschiedene Verbindungen dieser Art können hergestellt werden nach dem Verfahren, wie es beschrieben ist von W.J. Middleton und CG. Krespan J. Org. Chem., 33, 9, 3625, (1968). Die nukleophile Eigenschaft von Iminoperfluornitril mit einem basischen Katalysator wird in der gleichen Veröffentlichung gezeigt. Die Umwandlung wird angegeben durch die folgende Gleichung:
.20 +
TA
25
Das oben beschriebene Zwischenprodukt der Formel (25) kann mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie einem Alkohol oder Ether bei einer Reaktionstemperatur von etwa O0C bis etwa 850C behandelt werden, um ein Zwischenprodukt der Formel (26) herzustellen. Natriumborhydrid reduziert allgemein eine Iminofunktion, läßt die Nitrilfunktion jedoch unangegriffen (Jerry March, "Advanced Organic Chemistry,
-29-
McGraw-Hill Book Company", Seite 834-835, 2. Auflage und die dort angegebene Literatur).
HN
25
Das Zwischenprodukt der Formel (26) kann dann auf die gleiche Weise wie bei Methode I beschrieben zum Ringschluß gebracht werden unter Bildung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (27), wobei Z Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl ist und R0 bis Rf die bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
V—ϊγ -CF,
Z ÄJ -NH,
N
R1 R, -R. -R.
2Z
- 30 -
Ferner können erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen Y vie in Formel (I) definiert ist, hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (27) nach Methoden, wie sie für die Umwandlung von Y = Amino in einen anderen für Y bei der Formel (I) angegebenen Substifcuenten beschrieben sind.
Methode V
Eine Verbindung der Formel (I), bei der Y Hydroxy, Alkoxy oder Halogenalkoxy ist, Z Alkyl, Halogenalkyl oder Halogen ist, X wie bei Formel (I) definiert, vorzugsweise Perhalogenalkylsulfenyl, Perhalogenalkylsulfinyl, Perhalogenalkylsulfonyl ist und R1, n, R2, R3/ R^f R5 und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, kann nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.
a) Eine Verbindung der Formel (28) , in der Z Alkyl, Halogenalkyl, Halogen ist und R-, R3/ R^, R5 und Rg wie oben bei der allgemeinen Definition der Formel (I) definiert sind, kann hergestellt werden durch Alkylierung mit Glycin oder einem Glycinester eines entsprechenden Iminohalogenide, wie der durch die Formel (20) in Schema III angegebenen Verbindung, wobei Z Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl ist. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Ethylether bei einer Reaktionstemperatur von etwa -2O0C bis etwa 1500C durchgeführt werden, in Abhängigkeit von der Größe und dem Elektroneneffekt der Z-Gruppe. Bei den anschließenden Reaktionen sind die Bedingungen für die Ringschlußreaktion der Verbindung der,Formel (29) (oder ihrer Enolatform (30)) oder Salzen davon und die Sulfenylierung einer Verbindung der Formel (30) oder Salzen davon zu einer Verbindung der Formel (31) und Salzen davon ähnliche den Bereichen der Reaktionsparameter, wie sie für verwandte Verbindungen beschrieben sind, d.h. Verbindungen der Formel (4) zur Rildung von (5), und (5) zur Bildung von (6), entsprechend Schema I, Methode I. Die entsprechende Verbindung, bei der Y Alkoxy oder Halogenalkoxy ist, kann hergestellt werden nach der bekannten Williamson-Synthese. Die Etherbildung kann erreicht werden
- 31 - ZSQ 1CO
durch Umsetzung des vorher hergestellten Alkoxids in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethylether oder Tetrahydrofuran mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid oder Alkylsulfat bei einer Reaktionstemperatur von etwa -1O0C bis etwa 1000C1 vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 40C bis etwa 5O0C. Die Etherbildung kann wirksamer in zwei Phasen durchgeführt werden, umfassend die Verwendung eines Phasen-Transferkatalysators. Ein Beispiel für das Reaktionssystem ist: Wasser, Dichlormethan, ein quaternäres Ammoniumhydroxid, eine Verbindung der Formel (31) und ein Alkylhalogenid. Das Verfahren kann ähnlich sein demjenigen, das beschrieben wird von Freeman und Dubois, Tet. Let., 3251 (1975). Das Zwischenprodukt der Formel (30) vor der Sulfenylierung kann gegebenenfalls alkyliert oder halogeniert sein nach Verfahren wie oben beschrieben und anschließender Alkylsulfenylierung oder Halogenalkylsulfenylierung nach Verfahren parallel denjenigen, wie sie bei Methode (I) beschrieben sind, um eine Verbindung der Formel (32) zu erhalten. Verbindungen der Formeln (31) und (32) können oxidiert werden nach Verfahren, wie sie ebenfalls bei Methode (I) angegeben sind zur Herstellung der entsprechenden SuIfoxid (η = 1) und SuIfön (η = 2)-Verbindungen, X = S(O) R1, wobei R1 wie oben definiert ist.
Ferner kann eine Verbindung der Formel (I), bei der Z Alkyl, Halogenalkyl oder Halogen ist, Y Hydroxy, Alkoxy oder Halogenalkoxy ist und X und R2 bis R~ wie bei Formel (I) definiert sind hergestellt werden aus der Verbindung der Formel (30), oder gegebenenfalls alkoxylierten oder halogenalkoxylierten Analogen davon durch entsprechende Umwandlung der Verbindung, bei der X Wasserstoff ist in einen X-Substituenten, wie er in Formel (I) definiert ist, nach hier beschriebenen Methoden.
- 32 -
—ο
R, R,
R.
2S-
N ίτ Il -SR1
Z N -OH
Ra" Ri- -R. -R.
R.
3L
X = S(O)nRt
- 33 Methode VI
Eine Verbindung der Formel (I), bei der Z Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkoxy oder Halogen ist, Y der in Formel (I) definierte Substituent, besonders Amino ist, X der in Formel (I) definierte Substituent, besonders S(O) R1 ist und n, R1 und R0 bis R1.
η χ ι c ο
die oben angegebene Bedeutung haben, kann nach den folgenden Reaktionsfolgen hergestellt werden.
a) Das entsprechende Anilin wird zunächst in das entsprechende Isocyanat umgewandelt durch Behandlung des Anilins mit Phosgen oder Oxalylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Chloroform. Die Isocyanatverbindung wird dann mit Aminoacetonitril umgesetzt unter Bildung des Harnstoffs der Formel (33). Die Harnstoffverbindung der Formel (33) kann dann zum Ringschluß gebracht werden zur Bildung des entsprechenden ImiHohydantoins der Formel (34) oder von Salzen davon in Gegenwart einer Base wie eines Alkalialkoxids oder Amins. Das Iminohydantoin kann dann chloriert werden mit Chlorierungsmitteln wie Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, vorzugsweise mit Phosphorpentachlorid bei einer Reaktionstimperatur von etwa -1O0C bis etwa 18O0C, vorzugsweise von etwa Raumtemperatur bis etwa 1000C. Das 2-halogenierte Imidazol (Z = Halogen), (35), oder dessen Salze können alkylsulfenyliert werden zu den gewünschten Alkyl- oder Halogenalkylsulfenylprodukten der Formel (36), bei der X = SR.. Diese sulfenylierten Verbindungen (36) können weiter oxidiert werden zur anderen erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich Sulfoxiden oder Sulfonen, S(O) R,, wobei η 1 oder 2 ist und R, wie oben definiert ist. Die Verfahren der Sulfenylierung und Oxidation entsprechen denjenigen, wie sie bei Methode I beschrieben sind.
- 34 -
NH-,
_25_
b) Eine Verbindung (I), in der Z Hydroxy oder Salze davon, Alkoxy oder Halogenalkoxy ist, Y Amino, Wasserstoff oder Halogen ist und X R2, R-, R4, R5 und Rg die bei der Definiti der Erfindung angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt
werden aus einer Verbindung der Formel (34), bei der R2, R R4, R5 und R, wie oben definiert sind, nach dem unten beschriebenen Schema:
Das Iminohydantoin (34) kann zu dem entsprechenden 2-Hydroxy-5-aminoimidazol (37) oder Salzen davon aromatisiert werden durch
- 35 -
entsprechende pH-Kontrolle in einem geeigneten Lösungsmittel. Das Hydroxyimidazol der Formel (37) oder dessen Salze können sulfenyliert werden mit einem geeigneten Sulfenylhalogenid R1SHaI, vorzugsweise dem Chlorid unter Bildung einer Verbindung, bei der Z Hydroxy ist, Y Amino ist und X S(O) R1 ist, wobei η 0 und R1 wie definiert ist nach Verfahren ähnlich denjenigen, wie sie bei Methode (I) beschrieben sind. Das entsprechende Desaminoanaloge (Y = Wasserstoff) kann hergestellt werden durch Desaminierung mit t-Butylnitrit oder über das Diazonium-Zwischenprodukt entsprechend* einem Verfahren ähnlich demjenigen, wie es bei Methode (I) beschrieben ist. Nach der Sar>.dmeyer-Reaktion kann so das 5-Halogen-2-hydroxyimidazol hergestellt werden. Ferner können die sulfenylierten Analogen, wie oben desaminiert werden unter Bildung von Verbindungen, bei denen X = S(O) R-, Y Alkylsulfenyl oder Halogen ist und Z Hydroxy oder Halogen ist.
Die 2-Alkoxy- oder N2-Halogenalkoxy-3-sulfenylierten Imidazolanalogen (Z = Alkoxy oder Halogenalkoxy) der Formel (39) können hergestellt werden über das Zwischenprodukt (38) , das hergestellt werden kann durch direkte Alkylierung mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel, wie Alkyliodid, Halogenalkyliodid, Alkylbromid und Dialkylsulfat, einer Verbindung der Formel (34)/(37) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Alkohol, Acetonitril, Aceton usw. bei einer Reaktionstemperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 15O0C, vorzugsweise von etwa Raumtemperatur bis etwa 1000C. Die anschließende SuI-fenylierung zu (39) kann nach einem Verfahren durchgeführt werden ähnlich demjenigen, wie es bei Methode I für die allgemeine Sulfenylierung beschrieben ist. Alternativ kann die Alkylierungsstufe zu einer Verbindung, bei der Z Alkoxy oder Halogenalkoxy ist, durchgeführt werden nach der Sulfenylierung und Desaminierung nach Verfahren ähnlich denjenigen, wie sie oben beschrieben sind. Wenn die O-Alkylierung vor der Desaminierung durchgeführt werden soll, kann eine entsprechende Aminoschutzgruppo (W) vor der O-Alkylierungsreaktion eingeführt und anschließend entfernt werden.
- 36 -
ZS ν 16 (f
HO
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R< 37
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R4 38
38
»}—ir- SR>
RO
R. R,
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39
N ipSR»
HO-I^ J)-NH1 N
R, R.
40
N
-Λ.
Ro
NH-W
R4
R5
R< 41
- 37 -
/$916 C
Ferner können aus den verschiedenen oben angegebenen Verbindungen, bei denen Z Hydroxy oder Salze davon, Alkoxy oder Halogenalkoxy ist, X Wasserstoff ist und Y Amino oder Wasserstoffatom ist, andere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I), bei denen X und Y vie in Formel (I) definiert sind, hergestellt werden nach dem hier beschriebenen Verfahren spezifisch für X und Y.
Methoden VII bis XXVIII allgemein
Die folgenden Methoden VII bis XXVIII sind spezielle Verfahren zur Einführung eines Z-Substituenten in eine spezielle Verbindung der Formel (Ia) unter Bildung einer weiterem geeigneten Verbindung der Formel (Ib).
Methode VII
Eine Verbindung der Formel (Ib), bei der Z Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl oder Dialkylaminosulfonyl ist, Y = NH2 und X, R0, R-, R-, Rc und Rr die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (I), in der Z Wasserstoff, und Y Amino
- 38 -
ist und X, R2, R3, R., R5 und Rg die oben angegebene Bedeutung haben nach der folgenden Reaktionsfolge:
a) Ein Zwischenprodukt der Formel (Ib), bei dem Z Chlorsulfonyl, Y Amino,ist, und X, R3 , R3/ R*, R5 und Rg die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel (Ia), in der Z Wasserstoff ist und X, Y, und R2 bis Rg wie oben definiert sind mit Chlorsulfonsäure oder Dichlorsulfonsäure.
b) Die Verbindung der Formel (Ib), bei der Z Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl oder Dialkylaminosulfonyl ist, kann hergestellt werden durch Umsetzung des Chlorsulfonyl-Zwischenprodukts mit Ammoniak oder einem entsprechenden Alkylamin oder Dialkylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie halogeniertem Alkan, Ether, Tetrahydrofuran oder Hexan bei einer Reaktionstemperatur von etwa -5O0C bis etwa 5O0C, vorzugsweise von etwa -200C bis etwa Raumtemperatur.
Methode VIII
Eine Verbindung der Formel (Ib), in der Z Nitro oder Halogen ist, Y Amino oder geschütztes Amino ist und X, R-, R^, R4, R„ und Rg die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden durch direkte Nitrierung oder Halogenierung einer Verbindung der Formel (Ia), in der Z Wasserstoff ist und X, Y, R2, R3, R4, R5 und Rg wie oben definiert sind.
Die Nitrierung kann mit einer Vielzahl von Nitrierungsmitteln durchgeführt werden, wie einem Gemisch aus konzentrierter Salpetersäure und Schwefelsäure in Essigsäure oder Essigsäureanhydrid, Distickstoffpentaoxid in halogeniertem Alkan, einem Ester von Salpetersäure, wie Ethylnitrat, einem gemischen Anhydrid, wie AcetyInitrat, Nitrilhalogenid mit oder ohne Zusatz eines Friedel-Kraft-Katalysators, wie Eisen-III-chlorid oder Methylnitrat oder einem Nitroniumsalz, wie Nitroniumtetrafluor-
- 39 - £3 V
borat. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Tetramethylensulfon, Tetrahydrofuran oder Wasser unter neutralen, basischen oder sauren Bedingungen bei einer Reaktionstemperatur von etwa -5O0C bis etwa 1550C durchgeführt werden. Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, die Nitrierung unter Verwendung von Nitrylchlorid in Gegenwart von Titantetrachlorid in Tetramethylensulfon bei einer Reaktionstemperatur von etwa -1O0C bis etwa 250C durchzuführen .
Das entsprechende Aminoderivat der Formel (Ib), Z ist Amino, kann dann bequem durch eine Standardreciuktion des oben erwähnten Nitroanalogen hergestellt werden. Eine Vielzahl von Reduktionsmitteln ist bekannt. Beispiele sind Zink, Zinn oder Eisen mit Salzsäurereduktion, katalytische Hydrierung und Sulfide wie NaHS, (NH)4S oder Polysulfid.
Die Verbindung der Formel (Ib), bei der Z Halogen ist, kann erhalten werden aus einer Verbindung (Ia), bei der Z Wasserstoff ist nach Halogenierungsverfahren ähnlich denjenigen der Methode IB.
Methode IX
Eine Verbindung der Formel (Ib), bei der Z Alkyl, Hydroxyl und Salze davon, Alkoxy oder Halogenalkoxy ist, Y Amino oder geschütztes Amino ist und X, R~» Ro» R1*, R5 und Rg die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (Ia), bei der Z Wasserstoff ist und die anderen Gruppen wie oben definiert sind, durch Behandlung mit einer starke Base, vorzugsweise einer organischen Base, wie Lithiumdiisopropylamid oder n-Butyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Ethylether, um ein organometallisches Carbanion zu erhalten. Durch Behandeln (quenching) des Carbanions mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel, wie Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, wird die Verbindung erhalten, bei der Z Alkyl ist.
- 40 -
Alternativ kann das Carbanion entsprechend Verfahren, die denjenigen, wie sie bei Methode IB beschrieben sind, ähnlich sind, .umgesetzt werden, um zunächst eine Verbindung zu erhalten, bei der Z Hydroxyl ist und dann unter Standaraalkylierungsbedingungen die Verbindung zu erhalten, bei der Z Alkoxy oder Halogenalkoxy ist.
Methode X
Eine Verbindung der Formel (Ib), bei der Z Formyl ist, Y Amino ist und X, R2, R3, R4, R5 und Rß die bei der Definition für die Formel (I) angegebene Bedeutung haben, d.h. eine Verbindung der Formel (42) kann nach der Vilsmeier-Haak-Reaktion oder Modifikationen davon hergestellt werden. Diese Formylierung kann durchgeführt werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel (Ia), z.B. (6), in der Z Wasserstoff ist, mit einem disubstituierten Formamid, wie Dimethylformamid oder N-Phenyl-N~ methylformamid und Phosphoroxychlorid, das durch ein Halogensäureanhydrid, wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder Phosgen ersetzt werden kann. Die Reaktionstemperatur kann etwa -1O0C bis etwa 2000C betragen, vorzugsweise von etwa Raumtemperatur bis etwa 1000C. Anzuwendende Lösungsmittel sind solche, die bei der Vilsmaier-Reaktion gegenüber den betroffenen Reagentien inert sind, wie Dichlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlormethan.
(Ia) IZ-H)
-41-Methode XI
,Ein anderes Verfahren zur Formylierung unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ib), wobei Z Formy1 ist, Y Amino ist und X, R2/ R3/ Ri; R5.und Rg wie in Formel (I) definiert sind, wird im folgenden beschrieben.
Eine Verbindung der Formel (42), in der Z Formyl ist, kann hergestellt werden durch Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (43), in der Z eine Bis(alkylthio)- oder Bis(arylthio)-methylgruppe ist. Das wird erreicht durch Behandlung von (43) mit einem Alkylnitrit in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Alkan, vorzugsweise Isoamylnitrit in Dichlormethan und anschließende Hydrolyse, ähnlich dem Verfahren wie es angegeben ist von E. Fujita et. al., Tet. Let., 1978, 3561. Der Schutz der Aminogruppe mit einer entsprechenden Schutzgruppe kann während der Reaktion mit Alkylnitriten erforderlich sein. D&s Verfahren kann allgemein wie folgt angegeben werden.
(RaS)1HC (Ia)
(Ib) oder 42 (Z= CHO)
43
Methode XII
Ein Zwischenprodukt der Formel (43), bei dem Z eine Bis(alkylthio)methyl- oder Bis(arylthio)methylgruppe ist, Y Amino ist
- 42 -
und X, R2» R3, R4, R5 und R-. die oben bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (Ia), z.B. (6), bei der Z Wasserstoff ist und X, Y und R2 bis Rg wie oben definiert sind, mit Tris(alkylthio)methan oder Tris(arylthio)methan, (RaS)3CH, in Gegenwart einer thiophilen Lewis-Säure, vorzugsweise eines Ammoniumsalzes, wie Dimethyl(methylthio)sulfoniumtetrafluorborat in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa -1O0C und etwa 1000C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie*Pyridin. Ein stärker bevorzugtes Verfahren verwendet Acetonitril oder Dichlorirethan als Lösungsmittel bei etwa 25°C mit Tris(methylthio)methan als Tris(alkylthio)methan und Dimethyl(methylthio)sulfoniumtetrafluorborat als Lewis-Säure ohne Säureakzeptor. Ein typisches Verfahren wird beschrieben von R.A. Smith et. al., Synthesis, 166, 1984.
Methode XIII
Eine Verbindung der Formel (Ib), in der Z Methyl ist, X Amino ist und X, R2, R3, R4, R5 und Rg die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann günstigerweise hergestellt werden durch Reduktion einer Verbindung der Formel (Ia), d.h. (42), bei der Z Formyl ist und die anderen Gruppen wie oben definiert sind. Die Reduktion kann mit Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, bei einer Reaktionstemperatur von etwa -1O0C bis etwa 1200C, vorzugsweise in Methanol bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 8O0C durchgeführt werden. Wahlweise kann das Analoge, bei dem Z Methyl ist, hergestellt werden durch eine aufeinanderfolgende Behandlung der Formylverbindung (42) mit p-Toluolsulfonylhydrazin und Natriumcyanoborhydrid entsprechend einem Verfahren ähnlich demjenigen das beschrieben ist in J. Am. Cher.., Soc, 1971, 93, 1793.
-43-
Methode XIV
Eine Verbindung der Formel (Ib), d.h. (44), bei der Z eine Carboxylgruppe oder ein Salz davon ist, Y Amino oder geschütztes Amino ist ynd X, R2, R3, R4, R5 und Rg die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (42) , bei der Z Formyl ist, durch Behandlung mit einer Vielzahl von Oxidationsmitteln, wie Kaliumpermanganat in saurer, basischer oder neutraler Lösung, Chromsäure, Brom, Silberoxid oder molekularem Sauezstoff in einem geeigneten Lösungsmittel. Die Auswahl des Lösungsmittels hängt ab von der Löslichkeit des Oxidationsmittels und des Substrats. Beispiele für Lösungsmittel sind Aceton, Wasser, Alkohol, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Acetonitril oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder Chloroform. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa -200C bis etwa 15O0C liegen, vorzugsweise von etwa Raumtemperatur bis etwa 1000C.
Methode XV
Eine Verbindung der Formel (Ib), d.h. (45), bei der Z Cyano ist, Y Amino oder geschütztes Amino ist und X, R3, R3, R/, R5 und Rg die bei der allgemeinen Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (44) , bei der Z Carboxyl ist, mit Isophthalsäurehalogennitril bei einer Reaktionstemperatur von etwa 1000C bis etwa 3000C. Ein typisches Beispiel für ein Verfahren zur Umwandlung ist angegeben in J. Org. Chem., 1958, 23, 1350.
ila) oder .42 I 4J5.
(Z = CHO) * R, -XSpR, * (Z* CN)
- 44 -
Methode XVI.
Wahlweise kann das Cyanoanaloge der Formel (45), bei dem Z Cyano ist, Y Amino oder geschütztes Amino ist und X, R2
R5 und
vie bei Formel (I) definiert sind, hergestellt werden durch aufeinanderfolgende Umwandlung einer Formylverbindung der Formel (42) , bei der Z Formyl ist, in das entsprechende Aldoxim der Formel (46), wobei alle anderen Substituenten wie in Formel (42) definiert sind und anschließende Dehydratisierungsreaktion. Die Dehydratisxerungsreaktion kann erreicht werden mit einer Vielzahl von Dehydratisierungsmitteln, wie Essigsäureanhydrid, Diphenylhydrogenphosphonat, 2,4,6-Trichlortriazin oder Ethylorthoformiat und Säure. Vorzugsweise ist das Dehydratisierungsmittel Essigsäureanhydid bei einer Reaktionstemperatur von etwa -100C bis etwa 1800C. Das Aldoximzwischenprodukt der Formel (46) kann hergestellt werden durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel (42) mit Hydroxylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Tetrahydrofuran, Wasser, einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder einem gemischten Lösungsmittel aus halogenierten Kohlenwasserstoffen, Alkohol und Wasser. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa -1O0C bis etwa 1200C, vorzugsweise von etwa 40C bis etwa 5O0C liegen.
Oa) oder (42) (Z = CHO)
HON=HC
45
- 45 -
Methode XVII
.Eine Verbindung der Formel (Ib), d.h. (48), bei der Z Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl ist, (Z = COZ , Z = Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Alkoxy), Y Amino oder geschütztes Amino ist und X, R~# R3» R*, R5 und R6 die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben durch aufeinanderfolgende Umwandlung einer Verbindung der Formel (44), bei der Z Carboxyl ist, in das entsprechende Säurehalogenidzwischenprodukt der Formel (47), wie ein Säurechlorid, und anschließende Umsetzung des Säurehalogenids mit Ammoniak oder einem entsprechenden Alkylamin, Dialkylamin oder Alkylalkohol. Die Chlorierung kann erreicht werden durch Umsetzung der Säure mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, Chlorwasserstoff, Oxalylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Triphenylphosphin in Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart einer Base als Katalysator, wie Pyridin öder Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Ethylether, Acetonitril, Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrahydrofuran bei einer Reaktionstemperatur von etwa -200C bis etwa 15O0C. Die bevorzugten Verbindungen sind Thionylchlorid in Dichlormethan bei Rückflußtemperatur. Die Reaktion zwischen dem Säurehalogenid und dem entsprechenden Amin oder Alkohol kann in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Toluol, Acetonitril oder Tetrahydrofuran bei einer Reaktionstemperatur von etwa -2O0C bis etwa 12O0C, vorzugsweise bei der Temperatur von etwa -2O0C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt werden.
Hal -
(44)
Methode XVIII
.Eine Verbindung der Formel (Ib), bei der Z Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Trialkylammoniumsalz ist, Y Amino oder geschütztes Amino ist, und X, R2, Ro, R*, R5 und Rß die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann synthetisiert werden aus einer Verbindung der Formel (44) , in der Z Carboxyl ist, nach dem Verfahren der Curtius-Reaktion oder einer Modifikation davon, wie der Yamada-Modifikation. Durch die übliche Curtius-Umlagerung kann das gewünschte Aminoderivat erhalten werden durch aufeinanderfolgende Umwandlung aus einem Acylhalogenid der Formel (47) in ein Acid der Formel (49) durch Behandlung des Acylhalogenids mit Natriumacid oder Tetramethylguanidiumacid, das dann pyrolisiert werden kann zu dem entsprechenden Isocyanat (50) . Das Isocyanat (50) kann dann zu dem entsprechenden Amin (51) , bei dem Z Amino ist, hydrolysiert werden. Nach der Yamada-Modifikation kann die Reaktion erreicht werden durch Behandlung einer Säure der Formel (44), wobei Z Carboxyl ist mit Diphenylphosphorylacid in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol oder Tetrahydrofuran bei einer Reaktionstemperatur von etwa O0C bis etwa 15O0C unter Bildung des Isocyanatzwischenproduktes (50), das dann mit Wasser hydrolysiert werden kann, um die Verbindung der Formel (51) zu ergeben. Ein repräsentatives Verfahren ist angegeben von Shioro et. al., J. Am. Chem. Soc, 1972, 94, 6203. Die entsprechende Verbindung der Formel (Ib), bei der Z Alkylamino, Dialkylamino oder Trialkylammoniumsalz ist, nämlich (52), kann bequem hergestellt werden durch Monoalkylierung, umalkylierung und Trialkylierung unter Verwendung eines Alkylierungsmit^els, wie eines Alkyliodids oder Dialkylsulfats in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan bei einer Reaktionstemperatur von etwa O0C bis etwa 160°, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Triethylamin. Wahlweise kann vor Methylierung der Verbindung, bei der Z Amino i3t, eine Eschweiler-Clark-Reaktion angewandt werden, um die gewünschte N-Methylierung zu erreichen. Diese reduktive Methy-
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lierung kann bequem durchgeführt weiden durch Umsetzung eines Amins der Formel (51) mit Formaldehyd und Ameisensäure. Das Verfahren ist ähnlich demjenigen, das beschrieben wird von H.T. Clark et. al., J. Am. Chem. Soc, 55, 4571, 1933.
via
ü -47
O=C=N
50
AkylNH Alkyl),N AlkylhN,
Methode XIX
Eine Verbindung der Formel (Ib), bei der Z Alkoxycarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Dialkylaminocarbonylamino ist, Y Amino oder geschütztes Amino ist und X, R2, Ro, R^# Rc und Rg die bei der allgemeinen Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann bequem hergestellt werden nach einem zweistufigen Verfahren, umfassend als erste Stufe die Umwandlung einer Ver-
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bindung der Formel (51), bei der Z Amino ist, in ihr entsprechendes Chlorcarbonylamino oder IsocyanatZwischenprodukt durch Behandlung mit Phosgen. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran bei einer Reaktionstemperatur von etwa -150C bis etwa 1000C, vorzugsweise von etwa -15°C bis etwa 5O0C durchgeführt werden. Die zweite Stufe besteht darin, das Chlorcarbonylamino oder Isocyanatzwischenprodukt mit einem entsprechenden Alkylalkohol, Alkylamin oder Dialkylamin umzusetzen. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem halogenierten Alkan, Toluol, Ether oder Tetrahydrofuran bei einer Reaktionstemperatur von etwa -200C bis etwa 1000C, vorzugsweise von etwa O0C bis etwa 5O0C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie einem Amin, durchgeführt werden.
