PT2240454E - Pesticidas mesoiónicos - Google Patents

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PT2240454E
PT2240454E PT97090443T PT09709044T PT2240454E PT 2240454 E PT2240454 E PT 2240454E PT 97090443 T PT97090443 T PT 97090443T PT 09709044 T PT09709044 T PT 09709044T PT 2240454 E PT2240454 E PT 2240454E
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methyl
hydroxy
alkyl
oxo
pyrimidinium
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PT97090443T
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Stephen Frederick Mccann
Caleb William Holyoke
My-Hanh Thi Tong
Reed Aaron Coats
Wenming Zhang
Dominic Ming-Tak Chan
Original Assignee
Du Pont
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Description

ΡΕ2240454 1 DESCRIÇÃO "PESTICIDAS MESOIÓNICOS"
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a certos compostos de pirimidínio e às suas composições adequadas para utilizações agronómicas, não agronómicas e de saúde animal, a métodos de sua utilização para o controlo de pragas de invertebrados como artrópodes tanto em ambientes agronómicos como não agronómicos, e para o tratamento de infec-ções por parasitas em animais ou infestações no ambiente em geral.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 controlo de pragas de invertebrados é extremamente importante para conseguir elevada eficiência das culturas. Os danos causados por pragas de invertebrados a culturas agronómicas em crescimento e armazenadas podem provocar redução significativa da produtividade e resultar assim em custos acrescidos para o consumidor. 0 controlo de pragas de invertebrados em silvicultura, culturas em estufa, plantas ornamentais, culturas em viveiro, produtos alimentares armazenados e produtos à base de fibras, em gado, em casa, em relvados, em produtos de madeira e na ΡΕ2240454 saúde pública também é importante. Muitos produtos estão disponíveis comercialmente para esses fins, mas continua a haver necessidade de novos compostos que sejam mais eficazes, menos dispendiosos, menos tóxicos, ambientalmente mais seguros ou que tenham diferentes sítios de acção. 0 controlo de parasitas de animais em saúde animal é essencial, especialmente nas áreas da produção de alimentos e dos animais de companhia. Os métodos existentes de tratamento e controlo de parasitas estão a ficar comprometidos devido à resistência crescente a muitos parasiticidas comerciais actuais. A descoberta de formas mais eficazes para controlar parasitas em animais é portanto imperativa. A patente U.S. N° 5151427 descreve compostos de pirimidínio mesoiónicos de fórmula I como agentes anti-helmínticos
em que, inter alia, R1 e R2 são independentemente C1-C6 alquilo, R3 é um anel heteroaromático com 6 membros e R4 e R5 são independentemente hidrogénio ou C1-C4 alquilo. ΡΕ2240454
Os compostos de pirimidínio da presente invenção não estão descritos nesta publicação. A patente U.S. N° 5089501 descreve outros compostos de piridinio mesoiónicos como anti-helminticos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção é dirigida a compostos de Fórmula 1 (incluindo todos os isómeros geométricos e estereoisómeros) e às composições que os contêm e à sua utilização para o controlo de pragas de invertebrados:
em que X é 0 ou S; Y é O ou S; R1 é H, halogéneo, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 halogenoalcenilo, C2-C6 alcinilo, C2-C6 halogenoalcinilo, CR24=C (R24) R10, ou C^CR10; ou R1 é C3-C7 cicloalquilo, C4-C8 cicloalquilalquilo ou C5-C7 cicloalcenilo, cada um deles opcionalmente substituído com 4 ΡΕ2240454 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, C1-C2 alquilo, C1-C2 alcoxi, 1 ciclopropilo, 1 CF3 e 1 OCF3; ou R1 é fenilo, naftalenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, Ci-C4 halogenoalquilo, C2-C4 halogenoalcenilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(0)N-(CH2Z2CH2) -, Ci-C4 alcoxi, Ci-C4 halogenoalcoxi, C2-Cô alcoxialquilo, S(0)nR12,· S(0)2R13, Ci-C4 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, SF5, Si(CH3)3, CHO, hidroxilo, 0C(0)R19 e N (R20) C (0) R19, ou R1 é
ou R1 é C (X1) R18, C (=NOR23)R18, C (0)NR16R18a, C (=NNR20aR23) R18, C (=NNR20aC (0)R23)R18, C(=NNR20aC(O)OR23a)R18 ou C (=NNR20aC (0) -NR20aR23)Rl% ou R1 é um sistema de anéis biciclico heteroaromático com 8 a 10 membros opcionalmente substituído nos membros do anel de carbono com até 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, SF5, Ci_C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2~C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halo- 5 ΡΕ2240454 genoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilami-nocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C (0)N(CH2Z2CH2) Ci-C4 alcoxi, Ci-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S (0)nR12, S(0)2R13, C1-C4 alquilamino, C2-C6 dialquilamino,
Si(CH3)3, CHO, hidroxilo, 0C(0)R19 e N (R20) C (0) R19 e, opcionalmente substituído em membros do anel de azoto com metilo; ou R1 é fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada um substituído com GQ1, cada um opcionalmente substituído com 1 Q2 e cada um opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo ue consiste em halogéneo, ciano, nitro, SF5, Ci-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, Ci-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo C2-C4 alcoxi-arbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C (0)-N (CH2Z2CH2)-, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12, S(0)2R13, C1-C4 al quilamino, C2-C6 dialquilamino, Si(CH3)3, CHO, hidroxilo, OC (0) R19 e N(R20)C (0)R19, ou R1 é fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada substituído com LQ1 e opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, Ci-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquil-minocarbonilo, C (0) N-(CH2Z2CH2)-, Ci-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12, S(0)2R13, C1-C4 alquilamino e C2-C6 dialquilamino; 6 ΡΕ2240454 cada A é independentemente C(R16)2í 0, S(0)n ou NR15; cada A1 é independentemente C(R17)2; X1 é 0 ou S; G é uma ligação directa, 0, S(0)n, NH, N(CH3), CH2, CH20, 0CH2, C(0), C(0)0, 0C(0), C (0) NH ou NHC(S); L é um fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo gue consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(0)N-(CH2Z2CH2) , C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6calcoxi- alquilo, S(0)nR12, S (0)2R13, C1-C4 alquilamino e C2-C6 dialquilamino; Q1 é fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(0)N-(CH2Z2CH2) -, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alco- xialquilo, S(0)nR12, S(0)2R13, C1-C4 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, SF5, Si(CH3)3, CHO, hidroxilo, 0C(0)R19 e N (R20)C (0)R19; Q2 é fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em 7 ΡΕ2240454 halogéneo, ciano, nitro, Ci-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(0)N-(CH2Z2CH2)-, Ci-C4 alcoxi, Ci-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxi-alquilo, S(0)nR12, S(0)2R13, Ci-C4 alquilamino e C2-C6 dialquilamino; R2 é CR5R6Q21 ; R3 é H, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 halogenoalcenilo, C2-C6 alcinilo, C2-C6 halogenoal-quinilo ou C=CR10; ou R3 é C3-C6 cicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, C1-C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3; ou R3 é fenilo, naftalenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, Ci-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, Ci-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2_C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C (0)N- (CH2Z2CH2)-, Ci-C4 alcoxi, Ci-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12, S(0)2R13, Ci-C4 alquilamino e C2-Cg dialquilamino; R4 é Ci-Cô alquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 halogenoalcenilo, C2-C6 alcinilo, C2-C6 halogeno-alcinilo ou C=CR10, ou R4 é C3-C6 cicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada um ΡΕ2240454 opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, Ci-C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3, ou R4 é fenilo, naftalenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2—C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(0)N-(CH2Z2CH2)-, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12, S(0)2R13, C1-C4 alquilamino e C2~C6 dialquilamino, ou R3 e R4 são tomados conjuntamente com os átomos de azoto e carbono de ligação contígua para formar um anel opcionalmente substituído R-l
ou anel R-2
R-2 Z é C (R8) =C (R8b) , S, 0 ou NCH3, desde que a unidade 9 ΡΕ2240454 C(R8)=C(R8b) esteja orientada de modo que o átomo de carbono ligado a R8b esteja ligado como R3 na Fórmula 1; cada R5 é independentemente H, F, Cl, ciano ou C1-C4 alquilo; cada R6 é independentemente H, F, Cl ou CH3;
<R% *\j ÍR*% 1 v /> N—Z * N=N (R% JlJ , Ί f Z!—H Q-6 Q-8 Q-9 Q-10 Q-il (R% N—Zl \_A arfuuuuuunj (R% N /yy-*' or n=N Q-12 Q-B <H4 Q-15 Q-i.6 Z1 é 0, S ou NR14; cada R7 é independentemente H, halogéneo, ciano, CF3, C1-C3 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo; R8a é H ou F; R8b é H, F, CF2H ou CF3; cada R9 é independentemente H, halogéneo, ciano, nitro, Ci-C4 alquilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 halogenoalcenilo, C2-C4 alcinilo, C2-C4 halogenoalcinilo, 10 ΡΕ2240454 C1-C4 alcoxi, Ci-C4 halogenoalcoxi, C2-C4 alquilcarbonilo, C2—C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 halogenoalcoxi, C(0)NH2, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(0)N-(CH2Z2CH2)C2-C4 halogeno-alquilaminocarbonilo, C3-C7 halogenodialquilamino-carboni-lo, SF5, -S(0)nR12 ou S(0)2R13; ou C3-C6 cicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, Ci-C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3; ou fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, Ci-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(0)N-(CH2Z2CH2)-, Ci-C4 alcoxi, Ci-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12/ S(0)2R13, Ci-C4 alquilamino e C2-C6 dialquilamino; cada R9b é independentemente H, halogéneo, ciano, Ci~C4 alquilo, Ci-C4 halogenoalquilo, Ci-C4 alcoxi ou Ci~C4 halogenoalcoxi; ou um grupo fenilo ou piridinilo, cada opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, C]_-C4 alquilo, C]_-C4 halogenoalquilo, Ci~C4 alcoxi, Ci-C4 halogenoalcoxi, -S(0)nR12 e -S(0)2R13; cada R10 é independentemente, Si(R1:L)3; ou fenilo ou piridinilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que 11 ΡΕ2240454 consiste em halogéneo, ciano, nitro, SF5, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alco-xicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilami-nocarbonilo, C (0) N- (CH2Z2CH2)-, C2-C6 alcoxialquilo, Cq-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, -S(0)nR12f S(0)2R13, C1-C4 alquilamino e C2-C6 dialquilamino; cada R11 é independentemente Ci-C4 alquilo; cada R12 é independentemente Ci-C4 alquilo ou C1-C4 halogenoalquilo; cada R13 é independentemente C1-C4 alquilamino, C2-C6 dialquilamino ou -N-(CH2Z2CH2) -; R14 é H, C1-C4 alquilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-Cs alcoxi-carbonilo, C2-C5 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilamino-carbonilo, C (0) N-(CH2Z2CH2)-, S(0)nR12 ou S(0)2R13, ou fenilo ou piridinilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, C1-C4 alquilo, Ci-C4 alcoxi , Ci-C4 halogenoalcoxi, -S(0)nR12 e -S(0)2R13; cada R15 é independentemente C1-C4 alquilo; cada R16 é independentemente H ou C1-C4 alquilo; cada R17 é independentemente H, F ou CH3; R18 é H, Ci-C6 alquilo, halogenoalquilo Ci-C6, C3-C6 ciclo-alquilo, Ci-C6 alcoxi, Ci-Cõ alquilamino ou C2-C7 dialquilamino; ou fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, Ci-C4 alquilo, Ci-C4 alcoxi, Ci-C4 halogenoalcoxi, -S(0)nR12 e -S(0)2R13; 12 ΡΕ2240454 R18a é um fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 subs- tituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, Ci-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, -S(0)nR12 e -S(0)2R13; cada R19 é independentemente C1-C4 alquilo; cada R20 é independentemente H ou Ci-C4; cada R20a é independentemente C1-C4 alquilo; cada R21 é independentemente H ou C1-C4 alquilo; R23 é H, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, C3-C6 alce-nilo, C3-C6 halogenoalcenilo, C3-C6 alcinilo, C3-C6 haloge-noalcinilo ou CH2CO2R21; ou R23 é C3-C6 cicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, C1-C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3; ou R23 é fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, Ci~C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(0)N-(CH2Z2CH2) -, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12/ S(0)2R13/ C1-C4 alquilamino e C2-C6 dialquilamino; R23a é Ci-C6 alquilo, C2-C6 halogenoalquilo, C3-C6 alcenilo ou C3-C6 cicloalquilo; Ο Λ cada R e mdependentemente H, F ou CH3; 13 ΡΕ2240454 m é Ο, 1, 2 ou 3; cada n é independentemente 0, 1 ou 2; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1 ou 2; y é 1 ou 2; e cada Z2 é independentemente CH2CH2, CH2CH2CH2 ou CH2OCH2.
Esta invenção também proporciona uma composição compreendendo um composto de Fórmula 1 e pelo menos um componente adicional seleccionado do grupo que consiste em tensoactivos, diluentes sólidos e diluentes liquidos. Numa forma de realização, esta invenção também proporciona uma composição para o controlo de uma praga de invertebrados compreendendo um composto de Fórmula 1 (i.e. numa quantidade biologicamente eficaz) e pelo menos um componente adicional seleccionado do grupo que consiste em tensoactivos, diluentes sólidos e diluentes liquidos, compreendendo ainda opcionalmente a referida composição pelo menos um composto ou agente biologicamente activo adicional (i.e. numa quantidade biologicamente eficaz).
Esta invenção proporciona ainda uma composição para proteger um animal de uma praga de parasitas invertebrados compreendendo uma quantidade parasiticidamente eficaz de um composto de Fórmula 1 (i.e. numa quantidade parasiticidamente eficaz) e pelo menos um veiculo.
Esta invenção proporciona ainda uma composição de pulverização para o controlo de uma praga de invertebrados 14 ΡΕ2240454 que compreende um composto de Fórmula 1 ou as composições descritas acima (i.e. numa quantidade biologicamente eficaz) e um propulsor. Esta invenção também proporciona uma composição de isco para controlar uma praga de invertebrados compreendendo um composto de Fórmula 1 ou as composições descritas nas formas de realização acima (i.e. numa quantidade biologicamente eficaz), um ou mais materiais alimentares, opcionalmente um atractor, e opcionalmente um humectante.
Esta invenção proporciona ainda um dispositivo de armadilha para controlar uma praga de invertebrados compreendendo a referida composição de isco e um invólucro adaptado para receber a referida composição de isco, em que o invólucro tem pelo menos uma abertura dimensionada para permitir que a praga de invertebrados passe através da abertura de modo que a praga de invertebrados possa ter acesso à referida composição de isco a partir de uma localização fora do invólucro, e em que o invólucro está ainda adaptado para ser colocado dentro ou próximo de um local de actividade potencial ou conhecida da praga de invertebrados.
Esta invenção proporciona um método não terapêutico para controlar uma praga de invertebrados compreendendo fazer contactar a praga de invertebrados ou o seu ambiente com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de Fórmula 1 (e.g., como uma composição aqui 15 ΡΕ2240454 descrita). Esta invenção também se refere a esse método em que a praga de invertebrados ou o seu meio ambiente é posto em contacto com uma composição compreendendo uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de Fórmula 1 e pelo menos um componente adicional seleccionado do grupo que consiste em tensoactivos, diluentes sólidos e diluentes líquidos, compreendendo ainda a referida composição opcionalmente uma quantidade biologicamente eficaz de pelo menos um composto ou agente biologicamente activo adicional.
Esta invenção também proporciona um método para proteger uma semente de uma praga de invertebrados compreendendo fazer contactar a semente com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de Fórmula 1 (e.g., como uma composição aqui descrita). Esta invenção também se relaciona com a semente tratada.
Este invenção proporciona ainda um método não terapêutico para tratar, prevenir, inibir e/ou matar ecto-e/ou endo-parasitas, compreendendo a administração ao e/ou no animal de uma quantidade parasiticidamente eficaz de um composto de fórmula 1 (e.g., como uma composição aqui descrita). Esta invenção também se refere a esse método em que uma quantidade parasiticidamente eficaz de um composto de Fórmula 1 (e.g., como uma composição aqui descrita) é administrado no ambiente (e.g., uma divisória ou manta) em que reside um animal. ΡΕ2240454 16
PORMENORES DA INVENÇÃO
Tal como aqui utilizados, os termos "compreende", "compreendendo", "inclui", "incluindo", "tem", "tendo", "contém" ou "contendo", ou qualquer outra variação sua, destinam-se a abranger uma inclusão não exclusiva. Por exemplo, uma composição, uma mistura, processo, método, artigo ou aparelho que compreende uma lista de elementos não está necessariamente limitado a apenas esses elementos mas pode incluir outros elementos que não estejam expressamente listados ou inerentes a essa composição, mistura, processo, método, artigo ou aparelho. Além disso, salvo indicação expressa em contrário, "ou" refere-se a um ou inclusivo e não a um ou exclusivo. Por exemplo, uma condição A ou B é satisfeita por qualquer das seguintes: A é verdadeira (ou está presente) e B é falsa (ou não está presente), A é falsa (ou não está presente) e B é verdadeira (ou está presente) , e ambos A e B são verdadeiros (ou estão presentes).
Além disso, os artigos indefinidos "um" e "uma" precedendo um elemento ou componente da invenção pretendem ser não restritivos em relação ao número de casos (i.e. ocorrências) do elemento ou componente. Portanto "um" ou "uma" deve ser lido como incluindo um ou pelo menos um, e a forma da palavra no singular do elemento ou componente também inclui o plural salvo se o número tiver obviamente um significado singular. 17 ΡΕ2240454
Tal como referido nesta descrição, o termo "praga invertebrados" inclui artrópodes, gastrópodes e nemátodos de importância económica como pragas. 0 termo "artrópodes" inclui insectos, ácaros, aranhas, escorpiões, centopeias, milípedes, bichos-de-conta e sínfilos. 0 termo "gastrópode" inclui caracóis, lesmas e outros Stylommatophora. 0 termo "nemátodo" inclui todos os helmintas, como: lombrigas, dilofilárias e nemátodos fitófagos (Nematoda), tremátodos (Tematoda), acantocéfalos e ténias (Cestoda).
No contexto da presente descrição "controlo de praga de invertebrados" significa a inibição do desenvolvimento de pragas de invertebrados (incluindo mortalidade, redução da alimentação e/ou perturbação do acasalamento) e as expressões relacionadas são definidas de forma análoga. 0 termo "agronómico" refere-se à produção de culturas de campo, como para alimentos e fibras e inclui o crescimento de milho, soja e outros legumes, arroz, cereais (e.g., trigo, aveia, cevada, centeio, arroz, milho), legumes de folhas (e.g., alface, couve e outras culturas de couves), frutos hortícolas (e.g., tomate, pimento, berinjela, crucíferas e cucurbitáceas), batatas, batatas-doces, uvas, algodão, frutos de árvores (e.g., frutos com pevides, frutos com caroço e citrinos), pequenos frutos (bagas, cerejas) e outras culturas especiais (e.g., canola, girassol, azeitonas). 18 ΡΕ2240454 0 termo "não agronómico" refere-se a culturas que não culturas de campo, como culturas hortícolas (e.g., plantas de estufa, de viveiro ou ornamentais não cultivadas num campo), residenciais, agrícolas, estruturas comerciais e industriais, turfa (e.g., produção de relva, pastagem, campo de golfe, relvado, campo desportivo, etc.), produtos de madeira, produtos armazenados, agro-silvicultura e gestão de vegetação, aplicações de saúde pública (i.e. humana) e saúde animal (e.g. animais domesticados como animais de estimação, gado e aves, animais não domesticados como vida selvagem).
As aplicações não agronómicas incluem proteger um animal de uma praga de parasitas invertebrados por administração de uma quantidade parasiticidamente eficaz (i.e. biologicamente eficaz) de um composto da invenção, tipicamente na forma de uma composição formulada para utilização veterinária, ao animal a ser protegido. Como se refere na presente descrição e reivindicações, os termos "parasiticida" e "parasiticidamente" referem-se a efeitos observáveis numa praga de parasitas invertebrados para proporcionar protecção de um animal contra a praga. Efeitos parasiticidas tipicamente relacionam-se com a diminuição da ocorrência ou actividade da praga de parasitas invertebrados alvo. Esses efeitos sobre a praga incluem necrose, morte, crescimento retardado, mobilidade diminuída ou capacidade diminuída para permanecer sobre ou no animal hospedeiro, alimentação reduzida e inibição da reprodução. Estes efeitos sobre as pragas de parasitas invertebrados 19 ΡΕ2240454 proporcionam controlo (incluindo a prevenção, a redução ou a eliminação) da infecção parasitária ou infestação do animal.
Nas descrições acima, o termo "alquilo", utilizado isoladamente ou em palavras compostas como "halo-genoalquilo" inclui alquilo de cadeia linear ou ramificada, como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo ou os diferentes isómeros de butilo, pentilo ou hexilo. "Alcenilo" inclui alcenos de cadeia linear ou ramificada como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo e os diferentes isómeros de butenilo, pentenilo e hexenilo. "Alcenilo" também inclui polienos como 1,2-propadienilo e 2,4-hexadienilo. "Alci-nilo" inclui alcinos de cadeia linear ou ramificada como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo e os diferentes isómeros de butinilo, pentinilo e hexinilo. "Alcinilo" também pode incluir unidades que compreendem múltiplas ligações triplas como 2,5-hexadiinilo. "Alcoxi" inclui, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi e os diferentes isómeros de butoxi, pentoxi e hexiloxi. "Alcoxialquilo" denota substituição de alcoxilo em alquilo. Exemplos de "alcoxialquilo" incluem CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH2CH3 e CH2CH2O-CH2CH3. "Cicloalquilo" inclui, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. 0 termo 20 ΡΕ2240454 "cicloalquilalquilo" indica a substituição de cicloalquilo numa unidade alquilo. Exemplos de "cicloalquilalquilo" incluem ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo, e outras unidades cicloalquilo ligadas a grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada. O termo "halogéneo", quer só ou em palavras compostas como "halogenoalquilo", ou quando utilizado em descrições como "alquilo substituído com halogéneo" inclui flúor, cloro, bromo ou iodo. Além disso, quando utilizado em palavras compostas como "halogenoalquilo", ou quando utilizado em descrições como "alquilo substituído com halogéneo" o referido alquilo pode estar parcialmente ou totalmente substituído com átomos de halogéneo, os quais podem ser iguais ou diferentes. Exemplos de "halogenoalquilo" ou "alquilo substituído com halogéneo" incluem CF3, CH2C1, CH2CF3 e CCI2CF3. Os termos "halogenoalcoxi", "halogenoalcenilo", "halogenoalcinilo" e outros semelhantes são definidos analogamente ao termo "halogenoalquilo". Exemplos de "halogenoalcoxi" incluem OCF3, OCH2CCI3, OCH2CH2CHF2 e OCH2CF3. Exemplos de "halogenoalcenilo" incluem CH2CH=C(C1)2 e CH2CH=CHCH2CF3. Exemplos de "halogenoalcinilo" incluem CHCIOCH, OCCF3, OCCCl3 e CH2C=CCH2F.
"Alquilamino" significa um radical NH substituído com um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada. Exemplos de "alquilamino" incluem NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3 e NHCH2CH(CH3) 2 · "Dialquilamino" significa um radical N 21 ΡΕ2240454 substituído independentemente com dois grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada. Exemplos de "dialquilamino" incluem N(CH3)2, N (CH3CH2CH2) 2 e N (CH3) CH2CH3. "Halogeno-dialquilamino" denota uma unidade alquilo de cadeia linear ou ramificada e uma unidade halogenoalquilo de cadeia linear ou ramificada ligada a um radical N, ou duas unidades halogenoalquilo de cadeia linear ou ramificada independentes, ligadas a um radical N, em que "halo genoalquilo" é como definido acima. Exemplos de "haloge-nodialquilamino" incluem N(CH2CH3) (CH2CH2C1) e N(CF2CF3)2. "Alquilcarbonilo" significa uma unidade alquilo de cadeia linear ou ramificada ligada a uma unidade C (0) . As abreviaturas químicas C(0) e C(=0) tal como aqui utilizadas representam uma unidade carbonilo. Exemplos de "alquilcarbonilo" incluem C(0)CH3, C (0) CH2CH2CH3 e C (0)CH(CH3) 2. Exemplos de "halogenoalquilcarbonilo" incluem C(0)CF3, C(0)CC13, C(0)CH2CF3 e C(0)CF2CF3. "Alcoxicarbonilo" significa uma unidade alquilo de cadeia linear ou ramificada ligada a uma unidade C02. As abreviaturas químicas C02 e C(0)0 tal como aqui utilizadas representam uma unidade éster. Exemplos de "alcoxicarbonilo" incluem C(0)0CH3, C(0)CH2CH3, C (0) OCH2CH2CH3 e C (0) OCH (CH3) 2.
"Alquilaminocarbonilo" denota uma unidade alquilo de cadeia linear ou ramificada ligada a uma unidade C(0)NH 22 ΡΕ2240454
As abreviaturas químicas C(0)NH e C(0)N como aqui utilizadas representam uma unidade amida (i.e. um grupo aminocarbonilo). Exemplos de "alquilaminocarbonilo" incluem C(0)NHCH3, C (0)NHCH2CH2CH3 e C (O)NHCH (CH3) 2. "Dialquilamino-carbonilo" designa duas unidades alquilo de cadeia linear ou ramificada independentes ligadas a uma unidade C(0)N. Exemplos de "dialquilaminocarbonilo" incluem C(0)N(CH3)2 e C(0)N(CH3) (CH2CH3) . A abreviatura química C (0) N-(-CH2Z2-CH2)-tal como aqui utilizada representa uma unidade dialquilaminocarbonilo em que os dois grupos alquilo estão ligados para formar um anel, como ilustrado a seguir
O
A abreviatura química N-(-CH2Z2-CH2)-é definida de forma análoga. A abreviatura química C (=N0R2j) R18, tal como aqui utilizada, representa ambos os isómeros geométricos da unidade oxima como ilustrado a seguir.
23 ΡΕ2240454
Quando R3 e R4 são tomados conjuntamente com os átomos de azoto e carbono de ligação contíguos para formar um anel R-2 opcionalmente substituído e Z é C (R8a) =C (R8b) , a unidade C (R8a) =C (R8b) está orientada de modo que o átomo de carbono ligado a R8b está ligado como R3 na Fórmula 1 como ilustrado a seguir
Rm’ R" O R8a A linha ondulada na estrutura acima e noutros locais da descrição (e.g., X-24 a X-128 e Y-30 a Y-71 Tabela 1 anterior) indica a posição de ligação do fragmento molecular à parte restante da molécula. 0 número total de átomos de carbono num grupo substituinte é indicado pelo prefixo "Ci-Cj" em que i e j são números de 1 a 7. Por exemplo, Ci-C4 alquilo designa metilo a butilo; C2 alcoxialquilo designa CH2OCH3; C3 alcoxialquilo designa, por exemplo, CH3CH(OCH3), CH2OCH2CH3 ou CH2CH2OCH3, e C4 alcoxialquilo designa os vários isómeros de um grupo alquilo substituído com um grupo alcoxi contendo um total de quatro átomos de carbono, incluindo os exemplos CH2OCH2CH2CH3 e CH2CH2OCH2CH3.
Quando um composto está substituído com um substituinte tendo um índice que indica que o número dos 24 ΡΕ2240454 referidos substituintes pode exceder 1, os referidos substituintes (quando excedem 1) são seleccionados independentemente do grupo de substituintes definidos, e.g., (R7)p, P é 0, 1, 2, 3 ou 4. Quando um grupo contém um substituinte que pode ser hidrogénio, por exemplo R1 ou R3, então quando este substituinte é tomado como hidrogénio, reconhece-se que isto é equivalente ao referido grupo estar não substituído. Quando um grupo variável é ilustrado como estando opcionalmente ligado a uma posição, por exemplo (Rv) r em U-36 do Anexo 1 em que R pode ser 0, então o hidrogénio pode estar na posição mesmo se não descrito na definição do grupo variável. Quando se diz que uma ou mais posições num grupo estão "não substituídas" ou "insubs-tituídas", então átomos de hidrogénio estão ligados para ocupar qualquer valência livre. O termo "anel heteroaromático" indica um anel aromático em que pelo menos um átomo que forma a estrutura principal do anel não é carbono, e.g., azoto, oxigénio ou enxofre. Tipicamente um anel heteroaromático contém não mais do que 4 azotos, não mais do que 1 oxigénio e não mais do que 1 enxofre. Salvo indicação em contrário, os anéis heteroaromáticos podem estar ligados através de qualquer átomo de carbono ou de azoto disponível por substituição de um hidrogénio no referido carbono ou azoto. "Aromático" indica que cada um dos átomos do anel está essencialmente no mesmo plano e tem uma orbital p perpendicular ao plano 25 ΡΕ2240454 do anel, e em que (4n+2) electrões π, em que n é um número inteiro positivo, estão associados ao anel para cumprir a regra de Huckel. 0 termo "sistema de anel biciclico heteroaromático" significa um sistema de anel que consiste em dois anéis condensados, em que pelo menos um dos dois anéis é um anel heteroaromático como definido acima.
Quando um radical (e.g., cicloalquilo na definição de R1) está opcionalmente substituído com os substi-tuintes listados com o número de substituintes indicados (e.g., "1 a 4"), então o radical pode estar não substituído ou substituído com um número de substituintes que vão até ao número elevado indicado (e.g., "4"), e os substituintes ligados são seleccionados independentemente dos substituintes listados. Quando a lista de substituintes inclui um limite inferior para um substituinte específico (e.g., "1 ciclopropilo") , isto restringe em conformidade o número de ocorrências desse substituinte específico entre os substituintes ligados ao radical. Assim, no que diz respeito a R1, enquanto que até quatro substituintes podem estar ligados ao radical cicloalquilo, só um dos substituintes pode ser ciclopropilo.
Quando um substituinte (e.g., R1) é um anel heteroaromático contendo azoto com 5 ou 6 membros, pode estar ligado ao restante da fórmula 1 através de qualquer átomo de carbono ou azoto disponível do anel, salvo se 26 ΡΕ2240454 descrito de outro modo. Como observado acima, os substi-tuintes como R1 podem ser (entre outros) fenilo opcionalmente substituído com um a três substituintes selecci-onados de um grupo de substituintes como definido no Sumário da Invenção. Um exemplo de fenilo opcionalmente substituído com um a três substituintes é o anel ilustrado como U-l na Figura 1, em que Rv é como definido no Sumário da Invenção (e.g., para R1) erê um número inteiro de 0 a 3.
Como observado acima, os substituintes como R1 podem ser (entre outros) um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de um grupo de substituintes como definido no Sumário da Invenção. Exemplos de um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes incluem os anéis de U-2 a U-61 ilustrados na Figura 1 em que Rv é qualquer substituinte como definido no Sumário da Invenção (e.g., para R1) erê um número inteiro de 0 a 2, limitado pelo número de posições disponíveis em cada grupo U. Como U-29, U-30, U-36, U-37, U-38, U-39, U-40, U-41, U-42 e U-43 têm apenas uma posição disponível, para estes grupos U r está limitado aos números inteiros 0 ou 1, e r ser 0 significa que o grupo U estánão substituído e um hidrogénio está presente na posição indicada por (Rv)r. ΡΕ2240454 27
Apresentação 1
28 - ΡΕ2240454 (RV>r ÍRV)r w Ν“*Ν // Ν*“Ν υ-44
U-4S
U-46
U-47
'0 U-48
U-53 U-54 U-S5
μ <RV)r Χ!ί X 'Λ η LÍ-59 Ν U-60
,N. -f ? , N=( Ό » N—V „ X / „ >—N (RV)í (R\ (RV)r (RVX U-36 U-3? U*38 υ-39 U-40 WX 0 "0 1 (Rv>; ’ (Rv), rJ*v* , x5 <RV)r . Υ^/Ν . N—N ϋ-41 ϋ-4 2 υ~43 4 (Rv)r Ν U*6Í AJ,
Como observado acima, os substituintes como R1 pode ser (entre outros) um sistema de anéis biciclico heteroaromático com 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído com até 3 substituintes seleccionados de um 29 ΡΕ2240454 grupo de substituintes como definido no Sumário da Invenção. Exemplos de um sistema de anéis biciclico hetero-aromático com 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído com até 3 substituintes incluem os sistemas de anéis H-l a H-23 ilustrado na Figura 2, em que Rv é qualquer substi-tuinte como definido no Sumário da Invenção (e.g., halo-géneo, ciano, nitro, SF5, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2_C4 al-quilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, -S(0)nR t C1-C4 alquilamino e C2-C6 dialquilamino em membros do anel de carbono e metilo em membros do anel de azoto) e r é um número inteiro de 0 a 3, limitado pelo número de posições disponíveis em cada grupo H.
Apresentação 2
. . H-i H-2 H-3 H-4
30 ΡΕ2240454
B-Í7 H-íS a-19
^j~{Rv')r and H-2! Η-20
Embora os grupos Rv estejam ilustrados nas estruturas U-l a U-61 e H-l a H-23, é de notar que não precisam de estar presentes uma vez que são substituintes opcionais. Os átomos de azoto que requerem substituição para preencher a sua valência são substituídos com H ou Rv. Note-se que quando o ponto de ligação entre (Rv)r e o grupo U ou H está ilustrado como flutuante, (Rv) r pode estar ligado a qualquer átomo de carbono ou átomo de azoto disponível do grupo U ou H. Note-se que quando o ponto de ligação no grupo U ou H está ilustrado como flutuante, o grupo U ou H pode estar ligado ao restante da Fórmula 1 através de qualquer carbono ou azoto disponível do grupo U ou H por substituição de um átomo de hidrogénio. Note-se que alguns grupos U só podem ser substituídos com menos do que 2 grupos Rv (e.g., U-2 a U-5, U-7 a U-48 e U-52 a U-61) . É conhecida na técnica uma grande variedade de métodos sintéticos para permitir a preparação de anéis e 31 ΡΕ2240454 sistemas de anéis heterociclicos aromáticos e não aromáticos; para revisões extensas ver o conjunto de oito volumes de Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky e C. W. Rees editors-in-chief, Pergamon Press, Oxford, 1984 e o conjunto de doze volumes deComprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky, C. W. Rees e E. F. V. Scriven editors-in-chief, Pergamon Press, Oxford, 1996.
Os compostos de Fórmula 1 são sais internos mesoiónicos. "Sais internos", também conhecidos na técnica como "zwitteriões", são moléculas eletricamente neutras mas têm cargas positivas e negativas formais em diferentes átomos em cada estrutura de ligação de valência de acordo com a teoria da ligação de valência. Além disso, a estrutura molecular dos compostos de Fórmula 1 pode ser representada pelas seis estruturas de ligação de valência indicados adiante, cada uma colocando as cargas positivas e negativas formais em diferentes átomos. Devido a esta ressonância, os compostos de Fórmula 1 são também descritos como "mesoiónicos". Embora por uma questão de simplicidade a estrutura molecular de Fórmula 1 seja descrita como uma única estrutura de ligação de valência na presente descrição e reivindicações, esta estrutura de ligação de valência específica é para ser entendida como representativa de todas as seis estruturas de ligação de valência relevantes para a ligação em moléculas de compostos de Fórmula 1. Portanto a referência à Fórmula 1 na presente descrição e reivindicações refere-se a todas as seis 32 ΡΕ2240454 estruturas de ligação de valência aplicáveis e outras estruturas (e.g., a teoria das orbitais moleculares) salvo especificação em contrário.
Os compostos desta invenção podem existir como um ou mais estereoisómeros. Os vários estereoisómeros incluem enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros e isómeros geométricos. Por exemplo, os substituintes e outros constituintes moleculares como R1 podem conter centros quirais. Um perito na técnica entenderá que um estereoisómero pode ser mais activo e/ou pode apresentar efeitos vantajosos quando enriquecido relativamente ao(s) outro(s) estereoisómero(s) ou quando separado do(s) outro(s) estereoisómero(s). Além disso, o especialista na matéria sabe como separar, enriquecer e/ou preparar selectivamente os referidos estereoisómeros. Esta invenção compreende misturas racémicas, bem como estereoconfigurações enriquecidas e essencialmente puras nestes centros quirais. 33 ΡΕ2240454
Os compostos desta invenção podem existir como um ou mais isómeros conformacionais devido à rotação restrita da ligação causada por impedimento estereoquimico. Por exemplo, um composto de Fórmula 1 em que R1 é fenilo substituído na posição orto com um grupo alquilo estereoquimi-camente exigente (e.g., isopropilo) pode existir como dois rotâmeros devido à rotação restrita em torno da ligação R1-anel de pirimidínio. Esta invenção compreende misturas de isómeros conformacionais. Além disso, esta invenção inclui compostos que estão enriquecidos num confórmero em relação aos outros.
Os compostos de Fórmula 1 pode existir na fase sólida como polimorfos (i.e., diferentes formas cristalinas) . 0 termo "polimorfo" refere-se a uma forma cristalina especifica de um composto químico que pode cristalizar em diferentes formas cristalinas, formas essas que têm diferentes arranjos e/ou conformações das moléculas na rede cristalina. Embora os polimorfos possam ter a mesma composição química, mas também podem diferir na composição devido à presença ou ausência de água ou de outras moléculas co-cristalizadas, que podem estar fracamente ou fortemente ligadas na rede. Os polimorfos podem diferir em propriedades químicas, físicas e biológicas como a forma do cristal, densidade, dureza, cor, estabilidade química, ponto de fusão, higroscopia, capacidade de suspensãos, velocidade de dissolução e biodisponibilidade. Um perito na técnica entenderá que um polimorfo de um composto de ΡΕ2240454 Fórmula 1 pode apresentar efeitos vantajosos (e.g., adequação para a preparação de formulações úteis) em relação a outro polimorfo ou uma mistura de polimorfos do mesmo composto de Fórmula 1. A preparação e isolamento de um polimorfo especifico de um composto de Fórmula 1 pode ser feita por métodos conhecidos pelos peritos na técnica, incluindo, por exemplo, cristalização utilizando solventes e temperaturas seleccionados. Esta invenção compreende tanto os polimorfos individuais como as misturas de polimorfos, incluindo misturas enriquecidas num polimorfo em relação aos outros.
As formas de realização da presente invenção tal como descrita no Sumário da Invenção incluem as descritas adiante. Nas seguintes formas de realização a referência a "um composto de Fórmula 1" inclui as definições dos substituintes especificados no Sumário da Invenção salvo se adicionalmente definidos nas formas de realização.
Os compostos de Fórmulas lr e ls são vários subconjuntos da Fórmula 1.
Forma de realização 1. Composto de Fórmula 1 em que X é 0.
Forma de realização 2. Composto de Fórmula 1 em que X é S.
Forma de realização 3. Composto de Fórmula 1 ou das formas de realização 1 ou 2 em que Y é 0. 35 ΡΕ2240454
Forma de realização 4. Composto de Fórmula 1 ou das formas de realização 1 ou 2 em que Y é S.
Forma de realização 5. Composto de Fórmula 1 ou de qualquer das formas de realização 1-4, em que R e H ou halogéneo.
Forma de realização 6. Composto de Fórmula 1 ou de qualquer das formas de realização 1-4, em que R1 é fenilo ou um anel heteroaromático com 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alci- nilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 halogenoalcenilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alco-xicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilami-nocarbonilo, C (0) N-(CH2Z2CH2)-, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogeno-alcoxi, alcoxialquilo C2-C6, S(0)nR12/ SÍO^R13/· C1-C4 alquil-amino, C2-C6 dialquilamino, SF5, Si(CH3)3, CHO, hidroxilo, OC (0) R19 e N(R20)C(O)R19.
Forma de realização 7. Composto da forma de realização 6 em que R1 é fenilo ou piridinilo, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 halogenoalcenilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicar- 36 ΡΕ2240454 bonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocar-bonilo, C (0)N-(CH2Z2CH2)C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoal-coxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12í S(0)2R13, C1-C4 alquil- amino, C2-C6 dialquilamino, SF5, Si(CH3)3/ CHO, hidroxilo, OC (0) R19 e N(R20)C (0)R19.
Forma de realização 8. Composto da forma de realização 7 em que R1 é fenilo ou piridinilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selec-cionados independentemente do grupo que consiste em halo-géneo, ciano, C1-C4 alquilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(0)N-(CH2Z2CH2)-, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12 e S(0)2R13.
Forma de realização 9. Composto de Fórmula 1 ou de qualquer das formas de realização 1-4 em que R1 é
(A‘L
Forma de realização 10. Composto de Fórmula 1 ou de qualquer das formas de realização 1-4, em que R1 é C (X1) R18 ou C (=NOR23)R18.
Forma de realização 11. Composto da forma de realização 10 em que R1 é C(X1)R18. ΡΕ2240454 37
Forma de qualquer das de realização 12. Composto de Fórmula 1 formas de realização 1-11 em que X e 0. ou
Forma de qualquer das de realização 13. Composto de Fórmula 1 ou formas de realização 1-11 em que X1 é S.
Forma de realização 14. Composto da forma de realização 10 em que R1 é C (=NOR23) R18.
Forma de realização 15. Composto de Fórmula 1 ou de qualquer das formas de realização 1-4 em que R1 é um sistema de anéis biciclico heteroaromático com 8 a 10 membros opcionalmente substituído nos membros de carbono do anel com até 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, SF5, Ci-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoal-quilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocar-bonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(O)N-(CH2Z2CH2)-, C3- C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12, S (O) 2R13, C1-C4 alquilamino, C2-C6 dialquilamino,
Si(CH3)3, CHO, hidroxilo, 0C(0)R19 e N (R20) C (0) R19 e opcionalmente substituído em membros azoto do do anel com metilo.
Forma de realização 16. Composto de Fórmula 1 ou de qualquer das formas de realização 1-4 em que R1 é fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada 38 ΡΕ2240454 substituído com GQ1 e ainda opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, SF5, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alco-xicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilami-nocarbonilo, C (0) N- (CH2Z2CH2)C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloge-noalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12, S(0)2R13, C1-C4 al- quilamino, C2-C6 dialquilamino, Si(CH3)3, CHO, hidroxilo, OC (0) R19 e N(R20)C(O)R19.
Forma de realização 17. Composto da forma de realização 16 em que R1 é fenilo ou piridinilo, cada substituído com GQ1 e ainda opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, SF5, C1-C4 alquilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicar-bonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilamino-carbonilo, C (0) N- (CH2Z2CH2)-, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloge- noalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, -S(0)nR12 e -S(0)2R13·
Forma de realização 18. Composto de Fórmula 1 ou de qualquer das formas de realização 1-17 em que Q1 é fenilo ou piridinilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, C1-C4 alquilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbo-nilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocar-bonilo, C (0) N-(CH2Z2CH2)-, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalco- xi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12 e -S(0)2R13· 39 ΡΕ2240454
Forma de realização 19. Composto de Fórmula 1 ou de qualquer das formas de realização 1-4 em que R1 é seleccionado das formas de realização 5, 6, 9, 10, 15 e 16.
Forma de realização 25. Composto de Fórmula 1 ou de qualquer das formas de realização 1-19 em que G é uma ligação directa.
Forma de realização 26. Composto de Fórmula 1 ou de qualquer das formas de realização 1-25 em que R3 é H, C1-C6 alquilo, C1-C6 halogenoalquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 halogenoalcenilo, C2-C6 alcinilo, C2-C6 halogenoalquinilo ou C^CR10.
Forma de realização 27. Composto de Fórmula 1 ou de qualquer das formas de realização 1-25 em que R3 é C3-C6 cicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, C1-C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3.
Forma de realização 28. Composto da forma de realização 26 em que R3 é um grupo C1-C6 alquilo ou C1-C6 halogenoalquilo.
Forma de realização 29. Composto da forma de realização 28 em que R3 é um grupo CH3. 40 ΡΕ2240454
Forma de realização 29a. Composto de Fórmula 1 ou de qualquer das formas de realização 1-29 em que R4 é C1-C6 alquilo, Ci~C6 haloqenoalquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 haloqenoalcenilo, C2-C6 alcinilo, C2-C6 haloqenoalcinilo ou C^CR10.
Forma de realização 29b. Composto de Fórmula 1 ou de qualquer das formas de realização 1-29 em que R4 é C3-C6 cicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, C1-C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3. forma de ou C1-C6
Forma de realização 29c. Composto da realização 29a em que R4 é Ci-Cõ alquilo halogenoalquilo.
Forma de realização 29d. Composto da forma de realização 2 9c em que R4 é um grupo CH3.
Forma de realização 30. Composto de Fórmula 1 ou de qualquer das formas de realização 1-25 em que R3 e R4 são tomados conjuntamente com os átomos de azoto e carbono contíguos da ligação para formar um anel R—1 opcionalmente substituído
{CH2)ta
N 41 ΡΕ2240454 ou anel R-2
Forma de realização 31. Composto da forma de realização 30 em que R3 e R4 são tomados conjuntamente com os átomos de azoto e carbono contíguos da ligação para formar um anel R-l opcionalmente substituído.
Forma de realização 32. Composto da forma de realização 30 em que R3 e R4 são tomados conjuntamente com os átomos de azoto e carbono contíguos da ligação para formar um anel R-2 opcionalmente substituído.
Forma de realização 32a. Composto de Fórmula 1 ou de qualquer das formas de realização 1-25 em que R3 é seleccionado das formas de realização 26 e 27 e R4 é seleccionado das 2 formas de realização 29a e 29b; ou R e R4 são tomados conjuntamente com os átomos de azoto e carbono contíguos da ligação para formar um anel opcionalmente substituído tal como descrito na forma de realização 30.
Forma de realização 32b. Composto de Fórmula 1 ou de qualquer das formas de realização l-32a em que m é 2 ou 3. 42 ΡΕ2240454
Forma de realização 32c. Composto de Fórmula 1 ou de qualquer das formas de realização l-32b em que p é 0.
Forma de realização 32d. Composto de Fórmula 1 ou de qualquer das formas de realização l-32c em que Z é C (R8a) =C (R8b) ou S, desde que a unidade C (R8a) =C (R8b) eteja orientada de modo que o átomo de carbono ligado a R8b fique ligado como R3 na Fórmula 1.
Forma de realização 33. Composto da forma de realização 32d em que Z é CH= =CH ou CH=CF, desde que a unidade 0 11 0 esteja orientada de modo que 0 átomo de carbono ligado a F fique ligado como R3 na Fórmula 1. Forma de realização 34. Composto da forma de realização 32d em que Z é S.
Forma de realização 35. Composto de Fórmula 1 ou de qualquer das formas de realização 1-34 em que cada R5 é independentemente H ou C1-C4 alquilo.
Forma de realização 36. Composto da forma de realização 35 em que cada R5 é independentemente H ou metilo.
Forma de realização 37. Composto de Fórmula 1 ou de qualquer das formas de realização 1-36 em que R6 é H.
Forma de realização 38. Composto de Fórmula 1 ou 43 ΡΕ2240454 de qualquer das formas de realização 1-37 em que Q é Q-l, Q-5, Q-6 ou Q-9.
Forma de realização 39 Composto da forma de realização 38 em que Q é Q-l, Q- -5 ou Q-9. Forma de realização 40 Composto da forma de realização 38 em que Q é Q-l. Forma de realização 41 Composto da forma de realização 38 em que Q é Q-5. Forma de realização 42 Composto da forma de realização 38 em que Q é Q-6. Forma de realização 43 Composto da forma de realização 38 em que Q é Q-9. Forma de realização 44. Composto de qualquer das formas de realização 38, 39, 41 ou 43 em que Z 1 é 0. Forma de realização 45. Composto de qualquer das formas de realização 38, 39, 41 ou 43, em que Z1 é S . Forma de realização 46. Composto de qualquer das formas de realização 38, 39, 41 ou 43 em que Z 1 é NR14.
Forma de realização 47. Composto de Fórmula 1 ou de qualquer das formas de realização 1-46 em que cada R9 é independentemente H, halogéneo, ciano, Ci-C4 alquilo, Ci-C4 44 ΡΕ2240454 halogenoalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, SF5 ou S (0) nR12; ou C3-C6 cicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, C1-C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3.
Forma de realização 48. Composto da forma de realização 47 em que cada R9a é independentemente H, halogéneo, ciano, Ci — C4 alquilo , Ci~C4 halogenoalquilo, Ci -c4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, SF5 e S(0)nR12·
Forma de realização 49. Composto da forma de realização 47 em que cada R9a é independentemente C3-C6 cicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada um opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, C1-C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3.
Forma de realização 50. Composto de Fórmula 1 ou de qualquer das formas de realização 1-49 em que cada R9b é independentemente H, halogéneo, ciano, Ci~C4 alquilo, Ci~C4 halogenoalquilo, Ci~C4 alcoxi ou Ci~C4 halogenoalcoxi.
Forma de realização 51. Composto de Fórmula lr
Ir 45 ΡΕ2240454 em que X é 0 ou S; Y é 0 ou S; R1 é H, halogéneo, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 halogenoalcenilo, C2-C6 alcinilo, C2-C6 halogenoalcinilo ou C^CR10, ou R1 é C3-C6 cicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, Ci~C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3; ou R1 é fenilo, naftalenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, Ci-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, Ci-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alco-xicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquil-aminocarbonilo, Ci-C4 alcoxi, Ci-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 al-coxialquilo, S(0)nR12, Ci~C4 alquilamino e C2-C6 dialquil-amino; ou R1 é
cada A é independentemente C(R16)2, 0, S ou NR15; cada A1 é independentemente C(R17)2; R2 é CR5R6Q; 46 ΡΕ2240454 R3 é H, Ci-Cs alquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 halogenoalcenilo, C2-C6 alcinilo, C2-C6 halogen-oalcinilo ou C^CR10; ou R3 é C3-C6 cicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, Ci-C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3; ou R3 é fenilo, naftalenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alco-xicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquil-aminocarbonilo, C1-C4 alcoxi, Ci-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12, C1-C4 alquilamino e C2-C6 dialquil- amino; R4 é Ci-C6, Ci-C6 halogenoalquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 halogenoalcenilo, C2-C6 alcinilo, C2-C6 halogenoalquinilo ou C=CR10, ou R4 é C3-C6 cicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, C1-C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3; ou R4 é fenilo, naftalenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, Ci-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 al- 47 ΡΕ2240454 quilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxi-carbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilami-nocarbonilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alco-xialquilo, S(0)nR12/ C1-C4 alquilamino e C2-C6 dialquilamino; ou R3 e R4 são tomados conjuntamente com os átomos de azoto e carbono contíguos da ligação para formar um anel R-l opcionalmente substituído
R-l ou anel R-2
R-2 Z é C(R8)=C(R8) ou S; R5 é H, F, Cl, ciano ou C1-C4 alquilo; R6 é H, F, Cl ou CH3; Q é
Q-la 0-2a Q-3a Q-4* ΡΕ2240454 48
Q-6a
or Q-8a Q-5a Z1 é 0, S ou NR14; R7 é H, halogéneo, ciano, CF3, C1-C3 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo; cada R8 é independentemente H ou F; cada R9 é independentemente H, halogéneo, ciano, nitro, Ci -C4 alquilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 halogenoalcenilo, C2-C4 alcinilo, C2-C4 halogenoalcinilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 halogenoalcoxi, C(0)NH2, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C2-C4 halogenoalquilaminocarbonilo, C3-C7 halogenodialquilaminocarbonilo ou -S(0)nR12; ou cada R9 é independentemente C3-C6 cicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, Ci-C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3; ou cada R9 é independentemente fenilo ou um anel hetero-aromático com 5 ou 6 membros, cada um opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcar-bonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, 49 ΡΕ2240454
Cs—C7 dialquilaminocarbonilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halo-genoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12í C1-C4 alquilamino e C2-C6 dialquilamino; cada R10 é independentemente Si(R11)3 ou fenilo opcional mente substituído com halogéneo, ciano, nitro, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 haloge-noalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquil- carbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocar- bonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C2-C6 alcoxialquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, -S(0)nR12, C1-C4 alquil amino ou C2-C6 dialquilamino; cada R11 é independentemente C1-C4 alquilo; cada R12 é independentemente C1-C4 alquilo ou C1-C4 halo- genoalquilo; R14 é C1-C4 alquilo; cada R15 é independentemente C1-C4 alquilo; cada R16 é independentemente H ou C1-C4 alquilo; cada R17 é independentemente H ou F; m é 1 , 2 ou 3; cada n é independentemente 0, 1 ou 2; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada r é independentemente 0, 1 ou 2; e v é 1 ou 2;
Forma de realização 52. Composto da forma de realização 51 em que X é O.
Forma de realização 53. Composto da forma de realização 51 em que Y é O. 50 ΡΕ2240454
Forma de realização 54. Composto da forma de realização 51 em que R1 é fenilo, naftalenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, Ci-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalq-uilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilamino-carbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12, C1-C4 alquil- amino e C2-C6 dialquilamino.
Forma de realização 55. Composto da forma de realização 54 em que R1 é fenilo opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, C1-C2 halogenoalquilo, C1-C2 alcoxi e C1-C2 halogenoalcoxi.
Forma de realização 56. Composto da forma de realização 54 em que R1 é 2-, 3-ou 4-piridinilo opcionalmente substituído com halogéneo, ciano, C1-C2 haloge noalquilo, Ci-C2 alcoxi ou Ci-C2 halogenoalcoxi.
Forma de realização 57. Composto de Fórmula lr em que R1 é
51 ΡΕ2240454
R-2
Forma de realização 62 . Composto da forma de realização 51 em que R5 é H ou ch3. Forma de realização 63. Composto da forma de realização 51 em que R6 é H. Forma de realização 64 . Composto da forma de realização 51 em que Q é Q-la, Q-2a , Q-3a, Q- 4a ou Q-5a. Forma de realização 65. Composto da forma de realização 64 em que Q é Q-la ou Q- 5a. Forma de realização 66. Composto da forma de realização 51 em que R9 é F ou Cl. Forma de realização 67 . Composto da forma de realização 51 em que R3 e R4 são tomados conjuntamemte com os átomos de azoto e carbono i de ligação contíguos para formar o anel R-2
Forma de realização 68. Composto da forma de realização 51 ou da forma de realização 67 em que Z é CH=CH. 52 ΡΕ2240454
Forma de realização 69. Composto da forma de realização 51 ou da forma de realização 67 em que Z é S.
Forma de realização 70. Composto de Fórmula ls
Is em que X é O ou S; Y é 0 ou S; R1 é H, halogéneo, Ci-C6 alquilo, C2-C6 halogenoalquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 halogenoalcenilo, C2-C6 alcinilo, C2-C6 halogenoalcinilo ou C=CR ; ou R1 é C3-Cg cicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes selec-cionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, C4-C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3; ou R1 é fenilo, naftalenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C4-C4 halogenoalquilo, C2-C4 al-quilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alco-xicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquil-aminocarbonilo, C4-C4 alcoxi, C4-C4 halogenoalcoxi, C2_C6 53 ΡΕ2240454 alcoxialquilo, S(0)nR12, C1-C4 alquilamino e C2-C6 dial- quilamino; ou R1 é A.
cada A é independentemente C(R16)2, O, S ou NR15; cada A1 é independentemente C(R17)2; R2 é CR5R6Q; R3 é H, C1-C6, Ci-Cô halogenoalquilo, C2-Ce alcenilo, C2-Ce halogenoalcenilo, C2-C6 alcinilo, C2-C6 halogenoalcinilo ou OCR10; ou R3 é C3-C6 cicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes selec-cionados independentemente do grupo que consiste em halo-géneo, Ci-C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3; ou R3 é fenilo, naftalenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, Ci-C4 halogenoalquilo, C2-C4 al-quilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxi-carbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilami-nocarbonilo, C4-C4 alcoxi, Ci-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S (0) nR12, Ci-C4 alquilamino e C2-C6 dialquilamino; R4 é C1-C6 alquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, C2-C6 alcenilo, C2 — C 6 halogenoalcenilo, C2-C6 alcinilo, C2-C6 halogenoalcinilo ou C=CR10; ou 54 ΡΕ2240454 R4 é C3-C6 cicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do qrupo que consiste em halogéneo, C1-C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3; ou R4 é fenilo, naftalenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do qrupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 al-quilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxi-carbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilamino-carbonilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alco-xialquilo, S(0)nR12, Ci-C4 alquilamino e C2-C6 dialquilamino; ou R3 e R4 são tomados conjuntamente com os átomos de azoto e carbono contíguos da ligação para formar um anel R-l opcionalmente substituído
ou um anel aromático R—2 opcionalmente substituído
55 ΡΕ2240454 Z é C (R8) =C (R8) ; R5 é H, F, Cl, ciano ou Ci-C4 alquilo; R6 é H, F, Cl e CH3; Q é
Q-6a Q-5a Z1 é 0, S ou NR14; R7 é H, halogéneo, ciano, CF3, C1-C3 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo; cada R8 é independentemente H ou F; cada R9 é independentemente H, halogéneo, ciano, nitro, Ci-C4 alquilo, C7-C4 halogenoalquilo, C2_C4 alcenilo, C2_C4 halogenoalcenilo, C2~C4 alcinilo, C2_C4 halogenoalquinilo, Ci~C4 alcoxi, Ci-C4 halogenoalcoxi, C2_C4 alquilcarbonilo, C2~C4 halogenoalquilcarbonilo, C2~C4 alcoxicarbonilo, C2~C4 halogenoalcoxi, C(0)NH2, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C2-C4 halogenoalquilaminocarbonilo, C3-C7 halogenodialquilaminocarbonilo ou -S(0)nR12; ou cada R9 é independentemente C3-C6 cicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados do grupo que consiste em 56 ΡΕ2240454 halogéneo, C1-C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3; cada R10 é independentemente Si(R11)3; ou fenilo opcionalmente substituído com halogéneo, ciano, nitro, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogeno-alquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquil-carbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocar-bonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C2-C6 alcoxialquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, -S(0)nR12, C1-C4 alquil- amino e C2-C6 dialquilamino; cada R11 é independentemente C1-C4 alquilo; cada R12 é independentemente C1-C4 alquilo ou C1-C4 halo-genoalquilo; R14 é C1-C4 alquilo; cada R15 é independentemente C1-C4 alquilo; cada R16 é independentemente H ou C1-C4 alquilo; cada R17 é independentemente H ou F; m é 1 , 2 ou 3; cada n é independentemente 0, 1 ou 2; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada r é independentemente 0, 1 ou 2; e v é 1 ou 2;
Forma de realização 71. Composto da forma de realização 70 em que X é O.
Forma de realização 72. Composto da forma de realização 70 em que Y é O.
Forma de realização 73. Composto da forma de 57 ΡΕ2240454 realização 70 em que R1 é fenilo, naftalenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, Ci-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, Ci-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoal-quilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocar-bonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, Ci-C4 alcoxi, Ci-C4 halogenoalcoxi, C2-Cg alcoxialquilo, S(0)nR12, C1-C4 alquil- amino e C2-C6 dialquilamino.
Forma de realização 74. Composto da forma de realização 73 em que R1 é fenilo opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, Ci~C2 halogenoalquilo, Ci~C2 alcoxi e C4-C2 halogenoalcoxi.
Forma de realização 75. Composto da forma de realização 73 em que R1 é 2-, 3-ou 4-piridinilo opcionalmente substituído com halogéneo, ciano, Ci~C2 halogenoalquilo, Ci-C2 alcoxi e Ci-C2 halogenoalcoxilo. forma de
Forma de realização 76. Composto da realização 70 em que R1 é
ΡΕ2240454 58
Forma realização 70 em Forma realização 70 em Forma realização 70 em de realização 81. que R5 é H ou CH3. de realização 82. que R6 é H. de realização 83. que Q é Q-la, Q-2a,
Composto da forma de
Composto da forma de
Composto da forma de Q-3a, Q-4a ou Q-5a.
Forma realização 83 em Forma realização 70 em de realização 84. Composto que Q é Q-la ou Q-5a. de realização 85. Composto que R9 é F ou Cl. da forma de da forma de
Forma de realização 86. Composto da forma de realização 70 em que R3 e R4 são tomados conjuntamemte com os átomos de azoto e carbono da ligação contígua para formar um anel aromático R-2 opcionalmente substituído
R-2
Forma de realização 87. Composto da forma de realização 70 ou forma de realização 86 em que Z é CH=CH. São de realçar os compostos de Fórmulas 1, lr e 59 ΡΕ2240454 ls ou de qualquer das formas de realização 1-87 em que X e Y são 0, uma composição compreendendo o referido composto e a sua utilização para o controlo de uma praga de invertebrados.
As formas de realização desta invenção, incluindo as formas de realização 1-87 acima bem como quaisquer outras formas de realização aqui descritas, podem ser combinadas de qualquer maneira, e as descrições das variáveis nas formas de realização referem-se não só aos compostos de Fórmulas 1, lr e ls mas também aos compostos de partida e compostos intermediários úteis para a preparação dos compostos de Fórmulas 1, lr e ls. Além disso, as formas de realização desta invenção, incluindo as formas de realização 1-87 acima, bem como quaisquer outras formas de realização aqui descritas, e qualquer combinação sua, referem-se às composições e métodos da presente invenção.
