PT87698B - Processo para a preparacao de derivados de n-fenil-pirazol - Google Patents

Description

MAY & BAKER LIMITED

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE

N-F3NIL-PIRAZ0L»

MEMÓRIA DESCRITIVA:

k presente invenção refere-se a derivados de 4—nitro-N-fenil-pirazol , a composições que os contenham e à utiliza ção de derivados de 4-nitro-M-fenil-pirazol contra pragas de artrópodes, nematóides das plantas, helmintos e protozoários,

A presente invenção proporciona derivados de 4-nitro-N-fenil-pirazol de fórmula geral (I) adiante apresentada em que Bg representa um átomo de flúor, cloro ou bromo, R^ representa um atomo de cloro ou de bromo, ou um grupo alcoxi ou alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 4 átomos de carbono, os quais podem ser insubstituídos ou substituí dos por um ou vários átomos de halogéneo, (por exemplo um grupo trifluorometilo ou trifluorometoxi), possui a significação indicada para R^ ou representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um átomo de halogéneo, isto e, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, ou o grupo ciano ou nitro, R_A representa um atomo de hidrogénio ou um grupo amino de fórmula geral -NR^Rr,, na qual R^ e Rr,, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, individualmente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia, linear ou ramificada contendo entre 1 e 6 átomos de carbono, um grupo formilo, um grupo alcanol lo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 2 e 7 átomos de carbono (ou Rg e R? em conjunto formam uma imida cíclica em 5 ou 6 membros com o átomo de azoto a que estão ligados), os quais podem ser insubstituídos ou substituídos por um ou vários átomos de halogéneo, ou um grupo alcoxi-carbonilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 2 e 7 átomos de carbono, os quais podem ser insubstituídos ou substituídos por um ou vários átomos de halogéneo, ou R^ representa um grupo alcoxi-metileno-amino de cadeia linear ou ramificada contendo entre 2 e 5 átomos de carbono os quais podem ser insubstituídos ou substituídos no grupo metileno por um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 a 4 átomos de car z Z bono, ou representa um atomo de fluor, cloro, bromo ou iodo, possuindo actividade valiosa contra pragas de artrópodes, nematodes das plantas, helmintos e protozoários, mais particularmente por ingestão do(s) composto(s) de formula geral (i) pelos artrópodes.

Quando os grupos são substituídos por mais do que um átomo de halogéneo deve subentender-se que os átomos de halogéneo podem ser iguais ou diferentes.

Os compostos preferidos de fórmula geral (i) são aqueles em que os símbolos Rp ^e ^5 representam, em conjunto,a substituição 2,4,6-tricloro, 2,6-dicloro-4-trifluoro-metilo ou

2,6-dicloro-4-trifluoro-metoxi do grupo fenilo.

Os compostos preferidos são aqueles em que 0 símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula ge ral -NRgRp de preferencia um grupo amino ou acetamido, R-,, R₂ e representam em conjunto a substituição 2,6-dicloro-4-trifluorometilo ou 2,β-dicloro-4-trifluoro-metoxi do grupo fenilo, e possui a significação anterior.

Os compostos seguintes, de formula gerei (I), sso de particular interesse como insecticidas:

1. fJ-scetamido-S-bromo-l-^yó-dicloro-^-trifluoro-metil-feniD-b-nitro-pirazol .

2. 5-acetamido-3-cloro-l-(2 jó-dicloro-U-trifluoro-metil-fenil)-4-nitro-pirazol .

3. 5“^scetamido-3-cian.o-l-(2,6-dicloro-h-trifluoro-ffietil-fenil)-4-nitro-pirezol .

!+. fj-affiino-S-bromo-l-CGjó-dicloro-^-trifluoro-metil-fenil)-4-nitro-pirazol.

5. 5-5inino-3-cloro-l- (2, ó-dicloro-^-t rif luoro-metil-fenil )A-nitro-pirszol .

6. 5-^pff-ino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-¹+-trifluoro-metil-feniD-h-nitro-plrazol .

7. 5“bromo-3-ciano-l-(2,6-dicloro-^;-i—trifluoro-metil-feniD-â-nitro-pirszol .

De acordo com um aspecto da presente invenção, proporciona-se um método para controlar pragas de artrópodes, nematóides das plantas, helmintos ou de protozoários no local, o qual consiste em um tratamento do local (por exemplo por aplicação ou por administração) con. uma quantidade eficaz de um com posto de fórmula geral (I), em que os diversos símbolos possuem as significações anteriores. Ξ possível utilizar os compostos de fórmula geral (I), em particular, no campo da medicina veterinária e na criação de gado e na manu tenção da saúde publica contra artrópodes, helmintos ou protozoários que sejam parasitas internos ou externos dos vertebrados, particularmente dos vertebrados de sangue quente, por exem pio o homem e os animais domésticos, por exemplo bovinos, ovinos, caprinos, equinos, suínos, aves, cães, gatos e peixes, por exemplo Acarina. englobando carrapatos (por exemplo Ixodes spp., Boophilus spp. por exemplo Boophilus microplus, Amblyomma spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp. por exemplo Rhip.ie.e,phalus appendiculatus. Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ornithodorus spp. (por exemplo Ornithodorus moubata e acaros (por exemplo Damalina spp., Dermahyssus gallinae. Sarcoptes spp. por exemplo Sarcoptes scabiei. psoroptes spp., Ohorioptes spp., Bemodex spp., Butrombioula spp.); Diptera (por exemplo Aedes spp., Anopheles spp., Musoa spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Simulium spp.); Hemiptera (por exemplo Triatoma spp.); Phthiraptera (por exemplo Damalina spp., Dinognathus spp.); Sjphonaptera (por exemplo Otenocephalides spp., Dictvoptera (por exemplo Periplaneta spp., Biatella spp.); Hymenoptera (por exemplo Monomorium pharaonis); por exemplo contra infecções do trato gastro-intestinal provocadas por vermes nematoides parasitas, por exemplo membros da família Trichostrongylidae. Niopostrongvlus brasiliensis. Trichinella spiralis. Haemonchus oontortus, Trichostrongvlus colubriformis, Nematodirus battus, Ostertagja circumoinota, Trichostrongylus axei. Oooperia sou. e Hymenolenis nana; no controlo e tratamento de doenças provocadas por protozoários, por exemplo, Eimeria spp. por exemplo Eimeria tenella, Eimeria acervulina, Eimeria brunettj. Bimeria maxima e lifflexÀ.a .aggãtafe, Trypanosoma cruzi, Deishmania spp., plasmodium spp., Babesia spp., Trichomonadidae spp., Histomonas spp.,

Giardia spp., Toxoplasma spp., Entamoeba histolytica e Theileria spp.; na protecção de produtos armazenados, por exemplo ce~

reais,incluindo grãos e farinha, amendoins, forragem para animais, madeira e bens domésticos, por exemplo carpetes e têxtei$ contra os ataques dos artrópodes, mais especialmente escaravelho, incluindo gorgulhos, traças e ácaros, por exemplo Bphestis spp. (mosca da farinha), Anthrenus spp. (escaravelhos das carpetes), Tribolium spp. (escaravelhos da farinha), Sjtophilus spp. (gorgulhos dos grãos) e Acarus spp. (ácaros), no contrôlo das baratas, formigas e térmites e de pragas idênticas de artrópodes em propriedades domésticas e industriais infestadas e no contrôlo de larvas de mosquitos em. linhas de água, poços, re se^vatórios ou outras aguas correntes ou estagnadas; para o tra tamento de fundações, estruturas e solos no sentido de evitar o ataque aos edifícios pelas térmites, por exemplo Reticuliteγιε es spp., Heterotermes spp., Coptotermes spp.; na agricultura, contra larvas, ovos e adultos de Lepidoptera (borboletas e traças), por exemplo Heliothis spp. tais como Heliothis virescens (vermes dos rebentos de tabaco), Heliothis armigera e Heliothis zea, Spodoptera spp. tais como S.exémpta, S. littoralis (verme do algodão do Egipto), S, eridania. (noctuídeos dos cereais), Mamestra configurata (lagartas dos cereais); Barias spp. por exemplo E, insulana (lagartas do algodão do Egipto), Pectinophora spp. por exemplo Pectlnophora goss.ypiella (lagarta rosa do algodão), Qstrinia spp. tais como 0, nubilalis (broca do milho Europeu), Trieboolngia nj (gafanhoto das couves), Pieris spp. (lagartas das couves), Laphygma spp. (lagartas dos cereais), Agrotis e Amathes spp. (travela), Wiseana spp. (traça porina), Chilo spp. (broca do caule do arroz), Tr>porjza spp. e Eiatraea spp. (broca da cana do açdcar e brocas do arroz), Sparganothis pille6

riana (traça, das bagas de uva), Cydia pomonella (traça das maçãs), Archips spp. (traças fitofagas das árvores de fruto), Plutella xylostella (traça de cauda de diamante), contra adultos e larvas de Coleoptera (escaravelhos) por exemplo Hypothenenus hampei (broca dos bagos de café), Hylesinus spp. (escaravelhos da casca das árvores), Anthonomus grandis (gorgulho do algodão), Acalynuna spp. (escaravelhos do pepino), Lema spp., Psylliodes spp., Leptinotarsa decemlineata. (escaravelho das batatas do Colorado), Diabrótica spp. (vermes das raizes dos cerq ais), Gonocephalum spp. (vermes pseudo-filiformes), Agriotes spp. (vermes filiformes), Deraolepida e Heteronychus spp. (lagartas brancas). Phaedon cochleariae (escaravelho da mustarda), lissorhoptrus oryzophilus (gorgulho do r-rroz aquático), Keligethes spp. (escaravelho do pólen), Ceutorhynchus spp., Rhynchophorus e cosmo polites spp. (gorgulho das raizes); contra Hemiptera por exemplo Psylla spp., Bemisia spp., Trialeurodes spp., Aphis spp., Myzus spp., Kegoura viciae, Phylloxera spp., Adelges spp., phorodon Humuli (afídeos do lúpulo), Aeneolamia spp., Nephotettix spp. (gafanhotos das folhas do arroz), Bmpoasca spp., Nilaparva ta spp. , Perkinsiells spp., Pyrilla spp., Aonidiella spp. (cochonilha vermelha), Coccus spp., Pseudococcus spp., Helopeltis spp. (mosquitos), Lygus spp., Dysdercus spp., Qxicarenus spp., Nezara spp.; Hymenoptera por exemplo Athalia spp. e Cephus spp. (moscas de serra), At ta. spp. (formigas das folhas); Diptera por exemplo Hylemya spp. (moscas das raizes das plantas), Atherigona spp. e Cftlorops spp. (moscas das partes aereas das plantas), Phytomiza spp. (mineiros das folhas), Ceratitis spp. (moscas dos frutos)$ Thysanoptera tal como Thrlps tabacl: Orthoptera tais como