Methode XX
Eine Verbindung der Formel (Ib), bei der Z Alkoxyalkylidenimino ist, Y Amino oder geschütztes Amino ist, und X, R2, R3, R., R5 und Rg die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (51), in der Z Amino ist, mit einem entsprechenden Alkylorthoformiat. Der Katalysator, das Lösungsmittel und die Bedingungen für die Umwandlung sind ähnlich denjenigen, die beschrieben sind für die Herstellung von Verbindungen der Formel (3) aus (2) bei der Methode I. Für eine Verbindung, bei der Y eine Aminogruppe ist, kann eine entsprechende Schutzgruppe vor der Durchführung der Umwandlung eingeführt werden.
Methode XXI
Eine Verbindung der Formel (Ib), in der Z Alkylcarbonylamino, Halogenalkylcarbonylamino oder Arylcarbonylamino ist, Y Amino oder geschütztes Amino ist und X, R2, Ro, R^, R5 und R, die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann bequem hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (51), in der Z Amino ist, durch Umsetzung mit einem entsprechenden
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Alkyl, Halogenalkyl oder Arylcarbonylhalogenid, wie Acetylchlorid, Chloracetylchlorid, Benzoylchlorid oder Toluylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Ethylether oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie.Pyridin oder Triethylamin bei einer Reaktionstemperatur von etwa -1O0C bis etwa 1000C, vorzugsweise von etwa -1O0C bis etwa 5O0C.
Methode XXII
Ein Zwischenprodukt der Formel (Ib), nämlich der Formel (53), bei dem Z Hydroxymethyl ist, Y Amino oder geschütztes Amino ist und X, R2* R3, R4, R5 und Rg die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden durch Reduktion einer Verbindung der Formel (42) , in der Z Formyl ist. Die Reduktion kann durchgeführt werden mit einem Reduktionsmittel,, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, AluminiumiöopropoxiC, Boran oder substituiertem Boran oder einem anderen Metallhydrid in einem geeigneten aprotischen oder protischen Lösungsmittel. Bei einem stärker reaktionsfähigem Hydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, kann die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Ethylether oder Dimethoxyethan, bei einur Reaktionstemperatur von etwa -1O0C bis etwa 12O0C, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 2O0C bis etwa 1000C durchgeführt werden. Bei einem milderen Hydrid, wie Natriumborhydrid, kann die Reaktion in einem Alkohol, wie Methanol, bei einer Temperatur von etwa -1O0C bis etwa 1000C, vorzugsweise von etwa Raumtemperatur bis etwa 750C durchgeführt werden.
(Z I=CHO)
- 50 - I9H1M
Methode XXIII
Eine Verbindung der Formel (Ib), d.h. (54) , bei der Z Halogenalkyl, besonders Chlormethyl, Fluormethyl, Brommethyl oder Iodmethyl ist, Y Amino oder geschütztes Amino ist, und X, R2, R3, R., R5 und Rg die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden aus einem Zwischenprodukt der Formel (53) , bei dem Z Hydroxymethyl ist unter Anwendung eines entsprechenden Chlorierungs-, Fluorierungs- oder Bromierungsmittels. Bei der Chlorierung kann die Reaktion mit Reagentien, wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, in Dichlormethan oder Ethylether bei einer Reaktionstemperatur von etwa -2O0C bis etwa 1000C durchgeführt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Triethylamin oder Pyridin durchgeführt werden. Bei der Fluorierung kann die Reaktion mit Dialkylaminoschwefeltrifluorid in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dichlormethan oder Glykoldimethylether, bei einer Reaktionstemperatur von etwa -2O0C bis etwa 1000C durchgeführt werden. Günstigere Bedingungen bestehen in der Verwendung von Diethylaminoschwefeifluorid in Acetonitril bei Raumtemperatur. Ein repräsentatives Verfahren ist angegeben in W.J. Middletown, J. Org. Chem., (1975), 42, 5, 574. Andere Fluorierungsreagentien können ebenfalls angewandt werden, wie Schwefeltrifluorid, Bis- (dialkylamino)schwefeltrifluorid oder Natrium- oder Kaliumfluorid in einer Polyfluorwasserstoff-Pyridinlösung, wobei das Verfahren demjenigen entspricht, wie es angegeben ist von Olah und Welch, Synthesis, 653, (1974). Bei der Bromierung kann die Reaktion durchgeführt werden mit einem Bromierungsmittel, wie Brom, N-Bromsuccinimid, Phosphortribromid oder Bromwasserstoff, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Ethylether, bei einer Temperatur von etwa -2O0C bis etwa 1000C. Die Bromierungsreaktion kann durchgeführt werden mit Iodwasserstoff in einem .inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Reaktionstemperatur von etwa -2O0C bis etwa 1000C.
- si -
N Hal CH
Methode XXIV
Eine Verbindung der Formel (Ib), bei der Z Cyanoalkyl, insbesondere Cyanomethyl ist, Y Amino oder geschütztes Amino ist und X, Y, R2, R3, R4, R5 und R6 die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden aus der entsprechenden Halogenmethylverbindung der Formel (54), wobei die Herstellung - wie oben bei Methode XXIII beschrieben durchgeführt wird durch Cyanierung mit einem Metallcyanid, wie Kupfercyanid, einem Alkalicyanid oder Erdalkalicyanid, wie Natriumcyanid oder Kaliumcyanid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Diethylenglykoldimethylether oder Tetramethylensulfon bei einer Reaktionstemperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 25O0C, vorzugsweise von etwa 700C bis etwa 15O0C.
Methode XXV
Eine Verbindung der Formel (Ib), bei der Z Alkenyl oder Alkinyl ist, Y Amino oder geschütztes Amino ist, und X, R2, R3, R4, R5 und Rg die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (42), bei der Z Formyl ist, unter Anwendung der Wittig-
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Reaktion oder Modifikationen davon, wie der Wadsworth-Emmons (Homer)-Modifikation. Die Wittig-Reagentien können solche sein, wie sie im Handel erhältlich sind oder solche, die nach aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden können. Die Reaktion kann in inerten Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, Dirnethoxyethan oder Toluol bei einer Reaktionstemperatur von etwa -3O0C bis etwa 18O0C durchgeführt werden. Beispiele für die Wittig-Reagentien, die angewandt werden können, sind ein Alkyltriphenylphosphoniumhalogenid, wie Methyltriphenylphosphoniumiodid, Isopropyltfiphenylphosphoniumiodid, Allyltriphenylphosphonylhalogenid oder Trialkylphosphonacetat. Ein repräsentatives Beispiel für das Verfahren der Wittig-Reaktion ist angegeben in Org. Synth. Coll., Bd. 5, 751, (1973). Im Falle, daß das angewandte Wittig-Reagens eine Alkinylgruppe enthält, wie Propargyltriphenylphosphoniumbromid, das im Handel erhältlich ist, wird eine Verbindung erhalten, bei der Z ein Alkinylsubstituent ist. Außerdem kann das Alkinylanaloge der Formel (55) , bei dem Alkinyl direkt an das 2-Kohlenstoffatom des Imidazolringes gebunden ist, von dem entsprechenden Analogen, bei dem Z Halogen ist, wie einem lodanalogen, eingeführt werden durch eine Reaktion mit einem Kupferacetylid unter Anwendung eines Verfahrens ähnlich demjenigen, wie es beschrieben ist von R.E. Atkinson et. al., J. Chem. Soc.(C), 2173, 1969 oder in den dort angegebenen Literaturstellen.
(Ib) (Z = Hal)
N-
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Methode XXVI
Eine Verbindung der Formel (Ib), bei der Z Alkylcarbonyl oder Halogenalkylcarbonyl ist, Y Amino oder geschütztes Amino ist und X, R2* R,, R4, R5 und Rg die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden durch Alkylierung einer Verbindung der Formel (42) , bei der Z Formyl ist, mit einem Carbanion, wie einem Grignard-Reagens oder einem Metallalkan, wie einem Lithiumalkan, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Ethylether, Hexan, Dimethoxyethan oder einer Kombination davon, bei einer Reaktionstemperatur von etwa -700C bis 1000C unter Bildung des Zwischenprodukts (56) mit einer sekundären Hydroxyalkylmethylgruppe in Z-Stellung. Dieses Zwischenprodukt wird dann anschließend mit einem Oxidationsmittel, wie Hangandioxid, Dichromat, Permanganat oder molekularem Sauerstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Alkohol, Aceton oder Wasser, bei einer Reaktionstemperatur von etwa -1O0C bis etwa 1750C, vorzugsweise von etwa 40C bis etwa 5O0C, zu der Verbindung der Formel (57) oxidiert. Spezieil kann das Methylcarbonylanaloge in der Z-Stellung alternativ in einer Stufe hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel (42), bei der Z Formyl ist, mit AlMe2(BHT) (OEt)2 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, bei einer Temperatur von etwa -2O0C bis etwa 550C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur. Ein repräsentatives Verfahren wird angegeben von M.B. Power und A.R. Barron, Tet. Let., 31, 3, 323, 1990 und in den dort angegebenen Literaturstellen. Die entsprechende Verbindung, bei der Z Halogenalkylcarbonyl ist, kann bequem hergestellt werden nach dem typischen Verfahren der Halogenierung eines Ketons, wie unter Verwendung von Brom, Chlor, Iod, N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid unter Bildung einer Verbindung, bei der Z Halogenalkylcarbonyl ist.
- 54 -
Alky]-
Alkyl -C
(Ib)
(Ζ » Halogenalkylcar- bonyl)
Methode XXVII
Eine Verbindung der Formel (Ib), in der Z Alkylsulfenyl, HaIogenalkylsulfenyl, Alkylsulfinyl, Halogenalkylsulfinyl, Alkylsulfonyl oder Halogenalkylsulfonyl ist, Y Amino ist und X, R2, R-, R-, R5 und Rg die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden nach den folgenden Reaktionsstufen.
a) Ein geeignetes Zwischenprodukt der Formel (Ib), d.h. (58), bei dem Z Thiocyano ist, Y Amino oder geschütztes Amino ist und X, R2, R3, R4, R5 und Rg die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (Ia), bei der Z Wasserstoff ist, mit einem Gemisch aus Brom und einem Metallthiocyanat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur von etwa -780C bis etwa 1000C, vorzugsweise von etwa -780C bis etwa Raumtemperatur.
- 55 -
NCS
(Ia) . ——1 ►
Metall SCN
b) Eine Verbindung der Formel (Ib), nämlich (59), bei der Z Alkylsulfenyl oder Halogenalkylsulfenyl ist, Y Amino oder geschütztes Amino ist und X, R2/ R3/ R4/ R5 und Rg die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (58), bei der Z Thiocyano ist, durch Behandlung mit einem Alkylierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Wasser in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie eines Alkalihydroxids oder Alkalicarbonats bei einer Reaktionstemperatur von etwa -200C bis etwa 15O0C, vorzugsweise von etwa 00C bis etwa 850C.
N R1
.s AJU
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c) Eine Verbindung der Formel (Ib), bei der Z Alkylsulfinyl, Halogenalkylsulfinyl, Alkylsulfonyl oder Halogenalkylsulfonyl ist, Y Amino oder geschütztes Amino ist, und X, R2, R3, R4 und R5 die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben^ kann hergestellt werden aus einer Sulfenylverbindung der Formel (59) durch Behandlung mit einer stöchiometrischen Menge eines entsprechenden Oxidationsmittels. Die Verfahren dieser Umwandlungen sind ähnlich denjenigen, wie sie für die Oxidation von Verbindungen der Formel (8) zu (9) bei der Methode (I) angegeben sind.
d) Zusätzlich kann ein Zwischenprodukt der Formel (Ib) , d.h. (60), bei dem Z Thiocyano ist, Y Wasserstoff ist, und X, R2, R3, R-, R5 und Rg die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden durch Desaminierung einer Verbindung der Formel (58), bei der Z Thiocyano ist, Y Wasserstoff ist und X, und R2 bis R6 wie in Formel (I) definiert sind, entsprechend einem Verfahren ähnlich demjenigen, wie es bei Methode I beschrieben ist. Diese Verbindung kann dann weiter alkyliert werden zu einer Alkyl- oder Halogenalkylsulfenylverbindung und anschließend oxidiert werden nach dem oben angegebenen Verfahren unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), bei der Y Wasserstoff ist, Z wie in den Teilen b) oder c) oben definiert ist und X, R2, R3, R4, R5 und Rß wie bei Formel (I) definiert sind.
58 ► JL ► z= sl°)nR>
- 57 -
e) Ferner kann eine Verbindung der Formel (Ib), bei der Z Halogenalkylsulfenyl ist, und X, Y, R2, R3 , R4* R5 und Rfi wie oben definiert sind, hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (58) oder (60) , wobei Z Thiocyano ist, über das entsprechende Disulfid nach Verfahren ähnlich denjenigen, wie sie unten bei Methode XLIV beschrieben sind. Diese Verbindungen können dann zu den entsprechenden SuIfoxid- (n = 1) oder SuIfon- (n - 2)-Verbindungen oxidiert werden, bei denen Z S(O) R, ist, wie oben definiert entsprechend Verfahren, wie sie oben beschrieben sind, d.h. bei der Methode I.
Methode XXVIII
Eine Verbindung der Formel (Ib) , bei der Z Sulfhydryl ode,r ein Salz davon ist, Y Amino oder geschütztes Amino ist und X, R2, R3, R4, R5 und R6 die bei der Definition der Formel I angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden durch eine durch freie Radikale begünstigte Schwefel/Kohlenstoff-Spaltung einer Verbindung der Formel (Γ>8) , bei der Z Thiocyano ist. Die Reaktion kann mit einem freie Radikale liefernden Promotor, wie Kaliumferricyanid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Tetrahydrofuran, Wasser oder einem Gemisch davon, in einer entsprechenden Menge unter neutralen oder basischen Bedingungen bei einer Reaktionstemperatur von etwa -100C bis etwa 18O0C durchgeführt werden. Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, die Reaktion unter Verwendung von Kaliumferricyanid in Methanol und Wasser in Gegenwart von Kaliumhydroxid unter Rückflußbedingungen durchzuführen.
Wahlv/eise kann ein Analoges der Verbindung der Formel (60) , bei der Z Thiocyano ist, Y Wasserstoff ist und X und R2 bis Rg wie in Formel (I) definiert sind, nach Verfahren ähnlich denjenigen, wie sie oben für eine Verbindung, bei der Z Sulfhydryl oier ein Salz davon ist, umgewandelt werden.
- 58 -
Methoden XXIX bis XLIII allgemein
Die folqenden Methoden XXIX bis XLIII beschreiben im einzelnen Verfahren Verfahren zur Einführung eines Y-Substituenten in eine spezielle.Verbindung der Formel (Ib) unter Bildung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I).
Methode XXIX
Eine Verbindung der Formel (I), bei der Y Alkoxycarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Dialkylaminocarbonylamino ist, und X, Z, R2, R3, R4, R5 und R6 die bei der Definition der Formel (Ib) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (Ib), bei der Y Amino ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, nach Verfahren ähnlich denjenigen, wie sie bei der Methode XIX beschrieben sind.
Methode XXX
Eine Verbindung der Formel (I), bei der Y Alkoxyalkylidenimino ist, und X, Z, R2, R3, R*» R5 und Rg die bei der Definition de Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (Ib), bei der Y Amino ist, nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, wie es bei Methode XX beschrieben ist.
- 59 -
Methode XXXI
Eine Verbindung der Formel (I) , bei der Y eine Alkylcarbonylamino-, Halogenalkylcarbonylamino- oder Arylcarbonylaminogruppe ist und X, Z, R2, R3, R4, R5 und R6 die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden aus der entsprechenden Verbindung der Formel (Ib), bei der Y Amino ist durch eine Folge von Verfahrensstufen ähnlich derjenigen, die bei der Methode XXI beschrieben ist.
Methode XXXII
Eine Verbindung der Formel (I), bei der Y Sulfhydryl oder ein Salz davon ist und X, Z, R2, R3, R4, R5 und Rg die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden durch die folgende Reaktionsfolge:
a) Das Zwischenprodukte, bei dem Y Thiocyano ist und X, Z, R2, R3, Ri, R5 und Rg die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (I), d.h. (61), wie unten angegeben, bei der Y Wasserstoff ist, gegebenenfalls erhalten über die Methode I, und X, Z, R2, R3, R4, R5 und Rg wie oben definiert sind. Die Umwandlung kann erreicht werden nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, wie es in Methode XXVII beschrieben ist.
b) Das Thiocyanozwischenprodukt, das nach der oben beschriebenen Methode erhalten worden ist, kann in die entsprechende Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden, bei der Y Sulfhydryl oder ein Salz davon ist, mit Hilfe eines Verfahrens ähnlich demjenigen, das bei Methode XXVIII beschrieben ist.
Methode XXXIII
Eine Verbindung der Formel (I), d.h. (62), bei der Y Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyanoalkyl oder Formyl ist und X, Z, R2, R3 1 R4, R5 und Rg wie in Formel (I) definiert sind,
- 60 -
mit Ausnahme der Base-empfindlichen, kann hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (61), bei der Y Wasserstoff ist durch Behandlung mit einer starken Base, vorzugsweise einer organischen Base, wie Lithiumdiisopropylamid, n-Butyllithium oder sek.-Butyllithium in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Ethylether, bei einer Reaktionstemperatur von -750C bis etwa Raumtemperatur, anschließendes Behandeln des Metallcarbauions mit einer entspre· henden elektrophilen Verbindung, z.B. Alkylhalogenid oder N-Formylpiperidin, um den entsprechenden Substituenten in Y-Steilung zu erhalten. Dieses Syntheseverfahren ist allgemein bekannt als eine direkte Ortho-Metallisierungsreaktion. Beispiele für das Verfahren sind beschrieben von V. Snieckus in Bull. Soc. Chim. Fr., 1988, (1), 67-78 und in der dort angegebenen Literatur.
—Ü JX-
Y (wie definiert)
Methode XXXIV
Eine Verbindung der Formel (I), in der Y eine Carboxylgruppe oder ein Carboxylatsalz ist und X, Z, R.,, R3/ R4, R5 und Rg die bei der Definition der Erfindung angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (I), in der Y Formyl ist und X, Z, R2, R3, R4, R5 und Rg wie oben definiert sind, nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, wie es bei Methode XIV beschrieben ist.
-61-
Methode XXXV
Eine Verbindung der Formel (I), bei der Y Cyano ist und X, Z, R0, R-, R., Rc und Rc die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (I), bei der Y eine Carboxylgruppe ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, das bei Methode XV oder Methode XVI beschrieben ist.
Methode XXXVI
Eine Verbindung der Formel (I), bei der Y Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl ist und X, Z, R2, R-, R4, R5 und Rg die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (I), bei der Y Carboxyl ist und X, Z, R2, R3, R4, R5 und Rg wie oben definiert sind, nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, das bei Methode XVII beschrieben ist.
Methode XXXVII
Eine Verbindung der Formel (I), bei der Y Alkylamino-, Dialkylamino- oder Trialkylammoniumsalz ist und X, Z, R2, R3, R4, R5 und Rg die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (I), d.h. (Ib), wobei Y Amino ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, durch Monoalkylierung, Dialkylierung und Trialkylierung mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel. Das Lösungsmittel, die Reaktionstemperatur und das Alkylierungsmittel können gewählt werden entsprechend den allgemeinen Verfahren, wie sie bei Methode XVIII beschrieben sind. Bei der N-Methylierung kann die Eschweiler-Clark-Reaktion angewandt werden nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, wie es bei Methode XVIII beschrieben ist.
- 62 -
Methode XXXyill
Eine Verbindung der Formel (I), bei der Y Halogenalkyl, insbesondere Halogenmethyl, einschließlich Fluor, Chlor, Bro.Ti und Iodalkyl ist und X, Z, R2, R3, R4, R5 und Rg die bei den Definitionen der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (I), bei der Y Formyl ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, durch eine Folge von Umwandlungen über das entsprechende Hydroxymethylzwischenprodukt, das danrr in die Halogenmethylanalogen umgewandelt wird. Die Reihenfolgen und Verfahren der Umwandlungen sind ähnlich denjenigen, wie sie bei den Methoden XXII und XXIII beschrieben sind.
Methode XXXIX
Eine Verbindung der Formel (I), bei der Y Alkenyl oder Alkinyl ist und X, Z, R2, R3, R4, R5 und Rg die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (I), bei der Y Formyl ist (oder gegebenenfalls Y Halogen ist, erhalten nach der Methode I) und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, wie es bei Methode XXV beschrieben ist.
Methode XL
Eine Verbindung der Formel (I), bei der Y Alkylcarbonyl oder Halogenalkylcarbonyl ist und X, Z, R2, R3, R4, R5 und Rg die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden aus der entsprechenden Verbindung der Formel (I), bei der Y Formyl ist nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, wie es bei Methode XXVI beschrieben ist. Die Umwandlung wird erreicht über ein Zwischenprodukt, das eine sekundäre Hydroxyalkylmethylgruppe in Y-Stellung aufweist oder durch direkte Umwandlung unter Verwendung von AlMe2(BHT)/OEt)2 unter Bildung einer Verbindung, bei der Y Alkylcarbonyl ist,
- 63 -
entsprechend einem Halogenierungsverfahren, wie bei Methode XXVI angegeben unter Bildung einer Verbindung, bei der Y Ha-.logenalkylcarbonyl ist.
Methode XLI
Eine Verbindung der Formel (I), bei der Y Aminosulfonyl, Alkylarainosulfonyl oder Dialkylaminosulfonyl ist und X, Z, R2, R-, R., R5 und Rg die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (I), d.h. (61), bei der Y Wasserstoff ist, gegebenenfalls erhalten nach der Methode I und X, Z, R2, R3, R4, R5 und Rg die oben angegebene Bedeutung haben nach der folgenden Reaktions folge:
a) Ein Zwischenprodukt der Formel (64), bei dem Y Chlorsulfonyl ist und X, Z, R2, R3, R4, R5 und R6 die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel (61) , bei der Y Wasserstoff ist, gegebenenfalls erhalten über die Methode I, mit einem Alkyllithium, wie n-Butyllithium oder sek-Butyllithium in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethylether, Hexan, Tetrahydrofuran oder einer gemischten Lösungsmittelkombination davon bei einer Temperatur von etwa -780C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise von etwa -780C bis etwa -300C, gefolgt von einem Abschrecken des Carbanions (63) mit Sulfurylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Hexan oder Ethylether bei einer Temperatur von etwa ~78°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise von etwa -780C bis etwa -2O0C. Ein ähnliches Verfahren ist angegeben von S.N. Bhattacharya, et. al., J. Chem. Soc. (C), 1968, 1265.
Wahlweise kann das Carbanionzwischenprodukt (63) hergestellt werden durch eine ähnliche Methode aus einer Verbindung der Formel (I), in der Y Halogen ist, gegebenenfalls erhalten über die Methode (I), wie Chlor, Brom oder Iod durch Behandlung mit Magnesium oder Alkyllithium in einem inerten Lösungsmittel bei einer ähnlichen Temperatur wie oben beschrieben.
- 64 -
b) Die Verbindung der Formel (65) , bei der Y Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl oder Dialkylaminosulfonyl ist/ kann hergestellt werden durch Umsetzung des ChlorsulfonylZwischenproduktes (64) mit Ammoniak oder einem entsprechenden Alkylamin oder Dialkylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Alkan, Ether, Tetrahydrofuran oder Hexan bei einer Reaktionstemperatur von etwa -500C bis etwa 5O0C, vorzugsweise von etwa -200C bis etwa Raumtemperatur.
61
SO1Cl,
64
-NH Alkyl -N(Mkyl)2
- 65 Methode XLII
Eine Verbindung der Formel (I), bei der Y Nitro oder Amino ist, und X, Z, R2/ R3* Rj * R5 und Rg die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden durch eine direkte Nitrierung aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), d.h. (61) , wobei Y Wasserstoff ist, gegebenenfalls erhalten über die Methode I und X, Z, R2, R3, R4, R5 und R6 wie oben definiert sind. Die Nitrierungsreaktion und anschließende Reduktion zu der Verbindung bei der Y Amino ist kann durchgeführt werden nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, das bei Methode VIII beschrieben ist.
Methode XLIII
Eine Verbindung der Formel (I), bei der Y Hydroxy oder ein Salz davon, Alkoxy oder Halogenalkoxy ist und X, Z, R2, R3, R4, R5 und Rg die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (I), wobei Y Halogen ist, gegebenenfalls erhalten nach der Methode I und die anderen Gruppen wie oben definiert sind, durch Umwandlung der Halogenverbindung in das entsprechende Grignard-Reagens oder Lithiumcarbanion und anschließende Behandlung mit Oxidiperoxymolybdän(pyridin)(hexamethylphosphorsäuretriamid) (MoOPH) zu einer Verbindung, bei der Y Hydroxyl ist unter Anwendung eines Verfahrens ähnlich demjenigen, wie es bei Methode (Ib) beschrieben ist. Die entsprechende Alkoxy- oder Halogenalkoxyverbindung kann dann bequem hergestellt werden unter Anwendung eines Verfahrens ähnlich demjenigen, wie es bei Methode IB beschrieben ist.
Methode XLIV
Eine Verbindung der Formel (I), bei der X insbesondere Alkylsulfenyl, Halogenalkylsulfenyl, Alkylsulfinyl, Halogenalkylsulfinyl, Alkylsulfonyl oder Halogenalkylsulfonyl ist und Y, Z, R2, R3, R4, R5 und Rg die bei der Definition der Formel (I) an-
- 66 -
gegebene Bedeutung haben, kann wahlweise hergestellt werden nach den folgenden Verfahren, ausgehend von der Verbindung, bei der X Wasserstoff ist unter Bildung eines Zwischenproduktes, bei dem X Thiocyano, (71) , oder X Chlorsulfonyl, (67) ist. Jedes dieser Zwischenprodukte kann zu dem entsprechenden Disulfidzwischenprodukt umgewandelt werden, das dann zu der Sulfenylverbindung umgewandelt wird, bei der Y SR, ist, wobei R, wie oben definiert ist, die wiederum oxidiert werden kann zu dem entsprechenden Sulfoxid oder Sulfon, X = S(O) R1, wobei η 1 oder 2 ist.
a) Ein Zwischenprodukt der Formel (67), bei dem X Chlorsulfonyl ist, Y, Z, R2, R3, R4.· R5 und R6 die bei der Definition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden aus einem Zwischenprodukt der Formel (Ic), nämlich (66), wobei X Wasserstoff ist und Y, Z, R2, R3, R4, R5 und R6 wie oben definiert sind, durch Behandlung mit Chlorsulfonsäure oder Dichlorsulfonsäure. Die Reaktion kann in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dimethylformamid oder unter Verwendung von Chlorsulfonsäure als Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur zwichen etwa -100C und etwa 16O0C durchgeführt werden. Ein repräsentatives Verfahren für die Chlorsulfonierung einer aromatischen Verbindung ist angegeben in J. March, "Advanced Organic Chemistry", McGraw-'Iill, (1968), Seite 402.
-LJ
Oc) oder 66
ClSO1H
SO1Cl
- 67 -
b) Ein Disulfidzwischenprodukt der Formel (68) , bei der X Disulfid ist und die Definitionen für Y, Z, R2, R3, R4, R5 und Rg denjenigen - wie sie bei der Definition der Formel (I) angegeben sind - entsprechen, kann hergestellt werden aus der Verbindung der Formel (67) durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Triphenylphosphin in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Toluol bei einer Reaktionstemperatur von etwa -1O0C bis etwa 12O0C. Ein repräsentatives Beispiel für ein Verfahren zur Reduktion von p-Toluyldisulfid ist angegeben in J. Org. Chem., 1980, 45, 4792. Wahlweise kann die Disulfenylierung erreicht werden unter Verwendung eines Metallcarbonyle, wie Hexacarbonylmolybdän in wasserfreiem Tetramethylharnstoff. Das Verfahren dieser Reaktion ist angegeben von H. Alper, Angew. Chem. Internat., Aufl. 8, 677, 1969.
