PT2076556E

PT2076556E - Polímeros bioreabsorvíveis

Info

Publication number: PT2076556E
Application number: PT07824187T
Authority: PT
Inventors: Donald Magnus Nicolson; Janet Anne Halliday; Jukka Touminen; Amaia Zurutuza
Original assignee: Controlled Therapeutics Sct
Priority date: 2006-10-18
Filing date: 2007-10-15
Publication date: 2010-06-17
Also published as: CN101541849A; EP2076556A1; ATE461235T1; PL2076556T3; WO2008047100A1; GB0620685D0; EP2076556B1; CA2664545C; ES2342503T3; AU2007311654B2; US20100317745A1; CN101541849B; CA2664545A1; DK2076556T3; JP5394244B2; AU2007311654A1; BRPI0717632B1; BRPI0717632B8; JP2010506991A; DE602007005391D1

Description

-1 - DESCRIÇÃO "POLÍMEROS BIOREABSORVÍVEIS"

Descrição Área da Invenção

Esta invenção diz respeito a polímeros bioreabsorvíveis derivados das unidades estruturais compostas por caprolactona, polióis e diisocianatos, e ao fabrico de polímeros bioreabsorvíveis.

Antecedentes da Invenção

Os polímeros bioreabsorvíveis e/ou biodegradáveis (isto é, biopolímeros) podem ser divididos em polímeros naturais e sintéticos. Aos polímeros naturais pertencem, por exemplo, as proteínas, polissacáridos e lenhina. Os biopolímeros sintéticos são, por exemplo, poliésteres alifáticos, poliortoésteres, alguns policarbonatos alifáticos, polianidridos e alguns poliuretanos. Os biopolímeros podem também ser produzidos por micróbios, por exemplo polihidroxialcanoatos. 0 grupo mais importante de polímeros biodegradáveis tem como base os poliésteres alifáticos, cuja degradação é principalmente baseada nas ligações de éster hidrolisáveis. Os polímeros bioreabsorvíveis degradam-se no ambiente fisiológico e os produtos resultantes da degradação são eliminados através dos rins ou totalmente bioabsorvíveis. De acordo com uma -2- definição rigorosa, os polímeros biodegradáveis necessitam de enzimas ou microrganismos para a degradação hidrolítica ou oxidativa. Mas, regra geral, um polímero que perca a sua massa com o decorrer do tempo no organismo vivo é denominado de polímero absorvível, reabsorvível, bioreabsorvível ou biodegradável. Esta terminologia aplica-se nesta invenção independentemente do modo de degradação do polímero, por outras palavras, tanto para a degradação enzimática e não-enzimática e/ou para a erosão.

Os polímeros biodegradáveis são utilizados e estudados num número cada vez maior de aplicações biomédicas, tais como dispositivos de libertação de fármacos controladas, implantes e suturas reabsorviveis, assim como aplicações produzidas em massa tais como empacotamento, revestimento de papel, fibras, películas e outros artigos descartáveis. Estas aplicações fornecem requisitos especiais aos polímeros e monómeros. Estes polímeros são, regra geral, necessários para serem biodegradáveis e não-tóxicos, ou nas aplicações médicas, bioreabsorvíveis e/ou biocompatíveis. Por outro lado, os polímeros deverão possuir boas propriedades químicas, mecânicas, térmicas e reológicas.

Nas últimas décadas, sistemas inovadores de libertação controlada de fármacos atraíram o interesse devido às suas potenciais vantagens. Por exemplo, a segurança e a eficácia de muitos fármacos podem ser melhoradas se estes forem administrados por sistemas de libertação inovadores. Para muitos fármacos, é desejável uma concentração de plasma constante, em especial para os fármacos que demonstram fracos índices terapêuticos. Os dispositivos bioreabsorvíveis representam o estado da -3- técnica na libertação de fármacos e no tratamento de problemas ortopédicos, tais como a utilização de implantes na fixação de fracturas e reparação de ligamentos. Os polímeros biodegradáveis aplicados como sistemas de libertação de fármacos não necessitam de posterior remoção cirúrgica, pois o fornecimento de fármacos foi esgotado. Foram principalmente investigadas hastes, microesferas e pilulas para implante. A policaprolactona (PCL) está entre o polimero bioreabsorvivel mais vulgar e bem estudado. A estrutura molecular de repetição do homopolimero PCL consiste em cinco grupos de metilo não-polar e um único grupo de éster polar. Este poliéster de elevado peso molecular é convencionalmente produzido pela polimerização de abertura de anel do monómero cíclico, isto é, ε-caprolactona. É utilizado um catalisador para iniciar a polimerização e pode ser utilizado um inibidor, como o álcool, para controlar a taxa de reacção e regular o peso molecular médio. A PCL é um polímero semi-cristalino (-40-50%), resistente, dúctil e hidrofóbico com excelentes características mecânicas dotado de um baixo ponto de fusão de 60°C e uma temperatura de transição vítrea de -60°C. O poli(etileno glicol) é um polímero biocompatível e de elevada solubilidade em água (hidrofílico) . Os poli(etileno glicóis) são poli(óxidos de etileno) de baixo peso molecular (<20000g/mol) composta pela unidade de repetição -CH2CH2O-. PEG é um polímero altamente cristalino (-90-95%) com um baixo ponto de fusão de 60°C e uma temperatura de transição vítrea de -55 a -70°C. Estes compostos disfuncionais contêm grupos finais de hidroxilo, podendo ainda reagir e de cadeia estendida com -4- diisocianatos ou utilizados como iniciadores para polimerizações de abertura de anel. Os PEG são unidades estruturais bem conhecidas incluídas nos higrogéis de poliuretano com ligações transversais (publicações EP0016652 e EP0016654) e higrogéis de poliuretano linear (publicação PCT W02004029125).

Copolímeros em bloco anfifílicos, por exemplo, copolímeros PEG-PCL, atraíram recentemente a atenção na área da medicina e biologia como portadores micelares, vesículas de polímero e matrizes de polímero. 0 copolímero tribloco pcl-peg-pcl possui uma fase comportamento em misturas e a capacidade para formar nanoestruturas revestidas tipo micelas poliméricas num solvente selectivo, no qual um bloco é solúvel (J. Polym. Sei. Part A Polym. Chem., 1997, 35, 709-714; Adv. Drug Delivery Rev., 2001, 53, 95-108) .

Contudo, os polímeros anteriormente mencionados sofrem de uma série de desvantagens práticas. A taxa e o mecanismo de degradação parecem depender de uma série de factores, tais como a estrutura química do polímero e das condições ambientais circundantes, tais como o meio de degradação. Foram identificadas duas fases no processo de degradação de poliésteres alifáticos. Inicialmente, a degradação prossegue através de cisão de cadeia hidrolítica aleatória das ligações de éster, conduzindo a uma diminuição no peso molecular. Na segunda fase pode observar-se uma perda de peso mensurável para além da cisão de cadeia. Outra observação é a de que a policaprolactona se degrada muito mais lentamente do que, por exemplo, o poliláctico. A longa duração de degradação da -5- policaprolactona (-24 meses) é, regra geral, uma desvantagem para as aplicações médicas. É finalidade desta invenção evitar e/ou atenuar as desvantagens dos polímeros bioreabsorvíveis conhecidos. Em especial, é objectivo desta invenção fornecer uma abordagem consistente e/ou flexível ao prever polímeros com diferentes propriedades de degradação que possam ser seleccionados de acordo com a utilização a que são destinados os polímeros, incluindo polímeros com diferentes taxas de degradação. É ainda objecto desta invenção fornecer polímeros de poliuretano bioreabsorvíveis que cumpram um ou mais destes objectivos. Um objectivo preferido é o de fornecer polímeros de poliuretano bioreabsorvíveis cuja degradação não seja tóxica.