As combinações de formas de realização 1-50 são ilustradas por:
Forma de realização A. Composto de Fórmula 1 em que X é 0; Y é 0; R1 é H ou halogéneo; ou R1 é fenilo ou um anel heteroaromático com 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selec- 60 ΡΕ2240454 cionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 halogenoalcenilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquil-aminocarbonilo, C (O) N- (CH2Z2CH2)-, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12/ S(0)2R13, C1-C4 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, SF5, Si(CH3)3, CHO, hidroxilo, 0C(0)R19 e N (R20) C (O) R19; ou R1 é
ou R1 é C (X1) R18 ou C (=NOR23) R18; ou R1 é um sistema de anéis biciclico heteroaromático com 8 a 10 membros opcionalmente substituído em membros do anel carbonos com até 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, SF5, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(0)N-(CH2Z2CH2)-, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S (0)nR12, S (0) 2R13, C1-C4 alquilamino, C2-C6 dialquilamino,
Si(CH3)3, CHO, hidroxilo, 0C(0)R19 e N (R20) C (O) R19, e opcionalmente substituído em membros do anel azotos com metilo; ou R1 é fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, 61 ΡΕ2240454 cada substituído com GQ1, cada opcionalmente substituído com 1 Q2 e cada opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, SF5, Ci-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, Ci~C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alco-xicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilami-nocarbonilo, C (0) N-(CH2Z2CH2)-, Ci-C4 alcoxi, C4-C4 halo-genoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12, S(0)2R13, Ci-C4 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, Si(CH3)3, CHO, hidroxilo, OC (0) R19 e N (R20) C (0) R19; G é uma ligação directa; Q1 é fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, Ci-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, Ci-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(0)N-(CH2Z2CH2)-, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S (0)nR12, S(0)2R13, C1-C4 alquilamino, C2-C6 di alquilamino, SF5, Si (CH3)3, CHO, hidroxilo, 0C(0)R19 e N (R20) C (0) R19; R2 é CR5R6Q; R3 é H, C1-C6 alquilo, C1-C6 halogenoalquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 halogenoalcenilo, C2-C6 alcinilo, C2-C6 halogenoal-cinilo ou C^CR10; ou R3 é C3-C6 cicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes selec- ΡΕ2240454 cionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, C1-C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3; R4 é Ci-Cõ alquilo, C1-C6 halogenoalquilo, C2-C6 alcenilo, C2~Ce halogenoalcenilo, C2-C6 alcinilo, C2-C6 halogeno-alcinilo ou C=CR10, ou R4 é C3-C6 cicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes selec-cionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, C1-C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3; ou R3 e R4 são tomados conjuntamemte com os átomos de azoto e de carbono contíguos da ligação para formar um anel R-l opcionalmente substituído
ou anel R-2
R»2 Z é C (R8a) =C (R8b) ou S, desde que a unidade C (R8a) =C (R8b) esteja orientada de modo que o átomo de carbono ligado a R8b fique ligado como R3 na Fórmula 1; cada R5 é independentemente H, F, Cl, ciano ou C1-C4 alquilo; 63 ΡΕ2240454 cada R6 é independentemente H, F, Cl ou CH3; e Q é
Q4
Q-9 Q-5 Q-6
Forma de Realização B. Composto da forma de realização A, em que X é 0; e Y é 0.
Forma de realização C. Composto da forma de realização B em que R3 é C1-C6 alquilo ou C1-C6 halogenoalquilo; e R4 é Ci-C6 alquilo ou Ci-C6 halogenoalquilo.
Forma de realização D. Composto da forma de realização C em que R3 é CH3; e R4 é CH3.
Forma de realização E. Composto da forma de realização B em que R3 e R4 são tomados conjuntamemte com os átomos de azoto e carbono de ligação contíguos para formar um anel R-l opcionalmente substituído; m é 2 ou 3; e p é 0 . 64 ΡΕ2240454
Forma de realização F. Composto da forma de realização B em que R3 e R4 são tomados conjuntamemte com os átomos de azoto e carbono de ligação contíguos para formar um anel R—2 opcionalmente substituído; e Z é CH=CH ou CH=CF, desde que a unidade CH=CF esteja orientada de modo que o átomo de carbono ligado a F esteja ligado como R3 na Fórmula 1.
Forma de realização G. Composto da forma de realização B em que R3 e R4 são tomados conjuntamemte com os átomos de azoto e carbono de ligação contíguos para formar um anel R-2 opcionalmente substituído; e ZéS.
Forma de realização H. Composto de qualquer das formas de realização C-G em que R1 é H ou halogéneo.
Forma de realização I. Composto de qualquer das formas de realização C-G em que R1 é fenilo ou piridinilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 halogenoalcenilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 haloge-noalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilamino-carbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(0)N-(CH2Z2CH2)-, Ci-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, -S(0)nR12, S (0) 2R13, C1-C4 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, SF5, Sí(CH3)3, CHO, hidroxilo, 0C(0)R19 e N (R20) C (0) R19. 65 ΡΕ2240454
Forma de realização J. Composto da forma de realização I em que R1 é fenilo ou piridinilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, Ci-C4 alquilo, Ci-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicar-bonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilamino-carbonilo, C (0) N- (CH2Z2CH2)Ci-C4 alcoxi, Ci-C4 halogeno-alcoxi, C2_C6 alcoxialquilo, S(0)nR12 e -S(0)2R13·
Forma de realização K. Composto de qualquer das formas de realização C-G em que R1 é C (X1) R18 ou C (=NOR23)R18; e X1 é 0.
Forma de realização L. Composto de qualquer das formas de realização C-G em que R1 é fenilo ou piridinilo, cada substituído com GQ1 e ainda opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, SF5, Ci-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(0)N-(CH2Z2CH2) -, C1-C4 alcoxi, Ci-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12, S(0)2R13, C1-C4 alquilamino, C2-C6 dial- quilamino, Si(CH3)3, CHO, hidroxilo, 0C(0)R19 e N(R20)C-(0) R19. 66 ΡΕ2240454
Forma de realização M. Composto da forma de realização G, em que R1 é fenilo ou piridinilo, cada substituído com GQ1 e ainda opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selec-cionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, SF5, Ci-C4 alquilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilami-nocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(0)N-(CH2Z2CH2) C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12 e -S (0) 2R13; e Q1 é fenilo ou piridinilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, C1-C4 alquilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C (0)N- (CH2Z2CH2)-, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halo- enoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12 e -S(0)2R13·
Forma de realização P. Composto da forma de realização 0 em que Q é Q—1, Q-5, Q-6 ou Q-9; R5 é H ou metilo; R6 é H; cada R9 é independentemente H, halogéneo, ciano, C2-C4 alquilo, C1-C4 halogenoalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, SF5 ou S(0)nR12; ou C3-C6 cicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados do grupo que consiste em 67 ΡΕ2240454 halogéneo, Ci-C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3; e cada R9b é independentemente H, halogéneo, ciano, C1-C4 alquilo, C1-C4 halogenoalquilo, C1-C4 alcoxi ou C1-C4 halo-genoalcoxi.
As combinações de formas de realização 51-69 são ilustradas por:
Forma de realização AI. Composto de Fórmula lr
em que X é 0; Y é 0; e R3 e R4 são tomados conjuntamemte com os átomos de azoto e carbono de ligação contíguos para formar um anel R-2
Z
// R-2
Forma de realização BI. Composto da forma de realização AI em que 68 ΡΕ2240454 R1 é fenilo, naftalenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, Ci~C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 al-quilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxi-carbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilamino-carbonilo, Ci-C4 alcoxi, Ci-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxi- alquilo, S(0)nR12, Ci-C4 alquilamino e C2-C6 dialquilamino; ou
Forma de realização Cl. Composto da forma de realização BI em que Q é Q-la, Q-2a, Q-3a, Q-4a ou Q-5a.
Forma de realização Dl. Composto da forma de realização Cl em que Z é CH=CH; R1 é fenilo opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, Ci-C2 halogenoalquilo, C1-C2 alcoxi e C1-C2 halogenoalcoxi; R5 é H ou CH3; Q é Q-la ou Q-5a; R6 é H; 69 ΡΕ2240454 R9 é F ou Cl; e r é 1. de 2 que l-C2
Forma de realização El. Composto da forma realização Cl em que Z é S ; R1 é fenilo opcionalmente substituído com 1 ou substituintes seleccionados independentemente do grupo consiste em halogéneo, ciano, C1-C2 halogenoalquilo, C alcoxi e C1-C2 halogenoalcoxi; R5 é H ou CH3; Q é Q-la ou Q-5a; R6 é H; R9 é F ou Cl; e r é 1. são
As combinações das formas de realização 70-87 ilustradas por:
Forma de realização A2. Composto de Fórmula ls
em que X é O; Y é O; e 1$ 70 ΡΕ2240454 R3 e R4 são tomados conjuntamemte com os átomos de azoto e carbono de ligação contíguos para formar um anel aromático R-2 opcionalmente substituído
C
R-2
Forma de realização B2. Composto da forma de realização A2 em que R1 é fenilo, naftalenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 al-quilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxi-carbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilami-nocarbonilo, Cl-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12, C1-C4 alquilamino e C2-C6 dial- quilamino; ou
Forma de realização C2. Composto da forma de realização B2 em que Q é Q-la, Q-2a, Q-3a, Q-4a ou Q-5a. 71 ΡΕ2240454
Forma de realização D2. Composto da forma de realização C2 em que Z é CH=CH; R1 é fenilo opcionalmente substituído com 1 ou 2 substi-tuintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, C1-C2 halogenoalquilo, C1-C2 alcoxi e C1-C2 halogenoalcoxi; R5 é H ou CH3; Q é Q-la ou Q-5a; R6 é H; R9 é F ou Cl; e r é 1.
Formas de realização específicas incluem compostos de Fórmula 1 seleccionados do grupo que consiste em: sal interno de 1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-3-(2,4-di-fluorofenil) -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [ 1,2-a] pirimidinio; sal interno de 1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-3-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidinio; sal interno de 3-(3-clorofenil)-1-[(2-cloro-5-tiazolil)-metil]-2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]-pirimidinio; sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-4-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-4H-pirido[1,2-a]-pirimidinio; 72 ΡΕ2240454 sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-4 oxo-3- [3 - (trif luorometoxi) fenil] -4H-pirido [1,2-a]-pirimidínio; sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-(4-fluoro fenil) -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [ 1,2- a] pirimidínio ; sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-4 οχο-3-fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidínio; sal interno de 1-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-(2,4-difluo rofenil) -2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidínio; sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-3 (4-metoxif enil) -4-oxo-4fí-pirido [ 1,2-a] pirimidínio; sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-3 (3-metoxifenil) -4-oxo-4i7-pirido [ 1,2-a] pirimidínio; sal interno de 1-[(6-fluoro-3-piridinil)metil]-3-(4-fluoro fenil) -2- hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [ 1,2- a] pirimidínio; sal interno de 3-(3-bromofenil)-1-[(2-cloro-5-tiazolil) metil ] -2 -hidroxi-4 -oxo- 4i7-pir ido [ 1,2 - a ] -pirimidínio; sal interno de 3-(3-bromofenil)-1-[(6-cloro-3-piridinil) metil] -2-hidroxi-4-oxo-4i7-pirido [ 1,2-a] -pirimidínio; 73 ΡΕ2240454 sal interno de 1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-2-hidroxi-4 oxo-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]-4H-pirido[1,2-a]-pirimidínio; sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-4 oxo-3 - [4 - (trifluorometil) -2-piridinil] -4#-pirido [1,2-a]-pirimidínio; sal interno de 1-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-(2-cianofe nil) -2-hidroxi-4-oxo-4ií-pirido [ 1,2-a] pirimidínio; sal interno de 8-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-7-hidroxi-5 oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]-pirimidínio; sal interno de 8-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-6-(4-fluoro fenil) -7-hidroxi-5-oxo-5lí-tiazolo [3,2-a] pirimidínio; sal interno de 8-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-7-hidroxi-5 oxo-6-[3-(trifluorometoxi)fenil]-5H-tiazolo[3,2-a]-pirimidínio; sal interno de 8-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-7-hidroxi-5 oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidínio; sal interno de 8-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-6-(4-fluoro fenil) -7-hidroxi-5-oxo-5ií-tiazolo [3,2-a] pirimidínio; sal interno de 8-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-7-hidroxi-5 oxo-6-[3-(trifluorometoxi)fenil]-5H-tiazolo[3,2-a]- pirimidínio; 74 ΡΕ2240454 sal interno de 3-[3-(6-cloro-3-piridinil)fenil]-1-[(2-clo-ro-5-tiazolil) metil] -2-hidroxi-4-oxo-4lí-pirido [1,2-a] -pirimidinio; sal interno de 1-[(6-fluoro-3-piridinil)metil]-2-hidroxi-4-oxo-3- [3- (trif luorometoxi) fenil] -4ff-pirido [ 1,2-a] -pirimidinio; sal interno de 3-(5-cloro-2-fluorofenil)-1-[(2-cloro-5-tiazolil) metil] -2-hidroxi-4-oxo-4ff-pirido [ 1,2-a] -pirimidinio; sal interno de 1-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-[2-cloro-5-(trif luorometoxi) fenil] -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [1,2-a] - pirimidinio ; sal interno de 3-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-l-[(1-metil-H-pirazol-4-il)metil]-4-oxo-4#-pirido[1,2-a]pirimidinio; sal interno de 2-hidroxi-l-[(l-metil-H-pirazol-4-il)metil]-4-oxo-3-fenil-4/í-pirido [ 1,2-a] pirimidinio; sal interno de l-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-(3,5-dimeto-xifenil) -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [ 1,2-a] pirimidinio; sal interno de 1-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-[2-fluoro-5-(trif luorometoxi) fenil] -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [1,2-a] - pirimidinio; ΡΕ2240454 sal interno de 3-(2-cloro-4-piridinil)-1-[(2-cloro-5-tiazo-lil)metil]-2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]-pirimidínio; sal interno de 1-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-(2-fluoro-5-bromofenil) -2-hidroxi-4-oxo-4ií-pirido [1,2-a]pirimidínio; sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-4-oxo-3- (2,4,5-trif luorofenil) -4fí-pirido [ 1,2-a] pirimidínio; sal interno de 3-[3-bromo-5-(trifluorometoxi)fenil]-1-[(2-cloro-5-tiazolil) metil] -2-hidroxi-4-oxo-4ií-pirido [ 1,2-a] -pirimidínio; sal interno de 3-[3-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-1-[(2-cloro-5-tiazolil) metil] -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [ 1,2-a] -pirimidínio; sal interno de l-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-[2-fluoro-5-(trif luorometil) fenil ] -2-hidroxi-4-oxo-4ií-pirido [ 1,2-a] -pirimidínio; sal interno de l-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-3-(2-metoxifenil) -4-oxo-4ií-pirido [ 1,2-a] pirimidínio; sal interno de 1-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-(2-fluorofe-nil)-2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidínio; sal interno de 8-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-3-(2-fluoro-fenil)-7-hidroxi-5-oxo-5fí-tiazolo[3,2-a] pirimidínio; 76 ΡΕ2240454 sal interno de 3-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-5-(4-fluoro-fenil)-3,6-di-hidro-4-hidroxi-l,2-dimetil-6-oxopirimidinio; sal interno de 1-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-[3-(6-fluo-ro-3-piridinil)-5-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidinio; sal interno de 1-[1-(6-cloro-3-piridinil)etil]-3-(4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-4-oxo-4ií-pirido [ 1,2-a] pirimidinio; sal interno de 1-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-(etoxicarbo-nil) -2-hidroxi-4-oxo-4.ff-pirido [1,2-a] -pirimidinio; sal interno de 3-benzoil-l-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidinio; sal interno de 3-(2,4-difluorofenil)-1-[(6-fluoro-3-piridi-nil) metil ] -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [ 1,2-a] -pirimidinio; sal interno de 1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-2-hidroxi-3-(3-metoxifenil)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidinio; sal interno de 1-[ ( 6-cloro-3-piridinil)metil]-3-(2,3-di-fluorofenil) -2-hidroxi-4-oxo-4íí-pirido [1,2-a] pirimidinio; sal interno de 1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-3-(2-fluoro-3-metoxifenil) -2-hidroxi-4-oxo-4íí-pirido [1,2-a] pirimidinio; 77 ΡΕ2240454 sal interno de 3- (3,5-dimetoxifenil)-1-[(6-fluoro-3-piri dinil) metil ] -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [ 1,2-a] -pirimidínio; sal interno de 1-[(6-fluoro-3-piridinil)metil]-2-hidroxi-4 oxo-3- [3- (trif luorometil) fenil] -4#-pirido [ 1,2-a] -pirimidínio; sal interno de 3-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-l-[(2-metil-5 tiazolil) metil] -4-oxo-4tf-pirido [1,2-a] pirimidínio; sal interno de 2-hidroxi-4-oxo-3-fenil-l-[(5-tiazolil)me til]-4H-pirido[1,2-a]pirimidínio; sal interno de 3-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-4-oxo-l-[ (5 tiazolil) metil] -4fí-pirido [ 1,2-a] pirimidínio; sal interno de 3-(2-fluorofenil)-1-[(6-fluoro-3-piridinil) metil] -2-hidroxi-4-oxo-4íí-pirido [1,2-a] -pirimidínio; sal interno de 1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-3-[2-cloro-5 (trifluorometil) fenil] -2-hidroxi-4-oxo-4íí-pirido [1,2-a] -pirimidínio ; sal interno de 3- (2-fluoro-4-cianofenil)-1-[(6-fluoro-3 piridinil) metil] -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [1,2-a] -pirimidínio; sal interno de 1-[(6-fluoro-3-piridinil)metil]-3-[2-fluoro 5- (trifluorometil) fenil] -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [1,2-a] -pirimidínio; e 78 ΡΕ2240454 sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-4-oxo-3-[3-(6-trifluorometil-3-piridinil)fenil]-4H-pirido-[1,2-a]pirimidinio. É de notar que os compostos da presente invenção são caracterizados por padrões metabólicos e/ou de actividade residual no solo favoráveis e apresentam acti-vidade de controlo de um espectro de pragas de invertebrados agronómicas e não agronómicas.
De interesse particular, por razões do espectro de controlo de pragas de invertebrados e importância económica, proteção de culturas agronómicas de danos ou lesões causados por pragas de de invertebrados por controlo de pragas de invertebrados são formas de realização da invenção. Os compostos desta invenção devido às suas propriedades de translocação favoráveis ou sistemicidade em plantas também protegem as partes foliares ou outras partes da planta que não estão directamente em contacto com um composto de Fórmula 1 ou uma composição compreendendo o composto.
Também dignas de nota como formas de realização da presente invenção são composições que compreendem um composto de qualquer das formas de realização anteriores, bem como quaisquer outras formas de realização aqui descritas, e quaisquer combinações suas, e pelo menos um componente adicional seleccionado do grupo que consiste num 79 ΡΕ2240454 tensoactivo, um diluente sólido e um diluente liquido, compreendendo opcionalmente as referidas composições ainda pelo menos um composto ou agente biologicamente activo adicional.
Mais dignas de nota como formas de realização da presente invenção são composições para o controlo de uma praga de invertebrados compreendendo uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de qualquer das formas de realização anteriores, bem como de quaisquer outras formas de realização aqui descritas, e quaisquer combinações suas, e pelo menos um componente adicional seleccionado do grupo que consiste num tensoactivo, um diluente sólido e um diluente liquido, compreendendo ainda opcionalmente as referidas composições uma quantidade biologicamente eficaz de pelo menos um composto ou agente biologicamente activo adicional.
As formas de realização da invenção incluem também uma composição para a protecção de um animal compreendendo um composto (i.e., numa quantidade parasi-ticidamente eficaz) de qualquer das formas de realização anteriores, e um veiculo.
As formas de realização da invenção incluem ainda métodos não terapêuticos para o controlo de uma praga de invertebrados compreendendo fazer contactar a praga de invertebrados ou o seu ambiente com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de qualquer das formas 80 ΡΕ2240454 de realização anteriores (e.g., como uma composição aqui descrita). É de interesse particular um método não terapêutico para proteger um animal compreendendo a administração ao animal de uma quantidade parasiticidamente eficaz de um composto de qualquer das formas de realização anteriores (e.g., como uma composição aqui descrita).
Formas de realização da invenção incluem uma composição que compreende um composto de qualqueRdas formas de realização precedentes, na forma de uma formulação liquida de encharcar o solo.
Formas de realização da invenção também incluem uma composição compreendendo um composto de qualquer das formas de realização anteriores, na forma de uma formulação liquida para encharcar o solo. As formas de realização da invenção incluem ainda métodos para o controlo de uma praga de invertebrados compreendendo fazer contactar o solo com uma composição liquida como uma composição para encharcar o solo, compreendendo uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de qualquer das formas de realização anteriores.
As formas de realização da invenção incluem também uma composição para pulverização para controlar uma praga de invertebrados compreendendo uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de qualquer das formas de realização anteriores e um propulsor. Formas de realização da invenção incluem ainda uma composição isco 81 ΡΕ2240454 para controlar uma praga de invertebrados compreendendo uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de qualquer das formas de realização anteriores, um ou mais materiais alimentares, opcionalmente um atractor, e opcionalmente um humectante. Formas de realização da invenção incluem também um dispositivo para controlar uma praga de invertebrados compreendendo a referida composição de isco e um invólucro adaptado para receber a referida composição de isco, em que o invólucro tem pelo menos uma abertura dimensionada para permitir que a praga de invertebrados passe através da abertura de modo a que a praga de invertebrados possa ter acesso à referida composição de isco a partir de um local no exterior do invólucro, e em que o invólucro está ainda adaptado para ser colocado dentro ou perto de um sitio de actividade potencial ou conhecida da praga de invertebrados.
As formas de realização da invenção também incluem um método para proteger uma semente de uma praga de invertebrados compreendendo fazer contactar a semente com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de qualquer das formas de realização anteriores (e.g., como uma composição aqui descrita).
As formas de realização da invenção também incluem métodos não terapêuticos para proteger um animal de uma praga de parasitas invertebrados compreendendo a administração ao animal de uma quantidade parasiticidamente eficaz de um composto de qualquer das formas de realização anteriores. ΡΕ2240454
As formas de realização da invenção também incluem métodos para o controlo de uma praga de invertebrados compreendendo pôr em contacto a praga de invertebrados ou o seu ambiente com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de Fórmula 1, um seu iV-óxido ou um seu sal (e.g., como uma composição aqui descrita), desde que os métodos não sejam métodos de tratamento médico de um corpo humano ou animal por terapêutica.
Esta invenção também se relaciona com métodos em que a praga de invertebrados ou o seu meio é posto em contacto com uma composição compreendendo uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de Fórmula 1, um seu N-óxido ou um seu sal, e pelo menos um componente adicional seleccionado do grupo que consiste em tensoactivos, diluentes sólidos e diluentes liquidos, compreendendo ainda a referida composição opcionalmente uma quantidade biologicamente eficaz de pelo menos um composto ou agente biologicamente activo adicional, desde que os métodos não sejam métodos de tratamento médico de um corpo humano ou animal por terapêutica.
Um ou mais dos seguintes métodos e variações tal como descritos nos Esquemas 1-19 podem ser utilizados para preparar os compostos de Fórmula 1. As definições de R1, R2, R3, R4, R9, R10, R18, R23, X e Y nos compostos de Fórmulas 1-22 abaixo são como definidos acima no Sumário da Invenção ΡΕ2240454 salvo indicação em contrário. As fórmulas la-11 são vários subconjuntos ds Fórmula 1, e todos os substituintes para as Fórmulas la-11 são como definidos acima para a Fórmula 1 salvo indicação em contrário. Temperatura ambiente é definida como cerca de 20-25°C.
Os compostos de fórmula geral la (i.e., Fórmula 1 em que X e Y são 0) podem ser preparados por condensação de compostos de Fórmula 2 adequadamente substituídos com ácidos malónicos opcionalmente substituídos (3a), na presença de agentes de condensação como ilustrado no Esquema 1. Os agentes de condensação podem ser carbodiimidas, como diciclo-hexilcarbodiimida (ver, por exemplo, Koch, A. et al. Tetrahedron 2004, 60, 10011-10018) ou outros agentes bem conhecidos na técnica para formar ligações amida com ou sem agentes activantes como N-hidroxibenzotriazole como descrito em Science of Synthesis 2005, 21, 17-25 e Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852. Esta reacção é tipicamente realizada num solvente orgânico inerte, como diclo-rometano ou 1,2-dicloroetano, a temperaturas de cerca de 0 a cerca de 80°C durante um período de 10 min a vários dias.
84 ΡΕ2240454
Os compostos de Fórmula la podem também ser preparados pela condensação de compostos de Fórmula 2 com ésteres de ácido malónico (3b) , em que R é um grupo C1-C5 alquilo, preferencialmente um grupo C1-C4 alquilo, como ilustrado no Esquema 2. Estas reacções podem ser realizadas sem solvente ou na presença de solventes inertes, como descrito em Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1999, 72 (3), 503-509. Os solventes inertes incluem, mas não estão limitados a hidrocarbonetos de elevado ponto de ebulição, como mesitileno, tetralina ou cimeno, ou éteres de elevado ponto de ebulição como éter difenilico. As temperaturas típicas variam de 50 a 250°C. São de realçar as temperaturas de 150 a 200°C, que tipicamente proporcionam tempos de reacção rápidos e rendimentos elevados. Estas reacções também podem ser realizadas em reactores de microondas dentro das mesmas gamas de temperatura. Os tempos de reacção típicos variam de 5 minutos a várias horas.
Os compostos de Fórmula 3a podem ser preparados por uma variedade de métodos conhecidos na técnica, por exemplo por hidrólise básica dos compostos de Fórmula 3b. Os compostos de Fórmula 3b podem ser preparados por arilação de ésteres malonato catalisada por paládio (J. Org. Chem. 2002, 67, 541-555) ou cobre (Org. Lett. 2002, 4, 269-272 e Org. Lett. 2005, 7, 4693-4695). 85 ΡΕ2240454
1 3b (R é Cj-Cj aâqeJo)
Esquema 2cm —~
Os compostos de Fórmula la também podem ser preparados por tratamento de compostos de Fórmula 2 com ésteres activados de Fórmula 3c em que LvO é um grupo de saída activado como ilustrado no Esquema 3. Exemplos de Lv preferidos para facilidade de síntese ou reactividade são 2,4,6-triclorofenilo, pentaclorofenilo ou pentafluorofenilo, como descrito em Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) 1991, 324, 863-6. Outros ésteres activados são bem conhecidos na técnica e incluem, mas não estão limitados a ésteres de N-hidroxissuccinimida (ver, por exemplo, J. Am. Chem. Chem. Soc. 2002, 124, 6872-6878). As temperaturas típicas variam de 50 a 200°C. De nota são as temperaturas entre 50 e 150°C, que tipicamente proporcionam tempos de reacção rápidos e rendimentos elevados. Estas reacções podem ser realizadas com ou sem solvente, como tolueno, e em reactores de microondas dentro das mesmas gamas de temperatura. Os tempos de reacção típicos variam de 5 minutos a 2 horas.
3c 2 86 ΡΕ2240454
Os compostos da Fórmula 3c podem ser preparados, por exemplo, a partir de compostos de Fórmula 3a (ver, por exemplo, J. Het. Chem. 1980, 17, 337).
Os compostos de Fórmula la também podem ser preparados por condensação de compostos de Fórmula 2 com compostos de Fórmulas 3d ou 3e, ou por condensação de compostos de Fórmula 2 com misturas de compostos de Fórmulas 3d e 3e como ilustrado no Esquema 4. Estas reacções são tipicamente realizadas num solvente inerte, como diclorometano, e opcionalmente na presença de dois ou mais equivalentes de um aceitador de ácido (ver, por exemplo, Zeitschrift fur Naturforschung, Teil B: Anorganische Chemie, Organische Chemie 1982, 37B (2), 222-33). Os aceitadores de ácido típicos incluem, mas não estão limitados a trietilamina, N, IV-diisopropiletilamina, piridi-na e piridinas substituídas.
3* 87 ΡΕ2240454
Os compostos de Fórmula lb (i.e. Fórmula la em que R1 é H) podem ser preparados por condensação de compostos de Fórmula 2 com subóxido de carbono (3f) (ver, por exemplo, J. Org. Chem. 1972, 37(9), 1422-5) como ilustrado no Esquema 5. As reacções são tipicamente realizadas num solvente inerte como éter e podem incluir a utilização de um catalisador AICI3.
Esquema 5
O
+ 0~C“€—C—O —— Ν'
R
MH 1, at R* 2
Os compostos de Fórmula 2 podem ser preparados por variedade de maneiras conhecidas na técnica; ver, por exemplo, Patai, S. The Chemistry of Functional Groups: The Chemistry of amidines and imidates, Wiley: Chichester, UK, 1975; The Chemistry of Amidines and Imidates; Patai, S.; Rappoport, Z., Eds., Wiley: Chichester, UK, 1991; vol. 2;
Mega, T. et al. Bulletin of the Chemical Society of Japan 1988, 61(12), 4315-21; Ife, R. et al. European Journal of
Medicinal Chemistry 1989, 24(3), 249-57; Wagaw, S.;
Buchwald, S. Journal of Organic Chemistry 1996, 61(21), 7240-7241; Shen, P. et al. Angewandte Chemie, International Edition 2005, 44(9), 1371-1375 e Okano, K. et al. Organic
Letters 2003, 5 (26) 4987-4990. ΡΕ2240454
Os compostos de Fórmula la em que R1 é CR24=c (R24) R10, fenilo opcionalmente substituído, nafta-lenilo, um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros ou um anel bicíclico heteroaromático com 8 a 10 membros, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula ld (i.e.Fórmula 1 em que R1 é Cl, Br ou I, preferencialmente em que R1 é Br ou I) e compostos de Fórmula 4 em que M com R1 forma um ácido borónico, éster borónico ou sal trifluoroborato, ou M é trialquilestanilo ou zinco e R1 é CR24=C (R24) R10, fenilo opcionalmente substituído, naftale-nilo, um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros ou um anel bicíclico heteroaromático com 8 a 10 membros como ilustrado no Esquema 6.
Esquema 6
Os compostos de Fórmula le (ie Fórmula la em que R2 é CR5R6Q, e Q é um heterociclo substituído com um grupo fenilo ou um 5-ou um anel heteroaromático de 6 membros) pode ser preparado a partir de compostos da fórmula lf e os compostos de Fórmula 4a, em que M e R9c forma um ácido borónico, éster borónico ou sal trifluoroborato, ou M é trialquilestanilo ou zinco e R9c é um fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros como ilustrado no Esquema 7. ΡΕ2240454 89
Esquema 7
Os compostos de Fórmula lg (i.ee Fórmula la em que R1 é fenilo ou piridilo substituído com GQ1 e G é uma ligação directa) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula lh (i.e. Fórmula la em que R1 é fenilo substituído por Br ou I) e compostos de Fórmula 4b em que M com Q1 forma um ácido borónico, éster de ácido borónico ou sal trifluoroborato, ou M é trialquilestanilo ou zinco, e Q1 é um fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros como ilustrado no Esquema 8.
Esquema 8
As reacções dos Esquemas 6, 7 e 8 são tipicamente realizadas na presença de um catalisador de paládio e uma base, opcionalmente em atmosfera inerte. Os catalisadores ΡΕ2240454 cie paládio utilizados para as reacções dos Esquemas 6, 7 e 8 compreendem tipicamente paládio em estado de oxidação formal ou de 0 (i.e. Pd(0)) ou 2 (i.e. Pd(II)). Uma grande variedade desses compostos e complexos contendo paládio são úteis como catalisadores para estas reacções. Exemplos de compostos e complexos contendo paládio úteis como catalisadores nos métodos dos Esquemas 6, 9 e 8 incluem PdCl2(PPh3)2 (dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio-(II))), Pd(PPh3)4 (tetraquis (trifenilfosfina)paládio(0)) , Pd(C5H702)2 (acetilacetonato de paládio(II)), Pd2(dba)3 (tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0)) e [1,1'-bis(dife-nilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II). Os métodos dos Esquemas 6, 7 e 8 são genericamente realizados numa fase liquida, e portanto para ser mais eficaz, o catalisador de paládio preferencialmente tem uma boa solubilidade na fase liquida. Solventes úteis incluem, por exemplo, água, éteres como 1,2-dimetoxietano, amidas como N,N-dimetilacetamida e hidrocarbonetos aromáticos não halogenados como tolueno.
Os métodos dos Esquemas 6, 7 e 8 podem ser realizados numa ampla gama de temperaturas, variando desde cerca de 25 até cerca de 200°C. São de assinalar as temperaturas de cerca de 60 a cerca de 150°C, que tipicamente proporcionam tempos de reacção rápidos e rendimentos de produto elevados. Os métodos e os procedimentos gerais para os acoplamentos de Stille, Negishi e Suzuki com iodetos, brometos ou cloretos de arilo e um aril estanho, aril zinco ou ácido aril borónico, respectivamente, são bem conhecidos na literatura; ver, por exemplo, E. Negishi, Handbook of ΡΕ2240454
Organopallaclium Chemistry for Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 2002, New York, New York.
Os compostos de Fórmula la em que R1 é fenilo opcionalmente substituído, naftalenilo, um anel hetero-aromático com 5 ou 6 membros ou um sistema de anéis bicíclico heteroaromático com 8 a 10 membros podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula lb (i.e., Fórmula la em que R1 é H) e compostos de Fórmula 5 em que X1 é Cl, Br ou I (preferencialmente em que X1 é Br ou I) como ilustrado no Esquema 9.
Estas reacções são tipicamente realizadas na presença de um catalisador de cobre opcionalmente em atmosfera inerte. Os catalisadores de cobre utilizadas para o presente método compreendem tipicamente cobre em forma metálica (e.g. como um pó) ou cobre num estado de oxidação formal de 1 (i.e., Cu(I)). Exemplos de compostos que contêm cobre úteis como catalisadores no método do Esquema 9 incluem, mas não se limitam a Cu, Cul, CuBr, CuCl. Os solventes úteis para o método do Esquema 9 incluem, por exemplo, éteres como 1,4-dioxano, amidas como N,N-dimetilacetamida e sulfóxido de dimetilo. 92 ΡΕ2240454 0 método do Esquema 9 pode ser realizado numa ampla gama de temperaturas entre 25 e 200°C. De notar são as temperaturas de 40 a 150°C. O método do Esquema 9 pode ser realizado na presença de um ligando. Uma grande variedade desses compostos de ligação a cobre são úteis como ligandos para o presente método. Exemplos de ligandos úteis incluem, mas não estão limitados a 1,10-fenantrolina, N, IV-dimetiletilenodiamina, L-prolina e ácido 2-picolínico. Os métodos e os procedimentos gerais para reacções de acoplamento de tipo Ullmann catalisadas por cobre são bem conhecidas na literatura; ver, por exemplo, Xie, Ma et al. Org. Chem. Lett. 2005, 7, 4693-4695.
Os compostos de fórmula li podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula lb por carbonilação com compostos de Fórmula 6 como ilustrado no Esquema 10. Exemplos de agentes de carbonilação de Fórmula 6 úteis no método do Esquema 10 incluem, mas não estão limitados a ácidos carboxilicos alifáticos ou aromáticos, anidridos de ácidos, halogenetos de ácidos, isocianatos e isotiocia-natos. Tipicamente a reacção é realizada num solvente inerte, mais tipicamente um solvente polar como N,N-dimetilacetamida ou l-metil-2-pirrolidinona. A reacção é tipicamente realizada a temperaturas de 0 a 180°C, mais tipicamente da temperatura ambiente até 150°C. A irradiação com microondas pode ser vantajosa para aquecer mistura reaccional. 93 ΡΕ2240454
Esquema 10
Ssé Rí8®iMIRí&
Os compostos de Fórmula lj podem ser preparados por reacção de compostos de Fórmula il com um sal de alcoxiamina de Fórmula 7, em que X3 é um contra-ião como halogeneto ou oxalato, como ilustrado no Esquema 11. A reacção pode ser realizada num solvente alcoólico como etanol ou propanol, a temperaturas que variam de 80°C até à temperatura de refluxo do solvente em 3 a 24 horas.
Esquema 11
Os compostos de Fórmula la em que R1 é C (=NNR20R23) R18, C (=NNR20C (O) R23) R18, C (=NNR20C (O) OR23a) r18 ou C (=NNR20C (O) NR20R23) R18 podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula il e a hidrazina apropriadamente substituída pelo método ilustrado no Esquema 11. 94 ΡΕ2240454
Os compostos de Fórmula la em que R1 é C2_C6 alcinilo, C2-C6 halogenoalcinilo ou C=CR10 podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula ld (i.e. Fórmula la em que R1 é Cl, Br ou I) e alcinos substituídos de Fórmula 8 por uma reacção de acoplamento de Sonigashira como ilustrado no Esquema 12. Os acoplamentos de Sonigashira são bem conhecidos na literatura. Ver, por exemplo, K. Sonogashira, Sonogashira Alkyne Synthesis Vol. 2, p. 493 em E. Negishi, Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 2002, New York, New York.
Esquema 12
Os compostos de Fórmula ld podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula lb por halogenação utilizando, por exemplo, bromo líquido ou N-halogenossuccini-midas (9) como ilustrado no Esquema 13. Tipicamente a reacção é realizada num solvente inerte, mais tipicamente num solvente halogenado como cloreto de metileno ou 1,2-dicloroetano. A reacção é tipicamente realizada a temperaturas de 0 a 80°C, mais tipicamente à temperatura ambiente. 95 ΡΕ2240454
Os compostos de Fórmula lk (i.e. Fórmula la em que R3 e R4 são tomados conjuntamente para formar um anel carbocíclico R-l opcionalmente substituído em que m é 2) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 11 (i.e. Fórmula 1 em que R3 e R4 são tomados conjuntamente para formar um anel aromático R-2 opcionalmente substituído em que Z é CH=CH) por redução utilizando hidrogénio na presença de um catalisador de metal ou óxido de metal do grupo da platina como ilustrado no Esquema 14. Tipicamente, o metal do grupo da platina é platina ou paládio ou os seus óxidos e a redução é realizada num solvente inerte (ver, por exemplo, Kappe, Thomas, et al. Heterocycles 1995, 40, 681-9). Os solventes adequados incluem, mas não estão limitados a metanol, etanol, tetra-hidrofurano e éter t-butil metílico. A reacção é tipicamente realizada à temperatura ambiente e a cerca de 100 kPa de pressão.
Esquema 14
11 llt 96 ΡΕ2240454
Os compostos de Fórmula 11 podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 2 (em que R3 e R4 são tomados conjuntamemte com os átomos de azoto e carbono de ligação contiguos para formar o anel R-l e Z é CH=CH) pelos métodos ilustrados nos Esquemas 1 a 5.
Os compostos de Fórmula la podem também ser preparados por alquilação de compostos de Fórmula 10 utilizando agentes alquilantes adequadamente substituídos e bases como carbonato de potássio como ilustrado no Esquema 15 (ver, por exemplo, Kappe, T. et al. Monatschefte fur Chemie 1971, 102, 412-424 e Urbano, M. G., Arnold, W. Helvetica Chimica Acta 1970, 53, 905-922) . Os agentes alquilantes incluem, mas não estão limitados a cloretos, brometos e iodetos de alquilo e ésteres sulfonatos. Uma grande variedade de bases e solventes podem ser utilizados no método do Esquema 15, e estas bases e solventes são bem conhecidos na técnica.
Esquema 15
O
Os compostos de Fórmula 10 podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 2a por métodos análogos aos 97 ΡΕ2240454 apresentados nos Esquemas 1 a 5. Os compostos de Fórmula 2a estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos gerais bem conhecidos na técnica.
RJ
Js. 2a
Um perito na técnica entenderá que os compostos de Fórmula 2 em que R3 e R4 são tomados conjuntamente para formar o anel R-2 e em que Ra é o subconjunto de substituintes R2 que contêm um grupo CH2 terminal podem ser preparados por métodos gerais bem conhecidos na técnica. Por exemplo, o Esquema 16 ilustra um método em que um composto de Fórmula 12 é acilado com um composto de Fórmula 13 na presença de uma base apropriada. 0 intermediário resultante de Fórmula 14 é reduzido com um reagente apropriado como diborano para daro o composto de Fórmula 11.
Esquema 16
II ΡΕ2240454 98
Os compostos de Fórmula 11a (compostos de Fórmula 11 em que Z é CH=CH) podem ser preparados por reacção de deslocamento directo de compostos alfa-halogenopiridina de Fórmula 15 por aminas adequadas de Fórmula 16 como ilustrado no Esquema 17. Exemplos de compostos alfa-halogenopiridinas úteis no método do Esquema 17 incluem, mas não estão limitados a 2-fluoropiridina e 2-cloropiridina. Exemplos de aminas adequadas incluem, mas não estão limitados a 2,2,2-trifluoroetilamina e 5-aminometil-2-cloropiridina. Tipicamente a reacção é realizada num solvente inerte, mais tipicamente um solvente polar como N,N-dimetilacetamida ou l-metil-2-pirrolidinona. A reacção é tipicamente realizada a temperaturas de 0 a 250°C, mais tipicamente da temperatura ambiente até 150°C. Alternativamente, a reacção pode ser realizada num tubo selado num reactor de microondas de laboratório, as temperaturas de reacção típicas são de 200 a 240°C. Os sais cloridrato dos compostos de Fórmula 15 são materiais de partida adequados para este método.
Esquema 17
tí 1« Í5
Os compostos de Fórmula 11 podem ser preparados por reacção de aminação redutiva entre aminas de Fórmula 12 99 ΡΕ2240454 e aldeídos adequados de Fórmula 17. Estas reacções são realizadas nukm só reactor ou por reacção por passos através do intermediário imina de Fórmula 18 como ilustrado no Esquema 18. Exemplos de compostos amina úteis no método do Esquema 18 incluem, mas não estão limitados a 2-aminopiridina e 2-aminotiazole. Exemplos de aldeídos adequados no método do Esquema 18 incluem, mas não estão limitados a 6-cloronicotinaldeído. Exemplos de agentes redutores adequados no método do Esquema 18 incluem, mas estão limitados a boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de zinco e cianoboro-hidreto de sódio. Os métodos e procedimentos gerais para reacções de aminação redutiva são bem conhecidos na literatura; ver, por exemplo, Abdel-Magid et al. J. Org. Chem. 1996, 61(11), 3849-3862.
Esquema 18
2 éC(R$X'(R?). S,OouíCHj
U
Um método alternativo para a preparação de compostos de Fórmula 11 está ilustrado no Esquema 19. No método do Esquema 19, compostos de Fórmula 12 são 100 ΡΕ2240454 protegidos com grupos protectores adequados como, mas não limitados a terc-butoxicarbonilo, acetilo ou formilo para formar o intermediário de Fórmula 20 em que PG é um grupo protector. 0 composto de Fórmula 20 é então alquilado com um reagente adequado de Fórmula 21 (em que Ra é o subconjunto de substituintes R2 contendo um grupo CH2 terminal e X5 é um grupo de saida como um halogéneo) para dar um intermediário de Fórmula 22. 0 grupo protector é removido para dar um composto de Fórmula 11. As condições para a formação e remoção de grupos de protecção de uma função amina são conhecidos na literatura (ver, por exemplo, Greene, T. W., Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed. , Wiley: New York, 1991).
Esquema 19 z é qs5Kff), S.OouNCWj
ή n a\:§i2xs n
Os compostos de Fórmula 1 em que X e/ou Y são S podem ser preparados a partir dos correspondentes compostos de Fórmula la por métodos gerais conhecidos na técnica envolvendo o tratamento com reagentes tionantes como P4S10 101 ΡΕ2240454 ou reagente de Lawessen (2,4-dissulfureto de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano). Alternativamente, os ácidos malónicos de Fórmula 3a podem ser tratados com P2S6 (CH3) 2 como descrito em J. Am. Chem. Chem. Soc. 1988, 110(4), 1316-1318. Os derivados de enxofre do ácido malónico resultantes podem então ser utilizados para preparar os compostos de Fórmula 1 em que X e/ou Y são S pelo método do Esquema 1.
Os Esquemas 1 a 19 ilustram métodos para preparar compostos de Fórmula 1 com uma variedade de substituintes designados por R1, R2, R3 e R4. Os compostos de Fórmula 1 com substituintes R1, R2, R3 e R4 que não os especificamente referidos para os Esquemas 1 a 19 podem ser preparados por métodos gerais conhecidos na técnica da quimica orgânica sintética, incluindo métodos análogos aos descritos para os Esquemas 1 e 19.
Exemplos de intermediários úteis na preparação de compostos desta invenção estão apresentados nas Tabelas 1-1 a 1-19. As seguintes abreviaturas são utilizadas nas Tabelas que se seguem: Me significa metilo, Et significa etilo e C (O)O (2,4,6-triclorofenil) significa
ΡΕ2240454 102 TABELA 1-1
Rx é C (O) OH e RY é H
Ra fP Rc Rd Re H H H H H F H H H H H F H H H H H F H H OMe H H H H H OMe H H H H H OMe H H F F H H H F H F H H F H H F H F H H H F Cl H H H H H Cl H H H H H Cl H H H Br H H H H I H H H H Cl H Cl H H Cl H Br H H Cl H OCF3 H H Cl H cf3 H H Br H Br H H Br H OCF3 H H Br H cf3 H H H ciano H H F H ciano H H ΡΕ2240454 103 (continuação)
Rx é C (O) OH e RY é H
Ra fP Rc Rd Re H ocf3 H H H H cf3 H H H H scf3 H H H F H H Cl H F H H Br H F H H ocf3 H F H H cf3 H F H H OMe H F H H scf3 H Cl H H ocf3 H Cl H H cf3 H H H H sf5 H Cl H H sf5 H H OCF2H H H H H H OCF2H H H F F H F H F H F H F F H F F H F F F H H H OMe H OMe H F OMe H H H OMe H H Cl H OMe H H Br H OMe H H ocf3 H OMe H H cf3 H H cf3 H cf3 H Me H H H H H Me H H H H Me H H H 6-fluoro-3-piridinilo H H H H 6-cloro-3-piridinilo H H H H 6-bromo-3-piridinilo H H H H 6-trifluorornetil-3-piridinilo H H H ΡΕ2240454 104 (continuação)
Rx é C (O) OH e RY é H
Ra fP Rc Rd Re H H H H 6-fluoro-3-piridinilo H OMe H H 6-cloro-3-piridinilo H OMe H H 6-bromo-3-piridinilo H OMe H H 6-trifluorometil-3-piridinilo H OMe H H 6-fluoro-3-piridinilo H cf3 H H 6-cloro-3-piridinilo H cf3 H H 6-bromo-3-piridinilo H cf3 H H 6-trifluorometil-3-piridinilo H cf3 H H 6-fluoro-3-piridinilo H Br H H 6-cloro-3-piridinilo H Br H H 6-bromo-3-piridinilo H Br H H 6-trifluorometil-3-piridinilo H Br H H 6-fluoro-3-piridinilo H Cl H H 6-cloro-3-piridinilo H Cl H H 6-bromo-3-piridinilo H Cl H H 6-trifluorometil-3-piridinilo H Cl H H 6-fluoro-3-piridinilo OMe H H 6-cloro-3-piridinilo OMe H H 6-bromo-3-piridinilo OMe H H 6-trifluorometil-3-piridinilo OMe H H 6-fluoro-3-piridinilo F H H H 6-cloro-3-piridinilo F H H H 6-bromo-3-piridinilo F H H H 6-trifluorometil-3-piridinilo F H H scf3 H H Cl H scf3 H H Br H scf3 H H ocf3 H scf3 H H cf3 H scf3 H H sf3 H scf3 H H 6-trifluorometil-3-piridinilo H scf3 H H 6-fluoro-3-piridinilo H scf3 H H 6-cloro-3-piridinilo H scf3 H H 6-bromo-3-piridinilo H ΡΕ2240454 105 TABELA 1-2 A Tabela 1-2 Tabela i-i, excepto que TABELA 1-3 A Tabela 1-3 Tabela i-i, excepto que TABELA 1-4 A Tabela 1-4 Tabela i-i, excepto que TABELA LO 1 1—1 A Tabela LO 1 1—1 Tabela 1-1, excepto que TABELA 1 1—1 A Tabela LO 1 1—1 Tabela 1-1, excepto que TABELA 1-7 A Tabela 1-7 é construída do Rx é C(O)OEt é construída Rx é C (O) OH e é construída Rx é C (O) OH e é construída Rx é C (O) OH e Tabela 1-1 é construída do Rx é C(0)OMe e RY mesmo modo que a é H. excepto que R' é construída é C(O)OH e mesmo modo que a é H. do mesmo modo que a RY é C(O)OH. do mesmo modo que a RY é C(O)OMe. do mesmo modo que a RY é C(O)OEt. do mesmo modo que a RY é C(0)0C(CH3)3. 106 ΡΕ2240454 TABELA 1-8 A Tabela 00 1 h-1 é construída do mesmo modo que Tabela i-i, excepto que Rx é C(0)Cl e : RY é C(0)Cl. TABELA 1-9 A Tabela 1-9 é construída do mesmo modo que Tabela i-i, excepto que Rx é C(0)OMe e RY é C(0)OMe. TABELA 1-10 A Tabela 1-10 é construída do mesmo modo que Tabela i-i, excepto que Rx é C(0)0Et e RY é C(0)OEt. TABELA 1-11 A Tabela 1-11 é construída do mesmo modo que Tabela 1-1 , excepto que Rx é C(0)0C(CH3) 3 e RY C(0)0C(CH3)3 • TABELA 1-12 A Tabela 1-12 é construída do mesmo modo que Tabela 1-1/ excepto que Rx é C (0) 0 (2, 4,6-triclorofenilo) Ry é C (0) (2, 4,6-triclorofenilo). TABELA I-12a A Tabela I-12a é construída do mesmo modo que
Tabela 1-1, excepto que Rx é H e Ry é C (O)OC(CH3) 3. ΡΕ2240454 - 107 - TABELA 1-13
R*
H
H
H C (O) OH C(0)C1
C(O)O(2,4,6-triclorofenil) H C (O) OH C(0)CMe C (O) OEt C (O) OH C(0)C1 C(O)O(2,4,6-triclorofenil) C (O) OC (CH3) 3 TABELA 1-14
Rf RY C(0)CMe C (O)CMe C (0) OEt C (0) OEt C (0) OC (CH3) 3 C (0) OC (CH3) C (0) OH C (O)CMe C (0) OH C (0) OEt C (0) OH C (0) OC (CH3)
R*
H
H
H C (O) OH C (O) Cl C(O)O(2,4,6-triclorofenil) C (O) OH C(0)CMe C (O) OEt C (O) OH C (O) Cl C(O)O(2,4,6-triclorofenil) R* R^ C(0)CMe C (O)CMe C (0) OEt C (0) OEt C(0)0C(CH3)3 C(0)0C(CH3)3 C (0) OH C (O)CMe C (0) OH C (0) OEt C (0) OH C(0)0C(CH3)3
H C (O) OC (CH3) 3 ΡΕ2240454 - 108 - TABELA 1-15
R*
H
H
H C (O) OH C (O) Cl
C(O)O(2,4,6-triclorofenil) H
RY C (O) OH C(0)CMe C (O) OEt C (O) OH C (O) Cl C(O)O(2,4,6-triclorofenil) C(0)0C(CH3)3 TABELA 1-16
Rx RY C(0)CMe C (O)CMe C (0) OEt C (0) OEt C (0) OC (CH3) 3 C (0) OC (CH3) C (0) OH C (O)CMe C (0) OH C (0) OEt C (0) OH C (0) OC (CH3)
Ff
H
H
H C (O) OH C(0)C1
C(O)O(2,4,6-triclorofenil) H
Ri C (O) OH C(0)CMe C (O) OEt C (O) OH C(0)C1 C(O)O(2,4,6-triclorofenil) C (O) OC (CH3) 3
Rx RY C(0)CMe C (O)CMe C (0) OEt C (0) OEt C (0) OC (CH3) 3 C (0) OC (CH3) C (0) OH C (O)CMe C (0) OH C (0) OEt C (0) OH C (0) OC (CH3) ΡΕ2240454 - 109 - TABELA 1-17
N Br
Ff
H
H
H C (O) OH C(0)C1
C(O)O(2,4,6-triclorofenil) H
RY C (O) OH C(0)CMe C (O) OEt C (O) OH C(0)C1 C(O)O(2,4,6-triclorofenil) C (O) OC (CH3) 3
Rx RY C(0)CMe C (O)CMe C (0) OEt C (0) OEt C (0) OC (CH3) 3 C (0) OC (CH3) C (0) OH C (O)CMe C (0) OH C (0) OEt C (0) OH C (0) OC (CH3) TABELA 1-18 íl 1 Rx 1 N" H Rx RY Rx RY H cf3 H CH2CHE0F2C1 Me cf3 Me CH2CHE0F2C1 H Et H ciclopropilo Me Et Me ciclopropilo H 3-piridinilo H 6-metil-3-piridinilo Me 3-piridinilo Me 6-metil-3-piridinilo H 6-fluoro-3-piridinilo H 6-cloro-3-piridinilo Me 6-fluoro-3-piridinilo Me 6-cloro-3-piridinilo H 6-bromo-3-piridinilo H 5-tiazolilo Me 6-bromo-3-piridinilo Me 5-tiazolilo H 2-metil-5-tiazolilo H 2-fluoro-5-tiazolilo ΡΕ2240454 110 (continuação) R* RY RY Me 2-metil-5-tiazolilo Me 2-fluoro-5-tiazolilo H 2-cloro-5-tiazolilo H 2-bromo-5-tiazolilo Me 2-cloro-5-tiazolilo Me 2-bromo-5-tiazolilo H l-metil-4-pirazolilo H 3-metil-5-isoxazolilo Me l-metil-4-pirazolilo Me 3-metil-5-isoxazolilo TABELA 1-19
RA CL λ
H R* ít R* ít H cf3 H CH2CHFÇF2CI Me cf3 Me CH2CHFÇF2CI H Et H ciclopropilo Me Et Me ciclopropilo H 3-piridinilo H 6-metil-3-piridinilo Me 3-piridinilo Me 6-metil-3-piridinilo H 6-fluoro-3-piridinilo H 6-cloro-3-piridinilo Me 6-fluoro-3-piridinilo Me 6-cloro-3-piridinilo H 6-bromo-3-piridinilo H 5-tiazolilo Me 6-bromo-3-piridinilo Me 5-tiazolilo H 2-metil-5-tiazolilo H 2-fluoro-5-tiazolilo Me 2-metil-5-tiazolilo Me 2-fluoro-5-tiazolilo H 2-cloro-5-tiazolilo H 2-bromo-5-tiazolilo Me 2-cloro-5-tiazolilo Me 2-bromo-5-tiazolilo H l-metil-4-pirazolilo H 3-metil-5-isoxazolilo Me l-metil-4-pirazolilo Me 3-metil-5-isoxazolilo É reconhecido que alguns reagentes e condições de reacção descritos acima para preparação de compostos de Fórmula 1 podem não ser compatíveis com certas funcio- 111 ΡΕ2240454 nalidades presentes nos intermediários. Nesses casos, a incorporação de sequências de protecção/desprotecção ou interconversões de grupos funcionais na síntese auxiliará na obtenção dos produtos desejados. A utilização e escolha dos grupos protectores será evidente para um perito em síntese química (ver, por exemplo, Greene, T. W., Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., Wiley: New York, 1991). Um especialista na técnica entenderá que, em alguns casos, após a introdução de um determinado reagente tal como descrito em qualquer esquema individual, pode ser necessário realizar passos sintéticos de rotina adicionais não descritos em pormenor para completar a síntese de compostos de Fórmula 1. Um perito na técnica também entenderá que pode ser necessário efectuar uma combinação dos passos ilustrados nos esquemas apresentados acima numa ordem diferente da que é implicada pela sequência específica apresentada para preparar os compostos de Fórmula 1.
Um perito na técnica também entenderá que os compostos de Fórmula 1 e os intermediários aqui descritos podem ser submetidos a várias reacções electrófilas, nucleófilas, radicalares, organometálicas, de oxidação e de redução para adicionar substituintes ou modificar os substituintes existentes.
Sem mais elaboração, crê-se que um perito na técnica utilizando a descrição precedente pode utilizar a presente invenção em toda a sua extensão. Os Exemplos de Síntese seguintes são, portanto, para ser interpretados 112 ΡΕ2240454 como meramente ilustrativos e não limitativos da descrição por qualquer forma. Os passos nos Exemplos de Sintese sequintes ilustram um procedimento para cada passo de uma transformação sintética global e o material de partida para cada passo pode não ter sido necessariamente preparado por um ensaio preparativa especifica cujo procedimento está descrito noutros Exemplos ou Passos. Temperatura ambiente é definida como cerca de 20-25°C. As percentagens são em peso, excepto para misturas de solventes cromatográficas ou salvo indicação em contrário. As partes e percentagens para as misturas de solventes cromatográficas são em volume salvo indicação em contrário. Os espectros de 1H NMR são descritos em ppm para campo baixo em relação ao tetrametilsilano, "s" significa singuleto, "d" significa dupleto, "dd" significa dupleto de dupletos, "ddd" significa dupleto de dupleto de dupletos, "t" significa tripleto, "m" significa multipleto e "br s" significa singuleto largo. Para dados espectrais de massa, o valor numérico descrito é o peso molecular do ião molecular mãe (M) , formado por adição de H+ (peso molecular de 1) à molécula para dar um pico M+l observado por espectrometria de massa utilizando ionização química à pressão atmosférica (AP+) . EXEMPLO DE SÍNTESE 1 (Referência)
Preparação do sal interno de 2-hidroxi-4-oxo-3-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-4H-pirido[l,2-a]-pirimidínio
Uma mistura de fenilmalonato de dietilo (0,62 g 113 ΡΕ2240454 2.7 mmol) e N- (2,2,2-trifluoroetil)-2-piridinamina (0,87 g, 2.7 mmol, preparada pelo método de Bissell, E. R., Swanslger, R. W. J. Chem. Eng. Data. 1981, 26, 234-235), foi aquecida a 180°C durante 2 h. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi purificada por cromatografia em gel de silica por eluição com acetato de etilo para dar o composto em epigrafe (composto número 7), um composto desta invenção, como um sólido amarelo (45 mg). NMR (CDC13) δ 9,61 (dd, IH) , 8,17 (ddd, IH) , 7,74 (d, 2H) , 7,55 (d, IH) , 7,45 (t, 1H),7,39 (m, 2H) , 7,21-7,25 (m, IH), 5,10 (s largo, 2H). EXEMPLO DE SÍNTESE 2
Preparação de sal interno de 1-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidinio e de sal interno de 1-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-4H-pirido[1,2-a]-pirimidinio
Passo A: Preparação de N-[(2-cloro-5-tiazolil) -metil]-iV-2-piridinilcarbamato de 1, 1-dimetiletilo (alternativamente designado éster t-butílico do ácido 2-clorotiaz-ol-5-ilmetil)piridin-2-il-carbâmico)
Adicionou-se hidreto de sódio em óleo mineral (60%, 2,22 g, 55,6 mmol) em porções a uma solução de 77-2- piridinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (9,0 g, 46,3 mmol, preparado pelo método de Krein, D. M., Lowary, T. L. J. 114 ΡΕ2240454
Org. Chem. 2002, 67, 4965-4967) em N,N-dimetilformamida (40 mL) num balão de fundo redondo arrefecido a 0°C num banho de gelo/água. A suspensão foi agitada vigorosamente durante mais 30 minutos, seguindo-se a adição de 2-cloro-5-(clorometil)tiazole (7,4 g, 55,6 mmol). A mistura reaccional foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 16-24 h. Adicionou-se então água (200 mL) e a mistura reaccional foi extraida três vezes com 50 mL de acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados quatro vezes com 20 mL de água, secos sobre Na2S04 e concentrados a pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em gel de silica por eluição com acetato de etilo/hexano para dar o composto em epígrafe como um óleo âmbar (9,3 g). XH NMR (CDC13) δ 8,40 (d, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,64 (t, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,03 (t, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 1,54 (s, 9 H) .
Passo B: Preparação de N- [ (cloro-5-tiazolil)-metil]-2-piridinamina (alternativamente designada (2-cloro-tiazol-5-ilmetil)-piridin-2-il-amina)
Adicionou-se ácido trifluoroacético (13,2 mL, 171 mmol) foi adicionado a uma solução de N- [(2-cloro-5-tiazolil) metil]-iV-2-piridinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (i.e. o produto do Passo A) (9,3 g, 28,5 mmol) em diclorometano:água (60 mL:8 mL) num balão de fundo redondo, e a mistura foi agitada durante 66 h. A mistura reaccional foi então arrefecida para 0°C e neutralizada com NaOH 3 M a 115 ΡΕ2240454 aproximadamente ρΗ 12 antes de ser extraída duas vezes com 100 mL de acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2S04 e concentradas a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho amarelado (5,0 g). XE NMR (CDC13) δ 8,19 (d, 1H) , 7,43 (m, 2H) , 7,65 (t, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,80 (s, NH), 4,67 (d, 2H).