Reaktionsmittel Lösungsmittel
c) Eine Verbindung der Formel (I), nämlich (70) , bei der die Definition für Y, Z, R2, R3, R4, R5 und Rg der in Formel (I) angegebenen Definition entspricht und X Halogenalkylsulfenyl, vorzugsweise Perhalogenalkylsulfenyl, R7S ist, wobei R7 CFRgR9 und Rg und Rg F, Cl, Br oder eine Perfluoralkylgruppe ist, kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (68) mit einer Perhalogenalkanverbindung der Formel (69), HaI-CFRgRg, wobei Hal Cl, Br oder I ist, Rß F, Cl oder Br ist,
- 68 - Z9LI1CG
und R9 F, C oder Br oder eine Perfluoralkylgruppe ist mit einem Reduktionsmittel, das die Bildung des freien Radikals CFRgR9 (aus HaI-CFR0R0) beschleunigen kann. Das Reduktionsmittel wird vorzugsweise ausgewählt aus einem Metall, bestehend aus Zink, Aluminium, Cadmium, Mangan oder einer Verbindung mit einem Schwefeloxid, z.B. einem Dithionit oder Hydroxymethylsulfinat. Das Alkalidithionit, Erdalkali oder Metalldithionit entspricht der Formel M (S2O.), bei der η 1 oder 2 sein kann in Abhängigkeit von der Wertigkeit des Metalls M. Wenn ein Dithionit oder ein Hydroxymethylsulfinat angewandt werden, ist eine Base erforderlich. Die Base kann ausgewählt werden aus Alkalihydroxiden, Erdalkalihydroxiden, Ammoniak, Alkylamin, Triethylbenzylammonium oder den Salzen schwacher Säuren, wie Dinatriumphosphat, Natriummetabisulfit, Natriumhydrogensulfit oder Natriumborat. Die für die Reaktion angewandten Lösungsmittel sind solche, die das Dithionit oder das Hydroxymethylsulfinat und die Verbindungen (68) und (69) lösen können. Geeignete Lösungsmittel sind Acetonitril, Dimethylformamid, Formamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder SuIfolan. Die Reaktionstemperatur liegt bei etwa 1O0C bis etwa 1000C. Typische Verfahren sind ähnlich denjenigen, wie sie angegeben sind von A. Maggiolo, J. Am. Chem. Soc, 1951, 5815 und von P.W. Feit, Acta. Chem. Scan., 16, 1962, 297. Die Reaktion wird durch die folgende Gleichung angegeben:
S -tPerhalogenalkyl
68 + HaV- CFRA 69
- 69 -
Z9MU
d) Das Zwischenprodukt der Formel (I), nämlich (71) , bei dem
X Cyanothio ist und Y, Z, R
die bei der De-
finition der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, kann hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (Ic), d.h. (66), durch Behandlung mit Brom und einem Alkalithiocyanat, wie Kaliumthiocyanat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol bei einer Temperatur von etwa -780C bis etwa Raumtemperatur. Das Lösungsmittel sollte inert sein und in der Lage die Reaktionsteilnehmer zu lösen.
(Ic) oder 66
e) Wahlweise ka ?.n die Verbindung der Formel (70), bei der X Halogenalkylfulfenyl, vorzugsweise Perhalogena.lkylsulfenyl ist, hergestellt werden durch eine Folge von Oxidation einer Verbindung der Forme.1 (71) unter Bildung eines Disulfidzwischenprodukts der Formel (68), das dann umgewandelt werden kann in die entsprechende Iialogenalkylsulfenylverbindung der Formel (70). Die Oxidation kann erreicht werden unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie Wasserstoffperoxid in Gegenwart eines Alkalihydroxids, wie Natriumhydroxid oder eines Amins, wie Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Wasser, Tetrahydrofuran, einem halogenierten Alkan oder einem gemischten Lösungsmittel daraus bei einer Reaktionstemperatur von etwa -700C bis etwa 550C. Typische Verfahren sind angegeben von P.W.
- 70 -
Pelt, Acta. Chem. Scan., 16, 1962, 297. Die Halogenalkylsulfenylverbindung der Formel (70) kann hergestellt werden durch Umsetzung des Disulfidzwischenprodukts mit einem entsprechenden Perhalogenalkan, gegebenenfalls in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie eines Metalls, wie Zink, Aluminium, Cadmium oder Mangan.
70
f) Eine weitere Verbindung der Formel (I), d.h. (72), bei der X Alkylsulfenyl oder Halogenalkylsulfenyl ist und Y, Z, R2, R-, R., Rc und Rc wie in Formel (I) definiert sind, kann hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel (71) mit einem entsprechenden Alkylhalogenid, R, Hai, wobei R. Alkyl oder Halogenalkyl ist, vorzugsweise einem Alkyliodid oder einem Alkylbromid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, vorzugsweise dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines Basekatalysators, wie eines Alkalihydroxids oder Alkalicarbonate bei einer Reaktionstemperatur von etwa -2O0C bis etwa 750C.
- 71 -
/99166
"N"
g) Eine Verbindung der Formel (I), in der X Alkylsulfinyl, Halogenalkylsulfinyl, Alkylsulfonyl oder Halogenalkylsulfonyl ist und Y, Z, R2/ R3, R*, R5 und Rg wie in Formel (I) definier sind, kann hergestellt werden aus einer Verbindung der Formeln (70) oder (72) durch Oxidationsverfahren, wie sie z.B. bei Methode (I) beschrieben sind.
Methode XLV
Noch weitere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), die erfindungsgemäß in Betracht gezogen werden, umfassen z.ß. eine aromatische nukleophile Verdrängungsreaktion eines Halogenatoms, einem Phenylring ein Alkylthio oder Anion davon. Auf diese Weise können Verbindungen der Formel (I) (z.B. Verbindungen der Formeln (6), (7), (8), (9) und (18) andere neue Verbindungen der Formel (I) ergeben, bei denen eine oder mehrere der Reste R2 bis Rß eine Alkylsultenylgruppe sind, die weiter oxidiert werden kann zu dem entsprechenden Sulfoxid oder SuIfon auf eine Weise ähnlich derjenigen der Oxidation von (8) zu (9) bei Methode (I). Diese Reaktion kann je nach dem wie es günstig ist, auch mit Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukten bei den oben beschriebenen Verfahren durchgeführt werden, um in diese Verbindungen eine Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe an dem Phenylring einzuführen vor der Bildung der Verbindungen der Formel (I) nach der Erfindung.
- 72 -
Dieses Verfahren kann beispielhaft angegeben werden durch die folgende Gleichung, nach der eine Verbindung der Formel (73) umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (74). Verbindungen der Formeln (73) und (74) sind bevorzugte Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) oder (II), wobei R- und R5 jeweils ein Wasserstoffatom sind, R2 ein Halogenatom (z.B. F, Cl oder Br) im Falle der Verbindung (73) ist oder im Falle der Verbindung (74) ist R2 eine Alkylsulfenylgruppe, wobei die Alkyleinheit eine lineare oder verzweigte Kette, enthaltend 1 bis 4 Kohlenstoffatome ist; R. und Rg sind wie in Formel (I) definiert, vorzugsweise elektronenabziehende Gruppen, wie Trifluormethyl, Cyano, Nitro oder en Halogenatom; und X, Y und Z wie in Formel (I) oder (II) definiert.
Mkylthiol oder ein Salz davon
geeignetes Lösungsmittel
tr
Alkyl-S
Das Verfahren wird vorzugsweise durchgeführt in einem Lösungsmittel das in der Lage ist, die 1-Phenylimidazolverbindung und das Alkylthiol oder Thiolatsalz davon, das z.B. ein Alkali-, Erdalkali- oder Tetraalkylammoniumsalz ist, aber vorzugsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz zu lösen. Bevorzugte Lösungsmittel sind Ether (z.B. Tetrahydrofuran oder Diethylenglykoldimethylether), Alkohole (z.B. Methanol oder Ethanol), Amine (z.B. Triethylamin oder Pyridin), aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Wasser oder Kombinationen dieser Lösungsmit-
- 73 -
tel. Die besonders bevorzugten Lösungsmittelsysterne sind Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Tetrahydrofuran/Methanol. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen etwa -2O0C und etwa 18O0C, vorzugsweise zwischen etwa O0C und 1200C durchgeführt.
Allgemeine Beschreibung der Arbeitsmethoden
Die oben angegebenen Synthesemethoden oder Verfahren sollen nicht als Beschränkung angesehen werden und daher können erfindungsgemäße Verbindungen sowie Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien (besonders die Aniline) hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung von Synthesemethoden, die für den Fachmann offensichtlich oder die allgemein bekannt sind, oder die in der chemischen Literatur angewandt werden oder beschrieben sind. In diesem Zusammenhang ist zu verstehen, daß z.B. die Reihenfolge der Synthesestufen in einer anderen Ordnung durchgeführt werden kann, wie es günstig ist, geeignete Schutzgruppen angewandt werden können und Substituentengruppen dort eingebaut werden können, wo es günstig ist. Bei der Beschreibung der Verfahrensmethoden ist es, soweit in den Formeln vorkommenden Symbole nicht ausdrücklich definiert sind, auch selbstverständlich, daß sie "wie oben definiert" sind in Übereinstimmung mit der ersten Definition jedes Symbols in der Beschreibung .
In einer Gesafttschau können die oben angegebenen Synthesemethoden angegeben werden durch die folgenden erfindungsgemäßen Verfahren, die im folgenden beschrieben sind:
V,. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia),
-TA-
(Ia)
in der R,
R-, R,, R_ und Rc wie bei Formel j 4 ο ο
(I) definiert sind
und X Alkylsulfenyl, Halogenalkylsulfenyl, Alkylsulfinyl, Halogenalkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfonyl, Halogenalky1 oder Halogenalkoxy ist, bei dem eine Verbindung der Formel (5),
in der Amino gegebenenfalls nach Erfordernis geschützt ist:
a) Zunächst mit einem Sulfenylhalogenid, R,SHaI, bei dem R, Alkyl oder Halogenalky1 ist, in einem organischen Reaktionsmedium, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Akzeptors, wie eines tertiären Amins, umgesetzt wird, um eine Verbindung der
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Formel (Ia) zu erhalten, in der X Alkylsulfenyl oder Halogenalkylsulfenyl ist, die dann gegebenenfalls nach bekannten Methoden, wie mit Hilfe eines Peroxids, oxidiert wird, um eine Verbindung der Formel (Ia) zu erhalten, in der X S(O) R, ist, wobei η 1 oder,2 und R. wie oben definiert ist, d.h. X Alkylsulfinyl, Halogenalkylsulfinyl, Alkylsulfonyl oder Halogenalkylsulfonyl ist;
b) zunächst umgesetzt wird mit einem Tris(alkylthio)methan oder Tris(arylthio)methan in einem organischen Reaktionsmedium in Gegenwart einer Lewis-Säure und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, anschließend das erhaltene Zwischenprodukt der Formel (10), bei der X Bis(alkylthio)methyl oder Bis-(arylthio)methyl ist, in einem organischen Reaktionsmedium mit einem geeigneten Alkylnitrit umgesetzt wird, gefolgt von einem Hydrolyseverfahren, um ein Zwischenprodukt der Formel (Ia) zu erhalten, bei dem X Formyl ist und anschließende Reduktion nach bekannten Verfahren unter Bildung des Zwischenprodukts, bei dem X Hydroxymethyl ist, das dann am Ende nach bekannten Verfahren halogeniert wird, um eine Verbindung der Formel (Ia) zu erhalten, in der X Halogenalkyl, insbesondere Halogenmethyl ist;
c) zunächst nach bekannten Verfahren, wie demjenigen nach Vilsmeier-Haack und ähnlichem formyliert wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ia), in der X Formyl ist und anschließend umgesetzt wird, entsprechend den oben unter b) angegebenen Verfahren, um ähnlich die Verbindung der Formel (Ia) zu erhalten, in der X Halogenalkyl ist;
d) nach den Verfahren der Teile b) oder c) wie oben umgesetzt wird, um ein Zwischenprodukt der Formel (Ia) zu erhalten, bei dem X Formyl ist, wobei diese Verbindung gegebenenfalls zu einem Zwischenprodukt der Formel (Ia), in der X Carbonyl ist, oxidiert werden kann und wobei schließlich das Zwischenprodukt, bei dem X Formyl ist, umgesetzt wird mit einem Halogenierungsmittel, wie Diethylaminoschwefeltrifluorid oder das Zwischenprodukt, bei dem X Carbonyl ist, umgesetzt wird mit Schwefel-
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tetrafluorid unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ia), in der X Halogenalkyl, insbesondere Difluormethyl oder Trifluormethyl ist; oder
e) zunächst nach bekannten Verfahren halogeniert wird/ um ein Zwischenprodukt zu erhalten, bei dem X Halogen ist, aus dem ein Organomagnesium- oder Lithiumderivat hergestellt wird und die erwähnte Organometallverbindung umgesetzt wird mit Oxodiperoxymolybdän(pyridin)-(hexamethylphosphorsäuretriamid) oder einem Trialkylborat und einem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, um ein Zwischenprodukt der Formel (Ia) zu erhalten, bei dem X Hydroxy ist, das dann schließlich nach bekannten HaIogenalkylierungsverfahren umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel (Ia) zu erhalten, in der X Halogenalkoxy ist.
V2. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib),
(Ib)
in der X, R2, R3, R4,
Rc und R,- wie bei Formel (I) definiert
D O
sind und Z Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Nitro, Amino, Halogen, Alkinyl, Alkyl, Hydroxy oder ein Salz davon, Alkoxy, Halogenalkoxy, Formyl, Alkylsulfenyl, Halogenalkylsulfenyl, Alkylsulfinyl, Halogenalkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfonyl oder Sulfhydryl oder ein Salz davon bedeutet, bei dem eine Verbindung der Formel (Ia),
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(Ia)
in der X und Amino gegebenenfalls je nach Erfordernis geschützt sind:
a) Zunächst umgesetzt wird mit Chlorsulfonsäure oder Dichlorsulfonsäure unter Bildung eines Zwischenproduktes, bei dem Z Chlorsulfony1 ist und diese Verbindung mit Ammoniak, einem Alkylamin oder Dialkylamin umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ib), in der Z Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl oder Dialkylaminosulfonyl ist;
b) nach bekannten Verfahren halogeniert oder nitriert wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ib), in der Z Halogen oder Nitro ist und die Verbindung, bei der Z Nitro ist, gegebenenfalls nach bekannten Verfahren zu einer Verbindung luit. Z = Amino reduziert wird oder gegebenenfalls die Verbindung, in der Z Halogen ist, nach bekannten Verfahren mit einem Kupferacetylid umgesetzt wird unter Bildung der Verbindung, in der Z Alkinyl ist;
c) umgesetzt wird mit einer starken Base, wie einem Organolithiumreagens unter Bildung eines als Zwischenprodukt auftretenden Organometallcarbanions, das dann mit einem Alkylierungsmittel behandelt wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ib), in der Z Alkyl ist oder gegebenenfalls wird das Carbanion in einer Weise ähnlich derjenigen, die bei dem Verfahren V1e
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beschrieben ist umgesetzt, um zunächst eine Verbindung der Formel (Ib) zu erhalten, bei der Z Hydroxyl oder ein Salz davon ist oder dann gegebenenfalls die Verbindungen, bei der Z Hydroxyl ist, nach bekannten Alkylierungs- oder Halogenalkylierungsverfahren,umgewandelt wird in eine Verbindung, bei der Z Alkoxy oder Halogenalkoxy ist?
d) umgesetzt wird nach Formylierungsverfahren ähnlich denjenigen, wie sie bei dem Verfahren V,b oder V«c beschrieben sind, wobei die Verbindung, bei der Z Formyl'ist, direkt hergestellt wird unter Bedingungen, wie bei der Vilsmeier-Haack-Reaktion oder durch Hydrolyse eines Zwischenproduktes, bei dem Z Bis(alkylthio)methyl oder Bis(arylthio)methyl ist;
e) zunächst umgesetzt wird mit einem Gemisch aus Brom und einem Metallthiocyanat unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel (Ib), bei dem Z Thiocyano ist, das dann mit einem Alkylierungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base behandelt wird, um direkt eine Verbindung der Formel (Ib) zu ergeben, bei der Z Alkylsulfenyl oder Halogenalkylsulfenyl ist, oder gegebenenfalls, das Zwischenprodukt, bei dem Z Thiocyano ist, zunächst oxidiert wird zu einem entsprechenden Disulfidzwischenprodukt, das dann umgesetzt wird mit einem Perhalogenalkan, gegebenenfalls in Gegenwart eines Reduktionsmittels unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ib), in der Z Halogenalkylsulfenyl, insbesondere Perhalogenalkylsulfenyl ist, und schließlich die Verbindung, in der Z Alkylsulfenyl oder Halogenalkylsulfenyl ist, gegebenenfalls nach bekannten Verfahren ähnlich denjenigen, wie sie bei dem Verfahren V,a angegeben sind, oxidiert wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ib), in der Z Alkylsulfinyl, Halogenalkylsulfinyl, Alkylsulfonyl oder Halogenalkylsulfonyl ist; oder
f) zunächst wie oben in Teil e) umgesetzt wird unter Bildung eines Zwischenproduktes, bei dem Z Thiocyano ist, das dann durch einen freie Radikale bildenden Promotor, wie Kaliumferricyanid, gespalten wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ib), in der Z Sulfhydryl oder ein Salz davon ist.
- 79 -
V3. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib),
(Ib)
in der X, R2, R3, R4, R5 und R, wie bei Formel (I) definiert sind und Z Amino, Alkyl, Cyano, Carboxyl oder ein Salz davon, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Halogenalkyl, Cyanoalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylcarbonyl oder Halogenalkylcarbonyl, bei dem eine Verbindung der Formel (Ib), in der Z Formyl ist, hergestellt über Verfahren, wie sie unter V~d beschrieben sind und X und Amino gegebenenfalls je nach Erfordernis geschützt sein können:
a) Reduziert wird zu einer Verbindung der Formel (Ib), in der Z Alkyl, besonders Methyl, ist mit Hilfe bekannter Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid oder p-Toluolsulfonylhydrazin und Natriumcyanoborhydrid;
b) umgesetzt wird mit einem bekannten Standard-Oxidationsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ib), in der Z Carboxyl oder ein Salz davon ist und dann gegebenenfalls die Carboxylverbindung umgewandelt werden kann in eine Verbindung der Formel (Ib) , in der Z Amino ist, mit Hilfe einer Curtius-Umlagerung über ein Säurehalogenid, Acid und Isocyanat als Zwischenprodukt oder gegebenenfalls die Verbindung, in der Z Carboxyl ist, behandelt wird mit Isophthalonitril unter Bildung
- 80 - ZM160
einer Verbindung der Formel (Ib)", in der Z Cyano ist oder gege~ benenfalls die Verbindung, in der Z Formyl ist, umgesetzt wird mit Hydroxylamin unter Bildung eines Aldoxim-Zwischenproduktes, das dann nach Standardverfahren dehydratisiert wird unter Bildung der Verbindung der Formel (Ib), in der Z Cyano ist?
c) umgewandelt wird in die Verbindung, bei der Z Carboxyl ist, nach dem Verfahren b) wie oben, und dann das Carboxyl nach Standardverfahren in ein Säurehalogenid-Zwischenprodukt umgewandelt wird, das dann mit Ammoniak, eminent Alkylamin, Dialkylamin oder Alkylalkohol umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ib), in der Z Aminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl ist;
d) zunächst reduziert wird zu einem Hydroxymethyl-Zwischenprodukt nach Verfahren ähnlich denjenigen, wie sie bei dem Verfahren V,b angegeben sind und anschließenden Halogenierungsverfahren, ebenfalls ähnlich denjenigen, wie sie bei Verfahren Vj^b angegeoen sind unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ib), in der Z Halogenalkyl, insbesondere Halogenmethyl ist, oder gegebenenfalls die Halogenalkylverbindung, speziell Halogeruri?thylverbindung, behandelt wird mit einem Metallcyanid unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ib), in der Z Cyanoalkyl, insbesondere Cyanomethyl ist;
e) nach einer Wittig oder modififizierten Wittig-Reaktion umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ib), in der Z Alkenyl oder Alkinyl ist;
f) umgesetzt wird mit einem Grignard-Reagens oder Alkyllithium-Reagens unter Bildung eines Zwischenproduktes der Formel (Ib), in der Z ok-Hydroxyalkyl ist, das dann mit bekannten Reagentien oxidiert wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ib), in der Z Alkylcarbonyl ist, und die Alkylcarbonylverbindung gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel (Ib) halogeniert, wird, in der Z llalogenalkylcarbonyl ist; oder
- ei -
qs zunächst nach den oben in den Teilen b) und c) angegebenen Verfahren umgewandelt wird zu dem Säurechlorid-Zwischenprodukt, erhalten über die Verbindung, in der Z Carboxyl ist, und dann durch übliche Curtius-Umlagerungsverfahren, das Säurehalogenid dann umgewandelt wird über das i.cid- und Isocyanat-Zwischenprodukt zu einer Verbindung der Formel (Ib), in der Z Amino ist.
V,. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib),
(Ib)
in der x, R2, R3, R4, R5 und Rg wie bei Formel (I) definiert sind und Z Alkylamino, Dialkylamino, Trialkylammoniumsalz, Alkoxycarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Dialkylaminocarbonylamino, Alkoxyalkylidenimino, Alkylcarbonylamino, Halogenalkylcarbonylamino oder Arylcarbonylamino ist, bei dem eine Verbindung der Formel (Ib), bei der Z,Amino ist, hergestellt über Verfahren, wie sie unter V„b oder V^g beschrieben sind und bei der X und Y gegebenenfalls geschütztes Amino ist, je nach Erfordernis:
a) Zunächst umgesetzt wird mit Phosgen unter Bildung eines Zwischenproduktes der Formel (Ib), bei dem Z Chlorcarbonylamino oder Isocyanato ist, das dann umgesetzt wird mit einem Alkylalkohol, Alkylamin oder Dialkylamin unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ib), in der Z Alkoxycarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino oder Dialkylaminocarbonylamin ist;
- 82 -
b) umgesetzt wird mit einem Alkylievungemittel, wie einem Alkyliodid oder Dialkylsulfat oder gegebenenfalls durch bekannte reduktive Methylierung unter Verwendung von Formaldehyd und Ameisensäure unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ib), in der Z Alkylamino-, Dialkylamino- oder Trialkylammoniumsalz ist;
c) umgesetzt wird mit einem Alkylorthoformiat unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ib), in der Z Alkoxyalkylidenimino, insbesondere Alkoxymethylidenimino ist; oder
d) umgesetzt wird mit einem Alkyl-, Halogenalkyl- oder Arylcarbonylhalogenid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ib), in der Z Alkylcarbonylamino, Halogenalkylcarbonylamino oder Arylcarbonylamino ist.
V, . Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (D/
(D
in der X, Z, R0, R-, R
Rc und
wie für Formel (I) definiert
sind und Y Wasserstoff, Amino, Halogen, Alkylsulfenyl, Halogenalkylsulfenyl, Alkylsulfinyl, Halogenalkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfonyl, Cyano oder Nitro ist, bei dem eine Verbindung der Formel (Ib),
- 83 -
(Ib)
in der X, Z und R2 bis Rg wie oben definiert sind und X, Z, und Amino gegebenenfalls nach Erfordernis geschützt sind:
a) Nach bekannten Verfahren, wie mit Alkylnitrit unter Bildung der Verbindung, bei der Y Amino ist, desaminiert werden zu dem entsprechenden Diazoniumsalz und anschließendes Abschrecken des Diazoniumsalzes mit einem Abschreckmittel nach bekannten Verfahren, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, bei der Y Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Alkylsulfenyl oder Halogenalkylsulfenyl ist und anschließend die Verbindung, bei der Y Alkylsulfenyl oder Halogenalkylsulfenyl ist gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel (I) oxidiert wird, bei der Y Alkylsulfinyl, Halogenalkylsulfinyl, Alkylsulfonyl oder Halogenalkylsulfonyl ist.
Vg. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (D,
- 84 -
in der X, Z, Ro» R3' R4' R5 und R6 wie ftir Formel ^D definiert sind und Y Alkoxycarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Dialkylaminocarbonylamino, Alkoxyalkylidenimino, Alkylcarbonylamino, Halogenalkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylamino, Dialkylamino oder ein Trialkylammoniumsalz ist, bei dem eine Verbindung der Formel (Ib),
(Ib)
in der X, Z und R0 bis R, wie oben definiert sind und X, Z und Amino soweit erforderlich gegebenenfalls geschützt sind:
a) Umgesetzt wird in einer Weise ähnlich derjenigen, die unter V.a beschrieben ist, über ein Chlorcarbonylamino- oder Isocyanato-Zwischenprodukt, das erhalten wird durch Umsetzung mit Phosgen und das dann umgesetzt wird mit einem Alkylalkohol, Alkylamin oder Dialkylamin unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), bei der Y Alkoxycarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino oder Dialkylaminocarbonylamino ist;
b) in einer ähnlichen Weise wie unter V.c beschrieben umgesetzt wird mit einem Alkylorthoformiat unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), bei der Y Alkoxyalkylidenimino, insbesondere Alkoxymethylidenimino ist;
c) umgesetzt wird auf ähnliche Weise wie unter V^b beschrieben durch Alkylierung oder reduktive Methylierung unter Bildung
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einer Verbindung der Formel (I), in der Y Alkylamino, Dialkylamino oder ein Trialkylammoniumsalz ist; oder
d) auf ähnliche Weise wie unter V.d beschrieben umgesetzt wird mit einem Alkyl-, Halogenalkyl- oder Arylcarbonylhalogenid unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), bei der Y Alkylcarbonylair.ino/ Halogenalkylcarbonylamino oder Arylcarbonylamino ist.
V-. Ein Verfahren zur Herstellung eine'r Verbindung der Formel (D,
in der X, Z, R2, R3, R4, R5 und Rß wie für Formel (I) definiert sind und Y Nitro, Sulfhydryl oder ein Salz davon, Hydroxyl oder ein Salz davon, Alkoxy, Halogenalkoxy, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyanoalkyl oder Formyl ist, wobei eine Verbindung der Formel (Ib);
N n-X
Z -*L >NH,
(Ib)
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in der X, Z und R2 bis Rg wie oben definiert sind und wobei X und Z gegebenenfalls je nach Erfordernis geschützt sind nach den unter V5 beschriebenen Verfahren desaminiert wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in der Y Wasserstoff ist und diese Verbindung, bei der X und Z gegebenenfalls je nach Erfordernis geschützt sind:
a) Nach ähnlichen Verfahren wie unter Vgb beschrieben, nitriert wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in der Y Nitro ist;
b) auf ähnliche Weise, wie bei den Verfahren nach V,-f beschrieben, umgesetzt wird, um zunächst ein Zwischenprodukt zu bilden, bei dem Y Thiocyano ist, das dann umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in der Y Sulfhydryl oder ein Salz davon ist;
c) zunächst mit einer starken Base, wie einem Organolithiumreagens umgesetzt wird unter Bildung eines Metallcarbanion-Zwi.schenproduktes, das dann umgesetzt wird mit einer elektrophilen Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel
(I) , in der Y Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyanoalkyl oder Formyl ist;
d) umgewandelt wird in das Carbanion, wie oben in Teil c) angegeben und dann umgesetzt wird mit Sulfurylchlorid unter Bildung eines Zwischenproduktes, bei dem Y Chlorsulfonyl ist, das dann mit Ammoniak oder einem Alkyl- oder Dialkylamin umgestzt wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), bei der Y Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl oder Dialkylaminosulfonyl ist;
e) wie oben unter c) angegeben umgesetzt wird zu dem Carbanion oder gegebenenfalls das Carbanion über die Verbindung hergestellt wird, bei der Y Halogen ist und die erhalten worden ist nach dem Verfahren Vc und dann das Carbanion auf ähnliche Weise, wie unter P5C beschrieben, umgesetzt wird unter Bildung
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einer Verbindung der Formel (I), in der Y Hydroxyl oder ein Salz davon, Alkoxy oder Halogenalkoxy ist.
Vg. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
in der X, Z, R2/ R3/ R4/ R5 und R6 wie bei Formel (I) definiert sind und Y Carboxyl oder ein Salz davon, Cyano, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, HaIogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylcarbonyl oder ein Halogenalky!carbonyl ist, bei dem eine Verbindung der Formel (Ib),
(Ib)
in der X, Z und nach den unter Vc
bis Rg wie oben definiert sind, zunächst beschriebenen Verfahren desaminiert wird
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unter Bildung einer Verbindung, bei der Y Wasserstoff ist, die dann nach Verfahren, wie sie unter V-c beschrieben sind, umgewandelt wird in eine Verbindung der Formel (I), bei der Y Formyl ist und die Formylverbindung bei der X und Z gegebenenfalls wie erforderlich geschützt sind:
a) Nach ähnlichen Verfahren wie unter V~b beschrieben, umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in der Y Carboxyl oder ein Salz davon oder Cyano ist;
b) nach ähnlichen Verfahren wie unter V3C beschrieben, umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) , in der Y Aminocarbonyl, Alkylaminocarbony1, Dialkylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl ist;
c) nach ähnlichen Verfahren wie unter V,d beschrieben, umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), bei der Y Halogenalkyl, insbesondere Halogenmethyl ist;
d) nach ähnlichen Verfahren wie unter V^b und V2e angegeben, umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), bei der Y Alkenyl oder Alkinyl ist; oder
e) nach ähnlichen Verfahren wie unter V3f beschrieben, umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), bei der Y Alkylcarbonyl oder Halogenalkylcarbonyl ist.
