RO107253B1

RO107253B1 - Derivati ai 1-arilimidazolilor, intermediari, ai acestora si metoda de combatere a artropodelor

Info

Publication number: RO107253B1
Application number: RO144982A
Authority: RO
Inventors: Scotton Gail Powell; Neal David Sinodis; Reid Philip Timmons; Teh Tai Wu
Original assignee: Rhone Poulenc Agrochimie
Priority date: 1989-05-05
Filing date: 1990-05-05
Publication date: 1993-10-30
Also published as: CZ284824B6; ZA903360B; TR24576A; AU5458990A; NO901926L; DD294166A5; BG60561B1; RU2077201C1; SK207490A3; ATE127792T1; AU640645B2; OA09207A; GR3018083T3; NO179368C; EP0396427B1; ES2077027T3; MX20597A; CN1046898A; NO179368B; HU215229B

Description

Prezenta invenție se referă la noi 1-arilimidazoli, intermediari ai acestora, precum și la metodele de combatere a artropodelor, utilizând acești compuși, de control al nematodelor, artropodelor, helminților sau a otrăvurilor pentru protozoare. In special, invenția se referă la aplicarea compușilor sau a compozițiilor acestora în agricultură și la metodele de utilizare, mai ales ca pesticide pentru controlul artropodelor, în special a omizilor sau insectelor foliare sau de sol, fără a provoca daune plantelor din recolte.

Se știe că diferiți derivați de imidazol substituit prezintă o serie de tipuri diferite de activitate pesticidă, inclusiv activitate ca erbicide. regulatori de creștere a plantelor, fungicide, nematocide, insecticide și biocide. Astfel, în cererea de brevet european nr. EP 27006IA (brevet US nr. 4943582) se prezintă ca insecticide 1-arilimidazoli, care sunt substituiți în poziție 2 și 4 ale inelului imidazolic, în plus având un al doilea substituent o grupă fenil în poziția 5. Brevetul SUA nr. 4755213 se referă la regulatori de creștere a plantelor și anume 1-arilimidazoli, care nu sunt substituiți în pozițiile 2 și 4 ale inelului imidazolic și sunt substituiți în poziția 4 a inelului imidazolic. Alți imidazoli 1-substituiți sunt descriși ca insecticide în cererea de brevet european nr. 289919A (brevete DE nr. 3714709 și 3801919), în care caz substituentul din poziția 1 este aralchil sau aralcoxi, adică o grupă punte alchil sau alcoxi între imidazol și inelul arii. Cererea de brevet european nr. 283173A (brevet DD nr. 267904) prezintă ca insecticide. 1 -ariiimidazoli, în care ciclul arii este atașat ciclului imidazolic la un atom de carbon din poziția 2, și nu la un atom de azot și atomul de azot din poziția 1 este substituit cu hidrogen sau după dorință cu o grupă alchil substituită. Cererea de brevet australian nr. 8812-883A prezintă ca fungicide, insecticide, nematocide etc., derivați de imidazol care pot fi substituiți în pozițiile 4 sau 5 sau atât în poziția 4 cât și în 5 ale ciclului imidazoli (adică legătură la atomul de carbon nu la cei de azot) de un ciclu fenil, eventual substituit și care sunt substituite la atomul de azot din poziția 1 cu un atom de hidrogen sau o grupă sulfonil.

Invenția are ca obiect noi derivați de 1 -arilimidazoli cu formula generală I:

R₄ (I) în care X este S(O)„R|, în care n este 1, 2 sau 0, și R, este un radical alchil, eventual halogenat, R₂ este un atom de hidrogen, sau halogen sau un radical alchilsulfonil, alchilsulfinil sau alchilsulfenil, R₃ și R_; sunt atomi de hidrogen, R₄ este un atom de halogen sau un radical alchil halogenat sau alcoxihalogenat, R₆ este halogen, Z este un atom de hidrogen sau halogen sau un radical alchil, alchil halogenat, alchilsulfonil, alchilsulfinil, alcoxicarbonilalchilsulfinil, alchilcarbonil, aminocarbonil, sau cian și Y este un atom de hidrogen sau un radical alchil, amino, halogen, alchilamino, alchilsulfonil, alchilsulfinil, compuși având puncte de topire cuprinse între 80 și 150°C.

Dintre acești derivați sunt preparați compușii cu formula generală Ia;

(Ia)

în care X este S(O)„R,, unde n este 0. 1 sau 2, R, este un radical alchil, eventual halogenat, R, este un atom de hidrogen sau halogen. un radical alchilsufonil, alchilsulfinil sau alchilsulfenil, R₃ și R₅ 5 sunt atomi de hidrogen, R₄ este un atom de halogen sau un radical alchihalogenat, sau alcoxihalogenat și R₆ este un atom de halogen, precum și compușii cu formula generală Ib: B

(Ib) în care X este S(O)„, unde _n este 0,1 sau 20 2, R, este radical alchil, eventual halogenat, R₂ este un atom de hidrogen sau halogen, un radical alchisulfonil, alchilsulfinil sau alchilsulfenil, R, și R, sunt atomi de hidrogen, R₄ este un atom de halogen 25 sau radical alchilhalogenat sau alcoxi halogenat și Z este un atom de hidrogen sau halogen, un radical alchil, alchilhalogenat, alchilsulfenil, alchilsulfinil, alcoxicarbonilsulfinil, alchil carbonil, aminocar- 20 bonil sau cian și R₆ este un atom de halogen.

Un alt obiect al invenției îl constituie intermediarii pentru obținerea acestor derivați de 1-arilimidazoli, compuși cu for- 25 mulele generale:

r₄

r₂-î^Vr₆

R.A^A^R5

L

în care X, R, Rp R^. R„ R₄, R₅, R_ft, Z și 1θ Y au semnificațiile de mai sus:

Un alt obiectiv al invenției îl constituie o metodă de combatere a artropodelor în special a insectelor, afidelor și omizilor, nematodelor, sau helminiților su dăunătorilor protozoare, pe un anumit loc și constă în aceea că, se tratează locul cu o cantitate de 0,005 la 15 kg/ha de preferință între 0,02 kg/ha și 2 kg/ha de compus cu formula generală I în care substituenții 20 au semnificațiile de mai sus.

Invenția prezintă avantaje prin aceea că realizează derivați de 1-arilimidazol care prezintă proprietăți pesticide remarcabile mai ales având efect acaricid, ne- 25 matocid și larvicid.

Compușii cu formula generală I se pot prepara prin aplicarea sau adaptarea metodelor, cunoscute, în general formarea inelului imidazoli, urmată, dacă este 30 necesar, de schimbarea substituenților.

Trebuie să se înțeleagă, de asemenea că, în descrierea următoarelor metode din proces, secvențele de introducere a diferitelor grupe pe inelul imidalozic pot să se realizeze într-o ordine diferită și că pot fi necesare grupe de protecție adecvate, lucru care este cunoscut specialiștilor în acest domeniu. De asemenea, compușii cu formula generală I pot fi transformați, prin metode cunoscute, în alți compuși, cu formula generală I. Termenul protecție va cuprinde conversia la o grupă nereactivă corespunzătoare poate fi retransformată atunci când se dorește, precum și adăugarea de grupe care fac funcționalitatea nereactivă. In cadrul definițiilor din proces, dacă nu se menționează altceva, amino se referă la o grupă amino nesubstituită.

Următoarele metode sinetice 1 până la VI descriu, în general, diferitele procedee de ciclizare, începând cu compușii N-fenilimino substituiți corespunzător, care se ciclizează cu ajutorul unui compus bazic, dând intermediarii utili și noi de N-fenilimidazol. Această rescție, inclusiv derivatizarea inițială ce urmează a substituenților (Z și Y) poate fi, în general, reprezentată de reacția unui compus cu formula generală III cu un agent bazic pentru a da un compus cu formula generală IV, după cum urmează:

HN--CH-X

R₄ (III)

r₄ în care pentru formula III: R,, R„ R₄, R_sși R₆ au semnificațiile definite la formula generală I; X este hidrogen sau haloalchil, în special trifluormetil: Z este hidrogen, halogen, alchil, haloalchil sau hidroxi, eventual existând și sub forma sa izomeră ceto și Q este cian sau alcoxicarbonil inferior, iar în formula generală IV: R₂, R₃, R₄, R₅ și R₆ au semnificațiile definite la formula generală I; X este hidrogen sau haloalchil, de preferință trifluormetil, Y este amino, hidroxi, eventual existând sub forma sa izomeră ceto când X este hidrogen; sau alcoxi sau haloalcoxi, obținut prin alchilarea grupei hidroxi și Z este hidrogen, halogen, alchil, haloalchil, hidroxi, eventual existând sub forma sa izomeră ceto, când X este hidrogen și Y este imino; sau alcoxi sau haloalcoxi, obținute prin alchilarea grupei hidroxi.

Compușii cu formula generală I, din această invenție, se pot prepara prin reacția compușilor cu formula generală IV, în care conform cu metodele descrise în continuare, introducând diferiții substituenți, în special X, Y și Z.

în special, cei mai preferați, 1-arilimi dazoli 4-sulfenați [X=S(O)„R! în care n și R, au fost difiniți mai sus] din această invenție se pot prepara printr-o varietate de metode. Două dintre metodele preferate 5 sunt ilustrate de schemele de reacție I și II. Metoda IA. Compușii cu formula generală I, în care X este alchilsulfenil, haloalchilsulfenil, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil și haloalchisulfonil, Y este 10 amino, hidrogen, halogen, alchilsulfenil, alchilsulfinil, haloalchilsulfenil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfoni I, cian sau nitro, Z este hidrogen, sau halogen și R,, R₃, R₄, R_s și R₆ sunt cei definiți la 15 formula generală I, se pot prepara prin procedeul descris în schema I. în această schemă materialul de pornire este ortoformiatul de alchil I, în care R este o grupă alchil C, până la C₄, și anilina (2) este, de 20 obicei, de asemenea, un produs uzual sau se poate prepara prin procedee bine cunoscute în literatură. Catalizatorul folosit pentru formarea formiatului (3) este, în general, un acid anorganic, cum ar fi acidul clorhidric 25 sau un acid organic, cum ar fi acidul p-toluensulfonic. Reacția se poate efectua la o temperatură între aproximativ -20°C

SCHEMA I

5

agent halogenare

oxidant

SCHEMA II νη_ί _D HCOOH ^R6 -------r₅ r₄

Halo

și aproximativ I8OC, de preferință între circa 0 și circa 120°C, în prezența unui solvent organic inert, cum ar fi hidrocarburi, o hidrocarbură clorurată, un solvent aromativ, un eter, un alcool și alte asemenea, sau însuși alchilortoformiatul se poate întrebuința solvent. Formimidatul (3) poate exista ca amestec de regioizomer. Formimidina intermediară (4) se prepară prin reacția formimidatului (3) cu aminoacetonitril sau cu clorhidratul acestuia în prezența unei baze și într-un solvent organic inert, de preferință capabil să producă o soluție omogenă pentru reactanți. Ca baze organice și anorganice tipice sunt alcoxizii, hidroxizii, hidrurile, carbonații de metale alcaline și alcalinopământoase și aminele. Solvenții, care se pot întrebuința, cuprind solvenți organici inerți, cum sunt alcoolii (de exemplu metanolul sau etanolul), eteri (de exemplu dietileterul, tetrahidrofuranul, dioxanul sau diglima), aminele (de exemplu trietilamina sau piridină) sau apa sau combinații ale acestor solvenți. Reacția se efectuează, de obicei, la o temperatură între aproximativ -20 și aproximativ 180°C, de preferință între aproximativ 20 și 120°C. Formimidina intermediară (4) se poate fie izola, fie cicliza in situ, la imidazolul (5). fără izolare, prin tratare în continuare cu o bază în condițiile descrise mai sus, de preferință folosind metoxidul de sodiu în metanol, la aproximativ 2O...25°C. Compușii cu formulele (4) și (5) sunt noi și intră în scopul invenției ca intermediari în metodele sau procedeele de sinteză a compușilor cu formula generală (I) din această invenție.

Reacția imidazolului (5) cu o halogenura de sulfenil, de preferință clorură, R, SHalo, în care R, este alchil sau haloalchil pentru a da compusul (6) poate fi condusă convenabil într-un solvent organic aprotic inert, cum ar fi o hidrocarbură clorurată, o 10 hidrocarbură, un eter etc., de preferință în diclormetan, cu sau fără un acceptor de acid, cum este piridină, orice amină terțiară sau un carbonat de metal alcalin. Reacția poate fi efectuată între aproximativ -25 15 și aproximativ 100°C, în funcție de punctul de fierbere al reactantului halogenură de sulfenil și a solventului.

Aminoimidazolul (6) poate fi halogenat la haloimidazolul (7) corespunzător, în 20 care Z este halogen, prin reacția lui (6) cu un agent de halogenare, cum ar fi clorură de sulfuril, clorură de tionil, clorul sau bromul și cu sau fără un acceptor de acid sau un catalizator, um ar fi un acid Lewis. 25 Reacția se efectuează într-un solvent organic aprotic inert, ca de exemplu o hidrocarbură clorurată sau un eter. Reacția poate să se desfășoare între aproximativ -50 și aproximativ 150°C, de preferință 30 între aproximativ -10 și aproximativ 1 10°C, în funcție de reactivitatea aminoimidazolului (6) și de reactivitatea agentului de halogenare întrebuințat. Dezaminoidazolul (8) se poate prepara prin reacția aminoimi35 dazolului (7) cu un nitrit organic, cum ar fi ter/-butilnitrilul, într-un solvent organic, ca de exemplu tetrahidrofuran, între circa -20 și circa 180°C, de preferință între circa 10 și circa 100°C. Oxidarea sulfurii (8) în care n-0, la sulfoxid în care n-\ sau la sulfona (9) în care n=2, se poate efectua prin utilizarea unei cantități corespunzătoare de acid peracetic, acid trifluorperacetic, acid m-clorperbenzoic, peroxid de hidrogen, o combinație de acid peracetic și peroxid de hidrogen, sau peroximonosulfat de potasiu care se găsește în comerț sub denumirea Oxone. Reacția are loc de obicei într-un solvent organic inert, tipic între circa -30 și circa 180°C. De asemenea, compușii cu formula (7) din schema 1 pot fi transformați în alți compuși din prezenta invenție. într-un prim caz de deaminare substitutivă (7) reacționează inițial cu un agent de deaminare. cum s-a descris pentru transformarea lui (7) în (8) și după aceea imediat reacționează cu un agent de blocare, ca de exemplu bromoform, clorură cuprică sau dimetilsulfoxid, obținându-se un compus cu formula generală (I), din prezenta invenție; în care Y un atom de hidrogen sau o grupă alchilsulfonil (n=0), în care alchilul este eventual substituit cu halogen, iar Z este un atom de halogen. Reacția se efectuează, de obicei, într-un solvent organic inert ca acetonitril anhidru, tipic la o temperatură între circa -20 și circa 180°C, de preferință între circa 10 și circa 100°C. Următorii compuși. în care Y reprezintă sulfoxizi (n=l) și sulfone (n=2), din această invenție pot fi preparați, după aceea că printr-o reacție de oxidare condusă într-o manieră asemănătoare celei de conversie a lui (8) la (9).

într-o variantă de sinteză, un compus cu formula (7) poate fi transformat într-un derivat de diazoniu prin reacția substituentului 5-amino cu acid nitros la o temperatură sau aproximativ 5°C. Descompunerea ulterioară a compusului de diazoniu, în prezența, de exemplu, a clorurii cuproase, bromurii, cianurii sau nitrilului cupros prin reacția Sandmeyer duce la obținerea de compuși cu formula generală I ai invenției, în care Y este, de exemplu, un atom de clor sau de brom sau o grupă cian sau nitro și Z este un atom de halogen.

Metoda IB. Un compus cu formula I, în care X este haloalcoxi, Y este cel definit anterior în metoda IA, de preferință hidrogen sau o grupă amino protejată corespunzător, Z este hidrogen sau halogen, de preferință hidrogen, iar R,, R,, R₄, R_s și R₆au semnificațiile date în definiția generală a invenției se poate prepara prin următorul procedeu :

a) un derivat intermediar util la care X este halogen, ca de exemplu brom, clor sau iod, Y este, de preferință, hidrogen, amino sau amino protejat, iar R,, R„ R₄, R_s și R₆sunt cei definiți mai sus, se poate prepara printr-o metodă de halogenare uzuală dintr-un compus cu formula (5) și o cantitate corespunzătoare de agent de halogenare ca brom, clor, clorură de sulfurii, N-clorsuccinimidă sau N-bromsuccinimidă într-un solvent adecvat, ca de exemplu haloalcan, eter, tetrahidrofuran sau acetonitril la o temperatură de reacție de la circa -25 la circa 100°C, de preferință de Ia circa -10 la circa 85°C. Pentru a evita halogenarea în continuare a poziției 2 a inelului imidazolil, a evita halogenarea în continuare a poziției 2, se utilizează o cantitate stoichiometrică de agent de halogenare. Compusul obținut poate fi deaminat, urmând un procedeu similar cu cel descris în metoda 1, pentru a obține un intermediar, în care Y este hidrogen și X este halogen.

b) Un compus intermediar în care X este hidroxi, Y este, de preferință, hidrogen și R₂. R₃, R₄, R₅ și R₆ au semnificațiile de mai sus, se poate prepara prin transformarea intermediarului, în care X este halogen în reactivul corespunzător Grignard sau în derivatul de litiu corespunzător, urmând procedeele general cunoscute, apoi efectuând tratarea cu oxidiperoximolibden (piridină) (triamidă hexametilfosforică) (MoOPH) printr-un procedeu similar cu cel descris de N.J. Lewis și alții, J. Org. Chem., 1977, 42, 1479. într-o altă variantă, reactivul Grignard sau derivatul de litiu descriși mai sus se pot supune reacției cu un trialchilborat, urmând apoi oxidarea cu peroxid de hidrogen sau alți agenți de oxidare pentru a se produce analogul hidroxi printr-un procedeu asemănător cu cel relatat de M. F. Hawthorne, J.Org. Chem. 1957, 2, 1001 sau de R. W. Hoffmann și K. Ditrich, Synthesis, 1983, 107.

c) Un compus cu formula I, în care X este haloalcoxi, Y, este, de preferință, hidrogen sau amino protejat, Z este, de preferință, hidrogen și R₂, R„ R₄. R₅ și R₆ sunt cei definiți mai sus, se poate prepara dintr-un compus corespunzător, în care X este hidroxi, Y este, de preferință, hidrogen sau amino protejat, Z este, de preferință, hidrogen și R₂, R₃, R₄, R, și R₆ sunt cei definiți mai sus, prin diferite metode de haloalchilare descrise în Synthessis of Fluoroorganic Compounds; Knunyants I.L. și Yakobson G. G. Ed.; Springer-Verlarg, Berlin, 1985, pp 263-269, după care, dacă este necesar, se face deprotejarea.

Metoda IC. Un compus cu formula I, în care X este haloalchil, Y este cel definit mai sus la metoda IA, de preferință amino sau amino protejat, Z este hidrogen sau halogen. de preferință hidrogen, R,, R,. R₄. R. și R₆ au semnificațiile de mai sus, se poate prepara dintr-un compus cu formula (5). urmând etapele de mai jos.

a) Prepararea unui compus intermediar și anume cu formula II, în care X este formil, Y este, de preferință, amino sau amino protejat, Z este, de preferință, hidrogen și R₂, R₃, R₄, R_s și R₆ au semnificațiile de mai sus, se poate face prin metode diferite de sinteză, cum ar fi reacția Gattermann și Koch, reacția Reimer- Tiemann, reacția Vilameier-Haack sau variante ale acestor metode. în condițiile Vilameier, formularea poate fi efectuată prin tratarea unui compus cu formula (5), în care Z este hidrogen, cu o formamidă disubstituită, cum ar fi dimetilformamida sau N-fenil-N-metilformamida și cu oxiclorură de fosfor care poate fi înlocuită cu o anhidridă acidă halogenată cu clorură de tienil, clorură de oxalil sau fosgenul. Temperatura de reacție se poate situa între aproximativ -10 și aproximativ 200C, de preferință între aproximativ temperatura camerei și aproximativ 100°C. Solvenții care se pot utiliza sunt cei inerți din reacția Vilameier și inerți la reactivii utilizați, cum sunt diclorbenzenul, tetraclorura de carbon sau diclormetanul. O altă metodă de formilare a unui compus cu formula (5) este să se hidrolizeze derivatul intermediar, adică cel cu formula (10), în care X este bis, (alchiltio)-metil sau Z>A-(ariltiometil), (Ra este alchil sau arii) prin tratarea cu un alchilnitrit, de preferință nitrit de izoamil, într-un solvent corespunzător, cum ar fi un alean halogenat, după care să se hidrolizeze printr-un procedeu similar cu cel relatat de

E. Fujita și alții, Tet. Let. 1978, 1561. Ar putea fi necesară protecția grupei amino cu o grupă protectoare corespunzătoare în timpul reacției cu alchilnitrilul. Procesul de conversie a lui (10) în (11) poate fi, în general, reprezentat de schema următoare:

Compusul intermediar cu formula (10) în care X este o grupă /?A-(alchiltio)-metil sau 6is-(ariltio)-metil, Y este, de preferință, hidrogen și R,, R₃, R₄, R₅ și R₆ au semnificațiile de mai sus, poate fi prepa- 5 rat prin reacția unui compus cu formula (5) cu rri-(alchiltio)-metan sau rr/-(ariltio)-metan, (RaS)₃CH, în prezența unui acid Lewis tioftil, de preferință sare de sulfoniu, cum ar fi tetrafluorborat de dimetil- 10 -(metiltio)-sulfoniu într-un solvent aprotic, la o temperatură între aproximativ -10 și aproximativ 100C, eventual în prezența unui acceptor de acid, cum este piridină. Un procedeu mai preferat întrebuințează acetonitrilul sau diclormetanul ca solvent la aproximativ 25°C cu rrz-(metiltio), metan ca tri-(alchiltio)-metan și cu tetrafluoroborat de dimetil-(metiltio)-sulfoniu cu acid Lewis, fără acceptor de acid. R.A. Smith și alții prezintă un procedeu tipic în Synthesis, 166, 1984. Procesul este reprezentat prin schema de reacție de mai jos:

b) Prepararea unui compus intermediar cu formula (12), în care X este hidroximetil, Y este, de preferință, amino sau amino protejat, Z este, de preferință, hidrogen și R₂, R₃, R₄, R₅ și R₆ au semnificațiile din definiția invenției, se poate face prin reducerea compușilor cu formula (11). Reducerea poate fi realizată cu un agent reducător ca hidrura de litiu și aluminiu, borhidrura de sodiu, izopropoxid de aluminiu, boran și borani substituiți, precum și alte hidruri într-un solvent corespunzător aprotic sau protic. în cazul hidrurilor mai reactive, de exemplu hidrura de litiu și aluminiu, reacția poate fi efectuată într-un sol vent, cum ar fi tetrahidrofuranul, eterul etilic sau dimetoxietanul la o temperatură de reac15 ție între aproximativ -10 și aproximativ 120°C, de preferință la o temperatură între aproximativ 20 și aproximativ 100°C. în cazul hidrurilor mai blânde, cum ar fi borhidrura de sodiu, reacția se poate efectua în20 tr-un alcool, cum ar fi metanolul, la o temperatură între aproximativ -10 și aproximativ 100°C, de preferință de la aproximativ temperatura camerei până la aproximativ 75°C.

c) Un compus cu formula (13) în care X 25 este haloalchil, în special clormetil, fluormetil, brometil sau iodmetil, Y este, de preferință, amino sau amino protejat, Z

este, de preferință, hidrogen și R₂, R,, R₄. R₅ și R_ft au semnificațiile date în definiția invenției, se poate prepara din compușii intermediari cu formula (12) în care X este hidroximetil, utilizând un agent de clorurare, fluorurare sau bromurare corespunzător. Pentru clorurare, reacția poate fi efectuată cu reactivi ca:

clorură de tionil, triclorură de fosfor, pentaclorură de fosfor sau oxiclorură de fosfor în diclormetam sau eter etilic, la o temperatură de reacție între aproximativ -20 și aproximativ 100C. Reacția se poate realiza în prezența sau absența unui acceptor de acid, cum ar fi trietilamina sau piridină. Pentru fluorurare, reacția poate fi efectuată cu triclorură de dialchilaminosulf într-un solvent cu acetonitril, diclormetan sau glimă, la o temperatură între aproximativ -20 și aproximativ 100°C. în condiții mai preferate de reacție se folosește trifluorura de dietilaminosulf în acetonitril la temperatura camerei. W.J. Middletow dă un procedeu reprezentativ în J. Org. Chem., (1975), 42, 5, 574. Alți agenți de fluorurare care se pot întrebuința sunt trifluorura de sulf, bîs-(dialchilamino)- sulftrifluorura. sau florura de sodiu sau de potasiu într-o soluție de polihidrogenflurorură-piridină. Procedeul este asemănător cu cel prezentat de Olah și Welch, Synthesis, 653, (1974). Pentru bromurare reacția se poate efectua cu agenți dc bromurare. cum ar fi bromul, rc-bromsuccinimida, tribromura de fosfor sau acidul bromhidric într-un solvent inert ca diclormetanul sau eterul etilic la o temperatură între aproximativ -20 și aproximativ 100°C. Pentru iodurare, reacția poate fi efectuată cu acid iodhidric în tr-un solvent inert, cum este diclormetanul la o temperatură de reacție între aproximativ -20 și aproximativ l00C. Halogenările prezentate mai sus pot fi efectuate cu o grupă de diactivare legată la funcția 10 amino, cum ar fi o grupă acil, pentru a preveni halogenarea suplimentară în poziția 2 a inelului imidazoHl.

d) într-o altă variantă, un compus cu formula I, în care X este o grupă haloal15 chil, Y este, de preferință, amino, Z este, de preferință, hidrogen și R₂, R₃, R₄. R_s și R₆ au semnificațiile de mai sus, se poate prepara prin compusul corespunzător, în care X este o grupă formil sau o funcție 20 carboxilică și grupa amino Y este eventual, protejată. De exemplu, tratarea compusului formil cu trifluorura de dietilaminosulf într-o manieră analoagă cu cea decrisă de W. J. Middleton în J.Org. Chem., 1975, 40, 25 574, conduce la un compus cu formula I, în care X este grupa difluormetil, și ceilalți substituenți, sunt așa cum au fost definiți mai sus. Oxidarea compusului intermediar menționat mai sus, în care X este formil. cu 30 un agent de oxidare cu permanganatul de potasiu în acetonă-apă sau cu trioxid de crom în acid sulfuric, cunoscut ca reactivul Jones, dă un compus intermediar în care X este carboxil, Y este, de preferință, amino. 35 Z este, de preferință, hidrogen și R,. R,.

R₄, R, și R₆ au semnificațiile definite mai sus, Reacția acestui compus în care X este carboxil cu tetrafluorură de sulf asemănătoare cu cea descrisă de G. A. Boswell și alții în Org. Reaction, 1974, 21, 1-124, conduce la compusul cu formula I, în care X este o grupă de trifluormetil și celelalte grupe sunt așa cum s-au definit mai sus.

Metoda II. Un compus cu formula generală I, conform prezentei inevenții, în care X și Y au semnificațiile de mai sus, de la prepararea din metodele IA, IB și IC, Z este halogen, de preferință clor, iar n, R|, R,. R„ R₄. R_s și R₆ sunt definiți mai sus, se poate prepara prin procedeele descrise în schema II.

în conformitate cu schema II, intermediarii cu formulele (14) și (15) se pot prepara pe o cale asemănătoare cu metoda descrisă în brevetul Anglia nr. 2203739, inclus la referințe. Pentru reacțiile ulterioare, condițiile utilizate la alchilarea lui (15) la (16), închiderea ciclului lui (16) la (17) și substituția de sulfenilare preferată a lui (17) la (18) sunt asemănătoare cu domeniile parametrilor de reacție, descriși pentru acești compuși, adică compușii înrudiți cu formulele (3) pentru a da pe (4), (4) pentru a da pe (5) și (5) pentru a da pe (6), adică cei preparți conform schemei I. Compușii cu formulele (17) și (18) din schema II sunt analogi cu compușii cu formulele (5) până la (7) din schema I și astfel compușii cu formulele (17) și (18) se pot transforma în alți compuși ai invenției, în care

Z este halogen și X, Y, n, R_|( până la R₆au semnificațiile definite la metoda I, într-o manieră asemănătoare cu cea descrisă în schema I și metoda I sau alternative ale 5 acesteia. Compușii cu formulele (16) și (17) sunt noi și intră în scopul acestei invenții ca intermediari în metodele sau procedeele de sinteză ale compușilor cu formula generală I, din prezenta invenție.