Locusta e Schistocerca spp. (gafanhotos) e grilos por exemplo Gryllus spp. e Acheta. spp.; Coli embola por exemplo Sminthurus spp. e Onychiurus spp. (gafanhotos), Isoptera por exemplo Odontotermes spp. (termites), Dermaptera por exemplo fforficula spp. (lacra inha) e ainda outros artrópodes significativos para a agricultura tais como Acari (acaros) por exemplo Tetranychus spp., Panonychus spp. e Bryobia spp. (acaros aracnideos), Sriophyes spp. (acaros das galhas), Po ly pha fe o t a r sonenus spp.; Blaniulus spp. (centopeias), Scutigerella spp. (miriapodes), Oniscus spp. (bichos-de-conta) e Triops spp. (crustáceos); nematóides que atacam as plantas e as árvores com importância para s agricultura, floresta e horticultura, quer directamente quer por propagarem doenças bacterianas, viricss, microplasmáticas ou fúngicas das plantas, nematóides dos nós das raizes tais como Meloidogyne spp. (por exemplo X. incógnita); quistos de nematóides tais como Globodera spp. (por exemplo G, rostochiensis); Heterodera spp. (por exemplo H, avenae); Radopholus spp. (por exemplo R, símilis); lesões de nematóides tais como pratylenchus spp. (por exemplo P. pratensis); Eelonolaimus spp. (por exemplo B, gracilis); Tylenchulus spp. (por exemplo T, semipenetrans); Rotylenchulus spp. (por exemplo S, reniformis): Rotylenchus spp. (por exemplo R. robustus): Hellcotylenchus spp. (por exemplo H. multicinctus); Hemicycliophora spp. (por exemplo H, gracilis); Criconeaoides spp. (por exemplo C. similis); Trichodorus spp. (por exemplo T, primitijus): nematóides debai£ neta tais como xiphínems, spp. (por exemplo X. diyersicaudatum), Longidorus spp. (por exemplo L, elongatus): Hoplolaimus spp.

(por exemplo H. coronatus); Aphelenehoidss spp. (por exemplo

A, ritzema-bosi, A. besseyi); anguilulas dos caules e bolbos, tais como Ditylenchus spp, (por exemplo D, dipsaci).

A invenção também proporciona um método para o controlo de pragas de artrópodes ou de nematéides das plantas, o qual consiste na aplicação às plantas ou ao meio em que se desenvolvem, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I).

Para o controlo de artrópodes e de nematéides aplica-se o composto activo geralmente no local em que se pretende controlar a infestação de artrópodes ou de nematoides, numa proporção compreendida entre cerca de 0,1 Kg e cerca de 25 Kg de composto activo por hectare de local tratado. Em condições ideais, dependendo da praga que se pretende controlar, uma pro porção inferior pode oferecer protecção adequada. Por outro lado, as condições climatéricas adversas, a resistência da pra ga e outros factores podem exigir que se utilize o ingrediente activo em proporções mais elevadas. Para aplicação foliar pode utilizar-se uma proporção compreendida entre 1 g e 1000 g/ha

Quando a praga se desenvolve no solo, distribui-se a formulação que contém o composto activo uniformemente sobre a área que se pretende tratar, por qualquer processo conveniente. Se desejado pode fazer-se a aplicação a um campo ou área de de senvolvimento de uma cultura, normalmente sobre as sementes ou plantas que se pretendem proteger do ataque ou em zona próxima. Pode regar-se o solo com o componente activo por aspersão com

Z f \ At agua sobre a area ou pode abandonar-se a acçao natural da chuva.

Durante ou após a aplicação, se desejado, pode distri2

buir-se a formulação mecanicamente no solo, por exemplo removen do a terra com um arado ou com um disco. À aplicação pode ser anterior à. plantação, durante a plantação ou apds a plantação, mas antes de nascerem os rebentos.ou depois de nascerem os rebentos.

Os compostos de fdrmula geral (I) podem ser aplicados ao solo em composições sdlidas ou líquidas, principalmente para controlar os nematoides que ali proliferam, mas também se podem aplicar à folhagem, principalmente para controlar os nematoides que atacam as partes aéreas das plantas (por exemplo Aphelenchoides spp. e Ditylenchus spp., indicados antes).

Os compostos de fdrmula geral (I) são valiosos para con trolar as pragas que ss alimentam nas partes das plantas afasta das do ponto de aplicação, por exemplo, os insectos que se a.limen tam das folhas são mortos quando sujeitos aos compostos aplicados às raizes.

Além disso, os compostos podem reduzir os ataques às plantas por meio de efeitos anti-slimentares ou de repelencia.

Os compostos de fdrmula geral (I) sao particularmente valiosos para a protecção de campos, forragens, plantações, estufas, pomares e vinhedos, plantas ornamentais e plantações e árvores das florestas, por exemplo, cereais (tais como o milho, trigo, arroz, sorgo), algodão, tabaco, vegetais e produtos hortícolas para saladas (tais como feijoeiros, culturas de cola, curcurbite, alface, cebolas, tomateiros e pimenteiros), culturas de campo (tais como da batata, beterraba sacarina, amendoim, soja, colza), cana do açúcar, erva e forragens (tais como milho, sorgo, luzerna), plantações (tais como as de chá, café, cacau, bananas, palmeiras, cocos, borracha, especiarias), pomares e

bosques (tsis como os de frutos de caroço e de sementes, limoeiros, kiwis, abacateiros, mangueiras, oliveiras e nogueiras), vinhedos, plantas ornamentais, flores e arbustos em estufas e em jardins e parques, árvores das florestas (tanto caducas como perenes) em florestas, plantações e viveiros.

Também são valiosos para a protecção de madeira (en re serva., derrubada, convertida, armazenada ou estrutural) contra o ataque dos dipteros (por exemplo Urocerus) ou escaravelhos (por exemplo escolitídeos, platipodídeos, lictídeos, bostriquldeos, cerambicídeos, anobiídeos) ou termites, por exemplo Reticulitermes spp., Heterotermes spp., Coptotermes spp..

Servem também para a protecção de produtos armazenados tais como cereais, frutos, nozes, especiarias e tabaco, quer na forma natural, triturados ou em composição em produtos acabados, contra os ataques de traças, escaravelhos e ácaros. Também servem para proteger os produtos animais armazenados, tais como as peles, cabelo, lã e penas na forma natural ou convertida (por exemplo carpetes ou têxteis) contra os ataques de traças e esca ravelhos; também servem para proteger a carne e o peixe armazenados, contra o ataque de escaravelhos, ácaros e moscas.

Os compostos de fórmula geral (I) possuem valor partícu lar para o controlo de artrópodes, helmintos ou protozoários que sejam prejudiciais ou que actuem como vectores para propagar doenças no homem e nos animais domésticos, por exemplo os referidos antes, e mais especialmente para controlar carrapatos, ãcaros, piolhos, pulgas, mosquitos e mordeduras, pragas e miiases de dipteros. Os compostos de fórmula geral (I) são particularmente úteis para controlar artrópodes, helmintos ou protozoa

rios que estejam presentes no interior de animais domésticos hospedeiros ou que se alimentem no seu interior ou sobre a sua pele ou que suguem o sangue do animal, podendo para este objectivo administrar-se oral, parentérica, percutânea ou topicamente.

A coccidiose, uma doença provocada por infecções originadas por parasitas protozoários do género Eimeria. é uma causa potencial importante de perdas económicas em animais e aves domésticas, particularmente os que são criados ou conservados em condições intensivas. Por exemplo, os bovinos, ovinos, suínos e coelhos podem ser afectados, mas a doença e especialmente importante nas aves, em particular nas galinhas.

A doença nas aves espalha-se geralmente através das aves que entram em contacto com o organismo infeccioso no esterco ou em lixeiras ou solo contaminado, ou através de alimentos ou da água que bebem. A doença manifesta-se po” hemorragia, acumulação de sangue no ceco, passagem de sangue para o esterco, fraque za e perturbações digestivas. F^equentemente a doença termina com a morte do animal, mas a ave que sobreviva às graves infecções terá o seu valor de mercado substancialmente reduzido como resultado da doença.

A administração de uma pequena quantidade de um composto de formula geral (I), de preferência em combinação com os ali mentos das aves, é eficaz para evitar ou reduzir amplamente a incidência de coccidiose. Os compostos são eficazes simultânea mente contra a forma cecal (provocada por ff, tenella) e contra as formas intestinais (provocadas principalmente por ff. acervulina, E, bruflaetti, 5, maxima e ff. necatrix)

Os compostos de fórmula geral (I) também exercem um

efeito inibidor sobre s oociste, reduzindo amplamente o numero e/ou a esporulação dos que forem produzidos.

As composições descritas a seguir para aplicação tópica ao homem e aos animais e para protecção de produtos armazenados, bens domésticos, propriedades e áreas do meio envolvente em geral, podem utilizar-se alternativamente para aplicação a culturas em desenvolvimento e em locais de desenvolvimento de culturas e como revestimento de sementes.

Os meios adequados para aplicação dos compostos de fórmu la (I) geral englobam:

para as pessoas ou animais infestados ou expostos a infestação por artrópodes, helmintos ou protozoários, utiliza-se a aplicação parentérica, oral ou tópica de composições em que o in grediente activo apresente uma acção imediata e/ou prolongada durante um período de tempo, contra os artrópodes, helmintos ou protozoários, por exemplo por incorporação em alimentos ou em formulações farmacêuticas adequadas ingeríveis oralmente, engôdos comestíveis, sais para lamber, suplementos dietéticos, formu lações de aglomeração, aspersões, banhos, mergulhos, chuveiros, jacto pós, gorduras, sabões líquidos, cremes, ceras para untar e siste mas de auto-trstamento do gado;

para o meio ambiente em geral ou para locais específicos em que as pragas possam surgir, incluindo produtos armazenados, madeira, bens domésticos, e propriedades domesticas e industriais, utilizam-se aspersões, névoas, pós, fumos, ceras para untar, la cas, grânulos e engodos, e utilizam-se gotejadores para as vias de água, poços, reservatórios e outras águas correntes ou estag nadas;

para os animais domésticos utilizam-se os alimentos para contro lar as larvas de mosca que se alimentam nas suas fezes; para as culturas em desenvolvimento, utilizam-se aspersões, pós, grânulos, névoas e espumas foliares; também se utilizam suspensões de compostos de fórmula geral (I) finamente divididos e en capsulados; para tratamento do solo e das raizes utilizam-se ' preparações líquidas, pós, grânulos, fumos e espumas; e para rg vestimento de sementes utilizam-se pastas líquidas e pós.

Os compostos de fórmula geral (I) podem ser aplicados para controlar artrópodes, helmintos ou protozoários, em. composições de qualquer tipo conhecido na especialidade, adequadas pa ra administração interna ou externa aos vertebrados, ou para aplicação para controlai* os artrópodes em quaisquer propriedades interiores ou exteriores, que contenham como ingrediente activo pelo menos uai composto de fórmula geral (I) em associação com um ou mais diluentes ou adjuvantes compatíveis apropriados para a utilização pretendida. Todas as composições se podem pre parar segundo qualquer forma conhecida na especialidade.

As composições adequsdas pare administração aos vertebra dos ou ao homem englobam ss preparações adequadas para administração oral, parentérica, percutanea, por exemplo por aglomeraçso, ou tópica.

