PT1888595E - Compostos espiro-oxindol e seus usos como agentes terapêuticos - Google Patents

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DESCR1CA0 EPÍGRAFE: "COMPOSTOS ESPIRQ-OXINDOL E SEUS USOS COMO % ΡίΡΚΪΦΪϊ9 *3 j, XÍí jj j, ííj KAJt Kj ÍJ i i Λ presente in^ oxíndol. Em par ticui espiro-o xindol que são, por rtanto, útei; mediadas sanai outras ; doenças e c canais d .e sódio * ^ Í12i, ísi-'} iAlt íaíjO Uí% 1HVE Os canais ; de só transmem branare s, qu le airigiGâ a composros espiro-.nvencão é diricrida a comoosto; ;dio, tais como a dor, sim comt

Ia voltagem, as proteínas nervos e outras células el.ectricamente excitáveis, são um comp onenti a necessário de s ensit H J lidade, emoç ' ^ G 3 y pens ame ntos e mc ) vimen tos normais (Cati rerai 1, W ml * f Nati ire ( 2001' ) , Vol. 409, PP- 988-990). Eí lanai: ϊ consis- tem d e uma sub un i dade cl J. T. 3. 3 "l. 3. mente proce; usada que e 3 t 3 3 S o O C u. 3. ( da a subu ní d 3.d.0 3 beta auxiliares. A subun idade alfa c:·. forma o por Ό é SUll ciente a para a i unção de anal. mas a cri létíc ra e a depe ndênc: ra. oa voltagem ao gatir rg (aberX urra. e t fech l ϋ ) d .o c anal. S S O f em ρ arte, modi.fi c 3. cie s peia s subuní G 3.d.0 3 bet.a (Go 1 di n et cl -1. o y Neur on (2000), \ 1 ! 28, \ rp . 365-. 368) . C 3 d sub rrn i da.d.e alfa cont ém quatro domínic >s ho: mó rogos, I a iV, cada um com seis segm entos transai .ernbrai n 3. x e s í; rrevist os. A . subu nida cl^ ci .L x a l do canal. de sódio, formando o poro condutor de .toes Θ contendo os sensores de voltagem que regulam a. (•Ί r-j ,3 11 r'' 2 de iões de s ódio, tem uma massa molec nlar relativa c Le 2 60 . 000 . Ά cfravaçdlo electrofisiológica, a p ur i f i cação bio química e a (2003), clonagem molecular identificaram dez diferentes subunidades alfa de canal de sódio e quatro subunidades beta (Yu, F.H., et al., Sei, STKE (2004), 253; e Yu, F.H,, et ai., Neuroses. 20:7577-35). características de canais de sódio incluem activaoão

e inacti vaçã.o rápidas quando a tensão entre os dois membrana plasrr .ática de uma célula exc r t a v e í ê d.0 3 Ό (gating depen dente da voltagem) e condução Θ Z Z rente e selectiva de iões de sódio através da condução de poros intrínsecos à estrutura da proteína (Safo, C,, et ai,, Na.ture (2001), 409:1047-1051). Nos potenciais de membrana negativos estado r OS Ci una is de s ódro abrem- S 0 :;am ína.· ct i vos. G s cana is apen 3 S aberto e, uma v Pt >7 ina ct i vario t:· / de rei sou f i- 3V orec ido pe la antes ; .10 podem V O Itar a abri r- ,L cl. .j. S '30 S 0 dio va γ· Ί am. n a g ama d0 ou niperpolarizados, os canais de sódio estão fechados. Após a despolarização da membrana, '31Γ 3d' têm de se. Diferentes subtipos de canais tensão de voltagem, sobre a qual são activados e inactivados, bem como a sua cinética de activação e de inactivaçâo. A familia de proteínas do canal de sódio tem sido exten sivamente e studade i e demonstroí x e s t :ar envolvida num certo número de f unções vitais do corp o. A. investigação nesta área identificou varian tes das subunre ilades alfa que resultam em qt andes mudanç as na : função e nas ac tivid ades do canal, que podem conduzir em últim; í análise a con diçoe s fisiopatológicas maiores. Implícita com. a sua função, esta familia. d.e proteínas é considerada como sendo o ponto principal da intervenção terapêutica. N a v 1 „ 1 e Nav-1.2 apresentam uma 2 elevada expressão no cérebro (Raymond, C.K. et al., J. Biol. Chem, (2004), 279(44) :4 6234-41) e são vitais para a função cerebral normal. Em seres humanos, mutações em Navl.1 e 'Nav1.2 resultam em estados epilépticos graves e, em alguns casos, no declínio mental (Rhodes, T.H., et ai-, Proc. Natl.