Vg. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I),
- 89 -
R5 und Rg wie für Formel
(I) definiert
in der Y, Z, R2, R3, R4, sind und X Alkylsulfenyl, Halogenalkylsulfenyl, Alkylsulfinyl, Halogenalkylsulfinyl, Alkylsulfonyl oder Halogenalkylsulfonyl ist, bei dem eine Verbindung der Formel (Ic),
(Ic)
in der Y und Z je nach Erfordernis gegebenenfalls substituiert sind:
a) Zunächst nach Verfahren ähnlich denjenigen, wie unter V2e beschrieben umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel (Ic), bei der X Wasserstoff ist, in ein Zwischenprodukt der Formel (I) umzuwandeln, bei dem X nacheinander Thiocyano und dann ein Disulfid ist und dann auch nach Verfahren ähnlich denjenigen, wie sie bei V2e beschrieben sind, die Thiocyano- oder Disulfid-Zwischenprodukte umgewandelt werden in eine Verbindung der Formel (I), bei der X Alkylsulfenyl oder Halogenalkylsulfenyl, insbesondere Perhalogenalkylsulfenyl ist, wobei die Verbindung gegebenenfalls nach ähnlichen Verfahren, wie bei V2e angegeben, oxidiert wird unter Bildung des Sulfoxids oder Sulfonanalogen, d.h. einer Verbindung der Formel (I), bei der X Alkylsulfinyl, Halogenalkylsulfinyl, vorzugsweise Perhalogenalkylsulfinyl, Alkylsulfonyl oder Halogenalkylsulfonyl, besonders Perhalogenalkylsulfonyl ist; oder
b) zunächst nach Verfahren ähnlich denjenigen, wie sie bei V„a beschrieben sind umgesetzt wird, um eine Verbindung der
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Formel (Ic) , bei der X Wasserstoff ist, umzuwandeln in ein Zwischenprodukt der Formel (I), bei dem X Chlorsulfonyl ist, und dann die Chlorsulfonylverbindung umgesetzt wird mit einem Reduktionsmittel, wie Triphenylphosphin unter Bildung des gleichen Disulfid-Zwischenprodukts, wie oben unter a) beschrieben und schließlich das Disulfid nach Verfahren, wie sie oben unter a) beschrieben sind, umgewandelt wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), bei der X Alkylsulfenyl oder HaIogenalkylsulfenyl, besonders Perhalogenalkylsulfenyl ist oder gegebenenfalls die SuIfenylverbindung*oxidiert wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), bei der X Alkylsulfinyl, Halogenalkylsulfinyl, besonders Perhalogenalkylsulfinyl, Alkylsulfonyl oder Halogenalkylsulfonyl, besonders Perhalogenalkylsulfonyl ist.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
(IV),
(IV)
in der R2, R X
3, R4,
R5 und
wie bei Formel (I) definiert sind;
Wasserstoff oder Halogenalkyl, besonders Trifluormethyl ist;
Y Amino, Hydroxy, gegebenenfalls in der isomeren Ketoform, wenn X Wasserstoff ist, Alkoxy oder Halogenalkoxy ist;
Z Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxy, gegebenenfalls in der isomeren Ketoform, wenn X Wasserstoff und Y Imino ist, Alkoxy oder Halogenalkoxy ist,
bei dem eine Verbindung der Formel (III),
- 91 -
(III)
in der
R2, R3, R4, Rg und Rg wie oben definiert sind und
X Wasserstoff oder Halogenalkyl, besonders Trifluormethyl
ist; Z Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder Hydroxy,
gegebenenfalls in der isomeren Ketoform ist; und Q Cyano oder nieder-Alkoxycarbonyl ist;
umgesetzt wird mit einem basischen Reagens in einem geeigneten Reaktionsmedium unter Bildung einer Verbindung der Formel (IV), die wenn Y oder Z Hydroxy ist, gegebenenfalls alkyliert oder halogenalkyliert wird zu Y oder Z = Alkoxy oder Halogenalkoxy.
V,.. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV) nach dem Verfahren V10, wobei die Verbindung der Formel (IV):
a) Eine Verbindung der Formel (5) ist, in der X und Z jeweils Wasserstoff und Y Amino ist;
b) eine Verbindung der Formel (17) ist, bei der X Wasserstoff, Y Amino und Z Halogen, insbesondere Chlor ist;
c) eine Verbindung der Formel (22) ist, bei der X Wasserstoff, Y Amino und Z Alkyl oder Halogenalkyl ist;
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ά) eine Verbindung der Formel (27) ist, bei der X Halogenalkyl, besonders Trifluormethyl, Y Amino und Z Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl ist;
e) eine Verbindung der Formel (30) ist, gegebenenfalls eine isomere Ketoform (29) ist, bei der X Wasserstoff, Y Hydroxyl, das gegebenenfalls zu Y Alkoxy oder Halogenalkoxy alkyliert ist, und Z Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl ist; oder
f) eine Verbindung der Formel (37) ist, gegebenenfalls eine isomere Ketoiminoform (34) ist, wobei X Wasserstoff, " mino und Z Hydroxy ist, das gegebenenfalls zu Z Alkoxy ode*. Halogenalkoxy alkyliert oder gegebenenfalls zu Z Halogen halogeniert ist.
V12* Ε*·η Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei der X, Y, Z, R2, R3, R4, R5 und R6 wie bei Formel (I) definiert sind, bei dem eine Verbindung der Formel (5) nach einem Herstellungsverfahren V, bis Vg umgesetzt wird zur Einführung der X-, Y- und Z-Substituenten.
V13. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei der X, Y, R2* R3 , R4 # R5 und Rg wie in Formel (I) definiert sind und Z Halogen ist, bei dem eine Verbindung der Formel (17) nach einem Herstellungsverfahren V, bis Vg zur Einführung der X- und Y-Substituenten umgesetzt wird.
V14. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei der X, Y, R2, R3, R4, R5 und Rg wie in Formel (I) definiert sind und Z Alkyl oder Halogenalkyl ist, bei dem eine Verbindung der Formel (22) nach einem Herstellungsverfahren V, bis Vq zur Einführung der X- und Y-Substituenten umgesetzt wird.
V,_. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei der Y, R2, R3, R4, R5 und Rß wie in Formel (I) definiert sind, X Halogenalkyl, besonders Trifluormethyl ist und
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Z Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl ist, bei dem eine Verbindung der Formel (27) nach einem Verfahren V, bis Vg zur Einführung des Y-Substituenten umgesetzt wird.
V,g. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei der X, R2, R3, R4, R5 und Rg wie in Formel (I) definiert sind, Y Hydroxy, Alkoxy oder Halogenalkoxy ist, und Z Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl ist, bei dem eine Verbindung der Formel (30) , gegebenenfalls in isomerer Ketoform (29), bei der Y Hydroxy, gegebenenfalls zu Y = Alkoxy oder Halogenalkoxy alkyliert, nach einem Herstellungsverfahren V« bis Vg zur Einführung des X-Substituenten umgesetzt wird.
V._. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) , bei der X, Y, R0, R^,, R,, R,- und R^ wie in Formel (I) definiert sind und Z Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkoxy oder Halogen ist, bei dem eine Verbindung der Formel (37), gegebenenfalls in isomerer Ketoiminoform (34), bei der Z Hydroxy, gegebenenfalls zu Z = Alkoxy oder Halogenalkoxy alkyliert oder zu Z = Halogen halogeniert, nach einem der Verfahren V, bis Vg umgesetzt wird zur Einführung der X- und Y-Substituenten.
V,g. Die Erfindung betrifft auch die folgenden Zwischenprodukte: Eine Verbindung der Formel (Ia), (Ib), (Ic), (IV), 5, 17, 22, 27, (30)/(29), oder (37)/(34), wobei die Substituenten X, Y, Z, R2, R3, R4, R5 und R6 wie bei den Verfahren V. bis V,_ definiert sind und die geeignet sind zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem ,der Verfahren V, bis V,-.
V1Q. Die Erfindung betrifft auch die folgenden Zwischenprodukte: Eine Verbindung der Formel (III),
HN
(HI)
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bei der R2, R3, R4, R5 und Rg wie in Fovmel (I) definiert sind;
X Wasserstoff oder Halogenalkyl, besonders Tr i fluorine thy I
ist; Z Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder Hydroxy
ist, gegebenenfalls in isomerer Ketoform vorliegt; und Q Cyano oder nieder-Alkoxycarbonyl ist, wobei die Verbindung geeignet ist zur Herstellung eines N-Phenylimidazol-Zwischenproduktes, das angewandt wird zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) riach einem der Verfahren V, bis V,_. Spezielle Verbindungen der Formel (III) sind Verbindungen der Formeln (4), (16), (21), (26), (28) oder (33).
Repräsentatives Verbindungen nach der Erfindung
Die in Tabelle 1 angegebenen Verbindungen sind illustrativ für einige der bevorzugten Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) oder (II) und können hergestellt werden nach den hier beschriebenen Methoden oder Syntheseverfahren durch entsprechende Auswahl der Reaktionspartner, Bedingungen und Verfahren, wie sie für den Fachmann allgemein bekannt sind.
Tabelle
Repräsentative I-Arylimidazol-Verbindungen der Formel (I)
Substituenten
Rs
1 SCF3 H
2 SCF3 H
3 SCF3 H
4 SCF3 H
5 SOCF3 H
6 SO2CF3 H
7 SOCF3 H
8 SO2CF3 H
9 SCF3 H
10 SOCF3 H
11 SO2CF3 H
12 SCF3 H
13 SOCF3 H
14 SO2CF3 H
15 SCF3 H
16 SOCF3 H
17 SOCF3 H
CH3
Cl
Br
Cl
Cl
Br
Br
CF3
CF3
CF3
CF3
CF3
CF3
OCH3
OCH3
SH
Cl H OCF3 H Cl I
Cl H OCF3 H Cl
Cl H OCF3 H Cl I
Cl H OCF3 H Cl
Cl H OCF3 H Cl
Cl H OCF3 H Cl
Cl H OCF3 H Cl
Cl H . OCF3 H Cl
Cl H OCF3 H Cl
Cl H OCF3 H Cl
Cl H OCF3 H Cl
Cl H CF3 H Cl
Cl H CF3 H Cl -C5·
Cl H CF3 H Cl
Cl H CF3 H Cl ζ\
Cl H CF3 H Cl
Cl H CF3 H Cl
Tabelle
Nr-.
Repräsentative 1-Arylimidazol-Verbindunqen der Formel (I)
Substituenten
Ra R4
Rs
18 SCF3 H
19 SOCF3 H
20 SOCF3 H
21 SOCF3 H
22 SCF3 H
23 SCF3 H
24 SOCF3 H
25 SO2CF3 H
26 SCF3 H
27 SOCF3 H
28 SOCF3 H
29 SCF3 H
30 SOCF3 H
31 SO2CF3 H
32 SCF3 H
33 SOCF3 H
34 SO2CF3 H
SCF3
SCF3
SOCF3
SO2CF3
SCF3
SCH3
SCH3
SCH3
SOCH3
SOCH3
SO2CH3
CN
CN
CN
Cl H CF3
Cl H CF3
Cl H CF3
Cl H CF3
Cl H OCF3
Cl H CF3
Cl H CF3
Cl H CF3
Cl H CF3
Cl H . CF3
Cl H CF3
Cl H CF3
Cl H CF3
Cl H CF3
Cl H CF3
Cl H CF3
Cl H CF3
H H H H H H H H H H H H H H H H K
Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl
Tabelle 1 Repräsentative 1-Arylimidazol-Verbindungen der Formel (I)
Substituenten
Nr.
R2
R3
Rs
35 SCF3 H
36 SCF3 H
37 SCF3 H
38 SOCF3 H
39 SO2CF3 H
40 SOCF3 H
41 SCF3 H
42 SOCF3 H
43 SO2CF3 H
44 SCF3 H
45 SCF2Cl H
46 SOCF2Cl H
47 SO2CF2Cl H
48 SCF2Cl H
49 SOCF2Cl H
50 SO2CF2Cl H
51 SCF2Cl H
Cl Cl Cl Br Br Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Br Br Br SCF2Cl
Br H CF3 H Cl
Cl H CF3 H H
Br H CF3 H H
Cl H CF3 H H
Cl H CF3 H H
Cl H Br H Cl
F F CF3 F F
F F CF3 F F
F F CF3 F F
Cl H . t-C4H9 H Cl
Cl H OCF3 H Cl
Cl H OCF3 H Cl
Cl H OCF3 H Cl
Cl H OCF3 H Cl
Cl H OCF3 H Cl
Cl H OCF3 H Cl
Cl H OCF3 H Cl
Tabelle 1 Repräsentative l-Arylimidazol-Verbindungen der Formel (I) Substituenten
r. X Y
52 SCF2Cl H
53 SOCF2CI H
54 SO2CF2CI H
55 SCF2Cl H
56 SOCF2Cl H
57 SO2CF2Cl H
58 SCF2Cl H
59 SCF2Cl H
60 SOCF2Cl H
61 SO2CF2Cl H
62 SOCF2Cl H
63 SCF2Cl H
64 SOCF2Cl H
65 SOCF2Cl H
66 SOCF2Cl H
67 SCF2Cl H
68 SOCF2Cl H
CN
CN
CN
CH3
SCH3
SCH3
SCH3
SOCH3
Cl
Cl
Br
Cl
OCH3
OCH3
Cl H CF3
Cl H CF3
Cl H CF3
Cl H CF3
Cl H CF3
Cl H CF3
Cl H CF3
Cl H CF3
Cl H CF3
Cl H • CF3
Cl H CF3
Cl H CF3
Cl H CF3
Cl H CF3
Br H CF3
Cl H CF3
Cl H CF3
H Cl vo 00 I
H Cl
H H Cl Cl
H Cl
H Cl
H Cl
H ei
H Cl
H Cl
H Cl
H H
H H N1
H H -<5
H H
H H H H
Tabelle 1 Repräsentative l-Arylimidazol-Verbindungen der Formel (I)
Substituenten
Nr.
Rs R4
R9
69 SCCl2F H
70 SOCCI2F H
71 SO2CCl2F H
72 SCCl2F H
73 SOCCl2F H
74 SO2CCl2F H
75 SCCl2F H
76 SOCCl2F H
77 SO2CCl2F - H
78 SCCl2F H
79 SOCCl2F H
80 SO2CCl2F H
81 SCCl2F H
82 SOCCl2F H
83 SCCl2F H
84 SOCCl2F H
85 SCCl2F H
SCH3 Cl H CF3 H Cl I VO V
SCH3 Cl H CF3 H Cl VO
SCH3 Cl H CF3 H Cl 1
SOCH3 Cl H CF3 H Cl CS.
SOCH3 Cl H CF3 H Cl
SOCH3 Cl H CF3 H Cl
Cl Cl H OCF3 H Cl
Cl Cl H OCF3 H Cl
Cl Cl H , OCF3 H Cl
CN Cl H CF3 H Cl
CN Cl H CF3 H Cl
CN Cl H CF3 H Cl
NO2 Cl H CF3 H Cl
C2H5 Cl H CF3 H Cl
OCH3 Cl H CF3 H Cl
CF3 Cl H CF3 H Cl
SCCl2F Cl H CF3 H Cl
Tabelle 1 Repräsentative 1-Arylimidazol-Verbindungen der Formel (I)
Substituenten
Nr.
R3 R4
Rs
86 SCCl2F K NH2 Cl H CF3
87 SCCl2F NHCOCH3 Cl Cl H CF3
88 SCCl2F NHCOCF3 Cl Cl H CF3
89 SOCCl2F NHCOCH3 Br Cl H CF3
90 SOCCl2F N=CHOC2Hs Cl Cl H CF3
91 SOCCl2F NHCOOCH3 Cl Cl H CF3
92 SOCCl2F NHCONHCH3 Cl Cl H CF3
93 SOCCl2F NHCON(CH3J2 Cl Cl H CF3
94 SOCCl2F H CH2CH=CH2 Cl H t CF3
95 SOCCb2F H OCF3 Cl H CF3
96 SCCl2F H COCF3 Cl H CF3
97 SCCl2F H CHO Cl H CF3
98 SCCl2F H COCH3 Cl H CF3
99 SCCl2F H COOC2H5 Cl H CF3
100 SOCCl2F COOH H Cl H CF3
101 SOCCl2F CONH2 H Cl H CF3
102 SOCCl2F CONHCH3 H Cl H CF3
H H H H H H H H H H H H H H H H H
Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl
Nr.
Tabelle 1 Repräsentative 1-Arylimidazol-Verbindungen der Formel (I)
Substituenten
Ra R4
Re
103 SOCCl2F CON(CH3J2 H Cl H CF3 H Cl
104 SOCCI2F H CH2CH=CH2 Cl H CF3 H Cl
105 SOCCI2F H CH2CN Cl H CF3 H Cl
106 SOCCl2F Br H Cl H OCF3 H Cl
107 SOCCl2F H Cl Cl H CF3 H Cl
108 SOCCl2F H Cl Cl H CF3 H NO2
109 SOCCl2F H Cl Cl H CF3 H NH2
110 SOCCl2F H Cl Cl H CF3 H NHCH3
111 SOCCl2F H Cl Cl H .CF3 H CN
112 SOCCl2F H Cl Cl H CF3 H CH3
113 SOCCl2F H Ci Cl H CF3 H OCH3
114 SOCCl2F H Br Cl H CF3 H Cl
115 SOCCl2F H Br Br H CF3 H Cl
116 SCCl2F H F Cl H CF3 H Cl
117 SOCCl2F H F Cl H CF3 H Cl
118 SO2CCl2F H F Cl H CF3 H Cl
119 SOCCl2F H Cl Cl H t-C4H9 H Cl
Tabelle 1 Repräsentative l-Arylimidazol-Verbindungen der Formel (I) Substituenten
Nr.
Rs R4
Rs Re
120 SOCCI2F H
121 SCCl2F H
122 SCCI2F H
123 SCCl2F H
124 SCCl2F H
125 SCCI3 H
126 SOCCI3 H
127 SO2CCI3 H
128 SCCI3 Cl
129 SOCCI3 Cl
130 SO2CCl3 Cl
131 SOCCI3 SCH3
132 SOCCI3 H
133 SCCI3 H
134 SCF2CFCi2 H
135 SOCF2CFCl2 H
136 S Oo CFo CFCl ο H
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Br
Br
Br
SCH3
SOCH3
Cl
Cl
Cl
Cl H Br H Cl I
Cl H SCF3 H Cl Η-1 O IO
Cl H SOCF3 H Cl ι
Cl H SO2CF3 H Cl
Cl Cl CF3 H Cl
Cl H CF3 H Cl
Cl H CF3 H Cl
Cl H CF3 H Cl
Cl H CF3 H Cl
Cl H CF3 H Cl
Cl H CF3 H Cl
Cl H CF3 H Cl
Cl H CF3 H Cl
Cl H CF3 H Cl
Cl H CF3 H Cl
Cl H CF3 H Cl «Ν
Cl H CF3 H Cl
Tabelle 1 Repräsentative 1-Arylimidazol-Verbindungen der Formel (I)
Substituenten
SOCF2CFCl2 H Τίψ· Cl H CF3 H Cl
137 SCH3 H OV PI Cl H CF3 H Cl
138 SOCH ·* H Ul PI Cl H CF3 H Cl
139 SO2CH3 H Ul PI Cl H CF3 H Cl
140 CF3 H Ul pi Cl H CF3 H Cl
141 OCF3 H PI Cl H CF3 H Cl
142 SCF3 OH Ul PI Cl H CF3 H Cl
143 SOCCl2F NHCH3 Ul Cl H CF3 H Cl
144 SOCCl2F NH(CH3) 2 Cl Cl H CF3 H Cl
145 SOCCl2F CH2C=CH Cl Pl H' CF3 H Cl
146 SOCCl2F SOCCl2F SOCCl2F SOCC12F H Cl H H Cl Pl H CF3 H Cl
147 148 149 150 SOCC12F H OH NHCH3 N(CH3)2 CH2C=CH PI 2 9GGi a a a a CF3 CF3 CF3 SOCH3 a a a a Cl Cl Cl Cl
151 SOCC12F SCC12F H H Ul PI Cl H SOt-C4Hg H Cl
152 153 Ul Cl Cl H SO2t-C4H« 9 H Cl
Tabelle
Repräsentative 1-Arylimidazol-Verbindunqei X Y Substituenten R2 ι der Forme] (T) Re Re
SOCF3 H Z Cl H Cl
SOCF2Br H Cl Cl Ra R4 H Cl
154 SOCCl2F SO2NH2 Cl Cl H Br H Cl
155 SOCCl2F SO2NHCH3 Cl Cl H Cl H Cl
156 SOCCl2F SO2N(CH3J2 Cl Cl H Cl H Cl
157 SCF3 N(CH3J3+ Cl Cl H CF3 H Cl
158 SOCCl2F SNa Cl Cl H CF3 H Cl
159 SOCCl2F ONa Cl Cl H CF3 H Cl
160 SOCCl2F COONa Cl Cl H CF3 H Cl
161 SOCCl2CF3 H Cl Cl H CF3 H Cl
162 SOCF3 H Cl Cl H CF3 H Cl
163 SCF3 H Cl Cl H CF3 H Cl
164 SOCF3 H CH3 Cl H CH2CF3 H H
165 SOCCl2F H CH3 Cl H OCF3 H Cl
166 SOCF3 H CH3 Br H OCF3 H Cl
167 SOCCl2F H CH3 Br H OCF3 H Cl
168 SOCClF2 H CH3 Br H OCF3 H Cl
169 Cl H OCF3
170 H OCF3
Tabelle
Nr.
Repräsentative 1-Arylimidazol-Verbindungen der Formel (I)
Substituenten
Ra «4
Re
171 SOCF3 H
172 SOCl2F H
173 SOClF2 H
174 SOCF3 H
175 SOCCl2F H
176 SCCl2F H
177 SOCH3 H
178 SOCH3 H
179 SO2CCl2F H
180 SOCCl2F H
181 SOCCl2F H
182 SOCCl2F H
183 SCCl2F H
184 SOCCl2F H
185 SOCClF2 H
186 SOCCl2F H
187 SOCCl2F CF3
H t-C4H9 H Cl
Cl t-C4H9 H Br
CH3 U-C4H9 H Cl
Cl t-C4H9 H Cl
H U-C4H9 H Cl
H t-C4H9 H Cl
CH3 Cl H OCF3
Cl t-C4H9 H Cl
CH3 Cl H OCF3
CHF2 Cl H .CF3
CH2Cl Cl H CF3
CH2CH2CH2CH3 Cl H CF3
CH=CH2 Cl H CF3
CH = CH2-CH3 Cl H CF3
CH-(CH3)2 Cl H CF3
COOH Cl H CF3
H Cl H CF3
H H
H H
H H
H Cl
H Cl
H H
H Cl
H H
H Cl
H Cl
H Cl
H Cl
H Cl
H Cl
H Cl
H Cl
H Cl
Tabelle 1 Repräsentative 1-Arylimidazol-Verbindungen der Formel (I)
Substituenten
Nr. X Y Z Cl Rs R* Re Re I Η· O
188 SOCCl2F CH=CH2 H Cl H CF3 H Cl σ* I
189 SOCCl2F CH = CH2-CH3 H Cl H CF3 H Cl I
190 SCCl2F CN H Cl H CF3 H Cl
191 SCCl2F H CH3 Cl H Cl H Cl
192 S(O)CCl2F H CH3 Cl H Br H Cl
193 SCCl2F H CH3 H Cl H H
- 107 -
Ausführungsbeispiele
Die folgenden Beispiele 1 bis 164 erläutern einige der stärker bevorzugten Verbindungen der Formel (I) und (II) nach der Erfindung die hergestellt worden sind. Einzelheiten typischer Synthesemethoden, die bei der Herstellung von Zwischenprodukten und erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt wurden, sind speziell für die Verbindungen der Beispiele 1 bis 10 angegeben. Die anderen Verbindungen wurden unter Anwendung ähnlicher Synthesemethoden oder Modifikationen der im Detail angegebenen Verfahren hergestellt, wie sie für eine bestimmte Verbindung anwendbar sind. Diese Verbindungen der Beispiele 11 bis 164 sind in Tabelle 2 angegeben, in der die Verbindungen gruppiert sind entsprechend der unten gezeigten Substitution am Phenylring, wobei R-, N, Y, und Z definiert sind. Die angegebenen Schmelzpunkte für Verbindungen sind Mittelwerte eines beobachteten Schmelzpunktbereiches, bestimmt für eine Verbindung oder bedeuten den Mittelwort einer Anzahl getrennter Schmelzpunktbestimmungen. Außerdem wurden eine oder mehrere spektroskopische Analysen (IR, NMR, GC/MS, usw.) an jeder Verbindung zur Charakterisierung und Bestätigung der chemischen Struktur durchgeführt.
- 108 -
1 Phenyl-Ring-Substitution B2 1 Tabelle 2 Se
Gruppe 2a Ir Cl Cl
2b SCH3 CF3 Cl
2c SC2H5 CF3 Cl
2d SOCH3 CF3 • Cl
3 SO2CH3 CF3 Cl
4a H CF3 Cl
4b Cl CF3 Cl
5a Cl Cl Cl
5b Cl Br Cl
5c Br OCF3 Bi-
Br' OCF3 Cl
OCF3
Beispiel 1
Herstellung von 1-(2/6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-5-amino-4-trifluormethylsulfenylimidazol
Verfahren nach Schema 1:
a) Herstellung des Zwischenproduktes: Ethyl-N-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)formimidat.
Zu 1,09 g (4,6 mmol) 2,6-Dichlor-4-trifluormethylanilin wurde Konz. HCl (0,46 mmol) und 1,04 g (7,0 mmol) Triethylorthofor-
- 109 -
miat gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde gerührt und dann auf 850C erwärmt und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch das H NMR-Spektrum identifiziert, das die gewünschte Struktur anzeigte 1H-NMR (CDCL3): £ 1,42 (t, J=7,0 Hz, 3H), 4,47 (q. J=7,0 Hz, 2H), 7,57 (s. 3H). Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
b) Herstellung des Zwischenproduktes: Cyanomethyl-N-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)formimidin.
Zu einer Lösung von 20,20 g (0,218 mol) Aminoacetonitrilhydrochlorid in 500 ml Methanol wurden bei O0C 11,79 g (0,218 mol) Natriummethoxid gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit 400 ml Diethylether extrahiert und die Etherlösung zu 62,45 g (0,218 mol) Ethyl N-2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)formimidat bei Raumtemperatur gegeben. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, 400 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch 18 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde schließlich gereinigt durch Schnellsäulenchromatographie unter Verwendung von 20 % Ethylacetat in Hexan, und anschließende EIution mit 30 % Ethylacetat in Hexan. Man erhielt 24 g (37,25 % Ausbeute) des gewünschten Produktes. H-NMR (CDCL3):§ 4,40 (s, 2H), 7,59 (s, IH).
c) Herstellung des Zwischenproduktes: l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-5-aminoimidazol.
Zu einer Lösung von 4,4 g (14,91 mmol) Cyanomethyl-N-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylpIienyl) formimidin in 400 ml Methanol wurden 81 mg (14,91 mmol) Natriummethoxid bei 40C zugegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, dann zur Trockne eingedampft und ergab das gewünschte Produkt (100 % Ausbeute)-
- no - l9<tfC(,
1H-NMR (CDCI^/Aceton-dg) : £3,43 (s, 2H), 6,68 (s, IH), 7,28 (s, IH), 7,88 (2H).
d) Herstellung von l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-5-amino-4-trifluormethylsulfenylimidazol.
Zu einer Lösung von 4,8 g (14,91 mmol) l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-5-aminoimidazol in 400 ml Dichlorethan wurden 1,3 ml (14,91 mmol) Trifluormethansulfenylchlorid bei O0C zugegeben. Das Gemisch wurde 4 h b*ei 00C und dann 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser zugegeben und das Gemisch zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid umkristallisiert und ergab 3,36 g (52,51 % Ausbeute) des gewünschten Produktes.