As composições para administração oral são constituídas por um ou vários compostos de fórmula geral (I) eu associação com veículos ou revestimentos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e englobam, por exemplo, os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastas, geles, remédios líquidos, alimentos tratados com medicamentos, águ«i potável tratada com medicamentos, suplcíU mentos dietéticos tratados com medicamentos, massas medicinais de libertação lenta ou outros dispositivos de libertação lont.a que se pretenda que fiquem retidos no interior do trato gastro -intestinal. 2 possível incorporar-lhes o ingrediente activo contido no interior de microcápsulas ou revestido com revestimentos de ácidos instáveis ou alcalinos instáveis ou outros re vestimentos entéricos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêu tico. Tambám se podem utilizar misturas alimentares e concentrados que contenham os compostos da presente invenção para utilização em preparações de dietas medicinais, água potável ou ou tros materiais destinados ao consumo dos animais.

As composições para administração parentêrica englobam as soluções, emulsões ou suspensões em quaisquer veículos adequados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e implantações subcutâneas sólidas ou semi-sólidas nu grânulos concebidos para libertarem o ingrediente activo durante um periodo prolongado e podem preparar-se e esterilizar-se por qualquer processo apropriado conhecido na especialidade.

As composições para administração percutânea e tópica englobam aspersões, põs, banhos, mergulhos, chuveiros, jactos, gorduras, sabões líquidos, cremes, cèras para untar, ou prepara ções de aglomeração e dispositivos (por exemplo etiquetas de orelha)'ligados externamente aos animais, de modo que propondo nem um contrôlo local ou sistémico dos artrópodes.

Os engodos sólidos ou líquidos adequados para controlar os artrópodes são constituídos por um ou vários compostos de fórmula geral (I) e por um veiculo ou diluente que pode conter uma substancia alimentar ou outra substância diferente que indu

za o consumo pelo artrópode.

As composições líquidas englobam os concentrados miscí veis com água, concentrados emulsionáveis, suspensões fluicifi cáveis , pós molháveis ou solúveis que contenham um ou vários compostos de fórmula geral (I), que se possam utilizar para tratar superfícies ou locais infestados ou susceptíveis de infestação pelos artrópodes, incluindo propriedades, áreas de tratamento e de armazenagem exteriores ou interiores, recipientes ou equipamento e água estagnada ou corrente.

E possível utilizar composições sólidas homogéneas ou heterogéneas que contenham um ou vários compostos de fórmula ge ral (I), por exemplo grânulos, massas, aglomerados ou cápsulas, para tratar águas estagnadas ou correntes durante um dado perio do de tempo. Pocom conseguiram efeito idêntico utilizando gotejam en to ou alimentação intermitente com concentrados dispersí veis em água, conforme descrito a seguir.

Também se podem utilizar as composições na forma de aerossóis e de soluções aquosas ou não aquosas ou de dispersões adequadas para aspersão, fumigação e aspersão de baixo volume ou de muito baixo volume.

Os diluentes sólidos adequados que se podem utilizar ps ra a preparação de composições adequadas para aplicação dos compostos de fórmula geral (I) englobam o silicato de alumínio, ter ras de diatomáceas, cascas de cereais, fosfato de tricálcio, pó de cortiça, negro de fumo absorvente, silicato de magnésio, uma argila como caulino, bentonite ou atapulgíte e polímeros solúveis em água e, se desejado, tais composiçoes sólidas podem conter um ou vários agentes molhantes, dispersantes, emulsionantes ou /

L corantes compatíveis, os quais também podem servir como diluen tes se forem sólidos.

Tais composições solidas, que podem assumir a forma de poeiras, grânulos ou pós molháveis, preparam-se geralmente impregnando os diluentes sólidos com soluções do composto de for mula geral (I) em dissolventes voláteis, evaporando os dissolventes e, se necessário, triturando os produtos de modo a obterem-se os pós, e se desejado, fazendo a granulação ou a compactação dos produtos de modo a obterem-se os grânulos, massas ou aglomerados ou encapsulando o ingrediente activo finamente divi dido, em polímeros sintéticos ou naturais, por exemplo, gelatina, resinas sintéticas e poliamidas.

Os agentes molhante, dispersante e emulsionantes que podem estar pre sentes, particularmente nos pós molháveis, podem ser do tipo ió nico ou não iónico, por exemplo sulforicinoleatos, derivados de amónio quaternário ou produtos baseados em condensados de óxido de etileno com nonil- e octil-fenol, ou ésteres de anidro-sorbi tois de écido carboxilióo que tenham sido tornados solúveis por et-erificação dos grupos hidroxi livres, por condensação com óxi do de etileno, ou .misturas destes tipos de agentes. Os pós molháveis podem tratar-se com água imediatamente antes de se utilizarem para proporcionarem suspensões prontas para aplicação.

As composições liquidas, para aplicação dos compostos de fórmula geral (I) podem, assumir a forma de soluções, suspensões e emulsões dos compostos de fórmula geral (I), eventualmente en capsulado em polímeros naturais ou sintéticos, e se desejado, podem incorporar agentes molhantes, dispersantes ou emulsionantes. 3 possível preparar estas emulsões, suspensões e soluções

utilizando diluentes aquosos, orgânicos ou organo-aquosos, por exemplo acetofenona, isoforons, tolueno, xileno, óleos minerais, animais ou vegetais, e polímeros solúveis em água (e misturas destes diluentes), os quais podem conter agentes molháveis, dispersantes ou emulsionantes dos tipos iónico ou não iónico, ou as suas misturas, por exemplo as do tipo descrito antes. Quando desejado, é possível utilizar as emulsões que contêm os compostos de fórmula geral (I) sob s forma de concentrados auto-emulsionantes contendo a substancia activa dissolvida nos agentes emulsionantes ou em dissolventes contendo agentes emulsionantes compatíveis com a substancia activa, produzindo a simples adição de água a tais concentrados composições prontas para utilização.

As composições que contêm compostos de formula geral (I), que se possam aplicar ac controlo de pragas de artrópodes, nematoides das plantas, helmintos ou de protozoários também podem conter agentes sinérgicos (por exemplo butóxido de piperonilo ou “sesamex), substancias estabilizadoras, outros insecticidas, acaricidas, nematocidas das plantas, antelmínticos ou anticoccidianos, fungicidas (do tipo apropriado para a agricultura ou veterinária, por exemplo benomilo, iprodiona), bacterieidas, atraentes ou repelentes de artrópodes ou vertebrados ou feromonas, agentes odorizantes, aromatizantes, corantes e agentes terapêuticos .auxiliares, por exemplo vestígios de elementos. Estes podem ser utilizados para melhorar a potência, persistência, segurança, absorção quado desejada, espectro das pragas controladas, ou para permitir que a composição desempenhe outras funções uteis no mesmo animal ou área tratada.

Os exemplos dos outros compostos activos como pesticidas

que se podem englobar ou utilizar em conjunto com as composições da presente invenção são: acetato, clorpirifos, demeton-S-metilo, dissulfoton, etoprofos, fenitrotion, malation, monocrotofos, paration, fosalona, pirimifos-metilo, triazofos, ciflutrina, cipermstrina, deltametrina, fenpropatrina, fenvale rato, permitrina, aldicarb, carbossulfano, metomilo, oxsmllo, pirimicarb, bendiocarb, teflubenzuron, dicofol, endossulfano, lindano, benzoximato, cartap, ci-hexatina, tetradifon, avermectina, invermectina, milbemicina, tiofanato, triclorfon, diclorvos, diaveridina e dimetridazol .

As composiçoes para aplicação para efeitos de eontrôlo de pragas de artrópode, nematóides das plantas, helmintos ou protozoários contêm normalmente entre 0,00001 e 95 mais particularmente entre 0,0005 / θ 50 em peso de um ou de vários compostos de fórmula geral (I) ou do total dos ingredientes activos (isto e, compostos de fórmula geral (I) em conjunto com outras substâncias tóxicas para os artrópodes e nematoid.es das plantas, antelmínticos, anti-coccidianos, agentes sinérgicos, vestígios de elementos ou estabilizadores). As composições actuais utilizadas e as suas proporções de aplicação serão escolhidas de modo a obter-se o efeito ou efeitos desejado.® pe lo agricultor, criador de gado, especialista médico ou veterinário, operador de controlo de pragas ou outra pessoa especialista na matéria. Às composições sólidas e líquidas para aplicação tópica aos animais, madeira, produtos armazenados ou tens domésticos, contêm, normalmente, entre 0,00005 % e 90 a» mais particularmente entre 0,001 / e 10 % em peso de um ou de vários compostos de fórmula geral (I). Para administração oral ou pa12 /

rentérica incluindo a percutânea aos animais, as composições sólidas e líquidas contêm n^rmalmente entre 0,1 jó e 90 a ^em P® so de um ou de vários compostos de fórmula gersl (1). As forragens medicadas contêm normalmente entre 0.001 / e 3 % em peso de um ou de vários compostos de fórmula geral (I). Os concentra dos e suplementos para misturar com as forragens contem normalmente entre 5 % θ 90 >, de preferencia entre 5 % θ 50 % em peso de um ou de vários compostos de fórmula geral (1). Os sais minerais para lamber contem normalmente entre 0,1 % e 10 % em peso de um ou de vários compostos de fórmula geral (I).

Os pós e composições líquidas para aplicação ao gado, pessoas, bens, propriedades ou áreas exteriores podem conter en tre 0,0001 / e 15 %·, e mais especialmente entre 0,005 a ® em peso de um ou de vários compostos de fórmula geral (I). As concentrações adequadas em águas tratadas estão compreendidas entre 0,0001 ppm e 20 ppm, e mais especialmente entre 0,001 ppm e 5,0 ppm de um ou de vários compostos de fórmula geral (I) e também se podem utilizar terapeuticamente na criação de peixes com tempos de exposição apropriados. 0s engodos comestíveis podem conter entre 0,01 / e 5 Á, ® de preferencia entre 0,01 ,5 e 1,0 f_a em peso de um ou de vários compostos de fórmula geral (I).

Quando administrada aos vertebrados parentérica, oral ou percutâneamente ou por outros meios, ε dosagem dos compostos de fórmula ge^al (I) dependerá das espécies, idade e saude dos vertebrados e da natureza e grau da sua infestação actual ou potencial por pragas de artrópodes, helmintos ou protozoários. Gonsidera-se geralmente adequada para administração oral ou /

ff’¹'¹ t parentérica uma dose simples de 0,1 a 100 mg, de preferencia 2,0 a 20,0 mg por Kg de peso do corpo do animal ou doses de 0,01 a 20,0 mg, de preferencia 0,1 a 5>θ mg por kg de peso do corpo do animal por dia para um tratamento de manutenção. Quando se utilizam dispositivos ou formulações de libertação de manutenção, as doses diárias necessárias para um período de meses podem ser combinadas e administradas aos animais numa uniea ocasião.

Sm experiências sobre a actividade contra artrépodes efectuadas com compostos representativos, foram obtidos os seguintes resultados (em que ppm indica a concentração do compos, to em partes por milhão ne solução de ensaio aplicada):

Sxemplo 1

Uma ou várias das diluições dos compostos ensaiados fo ram feitas em acetona aquosa a 50 /.