Passo C: Preparação do sal interno de [ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-4-oxo-4H-l-pirido[1,2-a]-pirimidínio
Uma solução de diciclo-hexilcarbodiimida (1,0 M em diclorometano, 26,6 mL, 26,6 mmol) foi adicionada a uma solução de N- [(cloro-5-tiazolil)metil]-2-piridinamina (i.e. o produto do Passo B) (3,0 g, 13,3 mmol) e ácido malónico (1,38 g, 13,3 mmol) em diclorometano (30 mL) num balão de fundo redondo. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16-24 h. A mistura reaccional foi então filtrada através de uma camada de auxiliar de filtração à base de diatomáceas Celite® e o bolo de filtração foi lavado com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram concentradas a pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica por eluição com acetato de etilo/hexano para dar o composto em epígrafe (composto número 125), um composto desta invenção, como um sólido amarelo pálido (2,90 g) . ΧΗ NMR (CD3S(0)CD3) δ 9,20 (d, 1H) , 8,36 (t, 1H) , 8,11 (d, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,52 (t, 1H) , 5,56 (s, 2H) , 4,98 (s, 1H) . 116 ΡΕ2240454
Passo D: Preparação do sal interno de 1—[ (2 — cloro-5-tiazolil)-metil]-2-hidroxi-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidínio
Dissolveu-se sal interno de [ (2-cloro-5-tiazo-lil)metil]-2-hidroxi-4-oxo-4H-l-pirido[1,2-a]-pirimidinio (i.e. o produto do Passo C) (300 mg, 1,02 mmol) , 1,4- diazabiciclo[2.2.2 ] octano (11,5 mg, 0,102 mmol) e anidrido trif luoroacético (0,14 mL, 1,02 mmol) em IV-metil-2-pirrolidinona (3 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluida com diclorometano (30 mL) , lavada com água (10 mL) , solução aguosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e água (10 mL x 4 vezes), concentrada e triturada com éter dietilico para dar o composto em epigrafe (composto número 702), um composto desta invenção, como um sólido (98 mg) . XH NMR (CD3COCD3) δ 9,38 (d, 1H) , 8,58 (t, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,70 (t, 1H) , 5,71 (s largo, 2H) . EXEMPLO DE SÍNTESE 3
Preparação do sal interno de 1-[ (6-cloro-3-piridinil)metil]-3-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]-2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidinio, sal interno de 1-[ ( 6-cloro-3-piridinil)metil]-2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidinio e sal interno de 1-[ ( 6-cloro-3-piridinil)metil]-2-hidroxi-3-iodo-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]-pirimidínio 117 ΡΕ2240454
Passo A: Preparação de 6-cloro-iV-2-piridinil-3-piridinometanamina
Uma mistura de 2-fluoropiridina (1,4 g, 15 mmol) e 6-cloro-3-piridinometanamina (alternativamente designada 5-aminometil-2-cloropiridina) (2,55 g, 18 mmol) em N-metilpirrolidinona (5 mL) foi aquecida a 230°C num reactor de microondas durante 30 min. Esta reacção foi repetida quatro vezes, utilizando as mesmas quantidades de materiais de partida para cada repetição. Todas as cinco misturas reaccionais foram então vertidas em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraídas com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre Na2SC>4 e concentrada a pressão reduzida. O produto em bruto foi então purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando 10% de acetato de etilo em hexanos como eluente para dar 0 composto em epígrafe como um óleo (5,1 g) . NMR (CDC13) δ 8,38 (s, 1H) , 8,1 (m, 1H) , 7,67 (d, 1H), 7, 42 (dd, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 6,63 (m, 1H) , 6,38 1—1 4,S 18 (s, 1H) , 4,56 (d, 2H) .
Passo B: Preparação de sal interno de 1—[(6 — cloro-3-piridinil)metil] -2-hidroxi-4-oxo-4ff-pirido [1,2-a] -pirimidínio
Adicionou-se uma solução de diciclo-hexilcarbodi-imida (4,12 g, 20 mmol em 10 mL de diclorometano) a uma 118 ΡΕ2240454 solução de 6-cloro-iV-2-piridinil-3-piridinometanamina (i.e. o produto do Passo A) (2,19 g, 10 mmol) e ácido malónico (1,04 g, 10 mmol) em diclorometano (10 mL) num balão de fundo redondo. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16-24 h. A mistura reaccional foi então filtrada e o bolo de filtração foi lavado com éter dietilico. O filtrado foi concentrado a pressão reduzida e o residuo resultante foi lavado com metanol para dar o composto em epígrafe (composto número 611), um composto desta invenção, como um sólido amarelo pálido (2,54 g) . 1H NMR (acetona-dô) δ 9,32 (d, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,29 (dd, 1H) , 7,79 (m, 2H) , 7,52 (t, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 5,63 (s, 2H) , 5,03 (s, 1H) .
Passo C: Preparação do sal interno de 1—[(6 — cloro-3-piridinil)metil] -2-hidroxi-3-iodo-4-oxo-4i7-pirido [ 1,2-a]pirimidinio
Adicionou-se IV-iodossuccinimida (1,12 g, 5 mmol) a uma solução de sal interno de l-[(6-cloro-3-piridinil)metil] -2-hidroxi-4-oxo-4ií-pirido [1,2-a]-pirimidinio (i.e. o produto do Passo B) (1,4 g, 5 mmol) em N, IV-dimetilf ormamida (10 mL) e agitou-se durante 5 min. Adicionou-se água e a mistura foi extraida com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas várias vezes com água, secas sobre Na2S04 e concentradas a pressão reduzida. O produto em bruto resultante (composto 119 ΡΕ2240454 número 118), um composto desta invenção, (l,8g) foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. NMR (CDC13) δ 9,49 (d, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8,12 (dd, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,32 (d, 1H) , 5,50 (s, 2H) .
Passo D: Preparação do sal interno de 1 — [ (6 — cloro-3-piridinil)metil]-3-[2-flúor-5-(trifluorometoxi)-fenil] -2-hidroxi-4-oxo-4ff-pirido [1,2-a] pirimidinio
Sal interno de 1-[ (6-cloro-3-piridinil)metil]-2-hidroxi-3-iodo-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidinio (i.e. o produto do Passo C) (206 mg, 0,5 mmol), ácido 2-fluoro-5-(trifluorometoxi)benzenoborónico (224 mg, 1 mmol) e cloreto de bis (trifenilfosfino)paládio (35 mg, 0,005 mmol) foram dissolvidos em dioxano (2 mL). Adicionou-se solução aquosa de carbonato de sódio (2 N, 1 mL) e a mistura reaccional foi aquecida num reactor de microondas durante 10 min a 160°C. A mistura reaccional arrefecida foi vertida directamente numa coluna de gel de silica e eluiu-se sucessivamente com hexano, 30% de acetato de etilo em hexanos, 50% acetato de etilo em hexanos e, finalmente, acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (composto número 58), um composto desta invenção, como um sólido (20 mg) . NMR (CDCI3) δ 9,53 (d, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 8,11 (dd, 1H) , 7,69 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,41 (m, 2H) , 7,34 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,58 (s largo, 2H). 120 ΡΕ2240454 EXEMPLO DE SÍNTESE 4 (Referência)
Preparação do sal interno de 2-hidroxi-4-oxo-3-fenil-1-(2-propen-l-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidinio
Dissolveu-se N-2-propen-l-il-2-piridinamina (670 mg, 5 mmol) e 2 fenilpropanodioato de 1,3-bis-(2,4,6-triclorofenilo) (3,0 g, 6 mmol) em dioxano (3 mL) e aqueceu-se a 60°C durante 15 min. A mistura reaccional foi então vertida numa coluna de gel de silica, que foi eluida com 50% de acetato de etilo em hexanos para dar o composto em epigrafe (composto número 122), um composto desta invenção, como um sólido (14 mg). XH NMR (CDC13) δ 9,52 (d, 1H) , 8,04 (dd, 1H) , 7,76 (d, 1H) , 7,2-7,45 (m, 6H) , 5,95 (m, 1H) , 5, 34 (d, 1H) , 5,30 (d, 1H) , 5,01 (d, 2H) . EXEMPLO DE SÍNTESE 5 (Referência)
Preparação do sal interno de 2-hidroxi-4-oxo-3-fenil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -4fí-pirido [ 1,2-a] -pirimidinio
Passo A: Preparação de N, N- (2,2,2-trifluoroetil)-2-piridinamina
Uma mistura de 2-fluoropiridina (2,00 g, 20,6 mmol) e cloridrato de 2,2,2-trifluoroetilamina (5,00 g; 36,9 mmol) foi aquecida a 220°C durante 30 min num reactor de microondas. A mesma reacção foi repetida 5 vezes. As 121 ΡΕ2240454 misturas reaccionais de todas as seis reacções foram arrefecidas, combinadas e diluídas com acetato de etilo (150 mL) . A mistura orgânica foi neutralizada por lavagem com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água (30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando 80% de acetato de etilo/hexano como eluente para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (17,0 g). 1H NMR (CDCls) δ 8,15 (d, 1H) , 7,45 (dd, 1H) , 6,69 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,58 (s largo, 1H), 4,11 (q, 2H).
Passo B: Preparação de 2-fenilpropanodioato de 1,3-bis-(2,4,6-triclorofenilo) A uma pasta de ácido fenilmalónico (5,00 g, 27,8 mmol) em diclorometano (7 mL) à temperatura ambiente foi adicionada uma gota de N, iV-dimetilf ormamida, seguida pela adição gota a gota de cloreto de oxalilo (9,09 g, 71,6 mmol) a uma velocidade para manter sob controlo a evolução de gás. A mistura reaccional foi agitada durante mais uma hora à temperatura ambiente, período durante o qual a mistura reaccional clarificou. Adicionou-se 2,4,6-triclorofenol (15 g, 76 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e adicionou-se metanol (100 mL) ao resíduo, que resultou na precipitação de uma grande quantidade de sólido. O sólido foi recolhido por 122 ΡΕ2240454 filtração, lavado com metanol (80 mL) e seco ao ar para dar o produto em epígrafe como um sólido branco (13 g). ΧΗ NMR (CDCls) δ 7, 64-7, 62 (m, 2H) , 7,46-7,43 (m, 3H) , 7,36 (s, 4H) , 5,32 (s, 1H) .
Passo C: Preparação do sal interno de 2-hidroxi-4-oxo-3-fenil-l-(2,2,2-trifluoroetil)-4H-pirido[ 1,2-a]-pirimidínio
Uma solução de N-(2,2,2-trifluoroetil) -2- piridinamina (i.e. o produto do Passo A) (2,00 g, 11,4 mmol) e 2-fenilpropanodioato de 1,3-bis-(2,4,6-triclorofe-nilo) (i.e. o produto do Passo B) (6,40 g, 11,9 mmol) em tolueno (40 mL) foi aquecida a refluxo durante 1 h. A mistura reaccional foi arrefecida num banho de gelo-água com agitação durante 2 h. O sólido que precipitou foi recolhido por filtração, lavado com éter dietílico e seco ao ar para dar o composto em epígrafe (composto número 7), um composto desta invenção, como um sólido amarelo (3,44 g). ΧΗ NMR (CD3S(0)CD3) δ 9,37 (d, 1H) , 8,42 (m, 1H) , 8,11 (d, 1H) , 7,66 (d, 2H) , 7,61 (m, 1H) , 7,32 (t , 2H) , 7,18 (t, 1H) , 5,35 (q, 2H) . EXEMPLO DE SÍNTESE 6
Preparação do sal interno de 8-[ (6-cloro-3-piridinil)metil]-7-hidroxi-5-oxo-6-[3-(trifluorometoxi)-fenil]-5H-tiazolo[3,2-a] pirimidínio 123 ΡΕ2240454
Passo A: Preparação de N- [(6-cloro-3-piridinil)-metileno]-2-tiazolamina
Adicionou-se 2-aminotiazole (0,75 g, 7,5 mmol) a 2-cloro-piridina-6-carboxaldeido (1,0 g, 7,1 mmol) em diclorometano (25 mL) à temperatura ambiente. A suspensão foi agitada durante mais 10 minutos e depois concentrada até à secura em vácuo. O residuo resultante foi aquecido a 90°C num evaporador rotativo com uma trapa sem retorno para evitar projecções para facilitar a remoção da água. Após 30 min o sólido amarelo resultante foi analisado por NMR para verificar que a reacção estava completa (por desaparecimento do pico do aldeído caracteristico a 10,10 ppm (s, 1H) ) . O composto em epígrafe foi obtido como um sólido amarelo (1,55 g) e utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. XR NMR (CDCls) δ 9,10 (s, 1H) , 8,84 (d, 1H) , 8,35-8,32 (dd, 1H), 7,72-7,70 (d, 1H), 7,48-7,46 (d, 1H) , 7,32-7,31 (d, 1H).
Passo B: Preparação de 6-cloro-iV-2-tiazolil-3-piridinometanamina
Adicionou-se N- [ (6-cloro-3-piridinil)metileno]-2- tiazolamina (i.e. o produto do Passo A) (0,55 g, 2, 46 mmol) em porções a um excesso de borohidreto de sódio (0, 45 g, 11,8 mmol) em metanol (30 mL) com agitação • Foram adicionadas mais porções boro-hidreto de sódio (2 x 1 equivalente) durante a adição da imina para manter uma ΡΕ2240454 reacção exotérmica. Depois de completada a adição, a mistura reaccional foi deixada com agitação durante 5 minutos à temperatura ambiente. 0 excesso de agente redutor foi desactivado pela adição de ácido acético glacial até tercessado a evolução de gás. A mistura reaccional limpida foi concentrada e o residuo resultante foi partilhado entre carbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 30 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturade de cloreto de sódio, secas (MgS04) e concentradas para dar o composto em epígrafe como um pó castanho dourado (0,55 g). ΧΗ NMR (CDC13) δ 8,39 (d, 1H) , 7,71-7,68 (dd, 1H) , 7,30-7,28 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,48 (d, 1H) , 4,48 (s, 2H) .
Passo C: Preparação de ácido 2-[ 3-(trifluorome-toxi)fenil]propanodióico
Trifluorometoxifenilmalonato de dietilo (3,00 g, 9,38 mmol) foi agitada numa solução aquosa de hidróxido de sódio (15 g, 20% em peso) a 65°C durante 10 min. A mistura reaccional foi então arrefecida num banho de gelo e adicionou-se gelo (7 g) à mistura reaccional, seguido por ácido clorídrico 6 N para ajustar o pH para cerca de 2. A mistura aquosa foi saturada com cloreto de sódio e extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e concentradas para dar um sólido, que foi triturado com uma mistura de 33% de éter 125 ΡΕ2240454 dietílico/hexano para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (2,24 g). ΧΗ NMR(CD3C (0)CD3) δ 11,51 (s largo, 2H) , 7,54- 7,51 (m, 3H) , 7,35-7,30 (m, 1H) , 4,91 (s, 1H) .
Passo D: Preparação do sal interno de 8 — [ (6 — cloro-3-piridinil)metil]-7-hidroxi-5-oxo-6-[3-(trifluoro-metoxi)fenil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidínio
Adicionou-se cloreto de oxalilo (1,0 mL, 11 mmol) gota a gota à temperatura ambiente a uma suspensão de ácido 2-[3-(trifluorometoxi)fenil]propanodióico (i.e. o produto do Passo C) (0,17 g, 0,66 mmol) em diclorometano (0,2 mL) contendo uma quantidade catalítica de N, iV-dimetilformamida. A mistura reaccional foi agitada durante mais 10 min, período durante o qual cessou a libertação de gás. A mistura reaccional foi brevemente concentrada em vácuo à temperatura ambiente. O óleo resultante foi retomado em diclorometano (2 mL) e adicionado a uma solução de 6-cloro-N-2-tiazolil-3-piridinometanamina (i.e. o produto do Passo B) (0,23 g, 1,02 mmol) e trietilamina (0,40 g, 3,37 mmol) em diclorometano (4 mL) a 0°C. Após agitação durante 15 min, a mistura reaccional foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando 50-100% de acetato de etilo/hexano como eluente para dar o composto em epígrafe (composto número 138), um composto desta invenção, como um sólido (0,19 g). ΧΗ NMR (CDCls) δ 8,50 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,41-7,35 ( m, 2H) 7,08 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,29 (s, 2H). 126 ΡΕ2240454 EXEMPLO DE SÍNTESE 7 (Referência)
Preparação do sal interno de 2-hidroxi-4-oxo-l-propil-3 - [2 - (trif luorometil) fenil] -4i7-pirido [1,2 — a] — pirimidínio e do sal interno de 2-hidroxi-4-oxo-l-propil-4i7-pirido [ 1,2-a] -pirimidinio
Passo A: Preparação do sal interno de 2-hidroxi-4-oxo-l-propil-4ff-pirido [ 1,2-a] -pirimidínio
Adicionou-se uma solução de diciclo-hexilcarbo-diimida (15,63 g em 45 mL de diclorometano, 75,76 mmol) a uma solução de IV-propil-2-aminopiridina (5,16 g, 37,8 mmol) e ácido malónico (3,94 g, 37,8 mmol) em diclorometano (90 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura reaccional foi então filtrada através de uma camada de Celite® e 0 bolo de filtração foi lavado com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando 50-100% de acetato de etilo/hexano como eluente para dar o composto em epígrafe (composto número 609), um composto desta invenção, como um sólido amarelo pálido (5,60 g). ΧΗ NMR (CDC13) δ 9,40 (d, 1H) , 8,15 (t, 1H) , 7,42 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,24 (t, 2H), 1,88 (m 2H) , 1,06 (t, 3H) . 127 ΡΕ2240454
Passo B: Preparação do sal interno de 2-hidroxi-4-oxo-l-propil-3 - [2 - (trif luorometil) fenil] -4ff-pirido [1,2-a]pirimidlnio
Sal interno de 2-hidroxi-4-oxo-l-propil-4H-piri-do[1,2-a]pirimidínio (i.e. o produto do Passo A) (500 mg, 2,45 mmol), l-iodo-2-(trifluorometil)benzeno (0,34 mL, 2,45 mmol), iodeto de cobre (46,6 mg, 0,245 mmol), 1,10-fenantrolina (44,1 mg, 0,245 mmol) e carbonato de césio (798 mg, 2,45 mmol) foram combinados em N,N- dimetilformamida (3 mL). A mistura reaccional foi aquecida a 118°C sob azoto durante 24 h. A mistura reaccional foi arrefecida e concentrada e o residuo resultante foi purificado por cromatografia liquida de fase inversa numa coluna XTerra® C18 OBD (partículas de 5 micrometros, 30 x 100 mm, fabricada por Waters), utilizando um gradiente de 30-90% de (acetonitrilo/metanol 1:1)/água para dar o composto em epígrafe (composto número 308), um composto desta invenção, como um sólido (20 mg). 1H NMR (CDC13) δ 9,44 (d, 1H) , . 8,13 (t, 1H) , 7,75 (d, 1H), 7,58 (t, 1H) , 7,42-7,52 (m, 3H) , 7,35 (t, 1H) , 4,42-4,35 (m, 1H) , 4,24 -4,18 (m, 1H) , 1,80 (q, 2H) , 1,05 (t, 3H). EXEMPLO DE SÍNTESE 8
Preparação do sal interno de 2-hidroxi-3-iodo-l-[ [2 - (3-metoxifenil) - 5-tiazolil ] metil ] -4-oxo-4i7-pirido [1,2 — a]pirimidínio 128 ΡΕ2240454
Passo A: Preparação do sal interno de 1- [ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-3-iodo-4-oxo-4H-pirido-[1,2-a]pirimidínio
Adicionou-se N-iodosuccinimida (2,19 g, 9,76 mmol) a uma solução do sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil) metil] -2-hidroxi-4-oxo-4íí-pirido [ 1,2-a] pirimidínio (i.e. o produto do Exemplo 2, Passo C) (2,9 g, 9,76 mmol) em N, IV-dimetilformamida (30 mL) e a mistura foi agitada durante 5 min. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas várias vezes com água, secas sobre Na2S04 e concentradas a pressão reduzida. O produto em bruto resultante (composto número 608) (1,2 g), um composto desta invenção, foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (CD3COCD3) δ 9,36 (d, 1H) , 8,45 (t, 8,20 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7, 58 (t, 1H), 5, 77 (s, 2H) .
Passo B: Preparação do sal interno de 2-hidroxi-3-iodo-l- [ [2- (3-metoxifenil) -5-tiazolil] metil] -4-oxo-4H-pirido[l,2-a]-pirimidínio
Dissolveu-se sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-3-iodo-4-oxo-4fí-pirido[ 1,2-a]-pirimidínio (i.e. o produto do Passo A) (250 mg, 0,59 mmol), ácido 3-metoxibenzenoborónico (89 mg, 0,59 mmol) e dicloreto de bis (trifenilfosfina)paládio(II) (20 mg, 0,029 129 ΡΕ2240454 mmol) em dioxano (3 mL) . Adicionou-se solução aquosa de carbonato de sódio (2 N, 1 mL) e a mistura reaccional foi aquecida num reactor de microondas durante 15 min a 150°C. A mistura reaccional arrefecida foi vertida directamente numa coluna de gel de silica e eluida sucessivamente com hexano, 30% de acetato de etilo em hexanos, 50% acetato de etilo em hexanos e finalmente acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (composto número 613), um composto desta invenção, como um sólido (35 mg). XH NMR (CD3COCD3) δ 9, 38 (d , 1H) , 8,43 (t, 1H) 8,20 (d, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 7,58 (t , 1H) , 7,50 (m, 2H) 7,39 (t, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 5, 88 (s largo, 2H) , 3, 86 (s 3H) . EXEMPLO DE SÍNTESE 9 (Referência)
Preparação do sal interno de 2-hidroxi-4-oxo-l-(2,2,2-trifluoroetil)-3-[2,2,2-trifluoro-l-(metoxi-imino)-etil]-4i7-pirido [ 1,2-a]-pirimidínio, sal interno de 2-hidroxi-4-oxo-l-(2,2,2-trifluoroetil) -4fí-pirido [ 1,2-a]-pirimidínio e sal interno de 2-hidroxi-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroacetil) -1- (2,2,2-trifluoroetil) -4fí-pirido [1,2-a]-pirimidínio
Passo A: Preparação do sal interno de 2-hidroxi-4-oxo-l - (2,2,2-trifluoroetil) -4ff-pirido [1,2-a] -pirimidínio
Adicionou-se uma solução de diciclo-hexilcarbo-diimida (1,0 M em diclorometano, 108 mL, 108 mmol) a uma 130 ΡΕ2240454 solução de N-(2,2,2-trifluoroetil)-2-piridinamina (i.e. o produto do Exemplo 5, Passo A) (9,51 g, 54,0 mmol) e ácido malónico (5,62 g, 54,0 mmol) em diclorometano (190 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura reaccional foi então filtrada através de uma camada de Celite® e o bolo de filtração foi lavado com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram concentradas a pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por cromatografia em gel de silica utilizando 50-100% de acetato de etilo/hexano como eluente para dar o composto em epigrafe (composto número 610), um composto desta invenção, como um sólido amarelo pálido (7,0 g). ΧΗ NMR (CD3S(0)CD3) δ 9,22 (d, 1H) , 8,42 (t, 1H) , 8,11 (d, 1H), 7,59 (t, 1H) , 5,25 (q, 2H) , 4,96 (s, 1H) .
Passo B: Preparação do sal interno de 2-hidroxi-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-4H-pirido[l,2-a]-pirimidínio
Sal interno de 2-hidroxi-4-oxo-l-(2,2,2-trifluo-roetil)-4H-pirido[1,2-a]-pirimidínio (i.e. o produto do Passo A) (1,12 g , 4,57 mmol), 1,4-diazabiciclo[2.2.2] - octano (132,0 mg, 1,12 mmol) e anidrido trifluoroacético (1,50 mL, 10,92 mmol) foram dissolvidos l-metil-2-pirrolidinona (10 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi diluída com acetato de etilo (250 mL), lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (150 mL) , água (3 x 100 mL) e concentrada. O resíduo foi triturado com éter 131 ΡΕ2240454 dietílico para dar o composto em epígrafe (composto número 711), um composto desta invenção, como um sólido (1,10 g). ΧΗ NMR (CD3S(0)CD3) δ 9,25 (d, 1H) , 8,58 (t, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 7,65 (t, 1H) , 5,25 (q, 2H) .
Passo C: Preparação do sal interno de 2-hidroxi-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-[2,2,2-trifluoro-1-(metoxi-imino)etil]-4H-pirido[1,2-a]-pirimidinio
Uma solução de sal interno de 2-hidroxi-4-oxo-3-(2,2,2-trif luoroacetil) -1- (2,2,2-trif luoroetil) -4fí-pirido-[ 1,2-a]-pirimidinio (i.e. o produto do Passo B) (75 mg, 0,22 mmol) e cloridrato de metoxiamina (62 mg, 0,74 mmol) em etanol (7 mL) foi aquecida a refluxo durante 3 h. 0 solvente foi concentrado em vácuo e adicionou-se acetato de etilo (60 mL) . A fase orgânica foi lavada sucessivamente com uma solução diluída de hidróxido de sódio (3 mL de NaOH 1 N e 30 mL de água) e água (20 mL) . A fase orgânica foi então filtrada através de um cartucho Chem Elut™ (fabricado por Varian) pré-empacotado com Celite® e concentrada até um óleo em bruto. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa numa UNIPLATE™ da Analtech (20 x 20 cm, camada de gel de sílica de 2000 micrometros) eluída com acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (composto número 637), um composto desta invenção, como um óleo espesso (53 mg, mistura 1:1 de isómeros E e Z). XH NMR (CDC13) δ 9,49 (d, 0,5 H) , 9,47 (d, 0,5H), 8,23 (t, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 5,00 (m, 2H) 4,10 (s, 1,5 H) , 4,04 (s, 1,5 H) ΡΕ2240454 132 EXEMPLO DE SÍNTESE 10
Preparação do sal interno de 1-[ (6-cloro-3-piridinil)metil]-4-hidroxi-2-imino-3-(2-metoxifenil)-2H-pirido[l,2-a]pirimidínio
Passo A: Preparação de g-ciano-2-metoxibenzeno-acetato de fenilo A uma suspensão de hidreto de sódio (3,39 g de 60% em óleo mineral, 84,9 mmol) em tetrahidrofurano (200 mL) à temperatura ambiente adicionou-se 2-(2-metoxifenil) -acetonitrilo (10,0 g, 67,9 mmol) gota a gota. A mistura reaccional foi então aquecida a refluxo e a suspensão cinzenta tornou-se vermelha escura ao longo de 30 min. Adicionou-se carbonato de difenilo (18,2 g, 84,9 mmol) em porções e a suspensão reaccional foi aquecida a refluxo durante mais 18 h. A mistura reaccional foi arrefecida, vertida em HC1 1 N (200 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 200 mL) . As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em Celite® a pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando 10-90% de acetato de etilo/hexano como eluente para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo claro (14,3 g). NMR (CD3S(0)CD3) δ 7,48-7,44 (m, 3H) , 7,31 (t, 1H) , 7,19-7,03 (m, 4H) , 6,75 (d, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 3,93 (s, 3H). 133 ΡΕ2240454
Passo B: Preparação do sal interno de 1 —[(6 — cloro-3-piridinil)metil]-4-hidroxi-2-imino-3-(2-metoxi-fenil) -2ff-pirido [ 1,2-a] pirimidínio A uma solução contendo 6-cloro-iV-2-piridinil-3-piridinometanamina (0,82 g, 3,74 mmol) em xileno (100 mL) sob azoto adicionou-se a-ciano-2-metoxibenzenoacetato de fenilo (i.e. o produto do Passo A) (1,00 g, 3,74 mmol). A mistura reaccional foi aquecida até a refluxo durante 24 h. A mistura foi arrefecida, adicionou-se Celite® e o xileno foi evaporado a pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de silica utilizando um gradiente de 100% de acetato de etilo até 1% de trietilamona/40% de metanol/59% de acetato de etilo como eluente para dar o composto em epígrafe (composto número 662), um composto desta invenção, como um sólido creme (4,7 mg). MS (AP+) = 393. NMR (CD3COCD3) δ 8,47 (d, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 7,83 (t, 1H) , 7,76 (d, 1H) , 7,38-7,27 (m, 5H) , 6,94-6,88 (m, 2H) , 5,71 (s, NH) , 5,62 (s, 2H) , 3,64 (s, 3H) . EXEMPLO DE SÍNTESE 11
Preparação do sal interno de 1-[ (6-cloro-3-piridinil) metil] -2-hidroxi-4-oxo-3-fenil-4íí-pirido [ 1,2-a]-pirimidínio
Passo A: Preparação do éster etílico do ácido N-[(6-cloro-3-piridinil)-metil]-2-fenil-N-(2-piridinil)-malonâmico 134 ΡΕ2240454 Éster monoetílico do ácido 2-fenilmalónico foi preparado seguindo o procedimento descrito em Journal of Organic Chemistry 2000, 65, 5834-5836. Dissolveu-se éster monoetilico do ácido 2-fenilmalónico (1,02 g, 5,0 mmol) em diclorometano anidro (10 mL) e adicionou-se cloreto de oxalilo (0,52 mL, 6,0 mmol) seguido por uma gota de N,N-dimetilformamida. A mistura reaccional foi agitada durante 30 min, depois concentrada, redissolvida em diclorometano anidro (5 mL) e adicionada a uma solução de 6-cloro-iV-2-piridinil-3-piridinometanamina (i.e. o produto do Exemplo 3, Passo A) (1,1 g, 5,0 mmol) e trietilamina (0,83 mL, 6,0 mmol) em diclorometano anidro (5 mL) a 0°C. A mistura reaccional com agitação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 30 min. A mistura reaccional foi vertida num cartucho de gel de silica (Bond Elute®, fabricado por Varian) e purificada utilizando um gradiente de 0-50% de acetato de etilo/hexanos. Foi isolada uma mistura do produto desejado e da amina de partida (1,3 g de 33% mol de amina recuperada/67% molar do produto desejado). Éster monoetilico do ácido 2-fenilmalónico (0,54 g, 2,6 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidro (3 mL) e adicionado cloreto de oxalilo (0,26 mL, 3,0 mmol) seguido por uma gota de N, N-dimetilformamida. A mistura reaccional foi agitada até ter cessado a evolução de gás e depois concentrou-se, redissolveu-se em diclorometano anidro (3 mL) e adicionou-se à mistura da amina recuperada e produto desejado isolada anteriormente. A mistura reaccional foi agitada durante 30 min e depois concentrada, e o residuo em 135 ΡΕ2240454 bruto foi cromatografado tal como já descrito para dar o composto em epígrafe como um sólido (0,9 g). ΧΗ NMR (CDCI3) δ 8,50 (m, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 7,60 7,75 (m, 2H) , 7,2-7,3 (m, 5H) , 7,13 (m, 2H) , 6,87 (s, 1H) 5, 13-4,88 (dd, 2H) , 4,86 (s, 1H), 4,16 (m, 2H) , 1,22 (t 3H) .
Passo B: Preparação do sal interno de 1—[(6— cloro-3-piridinil)metil] -2-hidroxi-4-oxo-3-fenil-4ff-pirido-[ 1,2-a]pirimidínio
Adicionou-se éster etilico do ácido N-[ (6-cloro-3-piridinil)-metil]-2-fenil-N- (2-piridinil)malonâmico (i.e. o produto do Passo A) (200 mg, 0,49 mmol ) a tetralina (0,5 mL) e aqueceu-se a 200°C durante 30 min. A mistura reaccional foi arrefecida e concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando 50-100% de acetato de etilo/hexano como eluente para dar o composto em epígrafe (composto número 59), um composto desta invenção, como um sólido (15 mg). ΧΗ NMR (CDC13) δ 9,55 (dd, 1H) , 8,47 (d, 1H) , 8,04 (m, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,2-7,4 (m, 6H), 5,58 (s, 2H).
Pelos procedimentos aqui descritos conjuntamente com métodos conhecidos na técnica, podem ser preparados os compostos seguintes das Tabelas 1 a 8. As abreviaturas utilizadas nas Tabelas 1 a 8 estão apresentadas adiante como X-l até X-128 e Y-l até Y-71. ΡΕ2240454 - 136 - isopropilo isobutilo ciclopropilo ciclobutilo ciclopentilo X-l X-2 X-3 X-l X-5 ciclo-hexilo cf3 CH2CF3 C2F5 C(CF3)2F X-6 X-7 X-8 X-9 x-10 1-naftalenilo 2-naftalenilo 4-fluoro-l-naftalenilo C(0)Me C(0)CF3 X-ll X-12 X-13 X-ll X-15 C (0) F C(0)OMe C(0)OEt C(O)NHMe C(0)NHF X-16 X-17 X-18 X-19 X-20 C (S) NHF C(0)NH(3-metoxifenil) C(=N0Et)CF3 X-21 X-22 X-23 W' Vr“ ΫΥ* V vN u V X-21 X-21 X-21 X-21 ΡΕ2240454 - 137 -(continuação)
Χ-21
ΐ
Χ-21 Χ-21 Χ-21 '//V V Χ-32
Χ-33
'F Χ-34 Χ-35
CHj k V CFj Χ-37 t Ν CHiCFj
Χ-38 Χ-39 Χ-40 Χ-41 Χ-42 138 ΡΕ2240454
As abreviaturas X-50 a X-128 referem-se ao anel fenilo substituído tal como ilustrado adiante. As entradas em branco na tabela denotam um átomo de hidrogénio.
ΡΕ2240454 - 139 -
Ra r" Rc Χ-50 F Χ-51 OMe Χ-52 Cl Χ-53 F Χ-54 OMe Χ-55 Cl Χ-56 F Χ-57 OMe Χ-58 Cl Χ-59 cf3 1 X ocf3 Χ-61 scf3 Χ-62 sf5 X I C3"> C^J) Br 1 X cyano Χ-65 F cf3 Χ-66 F ocf3 X I C3"> F scf3 ΡΕ2240454 - 140 -(continuação) R1 Rb Rc Rd oo 1 X F Br X-69 S(0)CF3 X-70 S(0)CF3 X-71 S(0)CF3 X-72 Cl ciano X-73 Cl cf3 X-74 Cl 0CF3 X-75 Cl scf3 X-70 Cl Br X-77 Cl cf3 X-78 Cl ocf3 X-79 Cl scf3 X-80 Cl Br X-81 Br cf3 X-82 Br ocf3 X-83 Br scf3 X-84 Br Br
Re ΡΕ2240454 - 141 -(continuação) R1 Rb Rc Rd X-85 F cf3 X-86 F ocf3 X-87 F scf3 X 1 co GO F Br X-89 F F X-90 F F F X-91 F cf3 C\] 1 X F ocf3 X-93 F cf3 X-94 F ocf3 X 1 C_J-| F F GT"') 1 X ochf2 X-97 0CHF2 X-98 ochf2 X 1 GG> schf2 X-100 schf2 F schf2 X-101
Re ΡΕ2240454 - 142 -(continuação) R1 Rb Rc Rd X-102 F F X-103 F F X-104 F X-105 cf3 cf3 X-106 F OMe X-107 OMe OMe X-108 F OMe X-109 F X-110 OMe cf3 X-lll OMe ocf3 X-112 OMe Cl X-113 OMe Br X-114 OMe cf3 X-115 OMe OCF3 X-116 OMe Cl X-117 OMe Br X-118 OMe F Re OMe
F ΡΕ2240454 - 143 -(continuação)
Re R3 R“ Rc X-119 X-120 X-121 OMe /a,ys X-122
Y\ X-123 X-124
X-125 CF3
An τι ΡΕ2240454 R1 X-126 X-127 X-128 metilo
M CHF2 Y-5 s-butilo Ϊ-9 CH2CH2SCH3 1-13 ciclopropilo 1-17 CH2CF2CF3 1-21 - 144 -(continuação)
Rb Rc 0CHF2 OCHF2 etilo l-l CH2CH2CF3 Ϊ-6 i-butilo Y-10 CH2CH2S(0)CH3 1-14 ciclobutilo 1-18
CH2CH2CHFCF2CI 1-22
Rd Re 0CHF2 m-propilo n-butilo Y-3 Y-4 CH2CH2CF2CI isopropilo 1-7 1-8 CH2CH2OCH3 CH2C(0)0CH3 Ml Y-12 CH2CH=CH2 ch2c=ch Y-15 Y-16 ch2cf3 CH(CH3)CF3 Y-19 Y-20 ΡΕ2240454 - 145 -(continuação) R1
Rc Rd Re cr
X
F
X
X-33 X-30 X-31 X-32
ΡΕ2240454 - 1« - (continuação)
ΡΕ2240454 - 147 -(continuação)
Re
k X-70 X-71 148 ΡΕ2240454
Os compostos em que R2 é qualquer de Y-l a Y-22, Y-40, Y-48 ou Y-50 não são de acordo com a presente invenção. TABELA 1 0 JL Tr i j R2 R2 é Y-l R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-l X-2 X-3 X-4 X-5 X- 6 X-7 X-8 X-9 X-10 X-ll X-12 X-13 X-14 X-15 X-l 6 X-17 X-18 X-l 9 X-2 0 X-21 X-22 X-23 X-24 X-25 X-2 6 X-27 X-2 8 X-2 9 X-30 X-31 X-32 X-33 X-34 X-35 X-3 6 X-37 X-38 X-3 9 X-4 0 X-41 X-42 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-5 6 X-57 X-58 X-59 X- 60 X- 61 X- 62 X- 63 X- 64 X- 65 X- 6 6 X- 67 X- 68 X-69 X-7 0 X-71 X-72 X-73 X-74 X-75 X-7 6 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X-81 X-82 X-83 X-84 X-85 X-8 6 X-87 X-88 X-89 X- 90 X- 91 X- 92 X- 93 X- 94 X- 95 X-96 X- 97 X- 98 X-99 X-100 X-101 X-102 X-103 X-104 X-105 X-106 X-107 X-108 X-109 X-110 X-lll X-112 X-113 X-114 X-115 X-116 X-117 X-118 X-119 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 X-126 X-127 X-128 R2 é Y-2 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-l X-2 X-3 X-4 X-5 X- 6 X-7 X-8 X-9 X-10 149 ΡΕ2240454 (continuação) R2 é Y-2 X-ll X-12 X-13 X-14 X-15 X-l 6 X-ll X-18 X-l 9 X-2 0 X-21 X-22 X-2 3 X-2 4 X-2 5 X-2 6 X-2 7 X-2 8 X-2 9 X-30 X-31 X-32 X-33 X-34 X-35 X-3 6 X-31 X-38 X-3 9 X-4 0 X-41 X-42 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-5 6 X-57 X-58 X-59 X- 60 X- 61 X- 62 X- 63 X- 64 X- 65 X- 6 6 X- 67 X- 68 X-69 X-7 0 X-71 X-12 X-13 X-7 4 X-7 5 X-7 6 X-ll X-7 8 X-7 9 X-80 X- 81 X-82 X-83 X- 8 4 X-85 X-8 6 X-31 X-88 X-89 X- 90 X- 91 X- 92 X- 93 X- 94 X- 95 X-96 X- 97 X- 98 X-99 X-100 X-101 X-102 X-103 X-104 X-105 X-106 X-107 X-108 X-109 X-110 X-lll X-112 X-113 X-114 X-115 X-116 X-117 X-118 X-119 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 X-126 X-127 X-128 R2 é Y-3 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-l X-2 X-3 X-4 X-5 X- 6 X-l X-8 X-9 X-10 X-ll X-12 X-13 X-14 X-15 X-l 6 X-ll X-18 X-l 9 X-2 0 X-21 X-22 X-2 3 X-2 4 X-2 5 X-2 6 X-2 7 X-2 8 X-2 9 X-30 X-31 X-32 X-33 X-34 X-35 X-3 6 X-31 X-38 X-3 9 X-4 0 X-41 X-42 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-5 6 X-57 X-58 X-59 X- 60 X- 61 X- 62 X- 63 X- 64 X- 65 X- 6 6 X- 67 X- 68 X-69 X-7 0 X-71 X-12 X-13 X-74 X-75 X-7 6 X-ll X-7 8 X-7 9 X-80 X- 81 X-82 X-83 X- 8 4 X-85 X-8 6 X-31 X-88 X-89 X- 90 X- 91 X- 92 X- 93 X- 94 X- 95 X-96 X- 97 X- 98 X-99 X-100 X-101 X-102 X-103 X-104 X-105 X-106 X-107 X-108 X-109 X-110 X-lll X-112 X-113 X-114 X-115 X-116 X-117 X-118 X-119 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 X-126 X-127 X-128 150 ΡΕ2240454 (continuação) R2 é Y-4 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-l X-2 X-3 X-4 X-5 X- 6 X-7 X-8 X- 9 X-10 X-ll X-12 X-13 X-14 X-15 X-16 X-17 X-18 X-19 X-2 0 X-21 X-22 X-2 3 X-2 4 X-2 5 X-2 6 X-2 7 X-2 8 X-2 9 X-30 X-31 X-32 X-33 X-34 X-35 X-3 6 X-37 X-38 X-3 9 X-4 0 X-41 X-42 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-5 6 X-57 X-58 X-5 9 X- 60 X- 61 X- 62 X- 63 X- 64 X- 65 X- 6 6 X- 67 X- 68 X-69 X-7 0 X-71 X-72 X-73 X-74 X-75 X-7 6 X-ll X-7 8 X-7 9 X-80 X- 81 X-82 X-83 X- 8 4 X-85 X-8 6 X- 8 7 X-88 X-89 X- 90 X- 91 X- 92 X- 93 X- 94 X- 95 X-96 X- 97 X- 98 X-99 X-100 X-101 X-102 X-103 X-104 X-105 X-106 X-107 X-108 X-109 X-110 X-lll X-112 X-113 X-114 X-115 X-116 X-117 X-118 X-119 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 X-126 X-127 X-128 R2 é Y-5 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-l X-2 X-3 X-4 X-5 X- 6 X-7 X-8 X-9 X-10 X-ll X-12 X-13 X-14 X-15 X-1 6 X-17 X-18 X-1 9 X-2 0 X-21 X-22 X-23 X-24 X-25 X-2 6 X-27 X-2 8 X-2 9 X-30 X-31 X-32 X-33 X-34 X-35 X-3 6 X-37 X-38 X-3 9 X-4 0 X-41 X-42 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-5 6 X-57 X-58 X-5 9 X- 60 X- 61 X- 62 X- 63 X- 64 X- 65 X- 6 6 X- 67 X- 68 X-69 X-7 0 X-71 X-72 X-73 X-74 X-75 X-7 6 X-ll X-7 8 X-7 9 X-80 X- 81 X-82 X-83 X- 8 4 X-85 X-8 6 X-8 7 X-88 X-89 X- 90 X- 91 X- 92 X- 93 X- 94 X- 95 X-96 X- 97 X- 98 X-99 X-100 X-101 X-102 X-103 X-104 X-105 X-106 X-107 151 ΡΕ2240454 (continuação) R2 é Y-5 X-108 X-109 X-110 X-lll X-112 X-113 X-114 X-115 X-116 X-117 X-118 X-119 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 X-126 X-127 X-128 R2 é Y-6 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-l X-2 X-3 X-4 X-5 X- 6 X-7 X-8 X-9 X-10 X-ll X-12 X-13 X-14 X-15 X-l 6 X-17 X-18 X-l 9 X-2 0 X-21 X-22 X-23 X-24 X-25 X-2 6 X-27 X-2 8 X-2 9 X-30 X-31 X-32 X-33 X-34 X-35 X-3 6 X-37 X-38 X-3 9 X-4 0 X-41 X-42 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-5 6 X-57 X-58 X-59 X- 60 X- 61 X- 62 X- 63 X- 64 X- 65 X- 6 6 X- 67 X- 68 X-69 X-7 0 X-71 X-72 X-73 X-74 X-75 X-7 6 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X-81 X-82 X-83 X-84 X-85 X-8 6 X-87 X-88 X-89 X- 90 X- 91 X- 92 X- 93 X- 94 X- 95 X-96 X-31 X- 98 X-99 X-100 X-101 X-102 X-103 X-104 X-105 X-106 X-107 X-108 X-109 X-110 X-lll X-112 X-113 X-114 X-115 X-116 X-117 X-118 X-119 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 X-126 X-127 X-128 R2 é Y-7 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-l X-2 X-3 X-4 X-5 X- 6 X-7 X-8 X-9 X-10 X-ll X-12 X-13 X-14 X-15 X-1 6 X-17 X-18 X-1 9 X-2 0 X-21 X-22 X-23 X-24 X-25 X-2 6 X-27 X-2 8 X-2 9 X-30 X-31 X-32 X-33 X-34 X-35 X-3 6 X-37 X-38 X-3 9 X-4 0 X-41 X-42 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-5 6 X-57 X-58 X-59 X- 60 X- 61 X- 62 X- 63 X- 64 X- 65 X- 6 6 X- 67 152 ΡΕ2240454 (continuação) R2 é Y-7 X- 68 X-69 X-7 0 X-71 X-12 X-l 3 X-7 4 X-l 3 X-7 6 X-ll X-78 X-7 9 X-80 X-81 X-82 X-83 X-84 X-85 X-8 6 X-31 X-88 X-89 X- 90 X- 91 X- 92 X- 93 X- 94 X- 95 X-96 X- 97 X- 98 X-99 X-100 X-101 X-102 X-103 X-104 X-105 X-106 X-107 X-108 X-109 X-110 X-lll X-112 X-113 X-114 X-115 X-116 X-117 X-118 X-119 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 X-126 X-121 X-128 R2 é Y-8 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-l X-2 X-3 X-4 X-5 X- 6 X-7 X-8 X-9 X-10 X-ll X-12 X-13 X-14 X-15 X-1 6 X-17 X-18 X-1 9 X-2 0 X-21 X-22 X-2 3 X-2 4 X-2 5 X-2 6 X-21 X-2 8 X-2 9 X-30 X-31 X-32 X-33 X-34 X-35 X-3 6 X-31 X-38 X-3 9 X-4 0 X-41 X-42 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-5 6 X-57 X-58 X-59 X- 60 X- 61 X- 62 X- 63 X- 64 X- 65 X- 6 6 X- 67 X- 68 X-69 X-7 0 X-71 X-12 X-l 3 X-74 X-75 X-7 6 X-ll X-78 X-7 9 X-80 X-81 X-82 X-83 X-84 X-85 X-8 6 X-31 X-88 X-89 X- 90 X- 91 X- 92 X- 93 X- 94 X- 95 X-96 X- 97 X- 98 X-99 X-100 X-101 X-102 X-103 X-104 X-105 X-106 X-107 X-108 X-109 X-110 X-lll X-112 X-113 X-114 X-115 X-116 X-117 X-118 X-119 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 X-126 X-121 X-128 R2 é Y-9 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-l X-2 X-3 X-4 X-5 X- 6 X-l X-8 X-9 X-10 X-ll X-12 X-13 X-14 X-15 X-16 X-ll X-18 X-1 9 X-2 0 153 ΡΕ2240454 (continuação) R2 é Y-9 X-21 X-22 X-23 X-24 X-25 X-2 6 X-27 X-2 8 X-2 9 X-30 X-31 X-32 X-33 X-34 X-35 X-3 6 X-37 X-38 X-3 9 X-4 0 X-41 X-42 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-5 6 X-57 X-58 X-59 X- 60 X- 61 X- 62 X- 63 X- 64 X- 65 X- 6 6 X- 67 X- 68 X-69 X-7 0 X-71 X-72 X-73 X-74 X-75 X-7 6 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X- 81 X-82 X-83 X- 8 4 X-85 X-8 6 X- 8 7 X-88 X-8 9 X- 90 X- 91 X- 92 X- 93 X- 94 X- 95 X-96 X- 97 X- 98 X-99 X-100 X-101 X-102 X-103 X-104 X-105 X-106 X-107 X-108 X-109 X-110 X-lll X-112 X-113 X-114 X-115 X-116 X-117 X-118 X-119 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 X-126 X-127 X-128 R2 é Y-10 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-l X-2 X-3 X-4 X-5 X- 6 X-7 X-8 X- 9 X-10 X-ll X-12 X-13 X-14 X-15 X-16 X-17 X-18 X-19 X-2 0 X-21 X-22 X-23 X-24 X-25 X-2 6 X-27 X-2 8 X-2 9 X-30 X-31 X-32 X-33 X-34 X-35 X-3 6 X-37 X-38 X-3 9 X-4 0 X-41 X-42 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-5 6 X-57 X-58 X-59 X- 60 X- 61 X- 62 X- 63 X- 64 X- 65 X- 6 6 X- 67 X- 68 X-69 X-7 0 X-71 X-72 X-73 X-74 X-75 X-7 6 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X- 81 X-82 X-83 X- 8 4 X-85 X-8 6 X- 8 7 X-88 X-8 9 X- 90 X- 91 X- 92 X- 93 X- 94 X- 95 X-96 X- 97 X- 98 X-99 X-100 X-101 X-102 X-103 X-104 X-105 X-106 X-107 X-108 X-109 X-110 X-lll X-112 X-113 X-114 X-115 X-116 X-117 X-118 X-119 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 X-126 X-127 X-128 154 ΡΕ2240454 (continuação) R2 é Y-ll R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-l X-2 X-3 X-4 X-5 X- 6 X-7 X-8 X- 9 X-10 X-ll X-12 X-13 X-14 X-15 X-16 X-17 X-18 X-19 X-2 0 X-21 X-22 X-2 3 X-2 4 X-2 5 X-2 6 X-2 7 X-2 8 X-2 9 X-30 X-31 X-32 X-33 X-34 X-35 X-3 6 X-37 X-38 X-3 9 X-4 0 X-41 X-42 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-5 6 X-57 X-58 X-5 9 X- 60 X- 61 X- 62 X- 63 X- 64 X- 65 X- 6 6 X- 67 X- 68 X-69 X-7 0 X-71 X-72 X-73 X-74 X-75 X-7 6 X-ll X-7 8 X-7 9 X-80 X- 81 X-82 X-83 X- 8 4 X-85 X-8 6 X-31 X-88 X-89 X- 90 X- 91 X- 92 X- 93 X- 94 X- 95 X-96 X- 97 X- 98 X-99 X-100 X-101 X-102 X-103 X-104 X-105 X-106 X-107 X-108 X-109 X-110 X-lll X-112 X-113 X-114 X-115 X-116 X-117 X-118 X-119 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 X-126 X-127 X-128 R2 é Y-12 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-l X-2 X-3 X-4 X-5 X- 6 X-7 X-8 X-9 X-10 X-ll X-12 X-13 X-14 X-15 X-1 6 X-17 X-18 X-1 9 X-2 0 X-21 X-22 X-23 X-24 X-25 X-2 6 X-21 X-2 8 X-2 9 X-30 X-31 X-32 X-33 X-34 X-35 X-3 6 X-31 X-38 X-3 9 X-4 0 X-41 X-42 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-5 6 X-57 X-58 X-5 9 X- 60 X- 61 X- 62 X- 63 X- 64 X- 65 X- 6 6 X- 67 X- 68 X-69 X-7 0 X-71 X-72 X-73 X-74 X-75 X-7 6 X-ll X-7 8 X-7 9 X-80 X- 81 X-82 X-83 X- 8 4 X-85 X-8 6 X-31 X-88 X-89 X- 90 X- 91 X- 92 X- 93 X- 94 X- 95 X-96 X- 97 X- 98 X-99 X-100 X-101 X-102 X-103 X-104 X-105 X-106 X-107 155 ΡΕ2240454 (continuação) R2 é Y-12 X-108 X-109 X-110 X-lll X-112 X-113 X-114 X-115 X-116 X-117 X-118 X-119 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 X-126 X-127 X-128 R2 é Y-13 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-l X-2 X-3 X-4 X-5 X- 6 X-7 X-8 X-9 X-10 X-ll X-12 X-13 X-14 X-15 X-l 6 X-17 X-18 X-l 9 X-2 0 X-21 X-22 X-23 X-24 X-25 X-2 6 X-27 X-2 8 X-2 9 X-30 X-31 X-32 X-33 X-34 X-35 X-3 6 X-37 X-38 X-3 9 X-4 0 X-41 X-42 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-5 6 X-57 X-58 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X-l X-2 X-3 X-4 X-5 X- 6 X-7 X-8 X- 9 X-10 X-ll X-12 X-13 X-14 X-15 X-16 X-17 X-18 X-19 X-2 0 X-21 X-22 X-23 X-24 X-25 X-2 6 X-27 X-2 8 X-2 9 X-30 X-31 X-32 X-33 X-34 X-35 X-3 6 X-37 X-38 X-3 9 X-4 0 X-41 X-42 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-5 6 X-57 X-58 X-59 X- 60 X- 61 X- 62 X- 63 X- 64 X- 65 X- 6 6 X- 67 X- 68 X-69 X-7 0 X-71 X-72 X-73 X-74 X-75 X-7 6 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X- 81 X-82 X-83 X- 8 4 X-85 X-8 6 X- 8 7 X-88 X-8 9 X- 90 X- 91 X- 92 X- 93 X- 94 X- 95 X-96 X- 97 X- 98 X-99 X-100 X-101 X-102 X-103 X-104 X-105 X-106 X-107 X-108 X-109 X-110 X-lll X-112 X-113 X-114 X-115 X-116 X-117 X-118 X-119 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 X-126 X-127 X-128 182 ΡΕ2240454 (continuação) R2 é Y-67 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-l X-2 X-3 X-4 X-5 X- 6 X-7 X-8 X- 9 X-10 X-ll X-12 X-13 X-14 X-15 X-16 X-17 X-18 X-19 X-2 0 X-21 X-22 X-2 3 X-2 4 X-2 5 X-2 6 X-2 7 X-2 8 X-2 9 X-30 X-31 X-32 X-33 X-34 X-35 X-3 6 X-37 X-38 X-3 9 X-4 0 X-41 X-42 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-5 6 X-57 X-58 X-5 9 X- 60 X- 61 X- 62 X- 63 X- 64 X- 65 X- 6 6 X- 67 X- 68 X-69 X-7 0 X-71 X-72 X-73 X-74 X-75 X-7 6 X-ll X-7 8 X-7 9 X-80 X- 81 X-82 X-83 X- 8 4 X-85 X-8 6 X-31 X-88 X-89 X- 90 X- 91 X- 92 X- 93 X- 94 X- 95 X-96 X- 97 X- 98 X-99 X-100 X-101 X-102 X-103 X-104 X-105 X-106 X-107 X-108 X-109 X-110 X-lll X-112 X-113 X-114 X-115 X-116 X-117 X-118 X-119 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 X-126 X-127 X-128 R2 é Y-68 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-l X-2 X-3 X-4 X-5 X- 6 X-7 X-8 X-9 X-10 X-ll X-12 X-13 X-14 X-15 X-1 6 X-17 X-18 X-1 9 X-2 0 X-21 X-22 X-23 X-24 X-25 X-2 6 X-21 X-2 8 X-2 9 X-30 X-31 X-32 X-33 X-34 X-35 X-3 6 X-31 X-38 X-3 9 X-4 0 X-41 X-42 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-5 6 X-57 X-58 X-5 9 X- 60 X- 61 X- 62 X- 63 X- 64 X- 65 X- 6 6 X- 67 X- 68 X-69 X-7 0 X-71 X-72 X-73 X-74 X-75 X-7 6 X-ll X-7 8 X-7 9 X-80 X- 81 X-82 X-83 X- 8 4 X-85 X-8 6 X-31 X-88 X-89 X- 90 X- 91 X- 92 X- 93 X- 94 X- 95 X-96 X- 97 X- 98 X-99 X-100 X-101 X-102 X-103 X-104 X-105 X-106 X-107 183 ΡΕ2240454 (continuação) R2 é Y-68 X-108 X-109 X-110 X-lll X-112 X-113 X-114 X-115 X-116 X-117 X-118 X-119 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 X-126 X-127 X-128 R2 é Y-69 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-l X-2 X-3 X-4 X-5 X- 6 X-7 X-8 X-9 X-10 X-ll X-12 X-13 X-14 X-15 X-l 6 X-17 X-18 X-l 9 X-2 0 X-21 X-22 X-23 X-24 X-25 X-2 6 X-27 X-2 8 X-2 9 X-30 X-31 X-32 X-33 X-34 X-35 X-3 6 X-37 X-38 X-3 9 X-4 0 X-41 X-42 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-5 6 X-57 X-58 X-59 X- 60 X- 61 X- 62 X- 63 X- 64 X- 65 X- 6 6 X- 67 X- 68 X-69 X-7 0 X-71 X-72 X-73 X-74 X-75 X-7 6 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X-81 X-82 X-83 X-84 X-85 X-8 6 X-87 X-88 X-89 X- 90 X- 91 X- 92 X- 93 X- 94 X- 95 X-96 X-31 X- 98 X-99 X-100 X-101 X-102 X-103 X-104 X-105 X-106 X-107 X-108 X-109 X-110 X-lll X-112 X-113 X-114 X-115 X-116 X-117 X-118 X-119 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 X-126 X-127 X-128 R2 é Y-70 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-l X-2 X-3 X-4 X-5 X- 6 X-7 X-8 X-9 X-10 X-ll X-12 X-13 X-14 X-15 X-1 6 X-17 X-18 X-1 9 X-2 0 X-21 X-22 X-23 X-24 X-25 X-2 6 X-27 X-2 8 X-2 9 X-30 X-31 X-32 X-33 X-34 X-35 X-3 6 X-37 X-38 X-3 9 X-4 0 X-41 X-42 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-5 6 X-57 X-58 X-59 X- 60 X- 61 X- 62 X- 63 X- 64 X- 65 X- 6 6 X- 67 184 ΡΕ2240454 (continuação) R2 é Y-70 X- 68 X-69 X-7 0 X-71 X-12 X-13 X-7 4 X-7 5 X-7 6 X-ll X-7 8 X-7 9 X-80 X- 81 X-82 X-83 X- 8 4 X-85 X-8 6 X-31 X-88 X-89 X- 90 X- 91 X- 92 X- 93 X- 94 X- 95 X-96 X-31 X- 98 X-99 X-100 X-101 X-102 X-103 X-104 X-105 X-106 X-107 X-108 X-109 X-110 X-lll X-112 X-113 X-114 X-115 X-116 X-117 X-118 X-119 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 X-126 X-127 X-128 R2 é Y-71 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-l X-2 X-3 X-4 X-5 X- 6 X-l X-8 X-9 X-10 X-ll X-12 X-13 X-14 X-15 X-l 6 X-ll X-18 X-l 9 X-2 0 X-21 X-22 X-2 3 X-2 4 X-2 5 X-2 6 X-2 7 X-2 8 X-2 9 X-30 X-31 X-32 X-33 X-34 X-35 X-3 6 X-31 X-38 X-3 9 X-4 0 X-41 X-42 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-5 6 X-57 X-58 X-59 X- 60 X- 61 X- 62 X- 63 X- 64 X- 65 X- 6 6 X- 67 X- 68 X-69 X-7 0 X-71 X-12 X-13 X-74 X-75 X-7 6 X-ll X-7 8 X-7 9 X-80 X- 81 X-82 X-83 X- 8 4 X-85 X-8 6 X-31 X-88 X-89 X- 90 X- 91 X- 92 X- 93 X- 94 X- 95 X-96 X-31 X- 98 X-99 X-100 X-101 X-102 X-103 X-104 X-105 X-106 X-107 X-108 X-109 X-110 X-lll X-112 X-113 X-114 X-115 X-116 X-117 X-118 X-119 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 X-126 X-127 X-128 TABELA 2 A Tabela 2 é construída como a Tabela 1, excepto que a estrutura química sob a rubrica Tabela 1 é substituída pela sequinte estrutura: 185 ΡΕ2240454
Por exemplo, o primeiro composto na Tabela 2 representa a estrutura apresentada imediatamente acima, em que R1 é X-l e R2 é Y-l como definido para a Tabela 1. TABELA 3 A Tabela 3 é construída como a Tabela 1, excepto que a estrutura química sob a rubrica Tabela 1 é substituída pela seguinte estrutura:
Por exemplo, o primeiro composto da Tabela 3 é a estrutura apresentada imediatamente acima, em que R1 é X-l e R2 é Y-2 como definido para a Tabela 1. TABELA 4 A Tabela 4 é construída como a Tabela 1, excepto que a estrutura química sob a rubrica Tabela 1 é substituída pela seguinte estrutura:
ΡΕ2240454 186
Por exemplo, o primeiro composto estrutura apresentada imediatamente acima, e R2 é Y-l como definido para a Tabela 1. da Tabela 4 é a em que R1 é X-l TABELA 5 A Tabela 5 é construída como a Tabela 1, excepto que a estrutura química sob a rubrica Tabela 1 é substituída pela seguinte estrutura:
Por exemplo, o primeiro composto da Tabela 5 é a estrutura apresentada imediatamente acima, em que R1 é X-l e R2 é Y-l como definido para a Tabela 1. TABELA 6 A Tabela 6 é construída como a Tabela 1, excepto que a estrutura química sob a rubrica Tabela 1 é substituída pela seguinte estrutura: 0
Por exemplo, o primeiro composto da Tabela 6 é a estrutura apresentada imediatamente acima, em que R1 é X-l e R2 é Y-l como definido para a Tabela 1. ΡΕ2240454 187 TABELA 7 ο L R2 R2 é Y-3 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-15 X-17 X-25 X-2 6 X-2 7 X-31 X-35 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-56 X-57 X-59 X- 60 X- 61 X- 63 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X- 81 X-82 X-83 X- 8 4 X-85 X-86 X- 8 7 X-88 X-89 X- 90 X- 93 X- 94 X- 97 X-100 X-102 X-103 X-105 X-106 X-107 X-108 X-118 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 R2 é Y-l9 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-15 X-17 X-25 X-2 6 X-2 7 X-31 X-35 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-56 X-57 X-59 X- 60 X- 61 X- 63 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X- 81 X-82 X-83 X- 8 4 X-85 X-86 X- 8 7 X-88 X-89 X- 90 X- 93 X- 94 X- 97 X-100 X-102 X-103 X-105 X-106 X-107 X-108 X-118 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 R2 é Y-20 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-15 X-17 X-25 X-2 6 X-2 7 X-31 X-35 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-56 X-57 X-59 X- 60 X- 61 X- 63 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X-81 X-82 X-83 X-84 X-85 X-86 X-87 X-88 X-89 X- 90 X- 93 X- 94 X- 97 X-100 X-102 X-103 X-105 X-106 X-107 X-108 X-118 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 188 ΡΕ2240454 (continuação) R2 é Y-22 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-15 X-17 X-25 X-2 6 X-2 7 X-31 X-35 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-56 X-57 X-59 X- 60 X- 61 X- 63 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X- 81 X-82 X-83 X- 8 4 X-85 X-86 X- 8 7 X-88 X-89 X- 90 X- 93 X- 94 X- 97 X-100 X-102 X-103 X-105 X-106 X-107 X-108 X-118 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 R2 é Y-30 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-15 X-17 X-25 X-2 6 X-2 7 X-31 X-35 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-56 X-57 X-59 X- 60 X- 61 X- 63 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X-81 X-82 X-83 X-84 X-85 X-86 X-87 X-88 X-89 X- 90 X- 93 X- 94 X- 97 X-100 X-102 X-103 X-105 X-106 X-107 X-108 X-118 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 R2 é Y-31 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-15 X-17 X-25 X-2 6 X-27 X-31 X-35 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-56 X-57 X-59 X- 60 X- 61 X- 63 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X-81 X-82 X-83 X-84 X-85 X-86 X-87 X-88 X-89 X- 90 X- 93 X- 94 X- 97 X-100 X-102 X-103 X-105 X-106 X-107 X-108 X-118 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 R2 é Y-33 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-15 X-17 X-25 X-2 6 X-27 X-31 X-35 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-56 X-57 X-59 X- 60 X- 61 X- 63 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X-81 X-82 X-83 X-84 X-85 X-86 X-87 X-88 X-89 X- 90 X- 93 X- 94 X-31 X-100 X-102 X-103 X-105 X-106 X-107 X-108 X-118 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 189 ΡΕ2240454 (continuação) R2 é Y-34 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-15 X-17 X-25 X-26 X-27 X-31 X-35 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-56 X-57 X-59 X- 60 X- 61 X- 63 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X- 81 X-82 X-83 X- 8 4 X-85 X-86 X- 8 7 X-88 X-89 X- 90 X- 93 X- 94 X- 97 X-100 X-102 X-103 X-105 X-106 X-107 X-108 X-118 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 R2 é Y-36 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-15 X-17 X-25 X-26 X-27 X-31 X-35 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-56 X-57 X-59 X- 60 X- 61 X- 63 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X-81 X-82 X-83 X-84 X-85 X-86 X-87 X-88 X-89 X- 90 X- 93 X- 94 X- 97 X-100 X-102 X-103 X-105 X-106 X-107 X-108 X-118 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 R2 é Y-37 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-15 X-17 X-25 X-26 X-27 X-31 X-35 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-56 X-57 X-59 X- 60 X- 61 X- 63 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X-81 X-82 X-83 X-84 X-85 X-86 X-87 X-88 X-89 X- 90 X- 93 X- 94 X- 97 X-100 X-102 X-103 X-105 X-106 X-107 X-108 X-118 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 R2 é Y-38 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-15 X-17 X-25 X-26 X-27 X-31 X-35 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-56 X-57 X-59 X- 60 X- 61 X- 63 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X-81 X-82 X-83 X-84 X-85 X-86 X-87 X-88 X-89 X- 90 X- 93 X- 94 X-31 X-100 X-102 X-103 X-105 X-106 X-107 X-108 X-118 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 190 ΡΕ2240454 (continuação) R2 é Y-39 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-15 X-17 X-25 X-26 X-27 X-31 X-35 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-56 X-57 X-59 X- 60 X- 61 X- 63 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X- 81 X-82 X-83 X- 8 4 X-85 X-86 X- 8 7 X-88 X-89 X- 90 X- 93 X- 94 X- 97 X-100 X-102 X-103 X-105 X-106 X-107 X-108 X-118 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 R2 é Y-40 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-15 X-17 X-25 X-26 X-27 X-31 X-35 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-56 X-57 X-59 X- 60 X- 61 X- 63 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X-81 X-82 X-83 X-84 X-85 X-86 X-87 X-88 X-89 X- 90 X- 93 X- 94 X- 97 X-100 X-102 X-103 X-105 X-106 X-107 X-108 X-118 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 R2 é Y-45 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-15 X-17 X-25 X-26 X-27 X-31 X-35 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-56 X-57 X-59 X- 60 X- 61 X- 63 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X-81 X-82 X-83 X-84 X-85 X-86 X-87 X-88 X-89 X- 90 X- 93 X- 94 X- 97 X-100 X-102 X-103 X-105 X-106 X-107 X-108 X-118 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 R2 é Y-49 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-15 X-17 X-25 X-26 X-27 X-31 X-35 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-56 X-57 X-59 X- 60 X- 61 X- 63 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X-81 X-82 X-83 X-84 X-85 X-86 X-87 X-88 X-89 X- 90 X- 93 X- 94 X-31 X-100 X-102 X-103 X-105 X-106 X-107 X-108 X-118 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 191 ΡΕ2240454 (continuação) R2 é Y-52 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-15 X-17 X-25 X-26 X-27 X-31 X-35 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-56 X-57 X-59 X- 60 X- 61 X- 63 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X- 81 X-82 X-83 X- 8 4 X-85 X-86 X- 8 7 X-88 X-89 X- 90 X- 93 X- 94 X- 97 X-100 X-102 X-103 X-105 X-106 X-107 X-108 X-118 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 R2 é Y-53 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-15 X-17 X-25 X-26 X-27 X-31 X-35 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-56 X-57 X-59 X- 60 X- 61 X- 63 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X-81 X-82 X-83 X-84 X-85 X-86 X-87 X-88 X-89 X- 90 X- 93 X- 94 X- 97 X-100 X-102 X-103 X-105 X-106 X-107 X-108 X-118 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 R2 é Y-55 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-15 X-17 X-25 X-26 X-27 X-31 X-35 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-56 X-57 X-59 X- 60 X- 61 X- 63 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X-81 X-82 X-83 X-84 X-85 X-86 X-87 X-88 X-89 X- 90 X- 93 X- 94 X- 97 X-100 X-102 X-103 X-105 X-106 X-107 X-108 X-118 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 R2 é Y-64 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-15 X-17 X-25 X-26 X-27 X-31 X-35 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-56 X-57 X-59 X- 60 X- 61 X- 63 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X-81 X-82 X-83 X-84 X-85 X-86 X-87 X-88 X-89 X- 90 X- 93 X- 94 X-31 X-100 X-102 X-103 X-105 X-106 X-107 X-108 X-118 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 192 ΡΕ2240454 (continuação) R2 é Y-65 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-15 X-17 X-25 X-26 X-27 X-31 X-35 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-56 X-57 X-59 X- 60 X- 61 X- 63 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X- 81 X-82 X-83 X- 8 4 X-85 X-86 X- 8 7 X-88 X-89 X- 90 X- 93 X- 94 X- 97 X-100 X-102 X-103 X-105 X-106 X-107 X-108 X-118 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 R2 é Y-66 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-15 X-17 X-25 X-26 X-27 X-31 X-35 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-56 X-57 X-59 X- 60 X- 61 X- 63 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X-81 X-82 X-83 X-84 X-85 X-86 X-87 X-88 X-89 X- 90 X- 93 X- 94 X- 97 X-100 X-102 X-103 X-105 X-106 X-107 X-108 X-118 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 R2 é Y-67 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-15 X-17 X-25 X-26 X-27 X-31 X-35 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-56 X-57 X-59 X- 60 X- 61 X- 63 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X-81 X-82 X-83 X-84 X-85 X-86 X-87 X-88 X-89 X- 90 X- 93 X- 94 X- 97 X-100 X-102 X-103 X-105 X-106 X-107 X-108 X-118 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 R2 é Y-68 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-15 X-17 X-25 X-26 X-27 X-31 X-35 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-56 X-57 X-59 X- 60 X- 61 X- 63 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X-81 X-82 X-83 X-84 X-85 X-86 X-87 X-88 X-89 X- 90 X- 93 X- 94 X-31 X-100 X-102 X-103 X-105 X-106 X-107 X-108 X-118 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 193 ΡΕ2240454 (continuação) R2 é Y-69 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 R1 X-15 X-17 X-25 X-2 6 X-27 X-31 X-35 X-50 X-51 X-52 X-53 X-54 X-55 X-56 X-57 X-59 X-60 X-61 X-63 X-77 X-7 8 X-7 9 X-80 X-81 X-82 X-83 X-84 X-85 X-86 X-87 X-88 X-89 X-90 X-93 X-94 X- 97 X-100 X-102 X-103 X-105 X-106 X-107 X-108 X-118 X-120 X-121 X-122 X-123 X-124 X-125 TABELA 8 A Tabela 8 é construída do mesmo modo que a Tabela 7, excepto que a estrutura química sob a epígrafe Tabela 7 está substituída pela seguinte estrutura:
O
Por exemplo, o primeiro composto da Tabela 8 representa a estrutura apresentada imediatamente acima em que R1 é X-15 e R2 Y-3 é tal como definido para a Tabela 7.