Metoda III. Un compus cu formula generaă I. în care Z este o grupă alchil sau alchil substituit cu halogen și X, Y, n și R,, până la R_f. cu semnificațiile definite la metoda I sau în definiția formulei generale 15 I. se pot prepara în conformitate cu schema

III. Amida (19) se poate prepara prin metode bine cunoscute, folosind o halogenură de acil, anhidridă sau ester. Când reacționează cu o halogenură de acil, se poate 20 întrebuința o bază drept catalizator sau anilina este transformată în anionul amidei, corespunzătoare cu o hidrură metalică sau un alean metalic. Temperatura de reacție poate fi între aproximativ 4 și aproximativ 25 100°C pentru reacția cu halogenură de acil.

Când se folosește o anhidridă, reacția se poate efectua cu diferiți catalizatori acizi anorganici sau organici, acizi Lewis sau catalizatori bazici, cum ar fi piridină sau 30 trietilamina. Temperatura de reacție poate fi între aproximativ -10 și aproximativ 150°C. Această reacție poate fi intensificată cu un catalizator metalic, cum ar fi zincul pulbere. Amida (19) se poate halogena la o imido35 halogenură (20) folosind un agent de halogenare ca o pentahalogenură de fosfor între EMA III

un solvent inert sau cum ar fi diclormetanul, acetonitrilul sau cloroformul. Solvenți preferați sunt halogenați, ca de exemplu cloroformul sau diclormetaniI. Alchilarea la compusul (21) se poate realiza cu aminoacetonitril sau cu clorhidratul său, în prezența unei baze, cum ar fi carbonat, un hidroxid sau o trialchiamină, de preferință carbonatul de potasiu într-un solvent adecvat ca tetrahidrofuranul. acetonitrilul sau cloroformul. închiderea ciclului la compusul (22) se poate realiza prin tratarea amidinei (21) cu o cantitate catalitică de bază, cum ar fi o amină, un hidroxid alcalin sau un alcoxid într-un solvent corespunzător, cum ar fi un alcool sau un alean halogenat. Reacția se efectuează, de preferință, cu metoxid de sodiu în metanol anhidru, la temperatura ambiantă, închiderea ciclului la compusul (22) se mai poate realiza, de asemenea, printr-o reacție într-o singură treaptă din compusul (20) și (21), folosind mai mult decât un echivalent de aminoacetonitril într-un solvent corespunzător, cum ar fi cloroformul, la temperatura de reflux.

Un compus cu formula (23), în care Z este alchil sau haloalchil Y este amino, R, până la R₆ sunt cei definiți la formula generală I și X este alchilsulfenil, haloalchilsulfenil, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsufonil, haloalchilsufonil, haloalchil sau haloalcoxi, se poate prepara prin procedeele descrise în metoda I.

Alți compuși din prezenta invenție, în care Y este cel definit în formula generală I, se pot prepara dintr-un compus cu formula (23), prin metodele descrise aici pentru conversia lui Y. care este amino în alți substituenți Y din formula I.

Metoda IV. Un compus cu formula I, în care X este haloalchil. în special perfluoralchil, Y este amino sau poate fi un alt substituent Y definit în formula I, Z este halogen, alchil sau haloalchil și R₂ până la R₆ au seminificațiile date la formula generală I se pot prepara în modul descris mai jos:

Compusul intermediar cu formula (25) se poate prepara prin reacționarea iminoperfluoronitrilului (24) cu un compus cu formula (20), în prezența unui catalizator bazic, cum ar fi piridină, la o temperatură de reacție, de la aproximativ -75 până la aproximativ 100°C, de preferință la o temperatură de la aproximativ 0 Ia aproximativ 85°C. Iminoperfluoronitrilii sunt compuși cunoscuți și o serie întreagă de astfel de compuși se pot obține pe baza procedeului descris de W.J. Middleton și C.G. Krespan J. Org. Chem., 33, 9, 3625, (1968). Proprietatea nucleofilă a iminoperfluornitrilului cu un catalizator bazic a fost demonstrată, de asemenea, în acest raport. Transformarea este reprezentată de următoarea ecuație:

UN

Compusul intermediar cu formula (25) descris mai sus, poate fi tratat cu un agent reducător, cum ar fi borhidrura de sodiu într-un solvent inert ca un alcool sau un eter, la o temperatură de reacție de la aproximativ 0 până la aproximativ 85°C. pentru a se obține compusul intermediar cu formula (26). Borhidrura de sodiu, în general, reduce o funcție imino, dar menține funcția nitril neafectată (vezi Jerrv March, Acvanced Organic Chemistrv. McCraw-Hill Book Company, p.834-835. ediția a 2-a și referințele citate acolo).

Intermediarul cu formula (26) poate fi supus apoi închiderii de ciclu. în același mod ca cel descris la metoda I, pentru a obține un compus, conform invenției, cu formula (27), în care Z este halogen. alchil. haloalchil și R₂ până la R,, au semnificațiile din formula generală 1, din această 5 invenție.

O altă serie de compuși, conform invenției, în care Y este cel definit în formula generală I, se pot prepara dintr-un compus cu formula (27), prin metodele descrise 10 aici, pentru conversia lui Y care este amino în alți substituienți Y definiți în formula generală I.

HN___pCHCF,

7_11 ILkjh

I

Metoda V. Un compus de formula I, în care Y este o grupă hidroxi, alcoxi sau haloalcoxi, Z este alchil, haloalchil sau halogen, X este cel definit în formula generală I, de preferință perhaloalchilsulfenil, perhaloalchisulfinil, perhaloalchilsulfonil și R_|f n, R,, R,, R₄, R_s și R₆ au semnificațiile date anterior, se pot prepara prin următoarele procedee:

a) Un compus cu formula (28), în care Z este alchil, haloalchil, halogen și R. până la R_ft au semnificațiile de mai sus. pentru formula generală I, se poate prepara prin alchilarea cu glicină sau un ester de glicină a unei iminohalogenuri corespunzătoare, cum ar fi compusul indicat de formula (20) din schema III, în care Z este halogenalchil sau haloalchil. Reacția se poate realiza într-un solvent organic inert, cum este diclormetanul, cloroformul, tetrahidrofuranul sau eterul etilic, la o temperatură de reacție între aproximativ -20 și aproximativ 150°C, în funcție de mărimea și de efectul electro-nic al grupei Z. în reacțiile următoare, condi15 țiiie pentru închiderea ciclului la compusul cu formula (29) sau la forma sa enolat (30) sau la sărurile acestuia, și pentru suifenilarea unui compus cu formula (30) sau a sărurilor sale la un compus cu formula (31) 20 și sărurile sale sunt asemănătoare cu valorile parametrilor de reacție descrise pentru compușii înrudiți, adică compușii cu formula (4), pentru a da pe cei cu formula (5) și compușii (5), pentru a da pe (6), respec25 tiv conform schemei I, metoda I. Compusul corespunzător, în care Y este alcoxi sau haloalcoxi se poate prepara pe baza sintezei bine cunoscută Williamson. Formarea eterului se poate realiza prin reacția alcoxi30 dului preformat într-un solvent inert, cum ar fi eterul etilic sau tetrahidrofuranul, cu un agent de alchilare corespunzător ca o halogenură de alchil sau un sulfat de alchil la o temperatură de reacție, de aproximativ 35 -10 până la aproximativ 100°C, de preferin ță la o temperatură de la aproximativ 4 până la aproximativ 50C. Formarea eterului se poate realiza mult mai eficient în două faze, incluzând utilizarea unui catalizator de transfer de fază. Ca exemplu de sistem de reacție este: apa, diclormetanul, un hidroxid de amoniu cuaternar, un compus cu formula (31) și o halogenură de alchil. Procedeul poate fi asemănător cu cel relatat de Freeman și Dobois, Tei. Lei.. 3251. (1975). Compusul intermediar cu formula (30), înainte de sulfenilare, poate fi eventual alchilat sau haloalchilat, prin metodele descrise mai sus, după care urmează alchilsulfenilarea sau haloalchilsulfeniiarea, conform unor procedee paralele cu cele descrise în metoda I, pentru a obține un compus cu formula (32). Compușii cu formulele (32) și (33) se pot oxida prin procedee care au fost, de asemenea, subliniate în metoda I, pentru a prepara sulfoxizii corespunzători (n=l) sau sulfonele corespunzătoare (n=2), X=S(O)„R₁. în care R, este cel definit mai sus.

In plus, un compus cu formula (I), în care Z este alchil, haloalchil sau halogen, Y este hidroxi, alcoxi sau haloalcoxi și X, R₂ până la R₆ au semnificațiile din formula generală I, se poate prepara din compusul cu formula (30), sau eventual din analogii săi alcoxilați sau haloalcoxilați, prin conversia corespunzătoare a compusului, în care X este hidrogen la un substituent X. definit în formula generală I prin metodele descrise aici.

Metoda VI. Un compus cu formula I, în care Z este hidroxi, alcoxi. haloalcoxi sau halogen, Y este substituentul definit la formula generală I, în special amino, X este substituentul definit la formula generală I, în special SțO^R, și n, R, și R, 5 până la R₆ sunt cei definiți mai sus, se poate prepara conform cu următoarele secvențe de sinteză:

a) Mai întâi se transformă o anilină, adecvat substituită, în izocianatul cores10 punzător, prin tratarea ani linei cu fosgen sau cu clorură de oxalil într-un solvent inert, cum ar fi diclormetanul sau cloroformul. Izocianatul este apoi tratat cu aminoacetonitril pentru a se obține ureea cu 15 formula (33). Derivatul de uree cu formula (33) poate fi supus ciclizării la iminohidantoina corespunzătoare cu formula (34) sau la sărurile acesteia, în prezența unei baze, cum ar fi un alcoxid alcalin sau o amină. Iminohidatoina se poate apoi clorura cu agenți de clorurare, ca de exemplu pentaclorura de fosfor, clorura de tionil, oxiclorura de fosfor, de preferință cu pentaclorură de fosfor, la o temperatură de reacție între aproximativ -10 și aproximativ 180°C, de preferință de la aproximativ temperatura camerei până la aproximativ 100°C. Imidazolul 2-halogenat (Z este halogen) (35) sau sărurile acestuia se pot apoi supune alchilsulfenilării la produsele dorite alchil- sau haloalchilsulfenil cu formula (36), în care X este SRp Acești compuși sulfenilați (36) se pot oxida în continuare la alți compuși ai acestei invenții și anume sulfoxizi sau sulfone, S(O)..R| în care n este 1 sau 2 și R_t este cel denifit mai sus. Procedeele de sulfenilare și oxidare sunt asemănătoare cu cele descrise în metoda I.

b) Un compus cu formula I în care Z este hidroxi sau sărurile acestuia, alcoxi, haloalcoxi, Y este amino, hidrogen sau halogen, X, R₂, până la R₆ au semnificațiile descrise la definiția invenției, poate fi preparat dintr-un compus cu formula (34), în care R₂ până la R₆ sunt cei definiți mai sus. pe baza schemei descrise mai jos.

Iminohidantoina (34) poate fi aromatizată la 2-hidroxi-5-aminoimidazolul corespunzător (37) sau o sare a acestuia prin reglarea unui /?H adecvat într-un solvent corespunzător. Hidroxiimidazolul cu formula (37) sau sărurile acestuia se pot sulfenila cu o halogenură de sulfenil corespunzătoare, RjSHal, de preferință clorură, pentru a da un compus în care Z este hidroxi, Y este amino, iar X și S(O)„R| în care n este 0 și R, este cel definit mai sus, prin procedee similare cu cele descrise în metoda I. Analogul desamino corespunzător (Y este hidrogen) se poate prepara prin deaminare cu r-butilnitrit sau trecând prin intermediarul de diamoniu, urmărind un procedeu similar cu cel descris în metoda I. Prin reacția Sandmeyer, 5-halo-2-hidroxiimidazolul se poate astfel prepara. în plus, analogii sulfenilați de mai sus se pot deamina pentru a da compușii în care Y este S(O)„R,, X este alchilsulfenil sau halogen și Z este hidroxi sau halogen.

Analogii N-alcoxi- sau 2-haloalcoxi-3-sulfenilimidazolului (Z este alcoxi sau haloalcoxi) cu formula (39) se pot prepara trecând prin compusul intermediar (38) care se poate prepara prin alchilarea directă cu un agent de alchilare adecvat, cum ar fi iodura de alchil, iodura de haloalchil, bromura de alchil și dialchilsulfatul a unui 5 compus cu formula (34/37) într-un solvent corespunzător, cum ar fi tetrahidrofuranul, alcoolul, acetonitrilul. acetona etc., la o temperatură de reacție de la aproximativ temperatura camerei la aproximativ I5O°C, 10 de preferință de la aproximativ temperatura camerei la aproximativ 100”C. Sulfenilarea ulterioară la compusul (39) poate fi realizată conform cu un procedeu similar cu cel descris în metoda I. pentru sulfenilare în 15 general. într-o altă variantă, etapa de alchilare la un compus în care Z este alcoxi sau haloalcoxi poate fi efectuată după sulfenilarea și diaminarea, prin procedeele similare cu cele descrise mai sus. Dacă O-alchilarea 20 trebuie să fie efectuată înainte de deaminare, atunci se poate introduce o grupă de protecție la amino (W) înainte de reacția de O-alchilare care apoi să fie îndepărtată.

De asemenea, din diferiții compuși de 25 mai sus, în care Z este hidroxi sau o sare a acestuia, alcoxi sau haloalcoxi, X este hidrogen și Y este amino sau hidrogen, se pot prepara alți compuși ai invenției cu formula generală I, în care X și Y sunt 30 difiniți la această formulă în conformitate cu metodele descrise aici: specifică pentru X și Y.

Următoarele metode VII până la XXVIII detaliază procedeele specifice pentru intro35 ducerea unui substituent Z într-un anumit compus cu formula Ia, pentru a obține un alt compus util cu formula lb.

Metoda VII. Un compus cu formula (1b), în care Z este aminosulfonil alchiiaminosulfonil sau dialchilaminosulfonil, Y este NH-, și și X, R, până la R₆ au semnificațiile date la formula generală I, se poate prepara dintr-un compus cu formula generală I, în care Z este hidrogen, Y este amino și X, R₂ până la R₆ au semnificațiile menționate mai sus, prin următoarele etape de reacție:

a) Un compus intermediar cu formula (Ib). în care Z este clorsulfonil, Y este amino, și X, R₂ până la R₆ au semnificațiile date la formula generală I, se poate prepara prin tratarea unui compus cu formula Ia, în care Z este hidrogen și X, Y. IU până la R₆ sunt cei definiți mai sus, cu acid clorsulfonic sau acid diclorsulfonic.

b) Compusul cu formula Ib, în care Z este aminosulfonilalchil, aminosulfonil sau dialchilaminosulfonil, se poate prepara prin titrarea intermediarului clorsulfonil cu amoniac sau dialchilamină sau o alchilamină corespunzătoare într-un solvent adecvat, ca de exemplu un alcalin halogenat, un eter, tetrahidrofuran sau hexan, la o temperatură de reacție de la aproximativ - 50 la aproximativ 50°C, de preferință, de la aproximativ -20°C până la temperatura camerei.

Metoda VIII. Un compus cu formula Ib, în care Z este nitro sau hidrogen, Y este amino sau amino protejat și X, R, până la R₆ au semnificațiile date la formula generală 1, se poate prepara prin nitrarea directă sau halogenarea unui compus cu formula la, în care Z este hidrogen și X, IU până la R, și Y au semnificațiile de mai sus. Nitrarea se poate realiza cu o mare varietate de agenți de nitrare, ca de exemplu un amestec de acid azotic și acid sulfuric concentrat în acid acetic sau anhidridă acetică, pentaoxid de azot în alean halogenat, un ester de acid azotic, cum ar fi azotatul de etil, o anhidridă mixtă, cum ar fi azotatul de acetil, halogenuri de nitril cu sau fără catalizator Friedel-Crafts. cum ar fi clorura ferică sau azotatul de metil, sau o sare de nitroniu, cum ar fi tetrafluoroboratul de nitroniu. Reacția se poate defășura într-un solvent adecvat, cum ar fi acidul acetic, anhidrida acetică, tetrametilensulfona, tetrahidrofuranul sau apa în condiții neutre, bazice sau acide, la o temperatură de reacție între aproximativ -50 și aproximativ 135C. Un procedeu preferat constă în efectuarea nitrării folosind clorura de nitril în prezența tetraclorurii de titan în tetrametilen sulfonă, la o temperatură de reacție între aproximativ -10 și aproximativ 25°C. Derivații amino corespunzători cu formula Ib, adică cei în care Z este amino, pot fi obținuți după aceea convenabil, printr-o reducere standard a compușilor analogi nitro menționați mai sus. ce cunoaște o mare varietate de agenți reducători. Ca exemple sunt zincul, staniul sau fierul cu acidul clorhidric pentru reducere, hidrogenarea este catalitică și sulfurile, cum ar fi NaHS, (NH)₄S sau polisulfurile. Compusul cu formula IB, în care Z este halogen se poate obține dintr-un compus (Ia), în care Z este hidrogen conform cu procedeele de halogenare similare cu cele din metoda IB.

Metoda IX. Un compus cu formula Ib, în care Z este alchil hidroxil și sărurile sale, alcoxi sau haloalcoxi, Y este amino sau amino protejat și X, R₂ până la R₆ au semnificațiile date la formula generală I, se poate prepara dintr-un compus cu formula Ia, în care Z este hidrogen și celelalte grupe sunt definite mai sus, prin tratarea cu o bază puternică, de preferință o bază organică, cum ar fi diizopropil - amida de litiu sau n-butillitiu într-un solvent adecvat, cum ar fi tetrahidrofuranul sau eterul etilic, pentru a se obține un carbonion organometilic. Compusul în care Z este alchil se obține prin stabilizarea carbonionului cu un agent de alchilare corespunzător, cum ar fi halogenură de alchil sau un dialchilsulfat. Dintr-o altă variantă, carbonionul poate să reacționeze, confonn procedeelor similar cu cele descrise în metoda IB, mai întâi pentru a da un compus în care Z este hidroxil și apoi prin alchilarea clasică compusului în care Z este alcoxi sau haloalcoxi.

Metoda X. Un compus cu formula Ib, în care Z este formil. Y este amino și X, R, până la R„ au semnificațiile date la formula generală I. deci un compus cu formula (42), poate fi preparat prin reacția Vilsmeier-Haak sau o modificare a acesteia. Această formilare se poate realiza prin tratarea unui compus cu formula Ia, de exemplu (6) în care Z este hidrogen, cu o formamidă disubstituită. cum ar fi dimetilformamidă sau N-fenil-N-metilformamidă 5 și oxiclorura de fosfor care poate fi înlocuită cu o anhidridă acidă halogenată, cum ar fi clorură de tionil, clorură de oxalil sau fosgenul. Temperatura de reacție poare să varieze de la aproximativ -10C până la aproxi10 mativ 200C, de preferință aproximativ de la temperatura camerei, până Ia aproximativ 100C. Solvenții care se pot folosi sunt cei inerți în reacția Vilsmeier și față de reactivii întrebuințați, cum ar fi diclorbenzenul, 15 tetraclorură de carbon sau diclormetanul.

(z. este H) ----->

(Ia)

R₄ (42)

Metoda XI. O altă metodă de formilare pentru a obține compuși cu formula (Ib), în care Z este formil. Y este amino, iar X, R, până la R₆ au semnificațiile din formula generaă I este descrisă în continuare. Un compus cu formula (42), în care Z este formil se poate prepara prin hidroliza unui compus cu formula (43) în care Z este o grupă Z>A-(ariltio)-metil. Aceasta se realizează prin tratarea lui (43) cu un alchilnitrit într-un solvent co respunzătoare, ca de exemplu un alcalin halogenat, de preferință nitrit de izoamil în diclormetan, după cum urmează hidroliza similară cu procedeul descris de E.Fujita și 20 alții, Tet. Let. 1978, 3561. Ar putea fi necesară protecția grupei amino cu o grupă protectoare adecvată în timpul reacției cu nitrilul de alchil. Procesul poate fi reprezentat, în general, prin schema următoare de 25 reacție:

Rr iile sau 12 >

(Z este CHO)

Metoda XII. Un compus intermediar cu formula (43), în care Z este o grupă bis107253

-(alchiltio)-metil sau Hs-(ariltio)-metil, Y este amino și X, R, până Ia R₆ au semnificațiile definite în formula generală I, se poate prepara prin reacția unui compus cu formula la), de exemplu (6), în care Z 5 este hidrogen și X. Y și R, la R₆ au semnificațiile de mai sus, cu rri-(alchiltio)-metan sau r/z-(ariltio)-metan, (RaS).CH, în prezența unui acid Lewis, tionil, de preferință o sare de sulfoniu. cum ar fi 10 tetrafluoroboratul de dimetil-(metiltio)-sulfoniu într-un solvent aprotic. la o temperatură de reacție între aproximativ -10 și aproximativ 100°C, eventual în prezența unui acceptor de acid, cum este piridină. 15 într-un procedeu preferat se întrebuințează acetonitril sau diclormetan ca solvent, la circa 25°C cu tri -(metiltio)-metan ca rri-(alchiltio)-metan și dimetil -(metiltio)sulfoniu tetrafluoroborat cu acid Lewis. 20 fără acceptor de acid. Un procedeu tipic este redat de R.A. Smith și alții, Synthesis, 166, 198.

Metoda XIII. Un compus cu formula Ib), în care Z este metil, Y este amino și 25 X, R₂ până Ia R₆ au semnificațiile din formula generală Ia), de exemplu compusul (42), în care Z este formil și celelalte grupe sunt cele definite mai sus. Reducerea se poate realiza cu borohidrură de 30 sodiu într-un solvent corespunzător, cum ar fi un alcool, la o temperatură de reacție între circa -10 și circa 120°C, de preferință în metanol la o temperatură între temperatura camerei și circa 80°C. într-o 35 altă variantă, analogul, în care Z este metil, poate fi preparat printr-un tratament, în trepte, din compusul formil (42) cu /?-toluensulfenilhidrazină și cianborohidrură de sodiu, folosind o metodă asemănătoare cu cea descrisă în J. Am. Chem. Soc. 1971, 93. 1793.

Metoda XIV. Un compus cu formula (Ib), adică (44) în care Z este o grupă carboxil sau o sare a acesteia, Y este amino sau amino protejat, și X, R, până la R₆ au semnificațiile din formula generală I, se poate prepara dintr-un compus cu formula (42), în care Z este formil. prin tratarea cu o mare varietate de agenți de oxidare, cum ar fi permanganatul de potasiu în soluție solidă, bazică sau neutră, acid cromic, brom, oxid de argint sau oxigen molecular într-un solvent corespunzător. Alegerea solventului depinde de solubilitatea agentului oxidant și de substrat. Ca exemple de solvenți sunt acetona, apa, alcoolul, tetrahidrofuranul, dimetoxietanul. acetonitrilul sau o hidrocarbură halogenată. cum ar fi dicloretanul sau cloroformul. Temperatura de reacție poate să varieze între aproximativ -20 și aproximativ 150°C. de preferință între temperatura camerei și aproximativ 100°C.

Metoda XV. Un compus cu formula (Ib), adică (45), în care Z este cian, Y este amino sau amino protejat și X, R₂ până la R₆ au semnificațiile din formula generală I, se poate prepara prin acționarea unui compus cu formula (44), în care Z este carboxil, cu izoftalonitril, la temperatura de reacție între aproximativ 100 și aproximativ 300°C. Un exemplu reprezentativ de procedeu pentru această transformare este dat în

J. Org. Chem. 1958, 23, 1350.

(Ia) sau (42) (Z este CHO)

» (Z este CN) (44)

Metoda XVI. Intr-o altă variantă analogul cian cu formula (45), în care Z este cian, Y este amino sau amino protejat și X, R₂ până la R₆ au semnificațiile definite în formula generală I, se poate prepara printr-o transformare în trepte a unui compus formil cu formula (42), în care Z este formil, în aldoxima sa corespunzătoare cu formula (46), în care toți ceilalți substituenți sunt definiți în formula (42), după care urmează reacția de deshidratare. Această reacție de deshidratare se poate realiza cu o serie de agenți deshidratanți, cum ar fi anhidrida acetică, difenilhidrogen fosfonatul, 2,4,6-tricIortriazena sau etilortoformiatul și un acid. De preferință, agentul de deshidratare este anhidrida acetică, iar temperatura de reacție este între aproximativ -10 și aproximativ 5 180°C. Aldoxima intermediară cu formula (46) se poate prepara prin reacționarea unei aldehide cu formula (42) cu hidroxiamină într-un solvent adecvat, ca de exemplu un alcool, tetrahidrofuran, apă, o hidrură 10 halogenată sau un amestec de solvenți hidrocarburi halogenate, alcool și apă. Temperatura de reacție poate să varieze în intervalul de la aproximativ -10 până la aproximativ 120°C, de preferință de la 15 aproximativ 4 până la aproximativ 50°C.

Metoda XVII. Un compus cu formula (Ib) în care Z este aminocarbonil, alchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil sau alcoxicarbonil (Z este COZ_1; în care Z, este amino, alchilamino, dialchilamino sau alcoxi), Y este amino sau amino protejat și X, R₂ ână la R₆ au semnificațiile din formula generală (I), se poate prepara prin transformare, în trepte, dintr-un compus cu formula (44), în care Z este carboxi, la intermediarul corespunzător halogenură acidă cu formula (47), cum ar fi o clorură acidă, după care are loc reacția halogenurii acide cu amoniac sau o dialchilamină adecvată, o alchilamină sau un alchilalcool adecvat. Clorurarea se poate realiza prin reacționarea acidului cu' un agent de clorurare, ca de exemplu clorura de tionil, acid clorhidric, clorură de oxa lil, triclorură de fosfor, pentaclorură de fosfor sau trifenilfosfină în tetraclorură de carbon, în prezența unei baze drept catalizator, cum ar fi piridină sau trietilamina, 20 într-un solvent inert, cum ar fi diclormetanul, eterul etilic, acetonitrilul, tetraclorura de carbon sau tetrahidrofuranul, la o temperatură de reacție între aproximativ -20 și aproximativ 150°C. Condițiile preferate sunt 25 clorura de tionil în diclormetan, la temperatura de reflux. Reacția dintre halogenură acidă și amino sau alcoolul corespunzătoare se poate conduce într-un solvent inert, cum ar fi diclormetanul, cloroformul, tolue30 nul. acetonitrilul, sau tetrahidrofuranul, la o temperatură de reacție între aproximativ -20 și aproximativ 120°C, de preferință la o temperatură între -20°C și aproximativ temperatura camerei.

Metoda XVIII. Un compus cu formula Ib, în care Z este amino, alchilamino, dialchilamino sau trialchilamoniu sare, Y este amino și X, R, până la R₆ au semnificațiile din formula generală (I), se poate 5 sintetiza dintr-un compus cu formula (44), în care Z este carbonil, prin metoda reacției Curtius sau o modificare a acesteia, cum ar fi modificarea Yamada. în reacția clasică de rearanjare Curtius, derivatul 10 amino dorit poate fi obținut dintr-o transformare, în trepte, dintr-o halogenură de acid cu formula (47), trecând printr-o azidă cu formula (49), prin tratarea halogenurii de acil cu azidă de sodiu sau 15 azidă de tetrametilguanidiniu, care apoi se pirolizează în izocianatul său corespunzător (50). Izocianatul (50) se poate, apoi, hidroliza la amina corespunzătoare (51), în care Z este amino. Prin modificarea 20 Yamada, reacția poate fi definitivată prin tratarea unui acid cu formula (44), în care Z este carboxil, cu difenilfosforilazidă, în prezența unei baze, ca de exemplu trietilamina, într-un solvent inert ca toluenul. 25 benzenul sau tetrahidrofuranul, la o temperatură de reacție între aproximativ 0 și aproximativ 150°C, când se obține un izocianat intermediar (50) care poate fi apoi hidrolizat cu apă, conducând la compusul cu formula (51). Un procedeu reprezentativ este dat în Shioro și alții J. Am. Chim. Soc. 1992, 94, 6203. Compusul corespunzător cu formula (Ib), în care Z este alchilamino, dialchilamino sau o sare de trialchilamoniu, denumit (52), se poate prepara convenabil prin monoalchilarea, dialchilarea și trialchilarea cu un agent alchilant, cum ar fi iodura de alchil sau sulfatul de dialchil într-un solvent inert ca acetonitrilul, tetrahidrofuranul sau dimetoxietanul, la o temperatură de reacție între aproximativ 0 și aproximativ 160°C, eventual în prezența unei baze, cum ar fi carbonatul de potasiu sau trietilamina. Lucrând altfel pentru metilarea compusului, în care Z este amino, se poate utiliza reacția Eachweiler-Clark pentru a obține N-metilarea dorită. Această metilare reductivă se poate realiza în bune condiții prin reacția unei amine cu formula (51) cu formaldehidă și acid formic. Procedeul este asemănător cu cel relatat de H.T. Clark și alții J. Am. Chem. Soc. 55, 4571, 1933.