Acad- Sei . EUA. (20C !4) , 101. (30) :11147-5: « f-d p. -j -y p, ^ r Ά ) ‘ * f ·- -*· * ( J. Biol. Chem. (20 04) , 24 (11) :2 6 9 0 -8; Pereira, S o f et ai., Neurology { 9 Γ) n Δ \ /L U J. ) J ) :191-2), Como tal, ambos os canais 1" d:ri s. i d n C O i j. S .1. d Θ .0 3 cl O s alvos validados para o tra. L, 3.1.1.:0 J. J L Ό de epi ieosia (ver Pu.t ) .i. 1. C 3. cão Patente PCT Publiçado de N° . WO 01/38564) . O gene Navl. 3 é amplamente expressado em todo o corpo (Raymond, C.K. et al. , ορ. cit) - Foi demonstrado que apresenta uma expressão aumentada nos neurónios senso.ria.is do corno dorsa .1 de ratos após a i. Θ .3 ao d o si .atei na nervoso (Hains B D. , et a d- 1 f U 0 Neurosci„ (20 03) , 23 (x o} :8881-92)„ Muito espec: Laiist .as na matéria c o n srõe rara ,m Nave1.3 um alv adequ; ,--3 c') rj : ira a i terapêutica da dor (La --- ! J - , e t a 1. - , C. u r r Opin - Neurc biol. (2003), (3) l Z 3 J. -720 03; Woo* d, J.N., et al, J Neuroi jíol. (2004), - 61(1):55- - “ f Chu ng, J.M . , et al, Novarti

Foim d Sy mp - (2004; Ϊ, 261:19-27; di: acussâo 27-31, Δ "7 “ 3 Δ \ - Λ .ri expressão de Kavl-i í .·· essencia ílmen te .1 im.it p'· cn 00 músc ulo (Raymond, C.K . et al., 0 P . cit). Demonst rou-se que as muta ções f; pgr ,ρ r jene Ί” 0 rp ,ρ τ c:'. ito s profundos r ia fun 0- 3. O do mú s c ulo íncluind' O r-S aralisia, ( Tamaoka .dl « f Intern Mi ad. (200 O \ } ? (9) :769-7 0) - Assim, es ? t.'. Θ canal t xade se: r cons ider; a d. o um c - .1. v o para. o t rata mento da co ntractua: :a mu sei a 1.3. .1. 3 norm 3 i. , espa smo ou paraii: sia. G0 S O d 1- O O 3 X d 13 C O F Na0. 5, 0 expressado nos ventrículos e nas 5 aurícu las do coracão Q canal príncipalmente nos (Raymond, C.K. et al., ορ. Ci t , ) , e pode ser encontrado no nó sinovial, no nó ventric aula r, e, possivelment e, nas células de Purkinje, A rápida sub ida GO po tencial de ac a ç ao ca a. r cl i a. e a e a 3 rápida condução do impulso através de tecido cardíaco deve-se à abertura de Na-„1.5. Como tal, Na.vl.. 5 é fundamental para. a génese das arritmias cardíacas. Mutações no Na„l. 5 humano resultam em vários síndromes arrítmicos, incluindo, por exemplo, 013 longo (LQT3) , s: índrome de Bragada (BS) , um defeito herdado de condução cardíaca, s í. nd.ro me da morte súbita < s inesperada nocturna (SUNOS) e sindrome dei morte s úb i ta do lactente (SMSL) (Liu, H. et ai., Am J.