Um composto desta invenção vai geralmente ser utilizado como um ingrediente activo para o controlo de pragas de invertebrados numa composição, i.e., uma formulação, com pelo menos um componente adicional seleccionado do grupo que consiste em tensoactivos, diluentes sólidos e 194 ΡΕ2240454 diluentes líquidos, que serve como um transportador. Os inqredientes da formulação ou composição são seleccionados para serem consistentes com as propriedades físicas do ingrediente activo, modo de aplicação e factores ambientais como tipo de solo, humidade e temperatura.
As formulações úteis incluem composições tanto sólidas como líquidas. As composições líquidas incluem soluções (incluindo concentrados emulsionáveis), suspensões, emulsões (incluindo microemulsões e/ou suspo-emul-sões) e outras semelhantes, que podem ser opcionalmente espessadas em geles. Os tipos gerais de composições líquidas aquosas são concentrado solúvel, concentrado para suspensão, suspensão para cápsulas, emulsão concentrada, microemulsão e uma suspo-emulsão. Os tipos gerais de composições liquidas não aquosas são concentrados emulsionáveis, concentrados microemulsionáveis, concentrado dispersível e dispersão de óleo.
Os tipos gerais de composições sólidas são pós finos, pós, grânulos, peletes, pérolas, pastilhas, comprimidos, películas cheias (incluindo revestimentos de sementes) e outros semelhantes, que podem ser dispersáveis em água ("molháveis") ou solúveis em água. As películas e revestimentos formados a partir de soluções filmogéneas ou suspensões fluidas são particularmente úteis para o tratamento de sementes. 0 ingrediente activo pode estar (micro)encapsulado e ainda formado numa suspensão ou formulação sólida; alternativamente toda a formulação de 195 ΡΕ2240454 ingrediente activo pode estar encapsulada (ou "sobrer-revestida"). A encapsulação pode controlar ou retardar a libertação do ingrediente activo. Um granulado emulsionável combina as vantagens tanto de uma formulação de concentrado emulsionável e uma formulação granulada seca. As composições de alta concentração são utilizadas principalmente como intermediários para posterior formulação.
As formulações pulverizáveis são tipicamente diluidas num meio apropriado antes da pulverização. Essas formulações sólidas e liquidas são formuladas para serem facilmente diluidas num meio de pulverização, normalmente água. Os volumes de pulverização podem variar de cerca de um até vários milhares de litros por hectare, mas mais tipicamente estão na gama de cerca de dez a várias centenas de litros por hectare. As formulações pulverizáveis podem ser misturadas em tanque com água ou outro meio adequado para tratamento foliar por aplicação aérea ou no solo, ou para aplicação no meio de crescimento da planta. As formulações liquidas e secas pode ser doseadas diretamente nos sistemas de irrigação por gotejamento ou doseadas no rego durante o plantio. As formulações liquidas e sólidas podem ser aplicadas em sementes de culturas e outra vegetação desejável como tratamento de sementes antes da plantação para proteger raizes e outras partes subterrâneas das plantas em desenvolvimento e/ou folhagem através de absorção sistémica.
As formulações tipicamente vão conter quantidades 196 ΡΕ2240454 eficazes de ingrediente activo, diluente e tensoactivo dentro das gamas aproximadas seguintes que perfazem 100 por cento em peso.
Percentagem em peso
Ingrediente activo Diluente Tensoactivo Grânulos dispersíveis em água e solúveis em água, 0,001-90 0-99,999 0-15 comprimidos e pós Dispersões oleosas, suspensões, emulsões, soluções 1-50 40-99 0-50 (incluindo concentrados emulsionáveis) Pós finos 1-25 70-99 0-5 Grânulos e peletes 0,001-95 5-99,999 0-15 Composições muito concentradas 90-99 0-10 0-2
Os diluentes sólidos incluem, por exemplo, argilas como bentonite, montmorillonite, atapulgite e caulino, gesso, celulose, dióxido de titânio, óxido de zinco, amido, dextrina, açúcares (e.g., lactose, sacarose), sílica, talco, mica, terra de diatomáceas, ureia, carbonato de cálcio, carbonato e bicarbonato de sódio e sulfato de sódio. Os diluentes sólidos típicos estão descritos em Watkins et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, 2nd ed., Dorland Books, Caldwell, New Jersey.
Os diluentes líquidos incluem, por exemplo, água, N, IV-dimetilalcanamidas (e.g., N, iV-dimetilf ormamida) , limo-neno, sulfóxido de dimetilo, IV-alquilpirrolidonas (e.g., N-metilpirrolidinona), etilenoglicol, metilenoglicol, propilenoglicol, dipropilenoglicol, polipropilenoglicol, carbonato de propileno, carbonato de butileno, parafinas 197 ΡΕ2240454 (e.g., óleos minerais brancos, parafinas normais, isopara-finas), alquilbenzenos, alquilnaftalenos, glicerina, tri-acetato de glicerol, sorbitol, triacetina, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos alifáticos desaromatizados, alquilbenzenos, alquilnaftalenos, cetonas como ciclo-hexa-nona, 2-heptanona, isoforona e 4-hidroxi-4-metil-2-penta-nona, acetatos como acetato de isoamilo, acetato de hexilo, acetato de heptilo, acetato de octilo, acetato de nonilo, acetato de tridecilo e acetato de isobornilo, outros ésteres como ésteres lactato alquilados, ésteres dibásicos e γ-butirolactona, e álcoois, que podem ser lineares, ramificados, saturados ou insaturados, como metanol, etanol, n-propanol, álcool isopropílico, n-butanol, álcool isobutilico, n-hexanol, 2-etil-hexanol, n-octanol, decanol, álcool isodecilico, isooctadecanol, álcool cetilico, álcool laurilico, álcool tridecilico, álcool oleilico, ciclo-hexanol, álcool tetra-hidrofurfurilico, diacetona álcool e álcool benzilico. Os diluentes liquidos incluem ésteres de glicerol de ácidos gordos saturados e insaturados (tipicamente C6-C22) j como óleos de sementes e frutos de plantas (e.g., azeite, óleos de ricino, linhaça, sésamo, milho, amendoim, girassol, grainhas de uva, cártamo, algodão, soja, colza, coco e palmiste), gorduras de origem animal (e.g., sebo de bovino, sebo de porco, banha de porco, óleo de figado de bacalhau, óleo de peixe) e as suas misturas. Os diluentes liquidos também incluem ácidos gordos alquilados (e.g., metilados, etilados, butilados) em que os ácidos gordos podem ser obtidos por hidrólise de ésteres de glicerol de fontes vegetais e animais e podem ser ΡΕ2240454 purificados por destilação. Os diluentes líquidos típicos estão descritos em Marsden, Solvents Guide, 2nd Ed., Interscience, Nova Iorque, 1950.
As composições sólidas e líquidas da presente invenção geral frequentemente incluem um ou mais tendo-activos. Quando adicionados a um líquido, os agentes tenso-activos (também conhecidos como "surfactantes") geralmente modificam, mais frequentemente reduzem, a tensão superficial do líquido. Dependendo da natureza dos grupos hidrófilos e lipófilos de uma molécula de tensoactivo, os tenso-activos podem ser úteis como agentes molhantes, disper-santes, emulsionantes ou agentes anti-espuma.
Os tensoactivos podem ser classificadas como não iónicos, aniónicos ou catiónicos. Os tensoactivos não ióni-cos úteis para as presentes composições incluem, mas não estão limitados a: alcoxilatos de álcoois, como alcoxilatos de álcoois à base de álcoois naturais e sintéticos (que são ramificados ou lineares) e preparados a partir dos álcoois e óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou as suas misturas; etoxilatos de aminas, alcanolamidas e alcanolamidas etoxiladas; triglicéridos alcoxilados, como óleos de soja, rícino e colza etoxilados; alcoxilatos de alquilfenóis, como etoxilatos de octilfenol, etoxilatos de nonilfenol, etoxilatos de dinonilfenol e etoxilatos de dodecilfenol (preparados a partir dos fenóis e óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou as suas misturas); copolímeros de blocos preparados a partir de 199 ΡΕ2240454 óxido de etileno ou óxido de propileno e polimeros de blocos inversos em que os blocos terminais são preparados a partir de óxido de propileno; ácidos gordos etoxilados; ésteres gordos e óleos etoxilados; ésteres metilicos etoxilados; triestirilfenol etoxilado (incluindo os preparados a partir de óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou as suas misturas); ésteres de ácidos gordos, ésteres de glicerol, derivados à base de lanolina, ésteres polietoxilados como ésteres de ácidos gordos de sorbitano polietoxilados, ésteres de ácidos gordos de sorbitol polietoxilados e ésteres de ácidos gordos de glicerol polietoxilados; outros derivados de sorbitano como ésteres de sorbitano; tensoactivos poliméricos como copolimeros aleatórios, copolimeros de blocos, resinas peg (polietilenoglicol) alquídicas, polimeros enxertados ou em pente e polimeros em estrela; polietilenoglicóis (pegs); ésteres de ácidos gordos de polietilenoglicol; tensoactivos à base de silicone; e derivados de açúcares como ésteres de sacarose, alquil poliglicosidos e alquil polissacáridos.
Os tensoactivos aniónicos úteis incluem, mas não estão limitados a: ácidos alquilaril sulfónicos e os seus sais; álcool carboxilado ou etoxilatos de alquilfenóis; derivados de difenil sulfonatos; lenhina e derivados de lenhina como lenhossulfonatos; ácidos maleico ou succinico ou os seus anidridos; sulfonatos de olefinas; ésteres fosfato como ésteres fosfato de alcoxilatos de álcoois, ésteres fosfato de alcoxilatos de alquilfenóis e ésteres fosfato de etoxilatos de estiril fenol; tensoactivos à base de proteínas; derivados sarcosina; éter sulfato de estiril 200 ΡΕ2240454 fenol; sulfatos e sulfonatos de óleos e ácidos gordos; sulfatos e sulfonatos de alquilfenóis etoxilados; sulfatos de álcoois; sulfatos de álcoois etoxilados; sulfonatos de aminas e amidas como N,N-alquiltauratos; sulfonatos de benzeno, cumeno, tolueno, xileno e dodecil e tridecil benzenos; sulfonatos de naftalenos condensados; sulfonatos de naftaleno e alquil naftaleno; sulfonatos de petróleo fraccionado; sulfosuccinamatos e sulfossuccinatos e os seus derivados, como sais de dialquil sulfossuccinatos.
Os tensoactivos catiónicos úteis incluem, mas não estão limitados a: amidas e amidas etoxiladas; aminas como IV-alquil propanodiaminas, tripropilenotriaminas e dipropi-lenotetraminas, e aminas etoxiladas, diaminas etoxiladas e aminas propoxiladas (preparada a partir das aminas e óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou as suas misturas); sais de aminas como acetatos de aminas e sais de diaminas; sais de amónio quaternário como sais quaternários, sais quaternários etoxilados e sais diquater-nários; e óxidos de aminas como óxidos de alquildimetil-aminas e óxidos de bis-(2-hidroxietil)-alquilaminas.
Também são úteis para as presentes composições as misturas de tensoactivos não iónicos e aniónicos ou as misturas de tensoactivos não iónicos e catiónicos. Os tensoactivos não iónicos, aniónicos e catiónicos e as suas utilizações recomendadas estão descritos numa variedade de referências publicadas, incluindo McCutcheon’s Emulsifiers and Detergents, edições anuais americanas e internacionais publicadas por McCutcheon Division, The Manufacturing 201 ΡΕ2240454
Confectioner Publishing Co.; Sisely and Wood, Encyclopedia of Surface Activa Agents, Chemical Publ. Co., Inc., New York, 1964; e A. S. Davidson e B. Milwidsky, Synthetic Detergents, Seventh Edition, John Wiley and Sons, New York, 1987 .
As composições desta invenção também podem conter auxiliares de formulação e aditivos, conhecidos pelos peritos na técnica como auxiliares de formulação (alguns dos quais podem ser considerados como funcionando também como diluentes sólidos, diluentes líquidos ou tensoactivos). Esses auxiliares de formulação e aditivos podem controlar: pH (tampões) , a formação de espuma durante o processamento (anti-espumantes como poliorganossiloxanos) , a sedimentação dos ingredientes activos (agentes de suspensão), a viscosidade (espessantes tixotrópicos), o crescimento microbiano no recipiente (agentes antimicrobianos), a congelação do produto (anticongelantes), a cor (dispersões de corantes/pigmentos), a remoção por lavagem (agentes filmogéneos ou adesivos), a evaporação (retardadores da evaporação) e outros atributos de formulação. Os agentes filmogéneos incluem, por exemplo, acetatos de polivinilo, copolímeros de acetato de polivinilo, copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo, álcoois polivi-nílicos, copolímeros de álcoois polivinílicos e ceras. Exemplos de auxiliares de formulação e aditivos incluem os listados no Volume 2 de McCutcheon's: Functional Materials, edições internacional e Norte Americana anuais publicadas por McCutcheon's Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co., e publicação PCT WO 03/024222. 202 ΡΕ2240454 O composto de Fórmula 1 e de quaisquer outros ingredientes activos são tipicamente incorporados nas presentes composições dissolvendo o ingrediente activo num solvente ou por moagem num diluente liquido ou seco. As soluções, incluindo concentrados emulsionáveis, podem ser preparadas por simples mistura dos ingredientes. Se o solvente de uma composição liquida destinada a utilização como um concentrado emulsionável for imiscivel em água, um emulsionante é tipicamente adicionado para emulsionar o solvente contendo o ingrediente activo após a diluição com água. As suspensões de ingrediente ativo, com diâmetros das partículas até 2000 ym, podem ser mordas a húmido utilizando moinhos de meios para se obter partículas com diâmetros médios inferiores a 3 ym. As suspensões aquosas podem ser transformados em concentrados para suspensão acabados (ver, por exemplo, U.S. 3060084) ou ainda processadas por secagem com pulverização para formar grânulos dispersíveis em água. As formulações secas normalmente requerem processos de moagem a seco, que produzem diâmetros médios das partículas na gama de 2 a 10 ym. Os pós finos e os pós podem ser preparados por mistura e geralmente moagem (com um moinho de martelos ou moinho a energia de fluido). Os grânulos e peletes podem ser preparados por pulverização do material activo sobre transportadores granulados pré-formados ou por técnicas de aglomeração. Ver Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, December 4, 1967, páginas 147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4th ed., McGraw-Hill, New York, 1963, páginas 8-57 e seguintes, e WO 91/13546. Os 203 ΡΕ2240454 peletes podem ser preparados como descrito na U.S. 4172714. Os grânulos dispersíveis em água e solúveis em água podem ser preparados como é descrito na U.S. 4144050, U.S. 3920442 e DE 3246493. Os comprimidos podem ser preparados como descrito nas U.S. 5180587, U.S. 5232701 e U.S. 5208030. As peliculas podem ser preparadas como descrito na GB 2095558 e U.S. 3299566.
Para mais informações sobre a técnica da formulação, ver T. S. Woods, "The Formulator's Toolbox - Product Forms for Modern Agriculture" em Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-Environment Challenge, T. Brooks e T. R. Roberts, Eds., Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, páginas 120-133. Ver também a U.S. 3235361, coluna 6, linha 16 a coluna 7, linha 19 e Exemplos 10-41; U.S. 3309192, coluna 5, linha 43 a coluna 7, linha 62 e Exemplos 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 e 169-182; U.S. 2891855, coluna 3, linha 66 a coluna 5, linha 17 e Exemplos 1-4; Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, páginas 81-96; Hance et al., Weed Control Handhook, 8th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989; e Developments in formulation technology, PJB Publications, Richmond, UK, 2000.
Nos Exemplos seguintes, todas as formulações são preparadas de modos convencionais. Os números dos compostos referem-se a compostos nas Tabelas indexadoras A-F. Sem 204 ΡΕ2240454 mais elaboração, crê-se que um perito na técnica utilizando a descrição anterior pode utilizar a presente invenção na sua máxima extensão. Os Exemplos seguintes são, portanto, para ser interpretados como meramente ilustrativos e não limitativos da descrição por qualquer forma. As percentagens são em peso, salvo indicação em contrário.
Exemplo A
Concentrado de alta concentração
Composto 7 98,5% aerogel de silica 0,5% silica fina amorfa sintética 1,0%
Exemplo B Pó molhável
Composto 50 65,0% éter de dodecil fenol de polietilenoglicol 2,0% lenhossulfonato de sódio 4,0% silicoluminato de sódio 6, 0% montmorillonite (calcinada) 23,0%
Exemplo C Granulado 10,0% 65, 0%
Composto 138 grânulos de atapulgite (baixo teor de matéria volátil, 0,71/0,30 mm; peneiros U.S.S. N° 25-50 ΡΕ2240454 205
Exemplo D Pelete extrudida
Composto 157 25, 0% sulfato de sódio anidro 10, 0% lenhossulfonato de cálcio em bruto 5, 0 o O alquilnaftalenossulfonato de sódio 1,0 O O bentonite de cálcio/magné sio 59, 0%
Exemplo E
Concentrado emulsionável
Composto 7 10,0% hexoleato de polioxietileno sorbitol 20,0% éster metílico de ácidos gordos em C6-Ci0 4,0% silicoluminato de sódio 6,0% montmorillonite (calcinada) 23,0%
Exemplo F Microemulsão
Composto 50 5,0% copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo 30,0 alquilpoliglicosido 30,0 monooleato de glicerilo 15,0 água 20,0 206 ΡΕ2240454
Exemplo G
Tratamento para sementes
Composto 138 20,0% copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo 5,0% ácido de cera montana 5,00% lenhossulfonato de cálcio 1,00% copolímeros de blocos de polioxietileno/polioxipropileno 1,00% álcool estearílico (POE 20) 2,00% poliorganossilano 0,20% corante vermelho 0,05% água 65,75%
Exemplo H
Vara de fertilizante
Composto 157 2,50% copolímero de pirrolidona-estireno 4,80% 16-etoxilato de triestirilfenilo 2,30% talco 0,80% amido de milho 5,00%
Fertilizante de libertação lenta Nitrophoska® 36,00%
Permanent 15-9-15 (BASF) caulino 38,00% água 10,60%
Os compostos desta invenção apresentam actividade contra um largo espectro de pragas de invertebrados. Essas pragas incluem invertebrados que habitam uma variedade de 207 ΡΕ2240454 ambientes como, por exemplo, folhagem de plantas, raízes, solo, colheitas ou outros produtos alimentares, estruturas de construções ou tegumentos de animais. Estas pragas incluem, por exemplo, invertebrados que se alimentam de folhagem (incluindo folhas, caules, flores e frutos), sementes, madeira, fibras têxteis ou sangue ou tecidos de animais e causam assim lesões ou danos a, por exemplo, culturas agronómicas em crescimento ou armazenadas, florestas, culturas de estufa, plantas ornamentais, culturas de viveiro, produtos alimentares armazenados ou produtos de fibras, ou casas ou outras estruturas ou seus conteúdos, ou que são prejudiciais à saúde animal ou à saúde pública. Os peritos na técnica vão entender que nem todos os compostos são igualmente eficazes contra todos os estádios de crescimento de todas as pragas.
Estes presentes compostos e composições são, portanto, úteis agronomicamente para proteger culturas de campo de pragas de invertebrados fitófagos, e também não agronomicamente para proteger outras culturas hortícolas e plantas de pragas de invertebrados fitófagos. Esta utilidade inclui protecção de culturas e de outras plantas (i.e., tanto agronómica como não agronómicas) que contêm material genético introduzido por engenharia genética (i.e. transgénico) ou modificado por mutagénese para proporcionar características vantajosas. Exemplos dessas características incluem tolerância a herbicidas, resistência a pragas de fitófagos (e.g., insetos, ácaros, pulgões, aranhas, caracóis, nemátodos, fungos, bactérias e vírus fitopatogé- 208 ΡΕ2240454 nicos), crescimento melhorado das plantas, tolerância aumentada a condições de cultura adversas como temperaturas altas ou baixas, baixa ou alto teor de humidade do solo, e alta salinidade, floração ou frutificação aumentadas, maiores rendimentos de colheita, maturação mais rápida, maior qualidade e/ou valor nutricional do produto colhido, ou melhores propriedades de armazenagem ou processamento dos produtos colhidos. As plantas transgénicas podem ser modificadas para expressar múltiplas caracteristicas. Exemplos de plantas que contenham caracteristicas conferidas por engenharia genética ou mutagénese incluem variedades de milho, algodão, soja e batata que exprimem uma toxina de Bacillus thuringiensis inseticida como YIELD GARD®, KNOCKOUT®, STARLINK®, BOLLGARD®, NuCOTN® e NEWLEAF® e variedades tolerantes a herbicidas de milho, algodão, soja e colza como ROUNDUP READY®, LIBERTY LINK®, IMI®, STS® e CLEARFIELD®, bem como culturas que expressam N-acetil-transferase (GAT) para proporcionar resistência ao herbicida glifosato, ou culturas contendo o gene HRA que confere resistência à herbicidas inibidores da acetolactato sintase (ALS). Os presentes compostos e composições podem interactuar sinergicamente com caracteristicas introduzidas por engenharia genética ou modificadas por mutagénese, aumentando assim a expressão fenotipica ou a eficácia das caracteristicas ou aumentando a eficácia do controlo de pragas de invertebrados dos presentes compostos e composições. Em particular, os presentes compostos e composições podem interactuar sinergicamente com a expressão fenotipica de proteínas ou outros produtos naturais 209 ΡΕ2240454 tóxicos para pragas de invertebrados para proporcionar um controlo mais do que aditivo dessas pragas.
As composições desta invenção também pode compreender opcionalmente nutrientes de plantas, e.g., uma composição fertilizante compreendendo pelo menos um nutriente de plantas seleccionado de azoto, fósforo, potássio, enxofre, cálcio, magnésio, ferro, cobre, boro, manganês, zinco e molibdénio. São de realçar as composições que compreendem pelo menos uma composição fertilizante compreendendo pelo menos um nutriente de plantas seleccionado de azoto, fósforo, potássio, enxofre, cálcio e magnésio. As composições da presente invenção que compreendem adicionalmente pelo menos um nutriente de plantas podem estar na forma de liquidos ou sólidos. São de realçar as formulações sólidas na forma de grânulos, pequenas varetas ou comprimidos. As formulações sólidas que compreendem uma composição fertilizante podem ser preparadas por mistura do composto ou composição da presente invenção com a composição de fertilizante conjuntamente com ingredientes de formulação e preparando depois a formulação por métodos como granulação ou extrusão. Alternativamente, as formulações sólidas podem ser preparadas por pulverização de uma solução ou suspensão de um composto ou composição da presente invenção num solvente volátil numa composição de fertilizante preparada previamente na forma de misturas dimensionalmente estáveis, e.g., grânulos, pequenas varetas ou comprimidos, e evaporando depois o solvente. 210 ΡΕ2240454
Exemplos de pragas de invertebrados agronómicas ou não agronómicas incluem ovos, larvas e adultos da ordem Lepidoptera, como lagartas do cartucho, brocas, mede-palmos e traças da família Noctuidae (e.g., broca rosada (Sesamia inferens Walker), broca do milho (Sesamia nonagrioides Lefebvre), lagarta do cartucho do sul (Spodoptera eridania Cramer), lagarta do cartucho de outono (Spodoptera fugi-perda J. E. Smith), lagarta do cartucho da beterraba (Spodoptera exígua Hubner), curuquero (Spodoptera littoralis Boisduval), lagarta do cartucho de riscas amarelas (Spodoptera ornithogalli Guenee), broca preta (Agrotis ipsilon Hufnagel), lagarta da soja (Anticarsia gemmatalis Hubner), lagarta verde (Lithophane antennata Walker) , lagarta do cartucho da couve (Barathra brassicae Linnaeus), lagarta mede paio da soja (Pseudoplusia includens Walker), lagarta mede palmo da couve (Trichoplusia ni Hubner), burgo do tabaco (Heliothis virescens Fabricius)); brocas, coleó-foros, pirales, processionárias, lagartas da couve e esque-letizantes da família Pyralidae (e.g., broca do milho europeia (Ostrinia nubilalis Hubner), lagarta da laranja da Baia (Amyelois transitella Walker), pirale da raiz do milho (Crambus caliginosellus Clemens), traças dos relvados (Pyralidae: Crambinae) como o verme do relvado (Herpeto- gramma licarsisalis Walker), broca do caule da cana de açúcar (Chilo infuscatellus Snellen), broca pequena do tomate (Neoleucinodes elegantalis Guenee), lagarta enrola-deira verde (Cnaphalocerus medinalis), lagarta enroladeira da videira (Desmia funeralis Hubner), broca das curcu-bitáceas (Diaphania nitidalis Stoll) , larva do repolho 211 ΡΕ2240454 (Helluala hydralis Guenee), broca amarela dos caules (Scir-pophaga incertulas Walker), broca dos rebentos (Scirpophaga infuscatellus Snellen), broca branca dos caules (Scirpophaga innotata Walker), broca dos rebentos superiores (Scirpophaga nivella Fabricius), broca do arroz de cabeça preta (Chilo polychrysus Meyrick) , lagarta do repolho (Crocidolomia binotalis English)); lagartas enroladeiras, burgos, vermes de sementes, frutos e vermes da família Tortricidae (e.g., largarta das maças e peras (Cydia pomonella Linnaeus), eudemis (Endopiza viteana Clemens), tinha do pomar codling moth (Grapholita molesta Busck), falsa lagarta dos citrinos (Cryptophlebia leucotreta Meyrick), broca dos citrinos (Ecdytolopha aurantiana Lima), laagarta enroladeira de riscas vermelhas (Argyrotaenia velutinana Walker), lagarta enroladeira de riscas oblíquias (Choristoneura rosaceana Harris), traça das macieiras (Epiphyas postvittana Walker), eudémis europeia (Eupoecilia ambiguella Hubner), traça castanha das árvores de fruto (Pandemis pirusana Kearfott) , lagarta enroladeira omnívora (Platynota stultana Walsingham), tortrix das árvores de fruto (Pandemis cerasana Hubner), tortrix castanha da macieira (Pandemis heparana Denis & Schiffermuller); e muitos outros lepidópteros de importância económica (e.g., traça da couve (Plutella xylostella Linnaeus), lagarta rosada (Pectinophora gossypiella Saunders), mariposa (Lymantria díspar Linnaeus), broca do pêssego (Carposina niponensis Walsingham) , broca pequena do pessegueiro (Anarsia lineatella Zeller), sarna das batatas (Phthorimaea operculella Zeller), lagarta mineira teniforme manchada 212 ΡΕ2240454 (Lithocolletis blancardella Fabricius) , lagarta mineira da maçã asiática (Lithocolletis ringoniella Matsumura), lagarta enroladeira do arroz (Lerodea eufala Edwards), lagarta mineira da maçã (Leucoptera scitella Zeller)); ovos, ninfas e adultos da ordem Blattodea incluindo baratas das familias Blattellidae e Blattidae (e.g., barata comum (Blatta orientalis Linnaeus), barata asiática (Blatella asahinai Mizukubo), barata alemã (Blattella germanica Linnaeus), barata de riscas castanhas (Supella longipalpa Fabricius), barata americana (Periplaneta americana Linnaeus), barata castanha (Periplaneta brunnea Burmeister), barata da Madeira (Leucophaea maderae Fabricius)), barata castanha fuliginosa (Periplaneta fuliginosa Serviço), barata australiana (Periplaneta australasiae Fabr), barata lagosta (Nauphoeta cinerea Olivier) e barata lisa (Symploce pallens Stephens)); ovos, larvas que se alimentam de folhas, que se alimentam de frutos, que se alimentam de raizes, que se alimentam de sementes e que se alimentam de tecidos vesiculares e adultos da ordem Coleoptera incluindo besouros das familias Anthribidae, Bruchidae e Curculionidae (e.g., gorgulho (Anthonomus grandis Boheman), gorgulho-aquático (Lissorhoptrus oryzophilus Kuschel), gorgulho dos grãos (Sitophilus granarius Linnaeus), gorgulho do arroz (Sito-philus oryzae Linnaeus)), gorgulho da erva-de-febra (Listronotus maculicollis Dietz), escaravelho da erva-de-febra (Sphenophorus parvulus Gyllenhal), escaravelho caçador (Sphenophorus venatus vestitus), escaravelho de Denver (Sphenophorus cicatristriatus Fahraeus)); besouros de pulgas, besouros do pepino, lagartas das raizes, 213 ΡΕ2240454 besouros das folhas, escaravelhos da batata, e lagartas mineiras da família Chrysomelidae (e.g., casacudo (Leptinotarsa decemlineata Say), lagarta da raiz do milho (Diabrotica virgifera virgifera LeConte)); besouros e outros escaravelhos da família Scarabaeidae (e.g., besouro japonês (Popillia japonica Newman), besouro oriental (Anómala orientalis Waterhouse, Exomala orientalis (Water-house) Baraud), besouro mascarado do norte (Cyclocephala boreal Arrow), besouro mascarado do sul (Cyclocephala Imaculada Olivier ou C. lurida Bland), escaravelho dos excrementos e larva branca (Aphodius spp.), ataenius da turfa negra (Ataenius spretulus Haldeman), escaravelho verde (Cotinis nítida Linnaeus), escaravelho dos jardins asiático (Maladera castanea Arrow), escaravelhos de Maio/Junho (Phyllophaga spp.) e melolonta europeia (Rhizo-trogus majalis Razoumowsky) ) ; escaravelhos dos tapetes da família Dermestidae; larvas da família Elateridae; escolitídeos da família Scolytidae e tribólios da farinha da família Tenebrionidae. Além disso, as pragas agronómicas e não agronómicas incluem: ovos, adultos e larvas da ordem Dermaptera incluindo bichas-cadelas da família Forficulidae (e.g., bicha-cadela europeia (Forficula auricularia Linnaeus), bicha-cadela preta (Chelisoches morio Fabricius)); ovos, imaturos, adultos e ninfas das ordens Hemiptera e Homoptera, tais como bichos das plantas da família Miridae, cícadas da família Cicadidae, cigarrinhas (e.g., Empoasca spp.) da família Cicadellidae, percevejos (e.g., Cimex lectularius Linnaeus) da família Cimicidae, fulgomorfos das famílias Fulgoroidae e Delphacidae, soldadinhos da família 214 ΡΕ2240454
Membracidae, psilídeos da família Psyllidae, moscas brancas da família Aleyrodidae, pulgões da família Aphididae, filoxeras da família Phylloxeridae, cochonilhas da família Pseudococcidae, cochonilhas das famílias Coccidae, Diaspi-didae e Margarodidae, percevejo de renda da família Tingidae, percevejos da família Pentatomidae, percevejos (e.g., percevejo cabeludo (Blissus leucopterus hirtus Montandon) e percevejo do sul {Blissus insularis Barber)) e outros percevejos da família Lygaeidae, afróforos da família Cercopidae, coróideos da família Coreidae, e percevejos-do-tomate e percevejo manchador do algodão da família Pyrrhocoridae. Também estão incluídos os ovos, larvas, ninfas e adultos da ordem Acari (ácaros), tais como ácaros-aranhas e ácaros vermelhos da família Tetranychidae (e.g., (ácaro vermelho europeu (Panonychus ulmi Koch), ácaro-aranha com duas pintas (Tetranychus urticae Koch), ácaro de McDaniel (Tetranychus mcdanieli McGregor)); ácaros da família Tenuipalpidae (e.g., ácaro plano (Brevipalpus lewisi McGregor)); ácaros de falsa ferrugem e ácaros-das-gemas da família Eriophyidae e outros ácaros que se alimentam de folhas e ácaros importantes na saúde humana e animal, i.e. os ácaros da família Epidermoptidae, os ácaros foliculares da família Demodicidae, ácaros dos grãos da família Glycyphagidae; carraças da família Ixodidae, vulgarmente conhecidas como carraças duras (e.g., (carraça dos veados (Ixodes scapularis Say), carraça de parálise australiana (Ixodes holocyclus Neumann), carraça do cão americana (Dermacentor variabilis Say), carraça estrela solitária (Amblyomma americanum Linnaeus)) e carraças da 215 ΡΕ2240454 família Argasidae, vulgarmente conhecidas como carraças moles (e.g., carraça da febre recorrente (Ornithodoros turicata) , carraça comum das aves (Argas radiatus)); ácaros da sarna e da comichão das famílias Psoroptidae, Pyemotidae e Sarcoptidae; ovos, adultos e imaturos da ordem Ortho-ptera, incluindo gafanhotos, gafanhotos migratórios e grilos (e.g., gafanhotos migratórios (e.g., Melanoplus sanguinipes Fabricius, M. differentialis Thomas), gafanhotos americanos (e.g., Schistocerca americana Drury), gafanhotos do deserto (Schistocerca gregaria Forskal), gafanhotos migratórios (Locusta migratória Linnaeus), gafanhotos dos arbustos (Zonocerus spp.), grilo doméstico (Acheta domesticus Linnaeus), ralos amarelos dourados (e.g., ralo (Scapteriscus vicinus Scudder) e ralo do sul (Scapteriscus borellii Giglio-Tos) ) ; ovos, adultos e imaturos da ordem Diptera, incluindo lagartas mineiras (e.g., Liriomyza spp, como lagarta mineira serpentina serpentina vegetal (Liriomyza sativae Blanchard)) , mosquitos, moscas da fruta (Tephritidae), moscas-dos-olhos (e.g., Oscinella frita Linnaeus), larvas de solo, moscas domésticas (e.g., Musca domestica Linnaeus), moscas domésticas pequenas (e.g., Fannia canicularis Linnaeus, F. femoralis Stein), moscas dos estábulos (e.g., Stomoxys calcitrans Linnaeus), moscas da face, moscas dos chifres, varejeiras (e.g., Chrysomya spp., Phormia spp.) e outras pragas de moscas muscóides, moscas dos cavalos (e.g., Tabanus spp.), bernes (e.g., Gastrophilus spp., Oestrus spp.), larvas do gado (e.g., Hypoderma spp.), moscas dos veados (e.g., Chrysops spp.), moscas da ovelha (e.g., Melophagus ovinus 216 ΡΕ2240454
Linnaeus) e outros Brachycera, mosquitos (e.g., Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp.), moscas pretas (e.g., Prosi-mulium spp., Simulium spp.), mosquitos que picam, moscas da areia, mosquitos e outros Nematocera; ovos, adultos e imaturos da ordem Thysanoptera incluindo tripés da cebola (Thrips tabaci Lindeman), tripés (Frankliniella spp.) e outros tripés de alimentação foliar; pragas de insectos da ordem Hymenoptera, incluindo formigas da família Formi-cidae, incluindo formigas carpinteiras da Flórida (Campo-notus floridanus Buckley), formigas carpinteiras vermelhas (Camponotus ferrugineus Fabricius), formigas carpinteiras pretas (Camponotus pennsylvanicus De Geer), formiga de pés brancos (Technomyrmex albipes fr. Smith), formigas de cabeça grande (Pheidole sp.), formiga fantasma (Tapinoma melanocephalum Fabricius); formiga faraó (Monomorium pharaonis Linnaeus), pequena formiga lava-pés (Wasmannia auropunctata Roger), formiga lava-pés (Solenopsis geminata Fabricius), formiga lava-pés vermelha importada (Solenopsis invicta Buren), formiga argentina (Iridomyrmex humilis Mayr), formiga louca (Paratrechina longicornis Latreille), formiga do pavimento (Tetramorium caespitum Linnaeus), formiga do milharal (Lasius alienus Fõrster) e formiga doméstica odorífera (Tapinoma sessile Say) . Outros Hymenoptera, incluindo abelhas (incluindo abelhas carpinteiras) , vespões, vespas amarelas, vespas e moscas desfolhadoras (Neodiprion spp., Cephus spp); pragas de insectos da ordem Isoptera incluindo térmitas das famílias Termitidae (e.g., Macrotermes sp., Odontotermes obesus Rambur), Kalotermitidae (e.g., Cryptotermes sp.) e Rhino- 217 ΡΕ2240454 termitidae (e.g., Reticulitermes sp., Coptotermes sp., Heterotermes tenuis Hagen), térmite subterrânea oriental (Reticulitermes flavipes Kollar), térmita subterrânea ocidental (Reticulitermes hesperus Banks), térmite subterrânea da Formosa (Coptotermes formosanus Shiraki), térmite da madeira seca (Incisitermes immigrans Snyder), térmite dos postes (Cryptotermes brevis Walker), térmite da madeira seca (Incisitermes snyderi Light), térmite substerrânea do sudeste (Reticulitermes virginicus Banks), térmite da madeira seca ocidental (Incisitermes minor Hagen), térmites arbóreas como Nasutitermes sp. e outras térmites de importância económica; pragas de insectos da ordem Thysanura, como peixeinho de prata (Lepisma saccharina Linnaeus) e insecto de fogo (Thermobia domestica Packard); pragas de insectos da ordem Mallophaga e incluindo o piolho da cabeça (Pediculus humanus capitis De Geer) , piolho do corpo (Pediculus humanus Linnaeus), piolho do corpo da galinha (Menacanthus stramineus Nitszch), piolho mordedor do cão (Trichodectes canis De Geer), piolho das penugens (Goni-ocotes gallinae De Geer), piolho do corpo das ovelhas (Bovicola ovis Schrank), piolho sugador de nariz curto (Haematopinus eurysternus Nitzsch), piolho sugador de nariz longo (Linognathus vituli Linnaeus) e outros piolhos parasitas sugadores e mastigadores que atacam o homem e os animais; pragas de insectos da ordem Siphonoptera incluindo a pulga do rato oriental (Xenopsylla cheopis Rothschild), pulga do gato (Ctenocephalides felis Bouche), pulga do cão (Ctenocephalides canis Curtis), pulga da galinha (Cerato-phyllus gallinae Schrank), pulgas "sticktight" (Echidno- 218 ΡΕ2240454 phaga gallinacea Westwood), pulga humana (Pulex irritans Linnaeus) e outras pulgas que afligem mamíferos e aves. Pragas de artrópodes adicionais abrangidas incluem: aranhas da ordem Araneae, como aranha-violino (Loxosceles reclusa Gertsch & Mulaik) e viúva-negra (Latrodectus mactans Fabricius) e centopéias da ordem Scutigeromorpha como a centopeia doméstica (Scutigera coleoptrata Linnaeus). Os compostos da presente invenção também têm actividade sobre os membros das Classes Nematoda, Cestoda, Trematoda e Acanthocephala incluindo membros economicamente importantes das ordens Strongylida, Ascaridida, Oxyurida, Rhabditida, Spirurida e Enoplida tais como mas não limitado a pragas agrícolas economicamente importantes (i.e. nemátodos das galhas radiculares do género Meloidogyne, nemátodos das lesões radiculares do género Pratylenchus, nematóides das raízes curtas do género Trichodorus, etc.) e pragas para a saúde animal e humana (i.e., todos os vermes, ténias e lombrigas economicamente importantes, como Strongylus vulgaris em cavalos, Toxocara canis em cães, Haemonchus contortus nas ovelhas, Dirofilaria immitis Leidy em cães, Anoplo-cephala perfoliata em cavalos, Fasciola hepatica Linnaeus em ruminantes, etc.)
Os compostos da invenção apresentam actividade particularmente elevada contra pragas da ordem Lepidoptera e.g., Alabama argillacea Hubner (quruquero), Archips argyrospila Walker (lagarta-enroladeira das árvores de fruto), A. rosana Linnaeus (lagarta-enroladeira europeia) e outras espécies de Archips, Chilo suppressalis Walker (pi- 219 ΡΕ2240454 rale do arooz), Cnaphalocrosis medinalis Guenee (lagarta-enroladeira do arroz), Crambus caliginosellus Clemens (lagarta tecedora da raiz do milho), Crambus teterrellus Zincken (pirale do capim), Cydia pomonella Linnaeus (mariposa-das-maçãs) , Earias insulana Boisduval (lagarta espinhosa), Earias vittella Fabricius (lagarta manchada), Helicoverpa armigera Hiibner (traça americana) , Helicoverpa zea Boddie (lagarta da espiga do milho), Heliothis virescens Fabricius (burgo), Herpetogramma licarsisalis Walker (pirale dos prados), Lobesia botrana Denis & Schiffermuller (eudemis), Pectinophora gossypiella Saunders (lagarta-rosada), Phyllocnistis citrella Stainton (lagarta mineira dos citrinos), Pieris brassicae Linnaeus (borboleta branca grande), Pieris rapae Linnaeus (borboleta branca pequena), Plutella xylostella Linnaeus (traça da couve), Spodoptera exígua Hiibner (lagarta militar) , Spodoptera litura Fabricius (broca do tabaco, lagarta gregária), Spodoptera frugiperda JE Smith (lagarta-do-cartucho do outono) , Trichoplusia ni Hiibner (lagarta mede-palmo do repolho) e Tuta absoluta Meyrick (lagarta mineira do tomateiro) ) .
Os compostos da invenção também têm actividade significativa em membros da ordem Homoptera incluindo: Acyrthosiphon pisum Harris (pulgão da ervilha), Aphis craccivora Koch (pulgão do feijão-frade), Aphis fabae Scopoli (pulgão do feijão preto), Aphis gossypii Glover (pulgão do melão e do algodão), Aphis pomi De GeeR (pulgão da maçã), Aphis spiraecola Patch (pulgão verde dos 220 ΡΕ2240454 citrinos), Aulacorthum solani Kaltenbach (pulgão da dedaleira), Chaetosiphon fragaefolii Cockerell (pulgão do morango), Diuraphis noxia Kurdjumov/Mordvilko (pulgão do trigo russo), Dysaphis plantaginea Paaserini (pulgão rosado da maça), Eriosoma lanigerum Hausmann (pulgão lanígero), Hyalopterus pruni Geoffroy (afídeo farinhento), Lipaphis erysimi Kaltenbach (pulgão do nabo), Metopolophium dir-rhodum Walker (pulgão cereal), Macrosiphum euphorbiae Thomas (pulgão da batata), Myzus persicae Sulzer (pulgão do pessegueiro, pulgão verde do pessegueiro), Nasonovia ribisnigri Mosley (pulgão da alface), Pemphigus spp. (pulgões das raízes e pulgões das galhas), Rhopalosiphum maidis Fitch (pulgão da folha do milho), Rhopalosiphum padi Linnaeus (pulgão verde dos cereais), Schizaphis graminum Rondani (pulgão verde das gramíneas), Sitobion avenae Fabricius (pulgão da espiga), Therioaphis maculata Buckton (pulgão manchado da alfafa), Toxoptera aurantii Boyer de Fonscolombe (pulgão preto dos citrinos) e Toxoptera citricida Kirkaldy (pulgão castanho dos citrinos); Adelges spp. (adelgídeos); Filoxera devastatrix Pergande (filoxera da nogieora pecan); Bemisia tabaci Gennadius (mosca branca do tabaco, mosca branca da batata doce), Bemisia argentifolii Bellows & Perring (mosca branca da folha prateada), Dialeurodes citri Ashmead (mosca branca dos citrinos) e Trialeurodes vaporariorum Westwood (mosca branca das estufas); Empoasca fabae Harris (cicadela da batata), Laodelphax striatellus Fallen (cigarrinha castanha pequena), Macrolestes quadrilineatus Forbes (cigarrinha dos malmequeres), Nephotettix cinticeps Uhler (cigarrinha 221 ΡΕ2240454 verde), Nephotettix nigropictus Stal (cigarrinha do arroz), Nilaparvata lugens Stal (cigarrinha castanha), Peregrinus maidis Ashmead (cigarrinha do milho), Sogatella furei fera Horvath (cigarrinha de costas brancas), Sogatodes orizicola Muir (delfacide do arroz), Typhlocyba pomaria McAtee (cigarrinha branca da maçã), Erythroneoura spp. (cigarrinha da uva); Magicidada septendecim Linnaeus (cicada periódica) ; Icerya purchasi Maskell (cochonilha australiana), Quadraspidiotus perniciosus Comstock (cochonilha de São José); Planococcus citri Risso (cochonilha dos citrinos); Pseudococcus spp. (outro complexo de pulgões farinhentos); Cacopsylla piricola Foerster (psila da pereira), Trioza diospiri Ashmead (psila do diospiro).
Os compostos desta invenção também podem ter actividade em membros da ordem Hemiptera, incluindo: Acros-ternum hilare Say (percevejo verde), Anasa tristis De Geer (percevejo da aboboreira), Blissus leucopterus leucopterus Say (percevejo), Cimex lectularius Linnaeus (percevejo), Corythuca gossypii Fabricius (percevejo rendado), Cyrto-peltis modesta Distante (percevejo do tomate), Dysdercus suturellus Herrich-Schaffer (percevejo manchador do algodão), Euchistus servus Say (percevejo castanho), Euchistus variolarius Palisot de Beauvois (percevejo manchado), Graptosthetus spp. (complexo de percevejos), Leptoglossus corculus Say (percevejo pés-de-folha) , Lygus lineolaris Palisot de Beauvois (percevejo Lygus), Nezara viridula Linnaeus (percevejo verde), Oebalus pugnax Fabricius (percevejo do arroz), Oncopeltus fasciatus Dallas (percevejo 222 ΡΕ2240454 verde), Pseudatomoscelis seriatus Reuter (pulgão do algodão) . Outras ordens de insectos controladas por compostos da invenção incluem Thysanoptera (e.g., Frankliniella occidentalis Pergande (tripés), Scirthothrips citri Moulton (tripés dos citrinos), Sericothrips variabilis Praia (tripés da soja) e Thrips tabaci Lindeman (tripés da cebola) e a ordem Coleoptera (e.g., Leptinotarsa decemlineata Say (escaravelho da batateira), Epilachna varivestis Mulsant (cochonilha mexicana dos feijões) e vermes arame dos géneros Agriotes, Athous ou Limonius).
Note-se que alguns sistemas de classificação contemporâneos colocam Homoptera lcomo uma subordem dentro da ordem Hemiptera. É de realçar a utilização de compostos desta invenção para controlar a cigarrinha verde da batata {Empoasca fabae). É de realçar a utilização de compostos desta invenção para controlar a cigarrinha (Peregrinus maidis) . É de realçar a utilização de compostos desta invenção para controlar o piolho do algodão e do melão (Aphis gossypii). É de realçar a utilização de compostos desta invenção para controlar o pulgão verde do pêssego (Myzus persicae). É de realçar a utilização de compostos desta invenção para controlaRa traça da couve (Plutella xylostella) . É de realçar a utilização de compostos desta invenção para controlar a lagarta do cartucho de outono (Spodoptera frugiperda) . 223 ΡΕ2240454 É de realçar a utilização de compostos desta invenção para controlar o percevejo verde (Nezara viri-dula) , percevejo Lygus (Lygus hesperus), gorgulho-aquático {Lissorhoptrus oryzophilus) , cigarrinha castanha do arroz (Nilaparvata lugens), cigarrinha verde do arroz (Nepho-tettix virescens) e da pirale do arroz riscada (Chilo suppressalis) .
Os compostos desta invenção também podem ser misturados com um ou mais outros compostos ou agentes biologicamente activos, incluindo insecticidas, fungicidas, nematocidas, bactericidas, acaricidas, herbicidas, adjuvantes fitoprotectores de herbicidas, reguladores de crescimento, como inibidores da muda de insectos e estimulantes de enraizamento, quimio-esterilizantes, semioquimicos, repelentes, atractores, feromonas, estimulantes da alimentação, outros compostos biologicamente ativos ou bactérias entomopatogénicas, virus ou fungos para formar um pesticida multi-componentes dando um espectro ainda maior de utilidade agronómica e não agronómica. Assim, a presente invenção também se refere a uma composição compreendendo uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de Fórmula 1, pelo menos um componente adicional seleccionado do grupo que consiste em tensoactivos, diluentes sólidos e diluentes liquidos, e pelo menos um composto ou agente biologicamente activo adicional. Para as misturas da presente invenção, os outros compostos ou agentes biologicamente activos podem ser formulados conjuntamente com os presentes compostos, incluindo os compostos de Fórmula 1, 224 ΡΕ2240454 para formar uma pré-mistura, ou os outros compostos ou agentes biologicamente activos podem ser formulados separadamente dos presentes compostos, incluindo os compostos de Fórmula 1, e as duas formulações combinadas antes da aplicação (e.g., num tanque de pulverização) ou, alternativamente, aplicadas em sucessão.
Exemplos desses compostos ou agentes biologicamente activos com os quais compostos da presente invenção podem ser formulados são insecticidas, como abamectina, acefato, acequinocil, acetamiprida, acrinatrina, amido-flumet, amitraz, avermectina, azadiractina, azinfos-metilo, bifentrina, bifenazato, bistriflurão, borato, 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-N-[4-ciano-2-metil-6-[(metilamino)carbo-nil]fenil]-lH-pirazole-5-carboxamida (ciantraniliprole) , bu-profezina, cadusafos, carbaril, carbofuran, cartape, car-zol, clorantraniliprole, clorfenapir, clorfluazurão, clor-pirifos, clorpirifos-metilo, cromafenozida, clofentezina, clotianidina, ciflumetofeno, ciflutrina, beta-ciflutrina, cialotrina, gama-cialotrina, lambda-cialotrina, ciperme-trina, alfa-cipermetrina, zeta-cipermetrina, ciromazina, deltametrina, diafentiurão, diazinão, dieldrina, difluben-zurão, dimeflutrina, dime-hipo, dimetoato, dinotefuran, diofenolan, emamectina, endosulfão, esfenvalerato, eti-prolo, etofenprox, etoxazole, óxido de fenbutatina, fe-notiocarbe, fenoxicarbe, fenpropatrina, fenvalerato, fino-pril, flonicamida, flubendiamida, flucitrinato, flufenerim, flufenoxurão, fluvalinato, tau-fluvalinato, fonofos, forme-tanato, fostiazato, halofenozida, hexaflumurão, hexitiazox, ΡΕ2240454 hidrametilnona, imidaclopride, indoxacarbe, sabões insecti-cidas, isofenfos, lufenurão, malatião, metaflumizone, me-taldeído, metamidofos, metidationa, metiodicarbe, metomil, metopreno, metoxiclor, metoflutrina, monocrotofos, metoxi-enozida, nitenpirame, nitiazina, novalurão, noviflumurão, oxamilo, paratião, paratião-metilo, permetrina, forato, fosalona, fosmete, fosfamidona, pirimicarbe, profenofos, proflutrina, propargite, protrifenbute, pimetrozina, pira-fluprole, piretrina, piridaben, piridalil, pirifluqui-nazona, piriprole, piriproxifeno, rotenona, rianodina, espinetorame, espinosade, espirodiclofeno, espiromesifeno, espirotetramato, sulprofos, sulfoxaflor, tebufenozido, te-bufenepirade, teflubenzurão, teflutrina, terbufos, tetra-clorvinfos, tetrametrina, tiaclopride, tiametoxame, tio-dicarbe, tiosultap sódico, tolfenpirade, tralometrina, tri-azamato, triclorfome, triflumurão, delta-endotoxinas de Bacillus thuringiensis, bactérias entomopatogénicas, vírus entomopatogénicos e fungos entomopatogénicos. São de realçar insecticidas como abamectina, ace-tamipride, acrinatrina, amitraz, avermectina, azadiractina, bifentrina, 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-N-[4-ciano-2-metil-6- [ (metilamino) carbonil] fenil] -lfí-pirazole-5-carboxa-mida (ciantraniliprole), buprofezina, cadusafos, carbaril, cartape, clorantraniliprole, clorfenapir, clorpirifos, clo-tianidina, ciflutrina, beta-ciflutrina, cialotrina, gama-cialotrina, lambda-cialotrina, cipermetrina, alfa-ciper-metrina, zeta-cipermetrina, ciromazina, deltametrina, diel-drina, dinotefurana, diofenolan, emamectina, endosulfão, 226 ΡΕ2240454 esfenvalerato, etiprolo, etofenprox, etoxazole, fenotio-carbe, fenoxicarbe, fenvalerato, fipronil, flonicamida, flubendiamida, flufenoxurão, fluvalinato, formetanato, fos-tiazato, hexaflumurão, hidrametilnona, imidaclopride, indo-xacarbe, lufenurão, metaflumizona, metiodicarbe, metomil, metopreno, metoxienozida, nitenpirame, nitiazina, nova-lurão, oxamilo, pimetrozina, piretrina, piridabeno, piri-dalil, piriproxifeno, rianodina, espinetorame, espinosade, espirodiclofeno, espiromesifeno, espirotetramat, tebufeno-zido, tetrametrina, tiaclopride, tiametoxam, tiodicarbe, tiosultap sódico, tralometrina, triazamato, triflumurão, delta-endotoxinas de Bacillus thuringiensis, todas as estirpes de Bacillus thuringiensis e todas as estirpes de virus Núcleo polyhydrosis.