N___X ^N3Â_nA^NH2

(49) (50) (52)

	N___X
H₂N
(50)	^> p-2-r^	. (51)
	^3¼
	r₄

Ν___-X (alchil ΝΗ)--ΙΙ Jj-Y (dlchil₂ Ν) ^N(alchil₃ N)

Metoda XIX. Un compus cu formula (Ib), în care Z este alcoxicarbonilamino, alchilaminocarbonilamino, dialchilaminocarbonilamino, Y este arnino sau amino protejat și X, R, până la R₆ au semnificațiile de la formula generală (I). se poate prepara convenabil printr-o reacție în două trepte, care cuprinde prima treaptă de transformare a compusului cu formula (51). în care Z este amino. în intermediarul corespunzător clorocarbonilamino sau izocianat prin tratare cu fosgen. Reacția se poate efectua într-un solvent organic inert sau este toluenul, diclormetanul sau tetrahidrofuranul, la o temperatură de reacție de la aproximativ -15 până la aproximativ 100°C, de preferință de la aproximativ -15 la aproximativ 50°C. A doua treaptă este reacționarea intermediarului clorocarbonilamino sau izocianatul sau cu un alchilalcool, o alchilamină sau o dialchilamină corespunzătoare. Reacția se poate efectua într-un solvent organic inert, cum este un alean halogenat, toluen sau eter sau tetrahidrofuran, la o temperatură de reacție între aproximație -20 și aproximativ 100°C, de preferință de Ia aproximativ 0 până la aproximativ 50C, eventual în prezența unei baze, cum ar fi o amină.

Metoda XX. Un compus cu formula Ib, în care Z, este alcoxialchilidenimino, Y este amino sau amino protejat și X, R₂ până la R₆ au semnificațiile din formula generală I, se poate prepara prin reacția unui compus cu formula (51), în care Z este amino, cu un alchilortoformiat corespunzător. Catalizatorul, solventul și condițiile de transformare sunt asemănătoare cu 5 cele descrise la prepararea compușilor cu formula (3) din (2) în metoda I. Pentru un compus la care Y este o grupă amino, se poate introduce o grupă protectoare adecvată înainte de efectuarea transformării.

Metoda XXI. Un compus cu formula (Ib), în care Z este alchilcarbonilamino, haloalchilcarbonilimino sau arilcarbonilamino, Y este amino sau amino protejat și X, R, până la R₆ au semnificațiile din formula 15 generală (I), se poate prepara convenabil dintr-un compus cu formula (51), în care Z este amino, printr-o reacție cu o halogenură de alchil, haloalchil sau arilcarbonil, cum ar fi clorurâ de acetil, clorurâ de cloracetil, 20 clorurâ de benzoil sau clorurâ de toluoil, într-un solvent adecvat, ca de exemplu diclormetan, eter etilic sau tetrahidrofuran, eventual în prezența unui acceptor de acid, cum este piridină sau trietilamina, la o 25 temperatură de reacție de aproximativ -10 la aproximativ 100°C, de preferință de la aproximativ -10 la aproximativ 50°C.

Metoda XXII. Un compus intermediar cu formula (Ib). notat cu formula (53), în care 30 Z este hidroximetil, Y este amino sau amino protejat și X, R₂ până la R₆ au semnificațiile din formula generală (I), se poate prepara prin reducerea unui compus cu formula (42), în care Z se poate prepara 35 prin reducerea unui compus cu formula (42), în care Z este formil. Reducerea se poate realiza cu un agent reducator, cum ar fi hidrura de litiu și aluminiu, borohidrura de sodiu, izopropoxid de aluminiu, boran sau boran substituit sau o altă hidrură de metal într-un solvent adecvat aprotic sau protic. în cazul unei hidruri mai reactive, de exemplu hidrura de litiu și aluminiu, reacția se poare efectua într-un solvent inert ca tetrahidrofuranul. eterul etilic sau dimetoxietanul, la o tem(42) (Z este CHO)---->

Metoda XXIII. Un compus cu formula (Ib), adică (54), în care Z este haloalchil, în special clormetil, fluormetil, brommetil sau iodmetil, Y este amino sau amino protejat și X, R₂ până la R₆ au semnificațiile din formula generală (I), se poate prepara dintr-un compus intermediar cu formula (53), în care Z este hidroximetil, prin utilizarea unui agent de clorurare, fluorurare sau bromurare adecvat. Pentru clorurare reacția se poate efectua cu reactivi cu clorură de tionil, clorură de fosfor, pentaclorură de fosfor, oxiclorură de fosfor în diclormetan sau eter etilic, la o temperatură de reacție de la aproximativ -20 până la aproximativ 100°C. Reacția poate avea loc, eventual, în prezența unui acceptor de acid, cum ar fi trietilamina sau piridină, pentru fluorurare, reacția se poate efectua cu trifluorură de dialchilaminosulf într-un solvent, cum ar fi acetonitrilul, diclormetanul, glima, la o temperatură de reacție de la aproximativ -20 până la aproximativ 100°C. Condițiile de peratură de reacție de aproximativ -10 la aproximativ 120°C, de preferință la o temperatură de la aproximativ 20 până la aproximativ 100^uC. în cazul unei hidruri 5 mai blânde, ca borhidrura de sodiu, reacția se poate efectua într-un alcool cu metanolul. la o temperatură între aproximativ -10 și aproximativ 100°C, de preferință de la aproximativ temperatura camerei la aproxi10 inativ 75C.

N___X

HOCH₂ JJ-nh₂

N

I

IWA-R₆ (53) ^R3-W-^R ₅

P-4 lucru preferate sunt cu utilizarea fluorurii de dietilaminosulf în acetonitril la temperatura camerei. Un procedeu reprezentativ 15 este dat de W. J. Middletown, J. Org.

Chem. (1975), 42, 5, 574. Alți reactivi de fluorurare pot fi, de asemenea, utilizați, cum ar fi trifluorură de sulf, bA-(dialchilamino)-sulf- trifluorură sau fluorură de 20 sodiu sau potasiu într-o soluție de fluorură de polihidrogen-piridină, acest procedeu fiind descris de Olah și Welch, Synthesis, 653, (1974). Pentru bromurare, reacția poate fi efectuată cu un agent de bromura25 re, ca de exemplu bromul, N-bromsuccinimida, tribromura de fosfor sau acidul bromhidric într-un solvent inert ca diclormetanul sau eterul etilic la o temperatură de la aproximativ -20 la temperatura de aproxi30 mativ 100^GC. Pentru iodurare, reacția poate fi realizată cu acid iodhidric, într-un solvent inert ca diclormetanul, la o temperatură de reacție de la aproximativ -20 până la aproximativ 100°C.

Ν____Χ

Hali CH₂ Λ JJ- NH₂

R₄ (54)

Metoda XXIV. Un compus cu formula Ib. în care Z este cianalchil, în special cianmetil, Y este amino sau amino protejat și X. R₂ până la R₆ au semnificațiile din formula generală 1, se poate prepara din compusul halometil corespunzător cu formula (54). prepararea căruia este scrisă mai sus în metoda XXIII, prin cianurarea cu o clorură de metal, cum ar fi cianura de cupru, o cianură alcalină sau o cianură metalică alcalină, cum ar fi cianura de sodiu sau cianura de potasiu într-un solvent adecvat, cum ar fi ciantilformamida, tetrahidrofuranul, acetonitrilul, diglima sau tetrametilensulfona la temperatura de reacție, de la temperatura camerei până la aproximativ 250°C. de preferință de la aproximativ 70 până la aproximativ 150°C.

Metoda XXV. Un compus cu formula Ib, în care Z este alchenil sau alchinil, Y este amino sau amino protejat și X, R₂ la R₆au semnificațiile de la formula generală I, se poate prepara din compusul cu formula (42), în care Z este formil,' prin întrebuințarea reacției Wittig sau a unor variante ale acestuia, cum este varianta Wadsworth-Emmons (Horner). Reactivii Wittig pot fi cei care se găsesc în comerț sau cei care se pot prepara prin procedeele bine cunoscute în literatură. Reacția se poate efectua în solvenți inerți cu tetrahidrofuranul, dimetoxietanul sau toluenul, la o temperatură de reacție de la aproximativ -30 până la aproximativ 180°C. Ca exemple de reactivi Wittig care se pot întrebuința, sunt o halogenură de alchiltrifenilfosfoniu, ca iodura de metiltrifenilfosfoniu, iodura de izopropiltrifenilfosfoniu, o halogenură de aliltrifeni 1 fosfoniI sau trialchilfosfononcetat. Un exemplu reprezentativ de procedeu pentru reacția Wittig este dat în Org. Synth. Coli., voi. 5, 751 (1973). în cazul când reactivul Wittig întrebuințat conține o grupă alchinil, cum ar fi bromură de propargiltrifenilfosfoniu obținut are pe Z un substituent alchinil. în plus, analogul alchinil, cu formula (55), având grupa alchinil legată direct la carbonul 2 din ciclul imidazolic, poate fi realizat din compusul analog în care Z este halogen, ca de exemplu iod, printr-o reacție cu acetilidă de cupru, folosind un procedeu similar cu cel escris de R. E. Atkinson și alții, J. Chem. Soc., (C), 2173, 1969 sau în referințele citate aici.

(Ib)___________________; (Z este Halo)

para prin alchilarea unui compus cu formula (42), în care Z este formil, cu un carbanion, cum este reactivul Gringard sau un alean de metal, cum ar fi un alean de litiu, într-un solvent inert cu tetrahidrofuraMetoda XXVI. Un compus cu formula

Ib, în care Z este alchilcarbonil sau haloalchilcarbonil, Y este amino sau amino protejat, X, R₂, până la R₆ au semnificațiile din formula generală I, se poate pre107253 nul, eterul etilic, hexanul, dimetoxietanul sau o combinație a lor, la o temperatură de reacție de la aproximativ -70 până la aproximativ 100°C, pentru a da intermediarul (56) cu o a doua grupă hidroxialchilmetil în poziția lui Z. Acest intermediar este ulterior oxidat cu un agent de oxidare ca dioxidul de mangan, dicromatul, permanganatul sau oxigenul molecular. într-un solvent adecvat, cum este diclormetanul, alcanolul, acetona sau apa la o temperatură de reacție de la aproximativ -10 până la aproximativ 175C, de preferință de la aproximativ 4 la aproximativ 50°C. formând compusul cu formula (57). în mod specific, analogul metilcarbonil din poziția Z poate fi preparat și printr-o re acție într-o singură fază, prin tratarea compusului cu formula (42), în care Z este formil cu AlMe₂(BHT) (OEt)₂ într-un solvent adecvat ca toluenul, la o temperatură 5 de reacție de la aproximativ -20 la aproximativ 55°C, de preferință la temperatura camerei. M.B.Power și A.R.Barron descriu un procedeu reprezentativ în Tet. Let., 31, 3, 323, 1990 și în referințele citate aici. 10 Compusul corespunzător, în care Z este haloalchilcarbonil. se poate prepara convenabil prin metoda tipică de halogenare a acetonei, cum ar fi folosirea bromului, clorurii, iodului, N-clorsuccinimidei sau 15 N-bromsuccinimidei, pentru a realiza compusul cu Z haloalchilcarbonil.

(5?) ^(Ib) (z este haloalchilcar bortii)

Metoda XXVII, a) Un compus cu formula lb, notat cu (58), în care caz Z este tiocian, Y este amino sau amino protejat. X, R₂, până la R₆ au semnificațiile din formula generală I, se poate prepara prin reacția unui compus cu formula Ia, în (Ia) Br,

-----:-------_>metal St X care Z este hidrogen, cu un amestec de crom și tiocianat de metal într-un solvent 20 adecvat de metanol sau etanol, la o temperatură de reacție între circa -78 și circa 100°C, de preferință de la circa -78°C la circa temperatura camerei.

Ji-Ml

para dintr-un compus cu formula (58), în care Z este tiocian prin tratarea sa cu un agent de alchilare, într-un solvent adecvat ca un alcool, acetonitril, tetrahidrofuran, dimetaxietan sau apă, cu sau fără prezența

b) Un compus cu formula lb, notat cu (59), în care Z este alchilsulfenil sau haloalchilsulfenil, Y este amino sau amino protejat și X, R₂ până la R₆ au semnificațiile din formula generală I se poate pre107253 unei baze, cum ar fi un hidroxid alcalin sau un carbonat alcalin, la o temperatură de reacție de la circa -20 la circa 150°C, de preferință de la circa 0 la circa 85°C.

N____X

R₄ (59)

c) Un compus cu formula Ib, în care Z este alchilsulfinil. haloalchilsulfinil. alchilsulfonil sau haloalchilsulfonil. Y este 15 amino sau amino protejat și X, R₂ până la R₆ au semnificațiile din formula generală I, se poate prepara din compusul sulfenil cu formula (59), prin tratarea sa cu o cantitate stoichiometrică de agent 20 oxidant adecvat. Procedeele din aceste transformări sunt asemănătoare cu cele descrise prin oxidarea compușilor cu formula (8) la (9) metoda I.

d) în plus, un compus cu formula Ib, notat cu (60), în care Z este tiocian, Y este hidrogen și X, R, până la R₆ au semnificațiile din formula generală I se poate prepara prin deaminarea unui compus cu formula (58). în care Z este tiocian. Y este amino și X, R₂ până la R₆ au semnificațiile de mai sus, pe baza unui procedeu asemănător cu cel descris în metoda I. Acesta poate fi apoi alchilat la un compus alchil sau haloalchilsulfeni 1 și în continuare oxidat prin procedeul de mai sus, dând compusul cu formula I, în care Y este hidrogen, Z este cel definit în secvențele b) sau c) de mai sus și I, R_? și până la R₆ au semnificațiile din formula generală I.

(58)

(60) ______Z este S(O)_nR₁

e) In continuare, un compus cu formula Ib, în care Z este haloalchilsulfenil și X, R₂, Y, R₃, R₄, R₅ și R₆ au semnificațiile de mai sus, se poate prepara dintr-un compus cu formula (58) sau (60). în care Z este tiocian, trecând prin disulfură, cum este descris în procedeele asemănătoare din metoda XLIV de mai jos. Acești compuși se pot oxida apoi la sulfoxidul corespunzător (//=1) sau la sulfonă (//=2) 30 în care Z este S(O)„R,, așa cum s-a definit mai sus ,conform metodelor descrise la metoda I de mai sus.

Metoda XXVIII. Un compus cu formula Ib, în care Z este sulfhidril sau săruri ale 35 sale, Y este amino sau amino protejat și

X , R₂ până la R₆ au semnificațiile de mai sus de la formula I, se poate prepara printr-o reacție de clivare sulf-carbon inițiată de radicali liberi a unui compus cu formula (58) în care Z este tiocian. Reacția poate fi condusă cu un promotor de radicali liberi, cum este fericianura de potasiu, într-un solvent adecvat, cum ar fi alcool, tetrahidrofuran, apă sau amestec al lor, într-o proporție corespunzătoare, în condiții neutre sau bazice la o temperatură de reacție de la circa -10 la circa 180°C. O cale preferată a procedeului este reacția folosind fericianura de potasiu în metanol și apa în prezența hidroxidului de potasiu în condiții de reflux. Pe o altă cale, un corn pus analog cu formula (60) în care Z este tiocian, Y este hidrogen și X, R, până la R₆ au semnificațiile din formula generală I, se poate transforma prin procedee asemănătoare cu cele de mai sus la un corn- 5 pus în care Z este sulfhidril sau săruri ale sale.

Metodele următoare, notate cu XXXX până la XLIII, detaliază procedeele specifice pentru introducerea unui substituent Y într-un anumit compus cu formula Ib, pentru a obține un compus, conform invenției, cu formula generală I.

N----Λ ^zX Λ^γir

(i)

Metoda XXIX. Un compus cu formula I, în care Y este alcoxicarbonilamino. alchilaminocarbonilamino, dialchilaminocarbonilamino, și X, Z, R>, R₂, R,. R₄. R_sși R₆ au semnificațiile date de formula Ib. se poate prepara dintr-un compus cu formula Ib, în care Y este amino și ceilalți substituenți sunt definiți mai sus prin procedee asemănătoare cu cele descrise în metoda XIX.

Metoda XXX. Un compus cu formula I, în care Y este alcocialchilidenimino și X, Z, R₂ până la R₆ au semnificațiile din formula generală I, se poate prepara dintr-un compus corespunzător cu formula Ib, în care Y este amino, printr-un procedeu similar cu cel descris în metoda XX.

Metoda XXXI. Un compus cu formula I, în care Y este alchilcarbonilamino, haloalchilcarbonilamino sau arilcarbonilamino și X, Z, R₂ până la R₆ au semnificațiile din formula generală I. se poate prepara din compusul corespunzător cu formula Ib, în care Y este amino printr-o reacție în trepte similară cu cea descrisă în metoda XX.

Metoda XXXII. Un compus cu formula I, în care Z este sulfhidril sau săruri ale sale și X, Z, R₂ până la R₆ au semnifica țiile de la formula generală I, se poate prepara prin reacțiile descrise mai jos:

a) Compusul intermediar în care Y este tiocian și X, Z, R, până la R₆ au semnificațiile de mai sus cu formula I, se poate prepara din compusul cu formula I, notat cu (61), în care Y este hidrogen, obținut prin 15 metoda I și X, Z, R₂ la R₆ au semnificațiile de mai sus. Transformarea se poate realiza printr-un procedeu similar cu cel descris în metoda XXVII.

b) Compusul intermediar tiocian, obținut prin metoda descrisă mai sus, se poate transforma în compusul corespunzător cu formula I, în care Y este sulfhidril și sărurile sale folosind un procedeu similar cu cel descris în metoda XXVIII.

Metoda XXXIII. Un compus cu formula I în care Y este alchil, haloalchil, alchenil, alchinil, cianalchil sau formil și X, Z, R₂ la R₆ au semnificațiile din formula I, cu excepția celor sensibile la baze, se poate 30 prepara dintr-un compus cu formula (61), în care Y este hidrogen prin tratarea cu o bază puternică, de preferință o bază organică, cum ar fi diizoprolilamidă de litiu, a-butillitiu sau sec-butillitiu într-un solvent adecvat, ca tetrahidrofuran sau eterul etilic, la o temperatură de reacție între circa -75°C și temperatura camerei, urmată de stabilizarea carbanionului metal cu un compus electrofil corespunzător, de exemplu halogenură de alchil sau N-formilpiperidină, pentru a obține substituentul corespunzător în poziția Y. Această metodă de sinteză este, în general, cunoscută cu o reacție directă de ortometalare. Exemple ale procedeului sunt descrise de V. Snieckus în Bull. Soc. Chim. Fr. 1988 (1), 67-78.

^RrA-^R _t (⁶¹) ^RrV^R;

^R4

Metoda XXXIV. Un compus cu formula I în care Y este o grupă carboxilică sau un carboxilat și X, Z, R, până la R₆ au semnificațiile din formula generală I. se poate prepara dintr-un compus cu formula generală I, se poate prepara dintr-un produs compus cu formula I, în care Y este formil și X, Z, R, până la R₆ au semnificațiile de mai sus, printr-un procedeu similar cu cel descris în metoda XIV.

Metoda XXXV. Un compus cu formula I, în care Y este cian și X, Z, R₂ până la R₆ au semnificațiile din formula generală I, se poate prepara dintr-un compus cu formula I, în care Y este o grupă carboxil și ceilalți substituenți sunt definiți mai sus, printr-un procedeu similar cu cel descris în metoda XV sau metoda XVI.

Metoda XXXVI. Un compus cu formula I, în care Y este amino-carbonil, alchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil sau alcoxicarbonil și X, Z, R₂ până la R₆ au semnificațiile din formula generală I, se poate prepara dintr-un compus cu formula I, în care Y este carbonil și X. Z. R, până la R₆ au semnificațiile de mai sus, printr-un procedeu similar cu cel descris în metoda XVII.

Metoda XXXVII. Un compus cu formula I, în care Y este alchilamino, dialchilamino sau sare de trialchilamoniu și X, Z, R₂ până la R₆ au semnificațiile din

^R4 formula generală I, se poate prepara dintr-un compus cu formula I, adică Ib în care Y este amino și ceilalți substituenți sunt definiți mai sus. prin monoalchilare, dialchilare și trialchilare cu un agent de alchilare corespunzător. Solventul, temperatura de reacție și agentul de alchilare pot fi alese pe baza proceselor generale descrise în metoda XVIII. Pentru R-metilare se poate întrebuința reacția Eschweiler-Clark printr-un procedeu similar cu cel descris în metoda XVIII.

Metoda XXXVIII. Un compus cu formula I, în care Y este haloalchil în special halometil, incluzând fluor-, clor-, brom- și iodalchil și X, Z, R₂ până la R₆ au semnificațiile din formula generală I, se poare prepara dintr-un compus cu formula I, în care Y este formil și ceilalți substituenți au semnificațiile de mai sus, printr-o serie de transformări trecând prin intermediarul hidroximetil care este apoi transformat în analogii halometil. Secvențele și procedeele de transformare sunt similare cu cele descrise la metodele XXII și XXIII.

Metoda XXXIX. Un compus cu formula (I), în care Y este alchil sau alchinil și X, Z, R₂ până la R₆ au semnificațiile din formula generală I, se poate prepara dintr-un compus cu formula I, în care Y este formil (sau, eventual, Y este halogen obținut prin metoda I și ceilalți substituenți sunt definiți mai sus, printr-un procedeu similar cu cel descris în metoda XXV.

Metoda XL. Un compus cu formula I, în care Y este alchicarbonil sau haloalchilcarbonil și X, Z, R₂, R₃, R₄, R_s și R₆au semnificațiile din formula generală I, se poate prepara din compusul corespunzător cu formula I, în care Y este formil, urmând procedeul similar cu cel descris în metoda XXVI. Transformarea se realizează și pe calea intermediarului care conține o a doua grupă hidroxialchimetil în poziția Y sau prin transformarea directă folosind AlMe₂-(BHT)(OEt)₂, dând compusul în care Y este alchilcarbonil, apoi făcând halogenarea ca în metoda XXVI, pentru compusul în care Y este haloalchilcarbonil.

Metoda XLI. Un compus cu formula I în care Y este aminosulfonil, alchilaminosulfonil sau dialchilaminosulfonil și X, Z, R₂ până Ia R₆ au semnificațiile din formula generală I, se poate prepara dintr-un compus cu formula I, adică (61) la care Y este hidrogen, eventual obținut prin metoda I și X, Z, R₂ până la R_ft au semnificațiile de mai sus, prin următoarele etape de reacție:

a) Un compus intermediar cu formula (64) în care Y este clorsulfonil și X, Z, R₂ până la R₆ au semnificațiile din formula generală I, se poate prepara prin tratarea unui compus cu formula (61), în care Y este hidrogen, eventual obținut prin metoda I, cu un alchillitiu, cum ar fi n-butillitiu sau sec-butillitiu într-un solvent inert, cum ar fi eterul etilic, tetrahidrofuranul sau un amestec al acestora la o tempe5 ratură între circa -78°C și circa temperatura camerei, de preferință de la circa -78 până la circa 30°C, după care urmează fixarea carbonionului (63), sau clorură de sulfonil într-un solvent inert, cum ar fi hexanul sau 10 eterul etilic la o temperatură de la circa -78^CC până la temperatura camerei, de preferință de la circa -78 până la circa -20°C. Un procedeu similar este descris de Szazbhattacharya și alții, J.Chem. Soc., (C), 15 1368, 1265. Lucrând astfel, intermediarul carbonion (63) se poate prepara printr-o metodă similară dintr-un compus cu formula I, în care Y este halogen, eventual obținut prin metoda I, cum ar fi clor, brom, 20 sau iod prin tratare cu magneziu sau alchillitiu într-un solvent inert la o temperatură asemănătoare cu cea descrisă mai sus.

b) Compusul cu formula (65) în care Y 25 este aminosulfonil, alchilaminosulfonil sau dialchilaminosulfonil, se poate prepara prin reacția intermediarului clorsulfonil (64) cu amoniac sau cu o alchilamină sau dialchilamină corespunzătoare într-un solvent 30 adecvat, cum ar fi alcanhalogenat, eter, tetrahidrofuran sau hexan, la o temperatură de reacție de la circa -50 până la circa 50°C, de preferință de la circa -20°C până la temperatura camerei.

-NH₂NHal [N(alchil)₂ (65)

Metoda XLII. Un compus cu formula I, în care Y este nitro sau amino, X, Z, R₂ până la R₆ au semnificațiile din formula generală I, se poate prepara, printr-o nitrare directă, dintr-un compus cu formula generală l. în care Y este hidrogen, eventual obținut prin metoda I și X, Z. R, până la R₍, au semnificațiile de mai sus. Reacția de nitrare și reducerea ulterioară la compusul în care Y este amino se pot conduce printr-un procedeu similar cu cel din metoda VII.

Metoda XLIII. Un compus cu formula

1. în care Y este hidroxi sau sărurile sale, alcoxi sau haloalcoxi și X. Z. R₂ până la R₍, au semnificațiile din formula generală

I. se poate prepara printr-un compus cu formula I, în care Y este halogen. eventual obținut prin metoda I. iar ceilalți radicali au .semnificațiile de mai sus. prin convertirea compusului halo în reactivul Grignard corespunzător sau în convertirea compusului halo în reactivul Grignard corespunzător sau la corbonionul de litiu, urmată de tratarea cu oxodiperoximolibden(piridină)-(hexametilfosforic triamidă)(MoOPH) la un compus în care Y este hidroxil, folosind un procedeu similar cu cel descris în metoda Ib. compusul alcoxi sau haloalcoxi corespunzător se poate obține apoi ușor, folosind procedeul similar cu cel descris în metoda Ib.

Metoda XLIV. Un compus cu formula I, în care X este, în special, alchilsulfenil. haloalchilsulfenil, alchilsulfinil. haloalchilsulfinil, alchilsulfonil sau haloalchiisul fonil și Y, Z, R₂. R-, R₄. R_s și R₍₁ au semnificațiile din formula generală I. se poate prepara printr-unul din procedeele următoare, pornind de la compusul în care Z 5 este hidrogen, pentru a da intermediarul în care X este tiocian (7) sau X este clorsulfonil (67). Fiecare din acești intermediari poate fi transformat în disulfură corespunzătoare. care apoi este convertită în com10 pusul sulfenil în care Y este SR, și în care

R, este cel definit mai sus, care la rândul său se poate oxida la sulfoxidul sau conform corespunzătoare. X fiind S(O),.R, în care n este 1 sau 2.

a) Un intermediar cu formula (67) în care X este clorusulfonil. Y, Z. R, până la R₆ au semnificațiile din formula generală I. se poate prepara dintr-un compus intermediar cu formula Ic și anume (66), în care X este 20 hidrogen și Y. Z. R₂ până Ia R,, au semnificațiile de mai sus. prin tratare cu acid clorsulfonic sau diclorsulfonic. Reacția se poate desfășura cu ajutorul unui solvent organic, cum ar fi clorura de metilen, cloroformul, 25 tetraclorura de carbon sau dimetilformamida, sau folosind acidul clorsulfonic ca solvent. Ia o temperatură de reacție de la aproximativ -10 până la aproximativ 16O^CC. Un procedeu reprezentativ de clorsulfonare a 30 unui compus aromativ este descris în J.

March, Advanced organic Chemistry, McGraw-Hill publ. (1968), p. 402.

b) Un compus intermediar disulfură cu formula (68). în care X este disulfură și X, Z, R,, R,. R₄, R< și R, au semnifica- 35 țiile din formula generală I. se poate pre para dintr-un compus cu formula (67). prin tratare cu un agent reducător, cum ar fi trifenilfosfina, în prezența unui solvent organic, cum ar fi tetrahidrofuranul,diclor107253 metanul sau toluenul. la o temperatură de reacție de la aproximativ -10 până la aproximativ I2OC. Un exemplu reprezentativ de procedeu de reducere la p-tolildisulfură este descris în J.Org. Chem. 1980. 5

45. 4792. Pe de altă parte, disulfenilarea se poate efectua folosind un metalcarbonil, cum ar fi hexacarbonil-molibdenul în tetrametiluree anhidră. Procedeul din această reacție este relatat de H. Alper, Angow. Chem. Internat. Edit.. 8. 677. 1369.