Espécies ensaiadas : Spodoptera littoralis (verme do algodão do Egipto).

Colocaram-se discos de feijão francês em agar em pratos de petri” e infectaram-se com 5 larvas no 22 estádio de evolução. rara cada tratamento foram fixadas 4· replicas dos pratos e foram aspergidos numa torre de kotter com a diluição de ensaio apropriada. Decorridos £ dias transferiram-se as larvas vivas para pratos idênticos contendo folhas não tratadas coloca das em agar. Dois ou três dias mais tarde removeram-se os pratos do compartimento a temperatura constante (25°C) onde tinham sido mantidos e determinou-se a percentagem média de mortalidade das larvas, Fez-se a correcção destes dados em função da mortalidade obwrvada nos tratados apenas eom

acetona aquosa s os quais serviram como elementos de con trôlo.

De acordo com o método anterior, uma aplicação de 5Ό0 ppm dos compostos seguintes mostrou-se eficaz contra as larvas de Spodoptera littoralis, provocando pelo menos uma mortalidade de 70 X.

Compostos 1, 2, 3, 5, 6.

Os seguintes exemplos de composição ilustram composições para utilização contra pragas de artrópodes, nematoides das plantas, helmintos ou protozoárias, as quais incorporam co mo ingrediente activo compostos de fórmula geral (I). As composições descritas nos exemplos de composição 1 a 6 podem diluir-se individualmente em ãgua para se obter ums composição aspergível em concentrações adequadas para utilização no campo.

EXEMPLO 1 DE COMPOSIÇÃO

Preparou-se um concentrado solúvel em água a partir de

5-acetamido-j-ciano-l- (2,6-dicloro-^Í+-trifluoro-metilfe, nil)-^!+-nitro-pire.zol 7<„/

Λ P/v

Eth^lan BCP” 10 % p/v e N-metilpirrolidona até 100 X em volume dissolvendo-se o ”Eth}lan BCP” numa porção de N-metilpirrolido na e adicionando depois α ingrediente activo com aquecimento e agitação até se dissolver. Ajustou-se o volume da solução resultante por adição da parte restante do dissolvente.

Exem22

EXEMPLO 2 DE COMPOSIÇÃO

Preparou-se um concentrado emulsionável a partir de 5-acetamido-3-ciano-l“(2,6-dicloroA-tri-

	fluoro-metilfenil >-*+-nitro-pirazol 7 % p/v
	Soprophor PSU	/ p/v
	Arylan CA	b· , PA
	N-metilpirrolidona	50 / p/v
e	Solvesso 150	até 100 % em volume
dissolvendo 0 Soprophor B£	;U, 0 Arylan CA e 0 ingrediente

activo em N-metilpirrolidons e depois adicionando Solvesso 150 para ajustar o volume.

EXEMPLO 3 DS COMPOSIÇÃO

Preparou-se um po molhável a partir de 5 aceta®ido-3-ciano-l-(2,6-dicloro-à-trifluoro-metilfenil)-b-nitro-pirazol A % p/p

Arylan S 2 / p/p

Darvan n² 2 5 / p/p e Celite PP atá 100 % em peso misturando os ingredientes e triturando a mistura num moinho de martelos até se obter partículas com dimensões inferiores a 50 micra.

ixemEXEMPLO 4 DS COMPOSIÇÃO

Preparou-se uma. formulação aquosa fluldificsvel a partir de 5-acetsmido-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4--trifluoro-metilfenil)-4—nitropirazol 30 / p/v

Ethylan BCP Sopropon T36 Etilenoglicol Rhodigel 23 água % p/v 0,2 % p/v 5 % P/v 0,15 Λ P/ V até perfazer 100 / em volume misturando intimamente os ingredientes e triturando-os num moinho de esferas até se obterem partículas com uma dimensão média inferior a 3 micra.

EXEMPLO 5 DS COMPOSIÇÃO

Preparou-se um concentrado de suspensão emulsionável a partir de

5-acetsmido-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluoro-

-metiifenil)-4-nitropirazol	30 / P/v
Ethylan BCP	10 i p/v
Bentone 3θ”	0,5/ P/v

e Solvesso 150 até 100 / eai volume misturando intimamente os ingredientes e triturando-os num moinho de esferas até se obterem partículas com uma dimensão media inferior ε 3 micra.

EXEMPLO 6 DE COMPOSIÇÃO

Prepararam-se os grânulos dispersiveis em água, a partir 5-aeetamido-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metilΛ

fenil)-4—nitropirazol / p/p

Darvan n^ 2 15 / p/p

Arylan S 8 % p/p e Celite PB' ate 100 / em peso misturando os ingredientes, micronizando num moinho de energia por fluídos e granulando depois num granulador rotativo por aspersão de água suficiente (até 10 / p/p). Secam-se os grânulos resultantes num secador de leito fluído para se eliminar o excesso de água.

Descrições dos ingredientes_comerciais utilizados nos anteriores exemplos de composição

Ethylan BCP

Sprophor ESU

Arylan CA

Solvesso 150” Arylan S Darvan

Celite PF Sopropon T36 Rhodigel 23 Bentonite 38 condensado de nonilfenol e de óxido de etileno condensado de tristirilfenol e óxido de etileno.

solução a /O / p/v de dodecilbenzenossulfona to de cálcio solvente aromático-C·, θ leve dodecilbenzenossulfonsto de sódio lignossulfonato de sódio veiculo de silicato sintético de magnésio sal de sódio de ácido policarboxílico goma de polissacarido de xantano derivado orgânico de montmorilonite de magnésio.

Sxem-

SXEMPLO 7 LS COMPOSIÇÃO

Preparou-se um pó para polvilhar misturando intimamente:

5-acetamido-5-ciano-l-(2,6-dieloro-¹+-trifluoro-met ilf enil )-4-nitropirazol 1 a 10 P/P

Talco superfino até 100 % em peso possível aplicar este pó a um local de infestação de artrópodes, por exemplo resíduos ou detritos, produtos armazena dos ou bens domésticos ou animais infestados ou em risco de in fetaçao por artrópodes, para controlar os artrópodes por inges. tão oral. Os meios adequados para distribuição do pó de polvi lhação sobre o local de infestação de artrópodes englobam sopradores mecânicos, agitadores manuais s dispositivos de auto-tratamento de gado.

sxemplo 8 rs composição

Preparou-se um engodo comestix^rel misturando intimamente:

5-3cetamido-3-ciano-l-(L jó-dicloro-^-trifluoro-metilfenil)-4~nitropirazol 0,1 a 1,0 % p/p

Farinha de trigo 80 p/p

Melaço ate 100 / p/p

S possível distribuir este engodo comestível num local, por exemplo em propriedades domésticas e industriais, por exemplo cozinhas, hospitais ou armazéns, ou em áreas exteriores, infestados por artrópodes, por exemplo formigas, gafanhotos, ba ratas e moscas, para controlar os artrópodes por ingestão oral.

SxemEXEMPLO 9 DE COMPOSIÇÃO

Pode preparar-se uma solução contendo:

5-a.cetamido-3-c.isno-l-(2,6-dicloro-¹i-trifluoro-metilf enil )-^--nitropirazol 15 f $/v

Dimetilsulfóxido ate 100 em volume, dissolvendo o derivado de pirazol numa porção de dimetilsulfóxido e adicionando mais dimetilsulfóxido até se obter o volume desejado.

possível aplicar esta solução aos animais domésticos infestados por artrópodes, percutaneamente como aplicação de aglomeração ou, após esterilização por filtração através de uma membrana de poli-tetrafluoroetileno (com poros de dimensão de 0,22: micra), por injecção parentérica, numa proporção de aplicação compreendida entre 1,2 e 12 ml de solução por 100 kg de peso do corpo do animal.

EXEMPLO 10 DE COMPOSIÇÃO

Pode preparar-se um pó molhável a partir de:

5-acetamido-3-cisno-l-(2,6-d icloro-h— trifluoro-metilfenil)Anitropirazol 50 $ p/p

Ethjlan BCP (um condensado de nonilfenol/óxido de etileno contendo Ç moles de óxido de etileno por mole de fenol) 5 X p/p

Aeros.il” (dióxido de silicone de partículas de dimensões microfinss) 5 f p/p

Celite PF (veículo de silicato sintático de magnésio) ^0 , p/p pp;

fazendo a absorção do Sthjlan BCr” em Aerosil” misturando com os outros ingredientes e triturando a mistura num moinho de martelos para se obter um pó molhável, o qual se pode diluir com água para se obter uma concentração compreendida entre 0,001 e 2 / p/v do composto de pirszol e aplicar-se a um local de infestação por artrópodes, por exemplo larvas de dípteros, ou de nems todes de plantas, por aspersão ou aos animais domésticos infesta dos ou em risco de infestação por artrópodes, helmintos ou pro to rosários, por aspersão ou mergulho, ou por administração oral na égua potável, para controlar os artrópodes, helmintos ou protozoários .

SXEMPLO 11 DS COMPOSIÇAO

Pode preparar-se uma massa de libertação lenta a partir dos grânulos que contenham um agente de densidade, um ligante, um agente de libertação lenta e o composto 5-acetamido-j-ciano-1-(2,6-dicloro-h-trifluorometilfenil)-¹+-nitropirazol em compo sições com percentagens variáveis. Comprimindo ?. mistura, pode preparar-se uma massa com uma densidade relativa igual cu superior a 2 e pode administrar-se oralnente aos animais domésticos ruminantes para retenção no interior do retículo-rumen para proporcionar uma libertação contínua e lenta do composto de pir&zol durante um período de tempo prolongado, para controlar as infestações dos animais domésticos ruminantes com artrópodes, helmintos ou protozoários.

SXEMPLO 12 DS COMPOS lç AO

Pode preparar-se uma composição de libertação lenta e

o-l-(£,6-dicloro-H-trifluoro partir de:

^-scetamido-j-eiano-l-Ci,o metilfenil)-4-nitropirazol base de cloreto de polivinilo

0,> a /. P/p até 100 / p/p misturando a base de cloreto de polivinilo coir. o composto de pi razol e com um plastificante adequado, por exemplo ftalato de dioctilo, e fazendo a fusão por extrusão ou moldando a quente a a composição homogénea nss formas adequadas, por exemplo grà nulos, comprimidos, aglomerados ou fitas, adequadas por exemplo para adicionar à água estagnada ou, no caso das fitas, para a fabricação de coleiras ou marcadores de orelha para prende⁷· aos animais domésticos, para controlo das pragas de insectos por libertação lenta do composto de pirazol.

-nitropirazol nos exemplos de composição, por uma quantidade apropri?da de qualquer composto diferente de fórmula geral (I).

dos já utilizados ou descritos na literatura química), geralmen te a formação de heterociclos seguida, quando necessário, da alteração de substituintes com protecção/desprotecção de outros substituintes se necessário (por exemplo scilação de grupos ami no), por exemplo conforme adiante descrito.

entender-se que possuem as significações anteriormente definidas de acordo com a primeira definição de cada símbolo desta

memória descritiva. No âmbito das definições deste processo, salvo quando especificado de outro modo, amino refere-se ao gru po amino insubstituído.