Uma forma de realização de agentes biológicos para mistura com compostos desta invenção incluem bactérias entomopatogénicas como Bacillus thuringiensis, e as delta-endotoxinas encapsuladas de Bacillus thuringiensis como os bioinsecticidas MVP® e MVPII® preparados pelo processo CellCap® (CellCap®, MVP® e MVPII® são marcas comerciais da Mycogen Corporation, Indianapolis, Indiana, EUA); fungos entomopatogénicos, como fungo muscardina verde, e virus entomopatogénicos (tanto naturais como geneticamente modificados) , incluindo baculovirus, virus nucleopoli-édricos (VPL) como virus nucleopoliédrico de Helicoverpa zea (HzNPV), virus nucleopoliédrico de Anagrapha falei fera (AfNPV); e virus da granulose (GV) como virus da granulose Cydia pomonella (CpGV). ΡΕ2240454
De particular interesse é uma dessas combinações em que o outro ingrediente activo de controlo das pragas de invertebrados pertence a uma classe química diferente ou tem um sítio de acção diferente do do composto de Fórmula 1. Em certos casos, uma combinação com pelo menos um outro ingrediente activo de controlo de pragas de invertebrados tendo um espectro de controlo semelhante mas um sítio de acção diferente será particularmente vantajosas para gestão da resistência. Assim, uma composição da presente invenção pode compreender ainda uma quantidade biologicamente eficaz de pelo menos um ingrediente activo adicional de controlo de pragas de invertebrados tendo um espectro de controlo semelhante mas que pertence a uma classe química diferente ou tem um sítio de acção diferente. Estes compostos ou agentes biologicamente activos adicionais incluem, mas não estão limitados a moduladores do canal de sódio como bifentrina, cipermetrina, cialotrina, lambda-cialotrina, ciflutrina, beta-ciflutrina, deltametrina, dimeflutrina, esfenvalerato, fenvalerato, indoxacarbe, metoflutrina, pro-flutrina, piretrina e tralometrina; inibidores de coli-nesterase como clorpirifos, metomil, oxamil, tiodicarbe e triazamato; neonicotinóides como acetamiprida, clotiani-dina, dinotefuran, imidaclopride, nitenpiram, nitiazina, tiaclopride e tiametoxame; lactonas macrocíclicas insecti-cidas como espinetorame, espinosade, abamectina, avermec-tinas e emamectina; antagonistas do canal de cloreto controlados por GABA (ácido γ-aminobutírico) como avermectina ou bloqueadores como etiprole e fipronil; inibidores da 228 ΡΕ2240454 síntese de quitina, como buprofezina, ciromazina, flufe-noxurão, hexaflumurão, lufenurão, novalurão, noviflumurão e triflumurão; imitadores da hormona juvenil como diofeno-lana, fenoxicarbe, metopreno e piriproxifeno; ligandos dos receptores de octopamina como amitraz; inibidores de muda e agonistas de ecdisona como azadiractina, metoxienozide e tebufenozide; ligandes do receptor de rianodina como rianodina, diamidas antranílicas como clorantraniliprole (ver patente U.S. 6747047, publicações PCT WO 2003/015518 e WO 2004/067528) e flubendiamida (ver patente U.S. 6603044); análogos de nereistoxina como cartape, inibidores de transporte de electrões mitocondrial como clorfenapir, hidrametilnona e piridabeno; inibidores da biossíntese de lípidos como espirodiclofeno e espiromesifeno; insecticidas ciclodienos como dieldrina ou endosulfão; piretróides; carbamatos; ureias inseticidas; e agentes biológicos, incluindo vírus nucleopoliédricos (NPV), membros de Bacillus thuringiensis, delta-endotoxinas encapsuladas de Bacillus thuringiensis e outros vírus insecticidas de ocorrência natural ou geneticamente modificados.
Outros exemplos de compostos ou agentes biologicamente activos com os quais compostos desta invenção podem ser formulados são: fungicidas como acibenzolar, aldimorfe, amisulbrom, azaconazole, azoxistrobina, benalaxil, benomil, bentiavalicarbe, bentiavalicarbe-isopropilo, binomial, bi-fenilo, bitertanol, blasticidina-S, calda bordalesa (sulfato de cobre tribásico), boscalide/nicobifena, bromucona-zole, bupirimato, butiobato, carboxina, carpropamide, ca- 229 ΡΕ2240454 probenazole, pro- ptafol, captana, carbendazim, cloronebe, clorotalonil, clozolinato, clotrimazole, oxicloreto de cobre, sais de cobre como sulfato de cobre e hidróxido de cobre, ciazofamida, ciflunamide, cimoxanil, ciproconazole, cipro-dinilo, diclofluanida, diclocimet, diclomezina, diclorana, dietofencarbe, difenoconazole, dimetomorfe, dimoxistrobina, diniconazole, diniconazole-M, dinocape, discostrobina, di-tianona, dodemorfe, dodine, econazole, etaconazole, edifen-fos, epoxiconazole, etaboxame, etirimol, etridiazole, famo-xadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazole, fencaramida, fenfurão, fenhexamida, fenoxanil, fenpiclonil, fenpropi-dina, fenpropimorfe, acetato de fentina, hidróxido de tri-fenilestanho, ferbame, ferfurazoato, ferimzone, fluaziname, fludioxonilo, flumetover, fluopicolida, fluoxastrobina, fluquinconazole, fluquinconazole, flusilazole, flusul-famida, flutolanil, flutriafol, folpete, fosetil-aluminio, fuberidazole, furalaxilo, furametapir, hexaconazole, hime-xazole, guazatina, imazalil, imibenconazole, iminoctadina, iodicarbe, ipconazole, iprobenfos, iprodiona, iprova-licarbe, isoconazole, isoprotiolana, kasugamicina, kreso-xim-metilo, mancozebe, mandipropamida, manebe, mapanipi-rina, mefenoxame, mepronil, metalaxil, metconazole, metas-sulfocarbe, metirame, metominostrobina/fenominostrobina, mepanipirim, metrafenona, miconazole, miclobutanil, neo-asozin (metanoarsonate férrico), nuarimol, octilinona, ofu-race, orisastrobina, oxadixil, ácido oxolínico, oxpocona-zole, oxicarboxina, paclobutrazol, penconazole, pencycuron, penthiopirad, perfurazoate, ácido fosfórico, ftalida, pico-benzamid, picoxistrobina, polioxina, 230 ΡΕ2240454 cloraz, procimidone, propamocarb, propamocarb-cloridrato, propiconazole, propinebe, proquinazide, protioconazole, piraclostrobina, priazofos, pirifenox, pirimetanilo, pirifenox, pirolnitrina, piroquilão, quinconazole, quinoxifeno, quintozeno, siltiofame, simeconazole, espiroxamina, estre-ptomicina, enxofre, tebuconazole, tecrazene, tecloftalame, tecnazeno, tetraconazole, tiabendazole, tifluzamida, tio-fanato, tiofanato-metilo, tirame, tiadinil, tolclofos-meti-lo, tolifluanide, triadimefão, triadimenol, triarimol, tri-azoxida, tridemorfe, trimopramida, triciclazole, trifloxis-trobina, triforina, triticonazole, uniconazole, valida-micina, vinclozolina, zinebe, zirame e zoxamida, nemati-cidas como aldicarbe, imiciafos, oxamil e fenamifos; bac-tericidas como estreptomicina; acaricidas como amitraz, quinometionato, clorobenzilato, ciexatina, dicofol, dieno-clor, etoxazole, fenazaquina, óxido de fenbutatina, fenpro-patrina, fenpiroximato, hexitiazox, propargite, piridabeno e tebufenpirade.
Em certos casos, as combinações de um composto desta invenção com outros compostos ou agentes biologicamente activos (particularmente para o controlo de pragas de invertebrados) (i.e., ingredientes activos) podem resultar num efeito maior do que o aditivo (i.e. sinérgico). Reduzir a quantidade de ingredientes activos lançados no meio ambiente ao mesmo tempo que se garante o controlo efectivo de pragas é sempre desejável. Quando ocorre sinergia de ingredientes activos de controlo de pragas de invertebrados a taxas de aplicação que produzem 231 ΡΕ2240454 níveis agronomicamente satisfatórios de controlo de pragas de invertebrados, essas combinações podem ser vantajosas para reduzir os custos de produção das culturas e reduzir a carga ambiental.
Os compostos desta invenção e as suas composições podem ser aplicados em plantas transformadas geneticamente para expressar proteínas tóxicas para pragas de invertebrados (como delta-endotoxinas de Bacillus thuringien-sis) . Essa aplicação pode proporcionar um espectro mais amplo de proteção de plantas e ser vantajoso para a gestão de resistências. 0 efeito dos compostos de controlo de pragas de invertebrados aplicados exogenamente desta invenção pode ser sinérgico com as proteínas das toxinas expressas.
Referências gerais a estes protectores agrícolas (i.e., inseticidas, fungicidas, nematocidas, acaricidas, herbicidas e agentes biológicos) incluem The Pesticide Manual, 13th Edition, C.D.S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K., 2003 e The
Biopesticide Manual, 2nd Edition, L. G. Copping, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K., 2001.
Para formas de realização em que são utilzados um ou mais destes vários parceiros de mistura, a proporção em peso destes vários parceiros de mistura (no total) para o composto de Fórmula 1 está tipicamente entre cerca de 232 ΡΕ2240454 1:3000 e cerca de 3000:1. São de assinalar as proporções em peso entre cerca de 1:300 e cerca de 300:1 (e.g. proporções entre cerca de 1:30 e cerca de 30:1). Um perito na técnica pode determinar facilmente através de experimentação simples as quantidades biologicamente eficazes de ingredientes activos necessários para o espectro de actividade biológica desejado. Será evidente que incluindo estes componentes adicionais pode expandir o espectro de pragas de invertebrados controladas para além do espectro controlado pelo composto de Fórmula 1 por si só. A Tabela A lista combinações especificas de um composto de Fórmula 1 com outros agentes de controlo de pragas de invertebrados ilustrativos das misturas, composições e métodos da presente invenção. A primeira coluna da Tabela A lista os agentes de controlo de pragas de invertebrados específicos (e.g., "Abamectina" na primeira linha). A segunda coluna da Tabela A lista o modo de acção (se for conhecido) ou classe química dos agentes de controlo de pragas de invertebrados. A terceira coluna da Tabela A lista forma ou formas de realização das gamas de proporções em peso para as taxas às quais o agente de controlo de pragas de invertebrados pode ser aplicado em relação a um composto de Fórmula 1 (e.g., "50:1 a 1:50" de abamectina em relação a um composto de Fórmula 1 em peso). Assim, por exemplo, a primeira linha da Tabela A apresenta especificamente a combinação de um composto de Fórmula 1 com abamectina que pode ser aplicada numa proporção em peso entre 50:1 e 1:50. As restantes linhas da Tabela A são para 233 ΡΕ2240454 ser interpretados de forma semelhante. De notar ainda que a Tabela A lista combinações especificas de um composto de Fórmula 1 com outros agentes de controlo de pragas de invertebrados ilustrativos das misturas, composições e métodos da presente invenção, e inclui formas de realização adicionais de gamas de proporção em peso para as taxas de aplicação.
Tabela A
Agente de controlo de pragas de invertebrados Modo de acção ou classe química Proporção em peso típica Abamectina lactonas macrocíclicas 50:1 a 1:50 Acetamiprida neonicotinóides 150:1 a 1:200 Amitraz ligandos do receptor de octopamina 200:1 a 1:100 Avermectina lctonas macrocíclicas 50:1 a 1:50 Azadiractina agonistas de ecdisona 100:1 a 1:120 Beta-ciflutrina moduladores dos canais de sódio 150:1 a 1:200 Bifentrina moduladores dos canais de sódio 100:1 a 1:10 Buprofezina inibidores da síntese de quitina 500:1 a 1:50 Cartape análogos de nereistoxina 100:1 a 1:200 Clorantraniliprole ligandos do receptor de rianodina 100:1 a 1:120 Clorfenapir inibidores do transporte de electrões mitocondrial 300:1 a 1:200 Clorpirifos inibidores de colinesterase 500:1 a 1:200 Clotianidina neonicotinóides 100:1 a 1:400 Ciflutrina moduladores dos canais de sódio 150:1 a 1:200 Cialotrina moduladores dos canais de sódio 150:1 a 1:200 Cipermetrina moduladores dos canais de sódio 150:1 a 1:200 Ciromazina inibidores da síntese de quitina 400:1 a 1:50 Deltametrina moduladores dos canais de sódio 50:1 a 1:400 Dieldrina insecticidas ciclodienos 200:1 a 1:100 ΡΕ2240454 234 (continuação)
Agente de controlo de pragas de invertebrados Modo de acção ou classe química Proporção em peso típica Dinotefurano neonicotinóides 150:1 a 1:200 Diofenolan inibidor de exúvio 150:1 a 1:200 Emamectina lactonas macrocíclicas 50:1 a 1:10 Endosulfão insecticidas ciclodienos 200:1 a 1:100 Esfenvalerato moduladores dos canais de sódio 100:1 a 1:400 Etiprole bloqueadores dos canais de cloreto regulados por GABA 200:1 1:100 Fenotiocarbe 150:1 a 1:200 Fenoxicarbe imitadores da hormona juvenil 500:1 a 1:100 Fenvalerato moduladores dos canais de sódio 150:1 a 1:200 Fipronil bloqueadores dos canais de cloreto regulados por GABA 150:1 a 1:100 Flonicamid 200:1 a 1:100 Flubendiamida ligandos do receptor de rianodina 100:1 a 1:120 Flufenoxurão inibidores da síntese de quitina 200:1 a 1:100 Hexa flurnurão inibidores da síntese de quitina 300:1 a 1:50 Hidrametilnone inibidores do transporte de electrões mitoconcrial 150:1 a 1:250 Imidaclopride neonicotinóides 1000:1 a 1:1000 Indoxacarbe moduladores dos canais de sódio 200:1 a 1:50 Lambda-cialotrina moduladores dos canais de sódio 50:1 a 1:250 Lufenurão inibidores da síntese de quitina 500:1 a 1:250 Metaflumizona 200:1 a 1:200 Metomil inibidores de colinesterase 500:1 a 1:100 Metopreno imitadores da hormona juvenil 500:1 a 1:100 Metoxifenozide agonistas de ecdisona 50:1 a 1:50 Nitenpirame neonicotinóides 150:1 a 1:200 Nithiazina neonicotinóides 150:1 a 1:200 Novalurão inibidores da síntese de quitina 500:1 a 1:150 Oxamil inibidores de colinesterase 200:1 a 1:200 Pimetrozine 200:1 1:100 Piretrina moduladores dos canais de sódio 100:1 a 1:10 Piridaben inibidores do transporte de electrões mitocondrial 200:1 e 1:100 ΡΕ2240454 (continuação)
Agente de controlo de pragas de invertebrados Modo de acção ou classe química Proporção em peso típica Piridalil 200:1 a 1:100 Pi riproxi feno imitadores da hormona juvenil 500:1 a 1:100 Rianodina ligandos do receptor de rianodina 100:1 a 1:120 Espinetorame lactonas macrocíclicas 150:1 a 1:100 Espinosade lactonas macrocíclicas 500:1 a 1:10 Espirodiclofeno inibidores da biossíntese de lípidos 200:1 a 1:200 Espiromesifeno inibidores da biossíntese de lípidos 200:1 a 1:200 Tebufenozide agonistas de ecdisona 500:1 a 1:250 Tiaclopride neonicotinóides 100:1 a 1:200 Tiametoxam neonicotinóides 1250:1 a 1:1000 Tiodicarbe inibidores de colinesterase 500:1 a 1:400 Tiosultap sódio 150:1 a 1:100 Tralometrina moduladores dos canais de sódio 150:1 a 1:200 Triazamato inibidores de colinesterase 250:1 a 1:100 Triflumurão inibidores da síntese de quitina 200:1 a 1:100 Bacillus thuringiensis agentes biológicos 50:1 a :10 delta-endotoxina de Bacillus thuringiensis agentes biológicos 50:1 a 1:10 NPV (e.g., Gemstar) agentes biológicos 50:1 a 1:10 (a) ligandos do receptor de rianodina 100:1 a 1:120 (a) 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-N- [4-ciano-2-metil-6-[(metil-amino)carbonil]-fenil]-lH-pirazole-5-carboxamida (ciantraniliprole) É de realçar a composição da presente invenção em que o pelo menos um composto ou agente biologicamente activo adicional é seleccionado dos agentes de controlo de pragas de invertebrados listadas na Tabela A acima.
As proporções em peso de um composto, incluindo 236 ΡΕ2240454 um composto de Fórmula 1, para o agente adicional de controlo de pragas de invertebrados estão tipicamente entre 1000:1 e 1:1000, com uma forma de realização estando entre 500:1 e 1:500, outra forma de realização estando entre 250:1 e 1:200 e outra forma de realização estando entre 100:1 e 1:50.
Listadas adiante na Tabela B estão formas de realização de composições especificas que compreendem um composto de Fórmula 1 (os números dos compostos referem-se a compostos nas Tabelas indexadoras A-I) e um agente de controlo de pragas de invertebrados adicional.
Tabela B
Mistura N2 Camp. Na e Agente de controlo de pragas de invertebrados Mistura N2 Comp. N2 e Agente de controlo de pragas de invertebrados A-l 7 e Abamectina B-l 50 e Abamectina A-2 7 e Acetamiprida B-2 50 e Acetamiprida A-3 7 e Amitraz B-3 50 e Amitraz A-4 7 e Avermectina B-4 50 e Avermectina A-5 7 e Azadiractina B-5 50 e Azadiractina A-6 7 e Beta-ci flutrina B-6 50 e Beta-ci flutrina A-7 7 e Bifentrina B-7 50 e Bifentrina A-8 7 e Buprofezina B-8 50 e Buprofezina A-9 7 e Cartape B-9 50 e Cartape A-10 7 e Clorantraniliprole B-10 50 e Clorantraniliprole A-ll 7 e Clorfenapir B-ll 50 e Clorfenapir A-12 7 e Clorpirifos B-12 50 e Clorpirifos A-13 7 e Clotianidina B-13 50 e Clotianidina A-14 7 e Ciflutrina B-14 50 e Ciflutrina A-15 7 e Cialotrina B-15 50 e Cialotrina 237 (continuação) e Agente de controlo de pragas de invertebrados Mistura Ne Corrp. Ne e Agente de controlo de pragas de invertebrados e Cipermetrina B-16 50 e Cipermetrina e Ciromazina B-17 50 e Ciromazina e Deltametrina B-18 50 e Deltametrina e Dieldrina B-19 50 e Dieldrina e Dinotefurano B-20 50 e Dinotefurano e Diofenolan B-21 50 e Diofenolan e Emamectina B-22 50 e Emamectina e Endosulfão B-23 50 e Endosulfão e Esfenvalerato B-24 50 e Esfenvalerato e Etiprole B-25 50 e Etiprole e Fenotiocarbe B-26 50 e Fenotiocarbe e Fenoxicarbe B-27 50 e Fenoxicarbe e Fenvalerato B-28 50 e Fenvalerato e Fipronil B-29 50 e Fipronil e Flonicamid B-30 50 e Flonicamid e Flubendiamida B-31 50 e Flubendiamida e Flufenoxurão B-32 50 e Flufenoxurão e Hexaflumurão B-33 50 e Hexaflumurão e Hidrametilnone B-34 50 e Hidrametilnone e Imidaclopride B-35 50 e Imidaclopride e Indoxacarbe B-36 50 e Indoxacarbe e Lambda-cialotrina B-37 50 e Lambda-cialotrina e Lufenurão B-38 50 e Lufenurão e Metaflumizona B-39 50 e Metaflumizona e Metomil B-40 50 e Metomil e Metopreno B-41 50 e Metopreno e Metoxifenozide B-42 50 e Metoxifenozide e Nitenpirame B-43 50 e Nitenpirame e Nithiazina B-44 50 e Nithiazina e Novalurão B-45 50 e Novalurão e Oxamil B-46 50 e Oxamil e Pimetrozine B-47 50 e Pimetrozine ΡΕ2240454 238 (continuação)
Mistura Ne Camp. Ne e Agente de controlo de pragas de invertebrados Mistura Ne Corrp. Ne e Agente de controlo de pragas de invertebrados A-48 7 e Piretrina B-48 50 e Piretrina A-49 7 e Piridaben B-49 50 e Piridaben A-50 7 e Piridalil B-50 50 e Piridalil A-51 7 e Pi riproxifeno B-51 50 e Pi riproxi feno A-52 7 e Rianodina B-52 50 e Rianodina A-53 7 e Espinetorame B-53 50 e Espinetorame A-54 7 e Espinosade B-54 50 e Espinosade A-55 7 e Espirodiclofeno B-55 50 e Espirodiclofeno A-56 7 e Espiromesifeno B-56 50 e Espiromesifeno A-57 7 e Tebufenozide B-57 50 e Tebufenozide A-58 7 e Tiaclopride B-58 50 e Tiaclopride A-59 7 e Tiametoxam B-59 50 e Tiametoxam A-60 7 e Tiodicarbe B-60 50 e Tiodicarbe A-61 7 e Tiosultap sódio B-61 50 e Tiosultap sódio A-62 7 e Tralometrina B-62 50 e Tralometrina A-63 7 e Triazamato B-63 50 e Triazamato A-64 7 e Triflumurão B-64 50 e Triflumurão A-65 7 e Bacillus thuringiensis B-65 50 e Bacillus thuringiensis A-66 7 e delta-endotoxina de Bacillus thuringiensis B-66 50 e delta-endotoxina de Bacillus thuringiensis A-67 7 e NPV (e.g., Gemstar) B-67 50 e NPV (e.g., Gemstar) A-68 7 e (a) B-68 50 e (a) C-l 138 e Abamectina D-l 157 e Abamectina C-2 138 e Acetamiprida D-2 157 e Acetamiprida C-3 138 e Amitraz D-3 157 e Amitraz C-4 138 e Avermectina D-4 157 e Avermectina C-5 138 e Azadiractina D-5 157 e Azadiractina C-6 138 e Beta-ci flutrina D-6 157 e Beta-ci flutrina C-l 138 e Bifentrina D-7 157 e Bifentrina C-8 138 e Buprofezina D-8 157 e Buprofezina C-9 138 e Cartape D-9 157 e Cartape ΡΕ2240454 239 (continuação)
Mistura Ne Camp. Ne e Agente de controlo de pragas de invertebrados Mistura Ne Corrp. Ne e Agente de controlo de pragas de invertebrados C-10 138 e Clorantraniliprole D-10 157 e Clorantraniliprole c-ll 138 e Clorfenapir D-ll 157 e Clorfenapir C-12 138 e Clorpirifos D-12 157 e Clorpirifos C-13 138 e Clotianidina D-13 157 e Clotianidina C-14 138 e Ciflutrina D-14 157 e Ciflutrina C-15 138 e Cialotrina D-15 157 e Cialotrina C-16 138 e Cipermetrina D-16 157 e Cipermetrina C-17 138 e Ciromazina D-17 157 e Ciromazina C-18 138 e Deltametrina D-18 157 e Deltametrina C-19 138 e Dieldrina D-19 157 e Dieldrina C-20 138 e Dinotefurano D-20 157 e Dinotefurano C-21 138 e Diofenolan D-21 157 e Diofenolan C-22 138 e Emamectina D-22 157 e Emamectina C-23 138 e Endosulfão D-23 157 e Endosulfão C-24 138 e Esfenvalerato D-24 157 e Esfenvalerato C-25 138 e Etiprole D-25 157 e Etiprole C-26 138 e Fenotiocarbe D-26 157 e Fenotiocarbe C-27 138 e Fenoxicarbe D-27 157 e Fenoxicarbe C-28 138 e Fenvalerato D-28 157 e Fenvalerato C-29 138 e Fipronil D-29 157 e Fipronil C-30 138 e Flonicamid D-30 157 e Flonicamid C-31 138 e Flubendiamida D-31 157 e Flubendiamida C-32 138 e Flufenoxurão D-32 157 e Flufenoxurão C-33 138 e Hexaflumurão D-33 157 e Hexaflumurão C-34 138 e Hidrametilnone D-34 157 e Hidrametilnone 035 138 e Imidaclopride D-35 157 e Imidaclopride 036 138 e Indoxacarbe D-36 157 e Indoxacarbe 037 138 e Lambda-cialotrina D-37 157 e Lambda-cialotrina 038 138 e Lufenurão D-38 157 e Lufenurão 039 138 e Metaflumizona D-39 157 e Metaflumizona 040 138 e Metomil D-40 157 e Metomil 041 138 e Metopreno D-41 157 e Metopreno ΡΕ2240454 240 (continuação)
Mistura N2 Ccmp. Ne e Agente de controlo de pragas de invertebrados Mistura Ne Ccmp. N2 e Agente de controlo de pragas de invertebrados C-42 138 e Metoxifenozide D-42 157 e Metoxifenozide C-43 138 e Nitenpirame D-43 157 e Nitenpirame C-44 138 e Nithiazina D-44 157 e Nithiazina C-45 138 e Novalurão D-45 157 e Novalurão C-46 138 e Oxamil D-46 157 e Oxamil C-47 138 e Pimetrozine D-47 157 e Pimetrozine C-48 138 e Piretrina D-48 157 e Piretrina C-49 138 e Piridaben D-49 157 e Piridaben C-50 138 e Piridalil D-50 157 e Piridalil C-51 138 e Pi riproxi feno D-51 157 e Pi riproxi feno C-52 138 e Rianodina D-52 157 e Rianodina C-53 138 e Espinetorame D-53 157 e Espinetorame C-54 138 e Espinosade D-54 157 e Espinosade C-55 138 e Espirodiclofeno D-55 157 e Espirodiclofeno C-56 138 e Espiromesifeno D-56 157 e Espiromesifeno C-57 138 e Tebufenozide D-57 157 e Tebufenozide C-58 138 e Tiaclopride D-58 157 e Tiaclopride C-59 138 e Tiametoxam D-59 157 e Tiametoxam C-60 138 e Tiodicarbe D-60 157 e Tiodicarbe C-61 138 e Tiosultap sódio D-61 157 e Tiosultap sódio C-62 138 e Tralometrina D-62 157 e Tralometrina C-63 138 e Triazamato D-63 157 e Triazamato C-64 138 e Triflumurão D-64 157 e Triflumurão C-65 138 e Bacillus thuringiensis D-65 157 e Bacillus thuringiensis C-66 138 e delta-endotoxina de Bacillus thuringiensis D-66 157 e delta-endotoxina de Bacillus thuringiensis C-67 138 e NPV (e.g., Gemstar) D-67 157 e NPV (e.g., Gemstar) C-68 138 e (a) D-68 157 e (a) (a) 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-N- [4-ciano-2-metil-6-fenil]-lií-pirazole-5-carboxamida (ciantraniliprole) [(metil-amino)carbonil]- 241 ΡΕ2240454
As misturas específicas listadas na Tabela B tipicamente combinam um composto com a Fórmula 1 com o outro agente de pragas de invertebrados nas proporções indicadas na Tabela A.
As pragas de invertebrados são controladas em aplicações agronómicas não agronómicas por aplicação de um ou mais compostos destainvenção, tipicamente na forma de uma composição, numa quantidade biologicamente eficaz, no ambiente das pragas, incluindo o sítio agronómico e/ou não agronómicode infestação, na área a ser protegida, ou directamente nas pragas a ser controladas.
Assim, a presente invenção compreende um método para controlar uma praga de invertebrados em aplicações agronómicas e/ou não agronómicas, compreendendo o contacto da praga de invertebrados ou do seu ambiente com uma quantidade biologicamente eficaz de um ou mais dos compostos da invenção, ou com uma composição compreendendo pelo pelo menos um desses compostos ou com uma composição compreendendo pelo menos um desses compostos e uma quantidade biologicamente eficaz de pelo menos um composto ou agente biologicamente activo adicional. Exemplos de composições adequadas que compreendem um composto da invenção e uma quantidade biologicamente eficaz de pelo menos um composto ou agente biologicamente activo adicional incluem composições granuladas em que o composto activo adicional está presente no mesmo grânulo que o composto da invenção ou em grânulos separados dos do composto da invenção. 242 ΡΕ2240454
Para obter contacto com um composto ou composição da invenção para proteger uma cultura de campo de pragas de invertebrados, o composto ou a composição é tipicamente aplicado na sementes da colheita antes da plantação, na folhagem (e.g., folhas, caules, flores, frutos) das plantas de cultura, ou no solo ou noutro meio de crescimento antes ou depois de a cultura ser plantada.
Uma forma de realização de um método de contacto é por pulverização. Alternativamente, uma composição granulada que compreende um composto da invenção pode ser aplicada na folhagem da planta ou no solo. Os compostos desta invenção também pode ser eficazmente administrados através de absorção pelas plantas por contacto da planta com uma composição compreendendo um composto desta invenção aplicada como uma formulação liquida de rega do solo, uma formulação granulada no solo, um tratamento de uma caixa de viveiro ou um mergulho transplantes. É de assinalar uma composição da presente invenção na forma de uma formulação liquida de rega do solo. Também é digno de nota um método para controlar uma praga de invertebrados compreendendo contactar a praga de invertebrados ou o seu ambiente com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto da presente invenção ou com uma composição compreendendo uma quantidade biologicamente eficaz de um composto da presente invenção. É ainda de assinalar este método em que o ambiente é o solo e a composição é aplicada no solo como uma formulação de rega do solo. É ainda de realçar que os 243 ΡΕ2240454 compostos dests invenção também são eficazes por aplicação localizada no local de infestação. Outros métodos de contacto incluem a aplicação de um composto ou de uma composição da invenção por pulverizações directas e residuais, aspersões aéreas, geles, revestimentos de sementes, microencapsulações, absorção sistémica, iscos, etiquetas de orelhas, bolus, nebulizadores, fumigantes, aerossoles, poeiras e muitos outros. Uma forma de realização de um método de contacto é um grânulo, vareta ou comprimido de fertilizante dimensionalmente estável, compreendendo um composto ou composição da invenção. Os compostos desta invenção também podem ser impregnados em materiais para o fabrico de dispositivos de controlo de invertebrados (e.g., rede mosquiteira).
Os compostos deste invenção são também úteis no tratamento de sementes para proteger as sementes das pragas de invertebrados. No contexto da presente descrição e reivindicações, o tratamento de uma semente significa contactar a semente com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto desta invenção, que é tipicamente formulado como uma composição da invenção. Este tratamento de sementes protege a semente de pragas de invertebrados do solo e geralmente também pode proteger as raizes e outras partes da planta em contacto com o solo da plântula em desenvolvimento a partir da semente em germinação. 0 tratamento de sementes pode também proporcionar protecção da folhagem por translocação do composto desta invenção ou um segundo ingrediente activo no seio da planta em desenvolvimento. Os 244 ΡΕ2240454 tratamentos de sementes podem ser aplicados a todos os tipos de sementes, incluindo as das quais vão germinar plantas geneticamente transformadas para expressar caracte-rísticas especializadas. Exemplos representativos incluem os que expressam proteínas tóxicas para pragas de invertebrados, como a toxina de Bacillus thuringiensis ou as que expressam resistência a herbicidas, como glifosato acetiltransferase, que confere resistência a glifosato.
Um método de tratamento de sementes é por pulverização ou polvilhamento das sementes com um composto da invenção (i.e. como uma composição formulada) antes de semear as sementes. As composições formuladas para o tratamento de sementes geralmente compreendem um agente filmogéneo ou adesivo. Portanto, tipicamente, uma composição de revestimento de sementes da presente invenção compreende uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de Fórmula 1 e um agente filmogéneo ou adesivo. A semente pode ser revestida por pulverização de um concentrado de suspensão fluida directamente num leito basculante de sementes e depois secagem das sementes. Alternativamente, outros tipos de formulação, como pós molháveis, soluções, suspo-emulsões, concentrados emulsionáveis e emulsões em água podem ser pulverizados sobre a semente. Este processo é particularmente útil para a aplicação de revestimentos de película em sementes. Várias máquinas e processos de revestimento estão disponíveis para um perito na técnica. Os processos adequados incluem aqueles listados em P. Kosters et al., Seed Treatment: Progress and Prospects, 1994 BCPC Mongraph N° 57 e referências aí listadas. 245 ΡΕ2240454 A semente tratada compreende tipicamente um composto da presente invenção numa quantidade de cerca de 0,1 g a 1 kg por 100 kg de sementes (i.e. de cerca de 0, 0001 a 1% em peso de semente antes do tratamento). Uma suspensão fluida formulada para tratamento de sementes tipicamente compreende de cerca de 0,5 a cerca de 70% do ingrediente activo, de cerca de 0,5 a cerca de 30% de um adesivo filmogéneo, de cerca de 0,5 a cerca de 20% de um agente dispersante, de 0 a cerca de 5% de um espessante, de 0 a cerca de 5% de um pigmento e/ou corante, de 0 a cerca de 2% de um agente anti-espuma, de 0 a cerca de 1% de um conservante e de 0 a cerca de 75% de um diluente liquido volátil.
Os compostos desta invenção podem ser incorporados numa composição de isco que é consumida por uma praga de invertebrados ou utilizada dentro de um dispositivo como uma armadilha, estação de engodo e outras semelhantes. Essa composição de isco podem estar na forma de grânulos que compreendem: (a) ingredientes activos, nomeadamente uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de Fórmula 1; (b) um ou mais materiais alimentares; opcionalmente (c) um atractor e opcionalmente (d) um ou mais humectantes. São de realçar as composições em grânulos ou de isco que compreendem entre cerca de 0,001-5% de ingredientes activos, cerca de 40-99% de material alimentar e/ou atractor e opcionalmente cerca de 0,05-10% de humectantes, que são eficazes no controlo de pragas de invertebrados do 246 ΡΕ2240454 solo a taxas de aplicação muito baixas, particularmente em doses de ingrediente activo que são letais por ingestão em vez de por contacto direto. Alguns materiais alimentares podem funcionar tanto como uma fonte de alimentação como um atractor. Os materiais alimentares incluem hidratos de carbono, proteínas e lipídios. Exemplos de materiais alimentares são farinha de vegetais, açúcar, amidos, gordura animal, óleo vegetal, extractos de levedura e sólidos de leite. Exemplos de atractores são odorantes e aromatizantes, como extractos de fruta ou plantas, perfumes, ou outro componente de origem animal ou vegetal, feromonas ou outros agentes conhecidos para atraírem uma praga de invertebrados alvo. Exemplos de humectantes, i.e. agentes de retenção de humidade, são glicóis e outros polióis, glicerina e sorbitol. É de assinalar uma composição de isco (e um método que utiliza essa composição de isco) utilizada para controlar pelo menos uma praga de invertebrados seleccionada do grupo que consiste em formigas, térmites e baratas. Um dispositivo para controlar uma praga de invertebrados pode compreender a presente composição de isco e um invólucro adaptado para receber a composição de isco, em que o invólucro tem pelo menos uma abertura dimensionada para permitir que a praga de invertebrados passe através da abertura de modo que a praga de invertebrados possa ter acesso à composição de isco a partir de um local fora do invólucro, e em que o invólucro está ainda adaptado para ser colocado dentro ou perto de um local de actividade potencial ou conhecida da praga de invertebrados. 247 ΡΕ2240454
Os compostos desta invenção podem ser aplicados sem outros adjuvantes, mas mais frequentemente a aplicação será de uma formulação que compreende um ou mais ingredientes activos com veiculos, diluentes e tensoactivos adequados e possivelmente em combinação com um alimento, dependendo da utilização final contemplada. Um método de aplicação envolve a pulverização de uma dispersão de água ou solução de óleo refinado de um composto da presente invenção. Combinações com óleos de pulverização, concentrações de óleo de pulverização, espalhadores, adesivos, adjuvantes, outros solventes e agentes sinérgicos, como butóxido de piperonilo, muitas vezes aumentam a eficácia do composto. Para utilizações não agronómicas essas pulverizações podem ser aplicadas a partir de recipientes de pulverização, como uma lata, uma garrafa ou outro recipiente, quer por meio de uma bomba ou pela sua libertação a partir de um recipiente pressurizado, e.g., uma lata de pulverizador de aerossol pressurizado. Essas composições de pulverização pode assumir várias formas, e.g., pulverizações, névoas, espumas, fumos ou nevoeiro. Essas composições de pulverização podem assim compreender ainda agentes propulsores, agentes de formação de espuma, etc., conforme necessário para a aplicação. É de assimalar uma composição de pulverização compreendendo uma quantidade biologicamente eficaz de um composto ou de uma composição da presente invenção e um veiculo. Uma forma de realização dessa composição de pulverização compreende uma quantidade biologicamente eficaz de um composto ou de uma composição 248 ΡΕ2240454 da presente invenção e um propulsor. Os propulsores representativos incluem, mas não estão limitados a metano, etano, propano, butano, isobutano, buteno, pentano, iso-pentano, neopentano, penteno, hidrofluorocarbonetos, cloro-fluorocarbonetos, éter dimetilico e misturas dos anteriores. É de assinalar uma composição de pulverização (e um método de utilização dessa composição de pulverização distribuída a partir de um recipiente de pulverização) utilizada para controlar pelo menos uma praga de invertebrados seleccionada do grupo que consiste em mosquitos, moscas pretas, moscas de estábulo, moscas dos veados, moscas dos cavalos, vespas, vespas amarelas, vespões, carraças, aranhas, formigas, mosquitos e outros semelhantes, incluindo individualmente ou em combinações.
As utilizações não agronómicas referem-se so controlo das pragas de invertebrados em áreas que não campos de plantas de cultura. As utilizações não agronómicas dos presentes compostos e composições incluem o controlo de pragas de invertebrados em grãos, feijão e outros produtos alimentares armazenados, e em têxteis como roupas e tapetes. As utilizações não agronómicas dos presentes compostos e composições também incluem o controlo de pragas de invertebrados em plantas ornamentais, florestas, em jardins, ao longo das estradas e servidões de passagem de caminhos de ferro, e em grama como em relvados, campos de golfe e pastagens. As utilizações não agronómicas dos presentes compostos e composições também incluem o controlo de pragas invertebrados em casas e outros 249 ΡΕ2240454 edifícios que podem ser ocupados por seres humanos e/ou animais de companhia, de quinta, rancho, jardim zoológico ou outros. As utilizações não agronómicas dos presentes compostos e composições também incluem o controlo de pragas como térmitas que podem danificar madeira ou outros materiais estruturais utilizados em edifícios.
As utilizações não agronómicas dos presentes compostos e composições também incluem a protecção da saúde humana e animal por controlo de pragas de invertebrados que sejam parasitas ou transmitam doenças infecciosas. 0 controlo de parasitas de animais inclui o controlo de parasitas externos que sejam parasitas na superfície do corpo do animal hospedeiro (e.g., ombros, axilas, abdómen, parte interior das coxas) e parasitas internos que sejam parasitas no interior do corpo do animal hospedeiro (e.g., estômago, intestino, pulmão, veias, sob a pele, tecido linfático) . As pragas de parasitas externos ou transmissoras de doenças incluem, e.g., larvas de ácaros, carraças, piolhos, mosquitos, moscas, ácaros e pulgas. Os parasitas internos incluem vermes, ténias e helmintas. Os compostos e composições da presente invenção são particularmente adequados para combater pragas de parasitas externos ou tansmissoras de doenças. Os compostos e composições da presente invenção são adequados para o controlo sistémico e/ou não sistémico de infestações ou infecções por parasitas em animais.
Os compostos e composições da presente invenção 250 ΡΕ2240454 são adequadas para combater parasitas que infestam indivíduos animais, incluindo animais selvagens, gado e animais de trabalho agrícola, como bovinos, ovelhas, cabras, cavalos, porcos, burros, camelos, bisontes, búfalos, coelhos, galinhas, perús, patos, gansos e abelhas (e.g., criados para carne, leite, manteiga, ovos, peles, couro, penas e/ou lã) . Através do combate aos parasitas, são reduzidas as mortes e a diminuição do desempenho (em termos de carne, leite, lã, peles, ovos, mel, etc.), de modo que a aplicação de uma composição compreendendo um composto da presente invenção permite uma produção de animais mais económica e simples.
Os compostos e composições da presente invenção são especialmente apropriados para combater parasitas que infestam animais de companhia e animais de estimação (e.g., cães, gatos, aves de estimação e peixes de aquário), animais de investigação e experimentais (e.g., hamsters, cobaios, ratos e murganhos), bem como animais criados para/em jardins zoológicos, habitats selvagens e/ou circos.
Numa forma de realização desta invenção, o animal é preferencialmente um vertebrado, mais preferencialmente um mamífero, ave ou peixe. Numa forma de realização particular, o indivíduo animal é um mamífero (incluindo os macacos grandes, tais como os seres humanos). Outros indivíduos mamíferos incluem primatas (e.g., macacos), bovinos (e.g., gado ou vacas leiteiras), suínos (e.g., javalis ou porcos), ovinos (e.g., cabras ou ovelhas), 251 ΡΕ2240454 equinos (e.g., cavalos), caninos (e.g., cães), felinos (e.g., gatos domésticos), camelos, veados, burros, bisontes, búfalos, antílopes, coelhos e roedores (e.g., porquinhos da índia, esquilos, ratos, murganhos, gerbos e hamsters). As aves incluem Anatidae (cisnes, patos e gansos), Columbidae (e.g., rolas e pombos), Phasianidae (e.g., perdizes, tetrazes e perús), Thesienidae (e.g., galinhas domésticas), Psittacines (e.g., periquitos, araras e papagaios), aves de caça e aves corredoras (e.g., avestruzes).
As aves tratadas ou protegidas com os compostos da invenção podem estar associadas a qualquer avicultura comercial ou não comercial. Estas incluem Anatidae, como cisnes, gansos e patos, Columbidae, como rolas e pombos domésticos, Phasianidae como perdiz, tetraz e perú, Thesienidae, como galinhas domésticas, e Psittacines, como periquitos, araras e papagaios para o mercado de animais de estimação ou coleccionista, entre outros.
Para efeitos da presente invenção, o termo "peixe" deve ser entendido como incluindo sem limitação, o agrupamento Teleosti de peixes, i.e., teleósteos. Tanto a ordem Salmoniformes (que inclui a família Salmonidae) e a ordem Perciformes (que inclui a família Centrarchidae) estão contidas dentro do agrupamento Teleosti. Exemplos de destinatários peixes potenciais incluem os Salmonidae, Serranidae, Sparidae, Cichlidae e Centrarchidae, entre outros. 252 ΡΕ2240454
Outros animais também estão contemplados como beneficiários dos métodos da invenção, incluindo marsupiais (como cangurús), répteis (e.g., tartarugas de criação), e outros animais domésticos economicamente importantes para os quais os métodos da invenção são seguros e eficazes no tratamento ou prevenção da infecção ou infestação por parasitas.
Exemplos de pragas de parasitas invertebrados controladas pela administração de uma quantidade parasiti-cidamente eficaz de um composto da presente invenção a um animal a ser protegido incluem ectoparasitas (artrópodes, ácaros, etc.) e endoparasitas (helmintas, e.g., nemátodos, tremátodos, cestóides, acantocéfalos, etc.). A doença ou grupo de doenças descritas genericamente como helmintiase é devida à infecção de um animal hospedeiro com vermes parasitas conhecidos como helmintas. 0 termo "helminta" é utilizado para incluir nemátodos, tremátodos, cestóides e acantocéfalos. A helmintiase é um problema económico prevalecente e grave com animais domesticados como porcos, carneiros, cavalos, gado bovino, cabras, cães, gatos e aves de capoeira.
Entre os helmintas, o grupo de vermes descrito como nemátodos provoca infecção generalizada e por vezes grave em várias espécies de animais. Os nemátodes que estão contemplados para serem tratados pelos compostos desta 253 ΡΕ2240454 invenção e pelos métodos da invenção incluem, sem limitação, os seguintes géneros: Acanthocheilonema, Aelu-rostrongylus, Ancylostoma, Angiostrongylus, Ascaridia, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Coo-peria, Crenosoma, Dictyocaulus, Dioctophyme, Dipetalonema, Diphyllobothrium, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Filaroides, Haemonchus, Heterakis, Lagochilascaris, Loa, Mansonella, Muellerius, Necator, Nematodirus, Oesopha-gostomum, Ostertagia, Oxyuris, Parafilaria, Parascaris, Physaloptera, Protostrongylus, Setaria, Spirocerca, Ste-phanofilaria, Strongyloides, Strongylus, Thelazia, Toxas-caris, Toxocara, Trichinella, Trichonema, Trichostrongylus, Trichuris, Uncinaria e Wuchereria.
Do exposto acima, os géneros mais comuns de nemátodos que infectam os animais acima referidos são Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Coo-peria, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris e Parascaris. Alguns destes, como Nematodirus, Cooperia e Oesophagostomum, atacam principalmente o tracto intestinal enquanto outros, como Haemonchus e Ostertagia, são mais prevalecentes no estômago, enquanto outros ainda como Dictyocaulus são encontrados nos pulmões. Ainda outros parasitas podem estar localizados noutros tecidos, como o coração e os vasos sanguíneos, tecido subcutâneo e linfático e outros semelhantes . 254 ΡΕ2240454
Os tremátodos que estão contemplados para serem tratados pelos compostos desta invenção e pelos métodos da invenção incluem, sem limitação, os seguintes géneros: Alaria, Fasciola, Nanophyetus, Opisthorchis, Paragonimus e Schistosoma.
Os céstodos que estão contemplados para serem tratados pelos compostos desta invenção e pelos métodos da invenção incluem, sem limitação, os seguintes géneros: Diphyllobothrium, Diplydium, Spirometra e Taenia.
Os géneros mais comuns de parasitas do tracto gastrointestinal do homem são Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, e Enterobius. Outros géneros medicamente importantes de parasitas que são encontrados no sangue ou outros tecidos e órgãos fora do tracto gastro-intestinal são os vermes filariais como Wuchereria, Brugia, Onchocerca e Loa, bem como Dracunculus e estádios extra intestinais dos vermes intestinais Strongyloides e Trichinella.
Numerosos outros géneros e espécies de helmintas são conhecidos na técnica e também estão contemplados para serem tratados pelos compostos da invenção. Estes estão enumerados em grande pormenor no Textbook of Clinicai Veterinary Parasitology, Volume 1, Helminths, E. J. L. Soulsby, F. A. Davis Co., Philadelphia, Pa.; Helmints, Arthropods and Protozoa (6th Edition of Monnig'sVeterinary, ΡΕ2240454
Helminthology and Entomology), E. J. L. Soulsby, The Williams and Wilkins Co., Baltimore, Md.
Também está contemplado que os compostos da invenção são eficazes contra vários ectoparasitas de animais, e.g., ectoparasitas artrópodes de mamíferos e aves, embora também seja reconhecido que alguns artrópodes possam ser também endoparasitas.
Assim, as pragas de insectos e ácaros incluem, e.g., insetos que picam, como moscas e mosquitos, ácaros, carraças, piolhos, pulgas, percevejos, larvas de parasitas, e outros semelhantes.
As moscas adultas incluem, e.g., a mosca dos chifres ou Haematobia irritans, a mosca dos cavalo ou Tabanus spp., a mosca dos estábulos ou Stomoxys calcitrans, a mosca preta ou Simulium spp., a mosca dos veados ou Chrysops spp., a mosca dos ovinos ou Melophagus ovinus, a mosca tsé-tsé ou Glossina spp. As larvas de moscas parasitárias incluem, e.g., o berne (Oestrus ovis e Cuterebra spp.), a mosca varejeira ou Phaenicia spp., a mosca devoradora ou Cochliomyia hominivorax, a larva do gado ou Hypoderma spp., larvas da lã e os Gastrophilus de cavalos. Os mosquitos incluem, por exemplo, Culex spp., Anopheles spp. e Aedes spp.
Os ácaros incluem Mesostigmata spp. e.g., mesostigmatides como o ácaro da galinha, Dermanyssus 256 ΡΕ2240454 gallinae; ácaros da comichão ou da sarna como Sarcoptidae spp., por exemplo Sarcoptes scabiei; ácaros da escabiose, como Psoroptidae spp. incluindo Chorioptes bovis e Psoroptes ovis; ácaros e.g., Trombiculidae spp. por exemplo o ácaro da América do Norte, Trombicula alfreddugesi.
As carraças incluem, e.g., as carraças de corpo mole incluindo Argasidae spp. por exemplo Argas spp. e Ornithodoros spp.; as carraças de corpo duro incluindo Ixodidae spp., por exemplo Rhipicephalus sanguineus, Dermacentor variabilis, Dermacentor andersoni, Amblyomma americanum, Ixodes scapularis e Boophilus sp.
Os piolhos incluem, e.g., piolhos sugadores, e.g., Menopon spp. e Bovicola spp;. piolhos mordedores, e.g., Haematopinus spp, Linognathus spp. e Solenopotes spp.
As pulgas incluem, e.g., Ctenocephalides spp, como a pulga do cão (Ctenocephalides canis) e pulga do gato (Ctenocephalides felis) ; Xenopsylla spp. como a pulga do rato oriental (Xenopsylla cheopis) e Pulex spp. como a pulga humana (Pulex irritans) .
Os percevejos incluem, e.g., Cimicidae ou e.g., o percevejo comum (Cimex lectularius); Triatominae spp. incluindo triatomideos também conhecidos como barbeiros, e.g. Rhodnius prolixus e Triatoma spp. 257 ΡΕ2240454
Genericamente, as moscas, pulgas, piolhos, mosquitos, mosquitos, ácaros, carraças e helmintas causam enormes prejuízos aos setores da pecuária e dos animais de companhia. Os parasitas artrópodes também são um incómodo para os seres humanos e podem ser vectores de organismos causadores de doenças em seres humanos e animais.
Numerosas outras pragas de artrópodes e ecto-parasitas são conhecidas na técnica e também estão contempladas para serem tratadas pelos compostos da invenção. Estas estão enumerados em grande pormenor em Medicai and Veterinary Entomology, D. S. Kettle, John Wiley & Sons, New York e Toronto; Control of Arthropod Pests of Livestock: A Review of Technology, R. 0. Drummand, J. E. George e S. E. Kunz, CRC Press, Boca Raton, Fia.
Os compostos e composições desta invenção também podem ser eficazes contra vários protozoários endoparasitas de animais, como os sumariados na Tabela 1, como se segue.
Tabela 1
Protozoários parasitas exemplificativos e doenças humanas associadas
Phylum Sufcphylum Géneros representativos Doença ou patologia humana Sarcomastigophora (com flagelos, pseu-dópode ou ambos) Mastigophora (Flagelos) Leishmania Infecção visceral, cu-tânea ou mucocutânea Trypansoma Doença do sono Doença de Chagas Giardia Diarreia Trichomonas Vaginite ΡΕ2240454 258 (continuação)
Tabela 1 Protozoários parasitas exemplificativos e doenças humanas associadas Phylum Sutphylum Géneros representativos Doença ou patologia humana Sarcodina (pseudópode) Entamoeba Desinteria, abcesso do fígado Dientamoeba Colite Naegleria e Acanthamoeba Sistema nervoso central e úlceras da córnea Babesia Babesiose Apicomplexa (complexo aplicai) Plasmodium Malária Isospora Diarreia Sarcocystis Diarreia Cryptosporidum Diarreia Toxoplasma Toxoplasmose Eimeria Coccidiose aviária Microspora Enterocytozoon Diarreia Ciliaphora (com cílios) Balantidium Desinteria Não classificado Pneumocystis Pneumonia
Em particular, os compostos desta invenção são eficazes contra ectoparasitas incluindo pulgas como Ctenocephalides felis (pulga do gato) e Ctenocephalides canis (pulga do cão).
Os compostos desta invenção também podem ser eficazes contra outros ectoparasitas incluindo moscas como Haematobia (Lyperosia) irritans (mosca dos chifres), Stomoxys calcitrans (mosca dos estábulos), Simulium spp. 259 ΡΕ2240454 (mosca negra), Glossina spp. (moscas tsé-tsé), Hydrotaea irritans (mosca da cabeça), Musca autumnalis (mosca facial) , Musca domestica (mosca doméstica), Morellia simplex (mosca do suor), Tabanus spp. (mosca do cavalo), Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Lucilia sericata, Lucilia cuprina (varejeira verde), Calliphora spp. (varejeira), Protophormia spp., Oestrus ovis (berne nasal), Culicoides spp. (mosquitos), Hippobosca equine, Gastrophilus instes-tinalis, Gastrophilus haemorrhoidalis e Gastrophilus naslis; piolhos como Bovicola (Damalinia) bovis, Bovicola equi, Haematopinus asini, Felicola subrostratus, Hete-rodoxus spiniqer, Liqnonathus setosus e Trichodectes canis; moscas dos ovinos como Melophaqus ovinus; ácaros como Psoroptes spp., Sarcoptes scabei, Chorioptes bovis, Demodex equi, Cheyletiella spp., Notoedres cati, Trombicula spp. e Otodectes cyanotis (ácaros de orelhas); e carraças como Ixodes spp., Boophilus spp., Rhipicephalus spp., Amblyomma spp., Dermacentor spp., Hyalomma spp. e Haemaphysalis spp.
Os compostos ou agentes biologicamente activos úteis nas composições da presente invenção incluem os pesticidas organofosfatos. Esta classe de pesticidas tem actividade muito ampla como inseticidas e, em certos casos, actividade anti-helmintica. Os pesticidas organofosfatos incluem, e.g., dicrotofos, terbufos, dimetoato, diazinão, dissulfotão, triclorfão, azinfos-metilo, clorpirifos, malatião, oxidemetão-metilo, metamidofos, acefato, etil paratião, metil paratião, mevinfos, forato, carbofentião e fosalona. Também está contemplado incluir combinações dos ΡΕ2240454 métodos da invenção e compostos com pesticidas do tipo carbamato, incluindo, e.g., carbarilo, carbofurano, aldi-carbe, molinato, metomilo, carbofurano, etc., bem como combinações com os pesticidas do tipo organocloro. Está ainda contemplada inclusão de combinações com pesticidas biológicos, incluindo repelentes, as piretrinas (assim como as sus variantes sintéticas, e.g., aletrina, resmetrina, permetrina, tralometrina) e nicotina, que é frequentemente utilizada como um acaricida. Outras combinações contempladas são com pesticidas diversos incluindo: Bacillus thuringensis, clorobenzilato, formamidinas (e.g., amitraz), compostos de cobre (e.g., hidróxido de cobre e sulfato oxicloreto cúprico), ciflutrina, cipermetrina, dicofol, en-dosulfão, esenfenvalerato, fenvalerato, lambda-cialotrina, metoxiclor e enxofre.
De realçe adicional são os compostos ou agentes biologicamente activos seleccionados de anti-helminticos conhecidos na técnica, como, por exemplo, avermectinas (e.g., ivermectina, moxidectina, milbemicina) , benzimida-zoles (e.g., albendazole, triclabendazole), salicilanilidas (e.g., closantel, oxiclozanida), fenóis substituídos (e.g., nitroxinil), pirimidinas (e.g., pirantel), imidazotiazoles (e.g., levamisole) e praziquantel.
Outros compostos ou agentes biologicamente activos úteis nas composições da presente invenção podem ser seleccionados de reguladores do crescimento de insectos (IGRs) e análogos da hormona juvenil (JHAs), como diflu- 261 ΡΕ2240454 benzurão, triflumurão, fluazurão, ciromazina, metopreno, etc., proporcionando deste modo tanto controlo inicial como continuo de parasitas (em todas as fases do desenvolvimento do insecto, incluindo ovos) no indivíduo animal, bem como dentro do ambiente do indivíduo animal. São de realçar os compostos ou agentes biologicamente activos úteis nas composições da presente invenção seleccionados da classe antiparasitária de compostos de avermectina. Como afirmado acima, a família de compostos de avermectina é uma série de agentes anti-parasitários muito potentes conhecidos por serem úteis contra um amplo espectro de endoparasitas e ectoparasitas em mamíferos.
Um composto assinalável para utilização no âmbito da presente invenção é a ivermectina. A ivermectina é um derivado semi-sintético da avermectina e é genericamente produzido como uma mistura de pelo menos 80% de 22,23-di-hidroavermectina Bia e menos de 20% de 22,23-di-hidroaver-mectina Bib. A ivermectina está descrita na U.S. 4199569. A abamectina é uma avermectina que está descrita como Avermectina Bia/Bib na U.S. 4310519. A abamectina contém pelo menos 80% de avermectina Bia e não mais de 20% de avermectina Bib.
Outra avermectina de assinalar é a doramectina, também conhecida como 25-ciclo-hexil-avermectina Bb. A estrutura e preparação de doramectina está descrita na U.S. 5089480. 262 ΡΕ2240454
Outra avermectina de nota é moxidectina. A moxi-dectina, também conhecida como LL-F28249 alfa, é conhecido da U.S. 4916154.
Outra avermectin de nota é a selamectina. A selamectina é o monossacárido de 25-ciclo-hexil-25-des(1-metilpropil)-5-desoxi-22,23-di-hidro-5-(hidroxi-imino)-avermectina Bi monossacárido. A milbemicina, ou B41, é uma substância que é do caldo de fermentação de uma estirpe de
Streptomyces produtora de milbemicina. 0 microrganismo, as condições de fermentação e os procedimentos de isolamento são mais completamente descritos na U.S. 3950360 e U.S. 3984564. A emamectina (4"-desoxi-4"-epi-metilamino-aver-mectina Bi) , que pode ser preparada como descrito na U.S. 5288710 ou U.S. 5399717, é uma mistura de dois homólogos, 4"-desoxi-4"-epi-metilaminoavermectina Bia e 4"-desoxi-4 epi-metilaminoavermectina Bib. Preferencialmentem utiliza-se um sal de emamectina. Exemplos não limitativos de sais de emamectina que podem ser utilizados na presente invenção incluem os sais descritos na U.S. 5288710, e.g., sais derivados de ácido benzóico, ácido benzóico substituído, ácido benzenossulfónico, ácido citrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido maleico e outros semelhantes. Mais preferencialmente, o sal de emamectina utilizado na presente invenção é benzoato de emamectina. 263 ΡΕ2240454 A eprinomectina é quimicamente conhecida como 4"-epi-acetilamino-4"-desoxi-avermectina Bi. A eprinomectina foi especificamente desenvolvida para ser utilizada em todas as classes de gado e grupos etários. Foi a primeira avermectina a mostrar actividade de espectro largo contra tanto endo- como ecto-parasitas ao mesmo tempo que deixa residuos minimos em carne e leite. Tem a vantagem adicional de ser altamente potente quando administrada topicamente. A composição da presente invenção opcionalmente compreende combinações de um ou mais dos seguintes compostos antiparasitários: compostos de imidazo[1,2-b]piri-dazina tal como descrito no pedido U.S. N° de Série 11/019597, apresentado em 22 de Dezembro de 2004; compostos de 1-(4-mono e di-halogenometilsulfonilfenil)-2-acilamino-3-fluoropropanol, como descrito no pedido U.S. N° de Série 11/018156, apresentado em 21 de Dezembro de 2004; derivados de éter de oxima de trifluorometanossulfonanilida, como descrito no pedido U.S. N° de Série 11/231423, apresentado em 21 de Setembro de 2005; derivados de n-[(fe-niloxi) fenil]-1,1,1-trifluorometanossulfonamida e n-[(fe-nilsulfanil)fenil]-1,1,1-trifluorometanossulfonamida, como descrito no pedido provisório U.S. N° de Série 60/688898, apresentado em 9 de Junho de 2005.
As composições da presente invenção podem também compreender ainda um fluquicide. Os fluquicidas adequados incluem, e.g., triclabendazole, fenbendazole, albendazole, 264 ΡΕ2240454 clorsulon e oxibendazole. Entender-se-á que as combinações acima referidas podem ainda incluir combinações de antibióticos, antiparasitários e composto activos anti-fas-cíolas.