Resumo da Invenção

De acordo com um primeiro aspecto desta invenção, existe um polímero que pode ser obtido por reacção conjunta: (a) um pré-polímero composto por unidades copolimerizadas de uma caprolactona e poli(óxido de alquileno); (b) um policaprolactona diol composto por unidades copolimerizadas de uma caprolactona e um diol C2-C<s; e (c) um diisocianato.

Em alternativa, a invenção fornece um polímero composto por partes derivadas dos componentes mencionados (a), (b) e (c) ligados.

De preferência, as partes de poli(óxido de alquileno) do pré-polímero (componente (a)), são -6- seleccionadas de um poli (óxido de alquileno C2-C3) ou das suas misturas. Ainda preferido é um poli(óxido de alquileno C2), por exemplo, derivado de um poli (C2 óxido de alquileno) diol, ou seja, poli(óxido de etileno) dióis, por exemplo poli(etileno glicóis) . Regra geral, e desejavelmente, as partes de poli(óxido de alquileno) deverão ser solúveis em água para ajudar na degradação dos polímeros objecto em meios aquosos.

Os poli(etileno glicóis), exemplo de um óxido de polietileno, podem ser preparados através da adição de óxido de etileno no etileno glicol para produzir um polietileno glicol disfuncional com a estrutura HO (CH2CH20) nH, em que "n" é um número inteiro de 1 a 800, dependendo do peso molecular. Os óxidos de polietileno contêm a unidade de repetição (CH2CH20) e são convenientemente preparados pela adição "stepwise" de óxido de etileno num composto com um átomo de hidrogénio reactivo.

Os poli(etileno glicóis) utilizados nesta invenção são, regra geral, polióis lineares com um peso molecular médio de cerca de 200 g/mol a cerca de 35, 000 g/mol, em especial cerca de 300 g/mol a cerca de 10,000 g/mol, especialmente cerca de 400 g/mol a cerca de 8000 g/mol, por exemplo cerca de 400, 600, 2000, 4000 ou 8000 g/mol.

Por isso, e de preferência, o componente (a) compreende um copolímero de caprolactona e um poli(etileno glicol) com um peso molecular relativamente baixo a médio. O componente (a) pode ser constituído, por exemplo, por polimerização com a caprolactona e o poliol composto por partes de poli(óxido de alquileno), para fornecer um copolímero de poli(óxido de alquileno)caprolactona de -7- dihidróxilo linear final para utilização como um pré-polímero na preparação do polímero objecto.

Por exemplo, a ε-caprolactona pode reagir, numa reacção de abertura de anel, com um poli(etileno glicol) para fornecer um copolímero de poli(óxido de alquileno) caprolactona de dihidróxilo linear final para utilização como um pré-polímero na preparação do polímero objecto.

Esse pré-polímero é, habitualmente, dotado de uma estrutura ABA, por exemplo (CAP) n-PEG-(CAP) n, isto é, um dotado de blocos de unidades contínuas de caprolactona que acompanham lateralmente uma unidade PEG, por exemplo -CAP-CAP-CAP-PEG-CAP-CAP-CAP, e o número médio de unidades contínuas (ou seja, o valor de "n") da caprolactona em cada bloco de segmentos de policaprolactona é, regra geral, cerca de entre 3 a 40, de preferência cerca de entre 4 a 35, e mais preferivelmente cerca de entre 5 a 31, por exemplo, seleccionadas das unidades 5, 9,5 e 31.

Regra geral, na preparação do componente (a), a polimerização prossegue com o auxílio de um catalisador. Um catalisador habitual na polimerização é o octoato de estanho.

Os entendidos na matéria poderão verificar que, na preparação do pré-polímero (componente (a)), a parte de poli(óxido de alquileno), aqui anteriormente mencionada ser de preferência um poli(etileno glicol)(isto é, PEG), pode ser considerada um iniciador. As condições de reacção exactas utilizadas serão facilmente determinadas pelos entendidos na matéria. Podem ser utilizados outros comonómeros, copolímeros e catalisadores nesta polimerização de abertura de anel, caso sejam desejadas outras propriedades diferentes no produto, tais como -8- elasticidade, taxa de degradação e de libertação, sendo que a escolha de outros ingredientes será nítida para os entendidos na matéria.

Regra geral, na preparação do pré-polímero, a razão molar de caprolactona para iniciador (por exemplo, PEG) é, habitualmente, da ordem de 2:cerca de 1 até cerca de 124: cerca de 1, por exemplo cerca de 10: cerca de 1, cerca de 19:cerca de 1 ou cerca de 62:cerca de 1. O componente diol C2-C6 do policaprolactona diol (componente (b)), pode ser qualquer diol orgânico com um peso molecular relativamente baixo comparado com a parte de poli (óxido de alquileno) contida no componente (a) de pré-polímero diol.

Por exemplo, o diol C2-C6 pode ser escolhido dos dióis com uma estrutura: HO- (CH2)m-OH, em que "m" é um número escolhido de 2-6, por exemplo, 1,2-etileno glicol, 1, 4-butanodiol, 1,5-pentanodiol ou 1, 6-hexanodiol.

Em alternativa, o diol C2-C6 pode ser seleccionado dos dióis constituídos por polímeros ou oligómeros com baixo peso molecular seleccionados dos poli(óxido de alquileno) dióis.

De preferência, esses poli(óxido de alquileno) dióis são seleccionados de um poli(óxido de alquileno C2-C3), ou respectivas misturas. Ainda de preferência ainda são os poli (óxido de alquileno C2-C3) dióis de baixo peso molecular, isto é, poli(óxido de alquileno C2-C3) dióis de baixo peso molecular, por exemplo poli(etileno glicóis) de baixo peso molecular.

Habitualmente, o poli(etileno glicol) de baixo peso molecular possui a seguinte estrutura: HO (CH2CH20) n_H, em que "n" é um número seleccionado de 2 ou 3, isto é, são -9- preferidos os polietilenoglicóis de baixo peso molecular. Um diol alternativo preferido é o próprio etileno glicol (isto é, em que "n" é 1) . 0 diol mais preferido é o dietileno glicol, isto é, um dimero de etileno glicol, com a estrutura H0-CH2CH2-0-CH2CH2-OH.

Regra geral, e desejavelmente, o diol C2-C6 deverá ser solúvel em água para ajudar na degradação dos polímeros objecto em meios aquosos. A parte de caprolactona do policaprolactona diol (componente (b)) é, de preferência, derivado da ε- caprolactona. Deste modo, a policaprolactona diol é, de preferência, derivada da ε-caprolactona numa reacçao de abertura de anel com um diol de baixo peso molecular como um iniciador, sendo que, ele próprio, se encontra incluído na policaprolactona diol. Por exemplo, essa policaprolactona diol pode ser preparada através da reacção da ε-caprolactona e do dietileno glicol numa reacção de abertura de anel para fornecer um poli(co-caprolactona-dietileno glicol de dihidróxilo linear final. Pode ser utilizado um catalisador na preparação da policaprolactona diol. Os catalisadores adequados incluem octoato de estanho, isopropóxido de alumínio e/ou n-butóxido de titânio. A taxa de caprolactona para o iniciador de diol de baixo peso molecular pode ser seleccionada de acordo com os princípios facilmente disponíveis para os entendidos na matéria. Habitualmente, quando o poli(etileno glicol de baixo peso molecular é utilizado como um diol de baixo peso molecular, a taxa de caprolactona:etileno glicol é da ordem de 4: cerca 2, e o copolímero pode ser dotado da seguinte -10- estrutura como exemplo: OH-CAP-CAP-EG-EG-CAP-CAP-OH, em que CAP representa o anel de caprolactona aberto na orientação adequada, isto é, a unidade - (CH2) 5C (O) O- ou -O (O) C (CH2) 5- e EG representa uma unidade de etileno glicol. Poderá ser verificado que a ordem e o posicionamento das unidades CAP nas moléculas do copolímero pode variar. O componente (c) de diisocianato é, de preferência, diisocianato de butano-1,4, diisocianato de 1,6-hexametileno, ou diisocianato de L-lisina, etc.