Pharmacogenomics (2003), 3(3):173-9), A terapia de bloqueio do canal de cálcio tem sido amplamente utilizada no tratamento d.as arritmias ca.rdia.cas, O primeiro fármaco anti-arritmíco, a quinidina, descoberta em 1914, é classificado como um bloqueador do canal de sódio, O Kad., 6 codifica um canal. de sódio amplamente distribuído dependente da voltagem (voltage-gated) , abundante, encontrado ao longo dos sistemas nervosos central e periférico, agrupado em nódulos de Ranvier dos axónios neurais (Caldwell, J.H. et ai,, Proc, Natl. Acad, Sei, EUA (2000), 97(10):5616-20) . Embora não tenham sido detectadas mutações em seres humanos, pensa-se que o Navi.6 desempenha um papei na manifestação dos sintomas associados com. a esclerose múltipla e tem sido considerado urn alvo para o tratamento desta, doença (Craner, M.u., et al., Proc. Natl, Acad. Sei. EUA ¢2004), 101(21):8168---73). O Navi, 7 foi cionado peia primeira vez a partir da linhaL de células de f eoc.rom.oci toma PC12 (Toledo-Aral, J. J., et ai., Proc. Na.tr, Acad. Sei. EUA (1.997), 94:1527-1532), A sua. presença, em níveis elevados, nos cones de crescimento de neurónios de pequeno diâmetro sugeriu que pode desempenhar um papel na transmissão de informação nociceptiva. Embora isto tenha sido desafiado por peritos na matéria, tal como Na-„1.7 é também expresso em células neuroendócrinas associadas com o sistema nervoso autónomo (Klugbauer, N, , et al. , EMBO J, 4 (1995), 14 (6) : 10 84-1 . 0 90) e, como tal, tem. sido lm nl içada em processos aut.ôno mo s , 0 papel imp. lícito nas funções ; autónomas foi demons trado com a g e r a ç ã < D de mutantes de Nav-1, 7 nulos; a delecção de Na td . 7 em tod os os neurón ios sensoriaís e simpáti cos rss π 1 · tou num fenõt . 1 po dsrí natal im-vii í (Nassar, et al,, Proc. Natl. Ac a d. Sei. E :UA ( 2004), 101 (34):121 Ό 6-11) . Em contraste, media tiite a deiec Ç cl O da expres são de Navl . 7 num subconjunto de neurónios sensoriaís que são predominantemente nociceptivos, for dernon strado um paoel nos mecan ismos da dor (Sassar, et a 1, , Op, Cit.) . Um apoio adi ciona.: 1 para bloqueadores activos de NA.,1.7, num subconjunto c ie neu rónios, é suportado pela desce iberta de que duas condi ções de dor hereditárias humanas, a eritermalgia primária e a dor rectal f- o ΓΓ! à. .1. /1. ri. .1' / 1". Ο Ί' am mapeada: 3 ao Na,d.. 7 (Yana, Y-, et ci 1. * f J. Med.

Genet. (2004), 41(3) :171-4), A expressão de Navi , 8 é essenciaiment e limitac ia à DRG laymond, C.K. et ai,, Op, Cit, ) . Não existem mutações urna nas identificada. s para Uav! .,8, No entant o, os mut :.antes de

Na„l. 8 mulos de ratos eram viáveis, férteis e normais na. aparência. Uma analgesia pronunciada a estímulos mecânicos nocivos, pequenos défices na termorrecepçâo nociva e cdado da hipera idores que NtB.V.i. , w ção da dor (Akopia >) :541- 8) . 0 biooi :o um trat amento i sugeriu aos invest: importante na sinaliza Neur osei. (19 9 9), : gessa inrramatoria, desempenha um papel i, A.N., et ai, , Nat. eador deste canal é para (uai, J, et ai, qp. cit. ; Wood, J.N., et al., qp cit. ; Chung, J, M. , et ai., qp. cit.), A Publicação do Pedido de Patente PCI No, W0 0 3/0372 7 4A2 descreve pirazoi- -arrudas e suifonami pa ra . o tratamento de situações do S.!.Sl.í sma nervo so central perr férreo, parti cu 1 a rmente da. d.or e da dor crónica p bloqueio dos canais de sódio associados ao aparecimento ou recorrência das situações indicadas. A Publicação do Pedido 5