(68)

c) Un compus cu formula I în care definițiile lui Y. Z. R- până la R, sunt cele din formula generală I și X este haloalchiIsulfonil. de preferință perhaloalchilsulfenil. R₇S. în care R- este CFR.R,, și R_s și R₉ sunt F. CI. Br sau o grupă perfluoralchil, denumit (70) se poate prepara prin reacția unui compus cu formula (68) și a unui perhaloalcan cu formula (69), Hall-CFR_SR₉ în care Hali este CI, Br, sau I, R₈ este F. CI sau Br și R₉este F, CI, Br sau o grupă perfluoralchil. cu un agent reducător care poate să inițieze formarea radicalului liber CFR_SR„ (din Hall-CFR_SR₉). Agentul reducător este, de preferință, ales dintre un metal și anume zinc, aluminiu, cadmiu, mangan. sau un compus cu un oxid de sulf, de exemplu un ditionit sau un hidroximetilsulfinat. Ditionitul alcalin, alcalino-pământos. sau ditionitul de metal corespunzând are formula M„(S₂O₄), în care n poate fi 1 sau 2 în funcție de valența metalului M. Când se întrebuințează un ditionit sau un hidroximetilsulfinat. este necesară o bază. Baza 10 poate fi aleasă dintre un hidroxid alcalin, un hidroxid alcalino-pământos, amoniac, o alchilamină. o sare de trietilbenzilamoniu sau sărurile acizilor slabi cu fosfatul disodic. metabisulfitul de sodiu, sulfitul acid de 15 sodiu sau boratul de sodiu, solvenții utilizați în reacție sunt cei care pot dizolva ditionitul sau hidroximetilsulfinatul și compușii (68) și (69). Ca solvenți utili sunt acetonitrilul, dimetilformamida, formamida, 20 dimetilacetamida. hexametilfosforamida,

N-metilpirolidona, dimetilsufoxidul sau sulfonalul. Temperatura de reacție este de la circa 10 până la circa 100°C. Procedeele tipice sunt similare cu cele relatate de A. 25 Maggiolo, J.Am., Chem. Soc., 1951,5815 și

R.W. Peit, Acta Chem. Scan., 16, 1962, 297. Reacția este reprezentată de următoarea ecuație:

(68) + Hal-CFRșRq

(70)

d) Compusul intermediar cu formula I și anume (71) în care X este cian și Y, Z, R₂ până la R₆ au seminificațile din formula generală I se poate prepara din compusul cu formula Ic, adică (66), prin 5 tratare cu brom și cu tiocianat alcalin, cum ar fi tiocianatul de potasiu într-un solvent adecvat ca metanolul, la o temperatură de la aproximativ -78°C până la temperatura camerei. Solventul trebuie să fie inert și capabil să solvolizeze reactanții.

(Ic) sau (66)

e) Lucrând pe o altă cale, compusul cu formula (70) în care X este haloalchilsulfenil, de preferință perhaloalchisulfenil, se poate prepara, în trepte, prin oxidarea compusului cu formula (71), pentru a forma un compus intermediar disulfură (68) care poate, apoi, să fie transformat în compusul haloalchilsulfenil corespunzător cu exemplul (70). Oxidarea se poate realiza folosind un agent de oxidare, cum este peroxidul de hidrogen în prezența unui hidroxid alcalin, ca hidroxidul de sodiu, sau o amină ca amoniacul în sol vent adecvat, cum ar fi un alcool, apa, tetrahidrofuranul, un alean halogenat sau un amestec al acestora, la o. temperatură de 10 reacție de la circa -70 la circa 55°C. Procedeele tipice sunt descrise de A.Maggiolo, J. Am., Chem. Soc., 1951, 5815 și P.W. Feit, Acta Chem. Scan., 16, 1962, 297. Compusul haloalchilsulfenil cu formula (70) se 15 poate prepara prin reacționarea intermediarului disulfură cu un perhaloalcan adecvat, eventual în prezența unui agent reducător, cum este un metal și anume zinc, aluminiu, cadmiu sau mangan.

(71) ---------->

f) Următorul compus cu formula' I, adică (72), la care X este alchilsulfenil sau haloalchilsulfenil și Y, Z, R, până la R₆ au semnificațiile din formula generală I, se poate prepara prin tratarea unui compus cu formula (71) cu o halogenură 25 de alchil corespunzătoare, R.Hall, în care R, este alchil sau haloalchil, de preferință o iodură de alchil sau o bromură de alchil într-un solvent adecvat, cum ar fi un alcool, de preferință alchilalcoolul corespunzător, în prezența unui catalizator bazic, cum ar fi un hidroxid alcalin sau un carbonat alcalin, la o temperatură de reacție de la aproximativ -20 la aproximativ 75°C.

g) Un compus cu formula I, în care X este alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil sau haloalchilsulfonil și Y, Z, R,, R₃, R₄, R₅ și R₆ au semnificațiile din formula generală I, se poate prepara dintr-un compus cu formula (70) sau (72) prin procedee de oxidare descrise, de exemplu, în metoda I.

Metoda XLV. Există și alte procedee de obținere a compușilor cu formula generală I, care sunt incluse în invenția de față, de exemplu o reacție de înlocuire nucleofilă aromatică a atomului de halogen de Ia, ciclul fenil cu un alchiltiol sau un anion al său. La acest fel, compușii cu formula I [de exemplu compușii cu formulele (7), (6), (8), (9) și (18)] conduc la alți noi compuși cu formula corespunzătoare, într-o manieră similară cu cea de la oxidarea lui (8) la (9) în metoda I. Această reacție, dacă este posibil, se poate efectua și cu materii prime sau intermediari din procedeele descrise mai sus, pentru a introduce în acești compuși o grupă alchilsulfenil, alchilsulfinil sau alchilsulfonil pe ciclul fenil înainte de a forma compușii finali cu formula I din prezenta invenție. Acest proces poate fi exemplificat prin următoarea ecuație în care un compus cu formula (73) și (74) sunt exemple preferate de compuși din invenție cu formula I sau II. în care R, și R₅sunt fiecare un atom de hidrogen, R, este un atom de halogen (de exemplu F, CI sau Br) în cazul compusului (73) sau în cazul 5 compusului (74), R, este o grupă alchilsulfenil, în care radicalul alchil este o catenă lineară sau ramificată, conținând 1 până la 4 atomi de carbon, R₄ și R₆ sunt cei definiți în formula generală I, de preferință grupa 10 care elimină electroni, cum ar fi trifluormetil, cian, nitro, sau un atom de halogen, iar X, Y și Z sunt cei definiți în formula generală I sau II. Procedeul se realizează, de preferință, într-un solvent care este 15 capabil să solubilizeze compusul 1-fenilimidazolic și alchiltiolul sau sarea tiolat a sa, care este, de exemplu, o sare de metal alcalin, alcalino-pământos sau de tetraalchilamoniu, de preferință o sare de sodiu 20 sau de potasiu. Solvenții preferați sunt eterii (de exemplu tetrahidrofuranul sau diglina), alcoolii (de exemplu metanolul sau etanolul), aminele (de exemplu trietilamina sau piridină), solvenții aprotici ca dimetil25 formamida sau apa sau combinații ale acestora. Sunt unele amestecuri de solvenți prefarate sunt apă-tetrahidrofuran sau apă-tetrahidrofuran-metanol. Reacția este, în general, realizată la o temperatură între 0 30 și aproximativ 180°C, de preferință între aproximativ 0 și aproximativ 120°C.

Metodele sau procedeele de sinteză descrise mai sus nu sunt prezentate ca limitative și de aceea compușii din prezenta invenție, precum și intermediarii și materiile prime ale lor (în special andinele), se pot prepara prin aplicarea sau adaptarea metodelor de sinteză care sunt evidente sau cunoscute în domeniu. In această privință se înțelege că. de exemplu, secvențele cu etape chimice de sinteză se pot realiza într-o ordine diferită, dacă acest lucru este posibil, se pot întrebuința grupe de protecție adecvate și grupele de substituenți pot fi încorporate atunci când este convenabil. în descrierea metodelor procesului, atunci când simbolurile care apar în formula 1 nu sunt definite specific, este de la sine înțeles că ele sunt, așa cum s-au definit mai sus, în concordanță cu prima definiție a fiecărui simbol din această descriere.

Prezentate într-o manieră globală, metodele de mai sus de sinteză pot fi prezentate de următoarele procedee ale invenției, care sunt descrise după cum urmează:

Pp Un procedeu de preparare a unui compus cu formula Ia în care R,. R,. R₄. R₅ și R₆ au seminificațiile din formula generală I:

și X este alchilsulfenil, haloalchilsulfenil. alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfonil, haloalchil sau haloalcoxi în care compusul cu formula 5:

(5)

Ri conține grupa amino eventual, protejată 15 dacă este necesar:

a) reacționează mai întâi cu o halogenură de sulfenil, R, -SHalo, în care R, este alchil sau haloalchil, într-un mediu de reacție organic, eventual în prezența unui acceptor de acid, cum ar fi o amină terțiară pentru a obține un compus cu formula Ia, în care X este alchilterțiară pentru a obține un compus cu formula Ia, care X este alchilsulfenil sau haloalchilsulfonil, 25 care apoi este oxidat după dorință, prin metode cunsocute, cum ar fi cu un peroxid, pentru a obține un compus cu formula Ia, în care X este S(O)„R_P în care n este 1 sau 2 și Rj este definit mai sus, adică X este 30 alchilsulfinil. haloalchilsulfinil, alchilsulfonil sau haloalchilsulfonil;

b) reacționează mai întâi cu un Zrz-(aichiltio)-metan sau un rrz-(ariltio)-metan într-un mediu de reacție organic, în pre- zența unui acid Lewis și, eventual, în prezența unui acceptor de acid, apoi intermediarul obținut cu formula (10), în care X este

/?A-(alchiltio)-metil sau /?/s-(ariltio)-metil reacționează într-un mediu organic cu un alchilnitrit adecvat, urmând procedeul de hidroliză pentru a obține un intemediar cu formula Ia, în care X este formil, apoi acesta este supus procedeelor de reducere cunoscute pentru a da intermediarul în care X este hidroximetil și apoi este, în final, halogenat prin procedee cunoscute pentru a da compusul cu formula Ia. în care X este haloalchil, mai ales halometil;

c) este mai întâi formilat prin procedee cunoscute, cum ar fi reacția Vilsmeier-Haack și altele pentru a da un compus cu formula Ia, în care X este formil, apoi reacționează urmând procedeele de la punctul b) de mai sus, pentru a obține la fel compusul cu formula Ia în care X este haloalchil;

d) reacționează prin procedeele de la punctele b) sau c) de mai sus, pentru a obține un compus intermediar cu formula Ia, în care X este formil, sare, apoi, eventual, se oxidează la un intermediar cu formula Ia, în care X este carboxil, iar, în final, intermediarul, în care X este formil, reacționează cu un agent de halogenare, cum ar fi trifluorura de dietilaminosulf, sau compusul intermediar în care X este carboxil reacționează cu tetrafluorura de sulf pentru a da compusul cu formula Ia. în care X este haloalchil, în special difluormetil sau trifluormetil;

e) este mai întâi halogenat, prin metode bine cunoscute, pentru a obține un intermediar în care X este halogen, din care se prepară un derivat organo-magneziu sau organo-litiu. Acesta reacționează cu oxodiperoximolibden (piridină) (triamidă hexametilfosforică) sau cu trialchilborat și un compus intermediar cu formula Ia), în care X este hidroxi, iar, în final, reacționează prin procedee de haloalchilare bine cunoscute, pentru a obține un compus cu formula Ia, în care X este haloalchil.

P₂. Un procedeu de preparare a unui compus cu formula Ib;

în care X, R,, R₃, R₄, R, și R₆ au semnificațiile din formula generală I și Z este aminosulfonil, alchilaminosulfonil, dialchilaminosulfonil, nitro, amino, halogen, alchinil, alchil, hidroxi și săruri ale sale, alcoxi, haloalcoxi, formil, alchilsulfeni 1, haloalchilsulfenil, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfonil sau sulfhidril și sărurile sale, în care un compus cu formula Ia, indicată la P,, în care X și grupa X și grupa amino sunt, eventual, protejate dacă este necesar:

a) reacționează mai întâi cu acid clorsulfonic sau diclorsulfonic, pentru a da un intermediar, în care X este clorsulfonil, care reacționează cu amoniac, alchilamină sau o dialchilamină pentru a da un compus cu formula Ib, în care Z este aminosulfonil, alchilaminosulfonil sau dialchilaminosulfonil;

b) este halogenat sau nitrat, prin procedee bine cunoscute, pentru a da un compus cu formula Ib, în care Z este halogen sau nitro, apoi compusul în care Z este nitro, se reduce, eventul, la Z amino, prin procedee cunoscute, sau, eventual, compusul în care Z este halogen se tratează, prin procedee cunoscute, cu o acetilidă de cupru pentru a da compusul în care Z este alchinil;

c) reacționează cu o bază puternică, cum ar fi un reactiv organo-litiu, pentru a da un compus carbanion organometalic intermediar, care apoi este definitivat cu un agent de alchilare, pentru a da un compus cu formula (Ib), în care Z este alchil, sau eventual carbanionul reacționează într-o manieră similară cu cea descrisă în procesul P,c, pentru a da mai întâi compusul cu formula Ib, în care Z este hidroxil sau sărurile sale, sau, apoi, eventual, compusul în care Z este hidroxil sau sărurile sale, sau, apoi, eventual, compusul în care Z este hidroxi se transformă în compusul, în care Z este alcoxi sau haloalcoxi prin procedeele cunoscute de alchilare sau haloalchilare;

d) reacționează prin procedeele de formilare similare cu cele descrise în procesul P,b sau P,c, în care compusul, care are pe Z formil, se prepară direct în condiții similare cu cele din reacția Vilsmeier-Haack sau.trecând prin hidroliză unui compus intermediar, în care Z este /?/5-(alchiltio)-metil sau £>is-(ariltio)-metil;

e) reacționează mai întâi cu un amestec de brom și un tiocianat metalic, pentru a da un compus intermediar cu formula Ib, în care Z este tiocian, care apoi este tratat cu un agent de alchilare, eventual în prezența unei baze, pentru a da direct compusul cu formula Ib, în care Z este alchilsulfenil sau haloalchilsulfenil, sau eventul compusul, intermediar, în care Z este tiocian, se oxidează, mai întâi, la un intermediar corespunzător disulfură, care apoi reacționează cu un perhaloalcan, eventual în prezența unui agent reducător pentru a da un compus cu formula Ib, în care Z este haloalchilfenil, mai ales perhaloalchilsulfenil, în final compusul în care Z este alchilsulfenil sau haloalchilsulfenil este, eventual oxidat, prin metode cunoscute, similare cu cele din procesul P,a, pentru a da compusul cu formula Ib, în care Z este alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, sau haloalchilsulfonil; sau

f) reacționează, mai întâi, ca la punctul

e) de mai sus, pentru a da compusul intermediar, în care Z este tiocian, care apoi se Supune clivajului cu un promotor de radicali liberi, cum ar fi tricianura de potasiu, pentru a da un compus cu formula Ib, în care Z este sulfhidril sau sărurile sale.

P,. Un procedeu de preparare a unui compus cu formula Ib, arătată la P₂, în care X, R₂, R₃, R₄, R₅ și R₆ au seminificațiile din formula generală I și Z este amino, alchil, cian, carboxil sau sărurile sale aminocarbonil, alchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, alcoxicarbonil, haloalchil, cianalchil, alchenil, alchinil, alchilcarbonil sau haloalchicarbonil, în care un compus cu formula Ib, având Z formil, preparat prin procedeele desrise în procesul P,d și în care X și amino sunt, eventual, protejate, dacă este necesar;

a) se reduce la un compus cu formula Ib, în care Z este alchil, în special metil, cu agenți reducători cunoscuți, cum ar fi borhidrura de sodiu sau /2-toluensulfonilhidrazina și cianborhidrura de sodiu;

b) reacționează cu agent de oxidare clasic, pentru a da un compus cu formula Ib, în care Z este carboxil sau sărurile sale, apoi, eventual, compusul carboxilic se poate transforma într-un compus cu formula Ib, în care Z este amino prin rearanjarea Curtius, trecând printr-un intermediar halogenură acidă, azidă și izocianat sau, eventual, compusul în care Z este carboxil se tratează cu izoftalonitril, pentru a da un compus cu formula Ib, în care Z este cian, sau dacă se dorește compusul, în care Z este formil reacționează cu hidroxiamină, dând intermediarul aldoximă care apoi se deshidratează prin procedee standard pentru a da compusul cu formula Ib, în care Z este cian;

c) se transformă în compusul în care Z este carboxil, prin procedeul b) de mai sus, apoi carboxilul se transformă prin procedee standard, într-un intermediar halogenură amidă, care reacționează cu amoniac, o alchilamină sau o dialchilamină sau un alchilalcool, dând un compus cu formula Ib, în care Z este aminocarbonil, dialchilaminocarbonil sau alcoxicarbonil;

d) reacționează, mai întâi, prin procedee cunoscute similare cu cele de la procesul PȚ, dând un intermediar hidroximetil, care se halogenează prin procedeele similare de la procesul P_tb, dând un compus cu formula Ib, în care Z este haloalchil, în special halometil, sau, eventual, compusul haloalchil, specific halometil, se tratează cu o cianură metalică, pentru a da un compus cu formula Ib, în care Z este cianalchil, în special cianetil;

e) reacționează după reacția Wittig sau Wittig modificată, pentru a da un compus cu formula Ib, în care Z este alchenil sau alchinil;

f) reacționează cu un reactiv Grignard sau cu alchillitiu pentru a da un compus intermediar cu formula Ib, în care Z este αΖ/ά-hidroxialchil, apoi se oxidează cu reactivi cunoscuți, dând compusul cu formula Ib, în care Z este alchilcarbonil, acesta este, eventual, halogenat la un compus cu formula Ib, în care Z este haloalchilcarbonil;

g) este mai întâi transformat, conform cu procedeele de mai sus de la punctele

b) și c), în intermediarul clorură acidă obținut, trecând prin compusul în care Z este carboxil, apoi prin rearanjarea clasică Curtius, intermediarul halogenură acidă se transformă pe calea intermediarilor azidă și izocianat în compusul cu formula Ib, în care Z este amino.

P₄. Un procedeu de preparare a compusului cu formula Ib, arătată la P,, în care X, R₂, R₃, R₄, R₅ și R₆ au semnificațiile din formula generală I și Z este alchilamino, dialchilamino, trialchilamoniu sare, alcoxicarbonilamino, alchilaminocarbonilamino, dialchilaminocarbonilamino. alcoxialchilidenimino, alchilcarbonilamino, haloalchilcarbonilamino sau arilcarbonilamino, în care un compus cu formula Ib, în care Z este amino, preparat prin procedeele descrise, în care procesul P,b sau P,g și în care X și Y sunt amino, eventual protejat dacă este necesar:

a) reacționează mai întâi cu fosgen, pentru a da un compus intermediar cu formula Ib, în care Z este clorcarbonilamino sau izocianato, care apoi reacționează cu un alchilalcool, o alchilamină sau o dialchilamină, pentru a da un compus cu formula Ib, în care Z este alcoxicarbonilamino, alchilaminocarbonilamino sau dialchilaminocarbonilamino;

b) reacționează cu un agent de alchilare, cum ar fi iodura de alchil sau sulfatul de dialchil sau, eventual, prin metilarea reductivă cunoscută, folosind formaldehidă și acid formic pentru a da un compus cu formula (Ib), în care Z este alchilamino, dialchilamino sau sare de trialchilamoniu;

c) reacționează cu un ortoformiat de alchil, pentru a da un compus cu formula Ib, în care Z este alcoxialchilidenimino, în special alcoximetilidenimino;

d) reacționează cu o halogenură de alchil, haloalchil sau arilcarbonil, eventual în prezența unui acceptor de acid, pentru a da un compus cu formula Ib, în care Z este alchilcarbonilamino, haloalchilcarbonilamino sau arilcarbonilamino.

P₅. Un procedeu de preparare a unui compus cu formula I:

în care X, Z, R₂ până la R₆ au semnificațiile din formula I și Y este hidrogen, amino, halogen, alchilsulfenil, haloalchilsulfenil, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfonil, cian sau nitro, în care un compus cu formula Ib, prezentată la P₂, în care X, Z și R, până la R₆ au semnificațiie de mai sus și în care X, Z și amino sunt, eventual, protejate dacă este necesar:

a) este deaminat prin procedee cunoscute, cum ar fi cu un alchilnitrit pentru a transforma compusul în care Y este amino în sarea sa de diazoniu corespunzătoare, urmat de stabilizarea sării de diazoniu cu un agent stabilizant, conform cu procedeele cunoscute, pentru a obține un compus cu formula I, în care Y este hidrogen, hologen, cian, nitro, alchilsulfenil sau haloalchilsulfenil și apoi compusul în care Y este alchilsulfenil sau haloalchilsulfenil este, eventual, oxidat la un compus cu formula I, în care Y este alchilsulfînil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil sau haloalchilsulfonil.

P₆. Un procedeu de preparare a unui compus cu formula I la P₅, în care X, Z, R₂, Rj, R₄, R₅ și R₆ au semnificațiile din formula generală I și Y este alcoxicarbonilamino, alchilaminocarbonil, amino, dialchilaminocarbonilamino, alcoxialchilidenimino, alchilcarbonilamino, haloalchilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alchilamino, dialchilamino sau sare de trialchilamoniu, în care un compus cu formula Ib, prezentată la P₂, în care X, Z și amino sunt, eventual, protejate, dacă este necesar:

a) reacționează într-o manieră similară cu cea descrisă în procesul P₄a, trecând prin clorcarbonilamino sau izocianato cu intermediari, obținuți prin reacția cu fosgen, care apoi recaționează ca un alchilalcool, o alchilamină sau o dialchilamină, pentru a da un compus cu formula I în care Y este alcoxicarbonilamino, alchilaminocarbonilamino sau dialchilaminocarbonilamino;

b) reacționează într-o manieră similară cu cea descrisă în procesul P₄c cu un alchilortoformiat, pentru a da un compus cu formula I, în care Y este alcoxialchilidamino, în special alcoximetilidenimino;

c) reacționează într-o manieră asemănătoare cu cea descrisă la procesul P₄b prin alchilarea sau metilarea reductivă pentru a da un compus cu formula I, în care Y este alchilamino, dialchilamino sau sare de trialchilamoniu;

d) reacționează într-o manieră similară cu cea descrisă în procesul P₄d cu o halogenură de alchil, haloalchil sau arilcarbonil, pentru a da un compus cu formula I, în care Y este alchilcarbonilamino, haloalchilcarbonilamino sau arilcarbonilamino.

P₇. Un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula I, prezentată în P₅, în care X, Z, R₂, R„ R₄, R₅ și R₆ au semnificațiile din formula generală I și Y este nitro, sulfhidril sau sărurile sale hidroxil sau sărurile sale, alcoxi, haloalcoxi, aminosulfonil, alchilaminosulfonil, dialchilaminosulfonil, alchil, haloalchil, alchenil, alchinil, cianalchil sau formil, în care un compus cu formula Ib, prezentată la P₂, în care X, Z, și R₂ până la R₆ au semnificațiile de mai sus și în care X și Z sunt, eventual, protejate dacă este necesar, este diamino, conform cu procedeele descrise în procesul P₅, pentru a da un compus cu formula I, în care Y este hidrogen, apoi acest compus în care X și Z sunt, eventual, protejați dacă trebuie:

a) este nitrat prin procedee similare cu cele descrise în procedeul P₅b, pentru a da un compus cu formula I, în care Y este nitro;

b) reacționează într-o manieră similară cu procedeele descrise în procesul P₅f, pentru ca mai întâi să dea un compus intermediar, în care Y este tiocian, care apoi reacționează pentru a da un compus cu formula I, în care Y este sulfhidril și sărurile sale;

c) reacționează ma întâi cu o bază puternică, cum ar fi un reactiv organolitic, pentru a da un carbanion metalic intermediar, care apoi este stabilizat cu o substanță electrofilă, dând un compus cu formula I, în care Y este alchil, haloalchil, alchenil, alchinil, cianoalchil sau formil;

d) este transformat în carbanion, ca mai sus la punctul c), și apoi stabilizat cu clorură de sulfonil, dând un compus intermediar, în care Y este cuprusulfonil, care apoi reacționează cu amoniac sau cu o alchil sau dialchilamină, dând un compus cu formula I, în care Y este aminosulfonil, alchilaminosulfonil, sau dialchilaminosulfonil;

e) este transformat în carbanion, ca mai sus la punctul c), sau, eventual, carbonionul se prepară pe calea compusului, în care Y este halogen, obținut prin procedeul din procesul P₅ și apoi carbanionul reacționează, într-o manieră similară cu procedeul descris în procesul P₅a, pentru a da un compus cu formula I, în care Y este hidroxil sau sărurile sale, alcoxi sau haloalchil.

P₈. Un procedeu de preparare a unui compus cu formula I, prezentată în P₅, în care X, Z, R₂ la R₆ au semnificațiile din formula generală I și Y este carboxil și sărurile acestuia, cian, aminocarbonil, alchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, .alcoxicarbonil, haloalchil, alchenil, alchinil, alchilcarbonil sau haloalchilcarbonil, în care un compus cu formula Ib, prezentată la procesul P₂, în care X, Z și R₂ până la R₆ au semnificațiile de mai sus, este mai întâi deaminat, conform cu procedeele descrise în procesul P₉, pentru a da un compus în care Y este hidrogen, care este apoi transformat prin procedeele descrise în procesul P₇c, pentru a da un compus cu formula I, în care Y este formil, apoi acest compus formil, în care X și Z sunt, eventual, protejate dacă este necesar:

a) reacționează prin procedee similare cu cele decrise în procedeul P₃b, pentru a da un compus cu formula I, în care. Y este carboxil sau sărurile acestuia sau cian;

b) reacționează prin procedee similare cu cele descrise în procedeul P₃c, pentru a da un compus cu formula I, în care Y este aminocarbonil, alcchilaminocarbonil, di- alchilaminocarbonil sau alcoxicarbonil;

c) reacționează prin procedee similare cu cele descrise la procesul P₃d, pentru a da un compus cu formula I, în care Y este haloalchil, în special halometil;

d) reacționează prin procedeu similar cu cel descris la procedeul P₂b și P₃a, pentru a da un compus cu formula I, în care Y este alchenil sau alchinil;

e) reacționează prin procedee similare cu cele descrise în procesul P₃f, pentru a da un compus cu formula I, la care Y este aminoalchilcarbonil sau haloalchilcarbonil.

P₉. Un procedeu de prepararea unui compus cu formula I, prezentată la P₅, în care Y, Z, R₂ până la R₆ au semnificațiile din formula generală I și X este alchilsulfenil, haloalchilsulfenil, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfonil, în care un compus cu formula Ic:

pyAa

R₃-^ĂR₅ (Ic) r₄ în care Y și Z sunt, eventual, protejate, dacă este necesar:

a) reacționează, mai întâi, conform cu procedeele similare cu cele descrise în procesul P₃e, pentru a transforma compusul cu formula Ic, în care X este hidrogen, într-un compus intermediar cu formula I, în care X este, succesiv, tiocian și apoi disulfură, apoi, de asemenea, prin procedee similare cu cele descrise la procesul P₂e intermediarii tiocian sau disulfură se transformă într-un compus cu formula I, la care X este alchilsulfenil sau haloalchilsulfenil, în special perhaloalchilsulfenil, care apoi se oxidează, eventual, prin procedee similare cu cele descrise în procesul P₂e, obținându-se analogii sulfoxizi sau sulfone, adică un compus cu formula I, în care X este alchilsulfonil sau haloalchilsulfonil, în special perhaloalchilsulfonil;

c) reacționează, mai întâi, conform cu procedeele similare cu cele descrise în procesul P₂a, pentru a transforma compusul cu formula Ic, în care X este hidrogen, într-un compus intermediar cu formula I, în care X este clorsulfonil, apoi compusul clorsulfonilat reacționează cu un agent reducător, cum ar fi trifenilfosfina, pentru a da aceeași intermediar disulfură, descris mai sus la punctul a), în final, disulfură este transformată, prin procedeele descrise mai sus la punctul a, dând un compus cu formula I, în care X este alchilsulfenil sau haloalchilsulfenil, mai ales perhaloalchilsulfenil sau, eventual, compusul sulfenil este oxidat pentru a da un compus cu formula I, în care X este alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, în special perhaloalchilsulfinil.

P_]0. Un procedeu de prepararea unui compus cu formula IV:

R₄ în care R₂ la R₆ au semnificațiile din formula generală I, X este hidrogen sau haloalchil, mai ales trifluormetil, Y este amino, hidroxi, eventual existând în forma cu izomeră ceto, când este hidrogen, X, alcoxi sau haloalcoxi, Z este hidrogen, halogen, alchil, haloalchil, hidroxi, eventual existând în forma sa izomeră orto când X este hidrogen și Y este imino, alcoxi sau haloalcoxi, procedeu în care un compus cu formula III:

N------_yCHX

Z-L Q

I R₂-|^Si-^r6 ^r3-^/-^R5 (III)

R4 în care R, la R₆ au semnificațiile de mai sus, iar X este hidrogen, sau haloalchil, în special trifluormetil, Z este hidrogen, halogen, alchil, haloalchil sau hidroxi, eventual existând în forma sa izomeră orto, iar Q este cian sau alcoxicarbonil inferior, reacționează cu un agent bazic într-un mediu corespunzător de reacție, pentru a da un compus cu formula (IV), care atunci când Y sau Z este hidroxi, este apoi alchilat dau haloalconilat la Y sau Z alcoxi sau haloalcoxi.