Fp 134°C.
Analyse: C11H5Cl2PgN3S.
berechnet: C, 33,35? H, 1,27; N, 10,61; S, 8,09.
gefunden: C, 33,54; H, 1,20; N, 10,67; S, 8,37.
Beispiel 2
Herstellung von 1,(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-5-amino-2-chlor-4- trifluormethylsulfenylimidazol
Zu einer Lösung von 6,0 g (15,15 mmol) l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-5-amino-4-trifluormethylsulfenylimidazol in 100 ml Methylenchlorid wurde 1,70 ml (18,18 mmol) Sulfurylchlorid bei O0C zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 5 Tage unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und dann zwischen Methylenchlorid und wässrigem Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 20 % Ethylacetat in Hexan
gereinigt und ergab 1,9 g (31,62 % Ausbeute) des gewünschten Produktes, Fp 172,50C.
Beispiel 3
Herstellung von 1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2-chlor-4-trifluormethylsulfenylimidazol
Zu einer Lösung von 2,0 g (4,64 nunol) l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl) -S-amino^-chlor^-trifluormethylsulfenylimidazol in 40 ml Tetrahydrofuran wurden 2,76 ml (23,2 nunol t-Butylnitrit zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexan gereinigt und ergab 1,6 g (83,0 % Ausbeute) des gewünschten Produktes, Fp 1120C.
Analyse: C11H3Cl3FgN2S.
berechnet: C, 31,79; H, 0,73; N, 6,74; F, 27,43.
gefunden: C, 31,71; H, 0,68; N, 6,75; F, 27,56.
Beispiel 4
Herstellung von l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2-chlor-4-trifluormethylsulphinylimidazol
Zu einer Lösung von 800 mg (1,93 mmol) l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2-chlor-4-trifluormethylsulfenylimidazol in Trifluoressigsäure, wurden 0,20 ml 30 %-iges Wasserstoffperoxid bei O0C zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 4 h bei 0 0C und dann 50 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur eingedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und einer gesättigten wässrigen Natriumbisulfitlösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und die organische Schicht eingedampft. Der Rückstand wurde gereinigt durch Schnellsäulen-
- 112 - ZMf66
Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von 5 % Ethylacetat in Hexan. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt man 300 mg (36,02 % Ausbeute) des gewünschten Produktes als weißen Feststoff, Fp 147,5°C.
Analyse: C11H3Cl3FgN2OS.
berechnet: C,30,61; H,0,70; N,6,49; Cl,24,64; F,26,41;
S,7,43 gefunden: C,30,63; H,0,83; N,6,48; Cl,24,83; F,26,53;
S,7,78.
Beispiel 5
Herstellung von l-{2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2-chlor-4-trifluormethylsulfonylimidazol
Zu einer Lösung von 300 mg (0,72 mmol) l-(2,6-Dichlor-4-trifluoxmethylphenyl)-2-chlor-4-trifluormethylsulfenylimidazol in 5 ml Trifluoressigsäure, wurden 0,15 ml (1,44 inmol) 30 %-iges Wasserstoffperoxid bei O0C zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, um Trifluoressigsäure zu entfernen und der Rest zwischen Methylenchlorid und einer gesättigten wässrigen Natriumbisulf itlösung verteilt. Die organische Schicht wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde gereinigt durch TLC unter Verwendung von 100 % Methylenchlorid und ergab 190 mg (59,03 % Ausbeute) des gewünschten Produktes als weißen Feststoff, Fp 182,5°C.
Beispiel 6
Herstellung von l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2-chlor-5-methylsulfenyl-4-trifluormethylsulfenylimidazol
- 113 -
Zu einer Lösung von 700 mg (1,77 mmol) l-(2,6~Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-5-amino-2-chlor~4-trifluormethylsulfenyliraidazol in 8 ml Chloroform, wurden 0,26 ml (2,54 mmol) Dimethyldisulfid und 0,32 ml (0,89 mmol) t-Butylnitrit bei O0C zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 15 min bei O0C und dann 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 75 ml Methylenchlorid verdünnt und zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde gereinigt durch TLC unter Verwendung von 5 % Ethylacetat in Hexan und ergab 480 mg (58,74 % Ausbeute) des gewünschten Produktes. 1H-NMR (CDCl3): §2,26(s, 3H), 7,82(s, 2H) .
Beispiel 7
Herstellung von l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-5-amino-2-brom-4-trifluormethylsulfenylimidazol
Zu einer Lösung von 1,35 g (3,40 mmol) 1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethyiphenyl)-5-amino-4-trifluormethylsulfenylimidazol in 20 ml Chloroform, wurden 0,5 ml (9,76 mmol) Brom zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann eingedampft, um überschüssiges Brom zu entfernen und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Schnellsäulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von 7 % Ethylacetat in Hexan und ergab 2Ü0 mg (13,62 % Ausbeute) des gewünschten Produktes, Fp 1540C.
Beispiel 8
Herstellung von l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-5-brom-4-trifluormethylsulfenylimidazol
- 114 -
Zu einer Lösung von 2,0 g (5,05 ihmol) l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-5-amino-4-trifluormethylsulfenylimidazol in 10 ml Acetonitril, wurden 1 ml Bromform und 1,20 ml (10,10 mmol) t-Butylnitril bei O0C zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1,5 h unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 10 ml Toluol zugegegen und das Gemisch unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von 5 % Ethylacetat in Hexan gereinigt und ergab 800 mg (34,44 % Ausbeute) des gewünschten Produktes, Fp 87,50C.
Analyse: C11H33g2
berechnet: C, 28,72; H, 0,66; N, 6,09; F, 24,78; S, 6,97 gefunden: C, 29,06; H, 0,69; N, 6,20; F, 24,2; S, 7,48.
Beispiel 9
Herstellung von l-(6-Chlor-2-methylsulfenyl-4-trifluormethylphenyl) -2-brom-4-chlordifluormethylsulfonylimidazol
Zu einer Lösung von 500 mg (0,984 mmol) l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2-brom-4-chlordifluormethylsulfonylimidazol in 2 ml Tetrahydrofuran, wurde eine Lösung von 69 mg (0,984 mmol) Natriummethanthiolat in 0,3 ml Wasser gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zwischen Wasser und Diethylether verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch preparative TLC unter Verwendung von 20 % Ethylacetat in Hexan gereinigt und ergab 180 mg (35 % Ausbeute) des Produktes, Fp 1160C.
Beispiel 10
Herstellung von 1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2-methyl-4-chlordifluormethylsulfenylimidazol
- ZSV
a) Herstellung des Zwischenproduktes: N-Acetyl-2,6-dichlor-4-trifluormethylanilin.
Zu 10,6 g (0,26 mol) trockenen Kaliumhydrid in THF (150 ml) wurden 20 g (87,3 mmol) 2,6-Dichlor-4-trifluormethylanilin bei 00C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf O0C gekühlt und 6,6 ml (92,8 mmol) Acetylchlorid zugetropft. Das Gemisch wurde 30 min bei O0C gerührt, auf Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre über Nacht erwärmt und mit gesättigter NH.Cl-Lösung (150 ml) behandelt. Das Gemisch wurde eingedampft um THP zu entfernen und die Suspension wurde filtriert und der Peststoff mit Hexan gewaschen und anschließend mit Dichlormethan gewaschen und ergab 14,5 g (61 %) des gewünschten Produktes. 1H-NMR (CDCl.,/CD-OD) : %2,12 (s, 3H), 7,60(s, 2H).
b) Herstellung des Zwischenproduktes: 1-Chlor-l-methyl-N-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)formimin.
Zu einer Suspension von 4,3 g (15,8 mmol) N-Acetyl-2,6-dichlor-4-trifluormethylanilin in 50 ml Chloroform, wurden 3,3 g (15,8 mmol) Phosphorpentachlorid bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre 1 h unter Rückfluß erhitzt und zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Benzol gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h unter Stickstof f atmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung γοη 10 % Ethylacetat in Hexan gereinigt und ergab 4,3 g (93,7 % Ausbeute) des gewünschten Produktes als öl. 1H-NMR (CDCl3):S2,70(s, 3H), 7,58(s, 2H) .
c) Herstellung des Zwischenproduktes: l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-5-amino-2-methylimidazol.
Zu einer Lösung von 9,6 g (33,0 nur.ol) 1-Chlor-l-methyl-N-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)formimin in 300 ml Chloroform
- 116 -
ZS </ 1U
wurden 3,7 g (66,0 mmol) Aminoacetonitril bei Raumtemperatur gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 60 h unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde für die folgende Stufe ohne Reinigung verwendet. Das H-NMR-Spektrum zeigte eine etwa 60 %-ige Umwandlung, bezogen auf das Ausgangsiminochlorid. 1H-NMR (CDCl3): $>2,13(s, 3H), 6,58(s, IH), 7,76(s, 2H).
d) Herstellung von l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-5-amino-2-methyl-4-chlordifluormethVlsulfenylimidazol
Zu dem unter (c) beschriebenen Reaktionsgemisch wurden 5,8 ml (57,7 mmol) Chlordifluormethansulfenylchlorid bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser abgelöscht. Das Gemisch wurde zwischen Wasser und Dichlormethan aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Das rohe Produkt wurde in der folgenden Stufe ohne weiterer Reinigung verwendet.
e) Herstellung des 1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2-methyl-4-chlordifluormethylsulfenylimidazols
Zu dem oben unter (D) angegebenen rohen Produkt wurden 100 ml THF gegeben und anschließend 19,6 ml (165 mmol) t-Butylnitrit gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre und unter Schutz vor Licht gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand durch Schnellsäulenchromatographie unter Verwendung von 10 % Etyhlacetat in Hexan gereinigt und ergab 1,3 g (9,46 % Ausbeute, bezogen auf das unter (b) angegebene Iminochlorid) der gewünschten Verbindung, Fp 118,50C.
- 117 -
Tabelle
Weitere synthetisierte imidazolverbindungen der Formeln (I) und (II)
Verbindung Rl Substituent Y Z Pp. 0C
nach Beispiel Gruppe 1: R6 = Cl, und R4 = CF3
CF3 H H 63,5
11 CF3 R- und Cl H 82,5
12 CF3 0 SCH3 H 85,5
13 CF3 0 Cl Cl Öl
14 CClF2 0 NH2 H 166,5
15 CClF2 0 N=CHOC2H5 H öl
16 CCl2F 0 NH2 H 177
17 CCl2F 0 Br H 105,5
18 CCl2F 0 SCH3 H 99
19 CCl2F 0 H Cl 120
20 CCl2F 0 Cl Cl Öl
21 CCl2F 0 NH2 Cl 176
22 CCl2F 0 H Br 123
23 CCl2F 0 NH2 Br 133
24 CF3 0 H H 98
25 CF3 0 H H 170,5
26 CF3 1 Br H 152,5
27 CCl2F 2 H Cl 171
28 CCl2F 2 H Br 181,5
29 CCl2F 1 Br H 175,5
30 CCl2F 1 H Cl 171
31 CCl2F 2 H Br 180,5
32 CClF2 2 H Br 155,5
33 CClF2 2 H Br 160,5
34 CClF2 1 H Br 104,5
35 CClF2 2 H Cl 92,5
36 CClF2 0 H Cl 145,5
37 0
1
- 118 -
J.9916C
T a b e 1 le
Weitere synthetisierte Imidazolverbindungen der Formeln (I) und (II) Substituent
Vprbi ηΛι ιηα Rl ******* η Y ζ 1 7P, 0C öl 164 148 öl
* v;l· 1JXI KJVU 1*J nach Beispiel Gruppe 1: R9 und Rfi = Cl, und R4 -CF, 109,5 149 129,5
CClF2 2 H *C1 159,5 Öl 85 220,5
38 CCI2F 1 SO2CH3 H 162,5 Öl 170,5
39 CCl2F 1 SOCH3 H öl 206,5
40 CClF2 0 H H 69,5 129
41 CCl2F 0 H H 67,5 154
42 CF3 0 H SCH3 Öl 198
43 CCl2F 1 H H 141,5 5 88,5
44 CCl2F 2 H H 188 88,5
45 CCl2F 0 H SCH3 139,5
46 CClF2 2 H H 127,5
47 CClF2 1 H H
48 CCl2F 0 H SCH(CH3)2
49 CCl2F 0 H SOCH(CH3J2
50 CCl2F 1 H SOCH(CH3)2
51 CCl2F 1 H SOCH(CH3)2
52 CH3 0 H SCH3
53 CH3 0 H H
54 CH3 1 H H
55 CH3 2 H .· H
56 CH(CH3)2 1 H H
57 CH(CH3J2 2 H H
58 CCl2F 0 H CH3
59 CCl2F 1 H CH3
60 CCl2F 2 H CH3
61 CF3 0 H SCH2COOC2H
62 CCl2F 0 H CF3
63 CCl2F 1 H CF3
64 CF3 0 H CH3
65
- U9 Tabelle
Weitere synthetisierte imidazolverbindungen der Formeln (I) und (II)
VprhinHiing Gruppe 1: R2 η Substituent Z Fp, 0C
nach Beispiel Ri CF3 und B Y CF,
CF3 1 6 = Cl, und R4 =» CH3 140,5
66 CClF2 2 H CH3 180,5
67 CClF2 1 H CH3 143,5
68 Gruppe 2a: R? = 2 H CH3 172,5
69 CCl2F SCH^, H = CF„
CCl2F 2 Rfi = Cl, und R4 Cl Öl
70 CCl2F 0 H Cl Öl
71 CClF2 1 H Cl 136
72 CF3 0 H Cl Öl
73 Gruppe 2b: R2 = 0 H Cl Öl
74 SG2H5 H = CF3
, R6 = Cl, und R4
75 CCl2F OH Cl öl
Gruppe 2c: R2= SCX]H3, R6 * Cl, und R4 = CF3 CClF2 •77 CF3 ♦78 CF3
* isomere Verbindungen
Gruppe 2d: R2 = SO2CH,, Rg = Cl, und R4 = CF3
79 CClF2 2 H Cl Öl
2 H Cl Öl
0 H Cl 192,5
0 H Cl 112,5
- 120 T a be lie
Weitere synthetisierte Imidazolverbindungen der Formeln (I) und (II)
Verbindung Rl η Substit.uent Z = Cl H Fp, 0C öl
nach Beispiel Gruppe 3: I *2 = R4 ? CF3 Cl 141
CCl2F 0 Y H H öl 159,5
80 CCl2F 1 H, R6 = Cl und H H 109,5 93,5
ei CCl2F 0 H H H öl 87,5
82 CCl2F 1 H Cl H 111 65,5
83 CF3 0 Cl H H öl 101
84 CF3 0 H Br H 117 129,5
85 CF3 1 H H H 87,5 144
86 CF3 2 H H H 137 65,5
87 CCl2F 0 H Br H 108,5 101
88 Gruppe 4a: H H 129,5
CCl2F 1 Br H 209
89 CCl2F 0 R2, R4, und R6 H 117,5
90 CClF2 0 NH2 H 47
91 CCl2F 0 H
92 CClF2 2 H
93 CCl2F 2 H
94 CCl2F 1 H
95 CClF2 1 H
96 CF3 0 H
97 CF3 1 H
98 CF3 2 H
99 CF3 0 H
100 CF3 0 H
101 CF3 1 NH2
102 CF3 2 H
103 H
H
- 121 -
Tabelle
Weitere synthetisierte Imidazolverbindungen der Formeln (I) und (II)
Substituent
Gruppe 4b: R0 und Rg = Cl und R
119 120 121 122 123 124
126 127
Gruppe 5a: R.
CCl2F
CCl2F
CCl2F
CF3
CF3
CF3
CF3
CClF2
CF3
und Ri
= Cl und
NH2
NH2
NH2
NH2
Br
Br
Öl Öl
108,5
111
115
Öl
85,5
Zers. 127,5
- 122 -
Tabelle
Weitere synthetisierte Imidazolverbindungen der Formeln (I) und (II)
Fp, 0C
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
Gruppe 5a: R2 and R. = Cl und flA = OCF,
CF3
CF3
CClF2
CC1F2
CF3
CClF2
CClF2
CClF2
CClF2
CClF2
CClF2
CCl2F
CCl2F
CClF2
CCl2F
CCl2F
CCl2F
CCl2F
CCl2F
CCl2F
CCl2F
CH3
CH3
CH3
NH2
Br
Br
Br
Br
Br
= CHOC2H5 Br
NH2
NHCH3
NH2
Br
Cl
Cl
Br
Cl
Br
Br
Br
Br
Cl
65 137 öl
59,5 138,5 157 130,5 112 156 öl 158 179 141 108 185 122 177,5 141,5 181 188 185,5 60,5 171 131
- 123 T a b β 1 ·1· β
Weitere synthetisierte Imidazolverbindungen der Formeln (I) und (II)
Verbindung Rl η Substituent Z Fp, 0C
nach Beispiel Gruppe 5b: R2 T = OCF3
CCl2F 0 • und R6 = Br und R4 H 141
152 CCl2F 0 NH2 H Öl
153 CCl2F 1 H H 115
154 CCl2F 2 H H 124,5
155 CClF2 O H H 135
156 CClF2 0 NH2 H 51
157 CClF2 2 H H 146,5
158 CClF2 1 H H 103,5
15Θ CClF2 1 H H 135 Zers.
160 Gruppe 5c: R2 NH2 R4 = OCF3
CCl2F 0 = Br, R6 = Cl, und H 150
161 CCl2F 0 NH2 H 68,5
162 CCl2F 1 H H 87
163 CCl2F 2 H H 142,5
164 H
- 124 - 13 416 (,
B e i 8 ρ i el 165 Verwendung als Mitizid, Insektizid und Nematizid
Die folgenden Testverfahren unter Verwendung der Verbindungen der Beispiele 1 bis 164 wurden durchgeführt, um die pestizide Wirkung und Aktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Milben, bestimmte Insekten, einschließliehe einer Läuseart, einer Raupe, einer Fliege und zwei Arten von Käferlarven (ein blattfressender und ein wurzelfressender); und Nematoden zu bestimmen. Die speziellen Testarten waren:
Gattung/Art üblicher Name Abkürzung
Tetranychus urticae Bohnenspinnmilbe TSM
Aphis nasturtii Kreuzdornblattlaus BA
Spodoptera eridania südlicher Heerwurm SAW
Epilachna varivestis Mexikanischer Bohnen-
käfer MBB
Musca domestica Stufenfliege HF
Diabrotica u. howardi südlicher Maiswurzelwurm SCRW Meloidogyne incognita südliche Wurzelgallen-
nerotode SRKN
Zubereitungen:
Die Testverbindungen (Beispiele 1 bis 164) wurden zur Anwendung entsprechend den folgenden Methoden für jedes der Testverfahren zuoereitet.
Für die Milben-, Aphiden-, südliche Heerwurm- und Mexikanische Bohnenkäfertests wurde eine Lösung oder Suspension hergestellt durch Zugabe von 10 mg der Testverbindung zu einer Lösung von 160 mg Dimethylformamid, 838 mg Aceton, 2 mg eines 3:1 Gemisches Triton X-172 : Triton X-152 (jeweils hauptsächlich anionische und nicht-ionische gering schäumende Emulgiermittel, die jeweils wasserfreie Gemische von Alkylarylpolyetheralkohoie
- 125 - ZSIfHG
mit organischen Sulfonaten sind) und 98,99 g Wasser. Dabei erhielt man eine Konzentration von 100 ppm der Testverbindung.
Bei den Stubenfliegenversuchen wurde die Zubereitung zunächst auf ähnliche Weise wie oben hergestellt, aber in 16,3 g Wasser mit einer entsprechenden Einstellung der anderen Komponenten, um eine Konzentration von 200 ppm zu erhalten. Die endgültige Verdünnung mit einem Volumen einer 20 gew.-%-igen wässrigen Lösung von Saccharose ergab eine Konzentration von 100 ppm der Testverbindung. Soweit erforderlich wurde Ultrabeschallung angewandt, um eine vollständige Dispersion sicherzustellen.
Für die Versuche mit dem südlichen Maiswurzelwurm wurde eine Lösung oder Suspension auf die gleiche Weise hergestellt, wie sie für die anfängliche 200 ppm-Konzentration bei der Stubenfliege angewandt wurde. Anteile dieser 200 ppm-Zubereitung wurden dann je nach der erforderlichen Testkonzentration mit Wasser verdünnt.
Bei den systemischen Test gegen Wurzelgallennematoden und südlichen Heerwurm, wurde eine AusgangslUsung oder Suspension hergestellt durch Zugabe von 15 mg der Testverbindung zu 250 mg Dimethylformamid, 1250 mg Aceton und 3 mg des oben angegebenen Emulgiermittelgemisches. Dann wurde Wasser zugegeben, um ein Gesamtvolumen von 45 ml zu ergeben und eine Konzentration an Testverbindung von 333 ppm. Soweit erforderlich, wurde Ultrabeschallung angewandt, um eine vollständige Dispersion sicherzustellen.
Testverfahren:
Die wie oben zubereiteten Testverbindungen wurden dann auf ihre pestizide Wirkung bei speziellen Konzentrationen in ppm (Teile pro Million), bezogen auf das Gewicht, nach den folgenden Testverfahren untersucht.
- 126 -
Spinnmilbe:
Blätter die mit wachsenden Spinnmilben und Spinnmilben im Nymphenstadium, erhalten aus einer Ausgangskultur, infiziert waren, wurden auf die ersten Blätter von zwei Bohnenpflanzen aufgelegt, die in 6 cm Torftopfen wuchsen. Eine ausreichende Anzahl Milben (150-200) für die Untersuchung wurden auf die frischen Pflanzen innerhalb eines Zeitraums von 24 h übertragen. Die Pflanzen in den Töpfen (ein Topf pro Verbindung) wurden auf einen Drehtisch gestellt und ausreichen besprüht, um die Pflanzen bis zum Ablaufen zu benetzen, und zwar mit 100 ml der 100 ppm-Zubereitung der Testverbindung mit Hilfe einer DeVilbiss-SprUhpistole unter einem Druck von 3,8 bar (40 psig). Als Blindversuch wurden 100 ml der Wasser/Aceton/DMF/- Emulgiermittel-Lösung, enthaltend keine Testverbindung, ebenfalls auf infizierte Pflanzen aufgesprüht. Als Vergleich mit einer im Handel erhältlichen technischen Verbindung wurde entweder Dj eoföl oder Hexythiazox auf die gleiche Weise zubereitet und als Standard getestet. Die besprühten Pflanzen wurden 6 Tage stehen gelassen und anschließend die Mortalität der beweglichen Formen bestimmt.
Spinnmilbe (Ovizidtest):
Von einer Ausgangskultur von zweipunktigen Spinnmilben wurden Eier entnommen. Stark infizierte Blätter der Ausgangskultur wurden auf nicht-infizierte Bohnenpflanzen aufgelegt. Weibliche Milben konnten während etwa 24 h Eier ablegen und anschließend wurden die Blätter der Pflanze in eine TEPP (Tetraethyldiphosphat)-Lösung getaucht, um die beweglichen Formen zu töten und eine weitere Eiablabe zu verhindern. Dieses Eintauchverfahren, das nach dem Trocknen der Pflanzen wiederholt wurde, griff die Lebensfähigkeit der Eier nicht an. Die Pflanzen in den Töpfen (ein Topf pro Verbindung) wurden auf einen Drehtisch gestellt und ausreichend besprüht, um die Pflanzen bis zu Ablaufen zu benetzen, und zwar mit 100 ml der Zubereitung mit 100 ppm der Testverbindung mit Hilfe einer DeVilbiss-Sprühpistole bei einem Luftdruck von 3,8 bar (40 psig). Als Blindversuch wurden 100 ml der Wasser/Aceton/DMF/- Emulgiermittel-Lösung, enthaltend keine
- 127 -
Testverbindung, ebenfalls auf infizierte Pflanzen aufgesprüht. Als Vergleich mit einer handelsüblichen technischen Verbindung wurde typischerweise Demeton auf die gleiche Weise zubereitet und als Standard getestet. Die besprühten Pflanzen wurden 7 Tage stehen gelassen und anschließend die Mortalität der Eiform bestimmt, zusammen mit einer Notierung der restlichen Aktivität geschlüpfter Larven.
Kreuzdornblattlaus:
Ausgewachsene Kreuzdornblattläuse und «solche im Nymphenstadium wurden auf Zwergnastürtiumpflanzen in Töpfen gezogen. Die Pflanzen in den Töpfen (ein Topf je Testverbindung), die mit 100-150 Aphiden infiziert waren, wurden auf einen Drehtisch gestellt und mit 100 ml der Zubereitung mit 100 ppm-Testverbindung mit Hilfe einer DeVilbiss-Sprühpistole unter 3,8 bar (40 psig) besprüht. Als Blindversuch wurden 100 ml der Wasser/Aceton/DMF/-Emulgiermittel-Lösung, enthaltend keine Testverbindung, ebenfalls auf infizierte Pflanzen aufgesprüht. Als Vergleich mit einer handelsüblichen technischen Verbindung wurde Malathion, das auf die gleiche Weise zubereitet war, als Standard untersucht. Nach dem Aufsprühen wurden die Töpfe einen Tag stehen gelassen und anschließend die toten Läuse gezählt.
Südlicher Heerwurm:
Bohnenpflanzen in Töpfen wurden auf einen Drehtisch gestellt und mit 100 ml der Zubereitung, enthaltend 100 ppm-Testverbindung, mit Hilfe einer DeVilbiss-SprUhpistole unter einem Druck von 3,8 bar (40 psig) besprüht. Als Blindversuch (unbehandelfcer Vergleich) wurden 100 ml einer Wasser/Aceton/DMF/-Emuljiennittel-Lösung, enthaltend keine Testverbindung, ebenfalls auf Pflanzen aufgesprüht. Als Vergleich mit einer handelsüblichen technischen Verbindung wurde entweder Cypermethrin oder Sulprofos, das auf die gleiche Weise zubereitet war, als Standard untersucht. Nach dem Trocknen wurden die Blätter in Plastikbecher gegeben, die mit befeuchtetem Filterpapier ausgelegt waren. Fünf beliebig ausgewählte südliche Heerwurmlarven
- 128 -
im zweiten Entwicklungestadium wurden in jede Schale gegeben, die geschlossen und 5 Tage stehen gelassen wurde. Die Larven, die sich nicht mehr über die Länge ihres Körpers bewegen konnten, selbst nach Stimulierung durch Anstoßen, wurden als tot angesehen.
Südlicher Heerwum - systemische Bewertung:
Dieser Test wurde in Verbindung mit der Bewertung gegen Wurzelgallennematoden (unten beschrieben) durchgeführt. Die Tomatenpflanzen, die für die Nematodenuntersuchung in dem Boden wuchsen (bei einer Anfangsbewertung der Bodenkonzentration von 13,2 ppm an Verbindung), wurden zur Bewertung der Aufnahme einer Verbindung über die Wurzeln und den anschließenden systemischen Transport zu den Tomatenblättern herangezogen. Am Ende des Nematodentests wurden die Tomatenblätter abgeschnitten, in Plastikbehälter gegeben und mit Larven des südlichen Heerwurms im zweiten Entwicklungsstadium infiziert. Nach etwa 5 Tagen wurden die Larven auf die prozentuale Mortalität untersucht.
Mexikanischer Bohnenkäfer:
Bohnenpflanzen in Töpfen wurden auf einen Drehtisch gestellt und mit 100 ml der Zubereitung, enthaltend 100 ppm-Testverbindung, ausreichend besprüht, daß die Flüssigkeit von den Pflanzen ablief mit Hilfe einer DeVilbiss-Sprühpistole unter einem Druck von 3,8 bar (40 psig) besprüht. Als Blindversuch wurden 100 ml einer Wasser/Aceton/DMF/Emulgiermittel-Lösung, enthaltend keine Testverbindung, ebenfalls auf Pflanzen aufgesprüht. Als Vergleich mit einer handelsüblichen technischen Verbindung wurde entweder Cypermethrin oder Sulprofos, das auf die gleiche Weise zubereitet war, als Standard untersucht. Nach dem Trocknen wurden die Blätter in Plastikschalen gegeben, die mit befeuchtetem Filterpapier ausgelegt waren. Fünf beliebig ausgewählte Mexikanische Bohnenkäferlarven im zweiten Entwicklungsstadium wurden in jede Schale gegeben, die geschlossen und 4 Tage stehen gelassen wurde. Larven die nicht in der Lage waren sich über die Länge ihres Körpers zu bewegen, selbst nach Stimulierung durch Anstoßen, wurden als tot angesehen.