Estes diisocianatos são especialmente adequados para aplicações em que os produtos de degradação tóxicos devem ser evitados, por exemplo, em aplicações biomédicas. 0 diisocianato de butano-1,4 é o preferido.

Regra geral, os poliuretanos biomédicos e biodegradáveis contêm diisocianatos aromáticos, cicloalifáticos ou alifáticos, que podem produzir substâncias tóxicas ou fragmentos após degradação. É habitualmente aceite que, na degradação dos poliuretanos, quaisquer unidades estruturais de diisocianato não-reactivo hidrolisam as suas respectivas aminas. É sobejamente sabido que a maioria destas diaminas são tóxicas, cancerígenas e/ou mutagénicas. Na publicação internacional W09964491, a utilização do diisocianato de butano-1,4 (BDI) não-tóxico é demonstrada no fabrico de poliuretanos biomédicos com um comprimento uniforme do bloco. O Requerente desta invenção considera que a utilização do diisocianato de butano-1,4 possui uma série de vantagens devido à degradação que produz diamina de butano-1,4, também conhecida como putrescina, presente em células de mamíferos. (J. Polym. Buli., 1997, 38, 211-218). -11-

Deste modo, uma vantagem adicional de, pelo menos, um modelo desta invenção é a utilização de matérias-primas biocompativeis no fabrico dos poliuretanos, que produzem polímeros não-tóxicos, biocompativeis e produtos resultantes da degradação.

Contudo, nas aplicações nas quais a toxicidade dos produtos de degradação não é tão importante, pode ser utilizado qualquer diisocianato vulgarmente utilizado para formar poliuretanos (incluindo os anteriormente descritos), e incluindo diisocianatos tais como diisocianato de diciclohexilmetano-4, 4 e difenilmetano de diisocianato-4,4.

Os polímeros bioreabsorviveis desta invenção podem degradar no ambiente fisiológico de animais, e os produtos resultantes da degradação são eliminados através dos rins ou totalmente bioabsorviveis. De acordo com uma definição, os polímeros biodegradáveis necessitam de enzimas ou microrganismos para a degradação hidrolítica ou oxidativa. Mas, regra geral, um polímero que perca a sua massa com o decorrer do tempo no organismo vivo é denominado de polimero absorvível, reabsorvivel, bioreabsorvivel ou biodegradável. Esta terminologia aplica-se nesta invenção, independentemente do modo de degradação do polimero, ou, por outras palavras, tanto para a degradação enzimática e não-enzimática e/ou para a erosão.

Tal como anteriormente indicado, o processo de polimerização utilizado no fabrico do polimero bioreabsorvivel desta invenção envolve, habitualmente, uma polimerização de abertura de anel e uma reacção de poliadição para obter poli (co-caprolactona PEG de bloco)uretanos. Conformemente, esta invenção estende-se também ao processo utilizado para o fabrico de polímeros. -12-

De acordo ainda com outro aspecto desta invenção, existe um método para a preparação de um polimero composto por: (1) fornecer: (a) um pré-polimero composto por unidades copolimerizadas de uma caprolactona e poli (óxido de alquileno) ; (b) um policaprolactona diol composto por unidades copolimerizadas de uma caprolactona e um diol C2-C6; e (c) um diisocianato; e (2) componentes (a), (b) e (c) que reagem juntos.

Na preparação do polimero objecto, o componente (a) de pré-polimero pode reagir com os componentes (b) e (c) para fornecer um polimero final. De preferência, o pré-polímero é combinado, primeiro, através da mistura (por exemplo pela fusão) com o componente (b), seguido pela reacção com o diisocianato do componente (c).

Os entendidos na matéria poderão verificar que podem ser utilizados outros modos de funcionamento para produzir polimeros. 0 pré-polimero do componente (a) é, regra geral, produzido por polimerização juntamente com caprolactona e um poli(óxido de alquileno) diol. De preferência, é utilizado um catalisador durante esta reacção de polimerização. A reacção é, de preferência, conduzida numa atmosfera inerte, como, por exemplo, sob uma atmosfera de azoto seco.

Catalisadores adequados incluem octoato de estanho, isopropóxido de aluminio e/ou n-butóxido de titânio.

Através da utilização de diferentes taxas molares do componente (a) (pré-polimero), componente (b) (por -13- exemplo, poli (co-caprolactona-dietileno glicol) e diisocianato (por exemplo BDI), a estrutura da fase, taxa de degradação e propriedades mecânicas dos produtos de polímero finais podem ser adaptadas. Os entendidos na matéria podem criteriosamente seleccionar as taxas de componentes e os tempos de reacção, e outras condições adequadas, para proporcionar as propriedades finais do produto de polímero desejado.

Regra geral, a taxa mole do componente (a) para o componente (b) para o componente (c) é da ordem de 0,15-1,5 para cerca de 1,0 para cerca de 1,0-2,75, especialmente cerca de 0,2-1,0 para cerca de 1,0 para cerca de 1,21-2,5. Uma taxa preferida é de cerca de 0,25-1,0 para cerca de 1,0 para cerca de 2,5.

Tal como em cima descrito, esta invenção emprega, regra geral, um método de polimerização de duas fases, incluindo uma polimerização de abertura de anel e reacção de cadeia estendida, no fabrico do polímero bioreabsorvível objecto. Este processo directo de duas fases oferece um número de possibilidades versáteis para adaptar a estrutura e as propriedades dos componentes (a) e (b) do polímero e o polímero final, permitindo, desse modo, que o polímero seja utilizado para uma grande variedade de finalidades. Vários monómeros e polímeros de baixo peso molecular podem ser introduzidos durante as fases descritas da síntese, seja durante o fabrico dos componentes (a) ou (b), ou durante a preparação do polímero final. Deste modo, uma grande variedade de propriedades do polímero podem ser obtidas no polímero final, utilizando os materiais anteriormente referidos através da alteração da composição molar. Esta invenção fornece uma solução aos inconvenientes -14- característicos encontrados nos copolímeros com base em caprolactona/PEG, incluindo variações de propriedades de estrutura limitada, lenta degradação e taxas de dissolução.

Regra geral, qualquer reactor de polimerização convencional pode ser utilizado no fabrico dos poliuretanos presentes nesta invenção, por exemplo, um reactor de alimentação, reactor de tanque agitado continuo (CSTR), uma extrusora, reacção de moldagem por injecção (RIM), reactor de tubos, reactor de encanamentos e/ou misturadora de fusão. Outro processamento destes polímeros biodegradáveis pode ser efectuado através de métodos de processamento convencionais adequados para polímeros termoplásticos, tais como moldagem por injecção, extrusão, pultrusão, moldagem por sopro, evaporação de solvente e outras técnicas de moldagem e evaporação, assim como técnicas de dispersão, espuma e de formação de película.

Tal como anteriormente descrito, o leitor entendido na matéria irá compreender que esta invenção tem como base a descoberta de que apenas alguns monómeros e polímeros parecem preencher as exigências necessárias para polímeros bioreabsorvíveis adaptados, não-tóxicos. A copolimerização pode ser utilizada para aumentar a taxa de degradação, e a taxa de degradação dos copolímeros de caprolactona pode ser alterada através das variações da estrutura dos comonómeros, da composição molar e do peso molecular do polímero. 0 meio de degradação pode também afectar o comportamento da degradação.