P77. Un procedeu de preparare a unui compus cu formula IV, conform cu procesul P70, în care compusul cu formula IV este:

a) un compus cu formula (5), în care X și Z sunt fiecare hidrogen și Y este amino;

b) un compus cu formula (17), în care X este hidrogen, Y este amino și Z este halogen, mai ales clor;

c) un compus cu formula (22), în care X este hidrogen, Y este amino și Z este alchil sau haloalchil;

d) un compus cu formula (27), în care X este haloalchil, în special trifluormetil, Y este amino și Z este halogen, alchil sau haloalchil;

e) un compus cu formula (30), eventual existând sub forma sa izomeră, este (29) în care Z este hidrogen, Y este hidroxil, care este, eventual, alchilat la Y alcoxi sau haloalcoxi și Z este halogen, alchil sau haloalchil;

f) un compus cu formula (37), eventual existând sub forma sa izomeră ceio-imino (34), în care Z este hidrogen, Y este amino și Z este hidroxi, care poate fi alchilat la Z alcoxi sau haloalcoxi sau, eventual, halogenat în Z halogen.

P_p. Un procedeu de preparare a unui compus cu formula I, în care X, Y, Z, R₂, R„ R₄, R_s și R₆ au semnificațiile din formula generală I, în care un compus cu formula (5), reacționează pe baza unui procedeu de preparare din oricare din procesele P] până la P₉, pentru a introduce substituenții X, Y și Z.

PI3. Un procedeu de preparare a unui compus cu formula I, din care X, Y, R,, R„ R₄, R₅ și R₆ au semnificațiile din formula generală I) și Z este halogen, în care un compus cu formula (17) reacționează conform cu procedeul de preparare din oricare din procesele P, până la P₉, pentru introducerea substituenților X și Y.

P14. Un procedeu de preparare a unui compus cu formula (I), în care X, Y, R₂, R₃, R₄, R₅ și R₆ au semnificațiile din formula generală I și Z este alchil sau haloalchil, în care un compus cu formula (22) reacționează conform cu un procedeu de preparare din oricare din procesele P, până la P₉, pentru a introduce substituenții X și Y.

PJ5. Un procedeu de preparare a unui compus cu formula I, în care Y, R₂, R₃, R₄, R₅ și R₆ au semnificațiile din formula generală I, X este haloalchil, mai ales trifluormetil și Z este halogen, alchil, sau haloalchil, în care un compus cu formula (27) reacționează conform cu unul din procedeele din procesele P, la P₉, pentru introducerea substituentului Y.

P_l6. Un procedeu de preparare aunui compus cu formula I, în care X, R₂, R₃, R₄, R₅ și R₆ au semnificațiile din formula generală I, Y este hidroxi, alcoxi sau haloalcoxi și Z este halogen, alchil sau haloalchil, în care un compus cu formula (30), eventual existând sub forma sa izomeră ceto (29), în care Y este hidroxi, eventual alchilat la Y alcoxi sau haloalcoxi, reacționează conform unui procedeu de preparare descris în oricare din procesele P, până la P₉, pentru a introduce substituentul X.

P17. Un procedeu de preparare a unui compus cu formula I, în care X, Y, R, până la R₆ au semnificațiile din formula generală 1 și Z este hidroxi, alcoxi, haloalcoxi sau halogen. în care un compus cu formula (37). eventual existând în forma sa ceio-imino izomeră (34), în care Z este hidroxi, eventual alchilat la Z alcoxi sau haloalcoxi sau, eventual, halogenat la Z este halogen, reacționează conform cu un procedeu de preparare din oricare din procesele PI până la P9, pentru introducerea substituenților X și Y.

PI8. Invenția se referă, de asemenea, la compușii intermediari, după cum urmează: un compus cu formula Ia, Ib, Ic, IV, (5), (17), (22), (30), (29), sau (37) /34), în care substituenții X, Y, Z, R₂, R„ R₄, R, și R₆sunt cei definiți în procesele ?! la P₁₇, compuși care sunt utili pentru prepararea unui compus cu formula I, conform cu oricare dintre procesele P, la P_]7.

PI9. Invenția se referă, de asemenea, la compuși intermediari, după cum urmează: un compus cu formula III, care este prezentat la PIO, în care R„ R₃, R₄, R₅ și R₆ au semnificațiile din formula generală I, X este hidrogen sau haloalchil, mai ales trifluormetil, Z este hidrogen, halogen, alchil, haloalchil, sau hidroxi, eventual existând în forma sa ceto izomeră și Q este cian sau alcoxicarbonil inferior, compusul este util pentru prepararea unui intermediar N-fenilimidazol, folosit la prepararea compușilor cu formula generală, I. conform cu oricare din procesele P] la P,₇.

Compușii din tabelul 1 ilustrează unii dintre cei mai preferați compuși, cuprinși în formulele generale I și II și se pot prepara prin metodele descrise aici sau prin procedee de sinteză cu selectarea adecvată a reactanților, condițiilor și modului de lucru, care sunt cunoscute și evidente pentru specialiștii în domeniu.

Exemplele care urmează (I până la 64), ilustrează unii dintre cei mai preferați compuși cu formula I și II din invenție, care au fost preparați. Detaliile metodelor tipice de sinteză utilizate la prepararea intermediarilor și compușilor, conform invenției, sunt prezentate mai jos, pentru compușii din exemplele 1 până la 10. Ceilalți compuși au fost preparați folosind metode similare de sinteză sau modificări ale acestora din procedeele detaliate aplicabile la compușii dați. A84 cești compuși sunt grupați după substituția de la nucleul fenil arătată mai jos: R_|ț η, Y și Z sunt cei definiți. Punctele de topire relatate pentru compuși reprezintă valoarea 5 medie a unui punct de topire determinat într-un interval de obervație pentru un compus sau reprezintă valoarea medie a unei serii de determinări separate de puncte de topire. In plus, s-au făcut una sau mai 10 multe analize spectroscopice (IR, RMN, GC/MS etc.) pentru fiecare compus, pentru caracterizarea sa și pentru confirmarea structurii sale chimice.

-Arylimidazoli reprezentativi compuși cu formula (I) substituenți

x

U

O

u

o

u

o

U

O

o

u

o

u

c4'

X

-r X

tu? o o

X' o O

tu?’ O O

tu' O O

IX? u o

U?' u o

tu? O O

X? o o

X? u o

tu? o o

tu? O

117' u

X? o

X? u

X? o

X? u

X?

X

. x

X

<N C4

u

o

u

o

u

o

u

o

N

X

x o

0

CQ

ΰ

ϋ

cn

UCQ

X?' o

r*. X u

r·. X o

X? u

X? o

X o o

x o o

X 00

X

tu? u 00

X' u oo

Λ O oo

r*. X u oo

tu? u o 00

X?' o o‘ oo

X? o o oo

X? o cs o 00

X? u oo

X?' u O oo

X? o O 00

X? u 00

X? o o 00

X? o O 00

tu? u oo

X o o oo

X? o o 00

Nr.

—

CM

CC

τΓ

un

MO

OO

o>

o

—

CM

CC

un

MO

O

88

Tabelul 1 (continuare)

Ό 04

u

o

U

u

o

u

v.

X

’f ai

r·. X u

x' u

tu' o

tu' O

X' U O

tu' O

X' u

tu' O

tu O

tu' u

o7‘ u

X' O

tu' O

tu U

tu' u

tu' O

tu' U

<£'

X

oT

ϋ

ΰ

u

o

u

o

u

O

u

o

u

O

o

ϋ

N

x' u CC

tu' u w

tu' U O oo

X O e-4 O 00

X' u oo

X o tZ)

(—. X u 00

x o 00

r*. X o o 07

SOCH,

<*·. X u <s o oo

z o

z u

z o

X

r·, tu U OO

Ου o 00

tu' u o OO

tu' U O oo

X U 00

x' u oo

Ου o oo

tu' U O 00

r<·. tu O oo

tu' U O 00

X' O O 00

tu' O 00

x' u o 00

r*-. X o C-J o oo

tu' O 00

X' u o 00

ce X u f-4 O oo

u Z'

00

Os

O CM

CM

oi CM

c<î CM

CM

l/S CM

Ol

CM

00 CM

σί CM

0

CO

oi (O

oi cn

<o

Tabelul 1 (continuare)

C4

o

X

u

X

u

o

u

o

u

o

of

x

X

Ci£

x? o

X? O

X’ u

X' o

X? o

L- CQ

X' o

x u 1

x' O o

X' o o

c*. X u o

xT o o

X? u o

X' o o

rr X o o

of

X

CI C4

u. CQ

ΰ

uPQ

o

ΰ

o

X

U-

u

o

u

o

u

N

ΰ

<D

ΰ

u ffl

X. CO

u

o

u

o

u PQ

u CQ

ΰ CI X o oo

><

X

x

X

x' O 00

r*. X o oo

r*·, X o 00

X' u O 00

xT' u ci O 00

X' u o 00

ΓΛ · X o oo

X' u o oo

x/ • o ci O 00

X' o 00

ΰ Cl X o oo

ΰ Cl X u o 00

ΰ CI X O CI O 00

o CI X o 00

ΰ CI X o o oo

ΰ, x' u CI o oo

ΰ CI X o 00

u z

mc CC

<ό CC

CC

00 CC

CN CC

O xf

Xf

oi xf

CC xf

xf Xf

MC xf

'O xf

xf

OO xf

CN xf

O MC

MC

Tabelul I (continuare)

O

o

u

X

V. Oi

I

X

x'

xT

X'

tu'

x

x'

xT

tu'

x'

r*~. X

f*·. X

<*·, X.

tu

ro tu

Oi

u

o

u

O

u

O

u

O

u

O

u

o

u

Oi

X

Ol ai

o

ΰ

o

ϋ

o

ΰ

o

ϋ

u

o

ϋ

o

l- CQ

o

ϋ

fO

r-,

r*>

θ'. X

o, X

X

o

X

z

X

u

o

u

o

k-

u

N

o

u

tu

X

o

00

oo

00

o

u

CQ

u

o

X

0

ΰ Ol

O

ϋ Ol

ΰ

o

u

ϋ

ΰ

o

u

tu

tu o Ol

u,

Ol X

X u Ol

•u

o

Ol X

X o Ol

Ol tu

ΰ

tu

Ol tu

u

O) LU

x

o

x

u

x'

x

o

u

X*

O

u

o

tu

u

X

u

o

O

u

o

u

o

IZ)

oo

OO

00

oo

00

Nr.

CM

cn

un

«£>

Γ-

00

o

CM*

cn

un

\C>

00 MD

un

</D

un

MD

<2

MD

o

Ό

Tabelul 1 (continuare)

04

U

u

o

u

o

u

V. C4

X

04

l“. Li o

Li u

li' u

Li u

1x7' u

ll7 u

Li u o

117' o o

Li' u o

ll7 O

1x7' u

Li' o

rn Li O

Li u

a?' o

Li' u

04

X

CM 04

ΰ

u

o

u

o

u

o

u

o

u

o

u

N

I o co

x u co

x o co

x u o co

X¹u o co

ΰ

0

ΰ

X o

z o

z u

CM O z

ir, X CM u

x' u o

Li' u

li CM O u co

X

Li CM u u co

li r-i u u o co

Li CM u u r·; O CC

li CM u u co

Li CM u u o co

Li CM O u r-i O co

Li CM ϋ o co

Li CM u u o co

Li CM u o o co

Li CM O o co

Li CM u u o co

X CM u u CM O co

li CM O o co

Li CM O u o co

Li CM u u co

Li CM u o o co

Li CM O u co

Nr.

σ\ Ό

O r-

o-

c4 F

A

o-

wS r-**

o-

A o

OO r-

o> o-

O 00

OO

oi 00

CC 00

00

wS 00

Tabelul 1 (continuare)

£

u

o

u

U

u

U

o

u

o

O

of

X

tu

u_T

&

u

O

o

O

u

o

u

O

u

U

O

u

U

O

u

c£

X

CI

ΰ

C4

u

o

u

o

u

o

CN X

u

v~.

II

X

tu

x

CN u

cn

kj cn

tu'

O

o

u

o

X

ΰ

, ,

u-

ΰ

o

X

U

O

X

o

N

z

u

ffl

o

u

O

u

X

CN

V, X

x'

x u

X

tu¹

χ·

u

o

X

u

o

u

o

z

u

o

O

o

X

o

X

o

u

o

(J

o

z

X

II

X

o

X

z

X

u

o

tu

tU

tu

CN

tu

CN

r-4

ri

u

o

u

O

CN

O

u

O

u

’U

u

o

u

o

O

o

u

o

u

o

u

o

X

OO

oo

00

oo

oz

oo

00

oo

00

oo

00

oo

00

ci

CM

<5

r2

00

CN

o

·—*

CM

cn

Tt-

un

00

o

z

00

CN

cn

CN

o\

CN

O\

CN

Tabelul 1 (continuare)

at

O

o

u

NO,

ci X z

X o X z

CN

x u

OCH,

u

o

u

o

ai

X

—

X

-t ai

X? O

x? o

X?' O

X?' O o

X?' O

X U

X' o

X? o

i£7 U

IX' u

x? o

X? O

X' u

X? o

o X ·» u 1

ai

X

—

X

ci at

o

u

o

u

o

CQ

o

ϋ

N

X

CM X u II X u CM K o

z o CM X u

X

o

u

o

u, m

L- CQ

X

o

î*

r-r 1*, o z o o

X

t— m

X

X cm o u o oo

X CM O o o co

X_tΰ o o 00

X CM u u o co

X_jΰ o o co

X₁ϋ o o CO

X CM O o o. co

X CI o o o co

X r: o o o 00

X CM u o o co

X CM u u o co

X CM O o o co

X CM O o o 00

X CM O o 00

X CM O o o 00

X CM O u CM O 00

ΰ o o 00

Nr.

rS O

o

ΙΓ) O

o

oc O

c< o

d

CM

cH

’d^-

vS

80

r<

00

ON

Tabelul 1 (continuare)

100

o

u

o

u

o

u

o

u

o

u

o

u

o

u

ir. X

X

-r Oi

X. CQ

tu' u oo

tu' u o 00

tu' u CM O oo

x/ u

tu”' u

u

tc tu O

x? o

1*·, tu O

CC tu O

X’ u

[xT o

X' u

tu' O

x¹u

tu^-' O

x'

X

ΰ

X

CM ai

G

O

G

ΰ

ϋ

ΰ

G

ϋ

G

N

G

□

ϋ

ΰ

G

Lm

u- CQ

PQ

X

CC X u 00

X o o 00

G

ΰ

G

X

ΰ

x u 00

X

tu^ ΰ u o 00

tu CM u o oo

tu CM ϋ u 00

tu CM O o 00

iu cm u u 00

r^. G o 00

G o o

r~. o u ei o 00

ΰ o 00

ΰ o o oo

ce ΰ o CM O 00

rc u u o 00

G o o 00

G u 00

CM O tu U CM X U 00

CM u tu U , ^rlX U O oo

ei u X o CM X u CI o 00

Nr.

o CM

CM

CM CM

CC CM

Tt CM

un CM

CM

00 CM

cK CM

O ce

m

CM CC

CC CC

Tfcc

un cc

MD cc

— ------------------------— -................. ·'

Tabelul 1 (continuare)

101 102

Tabelul 1 (continuare)

103 104

cE

u

o

u

o

u

U

o

O

U

X

O

u

v-, oi

X

X'

O CM

xT

xt

xT

X?

x7

x’

U

ΰ

X

x

X

u

o

u

O

u

04

00

o

u

o

u

o

u

o

Oi’

X

CM oi

o

u

o

u

o

u

o

u

ΰ

Ui m

u m

u X

f.

C*·.

u

X

x

X

ΰ

N

u

o

u

o

u

CM

x‘ z CM

X u X z

X o z

x u

Λ

Λ z o

o

z

o

><

I

X

00

z

00

o

X

ro. X

CQ

X CM

X CU

X CM

o CM

Ph CM

îl

tu

x'

X

u

O

u

• u

u

O

u

xT

u

xT

u

o

u

X'

u

o

u

o

X

o

u

o

X

o

u

o

co

00

oo

00

oo

00

oo

00

oo

00

xt

uS

<5

00

CA

o

CN

uS

V£>

00

CA

o

z

IT>

un

SO

o

Ό

o

Ό

NO

no

NO

Γ-

Tabelul 1 (continuare)

105 106

V,

107

108

Tabelul 1 (continuare)

109

110 în tabelul 2 substituenții nucleului fenil sunt grupați astfel:

Tabelul 2

Grupul	r₂	r₄	r₆
1	CI	cf₃	CI
2a	SCH₃	cf₃	CI
2b	SC₂H₅	CF,	CI
2c	SOCII.	CF,	CI
2d	so₂ch,	CF,	CI
3	H	cf₃	CI
4a	CI	CI	CI
4b	CI	Br	CI
5a	CI	OCF₃	CI
5b	Br	ocf₃	Br
5c	Br	OCF,	CI

Exemplul 1. Prepararea 1 -(2,6-diclor-4-trifluormetilfenil)-amino-4-trifluormetilsulfenilimidazolului

Procedeul din schema la). Prepararea intermediarului N-(2,6- diclor-4-trifluormetilfenil)-formimidat de etil. La 1,09 g (4,6 mmol) 2,6-dicolor-4-trifluormetilanilină se adaugă HCI concentrat (0,46 mmol) și 1,04 g (7,0 mmol) trietilortoformiat. Amestecul rezultat se agită și apoi se încălzește la 85°C și se evaporă în vid. Reziduul se analizează prin RMN H¹ cu indicarea structurii dorite - RMN H¹(CDC1₃) : 1,42(t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,47 (q, J=7,0 Hz, 2H), 7,57 (c, 3H). Acest compus se utilizează în etapa următoare fără purificare.

b) Prepararea intermediarului N-(2,6-diclor-4-trifluormetil- fenil fformimidina de cianmetil

La o soluție de 20,20 g (0,218 mmol) clorhidrat de aminoacetonitril în 500 ml metanol, se adaugă, la 0°C, 11,79 g (0,218 mol) metoxid de sodiu. Amestecul se agită la temperatura camerei 3 min și apoi se evaporă la sec. Reziduul se extrage 5 de două ori cu 400 ml dietileter și soluția eterică se adaugă peste 62,45 g (0,218 mol) N-(2,6-diclor-4-trifluormetilfenil)formimidat de etil, la temperatura camerei. Solventul se evaporă, se adaugă 400 ml 10 tetrahidrofuran și amestecul se încălzește, la reflux, timp de 18 h. Solventul este apoi evaporat și reziduul împărțit între apă și clorură de metilen. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și solventul se 15 evaporă. Reziduul se purifică, în final, pe o coloană cromatografică, folosind 20% acetat de etil în hexan, iar apoi făcând eluarea cu 30% acetat de etil în hexan pentru a obține 24 g (37,25% randament) 20 compus dorit. RMN H¹ (CDC1,): δ 4,40 (s, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).

c) Prepararea intermediarului l-(2,6-diclor-4-trifluormetil- fenil )-5-aminoimidazol La o soluție de 4,4 g (14,91 mmol) N107253

111

-(2,6-diclor-4-trifluormetilfenil)-formimidină de cianmetil în metanol se adaugă 81 mg (14,91 mmol) metoxid de sodiu, la 4°C. Amestecul se agită, la temperatura camerei, timp de 3 h. Amestecul este apoi evaporat la sec, pentru a da produsul dorit (randament 100%) RMN H¹ (CDC1,/acetonă -d₆): δ 3,43 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,28 (s, 1H) 7,88 (2H).

d) Prepararea l-(2,6-diclor-4-trifluormetilfenil)-5-amino-trifluormetilsulfenilimidazolului

La o soluție de 4,8 g (20,91 mmol) 1-(2,6-diclor-4-trifluormetilfenil)-5-aminoimidazol, în atomul diclormetan, se adaugă 1,3 ml (14,91 mmol) clorură de trifluormetilsulfenil, la 0°C. Amestecul se agită la 0°C, timp de 4 h și apoi la temperatura camerei, timp de 15 h. Se adaugă apă și amestecul este împărțit între apă și clorură de metilen. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și solventul se îndepărtează. Reziduul se recristalizează din clorură de metilen, pentru a da 3,36 g (randament 52,51%), compus dorit cu punct de topire 134°C. Analiza pentru CnHjCljFgNjS:

- calculat %: C=33,35; H=l,27; N= = 10,61; S=8,09;

- găsit %. C=33,54; H=l,20; N=10,67; S=8,37.

Exemplul 2. Prepararea l-(2,6-diclor-4-trifluormetilfenil)- 5-amino-2-clor-4-trifluormetilsulfenilimidazolului

La o soluție de 6,0 g (15,15 mmol) de 1 -(2,6-dicIor-4- trifluormetilfenil)-5-amino-4-trifluormetilsulfenilimidazol, în 100 ml clorură de metilen, se adaugă 1,70 ml (18,18 mmol) clorură de sulfuril la 0°C. Amestecul este răcit brusc cu apă, apoi împărțit între clorura de metilen și soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și solventul se îndepărtează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană, folosind 20% acetat de etil în

112 hexan și se obțin 1,9 g (31,62% randament) compus dorit, cu punct de topire 172,5°C.

Exemplul 3. Prepararea l-(2,6-diclor-4-trifluormetilfenil) 2-clor-4-trifluormetilsulfenilimidazolului

La o soluție de 2,0 g (4,64 mmol) 1-(2,6-dicior-4-trifluormetilfenil)-5-amino-2-clor-4-trifluormetilsulfenilimidazol în 40 ml tetrahidrofuran se adaugă 2,76 ml (23, 2 mmol) t-butilnitrit. Amestecul obținut se încălzește la reflux, în atmosferă de azot, timp de 2 h. Apoi, amestecul se evaporă la sec și reziduul se purifică, prin cromatografie pe coloană, folosind 10% acetat de etil în hexan, pentru a da 1,6 g (randament 83%) compus dorit, cu punct de topire la 112°C. Analiza pentru CjjHjCIjF^S:

- calculat: C=31,79, H=6,74,' F=27,34;

- găsit: C=31,71, H=0,68; N=6,75, F= =27,65.

Exemplul 4. Prepararea 1 -(2,6-diclor-4-trifluormetilfenil)- 2-clor-4-trifluormetilsulfinilimidazolului

La o soluție de 800 mg (1,93 mmol) de l-(2,6-diclor-4-(trifluormetilfenil)-2-clor-4-trifluormetilsulfenilimidazol în acid trifluoracetic se adaugă 0,20 ml apă oxigenată 30%, la 0°C. Amestecul rezultat se agită, la 0°C, timp de 4 h, apoi la temperatura camerei 50 h. Amestecul se evaporă la temperatura camerei și reziduul se împarte între clorură de metilen și o soluție saturată de bisulfit de sodiu în apă. Stratul organic se spală cu o soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și noul strat organic se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, folosind hexan cu 5% acetat de etil. După ce se îndepărtează solventul se obțin 300 mg (randament 36,02%) compus solid alb, cu punct de topire la 147,5°C. Analiza pentru ChHPjF^OS:

- calculat % : C=30,61; H=O,83; N=6,48; 0=24,83; F=26,53; S=7,78;

- găsit; C=30,63; H=0,83; N=6,48; Cl= =24,83; F=26,53; S=7,78.

113

Exemplul 5. Prepararea 1-(2,6-d.iclor-4-trifluormetilfenil)-2-clor-4-trifluormetilsulfonilimidazolului

La o soluție de 300 mg (0,72 mmol) de 1 -(2,6-diclor-4- trifluormetilfenil)-2-clor-4-trifluormetiIsulfenilimidazol, în 5 ml acid trifluoracetic, se adaugă 0,15 ml (1,44 mmol) apă oxigenată 30%, la 0°C. Amestecul se evaporă, pentru îndepărtarea acidului trifluoracetic, și reziduul se împarte între clorură de metilen și o soluție apoasă saturată de bisulfît de sodiu. Stratul organic se spală pe o soluție apoasă de bicorbonat de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și solventul se îndepărtează. Reziduul se purifică prin TLC preparativ, folosind clorură de metilen 100%, pentru a da 190 mg (randament 59,03%) produs dorit ca solid alb, cu punct de topire 182,5°C.

Exemplul 6. Prepararea l-(2,6-diclor-4-trifluormetilfenil)-2-clor-5-metilsulfenil4-triflitormetilsulfenilimidazoliilui

La o soluție de 700 mg (1,77 mmol) de l-(2,6-diclor-4- trifluormetilfeniI)-5-ami,no-2-clor-4-trifluormetilsulfenilimidazol la 8 ml cloroform se adaugă 0,26 ml (2,54 mmol) disulfură de dimetil și 0,32 ml (0,89 mmol) z-butilnitrit la 0°C. Amestecul rezultat se agită, la 0°C, timp de 15 min și apoi la temperatura camerei, timp de 45 min. Amestecul se diluează cu 75 ml clorură de metilen și se împarte între apă și clorură de metilen. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și solventul se evaporă. Reziduul se purifică prin TLC preparativ, folosind hexan cu 5% acetat de etil pentru a da 480 mg (randament 58,74%) compus dorit. RMN Ή (CDC1,) 2,26 (s, 3H), 7,82 (s, 2H).

Exemplul 7. Prepararea l-(2,6-diclor-4-trifluormetilfenil')- 5-amino-2-brom-trifluormetilsulfenilimidazolului

La o soluție de 1,35 g (3,40 mmol) de 1 -(2,6-diclor-4-trifluormetilfenil)-5 amino-4- trifluormetilsulfonilimidazol în 20 ml

114 cloroform, se adaugă 0,5 ml (9,76 mmol) brom. Amestecul rezultat se agită'la temperatura camerei, în atmosferă de azot, timp de 2 h. Amestecul este apoi evaporat, pentru a îndepărta excesul de brom și reziduul este împărțit între apă și clorură de metilen. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și solventul se îndepărtează. Amestecul se purifică prin cromatografiere pe coloană de silicagel, folosind hexan cu 7% acetat de etil, pentru a da 200 mg (randament 13,62%) compus dorit, cu punct de topire 154°C.

Exemplul 8. Prepararea 1 -(2,6-diclor-4-trifluormetdfenil)-5-brom-4-trifluormetdfenilimidazolului

La o soluție de 2,0 g (5,05 mmol) de l-(2,6-diclor-4-trifluormetilfenil)-5-amino4-trifluormetilsulfenilimidazol la ' 10 ml acetonitril, se adaugă 1 ml bromoform și 1,20 ml (10,10 mmol) r-butilnitrit, la 0°C. Amestecul rezultat se agită, la temperatura camerei, sub atmosferă de azot, timp de 1,5 h. Se adaugă 10 ml toluen și amestecul se evaporă la sec, sub vid. Reziduul se purifică din hexan cu 5% acetat de etil, pentru a da 800 mg (34,44% randament) compus dorit, cu punct de topire 87,5°C. Analiza pentru CuH₃BrCl₂F₆ - N2S:

- calculat: C=28,72; H=0,66; N=6,09; F=24,78; S=6,97.

Exemplul 9. Prepararea 1 -(6-clor-2-metilsidfenil-4-trifluormetilfenil)-2-brom-4-clordifluormetilsulfendimidazohdui

La o soluție de 500 mg (0,984 mol) de l-(2,4-diclor-4-trifluormetilfenil)-2-brom-4-clordifluormetilsulfonilimidazol, în 2 ml tetrahidrofuran, se adaugă o soluție de 69 mg (0,984 mol) metantiolat de sodiu la 0,3 ml apă. Amestecul rezultat se agită, la temperatura camerei, timp de 14 h, după care este împărțit între apă și eter dietilic. Stratul organic se separă, se usucă pe sulfat de sodiu andidru și se stripează solventul. Reziduul se purifică prin TLC preparativ, folosind hexan cu 20% acetat de

115 116 etil pentru a da 180 mg (randament 15%) de produs, cu punct de topire 116°C.

Exemplul 10. Prepararea l-(2,6-diclor-4-trifluormetilfenil) 2-metil-4-clordifluormetilsulfenilimidazolidui

a) Prepararea intermediarului N-acetil-2,6-diclor-6-trifluormetilină. In 10,6 g (0,26 mol) hidrură de potasiu uscată, în tetrahidrofuran (150 ml), se adaugă 20 g (87,3 mmol) de 2,6-diclor-4-trifluormetilanilină, la 0°C, sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat se agită și se încălzește la temperatura camerei, timp de 3,5 h. Amestecul este răcit la 0°C și i se adaugă, în picături, 6,6 ml (92,8 mmol) clorură de acetil. Amestecul se agită, la 0°C, timp de 30 min, apoi se încălzește la temperatura camerei sub atmosferă de azot, peste noapte. Amestecul este tratat cu 150 ml clorură de amoniu saturată. Amestecul se evaporă pentru îndepărtarea tetrahidrofuranului, suspensia se filtrează și solidul se spală cu hexan, apoi urmează o spălare cu diclormetan, pentru a da

14,5 g (61,) compus dorit.