Deve subentender-se que na preparação de compostos de fórmula geral (I) é possível efectuar os processos seguintes ou as suas adaptações numa combinação apropriada para se obter o composto pretendido (por exemplo hidrólise do grupo amino aci lado para se obter um grupo amino insubstituído)} os compostos de fórmula geral (I) podem converter-se noutros compostos de fórmula geral (I) de acordo com métodos conhecidos.

De acordo com a versão a” do presente processo, a qual constitui um aspecto adicional da presente invenção, é possível preparar compostos de fórmula geral (I), em que o símbolo

E_c representa um grupo amino de fórmula geral -NHE.₇, na qual j t

R?_f representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de ca deia linear ou ramificada contendo entre 1 e 6 átomos de carbono, a partir de compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo Ες representa um grupo amino de fórmula geral -ΝΕ’^Ε”^, em que R’^ representa um grupo formilo ou um grupo alcanoílo de ca deia linear ou ramificada contendo entre 2 e 7 átomos de carbono que podem ser insubstituídos por um ou vários átomos de halogéneo, ou um grupo alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 2 e 7 átomos de carbono que podem ser in substituídos por um ou vários átomos de halogeneo, e E”^ possui a significação anteriormente apresentada para com excepção de R'^ e R”? em conjunto não formarem por hidrólise uma imida cíclica pentagonal ou hexagonal com o atomo de azoto a que estão ligados. A hidrólise efectua-se geralmente com um eido tal

Ρί^: . como ο ácido acético ou o dioxano, ou com um metal alcalino, por exemplo sódio ou potássio, hidróxido em água ou num dissol vente orgânico inerte ou organo-aqu^so inerte, por exemplo um alcanol inferior, a uma temperatura compreendida entre a tempe ratura do laboratório e o ponto de ebulição da mistura reaccio nal.

Ee acordo com a versão ”b” do presente processo, que constitui um aspecto adicional da presente invenção, é possível preparar compostos de fórmula geral (I) em que o símbolo Rp possui a significação anterior mas não representa um grupo alquilamino ou amino insubstituido, a partir dos compostos correspondentes abrangidos de fórmula geral (II) na qual os símbolos Rp R-, ^e R^. Possuem as significações anteriores e R^ é substituído por R’_r, m.as não representa um grupo alquilamino ou amino insubstituido (tais compostos são referidos como sendo de fórmula geral (ΙΙΛ), por tratamento com um agente de nitra ção, de preferência ácido nítrico, eventualmente na presença de ácido sulfurico, ou acido nítrico no seio de um dissolvente como o ácido acético ou o anidrido acético, a uma temperatura compreendida entre 0° e 100°C.

A preparação de derivados do grupo ;-amino constitui um aspecto adicional da presente invenção e referem-se colectivamente ao processo c. S possivel preparar os compostos de fórmula geral (I) que estejam de acordo com a fórmula geral (IB) em que o símbolo pz representa um grupo de fórmula geral P^C(=0)-, em que E^ representa um grupo alcoxi ou alquilo de ca deia linear ou ramificada contendo entre 1 a 6 átomos de carbono, o qual e insubstituido ou substituído por um ou vários atop’ ^; ' ^: mos de halogéneo, e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de formula geral R^C(=0)- o qual é idêntico ao grupo

R^C(=0)- representado por R^, ou -MR^R^ representa uma imida cíclica conforme definido antes, por reacçao de um composto de fórmula geral (I) em que R_c representa um grupo amino in✓ substituído ou um seu sal de metal alcalino, com um composto da fórmula geral

E^COXj III na qual X^ representa um atomo de cloro ou de bromo, ou com um composto de fórmula geral:

kR_oC0),0 IV <=ou com um derivado de ácido dicartoxílico. k reacção pode efectuar-se na ausência ou na presença de um dissolvente orgânico inerte, por exemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano, uma cetona, por exemplo acetona, um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno ou tolueno, clorofórmio, diclorometano ou dimetilformamida, e eventualmente ns presença de um agente de li gação ácido, por exemplo piridina, trietilamina ou um metal al calino, por exemplo s^dio ou potássio, carbonato ou bicarbonato, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do meio reaccional, pa^a se obter um composto de fór mula geral (IE), em que R^ representa um grupo R₀c(=o)- em que possui ? significação anterior e R^ representa um atomo de hidrogénio ou um grupo R_OC(=0)-, conforme as condições escolhi das e/ou da utilização de um excesso do composto de fórmula ge ral (III) ou (IV), ou -KBzR~, representa uma imida cíclica cono f forme anteriormente definido.

fl'......

E possível preparar os compostos de fórmula geral (IB) em que Βθ representa um grupo formilo e R? representa um átomo de ni drogénio ou um grupo formilo por reacção de um composto de fórmula gsral (I) na qual 0 símbolo B_c. representa um grupo ami no insubstituído, com anidrido formilacético. Q anidrido formilacético pode preparar-se a partir de ãcido fórmico e de ani d rido acético e a reacçao com um composto de fórmula geral (I) pode efectuar-se na ausência ou na presença de um dissolvente orgânico inerte, per exemplo uma cetona, por exemplo acetona, ou ce um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno ou tolueno, e eventualmente na presença de um agente de ligação de ácido, por exemplo piridina, trietilamina ou um metal alcalino, por exemplo sódio ou potássio, carbonato ou bicarbonato, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional, para se obter um composto de fórmula geral (IB) na qual o símbolo Βθ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo formilo, conforme as condições de reacção escolhidas e/ou da utilização de um excesso do anidrido formilacético.

E possível preparar os compostos de fórmula geral (IB) em que R^ representa um grupo formilo ou um grupo de formula geral R^C(=ô)- e representa um átomo de hidrogénio, por eliminação selectiva por hidrólise de um grupo de fórmula geral

R_PC(=0)« ou de um grupo formilo s partir de um composto de fór 7 * mula geral (IB) em que e R? representem ambos um grupo de fórmula geral 1^0(=0)- ou um grupo formilo. k hidrólise efectus-se em condições suaves, por exemplo por tratamento com uma solução ou suspensão aquosa etanólica de um metal alcalino, por exemplo sódio ou potássio, bicarbonato, ou com amónia aquosa.

Ί5 possível preparar os compostos de fórmula geral (IB), na qual o símbolo R^ representa um grupo alcoxicarbonilo de cg dela linear ou ramificada contendo entre 2 e 7 átomos de carbo no, o qual é insubstituído ou substituído por um ou vários áto mos de halogéneo, e o símbolo R.^ representa um átomo de hidrogénio, por reacção de um composto de fórmula geral (V) na qual o símbolo R_1q representa um grupo alcoxicarbonilo de fórmula ge ral R^^C(=O) , na qual o símbolo R^^ representa um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada contende entre 1 a 6 átomos de carbono (o qual é insubstituído ou substituído por um ou vários átomos de halogéneo) ou um grupo fenoxi, com um composto de fór mula geral r_1]lh VI para substituir um primeiro grupo representado pelo símbolo R^q por um átomo de hidrogénio e para substituir o segundo grupo re preeentado pelo símbolo R-^θ por um grupo alcoxicarbonilo quando representar um grupo fenoxicarbonilo ou, se desejado, para substituir o segundo grupo representado pelo símbolo R-^ por ou tro grupo alcoxicarbonilo quando o símbolo R^q na formula geral (V) representar um grupo alcoxicarbonilo. Conforme se torna evi dente para ©s especialistas na matéria, obtém-se o composto desejado de fórmula geral (IB) por selecção dos compostos apropriados de fórmula geral (V) e (VI). A reacção pode efectuar-se n© seio de água ©u de um dissolvente orgânico ou organo-aquos© inerte, por exemplo um alcanoi contendo entre 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo etanol, ou um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno ou tolueno, o qual é de preferência um excesso d© composto de fórmula geral (VI), a uma temperatura compreendi

da entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura reaccional e, se necessário, a uma pressão elevada, e eventualmente na presença de uma base, por exemplo um alcóxido de um metal alcalino, por exemplo do composto de fórmula geral (VI).

possível preparar os compostos de fórmula geral (IB) na qual ©s símbolos e R?, iguais ou diferentes, representam cada um um grupo formilo ou um grupo de fórmula geral R^C(=O)por reacção de um metal alcalino, por exemolo sódio ou potássio, de um derivado de um composto de fórmula geral (IB) em que R^ representa um grupo de fórmula geral R^C(=0)- conforme anteriormente definido, ou um grupo formilo, e o símbolo R? representa um átomo de hidrogénio, com anidrido formilacético ou com um com posto de fórmula geral (III). A reacção pode efectuar-se no seio de um dissolvente aprótico inerte, por exemplo dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre a temperatura do laboratório e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

' 2 possível preparar os derivados de metal alcalino dos compostos de fórmula geral (I) (na qual o símbolo R^ representa um grupo amino insubstituido) ou de fórmula geral IB na qúal o símbolo R? representa um átomo de hidrogénio, in sltu , por reacção com um metal alcalino, por exemplo sódio ou potássio, hidreto no seio de um dissolvente aprótico inerte, por exemplo di metilformamida a uma temperatura compreendida entre a temperatura d© laboratório e a temperatura de refluxo da mistura reac eional.

possível preparar os compostos de fórmula geral geral (V) na qual o símbolo R₁₀ representa um grupo de fórmula geral

Λ

Ί

R^^G(=0)-, conforme anteriormente descrito. $ possível preparar os compostos de fórmula geral (V) na qual o símbolo R-^θ re presenta um grupo fenoxicarbonilo por reacção de um composto de fórmula geral (i) (na qual o símbolo R^ representa um grupo amino insubstituído) com cloroformato de fenilo utilizando as condições de reacção definidas antes para a reacção de um composto de fórmula geral (I) com um composto de fórmula geral (III).

Pode preparar-se compostos de fórmula geral (IB) na qual o símbolo Rg representa um grupo R-^» θ qual representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 a 6 átomos de carbono e o símbolo Ry representa um átomo de hidrogénio, por eliminação do grupo de fórmula geral RgG(=O)de um composto de fórmula geral (IB), na qual o símbolo Rg representa um grupo R-^ θ o símbolo Ry representa um grupo de fo£ mula geral RgC(=O)-. A eliminação do grupo de fórmula geral RgG(=O)- pode efectuar-se por hidrólise selectiva em condições suaves, por exemplo por tratamento com um metal alcalino, por exemplo sódio ou potássio, de hidróxido em água ou no seio de um dissolvente orgânico ou organo-aquoso inerte, por exemplo um alcanol inferior, por exemplo metanol, ou uma mistura de água e de alcanol inferior, a uma temperatura compreendida entre a temperatura de laboratório e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Bode preparar-se compostos de fórmula geral (IB), na qual o símbolo Rg representa um grupo R^₂ e o símbolo R^ repre senta um grupo de fórmula geral R C(=0)-, por reacção de um composto de formula geral (IB) na qual o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um metal alcalino, por exemplo sódio ou potássio, ou os seus derivados, com um composto de fórmula geral:

R_i2X

VII na qual X representa um átomo de cloro, bromo ou iodo.