Para além das combinações referidas acima, também está contemplado proporcionar combinações dos métodos e compostos da invenção, tal como aqui descritos, com outras medidas de saúde animal, como oliqoelementos, anti-infla-matórios, anti-infecciosos, hormonas, preparações dermatológicas, incluindo antissépticos e desinfectantes, e gentes imunobiológicos como vacinas e antissoros para a prevenção de doenças.
Por exemplo, esses antinfecciosos incluem um ou mais antibióticos que são opcionalmente co-administrados durante o tratamento utilizando os compostos ou métodos da invenção, e.g., numa composição de asociação e/ou em formas de dosagem separadas. Os antibióticos conhecidos na técnica adequados para este fim incluem, por exemplo, os aqui listados adiante.
Um antibiótico útil é o florfenicol, também conhecido como D-(treo)-1-(4-metilsulfonilfenil)-2-dicloro-acetamido-3-fluoro-l-propanol. Outro composto antibiótico notável é o D-(treo)-1-(4-metilsulfonilfenil)-2-difluoro-acetamido-3-fluoro-l-propanol. Outro antibiótico útil é o tianfenicol. Os processos para o fabrico destes compostos antibióticos, e intermediários úteis nesses processos, 265 ΡΕ2240454 estão descritos na U.S. 4311857, U.S. 4582918, U.S. 4973750, U.S. 4876352, U.S. 5227494, U.S. 4743700, U.S. 5567844, U.S. 5105009, U.S. 5382673, U.S. 5352832; e U.S. 5663361. Foram descritos outros análogos e/ou pró-fármacos de florfenicol e esses análogos também podem ser utilizados nas composições e métodos da presente invenção (ver, e.g., pulbicação do pedido de patente U.S. N° 2004/0082553 e pedido de patente U.S. N° de Série 11/016794).
Outro composto antibiótico útil é a tilmicosina. A tilmicosina é um antibiótico macrolido que é quimicamente definido como 20-di-hidro-20-desoxi-20-(cis-3,5-dimetil-piperidin-l-il)-desmicosina e que está aparentemente descrito na U.S. 4820695.
Outro antibiótico útil para utilização na presente invenção é a tulatromicina. A tulatromicina é também identificado como (2R,3S,4R,5R,8R,10R, 11R, 12S, 13S, 14R) 13-[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-4-C-[(propil- amino)metil]-alfa-L-ribo-hexopiranosil]-oxi]-2-etil-3,4,10-tri-hidroxi-3,5,8,10,12,14-hexametil-ll-[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-beta-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-l-oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona. A tulatromicina pode ser preparada de acordo com os procedimentos descritos na publicação da patente U.S. N° 2003/0064939 AI.
Outros antibióticos para utilização na presente invenção incluem as cefalosporinas como, por exemplo, ceftiofur, cefquinoma, etc. A concentração da cefalosporina ΡΕ2240454 na formulação da presente invenção opcionalmente varia entre cerca de 1 mg/mL a 500 mg/mL.
Outro antibiótico útil inclui as fluoroqui-nolonas, como, por exemplo, enrofloxacina, danofloxacina, difloxacina, orbifloxacina e marbofloxacina. A enroflo-xacina é tipicamente administrada numa concentração de cerca de 100 mg/mL. A danofloxacina é tipicamente administrada numa concentração de cerca de 180 mg/mL.
Outros antibióticos macrolidos úteis incluem compostos da classe de cetolidos, ou, mais especificamente, os azalidos. Esses compostos estão descritos, por exemplo, na U.S. 6514945, U.S. 6472371, U.S. 6270768, U.S. 6437151, U.S. 6271255, U.S. 6239112, U.S. 5958888, U.S. 6339063 e U.S. 6054434.
Outros antibióticos úteis incluem as tetraci-clinas, particularmente oxitetraciclina e clorotetra-ciclina. Outros antibióticos podem incluir β-lactamas como penicilinas, e.g., penicilina, ampicilina, amoxicilina, ou uma combinação de amoxicilina com ácido clavulânico ou outros inibidores de beta lactamases.
As aplicações não agronómicas no sector veterinário são por meios convencionais como por administração entérica na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, bebidas, preparações para embeber, granulados, pastas, boli, procedimentos de alimentação directa ou supositórios, 267 ΡΕ2240454 ou por administração parentérica, como por injecção (incluindo intramuscular, subcutânea, intravenosa, intraperi-toneal) ou implantes, por administração nasal, por administração tópica, por exemplo na forma de imersão ou mergulho, pulverização, lavagem, revestimento com pó, ou aplicação numa pequena área do animal, e por meio de artigos como coleiras, etiquetas de orelha, bandas para a cauda, bandas para os membros ou cabrestos que compreendem os compostos ou composições da presente invenção.
Qualquer dos compostos da presente invenção, ou uma combinação apropriada desses compostos, pode ser administrado directamente ao indivíduo animal e/ou indirec-tamente pela sua aplicação no ambiente local em que vive o animal (como a cama, recintos fechados, ou outros semelhantes) . A administração directa inclui o contacto com a pele, pêlo ou penas de um indivíduo animal com os compostos, ou por alimentação ou injecção dos compostos no animal.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados numa forma de libertação controlada, e.g., numa formulação subcutânea de libertação lenta, ou na forma de um dispositivo de libertação controlada fixado a um animal, como uma coleira contra as pulgas. As coleiras para libertação controlada de um agente inseticida para proteção de longo prazo contra a infestação de pulgas num animal de companhia são conhecidas na técnica e estão descritas, por exemplo, na U.S. 3852416, U.S. 4224901, U.S. 5555848 e U.S. 5184573. 268 ΡΕ2240454
Tipicamente, uma composição parasiticida de acordo com a presente invenção compreende uma mistura de um composto de Fórmula 1 com um ou mais veículos farmaceu-ticamente ou veterinariamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares seleccionados tendo em conta a via de administração pretendida (e.g., administração oral, tópica ou parentérica como injecção) e de acordo com a prática corrente. Além disso, um veículo adequado é seleccionado com base na compatibilidade com o um ou mais ingredientes activos da composição, incluindo considerandos como a estabilidade em relação ao pH e o teor de humidade. Portanto é dee realçar uma composição para a protecção de um animal de uma praga de parasitas invertebrados compreendendo uma quantidade parasitariamente eficaz de um composto da invenção e pelo menos um veículo.
Para administração parentérica, incluindo injecção intravenosa, intramuscular e subcutânea, um composto da presente invenção pode ser formulado em suspensão, solução ou emulsão em veículos oleosos ou aquosos, e pode conter adjuvantes como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Os compostos da presente invenção podem também ser formulados para injecção bolus ou perfusão contínua. As composições farmacêuticas para injecção incluem soluções aquosas de formas solúveis em água de ingredientes activos (e.g., um sal de um composto activo), preferencialmente em tampões fisiologicamente compatíveis contendo outros excipientes ou auxiliares como são conhe- 269 ΡΕ2240454 eidos na técnica da formulação farmacêutica. Adicionalmente, as suspensões dos compostos activos podem ser preparadas num veiculo lipófilo. Os veículos lipófilos adequados incluem óleos gordos como óleo de sésamo, ésteres de ácidos gordos sintéticos como oleato de etilo e triglicéridos, ou materiais como lipossomas. As suspensões aquosas para injecção podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, como carboximetil celulose de sódio, sorbitol ou dextrano. As formulações para injecção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, e.g., em ampolas ou em recipientes multi-dose. Alternativamente, o ingrediente activo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, e.g., água estéril isenta de pirogénios, antes da utilização.
Para além das formulações descritas acima, os compostos da presente invenção também pode ser formulados como uma preparação depot. Essas formulações de acção prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcuteneamente ou intramuscularmente) ou por injecção intramuscular ou subcutânea. Os compostos da presente invenção podem ser formulados para esta via de administração com materiais poliméricos ou hidrófobos adequados (por exemplo, numa emulsão com um óleo farmacologicamente aceitável), com resinas de permuta iónica, ou como um derivado pouco solúvel como, sem limitação, um sal pouco solúvel.
Para administração por inalação, os compostos da 270 ΡΕ2240454 presente invenção podem ser administrados na forma de um pulverizador de aerossol utilizando uma embalagem pressurizada ou um nebulizador e um propulsor adequado, e.g., sem limitação, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, di-clorotetrafluoroetano ou dióxido de carbono. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser controlada proporcionando uma válvula para administrar uma quantidade calibrada. As cápsulas e cartuchos, por exemplo de gelatina, para utilização num inalador ou insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada como lactose ou amido.
Os compostos da presente invenção foram desenvolvidos por terem propriedades farmacocinéticas e farma-codinâmicas favoráveis, proporcionando disponibilidade sistémica a partir da administração oral e ingestão. Portanto, após a ingestão pelo animal a ser protegido, concentrações parasiticidamente eficazes dos compostos do invenção no sangue protegem o animal tratado de parasitas sugadores de sangue como carraças, pulgas e piolhos. Portanto é de realçar uma composição para proteger um animal de uma praga de parasitas invertebrados numa forma para administração oral (i.e., compreendendo, além de uma quantidade parasiticidamente eficaz de um composto da invenção, um ou mais veiculo seleccionados de aglutinantes e enchimentos adequados para administração oral e veiculos de concentrados alimentares).
Para administração oral na forma de soluções (a 271 ΡΕ2240454 forma mais prontamente disponível para absorção), emulsões, suspensões, pastas, geles, cápsulas, comprimidos, bolus, pós, grânulos, blocos de retenção de rúmen e de ali-mentação/água/de lamber, um composto da presente invenção pode ser formulado com aglutinantes/enchimentos conhecidos na técnica como sendo adequados para composições para administração oral, como açúcares e derivados de açúcares (e.g., lactose, sacarose, manitol, sorbitol), amido (e.g., amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, fécula de batata), celulose e derivados (e.g., metilcelulose, carbo-ximetilcelulose, etil-hidroxicelulose), derivados de proteínas (e.g., zeína, gelatina) e polímeros sintéticos (e.g., álcool polivinílico, polivinil-pirrolidona) . Se desejado, podem ser adicionados lubrificantes (e.g., estea-rato de magnésio), agentes desintegrantes (e.g., polivinil-pirrolidona reticulada, ágar, ácido algínico) e corantes ou pigmentos. As pastas e geles frequentemente também contêm adesivos (e.g., acácia, ácido algínico, bentonite, celulose, goma de xantano, silicato de alumínio e magnésio coloidal) para ajudar a manter a composição em contacto com a cavidade oral e a não ser facilmente ejectada.
Se as composições parasiticidas estiverem na forma de concentrados alimentares, o veículo é tipicamente seleccionado de rações de alto desempenho, cereais de ração ou concentrados de proteínas. Essas composições contendo concentrados de rações podem, para além dos ingredientes activos parasiticidas, compreender aditivos que promovem a saúde ou o desenvolvimento animal, melhoram a qualidade da 272 ΡΕ2240454 carne dos animais para abate ou são de outra forma úteis para a criação de animais. Estes aditivos podem incluir, por exemplo, vitaminas, antibióticos, agentes quimiotera-pêuticos, bacteriostáticos, fungistáticos, coccidiostáticos e hormonas.
Os compostos de Fórmula 1 também podem ser formulados em composições rectais como supositórios ou enemas de retenção, utilizando, e.g., bases de supositório convencionais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.
As formulações para administração tópica estão tipicamente na forma de um pó, creme, suspensão, pulverização, emulsão, espuma, pasta, aerossol, pomada, bálsamo ou gel. Mais tipicamente, uma formulação tópica é uma solução solúvel em água, que pode estar na forma de um concentrado que é diluído antes da utilização. As composições parasi-ticidas adequadas para administração tópica tipicamente compreendem um composto da presente invenção e um ou mais veículos topicamente adequados. Em aplicações de uma composição parasiticida topicamente no exterior de um animal, como uma linha ou um ponto (ou seja, tratamento "spot-on"), o ingrediente activo migra sobre superfície do animal para cobrir a maior parte ou a totalidade da sua área de superfície externa. Como resultado, o animal tratado fica particularmente protegido de pragas de invertebrados que se alimentam da epiderme do animal, como carraças, pulgas e piolhos. Portanto, as formulações para administração localizada tópica frequentemente compreendem 273 ΡΕ2240454 localizada pelo menos um solvente orgânico para facilitar o transporte do ingrediente activo sobre a pele e/ou a penetração na epiderme do animal. Os veículos nessas formulações incluem propilenoglicol, parafinas, aromáticos, ésteres como miristato de isopropilo, éteres de glicol, álcoois como etanol, n-propanol, 2-octil dodecanol ou álcool oleílico; soluções em ésteres de ácidos monocarbo-xílicos, como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, éster oxálico do ácido láurico, éster oleílico do ácido oleico, éster decílico do ácido oleico, laurato de hexilo, oleato de oleílo, oleato de decilo, ésteres do ácido capróico de alcoóis gordos saturados de comprimento de cadeia C12-C18; soluções de ésteres de ácidos dicarbo-xílicos, como ftalato de dibutilo, isoftalato de diiso-propilo, éster diisopropílico do ácido adípico, adipato de di-n-butilo ou soluções de ésteres de ácidos alifáticos, e.g., glicóis. Pode ser vantajoso também estar presente um inibidor de cristalização ou um dispersante conhecido da indústria farmacêutica ou cosmética.
Uma formulação de verter ("pour-on") também pode ser preparada para o controlo de parasitas em animais de valor agrícola. As formulações para verter da presente invenção podem estar na forma de um líquido, pó, emulsão, espuma, pasta, aerossol, pomada, bálsamo ou gel. Tipicamente, a formulação de verter é líquida. Estas formulações de verter podem ser eficazmente aplicadas em carneiros, gado bovino, cabras, outros ruminantes, camelídeos, porcos e cavalos. A formulação de verter é tipi- 274 ΡΕ2240454 camente aplicada vertendo numa ou várias linhas ou num ponto da linha média dorsal (costas) ou ombro de um animal. Mais tipicamente, a formulação é aplicada vertendo-a ao longo do dorso do animal, seguindo a espinha. A formulação também pode ser aplicada no animal por outros métodos convencionais, incluindo passagem de um material impregnado por cima de pelo menos uma pequena área do animal, ou aolicando-a utilizando um aplicador disponível comercialmente, por meio de uma seringa, por pulverização ou utilizando um corredor de aspersão de gado. As formulações de verter incluem um veículo e também podem incluir um ou mais ingredientes adicionais. Exemplos de ingredientes adicionais adequados são estabilizadores como antioxidantes, agentes de espalhamento, conservantes, promotores de adesão, solubilizantes activos como ácido oleico, modificadores da viscosidade, bloqueadores ou absorventes de UV, e corantes. Os agentes tensoactivos, incluindo agentes tensoactivos aniónicos, catiónicos, não iónicos e anfo-líticos, também podem ser incluídos nestas formulações.
As formulações desta invenção tipicamente incluem um antioxidante, como BHT (hidroxitolueno butilado). 0 antioxidante está geralmente presente em quantidades de 0,1-5% (peso/vol) Algumas das formulações requerem um solubilizante, como ácido oleico, para dissolver o agente activo, particularmente se se utilizar Spinosad. Os agentes de espalhamento comuns utilizados nestas formulações de verter são: IPM, IPP, ésteres de ácido caprílico/cáprico de álcoois gordos saturados em C12-C18, ácido oleico, éster 275 ΡΕ2240454 oleílico, oleato de etilo, triglicéridos, óleos de silicone e DPM. As formulações de verter desta invenção são preparadas de acordo com técnicas conhecidas. Quando o produto de verter é uma solução, o parasiticida/insecticida é misturado com o transportador ou veiculo, utilizando aquecimento e agitação quando necessário. Ingredientes auxiliares ou adicionais podem ser adicionados à mistura do agente activo e veiculo, ou podem ser misturados com o agente activo antes da adição do veiculo. Se o produto de verter for uma emulsão ou suspensão, estas formulações são preparadas analogamente utilizando técnicas conhecidas.
Podem ser utilizados outros sistemas de administração para compostos farmacêuticos relativamente hidró-fobos. Os lipossomas e as emulsões são exemplos bem conhecidos de veículos de administração ou transportadores para fármacos hidrófobos. Além disso, podem ser utilizados solventes orgânicos tais como sulfóxido de dimetilo, se necessário.
Para aplicações agronómicas, a taxa de aplicação necessária para controlo eficaz (i.e., "quantidade biologicamente eficaz") vai depender de factores como as espécies de invertebrado a ser controlada, o ciclo de vida da praga, o estádio da vida, o seu tamanho, localização, época do ano, cultura ou animal hospedeiro, comportamento de alimentação, comportamento de acasalamento, humidade ambiente, temperatura, e outros semelhantes. Em circunstâncias normais, taxas de aplicação de cerca de 0,01 a 2 kg de 276 ΡΕ2240454 ingredientes activos por hectare são suficientes para controlar pragas em ecossistemas agronómicos, mas tão pouco como 0,0001 kg/hectare podem ser suficientes ou tanto como 8 kg/hectare podem ser necessários. Para aplicações não agronómicas, as taxas de utilização eficazes vão variar de cerca de 1,0 a 50 mg/metro quadrado, mas tão pouco como 0,1 mg/metro quadrado podem ser suficientes ou tanto como 150 mg/metro quadrado podem ser necessários. Um perito na técnica pode facilmente determinar a quantidade biologicamente eficaz necessária para o nível desejado de controlo de pragas de invertebrados.
Em geral para utilização veterinária, um composto de Fórmula 1 é administrado numa quantidade parasiticida-mente eficaz num animal a ser protegido da praga de parasitas invertebrados. Uma quantidade parasiticidamente eficaz é a quantidade de ingrediente activo necessária para alcançar um efeito observável de diminuição da ocorrência ou da actividade da praga de parasitas invertebrados alvo. Um perito na técnica entenderá que a dose parasitariamente eficaz pode variar para os vários compostos e composições da presente invenção, o efeito parasitário desejado e duração, as espécies de pragas de invertebrados alvo, o animal a ser protegido, o modo de aplicação e outros semelhantes, e a quantidade necessária para obter um resultado específico pode ser determinada através de simples experimentação.
Para administração oral a animais homeotérmicos 277 ΡΕ2240454 a dose diária de um composto da presente invenção varia tipicamente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, mais tipicamente de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, do peso corporal do animal. Para administração tópica (e.g., dérmica), as formulações para imersão e pulverização contêm tipicamente de cerca de 0,5 ppm a cerca de 5000 ppm, mais tipicamente de cerca de 1 ppm a cerca de 3000 ppm, de um composto da presente invenção.
Os compostos desta invenção preparados pelos métodos aqui descritos estão apresentados na Tabelas indexadoras A-F. Nas Tabelas A-E, só os compostos em que R2 é A-l, A-2, A-4 a A-7, A-ll a A-25 ou A-27 ou A-27 a A-41 estão de acordo com a invenção. Ver a Tabela indexadora G para dados de 1H NMR. Para dados espectrais de massa (AP+ (M+l)), o valor numérico descrito é o peso molecular do ião molecular mãe (M) formado por adição de H+ (peso molecular de 1) à molécula para dar um pico M+l pico observado por espectrometria de massa utilizando ionização quimica à pressão atmosférica (AP+) . Os picos do ião molecular alternativos (e.g., M+2 e M+4) que ocorrem com os compostos que contêm múltiplos halogéneos não são descritos. A variável "Ra" na Tabela indexadora C representa um ou uma combinação de substituintes listados na Tabela Indexadora C.
As seguintes abreviaturas adicionais são utilizadas nas Tabelas indexadoras que se seguem: Cmpd significa Composto, Me é metilo, Et é etilo, i-Pr é isopropilo, n-Bu é butilo normal, t-Bu é butilo terciário, Ph é fenilo, CHO 278 ΡΕ2240454 é formilo, Ac é acetilo (i.e. C(0)CH3) e S02Me é metil sulfonilo.
Os fragmentos AI a A-42 e B-l a B-4 apresentados adiante estão referidos nas Tabelas indexadoras. 0 asterisco * indica o ponto de ligação do fragmento ao resto da molécula.
ΡΕ2240454 279 (continuação)
ΡΕ2240454 280 (continuação)
281 ΡΕ2240454
TABELA INDEXADORA A
Cornp R2 Ra Rb Rc Rd Re p.f.fC) AP+ (M+l) 1 CH2CF3 H Br H H H 233-234 2 ch2cf3 H och3 H H H 124-125 3 ch2cf3 H Cl H H H k 5 ch2cf3 H H F H H 205-206 6 ch2cf3 H ch3 H H H 178-179 7 ch2cf3 H H H H H •k k 8 ch2ch2ch3 H och3 H H H k 9 ch2cf3 Cl Cl H H H k 10 ch2cf3 F H F H H k 11 ch2cf3 F H H H H 211-212 12 ch2ch2ch3 H cf3 H H H * 13 ch2cf3 H och2cf3 H H H 162-163 14 ch2cf3 F H H ocf3 H k 15 ch2cf3 H Cl H Cl H k 16 ch2cf3 H ch3 F H H 239-240 17 ch2cf3 och3 H H H H k 18 A-3 H ocf3 H H H k 19 A-3 H H F H H 188-189 20 ch2ch2ch3 H F H F H k 21 ch2cf3 F H Cl H H k 22 A-8 H ocf3 H H H k 23 ch2cf3 H F F H H 118-119 24 ch2cf3 H Br F H H 213-214 25 ch2cf3 och3 H H Cl H k 26 ch2cf3 H H Cl H H 226-227 27 A-8 H H F H H k 28 ch2ch2ch3 H H H H H k ΡΕ2240454 282 (continuação)
Cornp R2 Ra Rb Rc Rd Re p.f.(°C) AP+(M+l) 29 A-3 Cl H F H H 191-192 30 A-8 F H F H H k 31 A-3 F H F H H 204-205 32 CH2CF3 H F H F H k 33 ch2cf2cf3 H ocf3 H H H k 34 ch2cf2cf3 H H H H H k 35 ch2cf2cf3 H H F H H k 36 ch2cf2cf3 F H F H H k 37 ch2cf=cf2 H H H H H k 38 ch2ch2cf3 H H H H H k 39 A-3 H H H H H k 40 ch2cf3 H ocf3 H H H 140-141 41 ch2ch2ch3 H H cyano H H k 122 ch2ch=ch2 H H H H H k k 42 A-l H H F H H k 43 A-l H H H H H 233-235 44 A-l F H F H H k 45 A-l H ocf3 H H H 123-125 46 A-l H cf3 H H H 152-153 47 A-l H Cl H H H 235-237 48 A-l H H ochf2 H H 182-183 49 A-l H H och3 H H 215-217 50 A-l F H H H H k 51 A-2 H Br H H H k 52 A-2 H Cl H cf3 H k 53 A-2 H cf3 H H H k 54 A-2 H och3 H H H k 55 A-2 H Br H ocf3 H k 56 A-2 H Cl H H H k 57 A-2 H H F H H k 58 A-2 F H H ocf3 H k k 59 A-2 H H H H H k k 60 A-2 H H ochf2 H H k 61 A-2 H F H H H k ΡΕ2240454 283 (continuação)
Cornp R2 Ra Rb Rc Rd Re p.f.(°C) AP+(M+l) 62 A-2 F H H Br H k 63 A-2 F H F H H k 64 A-2 Cl H F H H k 65 A-2 H H F H H 211-213 66 A-2 F H H cf3 H k 67 A-2 Cl H H ocf3 H k 68 A-2 F cf3 H H H k 70 A-2 F H H Cl H k 71 A-2 F H F H H 226-228 72 A-2 F H H H H k 73 A-2 H H ocf3 H H k 74 A-2 H cf3 F H H k 75 A-2 H H och3 H H k 76 A-2 H H cf3 H H k 77 A-2 Cl H Cl H H k 78 A-2 F H F F H k 79 A-2 F H cf3 H H k 80 A-2 F F F H H k 81 A-2 H H H H H 241-243 82 A-2 H F F H H k 83 A-2 H och3 H H H k 84 A-2 H H ch3 H H k 85 A-2 F H Br H H k 86 A-2 H ch2ch2o H H k 87 A-4 H H F H H k 88 A-2 F H H F H k 89 A-2 F F H H H k 90 A-2 ch3 H cyano H H k 91 A-2 ch3 H Br H H k 92 A-2 H Br F H H k 93 A-2 H Br H cf3 H k 94 A-2 F H cyano H H k 95 A-2 F H och3 H H k 96 A-2 ch3 H F H H k ΡΕ2240454 284 (continuação)
Cornp R2 Ra Rb Rc Rd Re p.f.(°C) AP+(M+l) 97 A-5 H OCH3 H H H k 98 A-2 H och2o H H k 99 A-2 Br H F H H k 100 A-4 H H H H H k 101 A-2 H OCH3 F H H k 102 A-2 H F 0CH3 H H k 103 A-7 H Br H OCF3 H k 104 A-2 H H Br H H k 105 A-2 H H cyano H H k 106 A-2 H H Cl H H k 107 A-2 H cyano H H H k 108 A-2 F H F H F k 109 A-6 H H F H H k 123 A-l H OCH3 H H H 184-186 124 A-l H Br H H H 224-226 161 CH2CH2CH3 H Br H H H 359 162 CH2CH2CH3 F F H H H 317 163 CH2CH2CH3 F H F H H 317 164 ch2ch2ch3 H H i-Pr H H 323 165 CH2CH2CH3 H H Ph H H 357 166 A-l F H H cf3 H 456 167 A-2 F H H cf3 H 434 168 A-l F H H H F 406 169 A-l H Cl H Cl H 438 170 A-9 H H H H H 208-210 171 A-3 F H cyano H H k 172 A-10 F H F H H 365 173 A-l F H H Cl H 422 174 A-ll H H H H H 404 175 A-ll H H F H H 422 176 A-ll F H F H H 440 177 A-ll H cf3 H H H 472 178 A-12 H H H H H 354 179 A-l H OCH3 H Br H 478 ΡΕ2240454 285 (continuação)
Cornp R2 Ra Rb Rc Rd Re p.f.(°C) AP+(M+l) 180 A-l H och3 H H F 418 181 A-13 H H H H H 384 182 A-13 H H F H H 402 183 A-13 F H F H H 420 184 A-13 H cf3 H H H 452 185 A-l H och3 H och3 H 430 186 A-l H cf3 H cf3 H 506 187 A-3 H cf3 H cf3 H 429 188 A-3 H cf3 H Br H 439 189 CH2CF3 H cf3 H Br H 189-190 190 A-14 H H H H H 354 191 A-14 H H F H H 372 192 A-l F och3 H H H 418 193 A-l H ocf3 H H F 472 194 A-15 H H H H H 370 195 A-15 H H F H H 388 196 A-16 H H H H H 334 197 A-16 H H F H H 175-177 198 A-2 H och3 H och3 H 424 199 CH2CF3 H och3 H och3 H 381 200 A-l och3 H H H H 400 201 A-l och3 H och3 H H 430 202 A-17 H och3 H och3 H 408 203 A-17 H cf3 H H H 416 204 A-17 F H F F H 215-217 205 CH2CF=CH2 H H F H H 315 206 ch2cf=ch2 H ocf3 H H H 381 207 A-17 H H cyano H H 373 208 A-17 H och3 H H H 378 209 CH2CF3 F och3 H H H •k 210 A-2 F och3 H H H 412 211 A-18 H H H H H 384 212 A-18 H H F H H 402 213 A-19 H H H H H 333 ΡΕ2240454 286 (continuação)
Cornp R2 Ra Rb Rc Rd Re p.f.(°C) AP+(M+l) 214 A-19 H H F H H 210-211 215 A-l H cf3 H F H 456 216 CH(CH3)CF3 H H F H H 353 217 CH(CH3)CF3 H ocf3 H H H 419 218 A-20 H H H H H 350 219 A-20 H H F H H 368 220 A-21 H H H H H 336 221 A-21 H H F H H 354 222 CH(CH3)CF3 F H F H H 371 223 ch2cf3 F H cyano H H 364 224 A-16 F H H H H 352 225 A-17 F H H H H 366 226 A-17 H ocf3 H H H 432 227 CH2CHFCF2C1 H H F H H 387 228 ch2chfcf2ci F H F H H 405 229 A-18 F H H H H •k 230 A-19 H H cyano H H 358 231 A-19 F H F H H 369 232 A-19 H ocf3 H H H 417 233 A-19 F H H H H 431 234 A-19 och3 H H H H 363 235 A-2 och3 H H Br H 474 236 A-2 Cl H H cf3 H 466 237 CH(CH3)CF3 F H H H H 353 238 A-19 F H H cf3 H 419 239 A-19 F H cyano H H 376 240 CH(CH3)CF3 H Br H H H 353 241 A-22 H H H H H 335 242 CH(CH3)CF3 H Br H cf3 H 481 243 CH(CH3)CF3 H och3 H H H 365 244 CH(CH3)CF3 och3 H H H H 365 245 A-l H sf5 H H Cl 530 246 A-2 och3 H H cf3 H 549 247 A-2 och3 H H Cl H 428 ΡΕ2240454 287 (continuação)
Cornp R2 Ra Rb Rc Rd Re p.f.(°C) AP+(M+l) 248 A-23 H ocf3 H H H 438 249 A-17 och3 H H H H 378 250 A-2 ch3 H ch3 H ch3 406 251 A-l ch3 H ch3 H ch3 412 252 CH(CH3)CF3 Cl H H ocf3 H 453 253 CH(CH3)CF3 H Br H ocf3 H 497 254 A-2 H sf5 H H H 490 255 CH2CF3 H sf5 H H H 447 256 A-19 H Br H ocf3 H 495 257 A-2 4 F H H H H 380 258 A-2 4 och3 H H H H 392 259 A-2 4 H ocf3 H H H 446 260 A-2 4 F H F H H 398 261 A-6 H Br H cf3 H 524 262 A-6 och3 H H H H 408 263 A-l H sf5 H H H 497 264 A-17 Cl H H ocf3 H 466 265 A-2 5 H H H H H 181-183 266 A-17 F cf3 H H H 434 267 A-2 5 H ocf3 H H H 431 268 A-17 ocf3 H H H H 432 269 A-17 cf3 H H H H 416 270 A-l ocf3 H H H H 454 271 A-l cf3 H H H H 438 272 A-6 H ocf3 H H H 462 273 A-6 F H H H H 396 274 A-l I H H H H 496 275 A-l H I H H H 496 276 A-l H Br och3 H H 478 277 A-l och3 H H Br H 478 278 CH2CH3 H H H H H 267 279 CH2CH(CH3)2 H H H H H 295 280 ch2ch2ch3 F H H H H 299 281 ch2ch2ch3 H H F H H 299 ΡΕ2240454 (continuação)
Cornp R2 Ra Rb Rc Rd Re p.f.(°C) AP+(M+l) 282 CH2CH2CH3 H cyano H H H 306 283 CH2CH2CH3 cyano H H H H 306 284 CH2CH2CH3 H F H H H 299 285 CH2CH2CH3 ch3 H H H H 295 286 CH2CH2CH3 H H ch3 H H 295 287 CH2CH2CH3 H cf3 H cf3 H 417 288 CH2CH2CH3 H H cf3 H H 349 289 CH2CH2CH3 H ch3 H H H 295 290 CH2CH2CH2CH3 H H H H H 295 291 ch2ch2och3 H H H H H 297 292 ch2ch2ch3 OCH3 H H H H 311 293 ch2ch2ch3 H H 0CH3 H H 311 294 ch2ch2ch3 H H Cl H H 315 295 ch2ch2ch3 H OCH3 H H H 311 296 CH2C02Et H H H H H 325 297 CH(CH3)2 H H H H H 281 298 ch2ch2ch3 H F F F H 335 299 CH2 (CH2) 3CH3 H H H H H 309 300 ch2ch2ch3 H nitro H H H 326 301 ch2ch2ch3 H Cl H H H 315 302 cn2ch2ch3 H H OCF3 H H 365 303 ch2ch2ch3 H NHAc H H H 338 304 ch2co2ch3 H H H H H 311 305 ch2ch2ch3 H CHO H H H 309 306 ch2ch2ch3 H Ac H H H 323 307 ch2ch2ch3 H C02Et H H H 353 308 ch2ch2ch3 cf3 H H H H ** 349 309 ch2ch2ch3 F H H F H 317 310 ch2ch2ch3 H Cl H Cl H 349 311 ch2cf3 H H cf3 H H 389 312 ch2cf3 H cf3 H cf3 H 457 313 ch2cf3 H F H F H 357 314 ch2ch2ch3 F H H Br H 377 315 ch2ch2ch3 H OCH3 H Br H 389 ΡΕ2240454 289 (continuação)
Cornp R2 Ra Rb Rc Rd Re p.f.(°C) AP+(M+l) 316 CH2CH2CH3 H OCH3 0CH3 H H 341 317 CH2CH2CH3 och3 H H F H 329 318 CH2CH2CH3 och3 H H Cl H 345 319 CH2CH2CH3 F ch3 H Cl H 347 320 CH2CF3 H och3 H Br H 429 321 CH2CF3 cf3 H H H H 389 322 CH2CH2CH3 ocf3 H H H H 365 323 CH2CF3 ocf3 H H H H 405 324 CH2CF3 H H ocf3 H H 405 325 CH2CF3 H H cyano H H 346 326 CH2CH2CH3 och3 och3 H H H 341 327 A-8 H H H H H 383 328 CH2CF3 H och3 och3 H H 381 329 CH2CF3 F ch3 H Cl H 387 330 CH2CF3 F F H H H 357 331 CH2CH2CH3 H H sch3 H H 327 332 CH2CH2CH3 H och3 Cl H F 363 333 ch2ch2ch3 H H t-Bu H H 337 334 ch2ch2ch3 NHCOt-Bu H H ch3 H 394 335 ch2ch2ch3 H H S02Me H H 359 336 ch2cf3 H och3 Cl H F 403 337 ch2ch2ch3 H cf3 och3 H H 379 338 ch2cf3 H cf3 0CH3 H H 419 339 ch2ch2ch3 H 12-Bu H H H 337 340 ch2ch2ch3 F H cf3 H H 367 341 ch2ch2ch3 H ocf3 H H F 383 342 ch2ch2ch3 H H C02Et H H 353 343 ch2ch2ch3 H ch3 H ch3 H 309 344 ch2ch2ch3 och3 H H cf3 H 379 345 ch2ch2ch3 och2ch3 H H cf3 H 346 ch2cf3 och2ch3 H H cf3 H 347 ch2ch2ch3 F cf3 H H H 367 348 ch2ch2ch3 och3 Br H ch3 H 349 ch2ch2ch3 ch3 H H ch3 H ΡΕ2240454 290 (continuação)
Cornp R2 Ra Rb Rc Rd Re p.f.(°C) AP+(M+l) 350 CH2CF3 F cf3 H H H 407 351 A-8 H H cyano H H •k 352 CH2CF3 F H H F H k 353 CH2CF3 H Cl F H H 373 354 CH2CF3 H H n-Bu H H 377 355 CH2CF3 H cf3 F H H 407 356 CH2CF3 H F cyano H H 338 357 CH2CF3 Cl H F H H 373 358 CH2CF3 och3 H F H H 368 359 CH2CF3 och3 H H cf3 H 419 360 CH2CF3 H F H H H 339 361 CH2CF3 H H ch3 H H 335 362 CH2CF3 H H och3 H H 351 363 CH2CF3 H ch3 H H H 335 364 CH2CF3 H H Br H H 399 365 CH2CH2CF3 H H F H H 353 366 CH2CH2CF=CF2 H H F H H 365 367 ch2ch2cf=cf2 H ocf3 H H H 431 368 ch2ch2cf=cf2 F H F H H 383 369 ch2cf3 H cyano F H H k 370 ch2cf2cf3 H CF3 H H H 439 371 ch2ch2cf=cf2 H cf3 H H H 415 372 A-8 H CF3 H H H 451 373 ch2ch2cf=cf2 Cl H Cl H H 415 374 A-8 Cl H Cl H H 451 375 CH2CF2CF3 Cl H Cl H H 439 376 ch2cf3 ch3 H H H H 335 377 ch2cf3 Br H H H H 399 378 ch2cf3 Cl H H H H 355 379 ch2cf3 H n-Bu I H H 503 380 ch2cf3 H n-Bu H H H 377 381 ch2cf3 Cl H Cl H Cl 423 382 ch2ch2cf=cf2 Cl H Cl H Cl 449 383 A-8 Cl H Cl H Cl 485 ΡΕ2240454 291 (continuação)
Cornp R2 Ra Rb Rc Rd Re p.f.(°C) AP+(M+l) 384 CH2CF3 Cl H H H Cl 389 385 CH2CF3 ch3 H ch3 H H 349 386 CH2CF3 H cyano H H H 346 387 CH2CF3 .n-Bu H H H H 377 388 CH2CF2CF3 Cl H Cl H Cl 473 389 A-26 H H F H H 383 390 A-26 F H F H H 401 391 A-26 H ocf3 H H H 449 392 CH2CF3 F F F H H 375 393 CH2CF3 F H F F H 375 394 CH2CF3 F H F H F 375 395 CH2CF3 H F F F H 375 396 CH2CF3 cf3 H F H H 407 397 CH2CF3 H ocf3 H H Cl 439 398 CH2CF3 H CHO F H H 367 399 CH2CF3 cyano H H H H 346 400 CH2CH2CH3 H Br F H H 377 401 ch2ch2ch3 H cf3 F H H 367 402 ch2co2ch3 H H F H H 329 403 ch2cf3 F H Br H H 417 404 ch2cf3 F H F H Br 435 405 ch2ch2ch3 H F F H H 317 406 ch2ch2ch3 H Cl F H H 333 407 ch2ch2ch3 Cl H F H H 333 408 ch2ch2ch3 F H F H H 317 409 ch2ch2ch3 och3 H F H H 329 410 A-8 H cyano F H H 426 411 A-7 H ocf3 H H H 414 412 A-7 H H F H H 348 413 A-7 F H F H H 365 414 A-7 H H H H H 330 415 A-2 cf3 H F H H 450 416 A-34 H H H H H 417 A-2 H H sch3 H H 410 ΡΕ2240454 292 (continuação)
Cornp R2 Ra Rb Rc Rd Re p.f.(°C) AP+(M+l) 418 A-2 H Cl H Cl H 419 A-2 Cl H F H H 398 420 A-2 ch3 H H H H 378 421 A-2 ocf3 H H H H 448 422 A-2 cyano H H H H 389 423 A-2 och3 H H H H 394 424 A-3 H och3 H H H 323 425 A-2 H sch3 H H H 426 CH2CF3 H nitro H H H ~k 427 A-2 H Si (CH3) 3 H H H 428 A-2 7 H H H H H 323 429 A-2 7 F H F H H 359 430 A-2 H H Si (CH3) 3 H H 431 CH2CF3 H och2o H H 365 432 ch2cf3 H OH H H H 337 433 ch2cf3 ch3 H F H H 434 ch2cf3 H OAc H H H 379 435 ch2cf3 H ch2ch2o H H 363 436 A-4 H ocf3 H H H 437 A-4 F H F H H 434 438 CH2CF3 H ocf2o H H 401 439 A-2 7 H H F H H 341 440 A-2 H cf3 H cf3 H 500 441 A-2 H nitro H H H 409 442 A-2 och3 H och3 H H 424 443 A-4 H H och3 H H 444 A-4 F H H H H 416 445 A-2 H cf3 och3 H H 462 446 A-2 H ocf2o H H 444 447 A-2 H OAc H H H 422 448 A-2 F F och3 H H 430 449 A-5 H H F H H 363 450 A-5 H H H H H 345 451 A-2 8 H H F H H 416 ΡΕ2240454 293 (continuação)
Cornp R2 Ra Rb Rc Rd Re p.f.(°C) AP+(M+l) 452 A-29 H H H H H 398 453 A-28 H ocf3 H H H 454 A-29 H H F H H 416 455 A-29 F H F H H 434 456 A-30 H H H H H 355 457 A-30 H H F H H 373 458 A-30 F H F H H 391 459 A-2 H OCH2CF3 H H H 460 A-6 H H H H H 378 461 A-2 F H H H F 400 462 A-17 F H cyano H H 391 463 A-31 H H H H H 344 464 A-31 H H F H H 362 465 A-31 F H F H H 380 466 A-32 H H H H H 323 467 A-32 H H F H H 341 468 A-32 F H F H H 359 469 A-l F H cyano H H 413 470 A-33 H H H H H 408 471 A-33 H H F H H 426 472 A-33 F H F H H 444 473 A-l H cf3 F H H 455 474 A-l Cl H F H H 422 475 A-l H H cyano H H 395 476 A-2 H F H F H 400 477 A-l H F H H H 388 478 A-l H H cf3 H H 438 479 A-l H H ocf3 H H 454 480 A-l H H ch3 H H 384 481 A-l cyano H H H H 395 482 A-l H F F H H 406 483 A-10 H H F H H 484 A-10 H ocf3 H H H 413 485 A-10 H H H H H 329 ΡΕ2240454 294 (continuação)
Cornp R2 Ra Rb Rc Rd Re p.f.(°C) AP+(M+l) 486 A-l H och3 F H H k 487 A-l Br H F H H 466 488 A-l ch3 H cyano H H 409 489 A-l Cl H Cl H H 438 490 A-l H ocf3 H H Cl 488 491 A-l H ocf3 H Br H 209-210 492 A-l F F F H H 196-198 424 493 A-l F H F F H 195-197 424 494 A-l H och2o H H >250 414 495 A-l H ch2ch2o H H 188-190 412 496 A-l F H H Br H 466 497 A-6 F H F H H 414 498 A-l H cf3 H Br H 188-190 516 499 A-l H F H F H 406 500 A-l H F och3 H H 205-207 418 501 A-l F H F H F k 502 A-33 H ocf3 H H H 153-155 504 503 A-33 H och3 H H H 438 604 A-35 H H H H H 330 605 A-36 H H H H H 330 606 A-35 H H F H H k 618 A-l F F H H F 424 619 A-l H cf3 H Cl F 490 621 A-2 H sf5 H H Cl 524 622 A-l H ocf3 H Cl H 488 623 A-37 F H H H H 432 624 A-37 H H F H H 432 625 A-37 H ocf3 H H H 498 627 A-37 H cf3 H Br H 560 629 ch2co2h H H H H H 297 631 A-38 H H H H H 335 632 A-2 I H H H H 490 634 A-l H cf3 H Cl H 472 642 A-40 F H F H H 159-160 ΡΕ2240454 295 (continuação)
Cornp R2 Ra Rb Rc Rd Re p.f.(°C) AP+(M+l) 648 A-40 och3 H H H H 649 CH2CH2CH (OMe) 2 H H H H H 341 650 CH2CH (OMe) 2 H H H H H 327 651 A-2 F F H H F 418 652 A-2 H cf3 H Cl F 484 654 A-l F H och3 H H 418 663 A-l F Cl H H F 440 664 A-l och3 H H F F 436 665 A-2 och3 H H F F 430 666 A-2 F Cl H H F 434 673 A-41 H H H H H 360 674 A-41 F H H H H 378 675 A-40 F H H H H 365 676 A-41 H H F H H 378 677 A-17 H H F H H 372 678 A-41 F H F H H 396 679 A-41 H ocf3 H H H 444 720 CH2CF3 H H sf5 H H 447 721 A-l H H sf5 H H 496 722 A-2 H H sf5 H H 490 737 A-37 H Br H ocf3 H 576 740 A-2 och3 F H F H 430 741 A-2 F och3 H H F 430 742 A-l och3 F H F H 436 743 A-l F och3 H H F 436 744 A-2 F H H och3 H 412 745 CH2CF3 F H H och3 H 369 746 A-17 F F H H H 384 * See Index Table G for 2Η NMR data. ** See synthesis exarnple for 2Η NMR data. ΡΕ2240454 296
TABELA INDEXADORA B
Comp R1 R2 p.f.(°C) AP+ (M+l) 110 Br CH2CH2CH3 * 111 I ch2cf3 * 112 I ch2ch2ch3 * 113 I A-8 * 114 I CH2CF2CF3 * 115 CH(CH3)2 ch2cf3 * 116 CH2CH(CH3)2 ch2cf3 * 117 ch2ch2cf=cf2 ch2cf3 * 118 I A-2 ** 125 H A-l ** 119 6-fluoro-3-piridinilo A-2 * 120 6-cloro-3-piridinilo A-2 * 121 3-cloro-4-piridinilo CH2CF3 248-249 521 4-trifluorometi1-2-piridinilo ch2cf3 k 522 4-trifluorometi1-2-piridinilo A-17 417 537 2-bromo-4-piridinilo A-2 443 540 2-bromo-4-piridinilo A-l 449 547 6-trifluorometil-2-piridinilo A-17 k 550 2-ciano-4-piridinilo A-l 396 552 2-piridinilo CH2CH2CH3 282 553 3-piridinilo ch2ch2ch3 282 554 fenilo ch2co2ch (CH3) 2 339 555 2-naftalenilo CH2CH2CH3 331 556 1-naftalenilo ch2ch2ch3 331 561 4-piridinilo ch2ch2ch3 282 562 2-cloro-4-piridinilo ch2ch2ch3 316 564 4-fluoro-l-naftalenilo ch2ch2ch3 k ΡΕ2240454 297 (continuação)
Comp R1 R2 p.f.(°C) AP+ (M+l) 570 6-cloro-3-piridinilo CH2CF3 356 571 6-fluoro-3-piridinilo ch2cf3 340 573 4-fluoro-l-naftalenilo A-2 432 574 6-metoxi-2-naftalenilo A-2 444 575 6-metoxi-3-piridinilo A-2 395 576 5-fluoro-2-piridinilo A-2 383 577 5-trifluorometil-3-piridinilo A-2 433 579 2-fluoro-3-piridinilo A-2 383 584 3-fluoro-4-piridinilo A-2 383 585 5-metoxi-2-pi ridinilo A-2 395 586 3-fluoro-2-piridinilo A-2 383 587 3-cloro-2-piridinilo A-2 399 591 4-trifluorometil-2-piridinilo A-2 433 593 6-trifluorometil-2-piridinilo A-2 433 597 4-trifluorometi1-2-piridinilo A-l 225-227 439 598 2-cloro-4-piridinilo A-l 242-243 405 600 6-trifluorometil-2-piridinilo A-l •k 608 I A-l 609 H CH2CH2CH3 610 H ch2cf3 214-215 611 H A-2 612 H A-7 k 628 2-bromo-4-piridinilo A-37 493 636 2-metoxi-4-pi ridinilo A-l 401 637 C (=NOCH3) cf3 CH2CF3 k k 638 C (=NOCH2CH3) cf3 ch2cf3 k 653 2-trifluorometil-4-piridinil A-l 439 656 C (=NOCH2CHMe2) CF3 ch2cf3 k 657 C (=NOCMe3) CF3 ch2cf3 k 658 C (=NOCH2CMe3) CF3 ch2cf3 k 659 C (=N0CH2C02Et) CF3 ch2cf3 k 660 C(0)NHfenilo A-l 413 661 C(0)NH(3-metoxifenilo) A-l 443 687 C(0)OEt CH2CH2CH3 277 ΡΕ2240454 298 (continuação)
Comp R1 R2 p.f. fc) AP+ (M+l) 688 C(0)NH(4-fluorofenilo) CH2CH2CH3 342 689 C(0)NH(2-clorofenilo) ch2ch2ch3 358 690 C(0)NH(3-clorofenilo) ch2ch2ch3 358 691 C(0)NH(4-clorofenilo) ch2ch2ch3 358 692 C(0)NHfenilo ch2ch2ch3 324 693 C(0)0(4-nitrofenilo) ch2ch2ch3 370 694 C(0)fenilo ch2ch2ch3 309 695 C(0)(2-fluorofenilo) ch2ch2ch3 327 696 C(0)(3-fluorofenilo) ch2ch2ch3 327 697 C(0)(4-fluorofenilo) ch2ch2ch3 327 698 C(O)(2-metilfenilo) ch2ch2ch3 323 699 C(O)(3-metilfenilo) ch2ch2ch3 323 700 C(0)OEt A-l 701 C (0)fenilo A-l 702 C(0)CF3 A-l 236-238 703 C(0)(4-fluorofenilo) A-l 235-237 704 C(0)(3-fluorofenilo) A-l 226-228 706 C(0)(2-fluorofenilo) A-l 190-192 707 C(0)[3-(trifluorometil)-fenilo] A-l 225-226 708 C(0)(2-tienilo) A-l 214-216 709 C(0)[4-(trifluorometil)-fenilo] A-l 242-243 710 C(0)CH3 A-l 183-185 711 C(0)CF3 CH2CF3 202-203 712 C(0)CF3 A-2 209-210 713 C (0) CF2CF3 A-l 204-205 714 C (0) CF2CF3 A-2 189-190 715 C (0) cf2cf2cf3 A-l 156-157 716 C (0) cf2cf2cf3 A-2 134-135 729 C(=NOC(CH3)3)H CH2CF3 730 C(=NOC(CH3)3)H ch2cf3 731 C(=NOCH2C(CH3)3)H ch2cf3 758 C (=N0C (CH3) H ch2cf3 759 C (=N0CH2Ph) H ch2cf3 * Ver Tabela indexadora G para dados de ΧΗ NMR. Ver exemplo de síntese para dados de ΧΗ NMR. 3 3 299 ΡΕ2240454
TABELA INDEXADORA C
Corrp Ra R2 p.f.(°C) AP+ (M+l) 523 3-(3-piridinilo) A-2 441 524 3-(6-cloro-3-piridinilo) A-2 474 525 3-(6-fluoro-3-piridinilo) A-2 459 527 3-(6-fluoro-3-piridinil), 6-fluoro A-2 477 528 4-(6-cloro-3-piridinilo) A-2 475 529 3-(6-metoxi-3-piridinilo) A-2 471 530 3-(6-cloro-3-piridinilo) A-l 481 531 3-(6-fluoro-3-piridinil), 5-trifluorometilo A-2 527 534 3-(6-cloro-3-piridinilo) CH (CH3) CF3 446 536 3-(6-fluoro-3-piridinilo), 4-fluoro A-2 539 3-(6-cloro-3-piridinilo), 6-metoxi A-2 505 541 3-(6-cloro-3-piridinilo), 4-fluoro A-l 499 542 3-(6-fluoro-3-piridinilo) A-l 465 543 3- (6-cloro-3-piridinilo), 5-trifluorornetilo A-l 549 544 3-(6-fluoro-3-piridinilo), 5-trifluorometilo A-l 533 545 3-(6-fluoro-3-piridinilo) A-19 428 546 3-(6-fluoro-3-piridinilo) A-6 473 549 3-(6-fluoro-3-piridinilo), 5-trifluorometoxi A-l 549 551 2-(6-cloro-3-piridinilo) A-l 481 557 3-fenilo CH2CH2CH3 357 558 4-fenoxi CH2CH2CH3 373 559 2-fenoxi CH2CH2CH3 373 ΡΕ2240454 300 (composição)
Corrp Ra R2 p.f. (°C) AP+ (M+l) 560 2-fenilo CH2CHí:H3 357 563 3-fenoxi CH2CH2CH3 373 565 3-benziloxi CH2CH2CH3 387 566 3-benziloxi CH2CF3 178-179 427 567 4-benziloxi CH2CF3 203-204 427 568 2-benziloxi CH2CF3 165-166 427 578 2-(B-l),4-fluoro CH2CF3 480 580 3-(B-2) CH2CF3 223-225 428 581 3-(B-l) CH2CF3 462 582 3-(B-l) A-2 505 594 3-(B-3),4-fluoro A-2 446 595 3-(B-3),4-fluoro CH2CF3 446 596 3-(B-4) CH2CF3 462 616 3-(6-bromo-3-piridinilo) A-l 525 617 3-(6-trifluorometil-3-piridinilo) A-l 515 626 3-(6-cloro-3-piridinilo) A-37 525 635 3-(6-cloro-3-piridinil), 5-trifluorometoxi A-l 565 655 3-(6-cloro-3-piridinil), 5-metoxi A-l 511 682 3-(6-trifluorometil-3-piridinil), 5-trifluorometoxi A-l 599 684 3-(6-trifluorometil-3-piridinil), 5-trifluorometilo A-l 583 685 3-(6-trifluorometil-3-piridinil), 4-metoxi A-l 545 717 3-(6-cloro-3-piridinil), 4-metoxi A-l 511 734 3-(6-trifluorometil-3-piridinilo) A-17 493 735 3-(6-trifluorometil-3-piridinilo) A-2 509 736 3-(6-trifluorometil-3-piridinilo) A-37 559 738 3-(6-trifluorometil-3-piridinil), 6-fluoro A-l 533 739 3-(6-trifluorometil-3-piridinil), 6-fluoro A-37 577 * Ver Tabela indexadora G para dados de '‘ή NMR. ** Ver exemplo de síntese para dados de ''ή NMR. ΡΕ2240454 301
TABELA INDEXADORA D R*
Corrp R2 Ra Rl3 Rc Rd Re p.f.(°C) AP+ (M+l) 126 CH2CH2CH3 H H H H H 161-168 127 CH2CH2CH3 F H H H Cl 216-219 128 CH2CH2CH3 H Cl H Cl H 180-183 129 CH2CH2CH3 Cl Cl H H H 188-192 130 CHzCHzCHs F H H H F 207-210 131 CH2CH2CH3 ch3 H H H H 223-225 132 CH2CH2CH3 H H i-Pr H H k 133 CHzCFs F H F H H k 134 CH2CF3 H H H H H k 135 CH2CF3 H OCF3 H H H k 136 A-2 H H H H H k 137 A-2 H H F H H k 138 A-2 H OCF3 H H H k k 139 A-l H H H H H k 140 A-l H H F H H k 141 A-l H OCF3 H H H k 142 CH2CH2CH3 F H F H H k 143 CH2CH2CH3 H H Ph H H 363 144 CH2CQCH2CH3 H H H H H 331 145 A-l H OCF3 H Br H 538 146 A-l F H F H H 412 147 A-l H OCH3 H H H k 148 A-l F H H Cl H 428 149 A-2 H OCH3 H H H 400 150 A-2 H OCH3 H OCH3 H 430 151 A-2 F H F H H 406 152 A-l F H H cf3 H k ΡΕ2240454 302 (continuação)
Corrp R2 Ra r!3 Rc Rd Re p.f. (°C) AP+ (M+l) 153 A-2 F H H cf3 H 456 154 A-2 F H H Cl H 422 155 A-2 H ocf3 H Br H 532 156 A-l H och3 H och3 H 436 157 A-2 F H H H H 216-218 388 158 A-2 och3 H H H H 99-100 159 A-l F H H H H 192-194 160 A-l och3 H H H H k 630 A-17 H H H H H 223-225 633 A-2 I H H H H 496 639 A-17 H och3 H H H k 640 A-39 H ocf3 H H H 147-149 641 A-17 F H F H H 235-237 643 A-17 F H H H H 223-225 644 A-39 F H H H H 169-171 645 A-39 H H H H H 190-192 646 A-17 och3 H H H H k 647 A-39 och3 H H H H k 747 A-17 H och3 H H H 384 748 A-2 F F H H H 406 749 A-l F F H H H 412 750 A-17 F F H H H 390 * Ver Tabela indexadora G ** Ver exemplo de síntese para para dados dados de '‘Ή NMR. de '‘Ή NMR.
TABELA INDEXADORA E
ΡΕ2240454 303
Corrp R1 R2 R3** R4** p.f. (°C) AP+ (M+l) 504 fenilo A-2 ch3 fenilo 404 505 fenilo A-2 fenilo ch3 404 506 4-fluorofenilo A-2 ch3 fenilo 422 507 fenilo CH2CF3 fenilo ch3 361 508 4-fluorofenilo CH2CF3 fenilo ch3 379 509 fenilo CH2CH2CH3 ch3 ch3 259 510 4-fluorofenilo CH2CH2CH3 ch3 ch3 276 511 fenilo A-2 ch3 ch3 512 fenilo CH2CF3 ch3 ch3 299 513 4-fluorofenilo A-2 ch3 ch3 360 514 fenilo A-l ch3 ch3 222-224 388 515 3-(trifluorometoxi)-fenilo CH2CH2CH3 CHzCHzCHzCHz 369 516 4-fluorofenilo CH2CH2CH3 CH2CH2CH2CH2 303 € 517 fenilo A-2 354 € 518 3-(trifluorometoxi)-fenilo A-2 0" f Γ 519 fenil CH2CH2CH3 284 / h3c 588 4-fluorofenil A-2 m 400 F 589 3-(trifluorometoxi)-fenilo A-2 590 2,4-difluorofenilo A-2
466 418
F ΡΕ2240454 304 (continuação)
Corrp R1 R3** ^4** p.f. (°C) AP+ (M+l) 592 fenilo A-2 667 2-fluorofenilo A-2
382 406 668 2-fluorofenilo A-2 669 2-metoxifenilo A-2
400 412 670 2-metoxifenil A-l
418 671 4-fluorofenil A-l
406 672 3-(trifluorometoxi)-fenilo A-l
472 F 683 718 719 3-bromo-5- (trifluorometoxi)fenilo A-l 2-fluorofenilo A-2 2-fluorofenilo A-l
F 550 ch3 ch3 249-252 360 ch3 ch3 190-193 366 305 ΡΕ2240454 (continuação)
Corrp_R4_R;_R3**_R4** p.f. (°C) AP+(M+1) 751 2-fluorofenilo A-2 CF5 ^iv 450 752 4-fluorofenilo A-2 CF3 450 753 3-(trifluorometoxi)-fenil A-2 ! CF1 2 516 754 3-(trifluorometoxi)-fenil A-l 1 θ' 522 CF1 755 2-fluorofenil A-l ! θ' CF1 456 756 4-fluorofenil A-l ! 456 CF1
1
Ver Tabela indexadora G para dados de 1H NMR. 2
Quando R3 e R4 são tomados conjuntamente com os átomos de azoto e carbono de ligação contígua para formar um anel, a linha ondulada indica que o anel está ligado ao resto da molécula com a orientação ilustrada adiante. 306 ΡΕ2240454
TABELA INDEXADORA F
Corrp Estrutura p.f. (°C) AP+(M+1)
307 ΡΕ2240454 (continuação)
Corrp Estrutura p.f. (°C) AP+(M+1)
538 548
476 482 ΡΕ2240454 308 (continuação)
583 (Refer ência) *
599
* 309 ΡΕ2240454 (continuação)
Corrp Estrutura p.f. (°C) AP+(M+1)
310 ΡΕ2240454 (continuação)
Corrp Estrutura p.f. (°C) AP+(M+1)
ΡΕ2240454 311 (continuação)
Corrp 733 757
Estrutura_p.f. (°C)
AP+ (M+l) 642 404 * Ver Tabela indexadora G para dados de '‘h NMR. ** Ver exemplo de síntese para dados de '‘h NMR.