- 129 -
Stubenfliege:
4 bis 6 Tage alte ausgewachsene Stubenfliegen wurden nach den Angaben des Chemical Specialties Manufacturing Association (Blue Book, McNair-Dorland Co., N.Y., 1954; S. 243-244, 261) unter geregelten Bedingungen aufgezogen. Die Fliegen wurden durch Anästhesieren mit Kohlendioxid immobilisiert und fünf immobilisierte Tiere, männliche und weibliche, in einen Käfig, bestehend aus einem Standard-Lebensmittelsieb und einer mit Packpapier bedeckten Oberfläche, gegeben. 10 ml der Zubereitung mit 100 ppm-Testverbindung wurden in eine Schale, enthaltend einen absorbierenden Wattebausch, gegeben. Als Blindversuch wurden 100 ml einer Wasser/Aceton/DMF/Emulgiermittel/Saccharose-Lösung, enthaltend keine Testverbindung, auf ähnliche Weise in eine Schale gegeben. Als Vergleich mit einer handelsüblichen technischen Verbindung wurde Malathion, das auf die gleiche Weise zubereitet war, als Standard untersucht. Die Köderschale wurde in das Innere des Siebs gestellt, bevor die anästhesierten Fliegen eingebracht wurden. Nach 24 h wurden Fliegen, die kein Zeichen einer Bewegung bei Stimulation zeigten, als tot betrachtet.
Südlicher Maiswurzelwurm:
In ein Glas, enthaltend 60 g sandigen Lehmboden, wurden 1,5 ml einer wässrigen Zubereitung, bestehend aus einem Anteil der Zubereitung, enthaltend 200 ppm-Testverbindung, mit Wasser verdünnt, wie es einer Endbodenkonzentration der Testverbindung entspricht, 3,2 ml Wasser und 5 vorgekeimte Maissetzliche gegeben. Das Glas wurde gründlich geschüttelt, um eine gleichmäßige Verteilung der Zubereitung der Testverbindung zu erhalten. Anschließend wurden 20 Eier des südlichen Kornwurzelwurms in eine Vertiefung, die in dem Boden erzeugt worden war, gesetzt. 1 ml Vermiculit und 1,7 ml Wasser wurden dann in diese Vertiefung gegeben. Auf entsprechende Weise wurde eine Blindprobe hergestellt durch Einbringen der gleichen Menge einer Wasser/Aceton/DMF/Emulgiermittel-Lösung, enthaltend keine Testverbindung. Außerdem wurde eine Vergleichsprobe mit einer handelsüblichen technischen Verbindung (typischerweise ausgewählt aus Terbufos,
- 130 -
Fonofos, Phorat, Chlorpyrifos, Carbofuran, Isarzophos, oder Ethoprop), das auf die gleiche Weise zubereitet worden war, als Teststandard angewandt. Nach 7 Tagen wurden die lebenden Wurzelwurmlarven nach dem bekannten "Berlese"-Trichterextraktionsverfahren gezählt.
Wurzelgallennematoden:
Infizierte Wurzeln von Tomatenpflanzen/ enthaltend Eier der südlichen Wurzelgallennematoden, wurden aus einer Ausgangskultur entfernt und durch Schütteln und Abspülen mit Leitungswasser gesäubert. Die Nematodeneier wurden von dem Wurzelgewebe getrennt und mit Wasser gespült. Proben der Eiersuspension wurden auf ein feines Sieb über ein Aufnahmegefäß gegeben, dessen Wasserspiegel so eingestellt war, daß er mit dem Sieb in Kontakt stand. Aus dem Gefäß wurden Jungtiere auf ein feines Sieb gesammelt. Der Boden eines konischen Behälters wurde mit grobem Vermiculit abgeschlossen und dann auf 1,5 cm von oben mit etwa 200 ml pasturisierter Erde gefüllt. Dann wurde in ein Loch in der Mitte des Bodens in dem Konus ein Anteil der Zubereitung mit 333 ppm-Testverbindung eingebracht. Ein Vergleich mit einer im Handel erhältlichen technischen Verbindung, Fenamifos, das auf die gleiche Weise zubereitet war, wurde als Standard untersucht. Als Blindversuch wurde ein Anteil einer Waaser/Aceton/DMF/Emulgiermittel-Lösung, enthaltend keine Testverbindung, auf ähnliche Weise aufgebracht. Unmittelbar nach der Behandlung des Bodens mit der Testverbindung wurden auf die Oberseite jedes Konus 1000 junge Wurzelgallennematoden in der zweiten Entwicklungsstufe aufgesetzt. Nach 3 Tagen wurde ein einziger gesunder Tomatensetzling in den Konus gepflanzt. Der Konus, enthaltend den infizierten Boden und die Tomatensetzlinge, wurde 3 Wochen im Gewächshaus gehalten. Am Ende des Versuchs wurden die Wurzeln der Tomatensetzlinge aus dem Konus entfernt und auf die Gallenbildung, entsprechend einer Skala, bezogen auf den nichtbehandelten Vergleich, bewertet:
1. Schwere Gallenbildung, gleich dem nicht behandelten Vergleich
3. leichte Gallenbildung 4. sehr leichte Gallenbildung 5. keine Gallenbildung, d.h. vollständige Bekämpfung
Diese Ergebnisse wurden dann umgewandelt in einen ED3- bzw. ED.-Wert (wirksame Dosis, um eine Gallenbildungsbewertung von oder 5 zu erhalten).
Ergebnisse der Anwendung:
Die Ergebnisse der mitiziden, Insektiziden und nematiziden Aktivität für einige repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen nach den Beispielen 1 bis 164 sind unten diskutiert oder einige Verbindungsbeispiele sind in Tabelle 3 gegen die angegebenen Testarten (BA, SAW, MBB, HF, TSM, SCRW: bezeichnet durch Abkürzung ihrer üblichen Namen) und bei den angegebenen Dosierungswerten angegeben. Die Ergebnisse in Tabelle 3 sind (durch ein X) als Verbindungen angegeben, die eine 70 bis 100 %-ige Mortalität gegenüber der angegebenen Schädlingsart zeigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen führen auch zu einer anderen Bekämpfung von Milben (TSM), wobei z.B. die Verbindungen der Beispiele 9, 18, 19, 30, 70, 71 und 92, alle bei 100 ppm mit Ausnahme der Verbindung des Beispiels 30 bei 25 ppm, eine 50 bis 100 %-ige Resttoxizität (Mortalität) gegenüber geschlüpften Larven bei dem Milbenovizidtest, zeigen. Außerdem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen außerdem nematizide Aktivität, wobei z.B. Verbindungen der Beispiele 25, 86, 130 und 131, ED_-Werte gegenüber SRKN zwischen etwa 7 bis 21 kg/ha zeigten. Darüberhinaus führen die erfindungsgemäßen Verbindungen zu einer verringerten oder keinen Nahrungsaufnahme bei einigen Schädlingsarten, z.B. bei Blattschädlingen, wie dem südlichen Heerwurm und dem Mexikanischen Bohnenkäfer. Einige der Verbindungen führen zusätzlich zu einer systemischen Bekämpfung des südlichen Heerwurms durch Aufnahme über die Wurzeln. Diese Verbindungen sind diejenigen der Beispiele 4, 25, 40, 44, 48, 72, 81, 86, 87, 106, 121, 128, 131 und 143. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen verschiedene Schädlingsarten auch bei geringeren Konzentrationen anwendbar, z.B. zur Anwendung auf
den Blättern sind Konzentrationen im Bereich von etwa 50 bis 0,5 ppm oder darunter geeignet. Für Köder kommen Konzentrationen im Bereich von etwa 50 bis 0,05 ppm oder darunter in Frage und zum Aufbringen auf den Boden Konzentrationen im Bereich von etwa 1,0 bis 0,01 ppm oder darunter.
Bei der obigen Diskussion und den in Tabelle 3 angegebenen Ergebnissen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen Konzentrationen angewandt worden. Die Verwendung von 1 ppm (Konzentration der Verbindung in Teilen pro Million aufgebrachter Testlösung) für Lösungen oder Suspensionen oder Emulsionen zum Besprühen der Blätter entspricht etwa einer Aufbringmenge von 1 g/ha Wirkstoff, bezogen auf ein Sprühvolumen von etwa 1000 l/ha (ausreichend zum Ablaufen der Lösung). So entsprechen Aufbringmengen von Blattsprays von etwa 6,25 bis 500 ppm etwa 6 bis 500 g/ha. Beim Aufbringen auf den Boden entspricht 1 ppm-Bodenkonzentration auf der Basis einer Bodentiefe von etwa 7,5 etwei 1000 g/ha bei der Anwendung auf dem Feld.
Tabelle 3
Anwendungsbeispiel für die pestizide Wirksamkeit von repräsentativen Imidazolverbindüngen, die zu einer 70 - 100 %-igen Mortalität der Schädlinge führen
Verbindung Blatt- oder Koderanwendung bei 100 ppm Bodenkonzentration - 1,45 ppm
nach Beispiel ra gAw mbb HF TSM ~ SCRW
ι x x
2 X X C
3 XX X T
4 X X X X
5 XX X β XX
8 XX
9 X XXX X ' X 10 XX X
Ii x x
12 XX
13 XX X £.
14 X X ^
15 J^
16 X 17
Tabelle
Anwendungsbeispiel für die pestizide Wirksamkeit 1 von repräsentativen SAW MBB HF TSM Bodenkonzentration - 1,45 ppm I
Imidazolverbindungen, die zu einer 70 - 100 %-igen Mortalität der Schädlinge führen X X X SCRW ω
Verbindung Blatt- oder Koderanwendung bei 100 ppm X X X
nach Beispiel BA X X X
18 X
19 X X X X
20 X X X X
21 X X χ
22 X X X
23 X X χ
24 X X X
25 X X X X X
26 X X X X ?^
27 X X X
28 X X X X X «\
29 X X X X X
30 X X X X X
31 X X X X
32 X X
33 X
34
Tabelle
Anwendungsbeispiel Blatt- für die pestizide Wirksamkeit ι iron repräsentativen MBB HF TSM Bodenkonzentration - 1,45 ppm
Imidazolverbindungen, die zu einer 70 - 100 %-igen Mortalität der Schädlinge füh «n X
Verbindung BA oder Köderanwendung bei 100 ppm X SCRW
nach Beispiel X X X X
SAW X X X
35 X X X X
36 X X X X
37 X X X
38 X X X
39 X X X X
40 X X X X X
41 X X X X
42 X X X X
44 X X X
45 X X X X X
47 X X X X
48 X X X
59 X X X X
60 X X
61 X X
65 X
66 X
Tabelle
Anwendungsbeispiel für die pestizide Wirksamkeit von repräsentativen Imidazolverbindungen, die zu einer 70 - 100 %-igen Mortalität der Schädlinge führen
Verbindung Blatt- - X oder Köderanwendunq MBB bei 100 ppm TSM
nach Beispiel X
BA SAW X HF
67 X X X X
68 X X X X X
69 X X X
70 X X X X
71 X X
72 X X X
73 X X X
78 X X X
81 X X X
82 X X
86 X
87 X X
88 X X
90 X X X X
91 X X X
92
95 X
Bodenkonzentration -1,45 ppm SCRW
X X X X
Tabelle
Anwendunqsbeispiel für die pestizide Wirksamkeit von repräsentativen Imidazolverbindungen, die zu einer 70 - 100 %-jigen Mortalität der Schädlinge führen
Verbindung Blatt- oder Köderanwendunq bei • X MBB 100 ppm TSM
nach Beispiel X
BA SAW X HF X
96 X X
101 X X X X
102 X X X
104 X X X X
106 X X X
109 X X X
111 X X
121 X X
130 X X
131 X X X
135 X X
143 X X X
145 X X
146 X X
147 X
Bodenkonzentration - 1,45 ppm SCRW
" 138 -
Methoden und Mittel
Wie aus den oben angegebenen pestiziden Verwendungen hervorgeht, umfaßt die vorliegende Erfindung pestizid wirksame Verbindungen und Methoden zur Anwendung dieser Verbindung zur Bekämpfung einer Anzahl von Schädlingsarten, umfassend Arthropoden, insbesondere Insekten oder Milben, Pflanzennematoden oder Helminthika oder Protozonschädlingen. Die Verbindungen werden somit in der Praxis vorteilhaft angewandt, z.B. bei landwirtschaftlichen und Gartennutzpflanzen, ih der Forstwirtschaft, Veterinärmedizin oder bei Stalltieren oder im Rahmen der öffentlichen Gesundheit.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher in einem Aspekt die Bekämpfung von Schädlingen an einer Stelle, umfassend die Behandlung der Stelle (z.B. durch Aufbringen oder Verabreichen) mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) und insbesondere einer Verbindung der Formel (II), wobei die Substituentengruppen wie oben definiert sind. Die Stelle umfaßt z.B. den Schädling selbst oder den Ort (Pflanze, Tier, Person, Feld, Struktur, Haus, Grundstück, Wald, Obstgärten, Gewässer, Boden, Pflanzen oder Tiefprodukte oder ähnliches) , wo der Schädling lebt oder frißt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise angewandt zur Bekämpfung von Bodeninsekten, wie Kornwurzelwurm, Termiten (besonders zum Schutz von Gebäuden), Wurzelmaden, Drahtwürmern, Wurzelkornwürmern bzw. Rüsselkäfern, Stengelbohrern, Erdraupen, Wurzelaphiden oder Raupen. Sie können auch angewandt werden, um eine Wirkung gegenüber pathogenen Pflanzennematoden, wie Wurzelgallen, Blasen, Stichen, Verletzungen oder Stamm- oder Wurzelnematoden oder gegenüber Milben, hervorzurufen. Bei der Bekämpfung von Bodenschädlingen, z.B. Maiswurzelwurm, werden die Verbindungen vorteilhafterweise in einer wirksamen Menge auf den Boden aufgebracht oder in ihn eingearbeitet auf dem die Pflanzen wachsen oder wachsen sollen oder die Samen oder wachsende Wurzelpflanzen.
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DarUberhinaus können diese Verbindungen in der Behandlung nützlich sein, die über das Blattwerk stattfindet, oder über die Organfunktion einiger GliederfUssier stattfindet, oder über die Organfunktion einiger GliederfUssier, insbesondere einiger Insekten oder Milben, d.ie sich von den Pflanzenteilen ernähren, die sich über dem Boden befinden.
Die Bekämpfung von Blattschädlingen kann zusätzlich dadurch erfolgen, daß die Wurzeln oder Samen von Pflanzen einer Behandlung unterzogen werden können, woran sich ein kreislaufartiger Transport in die sich über dem Boden befindenden Pflanzenteile anschließt.
Was die Volksgesundheit betrifft, so sind die Verbindungen besonders wirksam in der Bekämpfung einer großen Zahl von Insekten, insbesondere von Schmutzfliegen oder anderen Dipertan-Schädlingen, wie Hausfliegen, Stallfliegen, Chamäleonfliegen, Hornfliegen, Viehfliegen, Bremsen, Zuckmücken, Gnitzen, Kriebelmücken oder Moskitos.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in folgenden Anwendungen verwendet werden und gegen nachfolgende Schädlinge einschließlich Gliedertlüsslern, insbesondere Insekten oder Milben, Nematoden oder Schädlingen, wie Eingeweidewürmer oder Protozoen, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam zum Schutz von gelagerten Produkten, z.B. Zerealien einschließlich Getreide oder Mehl, Erdnüssen, Viehfutter, Nutzholz oder Haushaltwaren, wie Teppiche und Textilien, gegen Befall von Gliederfüsslern, genauer von Käfern einschließlich Getreidekäfern, Motten oder Milben, z.B. Ephestia spp. (Mehlmotten), Anthrenus spp. (Teppichkäfer), Tribolium spp. (Mehlkäfer), Sitophilus spp. (Kornkäfer) oder Acarus spp. (Milben).
Bei der Bekämpfung von Schaben, Ameisen oder Termiten oder ähnlichen Schädlingen aus der Familie der Gliederflüssler, bei befallenem häuslich- oder idustriell genutzten Grund und Boden, oder bei der Bekämpfung von Moskitolarven in Wasserlaufen,
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Brunnen, Reservoiren oder anderen stehenden oder fließenden Gewässern.
Für die Behandlung von Fundamenten, Bauwerken oder dem Erdreich, mit dem Ziel der Vermeidung des Angriffs von Termiten auf Gebäude, z.B. der Art Reticultitermes spp., Heterotermes spp., Coptotermes spp..
In der Landwirtschaft gegen ausgewachsene Tiere, Larven und Eier von Lepidoptera (Schmetterlinge'und Motten), z.B. Heliothis spp. wie Heliothis virescens (Tabakknospenwurm), Heliothis armigera und Heliothis zea, Spodoptera spp. wie S. exempta, S. frugiperda, S. exiqua, S. littoralis (Ägyptischer Baumwollwurm) , S. eridania (südlicher Heerwurm), und Mamestra configurata (Heerwurm); Earias spp., z.B. E. insulana (Ägyptischer Kapselwurm), Pectinophora spp., z.B. Pectinophora gossypiella (rosa Kapselwurm), Ostrinia spp. wie O. nubilalis (Europäischer Maisbohrer), Trichoplusia ni (Kohlspanner), Artogeia spp. (Kohlwurm), Laphygma spp. (Heerwurm), Agrotis und Amathes spp. (Erdraupen), Wiseana spp. (Porinaspinner), Chilo spp. (Reisbohrer) , Tryporyza spp. und Diatreaea spp. Zucker- und Reisbohrer) , Sparganothis pilleriana (Traubenwickler), Cydia pomonella (Teewickler), Archips spp. (Fruchtwickler), Plutella xylostella (Kohlschabe), Bupalus piniarius, Cheimatobia brumata, Lithocolletis blancardella, Hyponomeuta padella, Plutella maculipennis, Malacosoma neustria, Euproctis chrysorrhoea, Lymantria spp. Bucculatrix thurberiella, Phyllocnistis citrella, Euxoa spp., Feltia brassicae, Panolis flammea, Prodenia litura, Carpocapsa pomonella, Pyrausta nubilalis, Ephestia kuehniella, Galleria mellonella, Tineola bisselliella, Tinea pellionella, Hofmannophila pseudospretella, Cacoecia podana, Capus reticulana, Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguellis, Homona magnanime und Toftix viridana.
Gegen ausgewachsene Tiere und Larven von Coleoptera (Käfern), z.B. Hypothenemus hampei (Kaffeebohrer), Hylesinus spp. (Borkenkäfer), Anthonomus spp., z.B. grandis (Baumwollkapselkäfer), Acalymma spp (Gurkenkäfer), Lema'spp., Psylliodes spp., Leptinotarsa decemlineata (Kartoffelkäfer), Diabrotica spp. (Maiswur-
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zelwurm), Gonocephalum spp. (falscher Drahtwurm), Agriotes spp., Limonius spp. (Drahtwurm), Dermolepida spp., Popillia spp., Heteronychus spp. (Engerling), Phaedon cochleariae (Meerrettichblattkäfer), Epitrix spp. (Erdfloh), Lissorhoptrus oryzophilus (Reiswasserkäfer), Meligethes spp. (Pollenkäfer), Ceutorhynchus spp., Rhynchophorus und Cosmopolites spp. (Rüsselkäfer) , Anobium punctatum, Rhizopertha dominica, Bruchidius obtectus, Acanthoscelides obtectus, Hylotrupes bajulus, Agelastica alni, Psylliodes chrysocephala, Epilachna varivestis, Atomaria spp., Oryzaephilus surinamens'is, Sitophilus spp., Otiorrhynchus sulcatus, Cosmoplites sordidus, Ceuthorrhynchus assimilis, Hypera postica, Dermestes spp., Trogoderma spp., Anthrenus spp., Attagenus spp., Lyctus spp., Maligethes aeneus, Ptinus spp., Niptus hololeucrus, Gibbium psylloides, Tr.ibolium spp., Tenebrio molitor, Conoderus spp., Melolontha melolontha, Amphimallon solstitialis und Costelytra zealandica.
Gegen Heteroptera (Hemiptera und Homoptera), z.B. Psylla spp., Bemisia spp., Trialeurodes spp., Aphis spp., Myzus spp,, Megoura viciae, Phylloxera spp., Adolges spp., Phorodon humuli (Hopfenblattlaus), Aeneolamia spp., Nephotettix spp. (grüne Reiszikade), Empoasca spp., Nilaparvata spp., Perkinsiella spp., Pyrilla spp., Aonidiella spp. (rote Scbildlaus), Coccus spp., Pseucoccus spp., Helopeltis spp. (Kakaowanze), Lygus spp., Dysdercus spp., Oxycarenus spp., Nezara spp., Eurygaster spp., Piesma quadrata, Cimex lectularius, Rhodnius prolixus und Triatoma spp. Aspidiotus hederae, Aeurodes brassicae, Brevicoryne brassicae, Cryptomyzus ribis, Doralis fabae, Doralis pomi., Eriosoma lanigerum, Hyalopterus arundinis, Macrosiphum avenae, Phorodon humuli, Rhopalosiphum padi, Euscelis bilobatus, Nephotettix cincticeps, Lecanium corni, Saissetia oleae, Laodelphax striatellus.
Gegen Hymenoptera, z.B. Athalia spp. und Cephus spp. (Wespen), Atta spp. (Blattameisen), Diprion spp., Hopolocampa spp., Lasius spp., Monomorium spp., Polistes spp., Vespa spp., Vespula spp. und Solenopsis spp.
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Gegen Diptera, z.B. Delia spp. (Wurzelmade), Atherigona spp. und Chlorops spp., Sarcophaga spp., Musca spp., Phormia spp., Aedes spp., Anopheles spp., Simulium spp. (Fliegen), Phytomyza spp. (Minierfliege), Ceratitis spp. (Pruchtfliege), Culex spp., Drosophila melanogaster, Ceratitis capitata, Dacus oleae, Tipula paludosa, Calliphora erythrocephala, Lucilia spp., Chrysomyia spp., Cuterebra spp., Gastrophilus spp., Hyppobosca spp., Stomoxys spp., Oestrus spp., Hypoderma spp., Tabanus spp., Fannia spp., Bibio hortulanus, Oscinella frit, Phorbia spp., Pegomyia hyoscyani.
Gegen Thysanoptera wie Thrips tabaci, Hercinothrips femoralis, und Frankliniella spp.
Gegen Orthoptera, wie Locusta und Schistocerca spp. (Heuschrekken und crickets), z.B. Gryllus spp., und Acheta spp., z.B. Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea maderae, Blatella germanica, Acheta domesticus, Gryllotalpa spp., Locusta migratoria migratorioides, Melanoplus differentialis und Schistocerca gregaria.
Gegen Collembola, z.B. Sminthurus spp. und Onychiurus spp. (springtails); Periplaneta spp. und Blattela spp. (Schaben).
Gegen Isoptera, z. B. Odontotermes spp., Reticuletermes spp.,
Coptotermes spp. (Termiten).
Gegen Dermaptera, z.B. Forticula spp. (Ohrwurm).
Gegen Arthropoden von landwirtschaftlicher Bedeutung, wie Acari (Milben), z.B. Tetranychus spp., Panonychus spp., Bryobia spp. (Spinnmilben), Ornithonyssus spp. (Geflügelmilben), Eriophyes
spp. (Gallenmilben), und Polyphadotarsonemus supp.
Gegen Thysanura, z.B. Lepisma saccharia.
Gegen Anoplura, z.B. Phylloxera vastatrix, Pemphigus spp., Pediculus humanus corporis, Haematopinus spp. und Linognathus
Gegen Mallophaga, z.B. Trichodectes spp. und Damalinea spp.
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Gegen Siphonoptera, z.B. Xenopsylla cheopis und Ceratophyllus spp.
Gegen andere Arthropoden, wie Blaniulus spp. (Tausendfüßler), Scutigerella spp. (ZwergfUßler), Oniscus spp. (woodlice) und Triops spp (Kleinkrebse).
Gegen Isopoda, z.B. Oniseus asellus, Armadillidium vulgäre und Porcellio scaber.
Gegen Chilopoda, z.B. Geophilus carpophagus und Scutigera spex.
Gegen Nematoden, wie Pflanzen oder Bäume von Bedeutung für die Landwirtschaft, Forstwirtschaft oder Gärten, können entweder direkt oder durch Verbreitung von Bakterien, Viren, Mycoplasma oder Pilzerkrankungen der Pflanzen, angreifen. Zum Beispiel Wurzelgallnematoden, sie Meloidogyne spp. (z.B. M. incognita); Blasennematoden, wie'Globodera spp. (z.B. G. rostochiensis); Heterodera spp. (z.B. H. avenae); Radopholus spp. (z.B. R. similis); Lesionnematoden, wie Pratylenchus spp. (z.B. P. pratensis); Belonolaimus spp. (z.B. B. graoilis); Tylenchulus spp. (z.B. T. semipenetrans); Rotylenchulus spp. (z.B. R. reniformis); Rotylenchus spp. (R. robustus); Helicotylenchus spp. (z.B. H. multicinctus); Hemicycliophora spp. (z.B. H. gracilis); Criconemoides spp. (z.B. C. similis); Trichodorus spp. (z.B. T. primitivus); Dolchnematoden, wie Xiphinema spp. (z.B. X. diversicaudatum), Longidorus spp. (z.B. L. elongatus); Hoplolaimus spp. (z.B. H. coronatus); Aphelenchoides spp. (z.B. A. ritzema-bosi, A. besseyi); Stengelälchen, wie Ditylenchus spp. (z.B. D. dipsaci).
Auf dem Gebiet der Veterinärmedizin oder bei Haustieren in Ställen oder zur Aufrechterhaltung der öffentlichen Gesundheit gegen Arthropoden, Helminthika oder Protozon, die interno oder externe Parasiten bei Wirbeltieren, insbesondere warmblütigen Wirbeltieren, z.B. Menschen oder Haustieren, wie z.B.'Rindern,
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Schafen, Ziegen, Pferden, Schweinen, Geflügel, Hunden und Katzen sind, z.B. Acarina, einschließlich Zecken, z.B. Ixodes spp., Boophilus spp., z.B. Boophilus microplus, Amblyomma spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., z.B. Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ornithodorus spp. (z.B. Ornithodorus moubata) und Milben (z.B. Damalinia spp., Dermahyssus gallinae, Sarcoptes spp., z.B. Sarcoptes scabiei, Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., Eutrombicula spp.,); Diptera (z.B.. Aedes spp., Anopheles spp., Musca spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Simulium spp.); Hemiptera (z.B. Triatoma spp.); Phthirapter (z.B. Damalinia spp. Linognathus spp.); Siphonaptera (z.B. Ctenocephalides spp.); Dictyoptera (z.B. Periplaneta spp., Blatella sppl); Hymenoptera (z.B. Monomorium pharaonis); z.B. die Infektionen des Magen/Darm-Traktes können hervorgerufen werden durch parasitere Nematodenwürmer, z.B. solche der Familie Trichoströngylidae, Nippostrongylus brasiliensis, Trichinella spiralis, Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Nematodirus batus, Ostertagis circumcincta, Trichostrongylus axei, Cooperia spp. und Hymenolepis nana; zur Bekämpfung und Behandlung von Protozonerkrankungen, die hervorgerufen werden, z.B. durch Eimeria spp., z.B. Eimeria tenella, Eimeria acervulina, Eimeria brunetti, Eimeria maxima und Eimeria necatrix, Trypanosoms cruzi, Leishaminia spp., Plasmodium spp., Babesis spp., Trichomonadidae spp., Histomanas spp., Giardia spp., Toxoplasma spp., Entamoeba histolytica und Theileria spp.
Die Erfindung, wie oben beschrieben, betrifft Methoden zur Bekämpfung von Schädlingen, durch Aufbringen oder Verabreichen einer wirksamen Menge von Verbindungen der Formel (I) oder (II) auf eine Stelle, umfassend die Behandlung dieser Stelle.