8 8 f )A2 descreve O" perid.1 nas par a o cio ristema n .err roso c ent ral ou : Cl. cl dor e da dc ;r crónica, ρ elo j 8. ssc ; CÍcL CIOS CG m c ; apare cirn .ento ou es indicadas * Os ΟΟίΓ! post 0 S f . 8. S ir 'ivenções : 8 3.0 parti CU.]. a rme n a. Θ ne ur; 0P3lÍC’3 Ol 1 1 nflama tór j_ 3. P eia .trs LVé s de um c ana 1 que inc lui uma 8. H 3 .1 de sódio -Qpo r d. f é r d. CO Na.Td. Q e -· / di vu igado por D.i Jb-Haj j / > 8 . D e Θ t. al o / Froc. Na ti . Acad. Sei. EUA tratamento das condições periférico, partícuiarmeni das recorrencia composições inibição de fluxo de iões a subunidade de PN3 (Na.yl. 8) Demonstrou-se que o insensível a tetrodotoxir (1998), 95 (15) :8963-8) reside unicamente nos gânglios da raiz dorsal. For demonstrado que o Na.td..9 se encontra, subjacente à. despolarização e excitação causada pela neurotrofina (BDNF-factor de crescimento derivado do cérebro) , e é o único membro da superfamilia do canal de sódio dependente da voltagem que se demonstrou ser mediado pelo ligando (Bium, R., Kafitz, K.W., Konnerth, A., Nature (2002), 419(6908):687-93) . O padrão limitado de expressão deste canal tornou-o um alvo candidato para o tratamento da dor (Lai, J, et - Op. Cif.; Wood, J.N., et ai., op. cit.; Chung, J.M, et al., op. cit. ) .

NaX é um canal de sódio putativo, o qual não mostrou ser dependente da voltagem. Além da expressão no pulmão, coração, O' r‘ ngl i. G S d a raiz dors ai , e na s célul; p. S G0 Sch wan Vi c do srst em. a Π0 r vo per i f 0 r i.< co, o Kl aX encc rnt :.ra-se nos neu.r. ón 1 O 8 e célu las CZ'. \ end imá n i a s em área C‘ restri ta SNC, em pa: ct í cular nos ór gão cir eunv; antri CIL lares, que esta . vi env ol' eidos na no i.T] 0 G sta se c :orpo -flui d. o (Vv a t a na be, E t * / ·-' - ·. al * ? 0 . Neuros r'' 1 (2 000 \ / / O /’, ( -p 0) : 7' 74 3-5 i) . Os rate .nhos sem. N 8.X 3 pre 3 0] ataram uma in ges tão —i V, Q.íío rmal de s ;oi ução s ai ina h. ipert onic cl S ob condiç O to s L) 0 iO X" 0 s quer em i água qu er em S c il. Ec ;tas - de sc obe: rts ls suqe rern 6 que o NaX desempenha uni papel importante na sensibilização central no nivel de sódio corpo-fluido e na regulação do comportamento da ingestão de sal. 0 seu padrão de expressão e de função sugerem-no corno um alvo para o tratamento da fibrose cística e outras doenças relacionadas com a regulação do sal,

Estudos com o bloqueador do canal de sódio tetrodotoxina (ΤΪΧ), utilizado para reduzir a actividade neuronal em certas regiões do cérebro, indicam a sua utilrzação potencial no tratamento da dependência. Os estímulos relacionados com as drogas provocam desejo de consumo e recaídas nos toxrcodependentes e nos ratos provoca comportamentos de procura de droga. A integridade funcional da amígdala basolateral (BLA} é necessária para o restabelecimento do comportamento de busca de cocaína provocada pelos estímulos condicionados pela cocaína, mas não pela própria cocaína. A BLA desempenha um papel semelhante no restabelecimento do comportamento de procura de heroina. A inactivaçáo induzida por TTX da BLA no restabelecimento condicionado e iniciado com heroina, num comportamento de procura de heroína extinguido, num modelo de rato (Fuchs, R.A. e Yer, R.E., Psychopharmacology (2002) 160 (4) :425-33) .