A reac_yão pode efectuar-se no seio de um dissolvente orgânico, por exemplo diclorometano, tetrahidrofurano ou dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura reaccional e, quando se utilizar um composto de fórmula geral (IB), na presença de uma base, por exemplo Triton B; ou por reacção de um composto de fórmula geral (IB) em que R^ representa um átomo de hidrogénio e o símbolo E? representa um grupo R^g, ^{com um com}P°^s^° fórmula geral (III) ou (IV).

Oo compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo R^ representa um grupo N-alquil-N-formilamino, conforme anteriormen te descritos, podem preparar-se por um processo idêntico ao processo anterior, utilizando anidrido formilacético quando apropriado, em vez de um composto de fórmula geral (III) ou (IV).

E possível preparar os compostos de fórmula geral (IB), em que um ou ambos os radicais representados pelos símbolos R^ e R? representam um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 6 átomos de carbono e em que os grupos re presentados pelos símbolos R^ e R? são Idênticos, por reacção de um composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo R^ repre senta um grupo amino insubstituído ou um metal alcalino, por exemplo sódio ou potássio,e cs seus derivados, com um composto de fórmula geral (VII), na ausência ou na presença de um dissol vente orgânico inerte, por exemplo um hidrocarbonato aromático,

per exemple benzeno ou toluèno, clorofórmio, diclorometano, te trahidrofurano ou dimetilformamida e, eventualmente na presença de um agente de ligação de ácido, por exemplo piridina, tri etilamina ©u um metal alcalino, por exemplo sódio ou potássio, bicarbonato, a uma temperatura compreendida entre 0°C e ponto de ebulição da mistura reaccional.

Os compostos de fórmula seral (I), na qual o símbolo R^ representa um grupo alcoximetilenoamino de cadeia linear ou ramificada contendo entre 2 e 5 átomos de carbono que podem ser substituídos ou insubstituídos no grupo metileno ror um grupo alquil© de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 4 áto mos de carbono, podem preparar-se por reacção de um composto de fórmula geral (I) (na qual o símbolo R^ representa um crupo ami n© insubstituido) com um tris-alcoxialcano na presença de um ca talisador ácido, por exemplo ácido p-toluenossulfónico, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura reaccional.

Pode preparar-se compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral -NHCHgR^ em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e átomos de carbono, por reacção de um composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral -N=C(01^)^23 ^em Q.^{UQ Γβ}Ρ^Γβββη*® ^um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 4 átomos de carbono, com um agente de redução, de preferência o boro-hidreto de sódio. Pode efectuar-se a reacção no seio de um dissolvente orgânico inerte, sendo preferível © etanol ou o metanol, a uma

. temperatura compreendida entre 0*C e o ponto de ebulição da mis tura reaccional.

De acordo com a versão ”d do presente processo, que constitui um aspecto adicional da presente invenção, é possível preparar compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo R^ representa um átomo de flúor, clero, bromo, por substituição, se gund® métodos conhecidos, de um grupo amino, por um átomo de halogéneo, por exemplo por diazotação de um composto correspondente à fórmula geral (II) na qpal o símbolo R^ é substituído pele grupo amino e o átomo de hidrogénio na posição 4 do anel do pira zol é substituído pelo grupo nitro, utilizando nitrito de sódio em ácido tetrafluorobórico e ácido sulfúrico a uma temperatura compreendida entre -10° e +10®C, seguindo-se a fetólise, em um excesso de ácido tetrafluorebórico, a uma temperatura compreendida entre -30° e +30°C, para se obter um composto no qual o sím belo R^ representa um átomo de flúor, ou com um nitrito de alqui lo, de preferência nitrito de butilo terciário, na presença de um agente de halogenação , de preferência cloreto de cobre anidro, bromofórmio ou iodo, a uma temperatura compreendida entre 0®C e 100®C, para se obter um composto em que o símbolo R^ repre senta um átomo de cloro, bromo ou iodo, respectivamente.

De acordo com a versão ’’e do presente processo, que cens titui um aspecto adicional da presente Invenção, é possível preparar compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo R^ repre senta um átomo de halogêneo, por diazotação do composto correspondente de fórmula geral (I), na qual o símbolo R^ representa um grupo amino, por um processo idêntico ao descrito antes na versão d” do processo.

Os compostos de fórmula geral (II), na qual o símbolo representa o grupo nitro e o símbolo R^ possui a significação anterior mas não representa um grupo amino insubstituído, podem preparar-se por oxidação de um composto de fórmula geral (VIII), na qual o símbolo R’^ representa o grupo amino, R'^ possui a de definição apresentada antes para R^ com a excepção de R’$ não re presentar o grupo amino insubstituído, e Rg, Rg e R^ possuem as significações anteriores, com perácido trifluoroacético (o qual se prepara in sltu a partir de anidrido trifluoroacético e peróxide de hidrogénio (55 % p/p)) em diclorometano a uma temperatu ra compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do dissolvente.

Rode-se preparar compostos de fórmula geral (VIII) na qual o símbolo representa o grupo amino e Rg, Rg, R^ e R’^ possuem ae significações anteriores, efectuand© um rearranjo de Curtius da azida ácida correspondente, por aquecimento no seio de um dissolvente inerte tal como o tolueno a uma temperatura compre endida entre 5θ θ ΐ5θ° G, para se obter um isocianato que se trata depois com butanol terciário a uma temperatura compreendida entre 50 e 150° C para se obter um carbamato que por sua vez é hidrolisado utilizando-se ácido clorídrico diluído em etanol ou utilizan d© iode-trimetilsilano no seio de um dissolvente inerte tal como o acetonitrilo, a uma temperatura compreendida entre a temperatu ra ambiente e o ponto de ebulição do dissolvente.

Pode preparar-se a azida ácida intermediária a partir de compostos de fórmula geral (VIII), na qual o símbolo R’^ é substituído pelo grupo carboxi (preparados por hidrólise do éster correspondente) com um agente de transferência da azida, de pre40 ferência difenilfosfonilazia, no seio de um dissolvente com® a di metilfôrmamida, na presença de trietilamina a uma temperatura com preendida entre a temperatura ambiente e 100* C.

Prepara-se o éster intermediário por tratamento de uma fenilhidrazina de fórmula geral (IX) com um composto de fórmula geral (X) em que o símbolo R^ representa de preferência o grupo etilo, com um ácido inorgânico diluído, por exemplo ácido sulfúrico, seguindo-se a reacção no seio de um dissolvente de alcanoi inferior, de preferência etanol, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do dissolven te.

De acordo com a versão ”f” do presente processo, que cons titui um aspecto adicional da presente invenção, é possível preparar compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, por tratamento de um composto de fórmula geral (I) em que R^ representa um grupo amino, com um ni trito de alquilo, de preferência nitrito de butilo terciário, no sei© de um dissolvente orgânico inerte, de preferência tetrahidrofuran©, a uma temperatura compreendida entre a temperatura am biente e a temperatura de refluxo* possível preparar intermediários de fórmula geral (XI) na qual © símbolo R”^ representa o grupo ciano ou um átomo de cloro ou de flúor, por reacção de uma fenilhidrazina apropriadamente substituída (ou de um seu sal de adição de ácido) de fórmu la geral (IX), com tetracianoetileno ou diclorometilenomalononltrilo ©u difluorometilenomalononitrilo no seio de um dissolvente inerte, por exemplo etanol ou ácido acético, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, eventualmente (ou no caso de um sal de adição de ácido) na presença de uma base, isto é, carbonato de -notássio ou trietilamina.

Os intermediários correspondentes à fórmula geral (II) na qual © símbolo R^ representa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo e em que o átomo de hidrogénio na posição 4 do anel de pirazol seja substituído por um grupo Κθ que representa um grup© formilo ou ciano ou o grupo de fórmula geral Ε^00(=0), na qual o símbolo R^ representa um grupe alquilo contendo entre 1 a 8 átomos de carbono, de preferência o grupe etilo, podem preparar-se por diazotaçao de um composto correspondente de fórmula geral(II) na qual o símbolo R^ está substituído por um grupo amino e o átomo de hidrogénio na posição 4 do anel de pirazol está substituído por um grupo Rg, utilizando nitrito de sódio em ácido tetrafluorobórico e ácido sulfúrico, a uma tempe ratura compreendida entre -10° e +10°C, seguindo-se a fotólise em excesso de ácido tetrafluorobórico, a uma temperatura compre endida entre -30° e +3G°C, para se obter um composto em que o símbolo R^ representa um átomo de flúor, ou com um nitrito de alquilo, de preferência nitrito de butilo terciário, na presença de um agente de halogenação, de preferência cloreto de cobre ani dro, bromofórmio ou iodo, a uma temperatura compreendida entre 0° e 100°C, para se obter um c©mposto em que o símbolo R^ repre senta um átomo de cloro, bromo ou iodo, respectivamente.

Podem preparar-se ésteres intermediários correspondentes de fórmula geral (II) no qual o símbolo R^ representa um átomo de cloro, bromo ou iodo ou representa um átomo de flúor, o símbolo R^ representa um grupo amino e o átomo de hidrogénio

na posiçã© 4 do anel de pirazol está substituído por um grup© de fórmula geral R^0C(=0)- na qual o símbolo R^ possui a significação anterior, por diazotação de um composto de fórmula ge ral (XII) na qual o símbolo R^ possui a significação anterior, por um processo Idêntico ao da versão ”d” do processo, conforme descrito antes.

B possível preparar diaminoásteres intermediários de fór mula geral (XII) na qual o símbolo R^ possui as significações anteriores, por reacção de uma fenilhidrazina apropriadamente substituída (ou um seu sal de adição de ácido) de fórmula geral (IX) com um sal de metal alcalino de um dicianoacetato de alquilo, de preferência dicianoacetato de etilo e potássio, em ácido clorídrico a uma temperatura compreendida entre a temperatura am biente e a temperatura de refluxo. Os sais de notássio do dicianoacetato de alquilo podem preparar-se por reacção do cloroformato alquilo apropriado com malononitrilo na presença de hidróxido de potássio em tetrahidrofurano, a uma temperatura compreeendida entre 0° e 100°C.

Os aldeídos intermediários correspondentes de fórmula ge ral (II) na qual o símbolo Rq_ representa o grupo ciano ou um áto mo de cloro ou de flúor e em que o átomo de hidrogénio na posição 4 do anel de pirazol está substituído pelo grupo formilo podem preparar-se por redução de um composto de fórmula geral (XI), na qual o símbolo R”^ possui a significação anterior, com níquel de Raney em ácido fórrnico ao refluxo, ou com hidreto de di-Isobu til-alumínio no seio de um dissolvente inerte tal como o tetrahidrofurano a uma temperatura entre -78° θ 0°C.

B possível preparar os Intermediários de 'órmula geral

• (II) na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, por tratamento do correspondente composto de fórmula geral (II) na qual o símbolo R^ representa um grupo amino, por um processo idêntico à versão ”f” do processo conforme anteriormente descrito.