TABELA INDEXADORA G
Cctnp. ne Dados de '‘h 1SMR a,b 3 δ (acetona- d6) 9,5 (m, 1H), í 3,5 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,97 (s, 1H) , 7 ,75 (dd, 1H), 7,69 (m, 1H) , 7,31 (t, 1H), 7,15 (m, 1H) , 5, 35 (s largo , 2H) . 8 δ 9,51 (d, 1H) , 8, 09 (m, 1H) , 7,85- -7, 69 (m, 2H) , 7,45 (d, 1H), 7, 38 (t, 1H), 7, 32 (t, 1H), 7 ,07 ( d, 1H), 4,29 (t, 2H), 1, 87-1 ,75 (m, 2H) , 1, 08 (t, 3H) • 9 δ 9,57 (d, 1H) , 8, 23 (t, 1H) , 7,61 (d, 1H), 7,49 (t, 2H) , 7,41 (d , 1H), r 7,29 (d, 1H) , 5 ,2 (s largo , 2H) • 10 δ 9,57 (d, 1H) , 8, 23 (t, 1H) , 7,61 (d, 1H), 7,49 (m, 2H) , 312 ΡΕ2240454 6, 8- 6,95 (m, 2Η), 5, 2 (s largo, 2h; 12 δ 9,52 (dd, 1H), 8, 15 -8,( 07 (m, 2H) , 8 (,03-7,98 (m, 1H) , 7,47 (t, 3H) , 7,34 (m, 1Η), r 4,30 (t, 2H) , 1,91-1 ,74 (m, 2H) , 1,09 (t, 3H) . 14 δ 9, 58 (d, 1H), 8 ,23 (t, 1H) , 7, 61 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7, 48 (d, , 1H), 7,14 (m 2H) . 15 δ 9, 60 (d, 1H), 8 ,23 (t, 1H) , 7, 75 (d, 2H) , 7,59 (d, 1H), 7, 51 (t, , 2H), 7,24 (m 2H) . 17 δ (acetona-d6) 9, 45 (d, 1H), 8, 45 (m, 1H), 8,1 (d, 1H), 7, 63 (t , 1H), 7,3 (d, 1H), 7,22 (m, . 1H) , 7, 95 (dd, 1H), 6, 9 (t, 1H), 5,35 (s largo, 2H) , : 3,73 (ε ;, 3H) • 18 δ 9, 5 (m, 1H) , 8, 1 (m, 1H), 7,75 (m, 2H) , 7,63 (dd, 1H), 7, 4- 7,3 (m, 2H) , 7,05 (m, 1H) , 4, ,30 ( m, 2H) , 1,2 (m, 1H), 0, 62 (m, , 4H) . 20 δ 9, 51 (dd, 1H), 8,12 (ddd, 2H) , 7, 51- 7,42 (m, 3H), 7 ',38- 7, 31 (m , 1H), 6,72-6 , 60 (m, 1H), 4, 29 (t, 2H ), 1, 93- 1,68 (m, 2H) , , 1,09 (t, 3H) • 21 δ 9, 56 (d, 1H), 8 ,23 (t, 1H) , 7, 59 (d, 1H), 7,49 (m, 2H) , 7, 16 (t, r 2H), 5,2 (s largo, 2H). 22 δ 9, 57 (d, 1H), 8, 19 (t, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7, 67 (dd, 1H), 7, 35 -7,! 55 (m, 3H) , 7, 09 (d, 1H), 4,7 -5,( 05 (m, 2H), 4,37 (m, 1Η) , 2,2-2,55 (m, 2H) • 25 δ 9, 57 (d, 1H), 8 ,23 (t, 1H) , 7, 58 (d, 1H), 7,46 (t, 2H) , 7, 38 (s, , 1H), 6,90 (d 1H), 3 ,79 (s, 3H) • 27 δ 9, 57 (d, 1H), 8 ,17 (t, 1H) , 7, 74 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7, 41 (t ., 1H), 7,08 (t, 2H), 4,7-5, 05 ( m, 2H) , 4,37 (m, 1Η) , 2,2-2,55 (m, 2H) • 28 δ 9, 53 (dd, 1H) , 8,07 (ddd, 1H) , 7 ,81 -7,72 (m, 2H) , 7,45 (d, 1H) , 7,42-7,36 (m, 2H) , 7,31 (m, 1H), 7,25- -7,20 (m, 1Η), 4,30 (d, 1H), 1,90-1,73 (m, 2H), 1,08 (t, 3H). 313 ΡΕ2240454 30 δ 9, 54 (d, 1H), 8,21 (t, 1H) , 7,51 (m, 2H) , 7,42 (t, 1H), 6, 9 (m, 2H), 4, ,7-5,05 (m, 2H), 4,37 (m, 1H) , 2,2 -2,55 (m, 2Η) . 32 δ 9, 61 (d, 1H), 8,24 (t, 1H) , , 7,78 ( ;dd, 1H), 7, 67 (d, 1H), 7, 50 (t, - 1H), 7 ,44 (d, 2H) , 6 ,69 (t, 1H) . 33 δ 9, 61 (d, 1H), 8,21 (t, 1H) , 7,76 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7, 55 (dt, 1Η), 7,49 (t , 1H), 7,39 (t, 1H) , 7, 10 (d, 1H) . 34 δ 9, 59 (d, 1H), 8,15 (t, 1H) , 7,72 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7, 44 (t , 1H), 7,38 (t, 2H) , 7,23 (t, 1H), 5,5 (s largo, 2Η) . 35 δ 9, 61 (d, 1H), 8,21 (t, 1H) , 7,73 (m, 2H) , 7,56 (d, 1H), 7, 49 (t, - 1H), 7 ,08 (t, 2H) • 36 δ 9, 59 (d, 1H), 8,23 (t, 1H) , 7,58 (d, 1H), 7,50 (m, 2H) , 7, 50 (t, , 1H), 6 ,85-6,95 (m, 2H). 37 δ 9, 57 (d, 1H), 8,13 (t, 1H) , 7,74 (d, 2H) , 7,49 (d, 1H), 7, 40 (m, , 3H), 7 ,26 (m, 1H) , 4 ,54 (t, 2H) , 2,85 (m, 2H) . 38 δ 9, 58 (d, 1H), 8,16 (t, 1H) , 7,74 (d, 2H) , 7,49 (d, 1H), 7, 40 (t, , 3H), 7 ,25 (m, 1H) , 4 ,58 (dd, 2H) , 2, 85 (m, 2H) . 39 δ 9, 49 (dd, 1H), 8,03 (ddd, 1H), 7 ,73 (d, 2H) , 7,58 (d, 1Η), 7, 36 (t, 2H) , 7, .28 (m, 1H), 7 ,23- 7,17 (m, 1H), 4,28 (d, 2H), , 1,24-1 ,09 (m, 1H) , o ,69-0,45 1 (m, 4H) • 41 δ 9, 51 (dd, 1H) 8,13 (ddd, 1H), 8, 03-7 ', 97 (m, 2H) , 7 , 68- 7, 62 (m l, 2H) , 7,48 (d, 1H), 7,39-7 ,33 (m, 1H), 4,29 (t, 2Η) , l,í 30-1,72 (m, 2H) , 1, 09 (t, 3H). 42 δ 9, 55 (m, 1H), 8,15 (m, 1H) , 7,75 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7, 6 (dd ., 1H) , 7,42 (m, 1H) , 7,1 (m, 2H) , 5,58 (s largo, 2Η) . 44 δ 9, 5 (m, 1H), 8,15 (m, 1H) , , 7,65 (s, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7, 5 (m, 1H), 7, 4 (m, 1H), 6,9 (m, 2H) , 5,55 (s largo, 2H) φ ΡΕ2240454 314 50 δ (acetona-de) 9,4 (m, 1H) , 8,45 (m, 1H), 8,1 (dd, (s, 1H) , 7,6 (m, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,3 (m, 1H) , 2H), 5,74 (d, 2H) . 51 δ 9, 54 (d, 1H) , 8,47 (s, 1H), 8, 07 (dd, 1H), 7, 99 7,76 (d, 1H), 7, 68 (d, 1H), 7,: 25- 7,45 (m , 5H) , largo, 2H) • 52 δ 9, 55 (d, 1H) , 8,48 (s, 1H), 8, ,10 (m, 3H), 7,67 7,48 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,36 (d, IH), 5,59 2H) . 53 δ 9, 56 (d, 1H) , 8,48 (s, 1H), 8, 14 (s, 1H), 8,09 8,07 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7, 51 (m, 2H) , 7,40 5, 6 (s largo, 2H) . 54 δ 9, 56 (d, 1H) , 8,47 (s, 1H), 8, 08 (dd, 1H), 7,81 7,77 (s, 1H), 7, 68 (dd, 1H), . 7 ,3- -7,45 (m, 4H), 1H), 5,59 (s largo, 2H). 55 δ 9, 52 (d, 1H) , 8,47 (s, 1H), 8, 10 (dd, 1H), 8,04 7,78 (s, 1H), 7,66 (dd, , 1H) 7,3 -7,45 i (m, 4H), largo, 2H) • 56 δ 9, 55 (d, 1H) , 8,48 (s, 1H), 8, 08 (dd, 1H), 7,83 7,77 (dd, 1H), , 7,3-' 7,45 (m, 4H) r 7,24 (d , 1H), largo, 2H) • 57 δ 9, 56 (d, 1H) , 8,48 (s, 1H), 8, 05 (dd, 1H), 7,79 7,77 (dd, 1H), , 7,3-' 7,45 (m, 4H) r 7,24 (d , 1H), largo, 2H) • 59 δ 9, 56 (d, 1H) , 8,48 (s, 1H), 8, 05 (dd, 1H), 7,79 7,70 (dd, 1H), 7,2-7, 45 i [m, 6H) , 5,59 (s largo, 2H) 60 δ 9, 56 (d, 1H) , 8,48 (s, 1H), 8, 05 (dd, 1H), 7,81 7, 69 (dd, 1H) , 7,3-' 7,45 (m, 3h; i , 7,17 (d, 2H) , 1Η), 5,59 (s largo, 2H). 61 δ 9, 56 (d, 1H) , 8,48 (s, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,70 1H), 7,95 7,1 (m, (s, 1H), 5.58 (s (d, 1H), (s largo, (dd, 1H) , (m, 2H) , (d, 1H), 7,12 (d, (s, 1H), 5,57 (s (d, 1H), 5.59 (s (d, 1H), 5.59 (s (d, 2H) , (d, 2H) , 6,52 (t, (dd, 1H), 315 ΡΕ2240454 7, 63 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 1,3- 7,45 (m, 4H), ( 5,95 (td, 1Η), 5,58 (s largo, 2H). 62 δ 9, 51 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H) , 7,10 (m, 2H) , 7,3- 7,45 (m, 4H) , 7,03 (dd, 1H), 5,. 58 (s largo, 2H) • 63 δ 9, 51 (d , 1H), 8,48 (s , ih: 1 , 8,i 08 (dd, 1H), 7, , 69 (ddd, 1Η), 7,54 (q, 1H) , 7, 3-7, 45 (m, 4H) , 6,85-7, 0 (m, 2H) , 5,57 (s largo, 2H) . 64 δ 9, 52 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H) , 7,70 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,42 (m, 2H) , 7,34 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,06 (td, 1H), 5 ,59 ( s largo, 2H) . 66 δ 9, 53 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,12 (dd, 1H) , 7,90 (d, 1H), 7, 69 (dd, 1H), 7, 65 (m, 1H) , 7,2 :-7,45 (m, , 4H), 5,59 (s largo, 2H) • 67 δ 9, 53 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,11 (dd, 1H) , 7,79 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,4 (m, 3H) , 7,35 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 5, 75 (d . largo, 1H), 5 ,4 (d largo, 1H) • 68 δ 9, 53 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,11 (dd, 1H) , 7,79 (t, 1H), 7, 69 (dd, 1H), 7 ,25-7 ,45 (m, 4H) , 5 ,58 (£ 3 largo, 2H) . 70 δ 9, 52 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7, 69 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,4 (m, 2H) , 7,09 (t, 1H), 5,58 (s largo, 2Η) . 72 δ 9, 50 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7, 69 (dd, 1H), 7,57 (td, 1H), 7,26- 7,45 (m, 4H), 7,19 (t, 1H), 7,12 (dd, 1Η) , 5,56 (s largo, 2H). 73 δ 9, 56 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,08 (dd, 1H) , 7,86 (d, 2H) , 7, 69 (dd, 1H), 7,3- 7,45 (m, 3H) , 7,26 (d, , 1H), 5,59 (s largo, 2Η) • 74 δ 9, 54 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), . 8,0- -8,15 (m, 3H) , 7, 67 (dd, 1Η) , 7,4 (m, 2H) , 7 ,33 (d, 1H), 7,21 (dd , 1H), 5,59 (s largo, 2Η) φ 316 ΡΕ2240454 75 δ 9,56 (d, 1H) , 8, 48 (s, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H) , 7,69 (dd, 1H) , 7 ,3- 7,4 (m, 3H) , 6, 97 (d, 2H) , 5,59 (s largo, 2H) • 76 δ 9,56 (d, 1H) , 8, 48 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7, 97 (d, 2H) , 7,6-7,75 (m, 3H) , 7 ,41 (m, 2H) , 7,33 (d , 1H), 5,1 60 (s largo, 2H) • 77 δ 9,50 (d, 1H) , 8, 47 (s, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7, 68 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,3- -7, 45 (m, 5H), 5, 7 (d largo, 1H) , 5 ,4 (d largo, 1H) • 78 δ 9,52 (d, 1H) , 8, 48 (s, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7, 68 (dd, 2H) , 7,35-7, 45 (m, 3H) , 7, 34 (d, 1H), 6, 95-7, 05 (m, 1H) , 5, 57 (s largo, 2H) • 79 δ 9,52 (d, 1H) , 8, 48 (s, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7, 65' -7,75 (m, 2H) , Ί, r 47 (d, 1H) r 7,42 (t, 2H) , 7,37 (d, 1H), 5,! 58 (s largo, 2H) • 80 δ 9,51 (d, 1H) , 8, 48 (s, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7, 69 (dd, 1H), 7,4-7,5 (m 2H) , 7 ,33 (d , 1H), 7,27 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H), 5,58 (s largo, 2H) • 82 δ 9,55 (d, 1H) , 8, 48 (s, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7, 65' -7,75 (m, 2H), 7, 6 (m, 1H), 7,41 (m, 2H) , 7,33 (d, 1H), 7,17 (q, 1H), 5,58 (s largo, 2H) • 83 δ 9,56 (d, 1H) , 8, 48 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,28-7, 40 (m, 6H) , 6 ,84 (m, 1H) , 5 »,59 (s largo, : 2H), 3,84 (s, 3H) • 84 δ 9,56 (d, 1H) , 8, 48 (s, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7, 68 (m, 3H) , 7,36 (m, : 1H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 5,58 (s largo, 2H), 2, 37 (s, 3H) . 85 δ 9,52 (d, 1H) , 8, 48 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7, 68 (dd, 2H) , 7,3-7,5 (m , 6H), 5 ,57 (s largo , 2H) 317 ΡΕ2240454 86 δ (acetona-d6) 9,45 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,25 (m, 1H), 7, 9- 7,8 (m, 2Η) , 7,75 (ε i, 1H) , 7,6 (dd, , 1H) , 7,5 (m, 1H), 7, 4 (d, 1Η), 6,65 (d, 1H), i 3,72 i (s largo, 2H) , 4,53 (m, 2H) , 3,2 ( m, 2H). 87 δ 9, 59 (d, . 1H) , 8,38 (s, 1H), 8,10 (dd, , 1H) , 7,8 (m, 3H) , 7, 42 (t, 1H), 7,36 i (d, 1H), 7,11 (t, 2H) , 5,59 (s largo, 2Η) . 88 δ 9, 53 (d, 1H), , 8,49 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7, 26 -7,45 (m, 4H), 7 ,10 (td, 1H), 7,00 ( m, r 1H), 5,58 (s largo, 2Η) • 89 δ 9, 51 (d, 1H) , , 8,48 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7, 28 -7,45 (m, 4H), 7, 12 ( 'm, 2H) , 5,57 (s largo, 2H) • 90 δ 9, 53 (d, 1H) , 8,47 (s, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7, 68 (d, 1H), 7, 60 (s, 1H), 7,53 (s, 2H) , 7,43 (m, 2H) , 7,35 (d, 1H), 5, 60 (d largo, 2H) . 91 δ 9, 52 (d, 1H) , 8,46 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7, 68 (d, 1H), 7, 3- 7,55 (m, 5H), 7, 25 (d, 1H), 5, , 6 (dd largo, ( 2H), 2,26 (ε 6 3H) . 92 δ 9, 54 (d, , 1H) , 8,48 (s , 1H), r 8,1 (m, 2H) , 7,75 (m, 1H), 7, 68 (dd, 1H), 7,4 (m, 3H) , 7,37 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 5, 58 (s largo, 2H) . 93 δ 9, 55 (d, . 1H) , 8,48 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8, 11 (dd, 1H), 7,66 (m, 2H) , 7,4 (m, 2H) , 7,34 (d, 1H), 5, 59 (s largo, 2H) . 94 δ 9, 53 (d, . 1H) , 8,48 (s, 1H), 8,14 (t, 1H), 7,75 (t, 1H), 7, 68 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 5, 58 (s largo, 2H) . 95 δ 9, 53 (d, . 1H) , 8,48 (s, 1H), 8,07 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7, 47 (t, 1H), 7,38 (m, 2H) , 7,32 (d, 1H), 6,75 (m, 2H) , 5,58 (s largo, 2H). 318 ΡΕ2240454 96 δ 9,53 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8, 08 (dd, 1H), 7, 69 (t, 1H), 7,3-7,45 (m, 4Η) , 6,9-7,05 (m, 2H), 5, 6 (d largo, 2H) , 2,28 (s, 3H) • 97 δ 9,52 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 8, 34 (t, 1H), i 3,08 (dd, 1H), 7,98 (d , 1H), 7, 78 (m, 2H) , Ί, r 4 (m, 2H) , 7,10 (d, 1H), 5, 67 (s largo, 2H), 2 ,55 (s, 3H) . 98 δ 9,55 (dd, 1H) , 8,48 (d, 1H), 8, 04 (ddd, 1H), ' 7,69 (dd, 1H), 7, 40-7,34 (m, 2H) , 7,32 (d, 1H), 7,29- 7,26 (m, 2H), 6,88 (d , 1H), 5, 95 (s, 2H), 5, 58 (s largo, 2H) • 99 δ 9,52 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,: L0 (dd, 1H), ' 7,72 (dd, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H) , . 7,11 (td, 1H), 5, 8 (d largo , ih: 1 , 5, 4 (d largo, 1H) . 100 δ 9,58 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), . 8 ,07 (dd , 1H), 7,8 (m, 3H) , 7,3-7,45 (m, 4H) , 7,26 (m, 1H) , 3 i, 57 (s largo, 2H) . 101 δ 9,56 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8, 07 (dd, 1H), 7, 69 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), ' 7,3-7,45 (m, 4H) r 7,12 (dd, 1H), 5,59 (s largo, 2H) , 3,93 (s, 3H) . 102 δ 9,55 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8, 05 (dd, 1H), 7,55 -7, 95 (m, 3H), 7, 3-7,45 (m, 3H) , 7,02 (dd, r 1H), 5,58 1 (s largo, 2H) , 3,91 (s , 3H) . 103 δ 9,53 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), . 8 , 60 (d, 1H), 8,07 (m, 2H) , 7,80 (s , 1H), 7, 66 (d, 1H), Ί, r 4 (m, 2H) , . 7,25 (m, 2H) , 5, 63 (s largo, 2H). 104 δ 9,55 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8, 07 (dd, 1H), 1, 65 -1,15 (m, 3H), 7, 53 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7, 4 (m, 2H) , 7,32 (d, 1H), 5,58 (s largo, 2H). 105 δ 9,56 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8, 12 (dd, 1H), 8,02 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 1 ',4 (m, 3H) , 7,34 (d, 1H), 5 ,59 (s largo, 2H) . 319 ΡΕ2240454 106 δ 9, 55 (d, 1H), 8, 48 (s, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H) , 7, 69 (dd, 1H), 7, 4 (m, 4H) , 7,32 i !d, 1H), 5,59 (s largo, 2H) . 107 δ 9, 53 (d, 1H), 8, ,48 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,11 (m, 2H) , 7, 68 (dd, 1H), 7, 4-7,55 (m, 4H) , 7,34 ( d, 1H), 5,59 (: largo, 2H) • 108 δ 9, 51 (d, 1H), 8, 48 (s, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7, 68 (dd, 1H), 7, 4 (m, 3H), 7 ,34 (d, 1H), 6 i, 7 6 (dd, 2H), 5,58 (s largo, 2H) . 109 δ 9, 57 (d, 1H), 8, 46 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,77 (m, 2H) , 7, 57 (dd, 1H), 7, 3 (m, 3H) , 7,1 (m, 3H) , ! 5,35 (m largo, 1H), 2, 00 (s, 3H). 110 δ 9, 46 (dd, 1H) , 8, 14 (ddd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 4, 31 (t, 2H), 1, 87-1 ,70 (m, 2H) , 1, 07 (t , 3H) . 111 δ 9, 54 (d, 1H), 8, 26 (dd, . 1H) , 7,61 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 5, 12 (s largo, 2H) • 112 δ 9, 45 (d, 1H), 8, 14 (dd, . 1H) , 7,49 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 4, 32 (t , 2H), 1 ,78 (m, 2H) , 1, 07 (t, 3H) • 113 δ 9, 50 (d, 1H), 8, 23 (dd, . 1H) , 7,52 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 4, 96 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2, 25 (m l, 1H) . 114 δ (acetona -d6) 9,42 (d, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,09 (d, 1H), 7, 69 (t , 1H), 5 ,42 (s ; largo, 2H). 115 δ 8, 12 (d, 1H), 7, 45 (dd, 1H), 6, 68 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 4, 6 (s largo, 2H), 2, 4 (m , 1H) , 1,01 (d, 6H) . 116 δ 8, 12 (d, 1H), 7, 45 (dd, 1H), 6, 68 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 4, 6 (s largo, 2H) , 1, 6 (m , 1H) , 0,92 (d, 6H) . 117 δ 9, 51 (d, 1H), 8, 18 (dd, . 1H) , 7,58 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 5,10 (s largo, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,60 (m, 2H). 320 ΡΕ2240454 118 δ 9, 49 (d, 1H) LO OO (s, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7, 65 (dd, 1H), 7, 4 (m, 2H) , 7 ,32 (d, 1H) , 5,60 (s largo , 2H) • 119 δ 9, 55 (d, 1H) , 8,71 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8, 11 (dd, 1H), 7, 67 (dd, 1H), 7,42 (m, 2H) , 7,33 (d, 1H), 5, 60 (s largo, 2H) . 120 δ 9, 56 (d, 1H) , 8,92 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,21 (dd, 1H), 8, 11 (dd, 1H), 7,3-7, 45 (m, 4H) , 5,59 ( s largo, 2H) . 132 δ 8, 23 (d, 1H) , 7,64 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 4,06 (dd, 2H), 2, 89 (m, 1H), 1,89 (q , 2H), 1, 25 (d, 6H) , 1,06 (t, 3H) . 133 δ 8, 30 (d, 1H), 7,46 (m ., 1H) , 7,16 (d, 1H), 6, 8-6,9 (m, 2Η) , 4,8 (s largo, 2H). 134 δ 8, 32 (d, 1H) , 7,72 (d, 2H) , 7,38 (dd, 2H) , 7,23 (dd, 1H), 7, 13 (d, 1H), 4,81 (q , 2H) . 135 δ 8, 32 (d, 1H) , 7,73 (d, 1H), 7, 69 (s, 1H), 7,37 (t, 1H), 7, 15 (d, 1H), 7,08 (d , 1H), 4, 81 (q, 2H) • 136 δ 8, 52 (d, 1H) , 8,28 (d, 1H), 7, 91 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H) , 7, 35 -7,4 (m, 3H) , 7 ,25 (m, 1H, parcialmente obscurecido pelo pico do solvente), 7 ,03 (d, 1H) , 5, 31 (s , 2H) , 137 δ (acetona-d6) 8, 61 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7, 89 (m, 2H) , 7,55 (dd, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,03 (dd, 2H) , 5, 46 (s, 2H). 138 δ 8, 49 (d, 1H) , 8,23 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7, 70 (s, 1H), 7,37 (dd, 2H) , 7,08 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 5, 29 (s, 2H). 139 δ 8 i, 29 (d, 1H), 7, 67-7,72 (m, 3H), ' 7,25 (m, 1H, parcialmente obscurecido pelo pico do solvente), 7,09 (d, 1Η), 5,34 (s, 2H) . 140 δ 8, 28 (d, 1H) , 7,67- -7,73 (m, 3H), 7,04 :-7,11 (m, 3H) , 5,33 (s b 2H) . 321 ΡΕ2240454 141 δ 8, 25 (s, 1H), 7,65-' 7,75 (m, 3H) , 7,38 (dd, 1H), 7,08 (d, 1Η), 5, 32 (d, 1H). 142 δ 8, 01 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), . 6,95 (d, 1H), 6, 92· -6,88 (m, 2Η) , 4, 31 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H) , 0,92 (t , 3H) 147 δ 8, 27 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,31 (m, 3H) , 7,07 (d, 1H), 6, 80 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 3, 82 (s, 3H) • 152 δ 8, 27 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 7, 69 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7, 23 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 5, 35 (s, 2H) • 160 δ (acetona-cls) 8,17 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7, 21 -7, 29 (m, 2H) , 6, ,99 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 5,45 (d, 2Η) , 3, 76 (s, 3H) . 171 δ 9, 49 (dd, 1H), 8,18 (t, 1H), . 7,65- -7,75 (m, 2H) , 7,38- 7,49 (m, 2H) , 4,31 (d, 2H) , 1, 15-1, 22 (m, 1H) , 0,62 (m, 4H) . 209 δ (acetona-d6) 9,45 (d, 1H), 8,48 (t, 1H), 8,13 (d, 1H), 7, 63 (t, 1H), 6,98-7, .08 (m, 3H) , i 3, 38 (d largo, 2H) , 3,87 (S ' r 3H) • 229 δ 9, 58 (d, 1H), 8,02 (t, 1H) , . 7,47- -7,59 (m, 3H) , 7,38 (t, 1Η), 7, 15-7,35 (m, 4H) , 2 ,01 (d, 3H) • 345 δ 9, 47 (dd, 1H), 8,08 (d , 1H) , 7,68 (m, 1H), 7,45 -7,55 (m, 3Η) , 7, 31 (t, 2H), 7,00 i (d, 2H) , 4,15-4, 4 (m, 2H) , 4,11 (q, 2Η) , 1, 7-1,85 (m, 2H), 1, 31 (t ., 3H) , 1,07 (t, 3H) . 346 δ 9, 55 (dd, 1H), 8,17 (t, r 1H) , 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7, 52 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 6, 99 (d, 1H), 5,3 (s largo, 1Η), 4, 9 (s largo, 1H) , 4 ,10 (q, 2H) , 1, 31 (t, , 3H) . 348 δ 9, 49 (dd, 1H), 8,11 (t, r 1H) , 7,48 (d, 1H), 7,34 (m, 2H) , 7, 13 (s, 1H), 4,32 i [m, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) ,1 .,7 -1, 85 (m, 2H), 1,06 (t, 3H) . 349 δ 9, 49 (d, 1H), 8,05 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7, 16 (m, 2H) , 7,01 (d, 1H), 4,31 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2, 20 (s ., 3H) 1,7-1,85 (m, 2H) , 1,06 (t, 3H) . 322 ΡΕ2240454 351 δ 9, 55 (d, 1Η) , 8,23 (t, 1H), co (d, 2H) , 7,66 (d, 2H), 7,52 (d, 1Η), 7, r 44 (t, 1H), 4,85-! 5,05 (m, 1H), 4,75 (m, 1Η), 4,40 (m, 1Η) , 2,2· -2, 6 (m, 2H) . 352 δ 9, 59 (dd, 1Η), 8,25 (t , 1H) , 7,59 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,23 -7,28 (m, 1H) , 7, 07 (td, 1H), 7,04 (m, 1H), 5,10 (: largo, 2Η). 369 δ 9, 60 (dd, 1H), 8,26 (t , 1H) , 8,16 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 7, 62 (d, 1H), 7, 53 (t r 1H), 7,20 ( :t, : LH), Ϊ 3,10 (s largo, 2Η) . 416 δ 9, 51 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), . 8,08 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H), 7, 66 (dd, 2H), 7, 3-7,45 (m, 3H) , 7,1 1-1,25 (m, 1H), 5,69 (s, 2Η) . 418 δ 9, 54 (dd, 1H), 8,47 (d , 1H) , 8,10 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7, 67 (dd, 1H), 7 ,33-7, 43 (m, 2H), 7 .2-7 ,3 (m, , 3H) , 5,58 0 largo, 2Η). 425 δ 9, 56 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), . 8,06 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 7, 66 (dd, 2H), 7,3-7 ,4 (m, 3H) , 7,19 (d, 1H), 5,59 (: largo, 1Η), 2,51 (s, 3H) . 426 δ 9, 62 (dd, 1H), 8,75 (t , 1H) , 8,26 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 7, 63 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 5, 3 (s largo , 2H) • 427 δ 9, 57 (dd, 1H), 8,48 (s , 1H) , 8,04 (m, 1H), 7, 93 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H) , 7 ,42 (; s, 2H) , 7,35 (m, 3H) , ! 5,60 (s largo, 2Η) , 0,29 (s, 9H) • 430 δ 9, 56 (dd, 1H), 8,76 (s , 1H) , 8,04 (m, 1H), 7, 93 (d, 1H), 7,7- 7,8 (m, 3H), 7, 60 (m, • 3H) , , 7,34 (m, mH) , 5,65 (s largo, 2Η) , 0,28 (s, 9H) • 433 δ 9, 58 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), . 7, 61 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,30 (m, 1H) , 6, .98 (d, 1H), 6, 93 (m, 1H), 5,2 (s largo, 2Η) , 2,24 (s, 3H) . 323 ΡΕ2240454 436 δ 9, 58 (dd, 1Η) , 8, 38 (s , 1H) , 8,11 (t, 1H), 7,80 (m, 3H) , 7,42 (m, 2H) , 7,36 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 5,58 (s largo, 2Η) . 443 δ 9, 59 (dd, 1H) , 8, 38 (s , 1H) , 8,07 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 6, 98 (d, 2H) , 5,58 (s largo, 2H) , 3,84 (s, 3H) . 453 δ 9, 58 (dd, 1H) , 8, 12 (m , 1H) , 7,82 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 5, 67 (s largo, 2H) . 459 δ 9, 55 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,05 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,31- 7,39 (m, 4H), 6,85 (d, 1Η) , 5,59 (s largo, 2H) , 4,38 (q, 2H). 483 δ 9, 57 (dd, 1H) , 8, 15 (m , 1H) , 7,74 (m, 2H) , 7,59 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,08 (t, 2H) , 5 , 0 (m, 1H) , 4,0 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,5-1, 65 (m, 4H) • 486 δ (acetona-cls) 9,43 (d, 1H), 8,41 (t, 1H), 8,18 (d, 1H), 7, 96 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,50- -7,56 (m, 1Η) , 7,05 (dd, 1H), 5,77 (s, 2H), 3, 88 ( s, 3H) 1 ' 501 δ 9, 51 (d, 1H), , 8,21 (t, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 6 ,75 (t, 2H), 5, 59 (s, 2H) • 511 δ (acetona-d6) 7,87 (dd, 1H), 7,84- -7,82 (m, 2H) , 7,50 (d, 1Η) , 7,45 (d, 1H), 7,25' -7,21 (m, 2H) , 7,10- -7,05 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 3 ,64 (s, 3H) , 2, 29 (s, 3H) • 518 δ (acetona-ds) 8, 60 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7, 92 -7, 97 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,38 (t, 1Η) , 7,03 (d, 1H), 5,42 ( s, 2H). 521 δ (acetona-de) 9,50 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,55 (t, 1H), 8,17 (d, 1H), 7, 92 (s, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 5,39 (d largo, 2H) . 324 ΡΕ2240454 547 δ (acetona-d6) 9,41 (d, 1H), 8,35-8,43 (m, 2H) , 7,98 (m, 2H) , 7,88-7,92 (m, 2H) , 7,63 (d, 1H), 7,59 (t, 7,05 (d, 1H), 5,74 (s, 2H). 564 δ 9,53 (dd, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H) , 7,36 (t, 2H) , 7,20 (m, 1H), 5,58 (s largo, 2H) , 4,32 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H) , 1,09 (t, 3H) . 569 δ 9,48 (dd, 1H), 8,70 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 8,17 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,52 (d, 1H) , 7,37 (t, 1H) , 4,3 (t, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,09 (t, 3H) . 583 δ (acetona-d6) 9,42 (dd, 1H), 8,35 (t, 1H), 8,15 (d, 1H), 7, 82 (d, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H) , 7,13 (t, 1H), 5,34 (s largo, 1H), 4,05 (dd, 2H), 3,58 (td, 2H) , 2,91 (qd, 2H) , 1,80 (dd, 2H) . 599 δ 9, 57 (dd, IR; ), 8, 76 (d 1H) , 8,03 (m, r 1H), 7,7 -7,83 (m, 4H), 7,34-7,57 (m, 6H) , 7,2- 7,3 (m, 2H) , 6 ,98 (dd, 1H), 5, 65 (s largo, 2H) . 600 δ (acetona-de) 9,41 (d, 1H), 8,45 (t, 1H), 8,20 (d, 1H), 7, 95 -8, 05 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,59-7, 65 (m , 2H) , 5,75 (s largo, 2H). 601 δ 9, 57 (dd, 1H) 9 , J j 14 (s, , 1H) , 8,52 (s, 1H), 8,05 -8,10 (m, 2H) , 7,91 (s, 26H) , . 7,78 -7,82 (m, 2H), 7,38- -7,43 (d, 2H) , 7, 11 (t, 2H), 5 ,67 (s largo, 2H). 606 δ 9, 49 (d, 1H), , 8,53 (d, 1H), 8,05 (s, 2H) , 7,78 (m, 2H) , 7, 68 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,09 (t, 2H) , 5, 68 (s largo, 2H) . 612 δ 9,1 44 (dd, 1H) , 8,i 55 (d, 1H), 8,57 (dd, 1H), 8,03 (m, 1H), 7, 62 (dt, 1H), 7,27 -7,37 (m, : 3H), 5,55 (s largo, 2H) , 5,47 (s, 1H). 638 δ 9,49 (d, 0,5 H), 9,47 (d, 0,5 H) , 8,23 (t, 1H) , 7,61 (d, 325 ΡΕ2240454 1H), 7,50 (m, 1H), 5,00 (m, 2H) , 4,35 (q, 1H), 4,32 (q, 1H), 1,35 (t, . 1,5 H), 1,28 (t, 1,5 H) (mistura 1:! 1 de isómeros E e Z) . 639 δ (acetona- -d6) : 8,45 (d, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,00 (m, 2H) , 7,53 (m, 1H), 7,38 (m, 1H) , 7,10- -7,00 (m, 2H) , 5,45 (s, 2H) . 646 δ (acetona- -d6) : 8,45 (s, 1H), 8,10 (m, 2H) , 7,50 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (m, 1H) , 6, 95 (m, 1H), 6, 90 (m, 1H), 5,50-5, ,30 (dd, 2H), 3, ,76 (s, 3H) • 647 δ (acetona -d6) 8,10 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,20 (m, 1H) , 6, 95 (m, 1H), 6, 90 (m, 1H), 5,13 (m, 2H), 3, 83 (s, , 3H), 3,74 [ (s, 3H) . 648 δ (acetona -d6) 9,40 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7, 60 (dd, 1H) , 7,45- -7,35 (m, 3H) , 7,20 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6, 95 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 3,83 (m, 3H) , 3,75 (m, 3H) , 1,90 (m, 3H) . 656 δ 9,. 50 (m, 1H), 8,23 (t, r 1H) , , 7,61 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 5,00 (m, 2H) , 4,09 (d, 2H) , 2,00 (m, 1H), 0, 98 (d, 4H), 0,89 (d, 2H) (mistura 2:1 de isómeros E e Z). 657 δ 9,50 (d, 1H), 8,23 (t, 1H), 7, 61 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 5, 00 (m, 2H), 1, 38 (s, 9H) , (isómerc i individual). 658 δ 9,50 (m, 1H), 8,23 (t, 1H), 7, 61 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 5, 00 (m, 2H), 4,00 ( s, 2H), 0, 99 (s, 6H) , 0,89 (s, 3H) (mistura 2:1 de isómeros E e Z) • 659 δ 9,50 (m, 1H), 8,23 (t, 1H), 7, 61 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 5, 00 (m, 2H) , 4 ,82 (s , o, 66 H) , 4, 76 (s, 1, 34H) , 4,22 (q, 0, 66 H), 4,20 (q, 1 .34H), 1 ,29 (t, 1H), 1,27 (t, 2H) (mistura 2:1 de isómeros E e Z). 700 δ 9,44 (d, 1H), 8,22 (t, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 326 ΡΕ2240454 7, 42 (t, 1Η), 5,55 (s largo, - 2H), 4,42 (q, 2H) , 1,04 (t, 3H) . 701 δ 9, 44 (d, 1H) , 8,26 (t, 1H) , 7,91 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7, 63 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,44 (m, 3H), 5,56 (s largo, 2H) . 729 δ 9, 49 (d, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,21 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7, 47 (t, 1H), 5 S,05 (m largo, 2H), 1, 38 (s , 9H) . 730 δ 9, 53 (d, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,21 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7, 46 (t, 1H), 5,05 (m largo, - 2H), 4,22 (q, 2H) , 1,32 (t, 3H) . 731 δ 9, 53 (d, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,21 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7, 49 (t, 1H), 5,05 (m largo, - 2H), 3, 93 (s, 2H) , 0,98 (s, 9H) . 758 δ 9, 53 (d, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,22 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7, 50 (t, 1H), 1 j, 05 (m largo, 2H) , 3, 91 (s ;, 3H) . 759 δ 9, 53 (d, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 8,18 (t, 1H), 7,47 (m, 3H), 7, 37 (m, 3H), 7,30 (t, 1H), 5,24 (s, 2H) , 5,05 (m largo, 2Η) . a Os dados de 1H NMR são em ppm para campo baixo em relação ao tetrametilsilano. Solução em CDCI3 salvo indicação em contrário; "acetona-d6" é CD3C(= 0)CD3. Os acoplamentos são designados por (s) - singuleto, (d) - dupleto, (t) tripleto, (m) - multipleto, (dd) - dupleto de dupletos, (ddd) - dupleto de dupleto de dupletos, (dt) - dupleto de tripletos, (td)- tipleto de dupletos, (br)- largo, b Os espectros de ΧΗ NMR de compostos em que R2 é CH2CF3 frequentemente não apresentam picos correspondentes aos protões de CH2CF3. 327 ΡΕ2240454
Os seguintes Ensaios demonstram a eficácia do controlo dos compostos desta invenção em pragas especificas. "Eficácia de controlo" representa a inibição do desenvolvimento de pragas de invertebrados (incluindo a mortalidade) que causa alimentação significativamente reduzida. A protecção e controlo de pragas proporcionada pelos compostos não se limita, contudo, a estas espécies. Ver Tabelas Indexadoras A-F para descrições dos compostos.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS DA INVENÇÃO
ENSAIO A
Para avaliar o controlo da traça da couve (Plutella xylostella), a unidade de ensaio consistiu num pequeno recipiente aberto com uma planta de rabanete com 12 a 14 dias de idade no interior. Esta foi pré-infestada com ~50 larvas neonatais que foram colocadas na unidade de ensaio através de farelo de espiga de milho utilizando um inoculador Bazooka. As larvas deslocaram-se para a planta de teste depois de ser distribuída no interior da unidade de ensaio.
Os compostos de teste foram formulados utilizando uma solução contendo 10% de acetona, 90% de água e 300 ppm de tensoactivo não iónico X-77® Spreader Lo-Foam Formula contendo alquilarilpolioxietileno, ácidos gordos livres, glicóis e isopropanol (Loveland Industries, Inc. Greeley, Colorado, EUA) . Os compostos formulados foram aplicados em 328 ΡΕ2240454 1 mL de líquido através de um bico atomizador SUJ2 com um corpo costume 1/8 JJ (Spraying Systems Co. Wheaton, Illinois, EUA) posicionado 1,27 cm (0,5 polegadas) acima do topo de cada unidade de ensaio. Os compostos de teste foram pulverizados a 250 ppm e replicados três vezes. Depois da pulverização do composto de teste formulado, cada unidade de ensaio foi deixada a secar durante lhe depois uma cobertura de protecção preta foi colocada por cima. As unidades de ensaio foram mantidas durante 6 dias numa câmara de crescimento a 25°C e 70% de humidade relativa. A lesão de alimentação das plantas foi então avaliada visualmente com base na folhagem consumida.
Dos compostos da Formula 1 testados, os seguintes proporcionaram níveis de eficácia de controlo muito bons a excelentes (40% ; ou menoí 3 de 1* = são de a limentação e/ou 100% de mortalidade) : 1, 2, 3, 5, 6, 7 , 8, 9, 10, 12, , 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 23 , 24, 25, 26, 27, 28 , 32, 33, 37, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 46 , 47, 48, 49, 50, 51 , 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 , 62, 63, 64, 65, 66 , 67, 68, 70, 72 , 73, 7 4, 7 5, li 5, 77, 78, 79, 80, 81, 82 , 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93 , 95, , 97, , 98, 1 00 , 101, 102 , 103, 104, 106, 107, 108, 109, 120, 121 , 122, 123, 128, 135 , 136, 137, 138, 139, 140, 141, 145, 146 , 147, 148, 149, 150 , 152, 153, 154, 155, 156, 159, 161, 162 , 164, 166, 167, 168 , 169, 170, 173, 178, 179, 180, 185, 186 , 187, 188, 189, 190 , 192, 193, 196, 197, 198, 199, 200, 201 , 202, 203, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 215, 216, 217, 218, 219 329 - ΡΕ2240454 220, 221, 222, 226, 227, 229, 232, 235, 236, 237, 240, 242 243, 245, 246, 247, 248, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 259 261, 262, 263, 264, 266, 267, 270, 271, 272, 273, 274, 275 276, 277, 278, 279, 281, 282, 284, 286, 287, 288, 289, 290 291, 293, 294, 295, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 307, 310 311, 312, 313, 314, 319, 321, 323, 324, 327, 330, 332, 339 340, 341, 342, 343, 347, 350, 351, 352, 353, 355, 359, 361 362, 363, 364, 366, 367, 370, 371, 372, 374, 377, 379, 380 386, 389, 391, 400, 401, 405, 406, 412, 414, 418, 421, 422 424, 426, 427, 431, 436, 438, 440, 441, 446, 459, 460, 461 463, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491 492, 493, 494, 495, 496, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 511 515, 524, 525, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 534, 536, 537 539, 540, 541, 542, 544, 545, 546, 548, 549, 550, 551, 557 562, 563, 566, 567, 575, 581, 582, 589, 596, 597, 598, 600 603, 608, 609, 613, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 623 624, 625, 626, 627, 628, 630, 632, 634, 635, 636, 639, 640 651, 652, 653, 654, 655, 663, 664, 666, 667, 670, 671, 672 679, 682, 683, 684, 685, 701, 702, 713, 715, 717, 732, 733 753, 754, 755 « e 756
ENSAIO B
Para avaliação do controlo da lagarta-do-cartucho do outono (Spodoptera frugiperda) , a unidade de ensaio consistiu num pequeno recipiente aberto com uma planta de milho com 4-5 dias de idade no interior. Esta foi pré- 330 ΡΕ2240454 infestada (utilizando um amostrador de núcleo) com 10-15 larvas com 1 dia de idade num pedaço de dieta de insectos.
Os compostos de teste foram formulados e pulverizados a 250 ppm tal como descrito para o Ensaio A. As aplicações foram replicadas três vezes. Após a pulverização, as unidades de ensaio foram mantidas numa câmara de crescimento a 25°C e 70% de humidade relativa e depois avaliadas visualmente tal como descrito para o Ensaio A.
Dos compostos de Fórmula 1 testados os seguintes proporcionaram niveis de eficácia de controlo muito bons a exce lentes (40% ; ou menos de lesão de alimentação e/ou 100 de mortali .dade) : 1, 3, 8 , 15, 18, 22, 40, 42, 43 , 44, 45 46, 47, 48 , 49, 50, 51, 53, 54 , 55 , 56, 58, 59, 6C 62, 65 66, 68, 7 0, 73 , 74 , 75, 76, 79, 81, 83, 84, 92, r 93, 95 103, 123, 141, 145, 166, 168, 169, 173, 179 , 180, 185, 186 187, 188, 189, 192, 193, 196, 200, 215, 217 , 226, 232, 240 242, 245, 252, 253, 254, 255, 256, 261, 270 , 272, 275, 276 277, 310, 312, 372, 418, 427, 436, 440, 451 , 461, 473, 475 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 484, 486 , 489, 490, 491 493, 495, 496, 498, 499, 500, 501, 502, 524 , 525, 530, 531 534, 540, 541, 542, 544, 549, 550, 574, 598 , 609, 616, 617 618, 619, 620, 622, 623, 624, 625, 626, 627 , 628, 634, 635 636, 652, 653, 654, 655, 663, 671, 672, 682 , 683, 684, 685 717, 733 e 754.
ENSAIO C 331 ΡΕ2240454
Para avaliação do controlo do pulgão verde do pessegueiro (Myzus persicae) através de contato e/ou meios sistémicos, a unidade de ensaio consistiu num recipiente aberto pequeno com uma planta de rabanete com 12-15 dias de idade no interior. Esta foi pré-infestada por colocação numa folha da planta de teste de 30-40 pulgões num pedaço de folha excisada de uma planta de cultura (método do corte de folhas). Os pulgões deslocaram-se para a planta de teste à medida que o pedaço de folha secou. Após a pré-infestação, o solo da unidade de ensaio foi coberto com uma camada de areia.
Os compostos de teste foram formulados e pulverizados a 250 ppm tal como descrito para o Ensaio A. As aplicações foram replicadas três vezes. Depois da pulverização do composto de teste formulado, cada unidade de ensaio foi deixada a secar durante lhe depois uma cobertura de protecção preta foi colocada por cima. As unidades de ensaio foram mantidas durante 6 dias numa câmara de crescimento a 19-21°C e 50-70% de humidade relativa. Cada unidade de ensaio foi então avaliada visualmente quanto à mortalidade dos insectos.
Dos compostos da Formula 1 testados, os seguintes resultaram em pelo menos 80% de mortalidade: 5, 10, 19, 29, 30, 31, 42, 43, 44, 49, 50, 53, 57 , 59, 60, 63, 64, 65, 66, co 71, 72, 74 , 75 , 77 , 78, 79, 80, 82, 83, 87, 94, 99, 100, . 101, 102, 105, 108, 109, 111, 118, 119 , 120, 123, 139, 332 ΡΕ2240454 140, 151, 153, 157, 166, 171, 172, 173, 178, 180, 185, 192 193, 196, 197, 198, 200, 203, 207, 213, 214, 216, 218, 220 224, 231, 232, 238, 256, 277, 357, 365, 373, 389, 390, 394 396, 397, 404, 407, 411, 422, 437, 443, 444, 445, 463, 464 469, 471, 472, 476, 477, 481, 482, 483, 486, 491, 492, 493 495, 496, 498, 499, 500, 501, 503, 513, 530, 531, 536, 537 540, 544, 549, 550, 575, 577, 590, 593, 597, 598, 600, 608 617, 623, 626, 627, 628, 636, 651, 653, 654, 655, 660, 700 714 e 717.
ENSAIO D
Para avaliação do controlo do pulgão do melão e do algodão (Aphis gossypii) através de contato e/ou meios sistémicos, a unidade de ensaio consistiu num recipiente aberto pequeno com uma planta de algodão com 6-7 dias de idade no interior. Esta foi pré-infestada com 30-40 insectos sobre um pedaço de folha de acordo com o método do corte de folhas descrito para o Ensaio C, e o solo da unidade de ensaio foi coberto com uma camada de areia.
Os compostos de teste foram formulados e pulverizados a 250 ppm tal como descrito para o Ensaio C. As aplicações foram replicadas três vezes. Após a pulverização, as unidades de ensaio foram mantidas numa câmara de crescimento e depois visualmente avaliadas como descrito para o Ensaio C.
Dos compostos de Fórmula 1 os seguintes 333 ΡΕ2240454 resultaram em pelo menos 80% de mortalidade: 5, 10, 30, 31, 49, LO 6 6, 75 , 87, 94, 95, 166, 167, 192, 193, 198, 204, 210, 213 r 214, 220, 230, 231, 235, 238, 264, 277, 486, 490, 540, 544 r 550, 617, 619, 623, 627, 636, 653 e 654 φ
ENSAIO E
Para avaliação do controlo da cigarra do milho (Peregrinus maidis) através de contacto e/ou meios sistémicos, a unidade de ensaio consistiu num pequeno recipiente aberto com uma planta de milho de 3 a 4 dias de idade (espigão) no interior. Adicionou-se areia branca à parte superior do solo antes da aplicação. Os compostos de teste foram formulados e pulverizados a 250 e 50 ppm e replicados três vezes como descrito para o Ensaio A. Após a pulverização, as unidades de ensaio foram deixadas secar durante 1 hora antes de serem pós-infestadas com 15-20 ninfas (18 a 21 dias de idade) por sua polvilhação na areia com um saleiro. Uma cobertura de protecção preta foi colocada por cima do cilindro. As unidades de ensaio foram mantidas durante 6 dias numa câmara de crescimento a 22-24°C e 50-70% de humidade relativa. Cada unidade de ensaio foi então avaliada visualmente quanto à mortalidade dos insectos.
Dos compostos de Fórmula 1 testados a 250 ppm, os seguintes resultaram em pelo menos 80% de mortalidade: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 32, 34, 35, 36, 334 ΡΕ2240454 37, 38, 39 , 40 , 41, 42, 43, 44 , 45, 46, 47, 48, 49 / 50, , 51 52, 53, 54 , 55 , 56, 57, 58, 59 60, 61/ 62, 63, 64 / 65, , 66 67, 68, 70 , 71 , 72, 73, 74, 75 , 76, 77, 78, 79, 80 / 81, , 82 83, 84, 85 , 86 , 87, 88, 89, 90 , 91/ 93, 94, 95, 96 / 97, , 98 99, 100, 1 01, 103, 104, 105, : 106, 107, 108, 109, 111, 114 115, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 161, 162, 163, 237 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 289, 290, 291, 292 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 301, 302, 304, 306, 308 309, 314, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 327 329, 330, 336, 340, 341, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349 350, 351, 352, 353, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363 364, 365, 366, 368, 375, 376, 377, 378, 384, 386, 389, 390 392, 393, 394, 396, 397, 399, 400, 402, 403, 404, 406, 407 408, 409, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 419, 420, 421, 422 423, 424, 425, 426, 428, 431, 433, 435, 436, 437, 438, 441 442, 443, 444, 445, 446, 447, 449, 450, 459, 460, 461, 462 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 474, 475 476, 477, 479, 481, 482, 483, 484, 485, 519, 556, 562, 564 568, 570, 571, 573, 574, 575, 576, 577, 579, 582, 583, 584 586, 587, 588, 590, 591, 592, 593, 594, 604, 606, 608, 611 612, 613, 687 e 757
Dos compostos de Fórmula 1 testados a 50 ppm os seguintes proporcionaram níveis de eficácia de controlo muito bons a excelentes (80% ou mais de mortalidade): 1, 2, 3, 5, 6 , 7, 8, 9, O \—1 11, 12, 13, 14, 16, 17, ao \—1 19, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 36, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 70, 71, 72, 335 ΡΕ2240454 73, 74, 75 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85 1, 86, 87, 88, 89, 90, 91 , 92, 93, 94, 95, 96, 97 , 98, , 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 107, 108, 109, 111, 118, 119, 120, 121, 123, 124, 125, 134, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 154, 156, 157, 161, 166, 167, 168, 171, 172, 173, 180, 185, 192, 193, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 207, 208, 209, 210, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 257, 259, 260, 262, 264, 266, 278, 280, 284, 289, 290, 291, 292, 293, 295, 297, 301, 304, 314, 318, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 327, 330, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 357, 359, 360, 361, 362, 363, 365, 376, 377, 378, 390, 392, 393, 394, 399, 400, 403, 404, 408, 411, 412, 413, 414, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 431, 433, 435, 436, 437, 438, 441, 442, 443, 444, 446, 448, 449, 450, 456, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 466, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 481, 482, 483, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 511, 513, 514, 522, 523, 524, 525, 527, 530, 531, 536, 537, 539, 540, 542, 544, 546, 547, 570, 571, 573, 574, 575, 576, 577, 579, 584, 586, 587, 588, 591, 592, 593, 597, 598, 599, 600, 604, 608, 613, 621, 622, 623, 625, 626, 630, 631, 632, 634, 636, 637, 639, 640, 641, 643, 645, 651, 652, 663, 664, 665, 666, 677, 700, 701, 702, 708, 713, 718 , 751, 752, 756 e 757.
ENSAIO F 336 ΡΕ2240454
Para avaliação do controlo da cigarrinha da batata (Empoasca fabae) através de contato e/ou meios sistémicos, a unidade de ensaio consistiu num recipiente aberto pequeno com uma planta de feijão Soleil de 5-6 dias de idade (emergiram folhas primárias) no interior. Adicionou-se areia branca à parte superior do solo e uma das folhas primárias foi excisada antes da aplicação.
Os compostos de teste foram formulados e pulverizados a 250 e 50 ppm, e os ensaios foram replicados três vezes como descrito para o Ensaio A. Após a pulverização, as unidades de ensaio foram deixadas secar durante 1 hora antes de serem pós-infestadas com 5 cigarrinhas da batata (18-21 adultos com 21 dias de idade). Uma cobertura de protecção preta foi colocada por cima do cilindro. As unidades de ensaio foram mantidas durante 6 dias numa câmara de crescimento a 24°C e 7 0% de humidade relativa. Cada unidade de ensaio foi então avaliada visualmente quanto à mortalidade dos insectos.
Dos compostos de Fórmula 1 testados a 250 ppm os seguintes proporcionaram niveis de eficácia de controlo muito bons a excelentes (80% ou mais de mortalidade): 1, 2, 3, 5, 6 , 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 337 ΡΕ2240454 86, 87, : 88, 89 , 90 , 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97 , 98, 99 100, 101, 102, 104, 105, 106, 108, 109, 111, 113, 116, 117 118, 120, 120, 122, 123, 163, 163, 237, 278, 279, 280, 281 283, 285, 286, 288, 289, 291, 292, 295, 297, 302, 308, 311 314, 315, 317, 318, 324, 325, 327, 328, 330, 340, 341, 343 344, 345, 347, 349, 352, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363 364, 365, 369, 375, 376, 377, 378, 381, 385, 389, 390, 392 393, 394, 396, 397, 399, 400, 403, 404, 405, 406, 407, 408 409, 410, 411, 415, 416, 417, 419, 422, 423, 424, 425, 426 431, 433, 435, 437, 438, 443, 444, 445, 446, 449, 450, 459 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483 484, 485, 515, 568, 570, 571, 573, 574, 575, 581, 588, 591 593, 604, 606, 608, 609 e 613 .
Dos compostos de Fórmula 1 testados a 50 ppm os seguintes proporcionaram níveis de eficácia de controlo muito bons a excelentes (80% ou mais de mortalidade): 1, 2, 3, 5 , 6, 7 , 9, 10, 11, 12, 13, - 14, 16, 17, 19, 21 , 23, 24, 25, 26, 27 , 28, 29, 30, 31, 40 , 41, 42, 43, 44, 45 , 46, 47, CO 49, 50 , 51, 52, 53, 54, 55 , 56, 57, 58, 59, 60 , 61, . 62, 63, 64, 65 , 67, 68, 70, 71, 72 , 73, 74, 75, 76, 77 , 78, • 79, CO o 81, 82 , 83, 84, 85, 86, 87 , 88, 89, 90, 91, 92 , 93, . 94, LO 96, 97 , 98, 99, 100 , 101, 102, 104, 105, 106, 108, 109, 111, 118, 119, 120, 123 , 124, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 146, 147, 151, 153, 155 , 156, 157, 160, 166, 167, 168, 171, 172, 173, 178, 180, 185 , 186, 189, 192, 193, 194, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202 , 203, 204, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216 , 217, 218, 219, 220, 222, 223, 224, 338 - ΡΕ2240454 225, 226, 232, 233, 235, 236, 237, 238, 240, 243, 244, 245 246, 247, 252, 254, 255, 256, 258, 259, 260, 261, 262, 264 266, 273, 274, 277, 280, 318, 324, 327, 330, 340, 341, 357 359, 361, 362, 363, 364, 369, 374, 377, 381, 389, 390, 392 394, 396, 397, 399, 403, 404, 407, 408, 411, 416, 417, 423 424, 431, 433, 435, 437, 449, 460, 461, 462, 463, 464, 466 467, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 479, 480 481, 482, 483, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494 495, 496, 497, 498, 500, 501, 502, 503, 514, 515, 524, 525 530, 531, 534, 536, 537, 539, 540, 541, 542, 544, 545, 551 570, 575, 591, 597, 598, 600, 608, 609, 617, 618, 619, 620 621, 622, 623, 624, 627, 634, 635, 641, 645, 651, 652, 653 654, 663, 666, 671, 672, 682, 702, 711, 713, 715, 717, 753 755 e 756.
ENSAIO G de tripe e/ou meios recipiente de 5-7 dias
Para avaliação do controlo (Frankliniella occidentalis) através de contato sistémicos, a unidade de ensaio consistiu num aberto pequeno com uma planta de feijão Soleil de idade no interior.
Os compostos de teste foram formulados e pulverizados a 250 ppm e replicados três vezes como descrito para o Ensaio A. Após a pulverização, as unidades de ensaio foram deixadas secar durante 1 hora e depois 22-27 tripés adultos foram adicionados à unidade e em seguida foi colocada por cima uma cobertura de protecção preta. As 339 ΡΕ2240454 unidades de ensaio foram mantidas durante 7 dias a 25°C e 45-55% de humidade relativa.
Dos compostos de Fórmula 1 testados os seguintes proporcionaram niveis de eficácia de controlo muito bons a excelentes (30% ou menos de lesão da planta e/ou 100% de mortalidade): 158, 211, 212, 229, 235, 257, 258, 262, 273 , 497, 528, 531, 544, 549, 579, 608, 617, 635 e 682.
ENSAIO H
Para avaliação do controlo da pulga do gato (Ctenocephalid.es felis) , um composto de teste foi solubilizado em propilenoglicol/glicerol formal (60:40) e depois diluído em sangue de bovino a uma taxa de ensaio final de 30 ppm. O sangue tratado foi colocado num tubo com o fundo do tubo coberto com uma membrana. Aproximadamente 10 pulgas de gato adultas foram deixadas alimentar-se através da membrana com o sangue tratado. As pulgas adultas foram avaliadas quanto à mortalidade 72 horas mais tarde.
Dos compostos de Fórmula 1 testados, os seguintes compostos resultaram em 50% ou mais de mortalidade: 1, 2, 3, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 14, 16, - 17, 19, 21, 26, 29 , 34, , 36, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 44, 45 , 46 , 47, 48, 49, 50 , 52, , 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 61, 62 , 65 , 66, 71, 72, 75 , 76, , 78, 81, 82, 83, 88 , 90, 92 , 98, 1 00, 101, 103, 104, 105, 106, 107, . 114 , 11 8, 119, 120 , 121, 123, 124, 125, 134, 135, 136, 137, . 138 , 14 9, 150, 153 , 154, 155, 156, 157, 161, 166, 167, 169, . 172 , IV 9, 186, 188 , 189, 190, 191, 192, 193, 196, 199, 340 ΡΕ2240454 203, 204, 206, 207, 208, 210, 211, 216, 217, 218, 219, 223, 224, 225, 230, 280, 281, 289, 290, 294, 295, 301, 312, 314, 318, 319, 323, 324, 327, 331, 343, 346, 348, 350, 360, 361, 362, 363, 364, 369, 371, 372, 373, 374, 378, 382, 383, 385, 389, 391, 393, 406, 411, 420, 421, 422, 423, 431, 435, 438, 440, 461, 466, 468, 469, 470, 471, 473, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 500, 503, 511, 513, 521, 528, 589, 590, 592, 596, 597, 599, 604 e 6 0 6 .
ENSAIO I
Para avaliação do controlo da pulga do gato (Ctenocephalid.es felis) , um composto de teste foi solubilizado em acetona:água (75:25) a uma taxa de ensaio final de 500 ppm. Em seguida 20 yL da solução de 500 ppm foram aplicados em papel filtro no fundo de um tubo. O tubo foi deixado a secar durante 3 horas. Em seguida aproximadamente 10 pulgas adultas foram adicionadas ao tubo e o tubo foi tapado. As pulgas foram avaliadas quanto à mortalidade 48 horas depois.
Dos compostos de Fórmula 1 testados, os seguintes compostos resultaram em 50% ou mais de mortalidade: 5, 6, 10, 12, 19 , 21, 22, 23, 26, 27 , 28, , 38, 39, 40, 41 , 42, , 43, 44, 45, 47 , 48, 50, 54, 56, 57 , 59, . 61, 62, 63, 65 , 70, - 71, 72, 75, 81 , 82, 83, 102, 107, 108, 114, 115, 121, 124, 136, 138, . 141, 151, 154, 161, 166, 173, 186, 193, 196, 197, 203, 204, . 208, 211, 216, 218, 224, 229, 232, 281, 290, 291, 295, 301, . 310, 321, 343, 350, 353, 357, 360, 361, 364, 408, 419, 341 ΡΕ2240454 424, 437, 446, 450, 461, 464, 466, 468, 470, 471, 474, 476 483, 485, 487, 490, 491, 492, 493, 494, 496, 498, 501, 507 520, 521, 576, 597 e 599.
ENSAIO J
Para avaliação do controlo da pulga do gato (Ctenocephalides felis) após administração oral do composto de teste a um murganho, a um murganho CD-I® (cerca de 30 g, macho, obtido de Charles River Laboratories, Wilmington, MA) foi administrado oralmente um composto de teste numa quantidade de 10 mg/kg solubilizado em propilenoglicol/gli-cerol formal (60:40). Duas horas após a administração oral do composto de teste, aproximadamente 8 a 16 pulgas adultas foram aplicados em cada murganho. As pulgas foram então avaliadas quanto à mortalidade 48 horas após a aplicação das pulgas do murganho.
Dos compostos da Fórmula 1 testados, os seguintes compostos resultaram em 20% ou mais de mortalidade: 2, 10, 19, 41, 42 , 43, 44, 4 5, 46, 47 , 51, 56, 57, 59, 61, 63, 72, 75, 80, 81, 82 , 83, 88, 92, 96, 10 1, 104, 105, . 106, 107, 111, 119, 120, 121, 1 23, 124, 136, 1 37, 140 , 148 , 151, 154, 169, 186, 319, 461, 47Ϊ 3, 476 , 477, 493, 497, 498, 5 88 e 599.