RMN Ή (CDClj/CDjOD): 2,12 (s, 3H), 7,60 (2H).

b) Prepararea intermediarului 1-clor-l-metil-N-(2,6-diclor-4- trifluormetilfenil)-formimina. La o suspensie de 4,3 g (15,8 mmol) de N-acetil-2,6-diclor-4-trifluormetilanilină în 50 ml cloroform, se adaugă 3,3 g (15,8 mmol) pentaclorură de fosfor, la temperatura camerei. Amestecul se încălzește cu reflux, sub atmosferă de azot, timp de o oră, apoi se evaporă la sec. Reziduului i se adaugă 50 ml benzen. Amestecul rezultat se încălzește la reflux, o oră, sub atmosferă de azot, apoi se evaporă la sec și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, folosind hexan cu 10% acetat de etil, obținându-se 4,3 g (randament 93,7%) produs dorit sub formă de ulei. RMN

H(CDC1₃: 2,70 (s, 3H), 7,58 (s, 2H).

c) Prepararea intermediarului J-(2,6-diclor-4-trifluormetilfenil)-5-amino-2-metilimidazol. La o soluție de 9,6 g (33,0 m5 mol) de l-clor-l-metil-N-(2,6-diclor-4-trifluormetilfenil)-formamidă în 300 ml cloroform, se adaugă 3,7 g (66,0 mmol) aminoacetonitril, la temperatura camerei. Amestecul de reacție este folosit în etapa 10 următoare fără purificare. Spectrul RMN 'H indică o conversie de aproximativ 60% raportat la iminoclorura inițială. RMN ’H (CDCl,): 2,13 (s, 3H), 6,58 (s, 1H), 7,76 (s, 2H).

d) Prepararea 1 -(2,6-diclor-4-trifluormetilfenil)-5-amino-2-metil-4-clordifluormetilsulfenilimidazolului. La amestecul de reacție conținut mai sus, la punctul c), se adaugă 5,8 ml (57,7 mmol) clorură de clordi20 fluormetansulfenil, la temperatura camerei.

Amestecul se agită, la temperatura camerei, timp de 3,5 h, apoi este răcit brusc cu apă și se împarte între apă și diclormetan. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu 25 anhidru și solventul se evaporă pentru a da produsul dorit. Produsul brut se utilizează în etapa următoare fără purificare.

e) Prepararea 1 -(2,6-diclor-4-trifluormetilfenil)-2-metil-4- clordifluormetilsulfenili30 midazolului. La produsul brut, descris mai sus la punctul d), se adaugă 100 ml tetrahidrofuran, apoi se adaugă 19,6 ml (166 mmol) i-butilnitrit. Amestecul se agită la temperatura camerei, sub atmosferă de 35 azot, protejat de lumină peste noapte. Amestecul se evaporă la sec. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană, folosind hexan cu 10% acetat de etil, pentru a obține 1,3 g [randament 946% față de 40 iminoclorura descrisă la punctul b)J de produs dorit și punct de topire 118,5°C.

In tabelul 3, care urmează, se prezintă alți derivați de imidazol sintetizați cu formula I sau II.

117 118

Tabelul 3

Compuși cu formula I și II

Compusul din exemplul	Substituenți	Punct de topire
R.	n	Y	Z
	Grupa 1:	R₂ și R₆ sunt Ci și R₄ este CF,
11.	CF,	0	H	H	63,5
12.	CF,	0	CI	H	82,5
13.	cf₃	0	SCH,	H	85,5
14.	cf₃	0	CI	CI	ulei
15.	ccif₂	0	nh₂	H	166,5
16.	ccif₂	0	n=choc₂h₅	H	ulei
17.	cci₂f	0	nh₂	H	177
18.	cci₂f	0	Br	H	105,5
19.	cci₂f	0	SCH,	H	99
20.	cci₂f	0	H	CI	120
21.	cci₂f	0	CI	CI	ulei
22.	cci₂f	0	NH₂	CI	176
23.	cci₂f	0	H	Br	123
24.	cci₂f	0	NH₂	Br	133
25.	cf₃	1	H	H	98
26.	cf₃	2	H	H	170,5
27.	CF,	2	Br	H	152,5
28.	CCI₂F	1	H	CI	171
29.	cci₂f	1	H	Br	181,5
30.	cci₂f	2	Br	H	175,5
31.	cci₂f	2	H	CI	171
32.	cci₂f	2	• H	Br	180,5
33.	ccif₂	1	H	Br	155,5

119 120

Tabelul 3 (continuare)

Compusul din exemplul	Substituenți	Punct de topire
R>	n	Y	Z
34.	Grupa 1: R₂ și R₆ sunt CI și R₄ este CF,
CC1F₂	2	H	Br	160,5
35.	ccif₂	0	H	Br	104,5
36.	ccif₂	0	H	CI	92,5
37.	ccif₂	1	H	CI	145,5
38.	ccif₂	2	H	CI	159,5
39.	cci₂f	1	SO₂CH,	H	162,5
40.	cci₂f	1	SOCH,	H	ulei
41.	ccif₂	0	H	H	69,5
42.	cci₂f	0	H	H	67,5
43.	CF,	0	H	SCH,	ulei
44.	CC1₂F	1	H	H	141,5
45.	cci₂f	2	H	H	188
46.	cci₂f	0	H	SCH,	ulei
47.	ccif₂	2	H	H	164
48.	ccif₂	1	H	H	109,5
49.	cci₂f	0	H	SCH(CH,)₂	ulei
50.	cci₂f	0	H	SOCH(CH,)₂	ulei
51.	cci₂f	1	H	SOCH(CH,)₂	148
52.	cci₂f	1	H	SOCH(CH,)₂	149
53.	CH,	0	H	SCH,	85
54.	CH,	0	H	H	ulei
55.	CH,	1	H	H	129,5
56.	CH,	2	H	H	220,5
57.	CH(CH,)₂	1	H	H	170,5

121 122

Tabelul 3 (continuare)

Compusul din exemplul	Substituenți	Punct de topire
R.	n	Y	Z
	Grupa 1:	r₂	și R₆ sunt CI și	R₄ este CF₃
58.	CH(CH₃),	2	H	H	206,5
59.	cci₂f	0	H	ch₃	129
60.	cci₂f	1	H	ch₃	154
61.	cci₂f	2	H	ch₃	198
62.	cf₃	0	H	sch₂cooc₂h₅	88,5
63.	cci₂f .	0	H	CF,	88,5
64.	CC1₂F	1	H	CF,	139,5
65.	cf₃	0	H	ch₃	127,5
66.	cf₃	1	H	ch₃	140,5
67.	cf₃	2	H	ch₃	180,5
68.	ccif₂	1	H	ch₃	143,5
69.	ccif₂	2	H	ch₃	172,5
	Grupa 2a: R₂ este SCH₃, R₆ este CI	și R₄ este CF₃
70	CC1₂F	2	H	CI	ulei
71.	cci₂f	0	H	CI	ulei
72.	cci₂f	1	H	CI	136
73.	ccif₂	0	H	CI	ulei
74.	cf₃	0	H	CI	ulei

Tabelul 3 (continuare)

124

123

Compuși din exemplul	Substituenți	Punct de topire
R.	n	Y	Z
	Grupa 2b	R₂ este SC₂H_s,	R₆ este CI și R,	este CF,
75.	CCI₂F	0	H	CI	ulei
	Grupa 2c:	R₂ este SOCH„	R₆ este CI, și R₄ este CF₃
76.	CC1F,	2	H	CI	ulei
77*’.	CF,	0	H	CI	192,5
78*’.	CF,	0	H	CI	112,5
*) isomerie
	Grupa 2d:	R₂ este SO₂CH₃	, R₆ este CI și R₄ este CF₃
79.	CC1F₂	2	H	CI	ulei
	Grupa 3:	R₂ este H, R₆ este C1 și R₄ este CF₃
80.	CC1₂F	0	H	H	ulei
81.	cci₂f	1	H	H	109,5
82.	cci₂f	0	CI	H	ulei
83.	cci₂f	1	H	CI	111
84.	cf₃	0	H	H	ulei
85.	cf,	0	H	Br	117
86.	cf₃	1	H	H	87,5
87.	cf₃	2	H	H	137
88.	cci₂f	0	Br	Br	108,5
Grupa 4a: R,, R₄ și R₆ sunt CI
89.	cci₂f	1	nh₂	H	209
90.	cci₂f -	0	H	CI	117,5
91.	ccif₂	0	H	H	47
92.	cci₂f	0	H	H	ulei
93.	ccif₂	2	H	H	141
94.	cci₂f	. 2	H	H	159,5

125 126

Tabelul 3 (continuare)

Compuși din exemplul	Substituenți	Punct de topire
R.	n	Y	Z
Grupa 4a: R₂, R₄ și R₆ sunt CI
95.	cci₂f	1	H	H	93,5
96.	ccif₂	1	H	H	87,5
97.	CF₃	0	H	H	65,5
98.	CF,	1	H	H	101
99.	CF,	2	H	H	129,5
100.	CF,	0	NH,	H	144
101.	CF,	0	H	H	65,5
102.	CF,	1	H	H	101
103.	CF,	2	H	H	129,5
Grupa 4b:R₂ și R₆ sunt CI și R₄ este Br
104.	CC1₂F	0	H	H	72
105.	cci₂f	0	nh₂	H	202,5
106.	cci₂f	1	H	H	129,5
107.	cci₂f	2	H	H	175
108.	ccif₂	0	nh₂	H	154
109.	ccif₂	0	H	H	47
110.	ccif₂	2	H	H	156,5
111.	ccif₂	1	H	H	101
112.	cf₃	0	H	H	68
113.	CF₃	1	H	H	115,5
114.	cf₃	• 2	H	H	144
115.	CF₃	0	nh₂	H	161,5
116.	cf₃	0	H	H	68
117.	cf₃	1	H	H	115,5
118.	cf₃	2	H	H	144

127 128

Tabelul 3 (continuare)

Compuși din exemple	Substituent	Punct de topire
R,	n	Y	Z
Grupa 5a: R₂ și R₆ sunt CI și R₄ este OCF.
119.	CC1₂F	0	nh₂	H	ulei
120.	cci₂f	0	H	H	ulei
121.	cci₂f	1	H	H	108,5
122.	cf₃	0	nh₂	H	111
123.	cf,	0	nh₂	Br	115
124.	cf₃	0	H	H	ulei
125.	cf,	0	H	Br	85,5
126.	ccif₂	0	nh₂	H	112 dec.
127.	cf₃	2	H	H	127,5
128.	cf₃	1	H	H	65
129.	CF,	1	H	Br	137
130.	CC1F,	0	H	H	ulei
131.	ccif₂	1	H	H	59,5
132.	cf₃	2	H	Br	138,5
133.	ccif₂	0	nh₂	Br	157
134.	ccif₂	2	H	H	130,5
135.	ccif₂	0	H	Br	112
136.	ccif₂	2	H	Br	156
137.	ccif₂	0	N=CHOC₂H₅	Br	ulei
138.	ccif₂	1	H	Br	158
139.	cci₂f '	0	nh₂	CI	179
140.	CC1₂F	0	H	CI	141
141.	ccif₂	0	nhch₃	Br	108
142.	cci₂f	1	H	CI	185

129 130

Tabelul 3 (continuare)

Compuși din exemplul	Substituenți	Punct de topire
R>	n	Y	Z
	Grupa 5 a:	R₂ și R₆ sunt CI și R₄ este OCF,
143.	CC1₂F	2	H	H	122
144.	cci₂f	0	NH₂	Br	177,5
145.	cci₂f	0	H	Br	141,5
146.	cci₂f	1	H	Br	181
147.	cci₂f	2	H	Br	188
148.	cci₂f	2	H	CI	185,5
149.	CH,'	0	H	Η	60,5
150.	CH,	2	H	Η	171
151.	CH,	1	H	Η	131
	Grupa 5b:	R₂ și R₆ sunt Br și R₄ este OCF,
152.	cci₂f	0	nh₂	Η	141
153.	cci₂f	0	H	Η	ulei
154.	cci₂f	1	Η	Η	115
155.	cci₂f	2	Η	Η	124,5
156.	ccif₂	0	nh₂	Η	135
157.	ccif₂	0	Η	Η	51
158.	ccif₂	2	Η	Η	146,5
159.	ccif₂	1	Η	Η	103,5
160.	ccif₂	1	νη₂	Η	135 dec.
	Grupa 5c: R₂ este Br, R₆	este CI, și R₄ este OCF,
161.	CC1₂F	0	nh₂	Η	150
162.	cci₂f	0	Η	Η	68,5
163.	cci₂f	1	H	Η	87
164.	cci₂f	2	H	Η	142,5

131

Activitate insecticidă cu un aspectru foarte larg au compușii din exemplele: 4,

9, 20, 23, 25, 28, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 42, 44, 45, 60, 61, 70. 144 și 146. în acești compuși substituenții tipici sunt următorii: Y este Η; Z este CI sau Br (sau eventual pot fi H sau CH₃): R, este CF,, CC1,F sau CC1F₂; n este 0,1 sau 2; R₂ este CI (sau eventual poate fi SCH,); R, și R, sunt H și R₄ este CF, (sau eventual poate fi OCF,).

Activitate eficientă aficidă au compușii din exemplele 20, 21, 41, 42, 44 48, 122, 131, 132 și 144. în acești compuși substituenții sunt următorii: Y și Z sunt H (sau eventual pot fi CI); R, este CF, CC1₂F sau OCIF₂; n este 0,1 sau 2; R₂ și R₆ sunt CI; R₅ sunt H și R₄ este CF,. Activitate puternică aficidă, plus activitate insecticidă cu spectru larg au compușii din exemplele

10, 59, 60, 61, 68 și 69. în aceștia substituenții tipici sunt următorii; Y este Η; Z este CH,; R, este CF,; CC1F₂; n este 0,1 sau 2; R₂ și R₆ sunt CI; R, și R₅ sunt H și R₄ este CF,.

Activitate bună până la puternică miticidă au compușii din exemplele: 9, 18, 60, 61, 70, 91, 92, 95, 96, 104, 106 și 109. în aceștia semnificațiile tipice ale simbolurilor sunt următoarele: Y și Z sunt H (sau, eventual, Z poate fi CI, Br sau CH, și Y poate fi Br); R, este CF„ CCI₂F sau OCIF,; n este 0,1 sau 2; R₂ și R₆ sunt CI (sau eventual, pot fi SCH,); R, și R₅ sunt H, iar R₄ este CI sau Br (sau, eventual, poate fi CF,).

Activitate insecticidă bună la puternică în sol (viermele rădăcinii de porumb) au compușii din exemplele; 3, 4, 5, 6, 8, 9, 12, 16, 23, 25, 26, 28, 31, 33, 34, 35, 36, 37 și 38. în aceștia simbolurile au următoarele semnificații tipice: Y este H, CI sau Br (sau, eventual, poate fi SCH₃ sau N=CHOC₂H₅); Z este H, CI sau Br; R₄este CF₃; OC1₃); R₃ și R₅ sunt H și R₄

132 este CF,.

Compușii, conform invenției, sunt foarte activi, se utilizează împotriva: artropodelor, în special a omizilor, afidelor sau insectelor, nematodelor de plante, sau a helminților sau otrăvurilor, protozoarelor. Compușii sunt astfel întrebuințați avantajos, de exemplu, la recoltele agricole sau horticole, în industria forestieră, medicină veterinară sau la șepteluri, sau în sănătatea publică. Compușii, conform invenției, au un spectru de activitate ca insecticide, miticide, afiside, hematicide, prin aplicare pe sol sau pe frunze, sau prin tratarea semințelor inclusiv calea de secțiune sistematică. Compușii, conform invenției, au toxicitate artropodă ridicată, de exemplu, asupra insectelor din ordinul Coleoptera, în special Musca domestica (musca); asupra omizilor din clasa Acari, în special Tetranycus urticae (omida păianjen cu două pete); sau asupra efidelor din susperfamilia Aphidoidea în special Aphis masturtii.

Compușii, cu formula generală I, se pot prepara prin aplicarea sau adaptarea metodelor cunoscute, în general, formarea inelului imidazolic urmată, dacă este necesar de schimbarea substituenților. Trebuie să se înțeleagă, de asemenea că, în descrierea următoarelor metode din proces, secvențele de introducere a diferitelor grupe și pe inelul imidazolic, pot să se realizeze într-o ordine diferită și că pot să fie necesare grupe de protecție adecvate, lucru care este cunoscut specialiștilor în acest domeniu. De asemenea, compușii cu formula generală I pot fi transformați, prin metode cunoscute, în alți compuși cu formula generală I. Termenul protecție va cuprinde conversia la o grupă nereactivă corespunzătoare, poate fi retransformată, atunci când se dorește, precum și adăugarea de grupe care fac funcționalitatea nereactivă. în cadrul definițiilor din proces, dacă nu se menționează altceva, amina se referă la o grupă

133 amino nesubstituită.

Utilizare ca miticide, insecticide și nematocide. Procedeele test ce urmează, în care se folosesc compușii din exemplele 1...164, se efectuează pentru a determina utilizarea ca pesticide și activitatea compușilor, conform invenției, împotriva omizilor, anumitor insecte, inclusiv o afidă, o omidă, o muscă și două specii de larve de gândaci (una pentru furaj foliar și alta pentru furaj din rădăcini) și nematode. Se dau, în continuare, speciile testate cu menționarea genului speciei, denumirea comună și prescurtarea ei: Tetranychus urticae - păianjenul cu două pete (TSN); Aphia nasturtii - rădașcă - (BA); Spodotera eridania - SAW; Epilachna varivestia - gândacul de fasole mexican - (MBB); Musca domectica musca de casă - (HF); Diabrotica u. howardi - (viermele rădăcinii de porumb din Sud - (SCRW); Heloldogyne incognito - (nematoda cioturilor de rădăcini din sud) - (SRKN).

Formulările: Compușii testați (din exemplele 1...164) au fost introduși la unele formulări (compoziții), pentru a fi utilizați, conform cu metodele de mai jos, pentru fiecare din procedeele test. Pentru omidă, afidă și virmele armatei din sud (SAW) ca și pentru gândacul de fasole mexican, în toate s-au folosit soluții sau suspensii preparate prin adăugarea a 10 mg compus de testat la o soluție de 160 mg dimetilformamidă, 838 mg acetonă, 2 mg de Triton X-172: Triton X-152 în raport de 3:1 (emulgatori anionic, respectiv neionic, care spumează puțin, fiecare din ei fiind amestecuri anhidre de alchilarilpolieteralcooli cu sulfonați organici), și 98,99 g apă. A rezultat o concentrație de 100 ppm compus de testat. Pentru testele la muscă de casă, compoziția a fost inițial preparată într-o manieră similară cu cea de mai sus, dar în 16,3 g apă, cu

134 modificarea corespunzătoare a celorlalți compuși, pentru a obține o concentrație de 200 ppm. Prin diluarea în final, cu un volum egal de soluție apoasă 20, în greutate de sucroză, se obține o concentrație de 100 ppm a compusului de testat. Deci, este necesar de a se face un tratament sonic pentru dispersarea completă. Pentru viermele rădăcinii de porumb din sud (SCRN) se prepară o soluție sau o suspensie în același fel ca la musca domestică, pentru concentrația inițială de 200 ppm. Din această formulare de 200 ppm se iau apoi părți foarte mici, care se utilizează prin diluare de apă, conform necesităților concentrațiilor din test. Pentru nematoda cioturilor de rădăcini din sud (SRKN) și viermele (SAW) se fac teste sistemice, pentru care se prepară o soluție sau o suspensie stoc prin adăugarea a 15 mg compus de testat la 250 mg dimetilformamidă, 1250 mg acetonă și 3 mg din amestecul de emulgatori menționat mai sus. Se adaugă apă, pentru a aduce volumul total la 45 ml și concentrația compusului testat la 333 ppm. Dacă este necesar, se aplică un tratament sonic pentru a asigura completa dispersare.

Procedeele test. Compușii de testat astfel pregătiți în compoziții se analizează pentru activitatea lor pesticidă la concentrațiile specificate în ppm (părți pe milion) în greutate, conform cu următoarele procedee test:

Păianjenul cu două pete. Frunze infestate cu păianjen cu două pete adult și în stadiul de nimfă obținute dintr-o cultură de tulpină, au fost așezate pe frunze proaspete a două plante de fasele, într-o oală de turbă. Intr-o perioadă de 24 h s-a transferat pe plantele pentru testare un număr suficient de păianjeni (150...200). Plantele introduse în oale (o oală pentru fiecare compus) s-au așezat pe o masă turnată și s-au pulverizat, suficient pentru a umezi plantele complet, cu 100 ml compoziție de 100 ppm

135 compus de testat, folosind un set de pistol de pulverizare DeVilbiss, la o presiune de aer de 2,8 kgf/cm² (40 psig). S-a făcut și o probă martor, din 100 ml soluție de apă-ace tonă-di metil formam idă-emulgator, fără compus de testat, care s-a pulverizat pe plantele infestate. Tot ca probă de control s-a făcut un test cu compuși tehnici din comerț și anume dicofol sau hexythezox formulați în același fel. Plantele pulverizate au fost ținute șase zile, după care s-a făcut calculul mortalității formelor motile.

Păianjenul cu două pete (testul ovicid): dintr-o cultură etos s-au obținut ouă de la adulții păianjenului cu două pete. Frunzele puternic infestate, din cultura de plante, s-au așezat pe plantele de fasole (pe tulpini) neinfestate. Femelele au fost lăsate să depună ouăle o perioadă de 24 h, după care frunzele plantelor au fost suspendate într-o soluție de TEPP (difosfat de tetraetil) cu scopul de a ucide formele în mișcare și de a împiedica depunerea de alte ouă. Acest procedeu de scufundare, care s-a repetat după ce s-au uscat plantele, nu a afectat viabilitatea ouălor. Plantele cultivate în oale (o oală pentru fiecare compus) s-au așezat pe o masă turnantă și s-au pulverizat, suficient pentru udarea lor, completă, cu 100 ml formulare cu 100 ppm compus de probat, folosind setul de pistol de pulverizare cu presiunea aerului de 2,8 kgf/cm². Proba martor netratată, o soluție de 100 ml apă-acetonă-emulgator fără compus de probă, s-a pulverizat, de asemenea, pe plantele infestate. Ca probă martor s-a supus testului și o probă cu un compus tehnic comercial, demeton, formulat în același fel. Plantele pulverizate au fost ținute 7 zile, după care s-a calculat mortalitatea ouălor, notându-se, totodată, activitatea reziduală a larvelor ieșite din ouă.

136

Rădașca (BA). Rădașca în stadiul de adult și de nimfă a fost așezată pe plante de nasturțium pitice cultivate în oale. Plantele din oale (o oală pentru fiecare compus testat) infestate cu 100...150 de afide, s-au așezat pe o masă turnantă și s-au pulverizat cu 100 ml preparat, având 100 ppm compus de probă, folosind pistolul de pulverizare DeVilbiss, cu presiunea aerului de 2,8 kgf/cm². Proba martor netratată, din 100 ml apă-acetonă-DMF-emulgator, fără compus de testat, a fost, de asemenea, pulverizată pe plantele infestate. S-a tratat și o probă martor cu un compus tehnic comercial, malathion, prepararea făcându-se la fel. După pulverizare, oalele au fost depozitate o zi, după care s-au numărat afidele moarte.

Viermele (SAW). Plante de fasole cultivate în oale, s-au așezat pe o masă turnantă și s-au pulverizat cu 100 ml preparat, cu compus de testat cu 100 ppm, folosind pistolul de pulverizare DeVilbiss, cu presiunea aerului de 2,8 kgf/cm². Ca probă netratată, s-au folosit 100 ml apă-acetonă-dimetilformamidă-emulgator, fără vreun compus de testat, care s-a pulverizat, de asemenea, pe plante. Proba martor a constat dintr-o probă cu un compus tehnic comercial, cypermethrina sau sulprofos, formulat la fel ca preparatele din invenție. Când frunzele s-au uscat, ele au fost așezate în cupe de material plastic, căptușite cu hârtie de filtru umezită. în fiecare farfurie s-au introdus alte 5 larve de vierme, alese la întâmplare, spălate în stadiul al doilea, acestea s-au închis și s-au păstrat 5 zile. Larvele care nu au fost capabile să se miște pe toată lungimea corpului, chiar și după înțepare, au fost considerate moarte.

Southern armywom - Evaluarea sistemică. Acest test a fost efectuat în legătură cu evaluarea la nematoda (SRKN) (discutată mai jos). Plante de tomată crescute la sol (cu o viteză de protejare la un test inițial

137 de compus de 13,2 ppm concentrație în sol pentru evaluarea nematodelor), au fost apoi întrebuințate pentru evaluarea preluării compusului prin rădăcină și apoi transportul sistemic până la frunzele de tomată. La terminarea testului nematodelor frunzele de tomate au fost rupte, așezate într-un conteiner de plastic și infestate cu larve din stadiul al doilea. După circa 5 zile, au fost examinate larvele pentru procedeul de mortalitate.

Gândacul de fasole mexican. Plante de fasole cultivate în oale s-au așezat pe o masă turnantă și s-au pulverizat cu 100 ml formulare (preparat) de compus de testat cu 100 ppm, suficient pentru a uda plantele complet, folosind pistolul De Vilbiss, cu presiunea aerului de 2,8 kgf/cm². Cu probă netratată, s-a folosit o soluție de apă-acetonă-dimetilformamidă-emulgator 100 ml, fără compus de testat, care s-a pulverizat, de asemenea pe plante. S-a făcut și o probă martor cu un compus tehnic comercial, cypermethrin sau sulprofos, formulat în același fel, care fost testat. Când frunzele s-au uscat, au fost așezate în cupe de plastic căptușite cu hârtie de filtru umezit. S-au introdus în fiecare cupă câte 5 larve de gândac de fasole mexican, în stadiul al doilea alese la întâmplare, cupa s-a închis și s-a păstrat 5 zile. Larvele care nu s-au putut mișca pe toată lungimea corpului, chiar după stimularea prin înțeparea lor, au fost considerate moarte.

Musca domestică. Muște domestice adulte de vârstă de 4 până la 6 zile au fost cultivate, conform cu specificațiile din Chemical Speciatica Manufacturing Association (Blue Book, Mc Nair-borland Co„ N. Y. 1954, pag. 243-244, 261). în condiții controlate, muștele au fost imobilizate, prin anesteziere cu dioxid de carbon și 25 de indivizi imobilizați, masculi și femele, au fost transformate într-o cutie

138 care conține un filtru hrană standard și o suprafață acoperită cu hârtie de ambalaj. S-au adăugat 10 ml de formulare cu 100 ppm compus de testat, într-o cupă conținând un tampon de bumbac absorbant. Ca probă de control netratată, 10 ml de soluție apă-acetonă- dimetilformamidă-emulgator-sucroză fără compus de testat au fost aplicate în același fel. Ca probă martor a fost testată o formulare cu un compus tehnic comercial, malathion, obținută în același fel. Cupa cu momeală a fost introdusă în filtrul de hrană, înainte de a pătrunde muștele anesteziate. După 24 h, muștele care nu au dat semne de mișcare fiind stimulate au fost considerate moarte.

Viermele rădăcinii de porumb din sud. într-un borcan ce conținea 60 g pământ gras, nisipos, s-au adăugat 1,5 ml, preparat apos, constituit dintr-o parte foarte mică de formulare de compus de testat cu 200 ppm, diluată cu apă, atât cât este necesar pentru concentrația finală în sol a compusului de testat, 3,2 ml apă și 5 rânduri de porumb pregerminat. Hormonul a fost agitat puternic, pentru a obține o distribuție egală a preparatului de testat. După aceea, într-o cavitate făcută la sol s-au așezat 20 de ouă de vierme de rădăcină de porumb. în această cavitate s-au adăugat 1 ml vermiculit și 1,7 ml apă. în același mod, s-a preparat un martor netratat aplicat în aceeași cantitate alicotă (foarte mic) din soluție de apă-acetonă-dimetilformamidă-emulgator, fără compus de probă. De asemenea, s-a întrebuințat ca probă martor o probă tratată cu un compus comercial tehnic (ales dintre terbufos, fonofos, phorate, chlorpyrifon, carbofuran, isazophos sau ethoprop) formulat în aceeași manieră. După 7 zile, au fost numărate larvele de viermi vii folosind metoda de extracție bine cunoscută cu cuptorul Aperlese.