Os polímeros nesta invenção podem ser utilmente aplicados como dispositivos de libertação de fármacos. 0 comportamento da fase dos polímeros compostos de um bloco altamente cristalino e um bloco de borracha, combinados com -15- a própria natureza muito hidrofilica e hidrofóbica de cada bloco, torna-os desejáveis como sistemas de libertação de fármacos, porque a permeabilidade de cada componente individual, ou fase, para diferentes fármacos carregados pode diferir muito, dependendo das propriedades do fármaco em especial carregado no polímero. Além disso, os processos flexíveis da invenção permitem que as propriedades do polímero sejam seleccionadas para se adequarem ao fármaco desejado, e adaptadas à forma como a fármaco é carregada e depois libertada do polímero. Esta situação proporciona a oportunidade para produzir um perfil de libertação desejada para um fármaco seleccionado.

Os polímeros bioreabsorvíveis desta invenção podem ser aplicados a uma grande variedade de utilizações, e essas utilizações encontram-se incluídas no âmbito desta invenção. 0 polímero pode ser utilizado como uma matriz para sistemas de libertação de fármacos, por exemplo, como implantes carregados de fármacos, micro e nanopartículas, micelas, pensos, supositórios ou lentes de contacto. Qualquer fármaco pode, potencialmente, ser carregado nos polímeros bioreabsorvíveis desta invenção. Além disso, o polímero bioreabsorvível pode ser utilizado noutras aplicações biomédicas, tais como implantes, armações, redes ou suturas reabsorvíveis, assim como aplicações produzidas em massa, tais como empacotamento, revestimento de papel, fibras, películas ou outros artigos descartáveis.

Deste modo, esta invenção proporciona também compostos de libertação controlada que compreendem o polímero bioreabsorvível juntamente com um agente activo. 0 agente activo pode ser um agente farmacologicamente activo para utilização humana ou animal. Pode também ser um -16- qualquer agente em que são necessárias propriedades de libertação continua (isto é, algicidas, fertilizantes, etc.)· Tais compostos podem ser fornecidos como formas de dosagem sólida, incluindo supositórios, pessários para utilização vaginal, aplicadores bucais para administração oral, pensos ou películas transdérmicas, implantes subcutâneos, etc.

Os polímeros desta invenção podem ser carregados com um agente activo com o recurso a qualquer uma das técnicas facilmente disponíveis aos entendidos na matéria. Um método de carregamento pode envolver a dissolução do polímero numa solução do agente activo e micropartículas de precipitação com técnicas de emulsão dupla. Podem também ser aplicadas outras técnicas de processamento convencional para o processamento de polímeros termoplásticos para o carregamento de polímeros desta invenção com um agente activo. Por exemplo, tais técnicas podem incluir técnicas de carga de difusão e de prensagem de comprimidos. A carga de difusão pode envolver, por exemplo, a tomada de um agente activo de uma solução que entra em contacto com o polímero.

Os agentes farmacologicamente activos especialmente importantes incluem:

Proteínas, tais como alfa, beta e gama interferão, insulina, hormona humana do crescimento, leuprolida; peptídeos, tais como antagonistas da oxitocina; enzimas e inibidores enzimáticos; Benzodiazepinas (por exemplo, midazolam) ; Agentes anti-enxaqueca (por exemplo, triptofanos, ergotamina e seus derivados); Agentes anti- -17- infecciosos (por exemplo, azóis e tratamentos para a vaginose bacteriana ou cândida); e agentes oftálmicos (por exemplo, latanaprosta).

Uma lista detalhada de agentes activos inclui antagonistas de receptores H2, antimuscarinicos, análogos da prostaglandina, inibidor da bomba de protões, aminossalicilatos, corticosteroide, agente quelante, glicósido cardiaco, inibidor da fosfodiesterase, tiazida, diurético, inibidor da anidrase carbónica, anti-hipertensivo, anticancerigeno, antidepressivo, bloqueador dos canais de cálcio, analgésico, antagonista opiáceo, antiplaquetário, anticoagulante, fibrinolitico, estatina, agonista adrenérgico, beta-bloqueador, anti-histaminico, estimulante respiratório, expectorante, benzodiazepina, barbituratos, ansioliticos, antipsicóticos, antidepressivos triciclicos, antagonista 5HTi, opiáceo, agonista 5HTi, antiemético, antiepiléptico, dopaminérgico, antibiótico, antifúngico, anti-helmintico, antiviral, antiprotozoário, antidiabético, insulina, tirotóxina, hormona sexual feminina, hormona sexual masculina, antiestrogénio, hipotalâmico, hormona pituitária, antagonista da hormona pituitária, antagonista da hormona antidiurética bisfosfonato, estimulante do receptor da dopamina androgénio, anti-inflamatório não esteróide, anestésico local imunossupressor, sedativo, antipsoriásico, sais de prata, antibacteriano para tratamento tópico, vacina.

Os polímeros desta invenção degradam-se em água, em soluções tampão aquosas, fluidos fisiológicos, terra, húmus, água do mar e água potável, e outros idênticos, durante grandes períodos de tempo. O composto do polímero e a temperatura podem provocar diferentes taxas de -18- degradação, podendo ser rapidamente determinadas por entendidos na matéria.

Regra geral, quando em funcionamento, o polimero pode ser sujeito a uma temperatura de cerca de 10°C a cerca de 95°C, de preferência de cerca de 25°C a 45°C, habitualmente de cerca de 30°C a 38°C, por exemplo, 37°C. 0 tempo que demora a degradação do polimero, isto é, a perder toda a sua massa, pode variar muito, por exemplo, habitualmente na ordem de uma semana a 150 semanas (isto é, cerca de 3 anos), de preferência de cerca de 2 semanas a cerca de 100 semanas, por exemplo, de cerca de 2 semanas a cerca de 60 semanas, como, por exemplo, 4 semanas ou 52 semanas. O tempo de degradação pode ser adaptado à finalidade da aplicação final. O Requerente demonstrou que os objectivos aqui descritos são satisfeitos pelos polímeros objecto, em especial os copolímeros de poliuretano de caprolactona-PEG.

Descrição Detalhada da Invenção

Os modelos desta invenção são descritos com maior detalhe nos seguintes exemplos não limitativos, com referência para os desenhos, nos quais: A Figura 1 apresenta a biodegradação do Polímero 21 e do Polímero 1 em água desmineralizada a 37°C. A Figura 2 apresenta a biodegradação do Polímero 11, Polímero 9, Polímero 15, Polímero 10, Polímero 8, Polímero 21 e do Polímero 26 em tampão fosfato a 37°C; e A Figura 3 apresenta a biodegradação do Polímero 11 e do Polímero 15 em água desmineralizada a 55°C. -19-