Esta família de proteínas intimamente ligada tem sido desde há muito reconhecida como alvo para intervenção terapêutica. Os canais de sódro sho alvo de um conjunto diversificado de agentes farmacológicos. Estes incluem neurotoxinas, antiarrítmicos, anticonvulsivos e anestésicos locais (Ciare, J.J., et ai.f Drug Díscovery Today (2000) 5:506-520), Todos os agentes farmacológicos correntes que actuam sobre os canais de sódio têm sítios receptores nas subunidades alfa. Foram identificados peio menos seis sítios receptores distintos para as neurotoxinas e um sítio receptor 7 para os anestésicos locais e drogas afins (Cestèle, S. et al., Biochimie (2000), Vol. 82, pp. 883-892).

As pequenas moléculas que agem como bloqueadores dos canais de sódio ou os anestésicos locais e antiepilépticos e interagem, com sítios cavidade interior do W.A., Neuron (2000), nos segmentos S6 de, contribuem, para este com o segmento IVS6 regiões são altamente dos bloqueadores dos fármacos antiarritmicos relacionados, receptores sobrepostos localizados na poro do canal de sódio (Catterall, 26:13-25). Os resíduos de aminoácidos pelo menos, três dos quatro domínios complexo sítio receptor do fármaco, desempenhando o papel dominante. Estas conservadas e, como tal, a maioria canais de sódio, conhecidos até à data, interagem com potência, semelhante com todos os subtipos de canais. No entanto, tem sido possível produzir os bloqueadores dos canais de sódio, com selectividade terapêutica e uma janela terapêutica suficiente para o tratamento da epilepsia (por exemplo, la.motrign.ina, fenitoina e ca.rbamazep.ina) e certas arritmias cardíacas (por exemplo, lidocaína, tocainida e mexiletina). No entanto, o índice terapêutico e de potência destes bloqueadores não é óptimo e têm limitado a utilização destes compostos numa variedade de áreas terapêuticas nas quais um bioqueador do canal de sódio seria idealmente adequado.

Gestão da Dor aguda e Crónica A terapia medicamentosa é a base do tratamento da dor aguda e crónica em todas as faixas etárias, inclusive em recém-nascidos, lactentes e crianças. Os fármacos para o tratamento da dor são classificados pela American Pain Society em três categorias principais: 1) fármacos analgésicos nâo-opiodes acetaminofeno e anti-inflamatórios >~e 3 te róides (ΑΙΝΕ), inclui Indo s an alg fo 5 ]_ η o S O p Ϊ. 6.1. G Θ h ; e 3) co™an 0 'C' o opic ·, H ro o -_i \_______ f AI NE, são úteis no contro io da um a variedade de causai h in .ri b a.\ e cancro, Os ΑΙΝΕ S 8. 0 licílatos (e.g. aspirina),