Nematoda ciotului de rădăcină din sud. Rădăcini infectate de plante de tomate,

139 conținând mase de ouă din această nematodă, au fost scoase dintr-o cultură atac și curățate de pământ prin scuturare și spălare cu apă de robinet. Ouăle de nematode au fost separate din țesutul rădăcinii și clătite cu apă. Probe din suspensia de ouă au fost așezate pe o sită fină plasată pe un vas de primire, în care nivelul apei s-a adus în contact cu sita. Din vas, puii au fost selectați pe o sită fină. Pe fundul unui conteiner, în formă de con, s-a pus vermiculită grosieră și apoi s-a umplut până la 1,5 cm de la vârf cu circa un volum de 200 ml pământ pasteurizat. Apoi, în gaura făcută în centrul solului din con s-a pipetat o cantitate foarte mică din preparatul de compus de testat având 333 ppm. Ca probă martor s-a testat o probă formulată în aceeași manieră dintr-un compus tehnic comercial, fenamifos. Ca probă netratată s-a aplicat în aceeași manieră o cantitate foarte mică de soluție de apă-acetonă-dimetilformamidă-emulgator fără compus de probat. Imediat, după tratamentul solului cu compusul de testat, s-au adăugat până la vârful fiecărui con câte 1000 nematode southern root-knot pui în stadiul al doilea. După 3 zile, în fiecare con s-a așezat câte un singur răsad de tomate sănătos. Conul, conținând solul infestat și răsadul de tomată, a fost ținut în seră trei săptămâni. La terminarea testului, rădăcinile de răsad de tomate au fost scose din con și evaluate pentru roadere pe o scală raportată la martorul netratat, după cum urmează: I-roadere puternică, egală cu martorul netratat: 3-roadere ușoară; 4-roadere foarte puțină; 5- fără roadere adică complet controlat. Aceste rezultate au fost apoi convertite în ED₃sau ED₅ (doze efective pentru a asigura o valoare a roaderii de 3 sau 5).

Rezultatele utilizării. Rezultatele activității miticide, insecticide și nematicide ale

140 unora din compușii reprezentativi din exemplele 1...164, din această invenție, sunt discutate mai jos, iar unele exemple de compuși sunt prezentate în tabelul 4, îm5 preună cu speciile test indicate (BA, SAW,

MBB, HF, TSM, SCRW), prescurtarea numelui comun și dozele indicate. Rezultatele din tabelul 4 sunt prezentate (notat cu X) la compușii care asigură o mortalitate 10 de 70...100% împotriva speciilor testate indicate. Compușii din această invenție asigură de asemenea și alte distrugeri ale omizilor (TSM), când, de exemplu, compușii din exemplele 9, 18, 19, 30, 70, 71 și 15 92 toți la 100 ppm concentrație și compusul din exemplul 30 la 25 ppm produc o toxicitate reziduală (mortalitate) de

50...100% asupra larvelor ieșite din ouă în testul ovicid al omizilor. Activitatea nemati20 cidă prezintă de asemenea compușii din această invenție ca de exemplu cei din exemplele 25, 86, 130 și 131, care au dat valori ED, pe BRRN între circa 7 și 21 kg/ha. Mai mult, compușii din invenția de 25 față prezintă proprietăți contra hrănirii sau de reducere a ei pentru unele specii de paraziți, de exemplu, pentru paraziții foliarica SAW și unele specii de paraziți, de exemplu pentru paraziții foliari SAW și 30 NBB. Unii din compuși au capacitatea de control sistemic al SAW prin preluarea de către rădăcina plantei. Acești compuși sunt în exemplele 4, 25, 40, 44, 48, 72, 81, 86, 87, 106, 121, 128, 131 și 143. Compușii 35 din prezenta invenție sunt utili împotriva a diferite specii de dăunători chiar și la doze mici, de exemplu: pentru aplicarea pe frunze se folosesc doze în intervalul de circa 50...0,5 ppm, sau mai mici; pentru 40 aplicarea pe momeală dozele utile variază în intervalul 50...0,05 ppm sau mai mici. în discuția de mai sus și în tabelul 4 compușii conform cu prezenta invenție se aplică la diferite concentrații. Utilizarea a 1 ppm 45 (concentrația de compus în părți per milion

141

142 a soluției test aplicate) soluție, suspensie sau emulsie foliară corespunde aproximativ aplicării de 1 g/ha ingredient activ, bazat pe un volum aproximat de pulverizat de 1000 1/ha (suficient pentru distrugere). Aceste aplicări de pulverizări pe frunze de la circa 6,25 la 500 ppm ar corespunde de la circa 6-500 g/ha. Pentru aplicațiile în sol, 1 ppm concentrație în sol, cam Ia circa 7,5 cm adâncime în sol; corespunde unui domeniu de aplicare aproximat la 1000 g/ha.

în tabelul 4 sunt prezentate exemple utile de activitate pesticidă a imidazolilor reprezentativi, ce provoacă 70 ... 100% mortalitate la dăunători.

Tabelul 4

Activitatea pesticidă a unor imidazoli reprezentativi care provoacă 70-100% mortalitate

Compuse din exemplul	Aplicare pe frunze sau la 100 ppm	Concentrația la sol -1,45 ppm
BA	SAW	MBB	HF	TSM	SCRW
0	1	2	3	4	5	6
1.	X			X
2.			X			X
3.		X		X		X
4.	X	X		X		X
5.		X		X		X
6.				X		X
7.						X
8.				X		X
9.	X	X	X	X	X	X
10.	X	X		X
11.	X			X
12.				X		X
13.		X		X		X
14.				X		X
15.
16.	X
17.

Tabelul 4 (continuare)

144

143

Tabelul 4 (continuare)

146

145

Tabelul 4 (continuare)

148

147

0	1	2	3	4	5	6
101.	X			X	X
102.				X	X
104.		X		X	X
106.				X	X
109.		X		X	X
111.				X	X
121.	X	X	X	X
130.	X			X
131.	X	X		X
135.	X	X		X
143.	X	X	X	X
145.	X	X		X
146.	X	X	X	X
147.		X		X

Metode și compoziții. După cum reiese din utilizările cu pesticide de mai sus, prezenta invenție oferă compuși activi pesticizi și metode de utilizare a acestor compuși, pentru distrugerea unor specii de dăunători, cuprind artropode, în special insecte sau omizi, nematode de plante sau helminți (viermi) sau paraziți de protozoare. Astfel, compușii sunt folosiți avantajos în scopuri practice, de exemplu, la recoltele din agricultură și horticultura, lemnărie, medicină veterinară, sau la șepteluri de vaci, sau în sănătatea publică. Un aspect al prezentei invenții este, deci, o metodă de distrugere a dăunătorilor locali, care constă în tratarea lociilui (de exemplu prin aplicarea sau administrarea) cu o cantitate eficace de compus cu formula generală I și, de preferință, cu formula II în care grupa de substituenți este cea definită mai sus. Locul de aplicare cuprinde, de exemplu, parazitul însuși sau locul unde stă sau se hrănește acesta (plantă, animal, persoană, câmp, clădire, local, 5 pădure, ogradă, canal, pământ, produse din plante sau animale și altele).

Compușii din prezenta invenție se folosesc, de preferință, pentru a distruge insectele din sol, cum ar fi viermele rădăcinii 10 de grâu, termitele (în special pentru protecția clădirilor), viermii de rădăcini, viermii de sfoară, dăunătorii de tulpini, viermii, rozătorii, afidele de rădăcini sau ouăle de insecte. Ei se pot folosi, de ase15 menea, pentru activitatea împotriva nematodelor patogenice în plante, cum sunt nematodele de cioturi de rădăcină, chisturi, leziuni sau tulpini sau bulbi, sau împotriva omizilor. Pentru distrugerea dăunătorilor 20 din sol, de exemplu a viermelui rădăcinii

149 de grâu sau porumb, compușii se aplică pe sol sau se încorporează în solul în care se plantează recoltele sau în care se vor planta sau însămânța și crește plantele rădăcinoase, într-o cantitate eficientă. Acesți compuși pot fi folositori la distrugerea prin aplicare pe frunze sau prin acțiune sistemică a unor artropode, în special a unor insecte sau omizi, care se hrănesc cu părțile de deasupra solului ale plantelor.

în domeniul sănătății publice, compușii sunt, în special, folositori în distrugerea multor insecte, în special a muștelor de gunoi sau a altor paraziți din ordinul dipterelor, cum sunt muștele de casă, muștele de grajd, muștele de vite, de animale de pădure, de cai, musculițe, muștele negre sau țânțarii.

Compușii din prezenta invenție se pot întrebuința Ia următoarele aplicații și pe următorii paraziți inclusiv artropode, mai ales insecte și omizi, nematode, helminți și paraziți de protozoare:

- la protejarea produselor depozitate, cum ar fi cerealele, inclusiv grăunțe de făină, arahide, produse pentru hrana animalelor, materiale de construcție sau bunuri casnice, de exemplu covoare și materiale textile, compușii din această invenție se folosesc împotriva atacului artropodelor, mai ales a gândacilor, printre care gărgărițele, moliile și omizile, de exemplu Ephestia spp. (molia de făină), Antharenus spp. (gândacii de covoare), Tribolium spp. (gândacii de făină), Sithophilus spp. (gărgărițele de grâne) sau Acarus spp. (omizile);

- la distrugerea gândacilor de bucătărie, furnicilor și termitelor sau altor dăunători artropode similare, care infestează materialele de construcție casnice și industriale sau la distrugerea larvelor de țânțari în canale, puțuri, rezervoare, locuri pe unde trece sau se depozitează apa;

150

- la tratarea fundațiilor, construcțiilor sau solului pentru prevenirea atacului căldirilor de către termite, de exemplu Reticulitermes spp., Heterotermes spp., Coptotermes spp',

- în agricultură împotriva adulților, larvelor și ouălor de Lepidoptera (fluturi și molii), de exemplu Heliothis spp., de Heliothis virancens (viermele bobocului de tutun), Heliothis annigers și Heliothizen, Spodopthera spp., cum sunt S. exenipta, S. frugiperida, S. exiqus, S. littoralis (viermele de bumbac egiptean), C. eridania (viermele de armată din sud) și Mamestra configurata (viermele de armată boierești), Maria spp., de exemplu S. insulana, Pectinophtera spp., de exemplu Pectinophera gosnypiella (viermele roz), Cotrisis spp., ca O. nubilalis (sfredelitorul de grâu european), Trichoplusta și (viermele de varză), Artogsia a (viermii de varză), Laphygina spp. (viermii de armată), Agrotis și Amathenes spp. (viermii tăietori), Wiseana spp. (molia porina), Chillo spp. (distrugătorul de tulpini de orez), Tryporyza spp. și Diatrae spp. (distrugătorii de trestie de zahăr și orez); Sparganothis pilariana (molia bobului de strugure), Cydia pomomella, Archipa spp. (molia copacilor fructiferi), Pluttela xylostella (molia diamant negru), Bupalus pinitrius, Chematobia brumata, Lichocolletis blancardella, Hiponomeuta paddella, Plutella maculipennis, Malacosoma neustria, Euproctis chrysorrhoea, Lymmantria spp., Bucculatrix thurberiella, Phyllocaistis citrella, Euxoa spp., Peltia brassicae, Panolis flammea, Prodena litura, Carpocapsa pomonella, Pyrausta nubilalis, Ephestia kuehniella, Galleria mellonella, Pineola bisselliella, Ținea pellonella, Hofmannophilis pseudospretella, Cacoecia podana, Capus reticulana, Chorietoneura fumiferana, Clysia umbiguellis, Homona magnanime și Tortix viridana;

- împotiva adulților și larvelor de Cole107253

151 optera (gândaci), de exemplu Hypothenemus hampei (distrugătorul de boabe de cafea), Hylesinus spp. (gândaci de scoarță), Anthonomus spp., de exemplu grandis (gărgărița de bumbac), Acalynuna spp. (gândacii castravetelui), Lema spp., Paylliodes spp., Leptinotarsa decemlinesta (gândacul de cartofi Colorado), Diabrotica spp. (viermii rădăcinii de grâu), Gonocephalum spp. (viermii falși de sârmă), Agriotes spp. Limoniiis spp., Dermolepida spp., Popilli spp., Heteronychus spp., Phaedon cochleariae (gândacul de muștar), Epitrix spp., (purioli), Lissorhoptrus oryzophihts (gărgărița de orez de apă), Mollgethes spp. (gândacii de polen), Ceutorhynchus spp., Rhynchophorus și Cosmopolites spp. (gărgărițele de rădăcini), Anobitun punctatus, Rhizepertha dominica, Bruchidius obtectus, Acanthoscelides obtectus, Hylotrupes bajtdus, Agelustica alni, Paylliodes chrisocephala, Allachria varivestis, Atomaria spp., Oryzjaephilus surinamensis, Sitophalus spp., Otiorrhynchus slucatus, Cosmoplites sordidtts, Ceuthorrhychus assimilis, Hypera postica, Dermestes spp., Trogoderma spp., Anthrenus spp., Attagentts spp., Lyctus spp., Maligethes aeneus, Ptinia spp., Niptus hololcucrus, Cibbium paylloides, Tribolium spp., Tenebrio molitor Conoderus spp., Zololoatna malolontha, Amphimallon solstitialis și Costalytra zcalandica',

- împotriva heteropterelor (Hemiptera și Homoptera), de exemplu Paylla spp., Bemisia spp., Trialeuroides spp., Aphis spp., Myzus spp., Kogoura vicide, Phyloxera spp., Adelges spp., Phorodon numuli, Aeneolania spp., Nephotittix spp., (distrugătorii frunzelor de orez), Emposeca spp., Nilaparvata spp., Perkinsiella spp., Pyrilla spp., Aonidiella spp., (cruste roșii), Coccus spp., Pseucoccus spp., Helopeltie spp., (ploșnițe), Lygus spp., Dysdorgus spp., Oxycarenus spp., Nezara

152 apă, Eurygaster spp., Piesma quadrata, Cimex lectularius, Rhodnius prolixus și Triatoma spp.,Aspidiotus hedero, Aeurodes brassicae, Brevicoryne brassicae, Cryptomyzus ribia, Doralis fabae, Doralis pomi, Eriosoma lanigerum, Hyalopterus arundinis, Macrosiphum avenae, Phorodon humuli, Rhopalosiphum padi, Euscelis bilobatus, Nephotettix cincticeps, Lecanium corni, Salssetia oleae, Laodelphax striatellus·,

- împotriva Himenoptera, de exemplu Athalia spp., și Cephus spp. (muște fierăstrău), Atta spp., (furnici ce taie frunzele), Diprion spp., Hopolocampa spp., Lasius spp., Monomurium spp., Polistes spp., Vespa spp., Vespula spp. și Solenopsis spp.',

- împotriva dipterelor, de exemplu Delia spp., (gărgăuni de rădăcini), Atherigona spp. și Chlorops spp., Sarcophaga spp., Musca spp., Phormia spp., Aedes spp., Anpheles spp., Simulium spp., (musca de lăstăriș), Phytomyza spp., Ceratitis spp., (muște de fructe); Culex spp., Drosophila melanogaster, Ceratitis capitata, Dacus oleae, Tipula paludosa, Calliphora arythrocephala, Lucilia spp., Chrysomyia spp., Cuterebra spp., Gastrophilus spp., Hypobosca spp., Stomoxya spp., O est rus spp., Hypoderma spp., Tabanum spp., Fannia spp., Biblio hortulanus, Oscinella frit, Phorbia spp., Pegomiy hyoscyanv,

- împotriva Thysanoptera, cum sunt Turipa tabaci, Hercinothripa femoralis și Frankliniella spp.·,

- împotriva Orthoptera, cum sunt lăcusta și Schistocerca spp. (lăcuste și greieri), de exemplu Gryllum spp., și Acheta spp., ca Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea maderae, Blatella germanica, Acheta domesticus, Gryllotalpa spp., Locusta migratoria migratorioides, Melanoplus differenttalis și Schistocerca gregaria',

- împotriva Collembola, de exemplu Smithurus spp. și Onychiurus spp., Peripla

153 neta spp. și Bîattela spp. (gândaci de bucătărie);

- împotriva Isoptera, de exemplu Odontotermes spp., Reticuletermes spp., Coptotermes spp. (termitele);

- împotriva Darmaptera, de exemplu Forticula spp. (urechelniță);

- împotriva artropodelor cu semnificație în agricultură, cum sunt Acari (omizi), de exemplu Tetranychus spp., Pamonychus spp., Bryobia spp. (păianjenul), Ornithonyssus spp., (omizile de păsări de curte), Eriophyes spp. (omizi rozătoare) și Polyphadotarsonemus spp.;

- împotriva Thysanura, de exeplu Lepisma saccharia;

- împotriva Anoplura, de exemplu Phylloxera vastetrix, Pemphigus spp., Pediciilits humanus corporis, Haematopinus spp. și Linognthnathus spp.;

- împotriva Mallophaga, de exemplu Xenpaylla, Cheopis și Ceratophyllus spp.;

- împotriva altor artropode, cum sunt Blaniulus spp. (miriapode), Scutigerella spp., Oniscus spp. (păduchii de lemn) și Triops spp. (crustacea);

- împotriva Isopodia, de exemplu Oniseus Asellus, Armadilliddium vulgare și Porcellio scaber,

- împoriva Chilopoda, de exemplu Geophilus carpophagus și Scutige spex.;

- împotriva nematodelor care atacă plantele sau copaci de importanță în agricultură, silvicultură sau horticultură, fie direct, fie prin răspândirea bolilor bacteriene, virale, micoplasmelor sau fungice ale plantelor. De exemplu, nematodele de cioturi de rădăcini, cum sunt Meloidogyne spp. (ca M. incognito), nematodele de chist, ca Clopodera spp. (exemplu G. rostochiensis), Heterodera spp. (de exemplu H. avenae Radopholus spp. (de exemplu R. similis), nematode de leziuni ca Pratylenchus spp. (de exemplu P. pratensis), Belonolaimusa spp. (de

154 exemplu B. gracilis), Tylenchulu spp. (de exemplu T. semipenetrans), Rotylenchulus spp. (de exemplu H. multicinctus). Hemicycliophora spp. (de exemplu H. gracilis). Criconemoides spp. (de exemplu C. similis), Trichodorus spp. (de exemplu Diversicaudatum), Longidorus spp. (de exemplu L. elongatus). Hoplolaomus spp. (de exemplu H. coronatus), Aphelenchoides spp. (de exemplu A. ritzema-bosi, A. bessexi). viermele subțire de tulpină și bulbi, cum ar fi Ditylenchus spp. (de exemplu D. dipsaci);

- în domeniul medical veterinar și a gospodăririi șeptelurilor sau în menținerea sănătății publice împotriva artropodelor. helminților și a protozoarelor, care sunt paraziți interni sau externi la vertrebrate, în special la vertrebratele cu sânge cald, de exemplu la om și animale domestice, ca vite, oi, capre, cabaline, porci, păsări de curte, câini și pisici, de exemplu Acarina. inclusiv căpușele (de exemplu Ixodes spp.). Boophilus spp., ca Spophiltts microplius Amblyomma spp., Ryalomma spp., Rhipicephalus spp., Rhipicephalus sppendiculatus, Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ornithodorus spp. (de exemplu Ornithodorus mounata) și omizi (de exemplu Ornithodorus moubata) și omizi (de exemplu Demalinia spp., Dermahyssus gallinae, Sarcoptes spp., de exemplu Sarcoptes scabiei, Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., Eutrombicula spp.; Diptera (de exemplu Aedes spp., Anopheles spp.. Musca spp., Gasterophilus spp., Simulium spp.), Hemiptera (de exemplu Triatoma spp.), Phihirapter (de exemplu Damalinia spp., Linognathus spp.), Siphonoptera (de exemplu Ctenocehalides spp.), Dictyoptera (de exemplu Periplaneta spp.), Blatella spp., Rymonoptera (de exemplu Monomorium pharaonis); de exemplu împotriva infecțiilor tractului gastro-intestinal provocate de viermi paraziți, cum sunt membrii familiei Trichostrongylidae, Nippostrongy107253

155 hts brasiliensis, Trichinella spiralis, Haemonchus contortus, Trichostrongylus de colubriformis, Natodirus batus, Ostertagia circitmcineta, Trichostrogylits axei, Cooperia spp. și Hymenolepis nana·, în vindecarea și tratarea bolilor protozoale provocate, de exemplu: de Eimeria spp., ca Eimeria tehella, Eimeria acervulina, Eimeria brunetii, Eimeria maxima și Eimeria necatrix, Tripanosons cruzi. Leishaminia spp., Plasmodium spp., Rabesis spp., Trichomonadidae spp., Histomanas spp., Giardia spp., Toexoplasma spp., Entamoeba histolytica și Theileria spp.

Invenția, așa cum s-a descris mai sus, prevede metode de control al dăunătorilor, prin aplicarea sau administrarea unei cantități eficiente de compus cu formula I sau II la locul necesar, deci tratamentul locului.

în practica, pentru controlul artropodelor, mai ales al insectelor sau omizilor, sau al nematodelor la dăunători ai plantelor, se folosește, de exemplu, o metodă care constă în aplicarea pe plante a mediului în care cresc ele, a unei cantități eficace de compus, conform invenției. Pentru această metodă, compusul activ este, în general, aplicat pe locul unde se va combate infestarea de către artropodă sau nematodă într-o doză eficace, în intervalul de la aproximativ 0,005 kg compus activ per ha până la aproximativ 15 kg/ha loc tratat. în condițiile ideale, în funcție de dăunătorul combătut, se poate asigura protecția și cu cantități mai mici. Pe de altă parte, condițiile meteorologice nefavorabile, rezistența dăunătorului sau alți factori pot necesita cantități mai mari de compus activ. Doza optimă depinde, de obicei, de o serie de factori, de exemplu, de tipul de dăunători de combătut, de tipul sau de stadiul de creștere a plantei infestate, de spațiul dintre rânduri sau de metoda de aplicare. Mai preferat, cantitatea de compus eficientă variază de la

156 aproximativ 0,01 kg/ha până la aproximativ 2 kh/ha.

Când un dăunător se formează în sol, compusul activ se include într-o compoziție care se distribuie egal pe toată aria de tratat (de exemplu împrăștiere sau tratament în bandă), în orice mod convenabil. Aplicarea se poate face, după dorință, pe câmp sau pe zona unde crește recolta, în general sau în imediata apropiere de sămânța sau planta ce se protejează de atac. Compusul activ poate fi turnat în pământ, prin pulverizare cu apă pe zonă sau poate fi lăsat la acțiunea naturală a poii. în timpul sau după aplicare, compusul activ preparat în compoziție poate fi distribuit mecanic în sol, de exemplu cu plugul, discuri sau cu lanțuri de tragere. Aplicarea se poate face înainte de plantare, în timpul și/sau după plantare, dar înainte de înmugurire, sau după înmugurire. De asemenea, o metodă de combatere constă în tratarea semințelor înainte de plantare, cu efect după plantarea lor.

Metodele de combatere a dăunătorilor mai constau și în aplicarea pe/sau tratarea frunzelor plantelor contra artropodelor, mai ales a insectelor și omizilor sau a nematodelor care atacă părțile aeriene ale plantelor. în plus, metodele de combatere a dăunătorilor cu compușii, conform invenției, prevăd și combaterea acelora care se hrănesc cu părți din plante îndepărtate de la punctul de aplicare, ca insectele ce se hrănesc cu frunze, care sunt combătute prin acțiunea sistemică a compusului activ, aplicat, de exemplu, la rădăcinile plantelor sau la semințele lor înainte de plantare. Mai mult, compușii din prezenta invenție pot produce atacurile asupra plantei prin mijloace de antialimentare sau efecte respingătoare.

Compușii din prezenta invenție și metodele de combatere a dăunătorilor cu ei sunt deosebit de utili la protejarea recoltelor de pe câmp, a furajelor, plantațiilor, serelor, grădinilor sau viilor, a plantelor ornamen107253

157 tale, a plantațiilor sau pădurilor de copaci, de exemplu cereale (ca porumb, grâu, orez sau sorg), bumbac, tutun, vegetale (cum ar fi fasolea, curcubitaceele, varza, usturoiul, tomatele sau piperul), recolte de câmp, (cum ar fi cartofii, sfecla de zahăr, arahidele, fasolea soia, semințele de rapiță pentru ulei), trestia de zahăr, recoltele de iarbă sau furaje (cum ar fi porumbul, sorgul sau lucerna), plantațiile (cum sunt cele de ceai, cafea, cacao, banane, ulei palmier, nucă de cocos, cauciuc sau condimente), livezi sau tufișuri (ca drupe, fructe de grotă, citrice, avocado, mango, măsline sau nuci), vii, plante ornamentale, flori sau vegetale sau arbuști din seră, grădini sau parcuri, copaci de pădure (foioase și conifere) în pădure, plantații sau pepiniere.

Compușii sunt utili, de asemenea, pentru protejarea lemnului de cherestea (ca atare, prelucrat, depozitat sau în construcții) de atacul, de exemplu al muștei fierăstrău, gândacilor sau termitelor.

Compușii se aplică la protejarea produselor depozitate, cum sunt grânele, fructele, nucile, condimentele sau tutunul, fie ca atare, măcinate sau sub formă de compoziții în produse, împotriva atacului moliei, gândacului, omizii sau gărgăriței de grâu. Se protejează și produsele animale depozitate, cum ar fi pieile, părul, lâna sau penele, în formă naturală sau prelucrate, (cum ar fi, de exemplu, covoare sau textile) de atacul moliei sau gândacului, precum și carnea, peștele sau firele de atacul gândacului, omizii sau muștei.

Compușii din prezenta invenție și metodele de utilizare a lor sunt deosebit de folositori la combaterea artropodelor, helminților sau protozoarelor care afectează, se răspândesc sau sunt factori de boli la om și animalele domestice, de exemplu cele menționate mai sus, în scopul de combatere, în special, a căpușelor, omizilor, păduchilor, muștelor sau puricilor.

158

Compușii din prezenta invenție sunt foarte utili în combaterea artropodelor, helminților și protozoarelor prezente în corpul animalelor domestice gazdă sau care se alimentează în/sau pe piele sau sug sângele animalului, în care scop se pot administra oral, parenteral, percutanat sau topic. Mai departe, compușii, conform invenției, sunt folositori la coccidioză, o boală cauzată de infecții de la paraziții protozoani de genul Eimeria. Este o cauză potențială importantă de pierderi economice la animale și păsări domestice, mai ales la cele crescute sau ținute în condiții intensive. De exemplu, vitele, oile, porcii sau iepurii pot fi afectați, dar boala este foarte importantă la păsările de curte mai ales la pui. Administrarea unei mici cantități din compușii conform invenției, de preferință în.combinații cu hrana, este suficientă în prevenirea sau reducerea substanțială a incidenței de coccidioză. Compușii au efect atât împotriva formei cecale cât și a formelor intestinale. In plus, compușii, conform invenției, pot exercita un efect inhibitor și asupra uciderii ouălelor, prin reducerea substanțială a numărului și asupra uciderii ouălelor prin reducerea substanțială a numărului și a sporulării celor produse. Boala păsărilor de curte este răspândită, în general, de păsările zburătoare care iau organismul infecțios din excrementele din/sau de pe paiele, pământul, hrana sau apa de băut contaminate. Boala se manifestă prin hemoragii, acumulări de sânge în ceea, trecerea sângelui în excremente, slăbire și tulburări digestive. Boala se termină adeseori cu moartea animalului, iar păsările care supraviețuiesc infecțiilor severe și-au redus mult valoarea de vânzare cu rezultat al infecției.

Compozițiile care se vor descrie, în continuare, pentru aplicarea pe recoltele în creștere sau pe locurile de creștere a recoltelor sau pentru învelirea semințelor pot fi, în general, utilizate și ca aplicații locale la om sau animale, sau la protejarea produse107253

159 lor stocate, bunurilor din gospodărie, proprietăților sau zonelor înconjurătoare, în general. Formele corespunzătoare de aplicare a compușilor, conform invenției, cuprind: la recoltele în creștere ca spray-uri pe frunze, pulberi, granule, ceață sau spumă, precum și ca suspensii de compoziții fin divizate sau încapsulate la tratarea solului sau a rădăcinilor cu produse lichide, pulberi, granule, fumuri sau spume; la semințele de recolte prin învelirea seminței cu un lichid sau praf; la persoane sau animale infestate cu/sau expuse la infestare cu artropode, helminți sau protrozoare, prin aplicarea parentală, locală sau topică a compozițiilor în care ingredientul activ manifestă o acțiune imediată și/sau prelungită o perioadă de timp împotriva protozoarelor, artropodelor sau helminților, de exemplu prin includerea în mâncare sau în formulări farmaceutice ingerabile pe cale orală, furaje comestibile, în sarea care se linge, în suplimentele dietetice, în formulări turnate, spray-uri, în băi, scăldători, dușuri, jeturi, pulberi, grăsimi, șampoane, creme, picături de ceară sau în sistemele de autotratare a șeptelului; în mediul înconjurător, în general, sau în locuri specifice în care dăunătorii pot să se ascundă, inclusiv la produse depozitate, cherestea, bunuri casnice, în localuri casnice sau industriale, sub forma de spray-uri, ceață, pulberi, fumuri, picături de ceară, lacuri, granule sau nutreț, sau picături în canalele de apă, puțuri, rezervoare sau alte cursuri sau locuri de staționare a apei; la animalele domestice în hrană pentru combaterea larvelor -de muscă.