Lisboa, 5 de julho de 2013

Claims (14)

  1. ΡΕ2240454 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula 1, x
    R' em que X é 0 ou S; Y é 0 ou S; R1 é H, halogéneo, Ci-Cô alquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 halogenoalcenilo, C2-C6 alcinilo, C2-C6 halogenoalcinilo, CR24=C (R24) R10, ou C^CR10; ou R1 é C3-C7 cicloalquilo, C4-Cs cicloalquilalquilo ou C5-C7 cicloalcenilo, cada um deles opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, Ci-C2 alquilo, Ci-C2 alcoxi, 1 ciclopropilo, 1 CF3 e 1 OCF3; ou R1 é fenilo, naftalenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, Ci-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 halogenoalcenilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquil-carbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarboni-lo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C (0) N-(CH2Z2CH2)-, C1-C4
  2. 2 ΡΕ2240454 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12 S (0) 2R13, C1-C4 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, SF5, Si(CH3)3, CHO, hidroxilo, 0C(0)R19 e N (R20) C (0) R19, ou R1 é
    ou
    R1 é um sistema de anéis biciclico heteroaromático com 8 a 10 membros opcionalmente substituído nos membros do anel de carbono com até 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, SF5, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoal-quilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilamino-carbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(0)N(CH2Z2CH2)-, Ci-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12, S (0) 2R13, C1-C4 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, Si(CH3)3, CHO, hidroxilo, 0C(0)R19 e N (R20) C (0) R19 e, opcionalmente substituído em membros do anel de azoto com metilo; ou C2-C4 alcinilo, Ci-C4 halogeno- R1 é fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada um substituído com GQ1, cada um opcionalmente substituído com 1 Q2 e cada um opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo ue consiste em halogéneo, ciano, nitro, SF5, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, 3 ΡΕ2240454 alquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C (0) -N (CH2Z2CH2)C1-C4 alcoxi, Ci-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12, S(0)2R13, C1-C4 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, Si(CH3)3, CHO, hidroxilo, 0C(0)R19 e N (R20) C (0) R19, ou R1 é fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada substituído com LQ1 e opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C (0) N-(CH2Z2CH2)-, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12, S(0)2R13, C1-C4 alquilamino e C2-C6 dialquilamino; cada A é independentemente C(R16)2, 0, S(0)n ou NR15; cada A1 é independentemente C(R17)2; X1 é 0 ou S; G é uma ligação directa, 0, S(0)n, NH, N (CH3) , CH2, CH20, 0CH2, C(0), C(0)0, 0C(0), C(0)NH ou NHC(S); L é um fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(0)N-(CH2Z2CH2) , C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6Calcoxi- 4 ΡΕ2240454 alquilo, S(0)nR12, S(0)2R13, C1-C4 alquilamino e C2-C6 dial- quilamino; Q1 é fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 al-quilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(0)N-(CH2Z2CH2)-, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxi-alquilo, S (0) nR12, S(0)2R13, C1-C4 alquilamino, C2-C6 dial- quilamino, SF5, Si(CH3)3, CHO, hidroxilo, 0C(0)R19 e N (R20)C (0)R19; Q2 é fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 al-quilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(0)N-(CH2Z2CH2)-, Ci-C4 alcoxi, Ci-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alco-xialquilo, S (0) nR12, S(0)2R13, Ci-C4 alquilamino e C2-C6 dialquilamino; R2 é CR5R6Q21 ; R3 é H, Ci-Cg alquilo, C1-C6 halogenoalquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 halogenoalcenilo, C2-C6 alcinilo, C2-C6 halogenoalqui-nilo ou C=CR10; ou R3 é C3-C6 cicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes selecci- ΡΕ2240454 onacios independentemente do grupo que consiste em halogéneo, C1-C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3; ou R3 é fenilo, naftalenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 al-quilcarbonilo, 02-04 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxi-carbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilamino-carbonilo, C (0) N- (CH2Z2CH2)-, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloge- noalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12/ S(0)2R13, C1-C4 al- quilamino e C2-C6 dialquilamino; R4 é C1-C6 alquilo, C1-C6 halogenoalquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 halogenoalcenilo, C2-C6 alcinilo, C2-C6 halogenoal-cinilo ou C=CR10, ou R4 é C3-C6 cicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada um opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, Ci-C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3, ou R4 é fenilo, naftalenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(0)N-(CH2Z2CH2) -, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2~Ce alcoxialquilo, S(0)nR12, S(0)2R13, C1-C4 alquilamino e C2-C6 dialquilamino, ou R3 e R4 são tomados conjuntamente com os átomos de azoto e 6 ΡΕ2240454 carbono de ligação contígua para formar um anel opcionalmente substituído R-l
    ou anel R-2
    R-2 Z é C (R8) =C (R8b) , S, 0 ou nch3, desde que a unidade C(R8)=C(R8b) esteja orientada de modo que 0 átomo de carbono ligado a R8b esteja ligado como R3 na Fórmula 1; cada R5 é independentemente H, F, Cl, ciano ou C1-C4 al- quilo; cada R6 é independentemente H, F, Cl ou CH3; Q é
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2 em que R3 é Ci-C6 alquilo ou Ci~Ce halogenoalquilo, e R4 é Ci-C6 alquilo ou Ci-Cô halogenoalquilo.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 2 em que R3 e R4 são tomados conjuntamente com os átomos de azoto e carbono de ligação contigua para formar um anel R-2 opcionalmente substituído; e Z é CH=CH ou CH=CF, desde que a unidade CH=CF esteja orientada de modo que o átomo de carbono ligado a F esteja ligado como R3 na Fórmula 1.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 2 em que R3 e R4 são tomados conjuntamente com os átomos de azoto e carbono de ligação contígua para formar um anel R-2 opcionalmente substituído; e Z é S.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 3 a 5 em que R1 é fenilo ou piridinilo, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, Ci-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 halogenoalcenilo, C2-C4 alquilcarbonilo, 15 ΡΕ2240454 C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(0)N-(CH2Z2CH2)-, Ci-C4 alcoxi, Ci-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alco- xialquilo, S(0)nR12, S(0)2R13, C1-C4 alquilamino, C2-C6 dial- quilamino, SF5, Si(CH3)3, CHO, hidroxilo, 0C(0)R19 e N (R20) C (0) R19.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 3 a 5 em que R1 é fenilo ou piridinilo, cada um substituído com GQ1 e ainda opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, SF5, Ci-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, Ci-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(0)N-(CH2Z2CH2)-, Ci-C4 alcoxi, Ci-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12,· S(0)2R13, Ci-C4 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, SF5, Si(CH3)3, CHO, hidroxilo, 0C(0)R19 e N (R20) C (0) R19.
    7 ΡΕ2240454
    Z1 é 0, S ou NR14; cada R7 é independentemente H, halogéneo, ciano, CF3/ C1-C3 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo; R8a é H ou F; R8b é H, F, CF2H ou CF3; cada R9 é independentemente H, halogéneo, ciano, nitro, Cq-C4 alquilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 halogenoalcenilo, C2-C4 alcinilo, C2-C4 halogenoalcinilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 halogenoalcoxi, C(0)NH2, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(0)N-(CH2Z2CH2)-, C2-C4 halogeno- alquilaminocarbonilo, C3-C7 halogenodialquilamino-carboni-lo, SF5, -S (0) nR12 ou S (0) 2R13; ou C3-C6 cicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, Ci-C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3; ou fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilami- ΡΕ2240454 nocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C (0) N-(CH2Z2CH2)-, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12, S(0)2R13, C1-C4 alquilamino e C2-C6 dialquilamino; cada R9b é independentemente H, halogéneo, ciano, C1-C4 alquilo, C1-C4 halogenoalquilo, C1-C4 alcoxi ou C1-C4 halogenoalcoxi; ou um grupo fenilo ou piridinilo, cada opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, C1-C4 alquilo, C1-C4 halogenoalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, -S(0)nR12 e -S(0)2R13; cada R10 é independentemente, Si(R11)3; ou fenilo ou piridinilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, SF5, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 al-quilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxi-carbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C (0) N-(CH2Z2CH2)-, C2-C6 alcoxialquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, -S(0)nR12, S(0)2R13, C1-C4 alquilamino e C2-C6 dialquilamino; cada R11 é independentemente Ci-C4 alquilo; cada R12 é independentemente C1-C4 alquilo ou Ci-C4 halogenoalquilo; cada R13 é independentemente C1-C4 alquilamino, C2-C6 dialquilamino ou -N- (CH2Z2CH2)-; R14 é H, C1-C4 alquilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-Cs alcoxi-carbonilo, C2-Cs alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C (0)N- (CH2Z2CH2)-, S(0)nR12 OU S(0)2R13, ou fenilo ou piridinilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 9 ΡΕ2240454 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi , C1-C4 halogenoalcoxi, -S(0)nR12 e -S(0)2R13; cada R15 é independentemente C1-C4 alquilo; cada R16 é independentemente H ou C1-C4 alquilo; cada R17 é independentemente H, F ou CH3; R18 é H, C1-C6 alquilo, halogenoalquilo Ci~Ce, C3-C6 ciclo-alquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilamino ou C2-C7 dialquil-amino; ou fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, Ci~C4 halogenoalcoxi, -S(0)nR12 e -S(0)2R13; R18a é um fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, -S(0)nR12 e -S(0)2R13; cada R19 é independentemente C1-C4 alquilo; cada R20 é independentemente H ou Ci-C4; cada R20a é independentemente C1-C4 alquilo; cada R21 é independentemente H ou C1-C4 alquilo; R23 é 1 1—1 0 -Ce alquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, C3-C6 alce- nilo, C3 —C6 halogenoalcenilo, C3-C6 alcinilo, C3—Cg halo- genoalcinilo OU CH2CO2R21; ou R23 é C3-C6 cicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, C1-C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3; ou 10 ΡΕ2240454 R23 é fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 al-quilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(0)N-(CH2Z1CH2)-, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxi-alquilo, S(0)nR12, S(0)2R13, C1-C4 alquilamino e C2-C6 dial- quilamino; R23a é Ci-C6 alquilo, C2-C6 halogenoalquilo, C3-C6 alcenilo ou C3-C6 cicloalquilo; cada R e mdependentemente H, F ou CH3; m é 0, 1, 2 ou 3; cada n é independentemente 0, 1 ou 2; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1 ou 2; y é 1 ou 2; e cada Z1 é independentemente CH2CH2, CH2CH2CH2 ou CH2OCH2. 1 Composto de acordo com a reivindicação 1 em que X é O; Y é O; R1 é H ou halogéneo; ou R1 é fenilo ou um anel heteroaromático com 6 membros, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 al- 11 ΡΕ2240454 cinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 halogenoalcenilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alco-xicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilami-nocarbonilo, C(0)N-(CH2Z2CH2)-, C1-C4 alcoxi, Ci-C4 halo- genoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12, S(0)2R13, C4-C4 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, SF5, Si(CH3)3, CHO, hidro-xilo, OC (0) R19 e N(R20)C(O)R19, ou R1 é
    ou R1 é C (X1) R18 ou C (=NOR23)R18; ou R1 é um sistema de anéis biciclico heteroaromático com 8 a 10 membros opcionalmente substituído nos membros do anel de carbono com até 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, SF5, Ci-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3—C7 dialquilaminocarbonilo, C (0) N (CH2Z2CH2)-, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12, S (0) 2R13, C1-C4 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, Si(CH3)3, CHO, hidroxilo, 0C(0)R19 e N (R20) C (0) R19 e opcionalmente substituído em membros do anel de azoto com metilo; ou R1 é fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada um substituído com GQ1, cada um opcionalmente substituído com 1 Q2 e cada um opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, SF5, C4-C4 12 ΡΕ2240454 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogeno-alquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo C2—C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C (0) -N (CH2Z2CH2)C1-C4 alcoxi, Ci-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12í S(0)2R13/ C1-C4 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, Si(CH3)3, CHO, hidroxilo, 0C(0)R19 e N (R20) C (0) R19; G é uma ligação directa; Q1 é fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C4 halogenoalquilcarbonilo, C2-C4 alcoxicarbonilo, C2-C4 alquilaminocarbonilo, C3-C7 dialquilaminocarbonilo, C(0)N-(CH2Z2CH2) -, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C2-C6 alcoxialquilo, S(0)nR12, S(0)2R13/· C1-C4 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, SF5, Si(CH3)3, CHO, hidroxilo, 0C(0)R19 e N (R20)C (0)R19; R3 é H, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, C2-C6 alcenilo, C2_C6 halogenoalcenilo, C2-C6 alcinilo, C2-C6 halogeno-alquinilo ou C^CR10; ou R3 é C3-C6 cicloal quilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, C1-C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3; R4 é Ci-C6 alquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 halogenoalcenilo, C2-C6 alcinilo, C2-C6 halogeno-alcinilo ou C=CR10, ou R4 é C3-C6 cicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada um ΡΕ2240454 opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halogéneo, C1-C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3; ou R3 e R4 são tomados conjuntamente com os átomos de azoto e carbono de ligação contígua para formar um anel opcionalmente substituído R-l
    (r7: R-l ou anel R—2
    R-2 Z é C(R8)=C(R8b) ou S, desde que a unidade C(R8)=C(R8b) esteja orientada de modo que o átomo de carbono ligado a R8b esteja ligado como R3 na Fórmula 1; cada R5 é independentemente H, F, Cl, ciano ou C1-C4 alquilo; cada R6 é independentemente H, F, Cl ou CH3; e Q é
    ΡΕ2240454
  8. 8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 3 a 5 em que Q é Q-l, Q-5, Q-6 ou Q-9; R5 é H ou metilo; R6 é H; cada R9a é independentemente H, halogéneo, ciano, Ci-C4 alquilo, C1-C4 halogenoalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, SF5 ou S(0)nR12; ou C3-Cô cicloalquilo ou C4-C7 16 ΡΕ2240454 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, Ci~C2 alquilo, 1 ciclopropilo e 1 CF3; e cada R9b é independentemente H, halogéneo, ciano, Ci-C4 alquilo, Ci-C4 halogenoalquilo, Ci~C4 alcoxi ou Ci~C4 halo-genoalcoxi.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é seleccionado do grupo que consiste em sal interno de 1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-3-(2,4-di-fluorofenil) -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [ 1,2-a] pirimidínio; sal interno de 1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-3-(4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [1,2-a] pirimidínio; sal interno de 3-(3-clorofenil)-1-[(2-cloro-5-tiazolil)metil ] -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [ 1,2-a] -pirimidínio; sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-4-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-4H-pirido[1,2-a] -pirimidínio; sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-4-oxo-3 - [3 - (trifluorometoxi) fenil] -4fí-pirido [ 1,2-a] -pirimidínio; sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-(4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [ 1,2-a] pirimidínio; 17 ΡΕ2240454 sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-4 οχο-3-fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidinio; sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-(2,4-difluo rofenil) -2-hidroxi-4-oxo-4ií-pirido [ 1,2-a] pirimidinio; sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-3 (4-metoxifenil) -4-oxo-4íí-pirido [1,2-a] pirimidinio; sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-3 (3-metoxifenil)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidinio; sal interno de 1-[(6-fluoro-3-piridinil)metil]-3-(4 — fluoro fenil) -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [ 1,2-a] pirimidinio; sal interno de 3-(3-bromofenil)-1-[(2-cloro-5-tiazolil) metil]-2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]-pirimidinio; sal interno de 3-(3-bromofenil)-1-[(6-cloro-3-piridinil) metil] -2-hidroxi-4-oxo-4íí-pirido [ 1,2-a] -pirimidinio; sal interno de 1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-2-hidroxi-4 oxo-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]-4F-pirido[1,2-a]-pirimidinio; sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-4 oxo-3 - [4 - (trifluorometil) -2-piridinil] -4íí-pirido [1,2-a] -pirimidinio; 18 ΡΕ2240454 sal interno de 1-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-(2-ciano-fenil)-2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido[1,2-a]pirimidínio; sal interno de 8-[ ( 6-cloro-3-piridinil)metil]-7-hidroxi-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]-pirimidínio; sal interno de 8-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-6-(4-fluoro-fenil)-7-hidroxi-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidínio; sal interno de 8-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-7-hidroxi-5-oxo-6-[3-(trifluorometoxi)fenil]-5H-tiazolo[3,2-a]-pirimidínio; sal interno de 8-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-7-hidroxi-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidínio; sal interno de 8-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-6-(4-fluoro-fenil)-7-hidroxi-5-oxo-5i7-tiazolo[3,2-a] pirimidínio; sal interno de 8-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-7-hidroxi-5-oxo-6-[3-(trifluorometoxi)fenil]-5H-tiazolo[3,2-a]-pirimidínio; sal interno de 3-[ 3-( 6-cloro-3-piridinil)fenil]-1-[(2-clo-ro-5-tiazolil) metil] -2-hidroxi-4-oxo-4íí-pirido [1,2-a] -pirimidínio ; sal interno de 1-[(6-fluoro-3-piridinil)metil]-2-hidroxi-4-oxo-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]-4H-pirido[1,2-a]-pirimidínio; 19 ΡΕ2240454 sal interno de 3-(5-cloro-2-fluorofenil)-1-[(2-cloro-5-tia zolil)metil] -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [ 1,2-a] -pirimidínio; sal interno de 1-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-[2-cloro-5 (trifluorometoxi)fenil]-2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]-pirimidínio; sal interno de 3-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-l-[(1-metil-H pirazol-4-il)metil]-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidínio; sal interno de 2-hidroxi-l-[(l-metil-H-pirazol-4-il)metil] 4-oxo-3-fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidínio; sal interno de 1-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-(3,5-dimeto xifenil) -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [ 1,2-a] pirimidínio; sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-[2-fluoro-5 (trifluorometoxi) fenil] -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [1,2-a] -pirimidínio; sal interno de 3-(2-cloro-4-piridinil)-1-[ (2-cloro-5-tiazo lil) metil ] -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [ 1,2-a] -pirimidínio; sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-(2-fluoro-5 bromofeni 1) -2-hidroxi-4-oxo-4lZ-pirido [ 1,2-a] pirimidínio; sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-4 oxo-3- (2,4,5-trif luorofenil) -4íí-pirido [ 1,2-a] pirimidínio; 20 ΡΕ2240454 sal interno de 3-[3-bromo-5-(trifluorometoxi)fenil]-1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil] -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [ 1,2-a] -pirimidínio; sal interno de 3-[3-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil] -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [1,2-a]-pirimidínio; sal interno de 1-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-[2-fluoro-5-(trif luorometil) fenil] -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [1,2-a] -pirimidínio; sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-3-(2-metoxifenil) -4-oxo-4tf-pirido [1,2-a] pirimidínio; sal interno de 1-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-(2-fluorofe-nil) -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [ 1,2-a] pirimidínio; sal interno de 8-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-3-(2-fluoro-fenil) -7-hidroxi-5-oxo-5ií-tiazolo [3,2-a] pirimidínio; sal interno de 3-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-5-(4-fluoro-fenil)-3,6-di-hidro-4-hidroxi-l,2-dimetil-6-oxopirimidínio; sal interno de 1-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-[3-(6-fluo-ro-3-piridinil)-5-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [1,2-a] pirimidínio; 21 ΡΕ2240454 sal interno de 1-[ 1-( 6-cloro-3-piridinil)etil]-3-(4-fluo-rofenil)-2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidínio; sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-(etoxicarbo-nil)-2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]-pirimidínio; sal interno de 3-benzoíl-l-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [ 1,2-a] pirimidínio; sal interno de 3- (2,4-difluorofenil)-1-[(6-fluoro-3-piridi-nil)metil] -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [1,2-a] -pirimidínio; sal interno de 1-[( 6-cloro-3-piridinil)metil]-2-hidroxi-3-(3-metoxifenil)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidínio; sal interno de 1-[ (6-cloro-3-piridinil)metil]-3-(2,3-di-fluorofenil) -2-hidroxi-4-oxo-4íí-pirido [1,2-a] pirimidínio; sal interno de 1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-3-(2-fluoro-3-metoxifenil) -2-hidroxi-4-oxo-4íí-pirido [1,2-a] pirimidínio; sal interno de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-[(6-fluoro-3-piridi-nil)metil] -2-hidroxi-4-oxo-4íí-pirido [1,2-a] -pirimidínio; sal interno de 1-[ (6-fluoro-3-piridinil)metil]-2-hidroxi-4-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-4fí-pirido[1,2-a]-pirimidínio; sal interno de 3-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-l-[(2-metil-5-tiazolil) metil] -4-oxo-4ií-pirido [1,2-a] pirimidínio; 22 ΡΕ2240454 sal interno de 2-hidroxi-4-oxo-3-fenil-l-[(5-tiazolil)me-til ] -4fí-pirido [ 1,2-a] pirimidínio; sal interno de 3-(4 — fluorofenil)-2-hidroxi-4-oxo-l-[ (5- tiazolil)metil] -4íí-pirido [1,2-a] pirimidínio; sal interno de 3-(2 — fluorofenil)-1-[(6-fluoro-3-piridi- nil)metil]-2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]-pirimidínio; sal interno de 1-[ (6-cloro-3-piridinil)metil]-3-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]-pirimidínio; sal interno de 3-(2-fluoro-4-cianofenil)-1-[(6-fluoro-3-piridinil) metil] -2-hidroxi-4-oxo-4fí-pirido [1,2-a] -pirimidínio; sal interno de 1-[(6-fluoro-3-piridinil)metil]-3-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -2-hidroxi-4-oxo-4ií-pirido [1,2-a] -pirimidínio; e sal interno de 1-[ (2-cloro-5-tiazolil)metil]-2-hidroxi-4-oxo-3- [3- (6-trifluorometil-3-piridinil) fenil] -4ií-pirido- [ 1,2-a]pirimidínio.
  10. 10. Composição compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 e pelo menos um componente adicional seleccionado so grupo que consiste 23 ΡΕ2240454 em tensoactivos, diluentes sólidos e diluentes líquidos, compreendendo ainda opcionalmente a referida composição pelo menos um composto ou agente biologicamente activo adicional.
  11. 11. Composição de acordo com a reivindicação 10, em que o pelo menos um composto ou agente biologicamente activo adicional é seleccionado do grupo que consiste em abamectina, acefato, acequinocil, acetamiprida, acrinatri-na, amidoflumet, amitraz, avermectina, azadiractina, azin-fos-metilo, bifentrina, bifenazato, bistriflurão, borato, 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-N-[4-ciano-2-metil-6-[(me-tilamino)carbonil]fenil]-lH-pirazole-5-carboxamida (cian-traniliprole), buprofezina, cadusafos, carbaril, carbo-furan, cartape, carzol, clorantraniliprole, clorfenapir, clorfluazurão, clorpirifos, clorpirifos-metilo, cromafeno-zida, clofentezina, clotianidina, ciflumetofeno, ciflu-trina, beta-ciflutrina, cialotrina, gama-cialotrina, lam-bda-cialotrina, cipermetrina, alfa-cipermetrina, zeta-ci-permetrina, ciromazina, deltametrina, diafentiurão, dia-zinão, dieldrina, diflubenzurão, dimeflutrina, dime-hipo, dimetoato, dinotefuran, diofenolan, emamectina, endosulfão, esfenvalerato, etiprolo, etofenprox, etoxazole, óxido de fenbutatina, fenotiocarbe, fenoxicarbe, fenpropatrina, fen-valerato, finopril, flonicamida, flubendiamida, flucitri-nato, flufenerim, flufenoxurão, fluvalinato, tau-fluva-linato, fonofos, formetanato, fostiazato, halofenozida, hexaflumurão, hexitiazox, hidrametilnona, imidaclopride, indoxacarbe, sabões insecticidas, isofenfos, lufenurão, 24 ΡΕ2240454 malatião, metaflumizone, metaldeído, metamidofos, metidati-ona, metiodicarbe, metomil, metopreno, metoxiclor, meto-flutrina, monocrotofos, metoxienozida, nitenpirame, nitia-zina, novalurão, noviflumurão, oxamilo, paratião, paratião-metilo, permetrina, forato, fosalona, fosmete, fosfamidona, pirimicarbe, profenofos, proflutrina, propargite, protri-fenbute, pimetrozina, pirafluprole, piretrina, piridaben, piridalil, pirifluquinazona, piriprole, piriproxifeno, ro-tenona, rianodina, espinetorame, espinosade, espirodiclofe-no, espiromesifeno, espirotetramato, sulprofos, sulfoxa-flor, tebufenozido, tebufenepirade, teflubenzurão, teflu-trina, terbufos, tetraclorvinfos, tetrametrina, tiaclo-pride, tiametoxame, tiodicarbe, tiosultap sódico, tolfenpi-rade, tralometrina, triazamato, triclorfome, triflumurão, delta-endotoxinas de Bacillus thuringiensis, bactérias entomopatogénicas, vírus entomopatogénicos e fungos ento-mopatogénicos.
  12. 12. Composição para a protecção de um animal de uma praga de parasitas invertebrados compreendendo uma quantidade parasiticidamente eficaz de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 e pelo menos um veículo.
  13. 13. Método não terapêutico para controlar uma praga de invertebrados compreendendo fazer contactar a praga de invertebrados ou o seu ambiente com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9. 25 ΡΕ2240454
  14. 14. Semente tratada compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 numa quantidade de cerca de 0,0001 a 1% em peso da semente antes do tratamento. Lisboa, 5 de julho de 2013 1 ΡΕ2240454 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição US 2:3142385 A US €8888885P US 431485? A US 4532918- A US 4373750 A US 4876352 A US 5227494 A US 4743700 A US 5857844  US 6185033 A US S3S2S73 A US 6352032 A US 5S63361A US 20S40S82SS3 A US 010734 A US48M55À US 20030064939 AI US 6514045 B US «472371 B US ©2707S8 B «S 6437151 B US 6271255 B US 6230112 B 035858888 A US €338083B US 6854434 A US 38524IS A US 4224S01 A US S5S5848 A US 5184:573 A * US 5151427 à * US. §088581 A - W0 03024222 A * US 30S8084 A * 9113546 A * US 4172714 A * US 414405*5 A * U53S20442A - DE 32484S3 * US 5163587 A * US 5232781 A » US 5203630 A * GB 2895558 A * US 32S3SS8 A * US 32:35361 à « US 33891:92 A * US2SS1S55A - US 6747047 B * WO 2003015S18  * WO 2004867828 A * US 8683044 B « US 4193:569 A * US 4313518  « US 153:89480 A * US 4818154  « US 3859360 A * US 3854554 A * US 5288710 A * US 53SU717 A « US Q1S5S704 A * US 01615604 4. Literatura que não é de patentes citada na Descrição « CafRpíshssisiÍY* HstereK^cSc CS»mis*y. Ps*gH*K3n Písss, 1064 « QomptiBh&v&f* BeterocjfK^c Okmús&y 8. Pstga-raos Press, 1888 * KOCH* A, st sl Tetrafaxbm, 2004* vai* «5» 10011 -100 IS * Sdeac» of S^iS&asís* 2805, vof. 21.17-25 * F«èaft»cÉnsfi, 2Q0S, «?t €1, 10827-10852 * SiAlsOO ofSte CtosmksBi Soetofr-oi .Aspas, 1999, vsá. 72(3),583-509 * J. Qfg. Gftsm, 2002, vOL 67. 541-5S5 » 0.¾. LtítL, 20(32, voí. 4.. 2S8-272 « O.fg. LsÊ.t 2SGS, νΰί: 7,4 893-4595 * AsvMf sísí PMfmmiS fWafà&sfat, tSstrmsny. 1081, Wl 324,, 853-6 * J, Am.·. C&sm.: Sos... 2002, soi.. 124* 8872-8878 * 1. fM. Chms.< 1980. ml 17, 3-37 * ZsOsc^-íft fiSr Mstyífersshisrsg, Tsâ B: /togsriri» Ctsmís. Qfgssfecfta SAfiffJJ©, 1982, vcl-, 378 (2), 222-33 * 7. 0(¾. CAesi,, 1872, vol. 37 <9}, 1422-5 » ΡΑΤ&Ϊ, & TI» Ghfifsísfey sí FursdfenaS Graups: TI» CAsiísisty sf Arames aná IrráíMss. VSSey, 1075 « Tis COsmsfey of Aírsldines má fesçislas, Wlísy, 1991 vsi. 2 2 ΡΕ2240454 * ME&Â, T, »1 st Mtà af ílw ChwnkxÍ Socte&r oí 1888, yd, 81 {'12$, 4315-2? * SF:E, R» et aí, Bmpetm Jbwmi af AfeefÈteaí C&e/e-My, 1958. yd. 24 {3}, 243-57 » WASAIBf, S.; BUCHWALD, 8. Jaamaf of Orgssfc Gftessís^ 1S96, vai. 61: £21)» 7249-7241 » SHEtí, Q:. et «I, Angswamtte Ch&.mis, teS»r??sffeíí®i SMofí, 3305, vaí. 44 (8)s 1371-1375 * OKA1SÍQ, K. et al Ossada Leites 2303, wof, S Í2S), 4887-4990 * B». HEGISHf, Haytffcaok sf Qingsrsopsíísiâiyírs Chero-fetiy ter Osgsnte Syafhssis, WBe^nierecfHiss^ 2062 * X!£, m st al, Ofg,. ie&, 2005, vot, 7, 48BM8Ê5 * Sorssgssliífs: Aikyr» SyrsBwKá». K. SOMOSASHÍRA. Haosfocsjk ef Orga^psíííteisjm Obfimisiiry ter Qígsa-is SpSfcss®, Wãsy-Msfsdsoos.. £002, vst 2, 403 - KAPRE ; THQ&IAS et sL Hetevmb* lass. yd?, 40, S61-S - KAPFE, T, st aí, AtoastecíteSe ter Císsíkís, 1871, woí. 102, 412-424 * URBA«, li, 8,; ARRGLD, W. H*K'«tiee Ctmsiss As- ís<. 1379, vqí. 53, 90&S22 * ABGEbAtAGiS st a?. J. Org. €fam., 1336, vai. 81 (11), 3849-3862: * ©REEftiE, T.«. ;WUTS,E.S, l«,Prsisc4fs®G5Xisjps te Orgsnte SvrvSfseste,. V¥&ayf 1891 » J. Am. Cíi&m. Ss£„ IMS, vai. 113 {4%. 1318-1318 » GREEt*c, sYW.; WfyTS, P. S. M, Pm&Kâm Grosips in Oígsos SynSssds. Wáey, 1881 » 81SSELL, E, R,; SWAtiSLSER, S, m J. CHem. Eng. Data., 198T, yofc £6,234-23S * KRSK, Q. M-; LGWARY, T. L, 4, 0¾. Cftswí., mil. Yd, 87,4835-496? « Jmmaf sf Qsgsrafc ÍJftesWy, 2308, voi. 6§;. S834-SS36 * WATKÍKS st A Handboofc sf insesãsfcfe Dusi Díia-srtis siíd Gasteis, Dsdssvá Socsks, CsidweS * SSAKSSEH, Ssísents Qukte. MerseSsaca, 1950 * ^C&teheGsYs EifSiíteSíSifs as>d Detargeais, annaaí American and teteassitensi. Mc&Adisetsfe Se? * WQQD. Etec^efepsdia o? StíFfoss AeBve Agente. Cfsemfeai Pabi. Ca,, Srsc, 1964 * A-S- DAVIDSOM i a, MÍLmD$Kyv Sp8se9e Ostsf-gesís, John Wfcey a^f Sorss, 19S7 * McCatcbeoíré Vaiams 2: Fascifeítaí Ifatet&âs, sa-nusi tel^s&Ssaaí arte (4oc% Mtaikm etâltèsm. 5te-Catcbsfflíss CMssor, vc4.2 * 8ROSSNÍI48, Ag$ometaÉ8R, €tiemka$ Ea&msí-ing. 04 Dsd«teí>ar ?9>S7,147-4S * Psrry's Oíemlcd Ersgímsfs Hsídboõfe. fete-Qrsw-Hli?, ?963, S-57 * 17» Fas^aístefs Tggíkx - PítKhid ?«' Mo-8bceí A^feyítere.T, 8. WfOODS, PssSckse aíte 8sascsst>ce, The F;csxí-ErRfTfesnsisí5í Cha^Jenge. The Rí^sí Sodaty of Cheeíis^·, 13M, 129-133 * K L3í SêiAít, Waed Conbd ss a S&mze. Mm Wiíey Sdd Sem, ÍSíC, ISil, 81-S® * HANSE «t d, VVssd Caníreí HastebQsk, BSscteYef? SsssbSs PsbifcaÈorss:, 19S3 * Devateppíedts ía íc^sntdsísc® íscbraíogy. :FJB FtsbS-saScsf®, 2009 * Tí» Festialds Mstnud. Btâtèh Crcp Psdsctte Cmm-sil 2303 * The 8&Res&&S6 Mssíu^. BtitíaO CS‘sp FrotesOss^ Ca^iíscd, 2001 * P. KOSTOftS et aí, Saeá Tfestessafc Pfogfsss má Pfaspeats, SCPCàitongNçiitttte. 57., 1894 * H EUSSÍÍiYHS, E, J,; L, SOULSBY, TeuSsas* oí ¥et-srsrssrv Cfirsasí FarasSaÍGgy, F. A. Davis Ce, yd.· 1 * Aittevspeds arei Prestezas, HELSSKTldS, Mansi^s Vsíssinsry, HeMdidc^raxtd Eetofadagy, Tb® W4-8s*ns asO W8tèo& Co, * D, S, KETTLE, S3ed:ksaí m& Vseteísry E>Tteírsaíogy. iche:Wfsy S Soas * DiRU:SI8«A«:Bt J. E. SEORSE; S, £, K««Z. C®4rd éf Adhropod Pssts af Uvsskx&: A Havsssf af Tsch-assíogy, CRíC Pí»ss
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Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI401023B (zh) 2008-02-06 2013-07-11 Du Pont 中離子農藥
AU2014201144B2 (en) * 2008-02-06 2015-07-16 Fmc Corporation Mesoionic pesticides
BRPI0919973A2 (pt) 2008-10-30 2015-12-08 Hoffmann La Roche derivados de arilpiridona antivirais heterocíclicos
BRPI0924121A2 (pt) * 2008-12-22 2019-09-24 Hoffmann La Roche compostos antivirais heterocíclicos
JP2013501059A (ja) * 2009-08-05 2013-01-10 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー メソイオン性殺虫剤
UA107804C2 (en) * 2009-08-05 2015-02-25 Du Pont Mixtures of pesticides mezoionnyh
UA110924C2 (uk) * 2009-08-05 2016-03-10 Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані Мезоіонні пестициди
MX2012001646A (es) * 2009-08-05 2012-03-21 Du Pont Pesticidas mesoionicos.
AU2010292400B2 (en) * 2009-09-09 2016-09-08 Fmc Corporation Herbicidal pyrimidone derivatives
AU2011246584A1 (en) * 2010-04-27 2012-10-11 Syngenta Participations Ag Methods of controlling neonicotinoid resistant aphids
BR112013016517A2 (pt) * 2010-12-27 2016-07-12 Sumitomo Chemical Co composição de controle de pragas por atrópodes e método para controlar pragas por artrópodes
JP2012149043A (ja) * 2010-12-27 2012-08-09 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害節足動物防除組成物及び有害節足動物の防除方法
CN103269588A (zh) * 2010-12-27 2013-08-28 住友化学株式会社 节肢害虫防治组合物和用于防治节肢害虫的方法
MX2013006939A (es) * 2010-12-27 2013-07-22 Sumitomo Chemical Co Composicion de control de plagas de artropodos y metodo de control de plagas de artropodos.
TWI528899B (zh) * 2010-12-29 2016-04-11 杜邦股份有限公司 中離子性殺蟲劑
WO2012106495A1 (en) 2011-02-03 2012-08-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Mesoionic pesticides
WO2012136724A1 (en) 2011-04-06 2012-10-11 Basf Se Substituted pyrimidinium compounds for combating animal pests
US20120283100A1 (en) * 2011-05-06 2012-11-08 Dow Agrosciences Llc Controlling planthoppers
US20120283099A1 (en) * 2011-05-06 2012-11-08 Dow Agrosciences Llc Controlling planthoppers
CN102246774B (zh) * 2011-05-17 2013-05-15 德强生物股份有限公司 一种包含杀虫环的杀虫增效组合物
TWI572587B (zh) 2011-12-15 2017-03-01 杜邦股份有限公司 丙二酸二鹽及用以製備丙二醯基二鹵化物之方法
WO2013144228A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Basf Se Pesticidal methods using heterocyclic compounds and derivatives for combating animal pests
IN2015DN00375A (pt) * 2012-06-21 2015-06-12 Du Pont
JP6119362B2 (ja) * 2012-06-21 2017-04-26 住友化学株式会社 有害節足動物防除組成物及び有害節足動物の防除方法
JP2014024830A (ja) * 2012-06-21 2014-02-06 Sumitomo Chemical Co Ltd ウンカ類の防除方法
JP2017141250A (ja) * 2012-06-21 2017-08-17 住友化学株式会社 有害節足動物防除組成物及び有害節足動物の防除方法
RU2503666C1 (ru) * 2012-06-25 2014-01-10 Открытое акционерное общество "Государственный научно-исследовательский институт "Кристалл" (ОАО "ГосНИИ "Кристалл") Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3н, 5н)-диона
WO2014005982A1 (de) 2012-07-05 2014-01-09 Bayer Cropscience Ag Insektizide und fungizide wirkstoffkombinationen
EP2684879A1 (en) 2012-07-09 2014-01-15 Basf Se Substituted mesoionic compounds for combating animal pests
CN104837827A (zh) 2012-12-13 2015-08-12 诺华股份有限公司 吡啶酮衍生物及其在治疗结核病中的用途
AR096022A1 (es) * 2013-04-11 2015-12-02 Basf Se Compuestos de pirimidinio sustituido, útiles para combatir plagas de animales
CN105377849B (zh) 2013-06-17 2018-01-26 巴斯夫欧洲公司 用于防除动物害虫的取代嘧啶*化合物和衍生物
UY35772A (es) 2013-10-14 2015-05-29 Bayer Cropscience Ag Nuevos compuestos plaguicidas
WO2015055554A1 (de) 2013-10-14 2015-04-23 Bayer Cropscience Ag Wirkstoff für die saatgut- und bodenbehandlung
EP3060557A1 (de) 2013-10-23 2016-08-31 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Substituierte chinoxalin-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3089972B1 (de) 2014-01-03 2018-05-16 Bayer Animal Health GmbH Neue pyrazolyl-heteroarylamide als schädlingsbekämpfungsmittel
AR099120A1 (es) 2014-01-20 2016-06-29 Bayer Cropscience Ag Derivados de quinolina como insecticidas y acaricidas
BR112016022688B1 (pt) 2014-04-02 2021-09-08 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Derivados de n-(1-(hetero)aril-1h-pirazol-4-il)-(hetero)arilamida e composições contendo os mesmos
AU2015257746B2 (en) 2014-05-08 2018-11-22 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Pyrazolopyridine sulfonamides as nematicides
US10294243B2 (en) 2014-06-05 2019-05-21 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Bicyclic compounds as pesticides
WO2016001119A1 (de) 2014-07-01 2016-01-07 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Insektizide und fungizide wirkstoffkombinationen
CN104082333A (zh) * 2014-07-03 2014-10-08 广西农喜作物科学有限公司 含噻虫胺的杀虫组合物
CA2955153A1 (en) 2014-07-15 2016-01-21 Bayer Animal Health Gmbh Aryl-triazolyl pyridines as pest control agents
US10149477B2 (en) 2014-10-06 2018-12-11 Basf Se Substituted pyrimidinium compounds for combating animal pests
WO2016055096A1 (en) 2014-10-07 2016-04-14 Bayer Cropscience Ag Method for treating rice seed
CN104397004B (zh) * 2014-10-23 2016-03-30 北京燕化永乐生物科技股份有限公司 一种杀虫组合物
AR102942A1 (es) 2014-12-11 2017-04-05 Bayer Cropscience Ag Derivados de arilsulfuro y arilsulfóxido de cinco miembros c-n-conectados, como plaguicidas
EP3081085A1 (en) 2015-04-14 2016-10-19 Bayer CropScience AG Method for improving earliness in cotton
UY36548A (es) 2015-02-05 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Derivados heterocíclicos condensados bicíclicos sustituidos por 2-(het)arilo como pesticidas
UY36547A (es) 2015-02-05 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Derivados heterocíclicos condensados bicíclicos sustituidos por 2-(het)arilo como pesticidas
TWI702212B (zh) 2015-02-09 2020-08-21 德商拜耳作物科學股份有限公司 作為除害劑之經取代的２－硫基咪唑基羧醯胺類
WO2016142394A1 (de) 2015-03-10 2016-09-15 Bayer Animal Health Gmbh Pyrazolyl-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3280716B1 (de) 2015-04-08 2020-02-12 Bayer CropScience AG Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel und deren zwischenprodukte
KR20170138531A (ko) * 2015-04-21 2017-12-15 닛뽄 가야쿠 가부시키가이샤 메소이온성 화합물
WO2016174049A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Bayer Animal Health Gmbh Anti-parasitic combinations including halogen-substituted compounds
EP2910126A1 (en) 2015-05-05 2015-08-26 Bayer CropScience AG Active compound combinations having insecticidal properties
CN107835803A (zh) 2015-05-13 2018-03-23 拜耳作物科学股份公司 杀昆虫的芳基吡咯烷、其制备方法及其作为试剂用于防治动物害虫的用途
JP6732877B2 (ja) 2015-07-06 2020-07-29 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 殺虫剤としての複素環式化合物
CN108289443A (zh) * 2015-07-22 2018-07-17 哈佛大学校长及研究员协会 用于控制蚊类群体的组合物
US10667517B2 (en) 2015-08-07 2020-06-02 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-(Het)aryl-substituted fused heterocycle derivatives as pesticides
WO2017093214A1 (de) 2015-12-03 2017-06-08 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Mesolonische halogenierte 3-(acetyl)-1-[(1,3-thiazol-5-yl)methyl]-1h-imidazo[1,2-a]pyridin-4-ium-2-olat derivate und verwandte verbindungen als insektizide
WO2017097870A1 (de) * 2015-12-11 2017-06-15 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Substituierte malonsäureamide als insektizide
EP3210468A1 (de) 2016-02-26 2017-08-30 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Lösungsmittelfreie formulierungen von niedrig schmelzenden wirkstoffen
US10653136B2 (en) 2016-07-11 2020-05-19 Covestro Llc Aqueous compositions for treating seeds, seeds treated therewith, and methods for treating seeds
US10653135B2 (en) 2016-07-11 2020-05-19 Covestro Llc Methods for treating seeds with an aqueous composition and seeds treated therewith
US10750750B2 (en) 2016-07-11 2020-08-25 Covestro Llc Aqueous compositions for treating seeds, seeds treated therewith, and methods for treating seeds
US20190297887A1 (en) 2016-07-12 2019-10-03 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Bicyclic compounds as pesticides
MX2019003577A (es) * 2016-09-28 2019-06-03 Nippon Kayaku Kk Compuesto insecticida mesoionico novedoso.
MX2019004294A (es) 2016-10-14 2019-10-09 Pi Industries Ltd Derivados de fenilamina 4-sustituidos y su uso para proteger cultivos al combatir microorganismos fitopatogenicos indeseados.
WO2018069842A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Pi Industries Ltd 4-amino substituted phenylamidine derivatives and their use to protect crops by fighting undesired phytopathogenic micoorganisms
EP3400801A1 (en) 2017-05-10 2018-11-14 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Plant health effect of purpureocillium lilacinum
WO2018108730A1 (de) 2016-12-16 2018-06-21 Bayer Aktiengesellschaft Mesoionische imidazopyridine als insektizide
WO2018116072A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Pi Industries Ltd. Heterocyclic compounds
WO2018116073A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Pi Industries Ltd. 1, 2, 3-thiadiazole compounds and their use as crop protecting agent
WO2018177993A1 (de) 2017-03-31 2018-10-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Pyrazole zur bekämpfung von arthropoden
BR112019020499B1 (pt) 2017-03-31 2023-12-05 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Carboxamidas tricíclicas para controlar artrópodes, seus usos e seus intermediários, composição inseticida, e método para proteção de semente transgênica ou convencional
CA3054591A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Basf Se Pyrimidinium compounds and their mixtures for combating animal pests
JP2020516630A (ja) 2017-04-12 2020-06-11 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 殺虫剤として使用するためのメソイオン性イミダゾピリジン類
EP3612514B1 (en) 2017-04-20 2022-03-30 PI Industries Ltd Novel phenylamine compounds
BR112019021803A2 (pt) 2017-04-21 2020-05-05 Bayer Ag imidazopiridinas mesoiônicas como inseticidas
EP3619217B1 (en) * 2017-05-03 2021-07-07 Basf Se Process for preparing chiral 2,3-dihydrothiazolo[3,2-a]pyrimidin-4-ium compounds
WO2018208595A1 (en) * 2017-05-09 2018-11-15 Fmc Corporation Mesoionic insecticides
JP7269876B2 (ja) * 2017-06-01 2023-05-09 住友化学株式会社 複素環化合物及びそれを含有する組成物
BR112019025331A2 (pt) * 2017-06-16 2020-06-23 Basf Se Compostos da fórmula (i), composição, métodos de proteção de safras e de combate, método não terapêutico de tratamento, semente, uso dos compostos e uso de composto
CN110678469B (zh) * 2017-06-19 2023-03-03 巴斯夫欧洲公司 用于防除动物害虫的取代嘧啶鎓化合物和衍生物
WO2019007887A1 (de) 2017-07-06 2019-01-10 Bayer Aktiengesellschaft Insektizide und fungizide wirkstoffkombinationen
WO2019007888A1 (de) 2017-07-06 2019-01-10 Bayer Aktiengesellschaft Insektizide wirkstoffkombinationen
WO2019007891A1 (de) 2017-07-06 2019-01-10 Bayer Aktiengesellschaft Insektizide wirkstoffkombinationen
WO2019042932A1 (en) * 2017-08-31 2019-03-07 Basf Se METHOD FOR CONTROLLING RICE PARASITES IN RICE
CN109553615B (zh) * 2017-09-26 2020-09-22 沈阳中化农药化工研发有限公司 一种嘧啶盐类化合物及其用途
BR112020006037A2 (pt) 2017-10-13 2020-10-06 Basf Se compostos, misturas pesticidas, composição agroquímica, métodos para controlar pragas de invertebrados, para proteger plantas e para proteção de material de propagação de plantas, semente e uso de compostos de fórmula (i)
EP3473103A1 (de) 2017-10-17 2019-04-24 Bayer AG Wässrige suspensionskonzentrate auf basis von 2-[(2,4-dichlorphenyl)-methyl]-4,4'-dimethyl-3-isoxazolidinon
WO2019086474A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Syngenta Participations Ag Pesticidally active mesoionics heterocyclic compounds
US20200392138A1 (en) 2017-12-13 2020-12-17 Syngenta Participations Ag Pesticidally active mesoionic heterocyclic compounds
CN111670180A (zh) 2017-12-20 2020-09-15 Pi工业有限公司 氟烯基化合物，制备方法及其用途
JP7196097B2 (ja) * 2017-12-25 2022-12-26 住友化学株式会社 複素環化合物及びそれを含有する有害節足動物防除剤
WO2019150311A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Pi Industries Ltd. 1-3 dithiol compounds and their use for the protection of crops from phytopathogenic microorganisms
WO2019173173A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process and intermidiates for the preparation of certain mesoionic pesticides
CN110317200B (zh) * 2018-03-28 2020-09-11 东莞市东阳光农药研发有限公司 嘧啶鎓化合物及其用途
CN110452238B (zh) * 2018-04-18 2020-08-11 东莞市东阳光农药研发有限公司 嘧啶鎓化合物及其用途
WO2020002189A1 (de) 2018-06-27 2020-01-02 Bayer Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen
CA3107207A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Controlled release formulations for agrochemicals
US20210307322A1 (en) 2018-07-31 2021-10-07 Bayer Aktiengesellschaft Controlled release formulations with lignin for agrochemicals
CN109006842A (zh) * 2018-08-13 2018-12-18 广东顾地丰生物科技有限公司 一种含三氟苯嘧啶和哌虫啶的高效复配农药组合物
AR115984A1 (es) 2018-08-17 2021-03-17 Pi Industries Ltd Compuestos de 1,2-ditiolona y sus usos
WO2020058010A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Basf Se Pesticidal mixtures comprising a mesoionic compound
EP3628156A1 (en) 2018-09-28 2020-04-01 Basf Se Method for controlling pests of sugarcane, citrus, rapeseed, and potato plants
EP3628158A1 (en) 2018-09-28 2020-04-01 Basf Se Pesticidal mixture comprising a mesoionic compound and a biopesticide
EP3628157A1 (en) 2018-09-28 2020-04-01 Basf Se Method of controlling insecticide resistant insects and virus transmission to plants
CN111153900B (zh) * 2018-11-07 2021-09-28 东莞市东阳光农药研发有限公司 嘧啶鎓化合物及其制备方法和用途
BR112021009395A2 (pt) 2018-12-18 2021-08-10 Basf Se compostos de pirimidínio substituídos, compostos de fórmula (i), métodos para proteger culturas, para o combate, controle, prevenção ou proteção, método não terapêutico para o tratamento de animais, semente e usos dos compostos de fórmula (i)
CN111620867A (zh) * 2019-02-28 2020-09-04 东莞市东阳光农药研发有限公司 介离子杀虫剂
EP3769623A1 (en) 2019-07-22 2021-01-27 Basf Se Mesoionic imidazolium compounds and derivatives for combating animal pests
US20220202017A1 (en) 2019-05-29 2022-06-30 Basf Se Mesoionic imidazolium compounds and derivatives for combating animal pests
CN112442026B (zh) * 2019-08-27 2023-08-08 东莞市东阳光农药研发有限公司 介离子衍生物及其制备方法和应用
CA3153836A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 Bayer Aktiengesellschaft Highly effective formulations on the basis of 2-[(2,4-dichlorphenyl)-methyl]-4,4'-dimethyl-3-isoxazolidinones and preemergence herbicides
CN112851665B (zh) * 2019-11-28 2023-08-08 东莞市东阳光农药研发有限公司 新型介离子化合物及其在农业中的应用
AR121097A1 (es) 2020-01-24 2022-04-20 Fmc Corp Insecticidas mesoiónicos
CN111592539B (zh) * 2020-06-03 2022-11-15 江西农业大学 一种三氟苯嘧啶的制备方法
KR20230137956A (ko) 2021-01-28 2023-10-05 스페셜티 오퍼레이션스 프랑스 농약, 미량영양소 및 착색제 보유력을 개선시킨 벼 종자의 처리 방법
CN113651811B (zh) * 2021-08-12 2022-06-07 贵州大学 一种含异噁唑的吡啶并嘧啶酮类化合物及其制备方法和用途
WO2023078915A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Bis(hetero)aryl thioether (thio)amides as fungicidal compounds
WO2023086802A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Corteva Agriscience Llc Processes for the preparation of certain mesoionic pesticides
WO2023092050A1 (en) 2021-11-20 2023-05-25 Bayer Cropscience Lp Beneficial combinations with recombinant bacillus cells expressing a serine protease
WO2023099445A1 (en) 2021-11-30 2023-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Bis(hetero)aryl thioether oxadiazines as fungicidal compounds
WO2023110656A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Bayer Aktiengesellschaft Spectroscopic solution for non-destructive quantification of one or more chemical substances in a matrix comprising coating and bulk material in a sample, such as coated seeds, using multivariate data analysis
WO2024040111A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Corteva Agriscience Llc Process for the preparation and isolation of intermediates of certain mesoionic pesticides

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1815604A (en) 1922-10-31 1931-07-21 Winthrop Chem Co Organic mercury compound
US1679404A (en) 1926-02-04 1928-08-07 Rockwood Sprinkler Co Massachusetts Constant-alarm device for alarm valves
BE403499A (pt) 1931-12-08
US2891855A (en) 1954-08-16 1959-06-23 Geigy Ag J R Compositions and methods for influencing the growth of plants
US3235361A (en) 1962-10-29 1966-02-15 Du Pont Method for the control of undesirable vegetation
US3060084A (en) 1961-06-09 1962-10-23 Du Pont Improved homogeneous, readily dispersed, pesticidal concentrate
US3299566A (en) 1964-06-01 1967-01-24 Olin Mathieson Water soluble film containing agricultural chemicals
US3309192A (en) 1964-12-02 1967-03-14 Du Pont Method of controlling seedling weed grasses
US4144050A (en) 1969-02-05 1979-03-13 Hoechst Aktiengesellschaft Micro granules for pesticides and process for their manufacture
US3852416A (en) 1971-05-27 1974-12-03 L Grubb Tick and flea collar of solid solution plasticized vinylic resin-carbamate insecticide
US3984564A (en) 1972-06-08 1976-10-05 Sankyo Company Limited Antibiotic substances B-41, their production and their use as insecticides and acaricides
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
US3920442A (en) 1972-09-18 1975-11-18 Du Pont Water-dispersible pesticide aggregates
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4172714A (en) 1976-12-20 1979-10-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dry compactible, swellable herbicidal compositions and pellets produced therefrom
DE2703712A1 (de) * 1977-01-29 1978-08-03 Bayer Ag Substituierte pyrimidinon eckige klammer auf (di)-thio eckige klammer zu -phosphor-(phosphon)-saeureester bzw. -esteramide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als insektizide, akarizide und nematizide
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
ES8104203A1 (es) 1979-02-05 1981-04-16 Schering Corp Un procedimiento para la preparacion de un compuesto d-(treo-1-aril-2-acilamido-3-fluor-1-propanol
US4224901A (en) 1979-04-16 1980-09-30 Carey Jr Sam H Combination inner flea-tick collar and outer protective collar, for animals
GB2095558B (en) 1981-03-30 1984-10-24 Avon Packers Ltd Formulation of agricultural chemicals
US4820695A (en) 1982-09-13 1989-04-11 Eli Lilly And Company C-20-dihydro-deoxy-(cyclic amino)-derivatives of macrolide antibiotics
DE3246493A1 (de) 1982-12-16 1984-06-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von wasserdispergierbaren granulaten
US5105009A (en) 1983-06-02 1992-04-14 Zambon S.P.A. Intermediates for the preparation of 1-(phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives
IT1173213B (it) 1984-02-03 1987-06-18 Zambon Spa Procedimento per fluorurare alcuni derivati dall'1l-fenil-2-ammino-1,3-propandiolo e loro intermedi
US5332835A (en) 1984-02-03 1994-07-26 Zambon S.P.A. Process for fluorinating 1-phenyl-2-amino-1,3-propanediol compounds and new oxazoline compounds useful in this process
US4973750A (en) 1984-09-19 1990-11-27 Schering Corporation Preparation of (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols
US4582918A (en) 1984-09-19 1986-04-15 Schering Corporation Preparation of intermediates for (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols
ES8800986A1 (es) 1985-07-27 1987-12-01 Pfizer Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina
US4916154A (en) 1986-09-12 1990-04-10 American Cyanamid Company 23-Imino derivatives of LL-F28249 compounds
US5149810A (en) * 1988-04-22 1992-09-22 Imperial Chemical Industries Plc Pyrimidine compounds
US5180587A (en) 1988-06-28 1993-01-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tablet formulations of pesticides
US5227494A (en) 1988-09-14 1993-07-13 Schering Corporation Process for preparing oxazoline compounds
US4876352A (en) 1988-09-14 1989-10-24 Schering Corporation Pressurized fluorination of hydroxy alkyl groups
IE63502B1 (en) * 1989-04-21 1995-05-03 Zeneca Ltd Aminopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular disorders
ATE208560T1 (de) 1989-08-30 2001-11-15 Kynoch Agrochemicals Proprieta Herstellung eines dosierungsmittels
EP0415889A3 (en) * 1989-09-01 1991-08-28 Ciba-Geigy Ag Anthelmintic agent
EP0430885A3 (en) 1989-12-01 1991-11-06 Ciba-Geigy Ag Anthelmintical compounds
EP0430883A3 (en) 1989-12-01 1991-11-06 Ciba-Geigy Ag Anthelmintical compounds
AU651335B2 (en) 1990-03-12 1994-07-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Water-dispersible or water-soluble pesticide granules from heat-activated binders
IL98599A (en) 1990-06-28 1995-06-29 Merck & Co Inc Stable salts of "4-deoxy-" 4-epi-methylamino abramectin and insecticides containing them
DE69122201T2 (de) 1990-10-11 1997-02-06 Sumitomo Chemical Co Pestizide Zusammensetzung
AU646910B2 (en) 1990-10-25 1994-03-10 Schering Corporation Process for preparing florfenicol, its analogs and oxazoline intermediates thereto
US5184573A (en) 1992-02-21 1993-02-09 Stevens Jr John L Animal collar
US5352832A (en) 1992-12-18 1994-10-04 Schering Corporation Asymmetric process for preparing florfenicol, thiamphenicol chloramphenicol and oxazoline intermediates
US5399717A (en) 1993-09-29 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Glycosidation route to 4"-epi-methylamino-4"-deoxyavermectin B1
US5555848A (en) 1995-05-17 1996-09-17 Trujillo; Wendy J. Pet/flea collar
US5958888A (en) 1996-07-02 1999-09-28 Merial, Inc. Water miscible macrolide solutions
US6271255B1 (en) 1996-07-05 2001-08-07 Biotica Technology Limited Erythromycins and process for their preparation
US5663361A (en) 1996-08-19 1997-09-02 Schering Corporation Process for preparing intermediates to florfenicol
US6339063B1 (en) 1997-09-10 2002-01-15 Merck & Co., Inc. 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents
JP2003512290A (ja) 1997-09-10 2003-04-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 家畜抗菌剤としての８ａ−アザライド
AP9801420A0 (en) 1998-01-02 1998-12-31 Pfizer Prod Inc Novel macrolides.
US6239112B1 (en) 1998-07-09 2001-05-29 Merial, Inc. Water miscible macrolide solutions
CZ299375B6 (cs) 1998-11-30 2008-07-09 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Ftalamidové deriváty nebo jejich soli, zemedelsko-zahradnický insekticid je obsahující a jeho použití
CA2411293A1 (en) 1999-01-28 2000-07-28 Pfizer Products Inc. Novel azalides and methods of making same
DE60003586T2 (de) 2000-01-27 2004-01-08 Pfizer Products Inc., Groton Antibiotische azalid-zusammensetzungen
MY138097A (en) 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
RU2263117C2 (ru) 2001-04-27 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. Способ получения 4"-замещенных производных 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина а
TWI312274B (en) 2001-08-13 2009-07-21 Du Pont Method for controlling particular insect pests by applying anthranilamide compounds
TWI283164B (en) 2001-09-21 2007-07-01 Du Pont Anthranilamide arthropodicide treatment
BR0308289A (pt) 2002-03-08 2005-01-11 Schering Plough Ltd Antibióticos do tipo florfenicol
PL209772B1 (pl) 2003-01-28 2011-10-31 Du Pont Antraniloamidy, środek do zwalczania szkodnika będącego bezkręgowcem i sposób zwalczania szkodnika będącego bezkręgowcem
TWI401023B (zh) 2008-02-06 2013-07-11 Du Pont 中離子農藥
JP2013501059A (ja) 2009-08-05 2013-01-10 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー メソイオン性殺虫剤
MX2012001646A (es) 2009-08-05 2012-03-21 Du Pont Pesticidas mesoionicos.
UA107804C2 (en) 2009-08-05 2015-02-25 Du Pont Mixtures of pesticides mezoionnyh
UA110924C2 (uk) 2009-08-05 2016-03-10 Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані Мезоіонні пестициди
TWI528899B (zh) 2010-12-29 2016-04-11 杜邦股份有限公司 中離子性殺蟲劑
WO2012106495A1 (en) 2011-02-03 2012-08-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Mesoionic pesticides

Also Published As

Publication number Publication date
TW200936051A (en) 2009-09-01
UY31633A1 (es) 2009-09-30
DK2240454T3 (da) 2013-07-22
HRP20130501T1 (en) 2013-08-31
MX352783B (es) 2017-12-08
MA32026B1 (fr) 2011-01-03
CN101939302B (zh) 2014-10-29
US9018220B2 (en) 2015-04-28
AU2009212715A1 (en) 2009-08-13
TWI401023B (zh) 2013-07-11
NZ586799A (en) 2012-03-30
PH12014500760A1 (en) 2016-07-11
KR101495468B1 (ko) 2015-02-23
JP2011511080A (ja) 2011-04-07
BRPI0905936B1 (pt) 2019-12-24
EP2559687A1 (en) 2013-02-20
ZA201105120B (en) 2013-04-24
PH12014500760B1 (en) 2016-07-11
SI2240454T1 (sl) 2013-08-30
EP2240454A1 (en) 2010-10-20
TWI468407B (zh) 2015-01-11
IL226126A0 (en) 2013-06-27
TW201247667A (en) 2012-12-01
CA2713347A1 (en) 2009-08-13
US8552007B2 (en) 2013-10-08
EP2240454B1 (en) 2013-04-24
EA201200715A1 (ru) 2012-10-30
CN104311554B (zh) 2017-05-24
BRPI0905936A2 (pt) 2015-06-30
CN104311554A (zh) 2015-01-28
KR20130128472A (ko) 2013-11-26
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