Oe intermediários de fórmula geral (XIII) na qual o sím bolo R^ representa um átomo de halogéneo ou o grupo nitro podem preparar-se por reacção dos compostos de fórmula geral (II) na qual o símbolo R^ representa um átomo de halogéneo ou o grupo nitro, o símbolo R^ representa um grupo amino e 0 átomo de hidrogénio na posição *+ do anel de pirazol está substituído por um grupo formilo ou um grupo de fórmula geral R_lCOC(=O)-, aquecendo ao refluxo numa mistura de ácidos inorgânicos, por exemplo ácido clorídrico e ácido acético.

Os intermediários de fórmula geral (II) na qual o símbo lo R^ representa um átomo de bromo ou de iodo podem preparar-se fazendo o refluxo dos compostos de fórmula geral (II) na qual o símbolo R^ representa um átomo de cloro, no seio de uma mistu ra de ácido acético e de ácido bromídrico ou iodídrico respecti vamente.

Os intermediários de fórmula geral (XIII) em que o sím bolo R^ representa o grupo ciano podem preparar-se por dlazotação da anilina apriada, com uma solução de um equivalente molar de nitrito de sódio em ácido inorgânico, por exemplo uma mistura de ácido sulfúrico concentrado e ácido acético, a uma temperatura compreendida entre 0° e 60°C, e fazendo reagir deuois com um composto de fórmula geral NCCH^CHÍCNJCORq, em que o símbolo representa um grupo alcoxi, de preferência etoxi, na presença de • um dissolvente inerte, por exemplo uma mistura tamponada de água e etanol, com um excesso de acetato de sódio, a uma temperatura compreendida entre 0° e 50°C.

Também se podem preparar produtos intermediários de fór mula geral (XIII) em que o símbolo R^ representa o grupo ciano, fazendo reagir o correspondente ácido carboxílico com um agente de cloração, de preferência cloreto de tionilo, a uma temperatu ra compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, seguindo-se a reacção do cloreto ácido intermediário com amónia, para se obter uma amida intermediária a qual depois ee desidrata por aquecimento com um reagente de desidratação, de preferência oxicloreto de fósforo, a uma temperatura

Λ compreendida entre 50 e 250 C.

Os ácidos carboxílicos intermediários podem preparar-se por hidrólise dos ésteres correspondentes, utilizando de preferência uma base como o hidróxido de sódio e um dissolvente como o álcool aquoso, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Os compostos de •‘'órmula geral (Ix) rodem preparar-se por métodos conhecidos de per si.

Os exemplos seguintes e os exemplos de referência ilus tram a preparação dos compostos de fórmula ^-eral (I) de acordo com a presente invenção:

£ A cromatografia efectuou-se numa coluna de sílica (Merck 0,040-0,063 mm) a uma pressão de 6,gNm , salvo quando especificado de outro modo,/.

Exemψ

Exemplo 1

Composto 1, 2 e 3

Adicionou-se, gota a gota, ácido nítrico fumegante (1,7 ml) a uma solução agitada de 5-acetamido-3-bromo-l-(2,6-dicloro-4-trifluor©metilfenil)-pirazol (>+,7 g) θ de anidrido acético (1 ml) em ácido acético glacial (60 ml). Decorridas

1,5 horas aqueceu-se a mistura reaccional a 6o°C e agitou-se a essa temperatura durante 5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, verteu-se em água (200 ml), alcalinizou-se com uma solução saturada de carbonato de potássio (até a um pH 12) e extraíu-se com éter dietílico. Lavaram-se os extractos com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 100 ml), secou-se e evaporou-se para se obter uma goma castanha (^,0 g). Purificou-se o produto obtido por cromatografia em coluna uti lizando diclorometano como eluente, para se obter 5-acetamido-3-bromo-l-(2,ó-dicloroA-trifluorometilfenil)-4-nitropirazol (2,9 g), P. F. 179-180,5°C, sob a forma de cristais incolores.

Procedendo de modo análogo, mas substituindo o 5-acetamido-3-bromo-l-(2,ó-dicloro-4-trifluorometiKenil)-pirazol pel© pirazol substituído a seguir indicado, obteve-se:

5-acetamido-3-cloro-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-nitropirazol, P. F. 177-178,5°C, sob a forma de cris tais incolores, a partir de 5-acetamido-3-cloro-l-( 2,6-diclo ro-M-trifluorometilfenil)-pirazol,

5-aeetamido-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-H-nitropirazol, P. F. 226-228,5°C, sob a forma de um só lido de cor creme, a partir de 5-acetamido-3-ciano-l-(2,6-di46 ' cloro-4-trifluorometilfenil)-pirazol,

Exemplo 2

Compostos 4, 5 β 6

Aqueceu-se até ao ponto de ebulição durante 18 h, à teig peratura de refluxo uma mistura de 5-acetamido-3-bromo-l-(2,6diclor©-4-trlfluorometilfenil)-4-nitropirazol (1,0 g), ácido bromídrico (48 $; 5 ml) e dioxano (15 ml). Arrefeceu-se a mistura reaccional e evaporou-se in vacuo e tratou-se o resíduo com água para precipitar um sólido que se filtrou e secou a 100°C para se obter 5-amino-3-bromo-l-(2,6-dicloro-4-trifluoremetilfenil)-4-nitropirazol (0,8 g). P. F. 235-236®C, sob a forma de um sólido incolor.

Procedendo de modo análogo, mas substituindo o 5-acetamido-3-bromo-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-nitropirazol pelo pirazol substituído indicado a seguir e substituindo o ácido bromídrico por ácido clorídrico 6m, obteve-se:

5-amino-3-cloro-l-( 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-nitropirazol, P. F. 219-220,5°C, sob a forma de cristais in colores a partir de 5-aeetamido-3-cloro-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-nitropirazol, após purificação por cromatografia utilizando diclorometano como eluente, seguindo-se a recristallzação n© seio de diclorometano/hexano,

5-amino-3-ciano-l-( 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-nltroplrazol, P. F. 255,5-256,5°C, sob a forma de um sólido de cor creme, a partir de 5-acetamido-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-nitropirazol , após purificação por /

ίϊ ri recristalização no seio de tolueno.

Exemplo 3

Composto 7

A uma solução de 5-s-mino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4“trifluorometilfenil)-4-nitropirazol (3,7 g), bromofórmio (13,3 ml) e acetonitrilo (lO ml) adicionou-se nitrito de butilo terciário (6,6 ml) à temperatura ambiente.

Aqueceu-se a mistura a 50-60°C durante 4,5 horas e fezse a evaporação dos dissolventes para se obter um óleo cor de laranja. Purificou-se o produto por cromatografia liquida de pressão media (eluenteϊ hexano/óter 2:l) para se obter 5-bromo-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-nitropirazol (3,4 g), sob a forma de um sólido, P.P.: 147-15O°O.

EXEMPLO PE REPEKÊNOIA 1

Adicionou-se, gota a gota, piridina (4,0 ml) a uma solu ção agitada de 5-amino-3~bromo-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-pirazol (5,θ g), cloreto de acetilo (3,θ g) θ clorofórmio anidro (3θ ml), provocando uma reacção exotermica (temperatura máxima de 60°C). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura do laboratório durante 2 horas e evaporou-se ate à seca gem. Dissolveu-se 0 resíduo em etanol (25 ml), adicionou-se uma solução de amónia (d. 0,880; 25 ml) e levou-se a solução ao ponto de ebulição, sob refluxo durante 1 hora. Evaporou-se até à secagem a mistura reaccional arrefecida, dissolveu- se em diclorometano (lOO ml), lavou-se com ácido clorídrico diluído (3 x 50 ml) e com água (50 ml), secou-se sobre sulfato de magná

sio anidro, filtrou-se e evaporou-se para se obter 5-acetamido-3-bromo-l-( 2,ó-dicloro-¹!-trif luorometilf enil)-pirazol (5,3 g),

P. F. 180-187°C sob a forma de um sólido castanho claro.

Procedendo de modo idêntico mas substituindo o 5-amino-3-bromo-l-(2,ó-dicloro-¹+-trifiuorometilfenil)-pirazol pelo pi razol substituído,a seguir indicado, obteve-se:

5-acetamido-3-cloro-l-( 2,6-dicloro- M-- trif luorometilf enil)-pirazol , P. F. 195-197°C, sob a forma de um sólido incolor, após cromatografia utilizando diclorometano como eluente, a partir de 5-amino-3-cloro-l-(2,6-dicloro-A-trifluorometilfenil)-pirazol .

de laranja, a partir de 5-amino-3-clano-l-(2,6-dicloro-^l+-triflu® rometilfenil)-pirazol .

EXEMPLO DE REFERENCIA 2

Durante 18 horas levou-se ao ponto de ebulição, em condições de refluxo, uma mistura de 5-amino-^í+-carboetoxi-3-cloro-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-pirazol (3»3 g), ácido bromídrico (4-5 3θ nil) e ácido acático (50 ml). Evaporou-se a mistura para se obter um volume menor e alcalinizou-se com uma solução de hidróxido de sódio (2M), filtrou-se o produto, secou-se (2,9 g) θ recristalizou-se no seio de uma mistura de etanol e água para se obter 5-amino-3-bromo-l-( 2,6-dicloro-4-tri 'luorometilf enil)-pirazol (2,5 g), P. F. 132,5-13^0, sob a forma de um sólido incolor.

ExemEXEMPLO DE REFERENCIA 3

Adicionou-se, gota a gota, nitrito de butilo terciário (l5,0 g) a uma mistura agitada de carboetoxi-3,5-diamino-1-(2,6-dicloro-¹+-trifluorometilí‘enil)-pirazol (50,0 g), cloreto de co bre (II) (21,0 g) e acetonitrilo (600 ml), durante um período de 10 minutos, mantendo-se a temperatura a 0°C com arrefecimento externo. Agitou-se a mistura reaccional a esta temperatura durante 2 horas e durante mais 2 horas 4 temperatura do laboratório, evaporou-se para se obter um volume menor e verteu-se em ácido clorídrico (5M; 1,5 litro ). Extraíu-se solução resultante com diclorometano (3 ^x ICC ml) e lavaram-se os extractos com ácido clorídrico (2M; 2 x 600 ml), secou-se sobre sulfato de magnásio, filtrou-se e evaporou-se para se obter um resíduo cas tanho. Purificou-se o material por cromatografia em coluna seca de gel de sílica, sendo o eluente o diclorometano : hexano (4:l), seguindo-se a cromatografia de pressão média com os mesmos dissolventes para se obter 5-amino-4-carboetoxi-3-cloro-lI -(2,6-dicloro-4-trifluorometilíenil)-pirazol (l5,8 g),

P. F. l43-l46,5°C, sob a forma de um sólido cor de laranja.

EXEMPLO DE REFERENCIA 4

Durante 24 horas levou-se ao ponto de ebulição em condi ções de refluxo uma mistura de 5-amino-4-carboetoxi-3-cloro-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-pirazol (5,0 g), ácido clorídrico (6M; 75 ml) θ ácido acético (75 ml). Evaporou-se a mistura para se obter um volume menor e alcalinizou-se para um pH 12 com uma solução de hidróxido de sódio (2M) e extraíu-se o ίο

produto com éter dietílico (3 x 75 ml). Fez-se a evaporação dos extractos combinados para se obter um sólido gomoso amarelo (3,5 g). Dissolveu-se este produto numa mistura de ácido clorí drico (ÓM; 30 ml) ^e dioxano (60 ml) e levou-se ao ponto de ebulição em condições de refluxo durante 4β horas. Eliminaram-se os materiais voláteis in vacuo e purificou-se o resíduo por cro matografia com diclorometano/hexano (4:1) como eluente para se obter 5-amino-3-cloro-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-pirazol (1,3 g), Ρ· P· 128-129°C, sob a forma de um sólido branco sujo.