Exemplo 1: Fabrico de pré-polímeros bioreabsorvíveis lineares com diferente estrutura e comprimentos de bloco para posterior síntese de poliuretano 0 comprimento do bloco PEG (400, 600, 2000, 4000 e 8000 g/mol) e bloco de caprolactona (500-3500 g/mol) foi alterado. O peso molecular do pré-polímero alvo foi seleccionado para entre 1000-11000 g/mol. As dimensões do lote dos pré-polímeros eram de cerca de 500-600 g/mol. Os pré-polímeros foram preparados para variar os seus compostos do seguinte modo (ver Quadro 1) : Lote A) Pré-Polímero A, de 273,OOg PEG400 (15,7 % em moles), 418,17g de caprolactona (84,3 % em moles) e 0,528g octoato de estanho (II), com um alvo de peso molecular teórico de 1013g/mol; Lote B) Pré-Polímero B, de 90,05g PEG400 (5,0 % em moles), 488,lOg de caprolactona (94,97 % em moles) e 0,547g de octoato de estanho (II) (0,03 % em moles), com um alvo de peso molecular teórico de 2568g/mol; Lote C) Pré-Polímero C, de 29, 95g PEG400 (1, 6 % em moles), 525, 48g de caprolactona (98,37 % em moles) e 0,569g de octoato de estanho (II) (0,03 % em moles), com um alvo de peso molecular teórico de 7418g/mol; Lote D) Pré-Polímero D, de 122,25g PEG600 (5,0 % em moles), 441,76g de caprolactona (94,97 % em moles) e 0,495g de octoato de estanho (II) (0,03 % em moles), com um alvo de peso molecular teórico de 2768g/mol; Lote E) Pré-Polímero E, de 46,80g PEG600, 547,41g de caprolactona e 0,592g de octoato de estanho (II) (0,03 % em moles), com um alvo de peso molecular teórico de 7618g/mol; Lote F) Pré-Polímero F, de 330,31g PEG (5,0 % em moles), 358,09g de caprolactona (94,97 % em moles) e 0,401g -20- de octoato de estanho (II), com um alvo de peso molecular teórico de 4168g/mol; Lote G) Pré-Polímero G, de 152,76g PEG 2000 (1, 6 % em moles), 536, 06g de caprolactona (98, 37 % em moles) e 0, 580g de octoato de estanho (II) (0,03 % em moles), com um alvo de peso molecular teórico de 9018g/mol; Lote H) Pré-Polímero H, de 549, 63g PEG4000 (10, 0 % em moles), 139,38g de caprolactona (89,97 % em moles) e 0,165g de octoato de estanho (II) (0,03 % em moles), com um alvo de peso molecular teórico de 5077g/mol; Lote I) Pré-Polímero I, de 447, 28g PEG4000 (5,0 % em moles), 239, 45g de caprolactona (94,97 % em moles) e 0,268g de octoato de estanho (II)(0,03 % em moles), com um alvo de peso molecular teórico de 6218g/mol; Lote J) Pré-Polímero J, de 257,29g PEG4000 (1,6 % em moles), 451,42g de caprolactona (98,37 % em moles) e 0,489g de octoato de estanho (II) (0,03 % em moles), com um alvo de peso molecular teórico de 11018g/mol; Lote K) Pré-Polímero K, de 584,57g PEG8000 (10,0 % em moles), 75,04g de caprolactona (89,97 % em moles) e 0,089g de octoato de estanho (II) (0,03 % em moles), com um alvo de peso molecular teórico de 9027g/mol; e Lote L) Pré-Polímero L, de 170,77g PEG8000 (5,0 mole -%), 46,28g de caprolactona (94,97 % em moles) e 0,052g de octoato de estanho (II) (0,03 % em moles), com um alvo de peso molecular teórico de 10168g/mol.

Quadro 1. Pré-polímeros sintetizados para esta invenção·

Nome do pré-polímero PEG MW teórico do pré-polímero MW teórico do bloco PCAP Número de unidades CL no bloco PCAP Temperatura (°C), tempo de reacção Pré-polímero A 400 1013 600 5 160,5h Pré-polímero B 400 2568 1084 9,5 160,6h Pré-polímero C 400 7418 3509 31 160,5h Pré-polímero D 600 2768 1084 9,5 160,6h Pré-polímero E 600 7618 3524 31 160,5h -21-

Pré-polímero F 2000 4168 1100 9,5 160,5h Pré-polímero G 2000 9018 3500 31 160,5h Pré-polímero H 4000 5077 538 5 160,4h Pré-polímero I 4000 6218 1109 9,5 160,6h Pré-polímero J 4000 11018 3500 31 160,5h Pré-polímero K 8000 9027 515 5 160,5h Pré-polímero L 8000 10168 1084 9,5 160,5h

Os pesos moleculares (Mn e Mw) e as distribuições do peso molecular foram medidos para os vários pré-polimeros através de difusão da luz de triplo ângulo combinado com o sistema de cromatografia de exclusão molecular (SEC). Foi utilizada calorimetria diferencial exploratória (DSC) para medir a temperatura de transição vítrea, o ponto de fusão e a cristalinidade dos pré-polímeros, ver Quadro 2.

Quadro 2. Pré-polímeros caracterizados com SEC juntamente com difusão da luz e experiências DSC.

Nome do pré- polímero Mn (g/mol ) SEC MWD SEC Tgi(° C) Tg2(° C) Tg3(° C) Tm! (0 C) Tm2 (° C) Tm3 (° C) Pré-polímero A - - -69,2 -43, 2 - -17, 0 12, 4 27,2 Pré-polímero B 2249 1,37 -69, 3 -21, 6 11, 0 41,6 48, 3 - Pré-polímero C 7810 1,20 -67, 1 -19, 5 - 42,9 50, 9 55, 0 Pré-polímero D 2583 1,29 -67, 0 -10, 1 - 39, 8 46, 7 53, 1 Pré-polímero E 8623 1,35 -66, 9 -10, 4 - 46, 9 53, 0 - Pré-polímero F 4525 1,27 - - - 26, 8 - - Pré-polímero G 8327 1,07 -65, 3 -3,7 - -47, 1 50, 9 - Pré-polímero H 5584 1,02 -67, 1 -1,2 - 50,5 - - Pré-polímero J - - -66, 3 - - 34,7 54, 6 - Pré-polímero K - - - - - 54,7 - - Pré-polímero L - - - - - 52,3 - -

Exemplo 2: Fabrico de um pré-polímero e polímero de hidrogel bioreabsorvível linear (Pré-Polímero M e Polímero D

Num reactor de tanque agitado de 700 ml foram introduzidas 319, OOg (10 % em moles) de PEG4000 seco (MW 4050g/mol), 80,90g (89,97 % em moles) de ε-caprolactona e 0, 096g (0,03 % em moles) de octoato de estanho por esta -22- ordem. Foi continuamente purgado azoto seco no reactor. 0 reactor por previamente aquecido a 160°C com um banho de óleo e uma velocidade de mistura de 100 rpm. PEG4000 foi seco e fundido num evaporador rotativo antes de ser adicionado ao reactor. Foram depois adicionados ε-caprolactona e, finalmente, o catalisador de octoato de estanho (II). O tempo de pré-polimerização para o pré-polímero PEG-PCL foi de quatro horas. O peso molecular teórico do pré-polímero foi de 5077 g/mol.

Para a preparação de polímero, foram adicionadas 400,08g de poli (ε-caprolactona)diol (MW 530g/mol)(PCLDI) de baixo peso molecular ao reactor e misturadas com o pré-polímero anterior. A taxa mole utilizada para o pré-polímero PEG-PCL e policaprolactona diol foi de 0,7:1. A mistura foi efectuada em nitrogénio durante 30 minutos com uma velocidade de mistura de 100 rpm e a uma temperatura de mistura de 160°C. O pré-polímero e a mistura PCLD foram armazenados num refrigerador até ser necessário.

Foram adicionadas 47,245g de pré-polímero PEG-PCL e uma mistura PCLDI num reactor de lOOml, e fundidas a 110°C durante 30 minutos em azoto. A mistura foi marcada para as 60 rpm e 3,139 ml de diisocianato de butano-1,4 (bdi), a uma razão molar de 0,7:1,0:1,7 pré-polímero PEG-PCL: PCLDI:BDI foram adicionados ao reactor. O tempo de polimerização foi de 17 minutos. O polímero foi raspado numa panela de alumínio e armazenado num dessecador para testes adicionais. (Polímero 1).

Exemplo 3: Fabrico de um polímero bioreabsorvível com uma estrutura diferente -23-

Foram misturados pré-polímero H (Quadro 1, Exemplo 1) e a policaprolactonadiol (MW-530 g/mol), secos e fundidos a vácuo a 70°C durante, pelo menos, uma hora antes de serem introduzidos no reactor previamente aquecido (110°C). A mistura de reacção foi misturada (60 rpm) durante 30 minutos em azoto antes do adicionamento de diisocianato de butano-1,4 no reactor. A razão molar entre pré-polímero, poli (ε-caprolactona)diol e BDI foi de 0,25:1,0:1,25. O tempo de reacção foi de 150 minutos. (Polímero 2 e Polímero 3). A análise DSC revelou que a temperatura de transição vítrea (Tg) e o ponto de fusão (Tm) foram de -8,7 e 38,9°C, respectivamente. Os picos característicos do uretano (N-H, 3341 cnf1) e das ligações de éster (C=0, 1731 cirf1) foram identificados no polímero bioreabsorvível com FTIR.