în practică, compușii, conform invenției, cel mai frecvent fac parte din compoziții. Aceste compoziții se pot întrebuința pentru combaterea: artropodelor, mai ales insecte și omizi, nematode, helminți sau dăunători protozoani. Compozițiile pot fi

160 de orice tip cunoscut în domeniu, adecvate pentru a se aplica la dăunătorul dorit în orice clădiri, în interior sau aria exterioară lor, sau prin administrare internă sau externă la vertrebrate. Aceste compoziții conțin cel puțin un compus cu formula generală I, descrisă mai sus, drept ingredient activ în combinație sau asociație cu unul sau mai mulți ingredienți compatibili, care sunt, de exemplu, suporturi (purtători) solide sau lichide, diluanți, adjuvanți, agenți activi de suprafață și alții adecvați, pentru utilizarea dorită și care sunt acceptabili din punct de vedere agronomic sau medical. Aceste compoziții care se pot prepara în orice mod cunoscut în domeniu, formează, de asemenea, o parte a invenției.

Compozițiile pot conține, de asemenea, alți ingredienți de alt tip, cum ar fi coloizi protectori, adezivi, agenți de îngroșare, agenți tixotropici, de penetrare, uleiuri pentru pulverizare (mai ales la folosirea ca acaricide), stabilizanți, agenți de păstrare (mai ales păstrarea în forme, agenți sechestranți și altele), precum și alți ingredienți activi cunoscuți cu proprietăți pesticide (mai ales insecticide, niticide, nematicide sau fungicide) sau cu proprietăți de reglare a creșterii plantelor. în general spus, compușii întrebuințați în prezenta invenție se pot combina cu toți aditivii solizi sau lichizi corespunzători cu tehnicile de formulare uzuale.

Compozițiile, adecvate pentru aplicarea în agricultură, horticultură și altele, cuprind formulări, ca de exemplu spray-uri, pulberi, granule, ceață, spume, emulsii și altele. Compozițiile ce se aplică la vertebrate și la om cuprind preparate ce se administrează oral, parenteral sau percutanat, de exemplu picurare cu administrare topică. Compozițiile pentru administrarea orală cuprind unul sau mai mulți compuși cu formula generală I, în asociere cu purtători acceptabili farmaceutic și se includ, de exemplu, în tablete, pilule, capsule, paste,

161 geluri, lichide, hrană de medicament, apă potabilă cu medicament, supliment de regim cu medicament, bolusuri sau alte obiecte care pun ușor în libertate produsul, cu intenția de a fi reținut în tractul intestinal. Oricare din acestea pot încorpora ingredientul activ conținut în microcapsule sau acoperit cu straturi de învelire labile acid sau alcalin sau alte straturi enterice acceptabile farmaceutic.

Compozițiile pentru administrarea parenterală sunt soluții, emulsii sau suspensii în orice vehicul, corespunzător acceptabil farmaceutic sau în împlânte solide sau semisolide subcutane sau peleți derivați și să pună în libertate ingredientul activ, după o perioadă de timp de la intrarea pe tract, și se pot prepara și eterifica în orice mod cunoscut în acest domeniu.

Compozițiile pentru administrarea percutană sau topică cuprind spray-uri, pulberi, băi, scăldători, dușuri, jeturi, unguente, șampoane, creme sau preparate ce se toarnă sau aparate (de exemplu, combaterea locală sau sistemică a artropodei).

Furajele solide sau lichide, folosite la combaterea artropodelor, conțin unul sau mai mulți compuși cu formula generală I și un purtător sau diluant, care poate fi o substanță hrănitoare sau/și substanță care să inducă consumul artropodei. Dozele eficiente de utilizat din compușii conform invenției pot să varieze în limitele largi, mai ales în funcție de natura dăunătorului de eliminat sau gradul de infestare, de exemplu, a recoltelor cu acești dăunători, în general, compozițiile, conform invenției, conțin, de obicei, aproximativ 0,05 până la aproximativ 95% în greutate din unul sau mai mulți ingredienți activi, conform invenției, aproximativ 1 până la 95%

162 unul sau mai mulți purtători solizi și, eventual, aproximativ 0,1 până la aproximativ 50% din unul sau mai mulți componenți compatibili, ca agenți activi de supra5 față și alții.

în prezenta invenție termenul purtător” înseamnă ingredient organic sau anorganic, natural sau sintetic, cu care se combină ingredientul activ pentru a ușura aplicarea 10 sa, de exemplu, la plante, semințe sau în sol. Purtătorul este, de aceea, în general, inert și trebuie să fie acceptabil, de exemplu în agricultură, mai ales la plantele, tratate. Purtătorul poate fi solid, cum ar fi 15 pământuri, silicați naturali sau sintetici, silice, rășini, ceruri, fertilizanți solizi (cum sunt sărurile de amoniu), minerale naturale, cum sunt caolinul, pământurile, talcul, creta, cuarțul, attapulgitul, montmorillonitul, 20 bentonita sau pământul de diatomee, sau minerale sintetice, cum sunt silicea, alzina, silicații, în special silicații de aluminiu și magneziu. Ca purtători solizi pentru granulate sunt folosiți următorii: roci naturale 25 sparte și fracționate, cum sunt calcita, marmura, piatra ponce, sepiolit sau dolomită; granule sintetice de făinuri; granule de material organic, cum sunt din talaș, coji de nucă de cocos, știuleți de porumb, coji 30 de porumb sau tulpini de tutun; Kiesselgur, fosfat tricalcic, pulbere de plută sau negru de fum absorbant; polimeri solubili în apă, rășini, ceruri; sau fertilizanți solizi. Aceste compoziții solide pot, eventual, conține 35 agenți compatibili de umezire, dispersare, emulsionare sau colorare, care, dacă sunt solizi, pot servi și ca diluanți.

Purtătorul poate fi, de asemenea, lichid, de exemplu: alcool, sau mai ales butanol 40 sau glicol, precum și eterii sau esterii lor, mai ales acetat de metilglicol; cetone în special acetona, ciclohexanona, metiletilcetona, metilizobutilcetona sau izoforona;

163 fracții petroliere, cum sunt hirdocarburile parafinice și aromatice, în special xilenii și alchilnaftalinele; uleiurile minerale sau vegetale; hidrocarburi alifatice clorurate, mai ales tricloretanul și clorură de metilen, hidrocarburi aromatice clorurate, mai ales clorbenzenii solvenți solubili în apă sau puternic polari ca dimetilformamidă, dimetilsulfoxidul, N-metilpirolidona; gaze lichefiate și altele sau amestecuri ale lor.

Agenții activi de suprafață pot fi agenți emulgatori, dispersați sau umectanți de tip ionic sau neionic sau amestecuri de astfel de agenți, activi de suprafață. Printre aceștia sunt, de exemplu, săruri sau acizi poliacrilici, săruri sau acizi lignosulfonici, săruri sau acizi fenolsulfonici sau naftalinsulfonici, policondensate de oxid de etilenă cu alcooli grași sau cu acizi grași, cu esteri sau amino de acizi grași, fenoli substituenți, mai ales alchilfenoli sau arilfenoli, săruri de esteri de acid sulfosuccinic, derivați de taurină (mai ales alchitaurați), esteri fosforici de alcooli sau de policondensate de oxid de etilenă cu fenoli, esteri de acizi grași cu polioli, sau derivați funcționali sulfați, sulfonați sau fosfați ai compușilor de mai sus. Prezența a cel puțin un agent de suprafață activ este, în general, esențială când ingredientul activ și/sau purtătorul inert sunt foarte puțin solubili în apă sau insolubili în apă și purtătorul din compoziții este apa.

Compozițiile din această invenție pot să conțină diferiți aditivi ca adezivi sau coloranți. Adezivii, cum sunt carboximetilceluloza sau polimerii naturali sau sintetici sub formă de pulberi, granule sau latexuri, ca guma arabică, alcoolul polivinilic sau polivinilacetatul, fosfolipi(jele naturale, ca cefalinele și lecitinele sau

164 fosfolipidele se pot utiliza în formularea compozițiilor, se pot folosi coloranți, cum ar fi pigmenții anorganici, de exemplu oxizii de fier, oxizii de titan sau albastrul de Prusia; coloranții organici, cum sunt coloranții de alizarină, coloranții azo sau coloranții metal-ftalocianinici; sau urme de agenți nutritivi, cum ar fi săruri de fier, mangan, bor, cupru, cobalt, molibden sau zinc. Compozițiile conținând compușii cu formula generală I, care se pot aplica la combaterea artropodelor, nematodelor de plante, helminților sau protozoarelor, mai pot conține substanțe sinergice (de exemplu butoxid de piperonil sau sesamex) stabilizante, alte insecticide, acaricide, nematicide de plante, antihelmintice sau anticoccidiale, fungicide și iprodione, bactericide, atractanți de artropode sau vertebrate sau agenți de respingere sau feromoni, deodoranți, agenți de parfumare, coloranți.

Ca exemple de alți compuși activi pesticizi care se pot include în/sau folosi împreună cu compozițiile din prezenta invenție sunt: acephate, chlorpyrifos, demeton-S-methyl, disulfoton, ethoprofos, fenitrothion, malathion, monocrotophos, parathion, phosalone, pirimiphos-metyl, triazophos, cyfluthrin, cyermethrin, deltamethrin, fenopropathrin, fenvalerate, permethrin, aldicarb, carbosulfan, methonyl, oxamyl, pirimicarb, bendiocarb, tefluoenzuron, dicofol, endosul din alimente, benzoximat, cartap, cyhexatin, tetradifon, avermectine, invermectine, milibemicine, tiofanat, triclorfon, diclorvos, diavaridină sau dimetiizadol. Pentru aplicarea în agricultură, compușii cu formula generală I sunt, de aceea, în general, sub formă de compoziții, în diferitele forme solide sau lichide. Formele solide de compoziții ce se pot utiliza pulberi cu care să se prăfuiască zona dorită (cu un conținut

165 de compus cu formula I, mergând până la 80%), pulberi umectabile sau granule (inclusiv granule dispersabile în apă), mai ales cele obținute prin extrudere, compactizare, impregnarea unui suport granular, sau granularea pornind de la pulbere (conținutul de compus cu formula I în aceste pulberi umectabile sau granule este între 0,5 și circa 80%). Compozițiile solide omogene sau heterogene conțin unul sau mai mulți compuși cu formula generală I și sunt granule, peleți, brichete, sau capsule, putând fi folosite la tratarea apei stătătoare sau curgătoare o perioadă de timp. Un efect similar se poate obține cu picurare sau alimentare intermitentă de concentrate dispersabile în apă ce au fost descrise mai sus.

Compozițiile lichide, de exemplu, sunt soluții apoase sau neapoase sau suspensii (cum sunt concentratele emulsionabile. emulsiile, dispersiile sau soluțiile) sau aerosolii. Compozițiile lichide mai cuprind, în special, concentrate emulsionabile, dispersii, emulsii, aerosoli, pulberi umectabile (sau pulberi de împrăștiat), fluide uscate sau apoase ca forme de compoziții care sunt lichide sau pot forma compoziții lichide la aplicare, de exemplu ca spray-uri apoase (inclusiv de volum redus sau ultraredus), cețuri sau aerosoli.

Compozițiile lichide, de exemplu, sub formă de concentrate emulsionabile sau soluții, conțin cel mai des circa 5 până Ia 80% în greutate ingredient activ, în timp ce emulsiile sau soluțiile gata de aplicat conțin circa 0,01 până la circa 20% ingredient activ. în afară de solvenți, concentrațiile emulsionabile sau solubile, pot conține, dacă este nevoie, circa 2 până la circa 50% aditivi adecvați ca stabilizatori, agenți activi de suprafață, de penetrare, inhibitori de coroziune, coloranți sau aditivi. Emulsiile de orice concentrație care, sunt deosebit de utile pentru aplicare, de exemplu, la plante se, pot obține din

166 aceste concentrate prin diluare cu apă. Aceste compoziții sunt cuprinse între compozițiile ce fac obiectul prezentei invenții. Emulsiile sunt de tipul apă-în-ulei și pot avea consistență mare.

Compozițiile lichide din această invenție pe lângă întrebuințarea în agricultură se pot folosi la tratarea substraturilor sau locurilor infestate cu artropode (sau alți dăunători combătuți de compuși conform invenției) inclusiv clădiri, depozite exterioare sau interioare sau suprafețe tehnologice, conteinere sau echipamente, apă stătătoare sau curgătoare. Toate aceste dispersii, emulsii sau amestecuri de pulverizat se pot aplica, de exemplu, pe recolte cu orice mijloace, mai ales prin pulverizare, în cantități care variază de la circa 100 până la circa 1200 1/ha amestec pulverizat, dar pot fi mai mari sau mai mici (de exemplu volum redus sau ultraredus), în funcție de necesitățile tehnice de aplicare. Compușii și compozițiile, conform invenției, se aplică convenabil pe vegetație, mai ales la rădăcini sau frunze cu dăunători pentru a-i elimina. O altă metodă de aplicare a compușilor sau a compozițiilor, conform invenției, este chemigarea, adică adăugarea preparatului cu compusul activ la apa de irigare. Această irigare poate fi o stropire pentru pesticidele foliare sau irigarea solului sau a subsolului pentru sol sau pesticidele sistemice.

Suspensiile concentrate, care se pot aplica prin pulverizare, se prepară pentru a da un produs fluid stabil, care nu depune și conține, de obicei, de la circa 10 până la circa 75% în greutate ingredient activ, de la circa 0,5 până la circa 30% agent activ de suprafață, de la circa 0,1 până la circa 10% agenți tixotropici, de la circa 0 până la 24% aditivi adecvați, cu agenți antispumanți inhibitori de coroziune, stabilizatori, agenți de penetrare, adezivi și ca suport apa sau un lichid organic, în care ingredientul activ este puțin solubil sau

167 168 insolubil. Unele solide organice sau săruri anorganice se pot dizolva în suport pentru a preîntâmpina depunerea sau înghețarea apei.

Pulberile umectabile (sau pulberile de împrăștiat) conțin de la aproximativ 10 până la aproximativ 80% în greutate ingredient activ, de la circa 20 până la circa 90% purtător solid, de la 0 la circa 5% agent de umezire, de la circa 3 la circa 10% agent dispersam și dacă este necesar, de la 0 ia circa 80% unul sau mai mulți stabilizanți și/sau alți aditivi, ca agenți de penetrare, adezivi, agenți contra compactizării, coloranți și alții. Pentru a obține pulberi umectabile, ingredientul(ele) se amestecă temeinic într-un amestecător cu celelalte substanțe care pot fi impregnate pe o umplutură- poroasă și este (sunt) mărunțit(ți) într-o moară sau alt aparat de măcinat. Se obțin astfel pulberi umectabile, care au umectabilitate și suspendabilitate avantajoase. Ele se pot suspenda în apă, dând orice concentrație dorită și această suspensie se utilizează cu succes mai ales pe frunzele plantelor.

Granulele dispersabile în apă (granule ce se dispersează foarte ușor în apă) au compoziția foarte apropiată de a pulberilor umectabile. Ele se pot obține prin granularea formulărilor descrise la pulberile umectabile, fie pe cale umedă (contactarea ingredientului activ fin divizat cu umplutură inertă și puțină apă de exemplu 1 până la 20% în greutate, sau cu o soluție apoasă de agent de dispersat sau liant, urmată de uscare și cernere), fie pe cale uscată (compactare urmată de măcinare și cernere). Dozele de aplicare (dozele eficiente) de compus activ cuprins în compoziții sunt, în general, între circa 0,005 și circa 15 kg/ha, de preferință între circa 0,01 și circa 2 kg/ha. De aceea, mărimea concentrațiilor de compoziții formulate poate varia după metoda de aplicare, natura compozițiilor sau utilizare. In general, compozițiile folosite la combaterea artropodelor, nematoamelor de plante, helminților sau protozoarelor conțin, de obicei, de la circa 0,00001 până la circa 5 95%, în special de la circa 0,0005 până la circa 50% în greutate din unul sau mai mulți compuși cu formula generală 1, sau un total de ingredienți activi (adică compușii cu formula generală I, împreună cu 10 alte substanțe toxice pentru artropode sau nematode de plante, antihelmintice, anticoccidiale, sinergetice, urme de elemente sau stabilizatori). Compozițiile practic de întrebuințat și debitul lor de aplicare se 15 aleg, pentru a da efectele dorite, de către fermier, producătorul de vite, practicianul medical sau veterinar, operatorul ce combate dăunătorii sau alte persoane specialiste în domeniu.

Compozițiile solide sau lichide, pentru aplicare topică pe animale, cherestea, produse depozitate sau bunuri gospodărești, conțin, de obicei, de la circa 0,005 până la 90%, în special de la circa 0,001 până la 25 circa 10% în greutate din unul sau mai mulți compuși cu formula generală I. Pentru administrarea la animale, oral sau parenteral, inclusiv percutanat, compozițiile solide sau lichide conțin de la circa 0,1 până la 90% în greutate din unul sau mai mulți compuși cu formula generală I. Produsele alimentare cu medicamente în ele conțin, de obicei, între circa 0,001 și 3% în greutate din unul sau mai mulți compuși cu 35 formula generală I. Concentratele sau suplimentele ce se adaugă la hrană conțin, de obicei, de la circa 9 până la circa 50% în greutate unul sau mai mulți compuși cu formula generală I. Alimentele cu săruri 40 minerale, care se ling de către animale, conțin de la circa 0,1 până la 10% în greutate unul sau mai mulți compuși cu formula generală I.

Compozițiile pulverulente sau lichide ce 45 se dau la șepteluri, la persoane, bunuri, clădiri sau suprafețe exterioare, pot conține

169

170 de la circa 0,0001% până la circa 15%, mai ales de la circa 0,005% până la circa 2,0% în greutate din compusul sau compușii cu formula I. Concentrațiile adecvate pentru apele tratate sunt între circa 5 0,0001 și circa 20 ppm, mai ales între circa 0,001 t și circa 5,0 ppm de compuși cu formula generală I, și poate fi utilizate în crescătoriile de pește cu timp de expunere corespunzător. Furajele comestibile 10 pot conține de la circa 0,01 până la circa 1,0% în greutate din unul sau mai mulți compuși cu formula generală I.

Când se administrează la vertebrate parenteral, oral sau percutanat sau pe alte 15 căi, doza de compuși, cu formula generală I, va depinde de speciile, vârsta sau sănătatea vertebratelor și de natura și gradul infestării reale sau potențiale de către artropode, helrninți sau dăunători 20 protozoare. în general, se indică la administrarea orală sau parenterală o singură doză de circa 0,1 până la 100 mg, de preferință de la circa 2,0 la circa 20,0 mg per kg greutate corporală a anima- 25 lului sau doze de circa 0,01 până la 20,0 mg, de preferință circa 0,1 până la 5,0 mg per kg greutate corporală a animalului pe zi, pentru medicație susținută.

Dacă se folosesc formulări sau aparate 30 cu cedarea treptată, dozele zilnice necesare pe o perioadă de o lună pot fi combinate și administrate animalelor o singură dată. Următoarele exemple de compoziții 166...177 ilustrează compozițile ce 35 se folosesc contra artropodelor, mai ales omizilor sau insectelor, nematodelor de plante, sau helminților sau dăunătorilor protozoare, care conțin ca ingredient activ compuși cu formula generală I, mai 40 ales compuși cu formula II, ca cei descriși în exemplele 1 la 164. Compozițiile descrise în exemplele 166 la 171 pot fi fiecare diluată cu apă, pentru a da compoziții pulverulente la concentrațiile 45 dorite pe câmp. Descrierea generică a compușilor chimici ca ingrediente (pentru care toate procentele sunt în greutate) folosiți la punctele A-L, de mai jos, este următoarea: etylan BCP - condensat de nonilfenol și elilenoxid; Arylan Ca - soluție de 70% greutate/volum dodecilbenzensulfonat de calciu; Solvesso 150 - solvent aromatic ușor C_l0; arylan S - dodecilbenzensulfenat de sodiu; Darvan No. 2 - lignosulfonat de sodiu; celite PF - suport sintetic de silicat de magneziu; sopropon T 36 - săruri de sodiu ale acizilor policarboxilici; rhodigel 23 - polizaharidă gumă xantan; acetone 38 - derivat organic de magneziumonmorilonit; aerosol - dioxid de calciu microfin.

A. Se prepară un concentrat solubil în apă, cu compoziția 7% ingredient activ, 10% Ethylan BCP, 83% N-metilpirolidonă. La o soluție de Ethylan BCP, dizolvat într-o porție de N-metilpirolidonă se adaugă ingredientul activ, cu încălzire și agitare până la dizolvare. Soluția obținută se aduce la volumul final cu restul de solvent.

B. Se prepară un concentrat emulsionabil (BC), cu următoarea compoziție: 7% ingredient activ, 4% deprophor BSU, 4% Arylan CA, 50% N-metilpirolidonă și 35% Solvesso 150. Primii trei componenți se dizolvă în N-metilpirolidonă și la aceasta se adaugă, apoi, Solvesso 150, dând volumul final.

C. Se prepară pulbere umectabilă (WP), cu următoarea compoziție: 40% ingredient activ, 2% Arylan S, 5% Darvan No. 2 și 53% Celite PF. Igredientele se amestecă și se mărunțesc într-o moară cu ciocane până la o pulbere cu dimensiunea particulelor mai mică de 50 μ.

D. Se prepară o formulare apoasă fluid, cu următoarea compoziție: 40,00% igredient activ, 1,00% Ethylan BCP, 0,20% Sopropon T 360, 5,00% etilenglicol, 0,15% Rhodigel 230 și 53,65% apă. Igredientele se amestecă intim și se mărunțesc într-o moară cu bile, până ce dimensiunea medie a particulelor este mai mică de 3 μ.

F. Se prepară o suspensie concentrată

171 emulsionabilă, cu următoarea compoziție: 30,0% igredient activ, 10,0% Ethylan BCP, 0,5% Bentone 38, 59,5% Solvesso 150. Igredientele se amestecă intim și se mărunțesc într-o moară cu bile, până ce se obține o dimensiune medie a particulelor de mai puțin de 3 μ.

F. Se prepară granule dispersabile în apă, cu următoarea compoziție: 30% igredient activ, 15% Darvan No. 2, 8% Arylan S, 47% Celite PF. Ingredientele se amestecă, se micronizează într-o moară cu energie fluidă și se granulează într-un peletizor rotativ, prin pulverizare cu apă (până la 10%). Granulele obținute se usucă în pat fluidizat pentru a îndepărta excesul de apă.

G. Se prepară o pulbere de prăfuire, cu următoarea compoziție: 1 până la 10% ingredient activ, 99 până la 90% pulbere de talc superfină. Ingredientele se amestecă intim și apoi se mărunțesc cât este necesar, pentru a obține o pulbere fină. Aceasta se poate aplica pe un loc infestat cu artropode, de exemlu granule, produse depozitate sau bunuri gospodărești, sau pe animale infestate sau ce riscă să fie infestate de artropode, pentru a distruge artropodele prin ingerare orală. Ca mijloace necesare pentru dispersarea pulberii pe locul infestat de artropode sunt suflătoarele mecanice, agitarea de mână sau aparate de autotratare în șepteluri.

H. Se prepară un furaj comestibil, cu următoarea compoziție: 1,0% ingredient activ, 80% făină de grâu, 19,9 până la 19% melasă. Ingredientele se amestecă intim și li se dă forma dorită de furaj. Acest furaj comestibil se distribuie pe locul din construcții casnice sau industriale, de exemplu pentru pui, în spitale, magazine, sau în exterioare infestate· de artropode, de exemplu furnici, lăcuste, gândaci de bucătărie sau purici, pentru a combate artropodele prin ingerarea orală.

I. Se prepară o soluție, cu următoarea

172 compoziție: 15% ingredient activ, 85% dimetilsulfoxid. Ingredientul activ se dizolvă în sulfoxid de dimetil cu amestecare și/sau încălzire, dacă trebuie. Această soluție se poate aplica percutanat Ia animalele domestice infestate de artropode sau, după sterilizarea prin filtrare prin membrană de politetrafluoretilenă (0,22 pm mărimea porilor), prin injecție parenterală într-o doză de la 1,2 până la 12 ml soluție per 100 kg greutate corporală a animalului.

J. Se prepară o pulbere umectabilă, cu următoarea compoziție: 50% ingredient activ, 5% Ethylan BCP, 5% Aerosol, 40% Celite PF. Se absoarbe Ethylan BCP pe Aerosol și apoi se amestecă cu ceilalți ingredienți și se mărunțește într-o moară cu ciocane, dând o pulbere umectabilă, care se poate dilua cu apă la o'concentrație de la 0,001% în greutate compus activ și se poate aplica pe un loc infestat de artropode, sau la animalele domestice infestate sau cu riscul de infecție de la artropode, helminți sau protozoare, prin pulverizare sau scufundare, sau prin administrarea orală în apa de băut, pentru a combate artropodele helminți și protozoarele.

K. O compoziție sub formă de bile cu eliberare înceată se formează din granulate cu următoarea compoziție: în procente variabile (similar cu cele descrise la compozițiile anterioare) în funcție de necesități: ingredient activ, agent pentru densitate, agent pentru eliberarea ușoară și liant. Ingredientele amestecate intim formează granule, care se comprimă în bile cu greutate specifică 2 sau mai mare. Acestea se pot administra oral animalelor domestice rumegătoare, pentru reținerea în reticulo-rumen, de unde eliberează încet compusul activ într-o perioadă mai lungă de timp pentru a combate infestarea animalelor rumegătoare domestice cu artropode, helminți sau protozoare.

L. O compoziție cu eliberare înceată sub formă de granule, peleți, brichete și altele

173 asemenea, se poate prepara din următoarele: 0,5...25% ingredient activ, 75 până la 99,5% policlorură de vinii, cantități catalitice de dicotilftalat ca plastifiant. Componentele se amestecă și apoi li se dă forma dorită prin extrudere în stare topită sau prin formare. Aceste compoziții sunt utile, de exemplu, ca adaosuri la apa stătătoare sau la fabricarea unor benzi la gât sau atașate la urechile animalelor domestice, pentru combaterea și eliberarea înceată.

Claims

Revendicări

1. Derivați de 1-arilimidazol, caracterizați prin aceea că au formula generală I:

N____X

R₂-r^-R6 ^R3-W-^R5 ^(I) r₄ în care X este S(O)„R,, în care n este 0,1 sau 2 și Rj este un radical alchil, eventual halogenat, R, este un atom de hidrogen, sau halogen sau un radical alchilsulfonil, alchilsulfinil sau alchilsulfenil, R, și R, sunt atomi de hidrogen, R₄ este un atom de halogen sau un radical alchil halogenat sau alcoxihalogenat, R₆ este halogen, Z este un atom de hidrogen sau halogen sau un radical alchil, alchil halogenat, alchilsulfenil, alchilsulfinil, alcoxicarbonilalchilsulfinil, alchilcarbonil, aminocarbonil, sau cian și Y este un atom de hidrogen sau un radical alchil, amino, halogen, alchilamino, alchilsulfonil, alchilsulfenil, compuși având puncte de topire cuprinse între 80 și 150°C.
2. Derivați de 1-arilimidazoli, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea

174 că au formula generală Ia: în care X este S(O)„R,, unde n este 0,1 sau 2, R, este un radical alchil, eventual halogenat, R₂ este un atom de hidrogen sau halogen, un radical alchilsulfonil, alchilsulfinil, sau alchilsulfenil, R, și R_s sunt atomi de hidrogen, R₄ este un atom de halogen sau un radical alchilhalogenat sau alcoxihalogenat și R₆ este un atom de halogen.
3. Derivați de 1-arilimidazoli, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula generală Ib:

R₂-r^i-R6 r₃-^JJ-r₅ (Ib) r₄ în care X este S(O)„R], unde n este 0,1 sau 2 și R] este un radical alchil, eventual halogenat, R₂ este un atom de hidrogen sau halogen, un radical alchilsulfonil, alchilsulfinil, alcoxicarbonilalchilsulfinil, alchilcarbonil, aminocarbonil, sau alchilsulfenil, R₃și R_s sunt atomi de hidrogen, R₄ este un atom de halogen sau un radical alchilhalogenat sau alcoxi halogenat și Z este un atom de hidrogen sau halogen, un radical alchil, alchilhalogenat, alchilsulfenil, alchilsulfinil sau cian și R₆ este un atom de halogen.
4. Intermediari ai 1-arilimidazolilor, cu formula generală I, caracterizați prin aceea că au formulele generale:

176 ^HâlÂ_NJ-N^H2 ^η°Λ_νΛνη₂

177 în care X, n R,, R₂, R.„ R₄, R₅, R₆, Z și Y au semnificațiile de mai sus.

în care X, n, R_t, Ri, R,. R₄, R,. R₆. R₇, Z și Y au semnificațiile de mai sus.
5. Metodă de combatere a artropodelor, în special a insectelor, afidelor și omizilor, nematodelor, sau helminților sau dăunăto'5 rilor protozoare, pe un anumit loc. caracterizată prin aceea că, se tratează locul cu o cantitate de 0,005 până la 15 kg/ha, de preferință între 0,02 kg/ha și 2 kg/ha de compus cu formula generală I, în care “θ substituenții au semnificațiile de mai sus.