EXEMPLO DE REFERENCIA 5

Adicionou-se sal de potássio de dicíanoacetato de etilo (35,2 g) a uma suspensão agitada de 2,6-dIcloro-4-trifluorometil feniIhIdrazina (49 g) em ácido clorídrico (0,9M; 220 ml), agitou- se a mistura e levou-se ao ponto de ebulição em condições de refluxo durante 13 horas. Depois arrefeceu-se para precipitar um sólido que se filtrou, triturou no seio de éter dietílico (250 ml) e secou-se para se obter um sólido branco sujo que recristalizou no seio de acetato de etilo/hexano para se obter

4-carboetoxi-3,5-diaman>l-( 2,6-dicloro-4-trif luorometilf enil)-pirazol (29,2 g), P. F. 196-197°C, sob a forma de um sólido branco sujo.

EXEMPLO DE REFERENCIA 6

Adicionou-se lentamente nitrito de sódio (8,8 g) s ácido sulfúrico concentrado e agitado (90 ml) e depois de se arrefecer a solução resultante, adicionou-se, gota a gota, durante

um período de 20 minutos, a uma solução de 2,6-dicloro-4-trifluorometilanilina (23,0 g) em ácido acético (180 ml) mantendo-se a temperatura inferior a 30 °C. Depois arrefeceu-se a mistura até 5°C θ, durante 3? min., adicionou-se, gota a gota, a uma solução agitada de 2,3-dicianopropanoato de etilo (17,1 g), acetato de sódio (300 g), água (1,2 litro ) e etanol (l,5ml), mantendo-se a temperatura entre 17 e 22°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 horas, deixou-se em repou so durante a noite, diluiu-se com água (2,C litros) e extraíu-se com diclorometano (3 ^x 500 ml). Lavaram-se os extractos combinados 3 vezes com uma solução diluída de hidróxido de sódio e uma vez com uma solução salina, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e fez-se a evaporação in vacuo oara se obter um óleo castanho (25,2 g). Dissolveu-se o resíduo numa quantidade úfÉMtaa de uma mistura quente de tolueno/hexano e tratou-se com carvão vegetal. Filtrou-se a solução e ao arrefecer obteve-se 5-amino-3-eiano-l-(2.6-dicloro-4-trifluorometilfeni1)-pi razol (8j7 g), P· F. 1^1-1^2%, sob a forma de um sólido casta nho claro.

EXEMPLO DE REFERENCIA 7

Durante 1 hora adicionou-se , gota a gota, uma solução de cloroformato de etilo (2C g), malononitrilo (33° g) e tetra hidrofurano (500 ml) a uma soluçãoagitada de hidróxido de potássio (560 g) e água (2,0 l) a uma temperatura que se manteve inferior a /0°C por arrefecimento externo com gelo. Agitou-se a mistura reaccional h temperatura do laboratório durante 1 ho ra, depois arrefeceu-se até C°C rara precipitar um sólido que

se filtrou e secou sobre pentóxido de fósforo para se obter o sal de potássio de dicianoacetato de etilo (334,4 g) sob a for ma de um sólido branco sujo.

• · ·

R

VIII

R.,' 'Ν

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R.

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R.

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IX

XI

XII

XIII

^C00Ri_? /CH=C / \ - +

NO O Na

Claims (5)

1. X.- Processo para a preparação de uni derivado de 4-nitro-N-f enil-pirazo! de fórmula geral:

   na qual Rj. representa representa ura átdmo de um átomo de fluor, cloro ou de bromo, cloro on bromo, R_o ou um. grupo alcoxi ou alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 4 átomos de carbono que podem ser insubstituídos ou substituídos por um ou vários átomos de halogéneo, R^ possui a significação definida para Rj ^ou representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um átomo le halogéneo ou o grupo ciano ou nitro, R^ representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo amino de fórmula r

   -56geral na qual e R?, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, individualmente, nm átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 6 átomos de carbono, um grupo formilo, pm grupo.alcanoílo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 2 e 7 átomos de carbono (ou R^ e li? formam em conjunto uma imida cíclica com 5 ou 6 membros com o átomo de azoto ao qual estão -Ligados) os quais podem ser insubstituídos ou substituídos por um ou vários átomos de halogéneo, ou um grupo nlcoxi-carbonilo de cadeia linear ou ramificada contendo entro .? e 7 átomos de carbono, os quais podem ser insubstituídos ou substituídos por um ou vári.os átomos de halogéneo, ou R representa um grupo alcoxi-metileno-amino de cadeia linear ou ramificada contendo entre 2 e 5 átomos de carbono os quais podem ser insubsiituídas ou substituídos no grupo metileno por um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 4 átomos de carbono, ou representa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, caracterizado pelo facto:

   (a) quando representa um grupo amino de fórmula geral -XilR’?, na qual R.’y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 6 átomos de‘carbono, de se htidrólisar um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo amino áe fórmula geral -NR'^R^W^, na qual R’g representa um grupo formilo ou um grupo alcanoilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 2 e 7 átomos de carbono, os quais podem ser insubstituídos ou substituídos por uru ou vários áta mos de halogeneo,ou um grupo alcoxi-carbonilo de cadeia, linear eu ramificada contendo entre 2 e 7 átomos de carbono os quais podem ser insubs'tituídos ou substituídos por um ou vários átomos de halogáneo e Τϊ”γ possui a significação anterior definida para R?, com excepção de R’g θ Ε**? em conjunto náo formarem uma imida cíclica com _5 ou 6 membros com o átomo de azoto ao qual estão 14.jades j (b) quando R^ tem o significado definido antes mas não representa um grupo alquil-amino ou amino insubstituído, de se nitrar um composto de formula geral:

   IIA na qual R’^ tem o significado definido antes para E_ mas não representa um grupo alquil-amino ou amino insubstituído e ,

   R_o> 'R e R^ poàsuem as significações definidas antes,mediante tratamento com um agente de ni tração;

   (c) de se converter, por métodos conhecidos, um composta da formula *

   geral I na qual representa um grupo de formula geral -NR^R?, em um çompOsto de formula geral 1 na qual R representa um grupo de 5 formula geral -NR^R? diferente; ou, quando R^ na fórmula geral I representar um grupo alcoxi—metileno—amino de cadeia linèar ou ramificada contendo entre 2 e 5 átomos de carbona os quais podem ser insubstituídos ou substituídos no grupo metileno por um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendb entre 1 e A átomos de carbono, de se fazer reagir um composto de formula geral I na qualR^ representa mn grupo amino insubstituído, com um tris-alcoxi-alcano na presença de um catalisador ácido; ou, quand'o R^ representar um grupo de fórmula geral -KIICH^R^^, na qual represexita um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 4 átomos de carbono, de se fazer reagi'r um composto de fórmula geral I na qual Rç. representa um grupo de fórmula geral -N»c(.ORp_f)R ,ría qual R^,^ representa uai grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada conten do entre 1 e 4 átomos de carbono, com um agente de redução;

   (D) quando R^ na fórmula geral 1 representar um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, de se promover a diazotação de um composto conraspondente à fórmula geral II, na qual R^ é substituído pelo grupo amino e o átomo de hidrogénio na posição 4 do anel do pirazol é substituído pelo grupo nitro, e de se converter o grupo amino diazotado, por métodos conhecidos, em um átorno de flúor, cloro, bromo ou iodo;

   (e)'quando R^ na fórmula geral I representar um átomo de halogéneo, de se promovei· a diazotação de um composto de fórmula geral I, na qual R^ representa um grupo amino, e de se converter o grupo amino êiazotado, por métodos conhecidos, em um átomo de halogéneo;

   (F) quando R^ na fórmula geral I. representar um átomo de hidró- génio, de se fazer reagir um composto de fórmula geral I na qual

   R representa um grupo amino, com um nitrito de alquilo no seio 5 de um dissolvente orgânico inerte a uma temperatura compreendida éhtre a temperatura ambiente e a-temperatura de refluxo; seguindo-se opcionalmente a conversão de um composto de fórmula geral I assim obtidc, em outro composto de fórmula geral I.
2. 2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo S.^ representa um grupo trifluoro-metilo ou trifluorc-metoxi, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais oorrespondentemente substituídos.
3. 5,- Frocesso de acordo com a reivindicação 1, para a pre-, paração de compostos de fórmula geral I n«. qual os símbo-los E^, E2 ^e B3 representam em conjunto a substituição 2/í-j^-tricloro,

   2 jô-dicloro-^¹-trifluoro-metilo ou 2 ,S-dicIoro-4-trifluorc-metoxi do grupo fenilc, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais ccrrespondentemente substituídos.

   Processo de acordo com as reivindicaçóes 1 oui2, para -a preparação de- compostos dé fórmula geral I 'na-qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral— e-E^, 5^ e 3^ representam e» çorijúnto a substituição 2,6-dicloro-4—trifluoro-metilo ou 2,6r-dicloro-4— trifluoro-60metoxi do grupo fenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   5,- Frocesso de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, para a preparação de compostos de fórmula geral I na | qual o símbolo E^ representa um grupo amino ou acetamido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspon drentemente substituídos.
4. 6,- Frocesso de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de:

   5-acetamido-5-bromo-:l“r( 2j6-dicloro-4-’trifluoro-metil-fenil )-4— -nito-pirazol,

   5- acetamido-^- clóro-l-( 2,6- dicloro- ^a- trif luoro-metil-fenil )-R-nitro-pirazol,

   5“acetamido-5“Ciano-'l-( 2,6-dicloro-4~trif luoro-me til-fenil )-4“nitro-pirqzol,

   5-amino-5-uromo-1-£2,6-di cloro—+- trif luo ro-metil-f enilj-^xiitro-pirazol,

   5-amino-3-cloro-l-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metil-fenil)-4-nitro-pirazol,

   5-aminó-5-ciano-l-(2,G-dicloro-4^trifluoro-metil-fenfl)—4-nitro-pirazol'e

   5—bromo-3—ciano-1-( 2,6-dicloro-4—trifluoro—metil—fenil)—4—nitro— -pirazol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correis pondentemente substituídos,
5. 7.- Processo para a preparação de uma composição artropodjL cida, nematocida das plantas, antelmíntica ou anti-protosoários, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, con um ou vários veículos ou diluentes compatíveis.