Exemplo 4: Fabrico de um polímero bioreabsorvível com uma estrutura diferente A polimerização de cadeia estendida foi efectuada no Exemplo 3, excepto o pré-polímero que foi o Pré-polímero H do Quadro 1 do Exemplo 1, e a razão molar entre o pré-polímero, poli (ε-caprolactona)diol e BDI foi de 1:1:2. O tempo de reacção foi de 120 minutos. (Polímero 4). A análise DSC revelou que a temperatura de transição vítrea (Tg) e o ponto de fusão (Tm) foram de -51,8 e 44,2°C, respectivamente. Os picos característicos do uretano (N-H, 3354 cnf1) e das ligações de éster (C=0, 1728 cm-1) foram identificados no polímero bioreabsorvível com FTIR. -24-

Exemplo 5: Fabrico de um polímero bioreabsorvível linear com uma estrutura diferente A polimerização de cadeia estendida foi efectuada no Exemplo 3, excepto o pré-polímero que foi o Pré-polímero J do Quadro 1 do Exemplo 1, e a razão molar entre o pré- polímero, poli (ε-caprolactona)diol e BDI foi de 1:1:2. 0 tempo de reacção foi de 20 minutos. (Polímero 5). A análise DSC revelou que a temperatura de transição vítrea (Tg) e o ponto de fusão (Tm) foram de -58,9, 17,1 e 44,7°C, respectivamente. Os picos característicos do uretano (N-H, 3384 cm”1) e das ligações de éster (C=0, 1721 cnf1) foram identificados no polímero bioreabsorvível com FTIR.

Exemplo 6: Fabrico de um polímero bioreabsorvível linear com uma estrutura diferente A polimerização de cadeia estendida foi efectuada no Exemplo 3, excepto o pré-polímero que foi o Pré-polímero J do Quadro 1 do Exemplo 1, e a razão molar entre o pré- polímero, poli (ε-caprolactona)diol e bdi foi de 1:1:2,5. O tempo de reacção foi de 120 minutos. (Polímero 6). A análise DSC revelou que a temperatura de transição vítrea (Tg) e o ponto de fusão (Tm) foram de -58,7, 16,3 e 43,6°C, respectivamente. Os picos característicos do uretano (N-H, 3381 cnf1) e das ligações de éster (C=0, 1739 cm”1) foram identificados no polímero bioreabsorvível com FTIR. -25-

Exemplo 7: Fabrico de um polímero bioreabsorvível linear com uma estrutura diferente A polimerização de cadeia estendida foi efectuada no Exemplo 3, excepto o pré-polímero que foi o Pré-polímero B do Quadro 1 do Exemplo 1, e a razão molar entre o pré-polímero, poli (ε-caprolactona)diol e BDI foi de 1:1:2,1. 0 tempo de reacção foi de 2 minutos. (Polímero 7). A análise DSC revelou que a temperatura de transição vítrea (Tg) e o ponto de fusão (Tm) foram de -54,1 e 36,1°C, respectivamente. Os picos característicos do uretano (N-H, 3379 cm”1) e das ligações de éster (C=0, 1721 cm-1) foram identificados no polímero bioreabsorvível com FTIR.

Exemplo 8: Fabrico de um polímero bioreabsorvível linear com uma estrutura diferente A polimerização de cadeia estendida foi efectuada no Exemplo 3, excepto o pré-polímero que foi o Pré-polímero C do Quadro 1 do Exemplo 1, e a razão molar entre o pré-polímero, poli (ε-caprolactona)diol e BDI foi de 1:1:2,1. 0 tempo de reacção foi de 60 minutos. (Polímero 8). A análise DSC revelou que a temperatura de transição vítrea (Tg) e o ponto de fusão (Tm) foram de -61,4 e 49,5°C, respectivamente. Os picos característicos do uretano (N-H, 3387 cnT1) e das ligações de éster (C=0, 1728 cm”1) foram identificados no polímero bioreabsorvível com FTIR. -26-

Exemplo 9: Fabrico de um polímero bioreabsorvível linear com uma estrutura diferente A polimerização de cadeia estendida foi efectuada no Exemplo 3, excepto o pré-polímero que foi o Pré-polímero D do Quadro 1 do Exemplo 1, e a razão molar entre o pré-polímero, poli (ε-caprolactona) diol e BDI foi de 1:1:2. 0 tempo de reacção foi de 60 minutos. (Polímero 9). A análise DSC revelou que a temperatura de transição vítrea (Tg) e o ponto de fusão (Tm) foram de -55,7 e 31,7°C, respectivamente. Os picos característicos do uretano (N-H, 3378 cm”1) e das ligações de éster (C=0, 1728 cm”1) foram identificados no polímero bioreabsorvível com FTIR.

Exemplo 10: Fabrico de um polímero bioreabsorvível linear com uma estrutura diferente A polimerização de cadeia estendida foi efectuada no Exemplo 3, excepto o pré-polímero que foi o Pré-polímero D do Quadro 1 do Exemplo 1, e a razão molar entre o pré-polímero, poli (ε-caprolactona)diol e BDI foi de 1:1:2,2. O tempo de reacção foi de 90 minutos. (Polímero 10). A análise DSC revelou que a temperatura de transição vítrea (Tg) e o ponto de fusão (Tm) foram de -56,1 e 32,7°C, respectivamente. Os picos característicos do uretano (N-H, 3338 cm”1) e das ligações de éster (C=0, 1721 cm”1) foram identificados no polímero bioreabsorvível com FTIR. -27-

Exemplo 11: Fabrico de um polímero bioreabsorvível linear com uma estrutura diferente A polimerização de cadeia estendida foi efectuada no Exemplo 3, excepto o pré-polímero que foi o Pré-polímero E do Quadro 1 do Exemplo 1, e a razão molar entre o pré-polímero, poli (ε-caprolactona)diol e BDI foi de 1:1:2. 0 tempo de reacção foi de 60 minutos. (Polímero 11). A análise DSC revelou que a temperatura de transição vítrea (Tg) e o ponto de fusão (Tm) foram de -61,1 e 49,1°C, respectivamente. Os picos característicos do uretano (N-H, 3386 cm'1) e das ligações de éster (C=0, 1728 cm'1) foram identificados no polímero bioreabsorvível com FTIR.

Exemplo 12: Fabrico de um polímero bioreabsorvível linear com uma estrutura diferente A polimerização de cadeia estendida foi efectuada no Exemplo 3, excepto o pré-polímero que foi o Pré-polímero F do Quadro 1 do Exemplo 1, e a razão molar entre o pré-polímero, poli (ε-caprolactona)diol e BDI foi de 1:1:2,2. O tempo de reacção foi de 120 minutos. (Polímero 12). A análise DSC revelou que a temperatura de transição vítrea (Tg) e o ponto de fusão (Tm) foram de -55,4 e 22,2°C, respectivamente. Os picos característicos do uretano (N-H, 3381 cm'1) e das ligações de éster (C=0, 1732 cm'1) foram identificados no polímero bioreabsorvível com FTIR. -28-

Exemplo 13: Fabrico de um polímero bioreabsorvível linear com uma estrutura diferente A polimerização de cadeia estendida foi efectuada no Exemplo 3, excepto o pré-polímero que foi o Pré-polímero G do Quadro 1 do Exemplo 1, e a razão molar entre o pré-polímero, poli (ε-caprolactona) diol e BDI foi de 1:1:2. 0 tempo de reacção foi de 120 minutos. (Polímero 13). A análise DSC revelou que a temperatura de transição vítrea (Tg) e o ponto de fusão (Tm) foram de -63,4 e 44,1°C, respectivamente. Os picos característicos do uretano (N-H, 3384 cm”1) e das ligações de éster (C=0, 1721 cm-1) foram identificados no polímero bioreabsorvível com FTIR.