Bei der praktischen Anwendung zur Bekämpfung von Arthropoden, besonders Insekten oder Milben oder Nematodenschädlingen von Pflanzen, umfaßt eine Methode, z.B. das Aufbringen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung auf die Pflanzen
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oder das Medium, indem sie wachsen. Bei einer solchen Methode wird die aktive Verbindung im allgemeinen in einer wirksamen Menge im Bereich von etwa 0,005 kg bis etwa 15 kg wirksame Verbindung pro Hektar zu behandelnde Stelle auf die Stelle aufgebracht, auf der die Arthropoden- oder Nematodeninfektion bekämpft werden soll. Unter idealen Bedingungen in Abhängigkeit von dem zu bekämpfenden Schädling kann auch eine geringere Menge einen angemessenen Schutz bieten. Andererseits können es ungünstige Wetterbedingungen, Resistenz des Schädlings oder andere Faktoren erforderlich machen, daß der Wirkstoff in höheren Mengen angewandt wird. Die optimale Menge hängt üblicherweise von einer Anzahl von Faktoren ab, z.B. der Art des zu bekämpfenden Schädlings, der Art oder dem Wachstumszustand der infizierten Pflanze, dem Abstand der Reihen oder auch der Methode des Aufbringens. Insbesondere liegt ein wirksamer Bereich für die aktive Verbindung zwischen etwa 0,01 kg/ha bis etwa 2 kg/ha.
Wenn ein Schädling aus dem Boden stammt, wird die aktive Verbindung im allgemeinen als Mittel zubereitet, auf irgendeine günstige Weise gleichmäßig über den zu behandelnden Bereich verteilt (d.h. z.B. breitwtirfig oder in Streifen ausgestreut). Das Aufbringen kann, wenn dies erwünscht ist, auf das Feld oder den die Nutzpflanzen tragenden Bereich allgemein oder (nur) in der Nähe der Samen oder Pflanzen, die vor dem Angriff geschützt werden sollen, durchgeführt werden. Die wirksame Komponenta kann durch Versprühen von Wasser über den Bereich in den Boden geschwemmt werden oder dies kann der natürlichen Wirkung des Regens überlassen werden. Während oder nach dem Aufbringen kann die zubereitete Verbindung, wenn dies erwünscht ist, mechanisch in den Boden eingearbeitet werden, z.B. durch Pflügen mit der Scheibenegge oder unter Verwendung von Ketten. Das Aufbringen kann vor dem Pflanzen, während des Pflanzens, nach dem Pflanzen, aber vor dem Auflaufen oder nach dem Auflaufen geschehen. Ferner kann ein Verfahren zur Bekämpfung auch die Behandlung des Samens vor dem Säen umfassen, wobei die Bekämpfung nach dem Säen bzw. Pflanzen auftritt.
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Verfahren zur Bekämpfung von Schädlingen bestehen auch in einem Aufbringen auf oder der Behandlung von Laub von Pflanzen zur Bekämpfung von Arthropoden, besonders Insekten oder Milben oder Nematoden, die die an der Luft befindlichen Teile der Pflanzen angreifen. Außerdem sind Methoden zur Bekämpfung von Schädlingen mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen möglich, die Schädlinge bekämpfen, die an Pflanzenteilen fressen, die von dem Punkt des Aufbringens entfernt sind, z.B. blattfressende Insekten, die über eine systemische Wirkung der aktiven Verbindung bekämpft werden, wenn diese z.B. die Wurzeln einer Pflanze oder den Samen der Pflanze vor dem Aussäen aufgebracht wird. Darüberhinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen den Angriff auf Pflanzen durch eine Antifreß- oder Abstoßwirkung verringern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Methoden zur Bekämpfung von Schädlingen mit diesen sind von besonderem Wert zum Schutz von Feldern, Forsten, Anpflanzungen, Gewächshäusern, Obstgärten oder Weingärten von Ornamenten oder vor. Plantagen oder von Waldbäumen, z.B. Getreide (wie Mais, Weizen, Reis oder Sorghum), Baumwolle, Tabak, Gemüsen (wie Bohnen, Kohl, curcurbits, Kopfsalat, Zwiebeln, Tomaten oder Paprika). Nutzpflanzen auf dem Feld (wie Kartoffeln, Zuckerrüben, Erdnüsse, Sojabohnen oder Raps), Zuckerrohr, Gras und Futterpflanzen (wie Mais, Sorghum oder Lucerne), Plantagenpflanzen (wie Tee, Kaffee, Kakao, Bananen, ölpalmen, Kokosnuß, Gummi oder Gewürze), Obstgärten oder groves (wie Stein oder Kernfrüchte, Citrusfrüchte, Kiwi, Avocado, Mango, Oliven oder Walnüsse), Weingärten, Zierpflanzen, Blumen oder Gemüse oder Sträuche unter Glas oder in Gärten oder Parks oder Waldbäume (sowohl blätterabwerfende als auch immergrüne) in Wäldern, Plantagen oder Baumschulen.
Sie sind auch geeignet zum Schutz von Holz (stehend, gefällt, geschnitten, gelagert oder im Bau) vor einem Angriff z.B. durch Sägefliegen oder Käfer oder Termiten.
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Sie finden Anwendung beim Schutz von gelagerten Produkten, wie Getreidekörnern, Früchten, Nüssen, Gewürzen oder Tabak, sowohl ganz als auch gemahlen oder zu Produkten verarbeitet vor Spinnen, Käfern, Milben oder Kornkäfern. Ebenfalls geschützt werden können tierische Produkte, wie Häute, Haare, Wolle oder Federn in natürlicher oder verarbeiteter Form (z.B. als Teppiche oder Textilien) vor Spinnen oder Käfern sowie gelagertes Fleisch, Fisch oder Körner vor Käfern, Milben oder Fliegen.
Darüberhinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Anwendungsmethoden davon von besonderem Wert zur Bekämpfung von Arthropoden, Helminthen oder Protozon die schädlich sind gegenüber, oder Krankheiten ausbreiten oder als Vectoren für Erkrankungen bei Menschen oder Haustieren, z.B. den oben erwähnten, wirken und insbesondere zur Bekämpfung von Zecken, Milben, Läusen, Flöhen, Mücken oder Stech-, Schwirr- oder Myiasisfliegen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders geeignet zur Bekämpfung von Arthropoden, Helminthen oder Protozon, die in Haustieren vorhanden sind oder die in oder auf der Haupt fressen oder das Blut der Tiere saugen, wobei die Verbindungen für diesen Zweck oral, parenteral, perkutan oder topisch verabreicht werden können.
Ferner können erfindungsgemäße Verbindungen geeignet sein bei Coccidiose, einer Erkrankung, die durch eine Infektion von Protozon, Parasiten der Art Eimeria, hervorgerufen wird. Das ist ein wichtiger möglicher Grund für wirtschaftliche Verluste bei Haustieren und Vögeln, besonders solchen, die unter intensiven Bedingungen gezogen worden sind oder gehalten werden. Z.B. können Rinder, Schafe, Schweine oder Kaninchen angegriffen werden. Aber die Krankheit ist besonders wichtig bei Geflügel, insbesondere Hühnern. Die Verabreichung einer kleinen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, vorzugsweise in Kombination mit Futter, ist wirksam zur Verhütung oder weitgehenden Verminderung des Auftretens von Coccidiose. Die Verbindungen sind wirksam sowohl gegen die Cecaleform als auch die intestinalen Formen. Darüberhinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen
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auch eine Henunwirkung auf Eizysten ausüben, indem sie die Anzahl und Sporenbildung dieser stark verringern, wenn solche gebildet worden sind. Die Geflügelerkrankung wird allgemein verbreitet durch Vögel, die die infizierten Organismen durch Tropfen oder verunreinigten Abfall, Erdreich, Boden- oder Trinkwasser aufnehmen. Die Krankheit manifestiert sich durch Hemorrhage, Blutansammlung in dem Ceca, Blut in den Tröpfchen, Schwäche und Verdauungsstörung. Die Krankheit endet häufig mit dem Tod des Tieres, aber das Geflügel, das schwere Infektionen überlebt hat, hat seinen Marktwert aufgrund der Infektion im wesentlichen verloren.
Die im folgenden beschriebenen Mittel zum Aufbringen auf wachsende Nutzpflanzen oder Stellen, auf denen Nutzpflanzen wachsen, oder zur Behandlung von Samen, können allgemein wahlweise zur topischen Anwendung bei Menschen oder Tieren oder zum Schutz von gelagerten Produkten, Haushaltsgütern, öffentlichen oder privaten Bereichen angewandt werden. Geeignete Mittel zum Aufbringen der Verbindung umfassen:
Aufwachsen der Nutzpflanzen, Blattsprays, Stäubemittel, Granulate, Nebel oder Schäume oder Suspensionen von fein zerteilten oder verkapselten Mitteln für die Boden- oder Wurzelbehandlung durch Tränken mit Flüssigkeit, Stäubemittel, Granulate, Rauch- oder Schaummittel; auf Samen von Nutzpflanzen durch Aufbringen als Lösung in Form flüssiger Aufschlämmungen oder Stäubemitteln auf den Samen;
Bei Menschen oder Tieren, die mit Arthropoden, Helminthen oder Protozon infiziert sind oder einer Infektion ausgesetzt sind durch parenterale, orale oder topische Anwendung von Mitteln, bei denen der Wirkstoff eine sofortige und/oder verzögerte Wirkung über einen Zeitraum gegen die Arthropoden, Helminthen oder Protozonen ausübt, z.B. durch Zusatz zum Futter oder geeignete oral aufnehmbare pharmazeutische Zubereitungen, eßbare Köder, Lecksteine, Nahrungsmittelzusätze, Zubereitungen zum Aufgießen, Sprays,
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Bäder, Tauchlösungen, Duschlösungen, Stäubemittel, Fette, Shampoos, Cremes, Wachse oder Systeme zur Selbstbehandlung von Vieh;
Zur Behandlung der Umgebung allgemein oder von speziellen Stellen, wo Schädlinge auftreten können, einschließlich gelagerten Produkten, Holz, Haushaltsgütern oder Haus- oder Industrieanlagen, als Sprays, Vernebelungsmittel, Stäubemittel, Rauch, Wachse, Lacke, Granulate oder Köder oder in Tropflösungen für Gewässer, Brunnen, Reservoirs oder andere fließende oder stehende Gewässer;
Bei Haustieren in der Nahrung zur Bekämpfung von Fliegenlarven, die in ihren Feces fressen.
In der Praxis liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen meist in Form von Mitteln vor. Diese Mittel können angewandt werden zur Bekämpfung von Arthropoden, besonders Insekten oder Milben; Nematoden- oder Helminthen- oder Protozonschädlingen. Die Mittel können in jeder beliebigen bekannten Art vorliegen, die zum Aufbringen auf den gewünschten Schädling in irgendwelchen Gegenständen oder Bereichen innerhalb oder außerhalb des Hauses oder zur innerlichen oder äußerlichen Verabreichung aller Wirbeltiere geeignet ist. Diese Mittel enthalten mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, wie früher beschrieben, als wirksamen Bestandteil in Kombination oder in Verbindung mit einer oder mehreren verträglichen Komponenten, die z.B. feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel, Adjuvantien, oberflächenaktive Mittel oder ähnliches sind und geeignet für die vorgesehene Verwendung und die landwirtschaftlich oder medizinisch verträglich sind. Diese Mittel, die nach beliebigen bekannten Verfahren hergestellt werden können, sind ebenfalls Teil der Erfindung.
Diese Mittel können auch andere Bestandteile enthalten, wie Schutzkolloide, Klebemittel, Verdickungsmittel, thixotrope Mittel, Penetrationsmittel, Sprühöle (besonders für die Ver-
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wendung als Acarizide)/ Stabilisatoren, Konservierungsmittel (besonders Konservierungsmittel gegen Schimmelbildung), Trennmittel oder ähnliches sowie andere bekannte Bestandteile mit Pestiziden Eigenschaften (besonders Insektiziden, mitiziden, nematiziden oder fungiziden Eigenschaften) oder mit das Pflanzenwachstum regulierenden Eigenschaften. Allgemeiner können die erfindungsgemäß angewandten Verbindungen kombiniert werden mit allen festen oder flüssigen Zusätzen, wie es den üblichen Zubereitungstechniken entspricht.
Mittel, die geeignet sind für Anwendungszweck- in der Landwirtschaft, im Gartenbau oder ähnlichen, umfasset, fertige Mittel, z.B. Sprays, Stäubemittel, Granulate, Vernebelungsmittel, Schäume, Emulsionen oder ähnliches.
Mittel, die zur Verabreichung an Wirbeltieren oder Menschen geeignet sind, umfassen Mittel die geeignet sind zur oralen, parenteralen, percutanen Anwendung, z.B. auf Gießmittel oder zur topischen Verabreichung.
Mittel zur oralen Verabreichung umfassen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder überzügen und umfassen z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pasten, Gele, Lösungen, medizinische Nahrungsmittel, medizinisches Trinkwasser, medizinische Nahrungsmittelzusätze, Boluse mit langsamer Freisetzung oder andere Vorrichtungen zur langsamen Freisetzung des Wirkstoffs, die im Gastro-intestinal-Trakt zurückgehalten werden. Jede dieser Verabreichungsformen kann den Wirkstoff in Mikrokapseln oder überzogen mit Säure-Labilen oder Alkali-Labilen oder anderen pharmazeutisch annehmbaren enteralen überzügen enthalten. Nahrungsmittel bzw. Futtervorgemische oder Konzentrate, enthaltend erfindungsgemäße Verbindungen zur Herstellung von arzneimittelhaltiger Nahrung, Trinkwasser oder anderen Materialien, die von Tieren aufgenommen werden, können ebenfalls angewandt werden.
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Mittel zur parenteralen Verabreichung umfassen Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen in irgendeinem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder feste oder halbfeste subcutane Implantate oder Pellets, die vorgesehen sind den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum freizusetzen und können hergestellt und sterilisiert werden nach irgendeiner bekannten Art und Weise.
Mittel zur percutanen und topischen Verabreichung umfassen Sprays, Stäubemittel, Bäder, Taublösungen, Duschmittel, Sprühmittel, Fette, Shampoos, Cremes, Wachse oder AufgießZubereitungen oder Vorrichtungen (z.B. Ohrmarken, die äußerlich so an dem Tier befestigt werden, daß sie eine lokale oder systemische Arthropodenbekämpfung ermöglichen).
Feste oder flüssige Köder, die geeignet sind zur Bekämpfung von Arthropoden, umfassen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und einen Träger oder Verdünnungsmittel der (das) eine Nahrungsmittelsubstanz oder irgendeine andere Substanz um zu erreichen, daß die Arthropoden den Köder aufnehmen.
Die wirksamen Dosen der erfindungsgemäß angewandten Verbindungen können innerhalb weiter Grenzen schwanken, insbesondere abhängig von der Art des zu bekämpfenden Schädlings oder dem Grad der Infektion, z.B. von Erntegütern durch Schädlinge. Im allgemeinen enthalten die erfindungsgemäßen Mittel etwa 0,05 bis etwa 95 % (Gewicht) eines oder mehrerer wirksamer Bestandteile nach der Erfindung, etwa 1 bis etwa 95 % eines oder mehrerer fester oder flüssiger Träger und gegebenenfalls etwa 0,1 bis etwa 50 % einer oder mehrerer verträglicher Komponenten, wie oberflächenaktiver Mittel oder ähnliches.
Im vorliegenden Zusammenhang bezeichnet der Ausdruck "Träger" einen organischen oder anorganischen, natürlichen oder synthetischen Bestandteil mit dem der Wirkstoff kombiniert ist, um sein Aufbringen z.B. auf die Pflanze, die Samen oder den Boden zu erleichtern. Dieser Träger ist daher allgemein inert und muß
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verträglich sein (ζ.Β, landwirtschaftlich verträglich, insbesondere gegenüber der zu behandelnden Pflanze).
Der Träger kann fest sein, z.B. Tone, natürliche oder synthetische Silikate, Kieselerde, Harze, Wachse, feste Düngemittel (z.B. Ammoniumsalze), gemahlene natürliche Mineralien, wie Kaolin, Ton, Talkum, Kalk, Quarz, Attapulgit, Montmorillonit, Bentonit oder Diatomeenerde oder gemahlene synthetische Mineralien, wie Kieselerde, Tonerde oder Silicate, besonders Aluminium oder Magnesiumsilicate. Als fesrte Träger für Granulate sind die folgenden geeignet: Zerstoßene oder zerkleinerte natürliche Steine, wie Calcit, Marmor, Bimsstein, Sepiolit und Dolomit; synthetische Körner von anorganischen oder organischen Mehlen; Körner von organischen Materialien, wie Sägemehl, Kokosnußschalen, Getreide, Spelzen oder Tabakstengel; Kieselguhr, Tricalciumphosphat, gepulverter Kork oder absorbierender Ruß; wasserlösliche Polymere, Harze, Wachse oder feste Düngemittel. Derartige feste Mittel können, wenn dies erwünscht ist, ein oder mehrere verträgliche Netzmittel, Dispergiermittel, Emulgiermittel oder Farbmittel enthalten, die - wenn sie fest sind - ebenfalls als Verdünungsmittel dienen.
Der Träger kann auch flüssig sein, z.B. Wasser, Alkohole, besonders Butanol oder Glykol sowie deren Ether oder Ester, besonders Methylglykolacetat; Ketone, besonders Aceton, Cyclohexanon, Methylethylketon, Methylisobutylketon, oder Isophoron; Erdölfraktionen, wie paraffinische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, besonders Xylole oder Alkylnaphthalene; mineralische oder pflanzliche öle; aliphatische chlorierte Kohlenwasserstoffe, besonders Trichlorethan oder Methylenchlorid; aromatische chlorierte Kohlenwasserstoffe, besonders Chlorbenzole; wasserlösliche oder stark polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidon; verflüssigte Gase oder ähnliches oder Gemische davon.
Das oberflächenaktive Mittel kann ein Emulgiermittel, Dispergiermittel oder Netzmittel sein, das ionisch oder nicht-ionisch
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ist oder ein Gemisch solcher oberflächenaktiver Mittel. Von diesen sind z.B. Salze von Polyacrylsäuren, Salze von Lignosulfonsäuren, Salze von Phenolsulfon- oder Naphthalinsulfonsäuren, Polykondensate von Ethylenoxid mit Fettalkoholen oder Fettsäuren oder Fettestern oder Fettaminen, substituierte Phenole (besonders Alkylphenole oder Arylphenole), Salze von Sulfobernsteinsäureestern, Taurinderivate (besonders Alkyltaurate), Phosphorsäureester von Alkoholen oder von Polykondensaten von Ethylenoxid mit Phenolen, Ester von Fettsäuren mit Polyolen oder Sulfat, Sulfonat oder Phosphatderivate dieser Verbindungen geeignet. Das Vorhandensein mindestens eines oberflächenaktiven Mittels ist im allgemeinen wichtig, wenn der Wirkstoff und/oder der inerte Träger nur gering wasserlöslich oder nicht-wasserlöslich sind und der Träger zum Aufbringen des Mittels Wasser ist.
Erfindungsgemäße Mittel können ferner verschiedene andere Zusätze, wie Klebemittel oder Farbstoffe enthalten. Klebemittel, wie Carboxymethylcellulose oder natürliche oder synthetische Polymere in Form von Pulvern, Granulaten oder Latices, wie Gummiarabicum, Polyvinylalkohol oder Polyvinylacetat, natürliche Phospholipide, wie Cephaline oder Lecithine, oder synthetische Phospholipide können in den Mitteln angewandt werden. Es ist möglich, Farbstoffe, wie anorganische Pigmente, z.B. Eisenoxide, Titanoxide oder Preußisch-Blau; organische Farbstoffe, wie Alizarinfarbstoffe, Azofarbstoffe oder Metallphthalocyaninfarbstoffe; oder Spurennährstoffe, wie Salze von Eisen, Mangan, Bor, Kupfer, Kobalt, Molybdän oder Zink, zu verwenden.
Mittel, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, die aufgebracht werden können zur Bekämpfung von Arthropoden, Pflanzennematoden, Helminthen oder Protozonschädlinge, können auch synergistische Substanzen (z.B. Piperonylbutoxid oder Sesamex), stabilisierende Substanzen, andere Insektizide, Acarizide, Pflanzennematozide, Anthelmintika oder anticoccidale Mittel, Fungizide (für die Landwirtschaft oder Veterinärmedizin, je nachdem z.B. Benomyl und Iprodion), Bakterizide,
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Arthropoden oder Wirbeltiere, anziehende oder abstoßende Mittel oder Pheromone, Deodorantien, Duftstoffe, Farbstoffe, oder zusätzliche therapeutische Mittel, z.B. Spurenelemente, enthalten. Diese können vorgesehen sein, die Wirksamkeit, Beständigkeit, Sicherheit, soweit erwünscht Aufnahme, das Spektrum der zu bekämpfenden Schädlinge zu verbessern oder es zu ermöglichen, daß diese Mittel andere günstige Wirkungen bei dem gleichen Tier oder der zu behandelnden Fläche ausüben.
Beispiele für andere pestizidwirksame Verbindungen die eingebaut werden oder zusammen mit den erfindungsgemäßen Mitteln verwandt werden können sind: Acephat, Chlorpyrifos, Demeton-S-methyl, Disulfoton, Ethoprofos, Fenitrothion, Malathion, Monocrotophos, Parathion, Phosalon, Pirimiphosmethyl, Triazophos, Cyfluthrin, Cyermethrin, Deltamethrin, Fenpropathrin, Fenvalerat, Permethrin, Aldicarb, Carbosulfan, Methomyl, Oxamyl, Pirimicarb, Bendicarb, Teflubenzuron, Dicofol, Endosulfan, Lindan, Benzoximat, Cartap, Cyhexatin, Tetradifön, Avermectins, Ivermectins, Milbemycins, Thiophanat, Trichlorfon, Dichlorvos, Diaveridin oder Dimetriadazol.
Bei der landwirtschaftlichen Anwendung liegen die Verbindungen der Formel (I) daher im allgemeinen in Form von Mitteln in verschiedenen, festen oder flüssigen Formen vor.
Flüssige Formen von Mitteln, die angewandt werden können sind Stäubemittel (mit einem Gehalt an Verbindung der Formel (I) von bis zu 80 %), netzbare Pulver oder Granulate (einschließlich in Wasser dispergierbaren Granulaten), besonders solche die erhalten worden sind durch Extrudieren, Kompaktieren, Imprägnieren eines granulatförmigen Trägers oder durch Granulation, ausgehend von einem Pulver (der Gehalt an Verbindung der Formel (I) in diesen netzbaren Pulvern oder Granulaten liegt zwischen etwa 0,5 und etwa 80 %). Feste, homogene oder heterogene Mittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I), z.B. Granulate, Pellets, Briketts oder Kapseln können angewandt werden zur Behandlung von stehendem oder fließendem
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Wasser über einen Zeitraum. Eine ähnliche Wirkung kann erreicht werden durch Zutropfen oder intermetieredes Zugeben von in Wasser dispergierbaren Konzentraten wie beschrieben.
Flüssige Mittel umfassen z.B. wässrige oder nicht-wässrige Lösungen oder Suspensionen (wie emulgierbare Konzentrate, Emulsionen, fließfähige Konzentrate, Dispersionen oder Lösungen) oder Aerosole. Flüssige Mittel umfassen auch insbesondere emulgierbare Konzentrate, Dispersionen, Emulsionen, fließfähige Mittel, Aerosole, benetzbare Pulver (oder Sprühpulver), trockene fließfähige Substanzen oder Pasten als Formen für Mittel die flüssig sind oder vorgesehen sind zur Bildung von flüssigen Mitteln, wenn sie aufgebracht werden, z.B. als wässrige Sprühlösung (einschließlich gering und ultrageringen Volumina) oder als Nebel oder Aerosole.
Flüssige Mittel, z.B. in Form von emuigierbaren oder löslichen Konzentraten, enthalten sehr häufig etwa 5 bis etwa 80 Gew.-% Wirkstoff, während die Emulsionen oder Lösungen, die zum Aufbringen fertig sind, in diesem Falle etwa 0,01 bis etwa 20 % Wirkstoff enthalten. Neben dem Lösungsmittel können die emulgierbaren oder löslichen Konzentrate, wenn dies erforderlich ist, etwa 2 bis etwa 50 % geeignete Zusätze, wie Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel, Penetrationsmittel, Korrosionshemmer, Farbstoffe oder Klebemittel enthalten. Emulsionen jeder erforderlichen Konzentration, die besonders geeignet sind zum Aufbringen beispielsweise auf Pflanzen, können aus diesen Konzentraten durch Verdünnen mit Wasser erhalten werden. Diese Mittel fallen ebenfalls unter die erfindungsgemäß anwendbaren Mittel. Die Emulsionen können in Form von Wasser-in-öl- oder Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen und sie können eine dicke Konsistenz besitzen.
Die flüssigen erfindungsgemäßen Mittel können neben den üblichen landwirtschaftlichen Anwendungen verwendet werden, z.B. zur Behandlung von Substraten oder Stellen, die infiziert sind oder infiziert werden können durch Arthropoden (oder andere
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durch die erfindungsgemäßen Verbindungen bekämpfbare Schädlinge) einschließlich Einrichtung, Lagerung innerhalb oder außerhalb von Gebäuden oder Arbeitsbereichen, Container oder Ausrüstungen oder stehendes oder fließendes Wasser.
Alle diese wässrigen Dispersionen oder Emulsionen oder Sprühgemische können z.B. aufgebracht werden auf Ernten- bzw. Nutzpflanzen mit Hilfe beliebiger geeigneter Vorrichtungen, hauptsächlich durch Aufsprühen in Mengen, die im allgemeinen in der Größenordnung von 100 bis 1200 1 Sprühgemisch pro Hektar liegen, aber höher oder niedriger (z.B. mit geringem oder ultrageringem Volumen) sein können in Abhängigkeit von der Notwendigkeit oder der Aufbringtechnik. Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Mittel werden bequem auf Pflanzen und insbesondere auf Wurzeln oder Blätter aufgebracht, von denen Schädlinge entfernt werden sollen. Ein anderes Verfahren zum Aufbringen der erfindungsgemäßen Verbindungen oder Mittel besteht in einem chemischen Zusatz, d.h. dem Zusatz einer Zubereitung, enthaltend den Wirkstoff zu Bewässerungswasser. Diese Bewässerung kann durch Sprinkler-Bewässerung für Blattpestizide sein oder es kann eine Grundbewässerung oder Untergrundbewässerung für Erdboden oder für systemische Pestizide sein.
Die konzentrierten Suspensionen, die durch Versprühen aufgebracht werden können, werden so hergestellt, daß sie ein stabiles fließfähiges Produkt bilden, das sich nicht absetzt (feine Mahlung) und enthalten üblicherweise von 10 bis eta 75 Gew.-% Wirkstoff, etwa 0,5 bis etwa 30 % oberflächenaktive Mittel, <5twa 0,1 bis etwa 10 % thioxotrope Mittel, etwa 0 bis etwa 30 % geeignete Zusätze, wie Antischaummittel, Korrosionshemmer, Stabilisatoren, Penetrationsmittel, Klebemittel und als Träger Wasser oder eine organische Flüssigkeit, in der der Wirkstoff schwer löslich oder unlöslich ist. Einige organische Peststoffe oder anorganische Salze können in dem Träger gelöst sein um dazu beizutragen, ein Absetzen zu verhindern oder als Froste Schutzmittel für Wasser.
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Die netzbaren Pulver (oder Sprühpulver) werden Üblicherweise so hergestellt, daß sie etwa 10 bis etwa 80 Gew.-% Wirkstoff, etwa 20 bis etwa 90 % festen Träger, etwa 0 bis etwa 5 % Netzmittel, etwa 3 bis etwa 10 % Dispergiermittel und, soweit erforderlich, etwa 0 bis etwa 80 % eines oder mehrerer Stabilisatoren und/oder andere Zusätze, wie Penetrationsmittel, Klebemittel, ein Verpacken verhinderndes Mittel, Farbmittel und ähliches enthalten. Um diese netzbaren Pulver zu erhalten, wird der Wirkstoff (werden die Wirkstoffe) gründlich in einem geeigneten Mischer mit zusätzlichen Bestandteilen vermischt, die in den porösen Füllstoff imprägniert werden können und mit Hilfe einer Mühle oder einer anderen geeigneten Mahlvorrichtung gemahlen werden. Dabei erhält man netzbare Pulver, deren Netzbarkeit und Suspendierbarkeit von Vorteil sind. Sie können in Wasser suspendiert werden und ergeben eine beliebige Konzentration und diese Suspension kann sehr vorteilhaft, insbesondere zum Aufbringen auf das Laub von Pflanzen, angewandt werden.