Exemplo 14: Fabrico de um polímero bioreabsorvível linear com uma estrutura diferente A polimerização de cadeia estendida foi efectuada no Exemplo 3, excepto o pré-polímero que foi o Pré-polímero K do Quadro 1 do Exemplo 1, e a razão molar entre o pré-polímero, poli (ε-caprolactona)diol e BDI foi de 1:1:2. O tempo de reacção foi de 120 minutos. (Polímero 14). A análise DSC revelou que a temperatura de transição vítrea (Tg) e o ponto de fusão (Tm) foram de -51,5 e 52,1°C, respectivamente. Os picos característicos do uretano (N-H, 3357 cnT1) e das ligações de éster (C=0, 1732 cm”1) foram identificados no polímero bioreabsorvível com FTIR.

Quadro 3. Polímeros bioreabsorvíveis sintetizados para esta invenção -29-

Nome do Polímero PEG Nome do Pré- políme ro MW teórico do pré-polímer o MW teórico do bloco CAP Pré- políme ro CAP- diol Taxa mol BDI Temperatura, tempo de reacção (°C) Polímero 8 400 Pré- políme ro C 7418 3509 1 1 2,1 120, lh Polímero 7 400 Pré- políme ro B 2568 1084 1 1 2,1 120, 2h Polímero 11 600 Pré- políme ro E 7618 3524 1 1 2 120, lh Polímero 9 600 Pré- políme ro D 2768 1084 1 1 2 120, lh Polímero 15 600 Pré- políme ro D 2768 1084 1 1 2,1 120, lh Polímero 10 600 Pré- políme ro D 2768 1084 1 1 2,2 120, lh 30 min Polímero 16 2000 Pré- políme ro F 4168 1100 1 1 2 110, 2h Polímero 17 2000 Pré- políme ro F 4168 1100 1 1 2,1 110, 2h Polímero 12 2000 Pré- políme ro F 4168 1100 1 1 2,2 110, 2h Polímero 13 2000 Pré- políme ro G 9018 3500 1 1 2 110, 2h Polímero 18 2000 Pré- políme ro G 9018 3500 1 1 2,1 110, 2h Polímero 19 2000 Pré- políme ro G 9018 3500 1 1 2,2 110, 2h Polímero 20 2000 Pré- políme 9018 3500 1 1 2,2 140, 2h -30- ro G Polímero 1 4000 Pré- políme ro M 5077 538 0,7 1 1,7 Polímero 21 4000 Pré- políme ro M 5077 538 0,7 1 1, 53 Polímero 22 4000 Pré- políme ro M 5077 538 0,7 1 1, 36 Polímero 23 4000 Monoce -lular 5077 538 0,7 1 1, 53 160, 6 min Polímero 2 4000 Pré- políme ro H 5077 538 0,25 1 1, 25 110, 2h 30 min Polímero 24 4000 Pré- políme ro H 5077 538 0,25 1 1,4 110, 2h Polímero 3 4000 Pré- políme ro H 5077 538 0,25 1 1, 25 110, 2h 2 5 min Polímero 4 4000 Pré- políme ro H 5077 538 1 1 2 110, 2h Polímero 25 4000 Pré- políme ro I 6218 1109 0,25 1 1, 25 110, 4h Polímero 26 4000 Pré- políme ro I 6218 1109 0,25 1 1, 25 110, 2h Polímero 27 4000 Pré- políme ro I 6218 1109 0,25 1 1, 25 110, 2h Polímero 5 4000 Pré- políme ro J 11018 3500 1 1 2 110, 20 min Polímero 28 4000 Pré- políme ro J 11018 3500 1 1 2,1 110, 30 min Polímero 30 4000 Pré- políme ro 11018 3500 1 1 2,2 110, 20 min -31- J Polímero 31 4000 Pré- políme ro J 11018 3500 1 1 2,2 140, lh Polímero 32 4000 Pré- políme ro J 11018 3500 1 1 2,3 110, lh Polímero 33 4000 Pré- políme ro J 11018 3500 1 1 2,4 110,2 h Polímero 6 4000 Pré- políme ro J 11018 3500 1 1 2,5 110, 2h Polímero 14 8000 Pré- políme ro K 9027 515 1 1 2 110, 2h Polímero 34 8000 Pré- políme ro K 9027 515 1 1 2,1 110, 2h Polímero 35 Pré- políme ro K 9027 515 1 1 2,2 110, 2h

Exemplo 15. A determinação do peso molecular foi efectuada para um número seleccionado de polímeros bioreabsorvíveis, apresentados no Quadro 4. O peso molecular do polímero irá determinar as suas propriedades mecânicas e surtir impacto nas suas propriedades de degradação. Por isso, é evidente a importância da determinação dos valores do peso molecular. É esperado que estes tipos de polímeros possuam um peso molecular de 100.000 (Mn), no melhor dos casos. O valor mínimo para que Mn possua propriedades mecânicas razoáveis, ou para considerar um polímero um composto, é de 30.000. Nesta invenção, os valores do peso molecular para Mn excedeu as expectativas e, na maioria dos casos, foram obtidos valores muito acima dos 100,000. -32-

Quadro 4. Análi ses do peso molecular para os polímeros seleccionados. Número Exemplo Nome do polímero PEG Nome do Pré-polímero Mw (g/mol) SEC Mn (g/mol) SEC MWD SEC Polímero 16 2000 Pré-polímero F 71..030 25. .380 2.80 12 Polímero 12 2000 Pré-polímero F 343..600 251. .600 1,37 Polímero 18 2000 Pré-polímero G 238.300 141.900 1,68 Polímero 19 2000 Pré-polímero G 218.400 126.600 1,72 Polímero 20 2000 Pré-polímero G 209.700 129.000 1,62 4 Polímero 4 4000 Pré-polímero H 206.700 131.700 1,57 5 Polímero 5 4000 Pré-polímero J 145.100 84.750 1,71 Polímero 28 4000 Pré-polímero J 191.400 126.700 1,51 Polímero 30 4000 Pré-polímero J 163.300 102.400 1,59 Polímero 31 4000 Pré-polímero J 146.900 87.210 1,68 Polímero 32 4000 Pré-polímero J 185.500 111.100 1,67 Polímero 33 4000 Pré-polímero J 136.600 76.960 1,77 6 Polímero 6 4000 Pré-polímero J 130.700 73.610 1,78 14 Polímero 14 8000 Pré-polímero K 198.300 153.900 1,29 Polímero 34 8000 Pré-polímero K 170.200 116.900 1,46 Polímero 35 8000 Pré-polímero K 160.600 115.700 1, 39

Exemplo 16. Purificação dos polímeros bioreabsorvíveis através de precipitação com solvente.

Os polímeros dos Exemplos 2 e 3 foram purificados, após polimerização, através de precipitação num não solvente. Inicialmente, os polímeros foram dissolvidos com diclorometano (DCM), clorofórmio ou tetrahidrofurano (THF), como solventes, e éter etílico como solvente do precipitado. Os polímeros precipitados foram secos a vácuo e guardados num dessecador até serem necessários. -33-

Exemplo 17. Processo de polímeros termoplásticos através de moldagem a quente e de solvente - Produção de película.

Os polímeros bioreabsorvíveis do Exemplo 3 foram secos a vácuo durante a noite antes de serem processados com pressão a quente. As temperaturas das placas superiores e inferiores foram reguladas a 130°C. Foram colocadas duas folhas de Teflon entre o molde e as placas superiores. 0 tempo de fusão foi de 2 minutos e foi seguido por uma fixação sob pressão de 30 segundos (~17 0 bar). Foi utilizada uma quantidade exacta de polímero para encher o molde. Após arrefecimento à temperatura ambientes, as amostras (30mm x lOmm x lmm) foram mecanicamente socadas e guardadas num frigorifico para análise adicional.

Películas de fusão de solvente: um número de polímeros do Quadro 3 foi dissolvido em DCM e deitado em panelas de alumínio, seguido de evaporação do solvente em câmara de fumos durante a noite.

Exemplo 18. Investigação de um mês da degradação a 37°C em água.

Para provar a bioreabsorbabilidade dos polímeros sintetizados, foram seleccionados alguns polímeros para a condução de estudos de biodegradação (Exemplos 18-20).

As amostras de polímeros (dimensões de 30 x 10 x 1 mm) para estudos de degradação foram obtidas de polímeros biodegradáveis através de películas prensadas a quente e espécimes socados delas obtidos. Foram conduzidos dois -34- tipos diferentes de estudos de degradação: um a 37°C, numa solução salina de tampão fosfato com pH 7.4 (durante 6-16 meses), Exemplo 19, e outro em água (durante 1 mês), Exemplo 18, e um estudo acelerado a 55°C, em água desmineralizada (durante 3 meses), Exemplo 20. No inicio, as amostras foram obtidas todas as semanas e, após um mês, uma vez por mês, ou ainda com menos frequência. Os resultados da degradação a 37°C em água e em tampão fosfato podem ser observadas nas figuras 1 e 2, respectivamente. A degradação acelerada pode ser observada na figura 3.

Sem nos querermos agarrar à teoria, crê-se que o mecanismo de degradação dos polímeros degradativos/desgastados a granel, habitualmente para a maioria do poliéster com base nos polímeros, consiste em duas fases principais. Na primeira fase, o peso molecular do polímero começa a degradar-se e aumenta a percentagem de entrada de água ou de dilatação. Numa fase maior, quando o peso molecular do polímero diminui abaixo dos 15000g/mol, ocorre a perda de peso ou de massa. Biomaterials, 1981, 2, 215-220. O limite para a ocorrência da perda de peso depende da natureza do polímero e da sua solubilidade no meio circundante. Os blocos hidrofílicos e hidrofóbicos podem alterar o mecanismo de degradação. Por exemplo, os polímeros extremamente hidrofóbicos com ligações hidroliticamente labiais produzem polímeros que desgastam na superfície, enquanto que as unidades de estrutura hidrofílica nos poliésteres podem remover o efeito autocatalítico dos produtos de degradação por ácido e produzir uma "verdadeira" degradação a granel sem o efeito da falta de energia. -35-

Exemplo 19. Investigação de cinco meses da degradação a 37°C em solução salina tamponada.

Os pessários para o estudo de biodegradação foram preparados como no Exemplo 18. A degradação poderá ser facilmente adaptada através da alteração do polímero. Os polímeros foram especialmente feitos para se adequarem à degradação.

Exemplo 20. Investigação de seis meses da degradação a 55°C em água desmineralizada

Os pessários para o estudo de biodegradação foram preparados como no Exemplo 18. A temperatura mais elevada aumentou a taxa de degradação. O Requerente desta invenção, em, pelo menos, um modelo, forneceu um polímero bioreabsorvível que pode ser obtido da caprolactona e PEG, diferindo dos anteriores polímeros na sua composição, propriedades, método de fabrico, taxa de degradação e utilização. O Requerente desta invenção descobriu que as propriedades dos polímeros bioreabsorvíveis anteriores dependiam das propriedades da caprolactona ou PEG. Através do diisocianato, que estende as cadeias de polímero e um caprolactona diol, os polímeros desta invenção podem incluir aspectos de todas as partes. Surpreendentemente, o requerente descobriu que a combinação das três técnicas de polimerização proporciona um maior controlo sobre a estrutura do polímero, resultando em propriedades extremamente úteis. -36-

Os modelos anteriormente descritos não deverão ser considerados como limitativos da invenção aqui descrita. -37-

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora muito cuidado tenha sido tomado na compilação das referências, erros e omissões não podem ser excluídos e o IEP não assume qualquer responsabilidade neste sentido.

Documentos de Patente citados na descrição • EP 0016652 A [0006] • EP 0016654 A [0006] • WO 2004029125 A [0006] • WO 9964491 A [0003]

Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • J. Polym. Sei. Part A Polym. Chem., 1997, vol.35, 709-714 [0007] • Adv. Drug Delivery Rev., 2001, vol.53, 95-108 [0007] • J. Polym. Buli., 1997, vol.38, 211-218 [0033] • Biomaterials, 1981, vol.2, 215-220 [0096]

Lisboa, 8/06/2010

Claims

-1- REIVINDICAÇÕES 1. Um polímero que pode ser obtido através da reacção conjunta de: (a) um pré-polímero composto por unidades copolimerizadas de uma caprolactona e grupos de poli(óxido de alquileno); (b) um policaprolactona diol composto por unidades copolimerizadas de uma caprolactona e um diol C2-C6; e (c) um diisocianato.
2. Um polímero de acordo com a reivindicação 1, em que o poli(óxido de alquileno) do pré-polímero (a) é um poli(óxido de alquileno C2-C3) ou uma sua mistura.
3. Um polímero de acordo com a reivindicação 2, em que 0 poli(óxido de alquileno) é poli(etileno glicol).
4. Um polímero de acordo com a reivindicação 3, em que o poli(etileno glicol) possui a estrutura HO(CH2CH20)n H, em que "n" é um número inteiro de 1 a 800.
5. Um polímero de acordo com a reivindicação 3 ou 4, em que o poli(etileno glicol) possui um peso molecular médio de 300 g/mol a 10.000 g/mol.
6. Um polímero de acordo com a reivindicação 5, em que o poli (etileno glicol) possui um peso molecular médio de 400 g/mol a 10.000 g/mol. -2-
7. Um polímero de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o pré-polímero (a) é um copolímero em bloco de estrutura (CAP)n-PEG (CAP)n, em que "CAP" é caprolactona e "PEG" é polietilenoglicol; e "n" em cada bloco CAP é de 3 a 40.
8. Um polímero de acordo com a reivindicação 7, em que "n" está compreendido entre 5 e 31.
9. Um polímero de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 8, em que a razão molar de caprolactona para PEG está compreendida entre 2:1 e 124:1.
10. Um polímero de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o catalisador de polimerização é o octoato de estanho.
11. Um polímero de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que um diol C2-C6 do componente (b) possui a estrutura HO- (CH2)m-OH, em que "m" está compreendido entre 2 e 6.
12. Um polímero de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que um diol C2-Cg do componente (b) é um poli(óxido de etileno).
13. Um polímero de acordo com a reivindicação 12, em que a razão de caprolactona para etilenoglicol é de 4 ou 2 . -3-
14. Um polímero de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o diisocianato (c) é diisocianato de 1,6-hexametileno, ou diisocianato de L-lisina.
15. Um polímero de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o diisocianato (c) é diisocianato de 1,4-butano.
16. Um dispositivo de libertação, que compreende o polímero de qualquer uma das reivindicações anteriores carregado com um agente activo.
17. Um dispositivo de libertação de acordo com a reivindicação 16, carregado com um agente farmaceuticamente activo.
18. Um método para a preparação do polímero da reivindicação 1, que compreende a reacção conjunta dos componentes (a), (b) e (c) . Lisboa, 8/06/2010 -1/3-

Figure 1 -2/3-

Figura 3 -3/3- Biodegradação a 37°C em água desmineralizada

_4_ DilaTriç ão P9lílll«M> '11 —3 % |K)S<i Restante Polirii-ftio I I —A-DilAtAÇÃO r-'.f PolíiiieiiE 15 —'Ji. |jeso Restante Polimein 15 Figura 3