Die in Wasser dispergierbaren Granulate (WG) (Granulate, die in Wasser leicht dispergierbar sind) besitzen Zusammensetzungen, die denjenigen von benetzbaren Pulvern sehr nahe kommen. Sie können hergestellt werden durch Granulation von Zubereitungen, wie sie für benetzbare Pulver beschrieben sind, entweder durch Naßverfahren (Zusammenbringen von fein zerteilten Wirkstoffbestandteilen mit einem inerten Füllstoff und etwas Wasser, z.B. 1 bis 20 Gew.-% oder mit einer wässrigen Lösung eines Dispergiermittels oder Bindemittels und anschließendes Trocknen und Sieben) oder auf dem trockenen Weg (Kompaktieren und anschliessendes Vermählen und Sieben.
Die Aufbringdosen (wirksamen Dosen) des Wirkstoffs auch in Form von Mitteln, liegen im allgemeinen zwischen etwa 0,005 und etwa 15 kg/ha, vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und etwa 2 kg/ha. Daher können die Mengen und Konzentrationen der Mittel variieren je nach der Art des Aufbringens und der Art der Mittel. Allgemein gesagt enthalten die Mittel zum Aufbringen zur Bekämpfung von Arthropoden, Pflanzennematoden, Helminthen oder Protozoen-
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Schädlingen üblicherweise 0,00001 % bis etwa 95 %, insbesondere etwa 0,0005 % bis etwa 50 Gew.-% einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder an gesamten wirksamen Bestandteilen (d.h. von Verbindungen der Formel (I) zusammen mit anderen Substanzen, die gegenüber Arthropoden oder Pflanzennematoden toxisch sind, Anthelmintika, anticoccidialen Mitteln, synergistischen Mitteln, Spurenelementen oder Stabilisatoren). Die tatsächlich angewandten Mittel und ihre Aufbringmenge werden vom Landwirt, Vieherzeuger, Arzt oder Veterinär oder sonstigem Fachmann so gewählt, daß der gewünschte Effekt erzielt wird.
Feste oder flüssige Mittel, die topisch auf Tiere, Holz, Lagerprodukte oder Haushaltsgüter aufgebracht werden, enthalten üblicherweise etwa 0,00005 bis etwa 90 %, insbesondere etwa 0,001 bis etwa 10 Gew.-% einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Bei der oralen oder topischen Verabreichung an Tiere einschließlich percutanen, festen oder flüssigen Mitteln, enthalten diese üblicherweise etwa 0,1 bis etwa 90 Gew.-% einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Mit Arzneimitteln angereicherte Nahrungsmittel enthaltend üblicherweise etwa 0,001 bis etwa 3 Gew.-% einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Konzentrate oder Zusätze zum Vermischen mit Mahrungsmitteln enthalten üblicherweise etwa 5 bis etwa 90 Gew.-%, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 50 Gew.-% einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Mineralsalzlecksteine enthalten üblicherweise etwa 0,1 bis etw*· 10 Gew.-% einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Stäubemittel oder flüssige Mittel zur Anwendung bei Vieh, Menschen, Gütern, Lagerhallen oder Freiland können etwa 0,00001 bis etwa 15 %, insbesondere etwa 0,005 bis etwa 2 Gew.-% einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten. Geeignete Konzentrationen in behandelten Gewässern liegen zwischen etwa 0,0001 ppm und etwa 20 ppm, insbesondere etwa 0,001 ppm bis etwa 5 ppm einer oder mehrerer Verbindungen der
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allgemeinen Formel (I) und können therapeutisch bei der Fischzucht mit entsprechenden Aussetzzeiten angewandt werden. Eßbare Köder können etwa 0,01 bis etwa 5 %, vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 1 Gew.-% einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten.
Wenn sie parenteral, oral oder durch perkutane oder andere Maßnahmen an Wirbeltiere verabreicht werden, hängt die Konzentration der Verbindung der allgemeinen Formel (I) von der Art, dem Alter oder der Gesundheit des Wirbeltieres und von der Art und dem Grad der akuten oder potentiellen Infektion durch Arthropoden, Helminthen oder Protozoen-Schädlinge ab. Eine einzelne Dosis liegt bei etwa 0,1 bis etwa 100 mg, vorzugsweise etwa 2,0 bis etwa 20,0 mg pro kg Körpergewicht des Tieres oder Dosen von etwa 0,01 bis etwa 20,0 mg, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 5,0 mg pro kg Körpergewicht des Tieres pro Tag, für eine verzögerte Medikation sind im allgemeinen geeignet bei der oralen oder parenteralen Verabreichung. Bei der Verabreichung von Zubereitungen oder Vorrichtungen mit verzögerter Freigabe kann die erforderliche tägliche Dosis über einen Zeitraum von Monaten kombiniert und an Tiere in einer einzelnen Dosis verabreicht werden.
Die folgenden Mittelbeispiele 166-177 erläutern Mittel zur Verwendung gegen Arthropoden, besonders Milben und Insekten, Pflanzennematoden, oder Helminthen oder Protozoen-Schädlinge, umfassend als wirksamen Bestandteil Verbindungen der allgemeinen Formel (I), besonders Verbindungen der Formel (II), wie sie beschrieben sind in den Herstellungsbeispielen 1 bis 164. Die Mittel, die in den Beispielen 166 bis 171 beschrieben sind, können jeweils mit Wasser verdünnt werden, um ein sprühfähiges Mittel in Konzentrationen, die für die Anwendung auf dem Feld geeignet sind, zu erhalten. Allgemeine chemische Beschreibung der Bestandteile (wobei alle im folgenden angegebenen Prozentgehalte sich auf das Gewicht beziehen), die bei den Mitteln der Beispiele 166-177 unten beispielhaft angegeben sind, sind:
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Handelsname
Chemische Beschreibung
.Ethylen BCP Soprophor BSU Arylan CA
Solvesso 150 Arylan S Darvan Nr. 2 Celite PF Sopropon T36 Rhodigel 23 Bentone 38 Aerosil
Nonylphenolethylenoxid-Kondensat
Tristyrylphenolethylenoxid-Kondensat
A 70 %-ige (Gew./Vol.) Lösung von Calcium-
dodecylbenzolsulfonat
Leichtes aromatisches ^„-Lösungsmittel
Natriumdodecylbenzolsulfonat
Natrium-Lignosulfonat
Synthetischer Magnesiumsilicat-Träger
Natriumsalze von Polycarbonsäuren
Polysaccharid-Xanthangummi
Organisches Magnesiununontmorillonit* Derivat
Mikrofeines Siliciumdioxid
Beispiel
166
Ein wasserlösliches Konzentrat der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:
Aktiver Bestandteil Ethylan BCP
N-Methy!pyrrolidon
7 % 10 % 83 %
Zu einer Lönung von Ethylan BCP in einem Anteil N-Methylpyrrolidon wird der aktive Bestandteil unter Erwärmen und Rühren, bis er gelöst ist, zugegeben. Die erhaltene Lösung wird mit dem Rest des Lösungsmittels aufgefüllt.
Beispiel
167
Ein emulgierbares Konzentrat (EC) wird mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Aktiver Bestandteil 7 %
Soprophor BSU 4 %
Arylan CA 4 %
N-Methylpyrrolidon 50 %
Solvesso 150 35 %
Die ersten drei Komponenten werden in N-Methylpyrrolidon gelöst und dazu das Solvesso 150 bis zu dem Endvolumen zugegeben.
Beispiel 168
Ein netzbares Pulver (WP) wird mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Aktiver Bestandteil 40
Arylan S 2
Darvan Nr. 2 5
Celite PF 53
Die Bestandteile werden vermischt und in einer Hammermühle zu einem feinen Pulver mit einer Teilchengröße<50 μπ\ vermählen.
Beispiel 169
Eine wässrige fließfähige Zubereitung wird mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Aktiver Bestandteil 40,00 %
Ethylan BCP 1,00 %
Sopropon T360. 0,20 %
Ethylenglykol 5,00 %
Rhodigel 230. 0,15 %
Wasser 53,65 %
Die Bestandteile werden innig vermischt und in einer Kugelmühle vermählen, bis eine mittlere Teilchengröße < 3 μη\ erzielt ist.
Beispiel 170
Ein emulgierbares Suspensionskonzentrat wird mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
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Aktiver Bestandteil 30,0
Ethylan BCP 10,0
Bentone 38 0,5
Solvesso 150 59,5
Die Bestandteile werden innig vermischt und in einer Kugelmühle vermählen, bis eine mittlere Teilchengröße < 3 μπι erreicht ist.
B ei s ρ i e 1 171
Ein in Wasser dispergierbares Granulat wird mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt
Aktiver Bestandteil 30 %
Darvan Nr. 2 15 %
Arylan S 8 %
Celite PF 47 %
Die Bestandteile werden vermischt und in einer Flüssigkeits-Energiemühle fein vermählen und dann durch Besprühen mit Wasser (bis zu 10 %) in einer rotierenden Vorrichtung zur Pelletbildung granuliert. Das erhaltene Granulat wird in einem Fließbett-Trockner getrocknet, um überschüssiges Wasser zu entfernen.
Beispiel 172
Ein Stäubemittel wird mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Aktiver Bestandteil 1 bis 10 % Superfeines Talkum-Pulver 99 bis 90 %
Die Bestandteile werden innig vermischt und - soweit erforderlich - weiter vermählen, um ein feines Pulver zu erhalten. Dieses Pulver kann auf eine Stelle mit arthropoder Infektion aufgebracht werden, z.B. Müllhalden, Lagerprodukte oder Haushalts-
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güter oder Tiere die infiziert sind mit/ oder bei denen die Gefahr einer Infektion besteht, durch Arthropoden zur Bekämpfung der Arthropoden durch orale Aufnahme. Geeignete Mittel zur Verteilung des Stäubemittels auf die Stelle der arthropoden Infektion umfassen mechanisches Verblasen, Handschüttel- bzw. Stäubevorrichtungen oder Vorrichtungen zur Selbstbehandlung von Vieh.
Beispiel 173
Ein freßbarer Köder wird mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Aktiver Bestandteil 0,1 bis 1,0 %
Weizenmehl 80 %
Melasse 19,9 bis 19 %
Die Bestandteile werden innig vermischt und - je nach Erfordernis - zu einer Köderform verarbeitet. Der freßbare Köder kann an einer Stelle ausgelegt werden, z.B. auf Haus- oder Industrie-Grundstücken, z.B. in Küchen, Krankenhäusern oder Lagern oder in freiem Gelände, wo Arthropoden-Infektionen auftreten, z.B. durch Ameisen, Heuschrecken, Küchenschaben oder Fliegen, um die Arthropoden durch orale Aufnahme zu bekämpfen.
Beispiel 174
Es wurde eine Lösung mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Aktiver Bestandteil 15 % Dimethylsulfoxid 85 %
Der aktive Bestandteil wird unter Mischen und Erwärmen - soweit erforderlich - in Dimethylsulfoxid gelöst. Diese Lösung kann perkutan als Aufgußlösung bei Haustieren, die mit Arthropoden infiziert sind, oder nach Sterilisation durch Filtrieren über
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eine Polytetrafluorethylenmembran (Porengröße 0,22 μπι) durch parenterale Injektion in einer Anwendungsmenge von 1,2 bis 12 ml Lösung auf 100 kg Körpergewicht, angewandt werden.
Beispiel 175
Ein netzbares Pulver wird mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Aktiver Bestandteil " 50
Ethylan BCP 5
Aerosil 5
Celite PF 40
Das Ethylan BCP wird auf dem Aerosil absorbiert, das dann mit den anderen Bestandteilen vermischt und in einer Hammermühle vermählen wird, um ein netzbares Pulver zu erhalten, das mit Wasser auf eine Konzentration von 0,001 bis 2 Gew.-% Wirkstoff verdünnt werden kann und auf eine durch Arthropoden, z.B. Dipteralarven, oder Pflanzennematoden, infizierte Stelle aufgebracht werden kann, durch Aufsprühen, oder auf Haustiere die infiziert sind durch, oder in Gefahr einer Infektion stehen durch Arthropoden, Helminthen oder Protozoan, durch Aufsprühen oder Eintauchen, oder durch orale Verabreichung im Trinkwasser, um die Arthropoden, Helminthen oder Protozoen zu bekämpfen.
Beispiel 176
Ein Bolus zur langsamen Freisetzung des Wirkstoffs wird aus einem Granulat, enthaltend die folgenden Komponenten, in unterschiedlichen Bestandteilen (ähnlich den bei den vorangehenden Mitteln beschriebenen) je nach dem Erfordernis hergestellt:
Aktiver Bestandteil;
die Dichte erhöhendes Mittel;
die langsame Freisetzung ermöglichendes Mittsl;
Bindemittel
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Die innig gemischten Bestandteile werden zu einem Granulat verarbeitet, das zu einem Bolus mit einer spezifischen Dichte von 2 oder darüber verpreßt wird. Dieser kann oral an Wiederkäuer verabreicht werden, um ihn in dem Pansen festzuhalten und eine kontinuierliche langsame Freisetzung des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum zu erzielen, um die Infektion des Wiederkäuers durch Arthropoden, Helminthen oder Protozoen zu bekämpfen.
Beispiel · 177
Ein Mittel mit langsamer Freisetzung des Wirkstoffs in Form eines Granulats von Pellets, Briketts oder ähnlichem kann mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt werden:
Aktiver Bestandteil 0,5 bis 25 %
Polyvinylchlorid 75 bis 99,5 %
Dioctylphthalat (Weichmacher) katalytische Menge
Die Komponenten werden vermischt und dann durch Schmelz-Extrudieren oder -Formen in die entsprechenden Formen gebracht. Diese Mittel sind geeignet, z.B. als Zusatz zu stehendem Wasser oder zur Herstellung von Halsbädern oder Ohrmarken zur Befestigung bei Haustieren, zur Bekämpfung von Schädlingen durch langsame Freisetzung des Wirkstoffs.
Während die Erfindung in speziellen und illustrativen Details dargestellt und mit bevorzugten Einzelheiten beschriebe« worden ist, ist es möglich, Änderungen oder Modifikationen durchzuführen, wie sie für den üblichen Fachmann offensichtlich sind, ohne den Rahmen und Geist der Erfindung zu verlassen, die durch die folgenden Ansprüche definiert ist.
622846

Claims (13)

  1. Ansprüche
    X eine Gruppe ist, ausgewählt aus Halogenalkyl oder Halogenalkoxy, oder eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Gruppe, ausgewählt aus Alky!sulfenyl, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl, wobei die angegebenen Alkyl- und AIkoxyeinheiten jeder Gruppe linear oder verzweigt sind und ein bis vier Kohlenstoffatome enthalten, und die Halogensubstitution jeder Gruppe aus einem oder mehreren Halogenatomen besteht, die gleich oder verschieden sind, bis zu einer vollständigen Substitution der Alkyl- oder Alkoxygruppe;
    Y und Z jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus einem Wasserstoff- oder Halogenatom; einer Gruppe, ausgewählt aus Nitro, Cyano, Hydroxyl (und verträglichen Salzen davon), Sulfhydryl (und verträglichen Salzen davon),
    Formyl, Hydroxycarbonyl (und verträglichen Salzen davon), Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trialky!ammoniumsalzen, Cyanoalkyl, Alkoxycarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Dialkylaminocarbonylamino, Aminosulfonyl, Alkylamincsulfonyl, Dialkylaminosulfonyl oder Alkoxyalkylidenimino, wobei die definierten Alkyl- und Alkoxyeinheiten jeder Gruppe linear oder verzweigt sind und ein bis vier Kohlenstoffatome enthalten; einer linearen oder verzweigten Alkenyl- oder Alkinylgruppe, enthaltend zwei bis vier Kohlenstoffatome; oder einer Gruppe, ausgewählt aus einer unsubstituierlten oder halogensubstituierten Alkyl-, Alkoxy-, Alkylcarbonyl~, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, wobei b*»i die definierte Alkyl- und Alkoxyeinheiten jeder Gruppe linear oder verzweigt sind und ein bis vier Kohlenstoffatome enthalten, und die Halogensubstitution aus einem oder mehreren Halogenatomen besteht, die gleich oder unterschiedlich sind, bis zur vollständigen Substitution der Alkyl- oder Alkoxyeinheit; und «vobei nur einer der Reste der Y und Z eine schwefelhaltige Gruppe ist; und
    R_, R., R5 und Rg unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoff- oder Halogenatom; einer Gruppe ausgewählt aus Nitro, Cyano, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, wobei die Alkyleinheit jeder Gruppe eine lineare oder verzweigte Kette ist, enthaltend ein bis vier Kohlenstoffatome; einer linearen oder verzweigten Alkenyl- oder Alkinylgruppe, enthaltend zwei bis vier Kohlenstoffatome, die durch ein oder mehrere Halogenatome, die gleich oder verschieden sind, substituiert sein kann bis zur vollständigen Substitution; oder einer Gruppe ausgewählt aus einer unsubstituierten oder halogensubstituierten Alkyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, wobei die angegebenen Alkyl- und Alkoxyeinheiten jeder Gruppe linear oder verzweigt sind und «in bis vier Kohlenstoffatome enthalten und die
    Halogensubstitution aus einem oder mehreren Halogenatomen besteht, die gleich oder verschieden sind, bis zur vollständigen Substitution der Alkyl- oder Alkoxyeinheit, enthält.
  2. 2. Mittel nach Anspruch 1,
    dadurch gekennzeichnet , daß der Wirkstoff die
    Formel (II)
    besitzt, in der:
    Y und Z unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem
    Wasserstoff- oder Halogenatom; einer Gruppe ausgewählt aus Nitro, Cyano, Hydroxyl, Sulfhydryl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamirio, wobei die angegebene Alkyleinheit jeder Gruppe linear oder verzweigt ist und ein bis vier Kohlenstoff atome enthält; oder einer Gruppe ausgewählt aus einer unsubstituierten oder vollständig halogensubstituierten Alkyl-, Alkoxy-, Alkylcarbonyl-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, wobei die angegebenen Alkyl- und Alkoxyeinheiten jeder Gruppe linear oder verzweigt sind und ein bis vier Kohlenstoff atome enthalten, und die vollständige Halogensubstitution der Alkyl- oder Alkoxyeinheit in gleichen oder unterschiedlichen Halogenatomen besteht und nur einer der Reste Y und Z eine schwefelhaltige Gruppe ist;
    R. eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist, die unsubstituiert oder halogensubstituiert sind durch ein oder mehrere Halogenatome, die gleich oder verschieden sind; .
    R2 ein Wasser- oder Halogenatomatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfenyl-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe ist;
    R4 ausgewählt ist aus einem Halogenatom oder einer Gruppe ausgewählt aus Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethylsulfenyl, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfonyl, oder einer linearen oder verzweigten Alkylgruppe, enthaltend ein bis vier Kohlenstoffatome;
    Rg ein Halogenatom ist; und
    η 0, 1 oder 2 ist.
  3. 3. Mittel nach Anspruch 2,
    dadurch gekennzeichnet, daß bei der Formel II
    Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, Amino, Hydroxy, Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Methylsulfenyl, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl ist;
    Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls vollständig durch Halogenatome, die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist, bedeutet;
    R- eine vollständig durch Halogenatome, die gleich oder verschieden sein können, substituierte Methylgruppe ist;
    R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder Methylsulfenyl ist;
    R. ein Halogenatom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy ist; und
    R1. ein Fluor, Chlor oder Bromatom.
  4. 4. Mittel nach Anspruch 2 oder 3,
    dadurch gekennzeichnet, daß bei der Formel II
    Y ein Wasuerstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom, Methylsulf enyl, Methylsulfinyl oder Methoxy ist;
    Z ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom oder Methyl ist;
    R. Trifluormethyl, Dichlorfluormethyl oder Chlordifluormethyl" ist;
    Ry ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom oder Me-
    thylsulfenyl ist;
    R- ein Chloratom, ein Bromatom, ein Fluoratom, Trifluormethyl
    oder Trifluormethoxy ist; und Rc ein Chlor- oder Bromatom ist.
  5. 5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
    dadurch gekennzeichnet , daß der Wirkstoff
    l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2-chlor-4-trifluor-
    methylsulfenylimidazol;
    l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2-chlor-4-trifluor-
    methylsulfinylimidazol;
    1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-5-brom-4-dichlorfluor-
    methylsulfenylimidazol;
    l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2-chlor-4-dichlorfluor-
    methylsulfenylimidazol;
    l-(2,6-Dichior-4-trifluormethylphenyl)-2-brom-4-dichlorfluor-
    methylsulfenylimidazol;
    1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-trifluormethylsul-
    finylimidazol;
    l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2-chlor-4-dichlorfluor-
    methylsulfinylimidazol;
    1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2-chlor-4-dichlorfluor-
    methylsulfonylimidazol;
    l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2-brom-4-chlordifluor-
    methylsulfinylimidazol;
    l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)'-2-brom-4-chlordifluor-
    methylsulfenylimidazol;
    l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2-chlor~4-chlordifluor-
    methylsulfenylimidazol;
    1-(6-chlor-2-methylsulfenyl-4-trifluormethylphenyl)-2-brom-4-
    chlordifluormethylsulfonylimidazol;
    l-(6-chlor-2-methylsulfenyl-4-trifluormethylphenyl)-2-chlor-4-
    dichlorfluormethylsulfonylimidazol;
    l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-dichlorfluormethyl-
    sulfenylimidazol;
    --/77- Z9U1CG
    1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-dichlorfluormethylsulfinylimidazol; 1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-dichlorfluormethylsulfonylimidazol; l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2-methyl-4-dichlorfluormethylsulfenylimidazol; 1-(2,6~Dichlor-4-trifluormethylphenyl)^-methyl^-dichlorfluormethylsulfinylimidazol; 1- (2,6-Dichlor-4-trif luormethylphenyl) ->2-methyl-4-dichlorfluormethylsulfonylimidazol; 1-(2,4,6-trichlorphenyl)-4-dichlorfluormethylsulfenylimidazolj 1-(2,4,6-trichlorphenyl)-4-dichlorfluormethylsulfinylimidazol; 1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethoxyphenyl)-4-dichlorfluormethylsulfinylimidazol; 1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-chlordifluormethylsulfinylimidazol; l-(2,6-Dichlor-4-trifluormechylphenyl)-2-methyl-4-chlordifluormethy lsulf inylimidazol; l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2-methyl-4-chlordifluormethylsulfonylimidazol; 1-(2,4,6-trichlorphenyl)-4-chlordifluormethylsulfenylimidazol; oder
    1-(2,4,6-trichlorphenyl) -4-chlordifluormethylsulfinylimidazol ist.
  6. 6. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff
    l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2-chlor-4-trifluormethylsulfonylimidazol; 1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-S-methylsulfenyl-4-dichlorfluormethylsulfenylimidazol;
    l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-trifluormethylsulfonylimidazol;
    1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-5-brom-4-trifluormethy lsulf onylimidazol;
    1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2-brom-4-dichlorfluormethy lsulfinylimidazol;
    -tu- am G(*
    l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-5-brom-4-dichlorfluormethylsulfonylimidazol; l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2-brom-4-dichlorfluorrae thy1su1fonylimidazol; l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl) ^-brom^-chlord.ifluormethylsulfonylimidazol; i-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)^-chlor^-chlordifluormethylsulfinylimidazol; l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl) -^-chlor-4-chlordifluormethylsulfonylimidazol; l-(2,6~Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-5-methylsulfonyl-4-dichlorfluormethylsulfinylimidazol; l-(2f6-Dichlor-4-trifluormethyl)-5-methylsulfinyl-4-dichlorfluormethylsulfinylimidazol; l-(6-chlor-2-methylsulfenyl-4-trifluormethylphenyl)-2-chlor-4-dichlorfluormethylsulfenylimidazol; l-(6-chlor-2-methylsulfenyl-4-trifluormethylphenyl)-2-chlor-4-diqhlorfluormethylsulfinylimidazol; l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2-chlor-5-methylsulfeny1-4-trifluormethylsulfenylimidazol; l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-5-brom-4-trifluormethylsulfenylimidazol; l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2-methyl-4-chlordifluormethylsulfenylimidazol; l-(2f6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-5-chlor-4-trifluormethylsulfenylimidazol; 1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2,5-dichlor-4-dichlorfluormethylsulfenylimidazol; l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-chlordifluormethylsulfenylimidazol;
    l-(2-chlor-4-trifluormethylphenyl)-4-dichlorfluormethylsulfinylimidazol;
    1-(2-chlor-4-trifluormethylphenyl)-4-trifluormethylsulfinylimidazol;
    l-(2-chlor-4-trifluormethylphenyl)-4-trifluormethylsulfonylimidazol;
    l-(2,6-Dichlor-4-bromphenyl)-4~dichlorfluormethylsulfenylimidazol;
    - -//j - 13 tf
    1-(2,6-Dichlor-4-bromphenyl)-4-dichlorfluormethylsuifinylimidazol;
    1-(2,6-Dichlor-4-bromphenyl)-4-chlordifluormethylsuifenylimidazol;
    1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethoxyphenyl)-4-trifluormethylsuif inylimidazol;
    1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethoxyphenyl)-4-chlordifluormethylsuif enylimidazol;
    1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethoxyphenyl)r4-chlordifluormethylsuif inylimidazol;
    1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethoxyphenyl)-4-dichlorfluormethylsulfonylimidazol; oder
    1-(2,6-Dichlor~4-trifluormethoxyphenyl)-2-brom-4-dichlorfluormethylsuif enylimidazol ist.
  7. 7. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
    dadurch gekennzeichnet , daß es zur Bekämpfung von Arthropoden, Nematoden, Helminthen oder Protozoen-Schädlingen eine wirksame Menge, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 95 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I) oder (II) enthält als wirksamen Bestandteil und eine oder mehrere landwirtschaftliche oder medizinisch verträgliche Komponenten, umfassend etwa 1 bis etwa 95 Gew.-% eines oder mehrerer fester oder flüssiger Träger und etwa 0,1 bis etwa 50 Gew.-% einer oder mehrerer zusätzlicher Komponenten, wie oberflächenaktiver Mittel.
  8. 8. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
    dadurch gekennzeichnet1, daß es als Arzneimittel besonders geeignet für die Veterinärmedizin und Stalltierhaltung oder zur Aufrechterhaltung der allgemeinen Gesundheit, eine oder mehrere verträgliche Komponenten und als wirksamen Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder (II) enthält.
  9. 9. Verwendung eines Mittels nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß man zur Bekämpfung von Arthropoden oder Nematoden-SchSd-Iingen der Pflanzen auf landwirtschaftliche oder Garten-Pflanzen oder auf ein Medium,
    in dem Pflanzen wachsen, eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) oder (II) aufbringt.
  10. 10. Verwendung nach Anspruch 9,
    dadurch gekennzeichnet , daß man die Verbindung auf die Stelle, auf der die Arthropoden oder Nematoden bekämpft werden sollen, in einer Menge von etwa 0,005 kg bis etwa 15 kg Verbindung je Hektar zu behandelnder Flächer, vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,02 kg bis etwa 2 kq Verbindung je Hektar, aufbringt.
  11. 11. Verwendung nach Anspruch 10,
    dadurch gekennzeichnet , daß man zur Bekämpfung von Milben, Aphiden, Insekten oder Pflanzennematoden oder Kombinationen davon eine Verbindung der Formel (I) oder (II) in den Boden, in dem die Pflanzen gepflanzt sind oder gepflanzt bzw. gesät werden sollen, einarbeitet oder die Verbindung auf die Pflanzensamen, oder die Pflanzenwurzeln, oder Behandlung durch Aufblähen auf die Blätter aufbringt.
  12. 12. Verwendung nach Anspruch 11,
    dadurch gekennzeichnet , daß man das Mittel zur Bekämpfung von Bodeninsekten der Gruppe Coleoptera, insbesondere Diabroticaarten, wobei die Milben zu der Untergruppe Acari und die Aphiden zu der Oberfamilie Aphidoidea gehören, verwendet.
  13. 13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
    dadurch gekennzeichnet , daß man das Mittel auf dem Gebiet der Veterinärmedizin oder zur Gesunderhaltung von Stalltieren, oder zur Erhaltung der allgemeinen Gesundheit gegen Arthropoden, besonders Insekten der Diptera-Ordnung oder Milben der Untergruppe Acari oder beiden, oder Helminthen oder Protozoen, die innere oder äußere Parasiten von warmblütigen Wirbeltieren sind, verwendet.
    624683
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