IqésiCOS . tais como acetamínofeno e da dor aguda e crónica devido uind.o cirurgia, trauma, dicados para a dor que envolve inflamação porque o acetamínofeno não tem atividade anti-inflamatória. Os opióides também não têm atividade antr- i n f I ama Ltóría, T odos os ΑΙΝΕ i. n i b (COX) , inibindo desse : modo a s í i td 0 iZ .1. .Ϊ.Τ] cd. O .J. C Á. Ο O X η. C] θ Ώ cl ο Θ reduzindo a i. •espos ta à dor isoformas de COX, a COX selectivos da COX comuns i; Pensa-se < que a i .nibicáo ;se de prostaglandinas e inflamatória, Há pelo menos duas 1 e COX-2. Os inibidores não-incluem o ibuprofeno e o naproxeno. aue se encontra nas pi a.quetas, o -i—V 8. C P Q ( Ti (A w rins 0 Γ: 8. ma: i o r d. a de out Τ' o s te eidos hum ano S , es tá a .ssc jciada . a ef ertos a· dversos, ta .is c orno he: morragia gas troin .test :ine li, 0 deser ivolvime Ult o de AIN E COX-2 se lectivos, co mo 0 ce.I eco xib, o v a ]. .decoxib roie COX ,j. O f tem os benefíci . 0 s d-Θ .A INE não sei ect i v! pe τ- -f- η c d.0 e f e i tos a d versos re duz ide ·, C; no rnt estin o e rins. Nc : € jntant '0 ; exis tem pr ovas de que L util r za L V 8- 0 crónica de C 0 r tos ini bido Γ0 3 S0 1 e c t i. v o s -.0. cri co: i-; 2 po derr resi ritar num a ume: st o do r 'i η n de oc orrência de , aci de nte V 0 8 ; cular cerebral, A Ame rrc an ?ain s ociet y re comenda que < uso de analcjésí cos OP ióids > cg £ si a iniciado com bas 0 num h is t orla. i- e cl 0' pecto iis ICO d.i r i qido pa u:a a d. o r, que inc lu: i a a:v a li .ação d. a dor repetida. Devido aos extensos perfis de efeitos adversos associados ao uso de opiáceos, o tratamento deve incluir um diagnóstico, um piano de tratamento interdisciplinar ndegrado e i nonitorizaç 0 O Cl 0 p α C i. e Γ ;te aaeai ;ada e permanente. íecomend.a- -se ainda que os opióides S 0 i 3 m 3 dicí or lados a nã.o- >pióides na gestão o a dor aguda e dor i :eiaci< tnada com o :ancrof c 3ue não respe >nde ao tra sarnento com apenas não- 9 opióides. Os analgésicos opióides actnam como agonístas sobre receptores específicos dos tipos mu e kappa, no sistema nervoso central e periférico. Dependendo do opióide e da sua formulação ou modo de administração, a sua acçao pode ser de duração mais curta ou maís longa. Todos os analgésicos opióides têm urn risco de causar depressão respiratória, hepática, vício e dependência, e como tal nãc a a gestão da dor crónica ou a longo pi azo. ae outras 5 C1 c! S ο Θ S ϋθ 1". dT.Tílci C O í í rjodem aumen ta.r. um nuiu os efeitos dos opióides ou dos A.INE, têm atividade analgésica independente em determinadas situações, ou contrariam os efeitos colaterais dos analgésicos. Independentemente de qual destas acções o fármaco possui, estes são colectívamente denominados "coanalgésícos". Os antidepressivos trieiclicos, antiepilépticos, anestésicos locais, glicocorticóides, reiaxantes musculares, agentes anti-espasmódicos, anti hist amin 1 CQ be ;nzoc iiaze minas, ( Z 3. l e i Cí CL f C agentes tópi C 0 s í P d -L exem ρ 1 o, a. c a psa 1 i c i. i :ia) , G0)1 st roa? '11Θ t c mina e feno t r a z 1 d / s ã o todo s u s :ad.c ;S l l d p T 3. ti ca cl ínica {‘'t (“·, jjé o te.t ;apias a.1 d.j Uv an tes ou mar v _l au cl Imen T” no tra .tair Lento dei dor. pC; d roga o an .t r- epil étlc a IP / em pa - r a êm tido alcíum Q ·; ·; m es cg q no trat ar:.en t o de condi- p p u- de d.0 Γ λ Por exen ip lo, a gaba QiÇ ntr n d / que tem u m α .i.' vo ter a ipêut ico n ã o conf i ma d o, é i n d icad 1 d na 0. p V neur opát i Cã 1 Out ros IP C V, .. x <_A los ciin icos estão a ten .t 8. 'a r :onf irm d d- qúe a dor neuropática central pode responder aos bloqueadores de canais tónicos, tais como bloqueadores de canais de cálcio, sódio e/ou NMDA (N-meti I-D-aspartato) . Actualmente encontram-se em desenvolvimento os agentes bloqueadores do canal de NMDA de baixa afinidade, para o tratamento da dor neuropática. A literatura fornece provas substanciais electrofisiológicas pré-clinicas em suporte da utilização de antagonistas de NMDA no tratamento da dor neuropática. Tais agentes podem também encontrar utilização no controlo da dor 10 após ocorrer a tolerância à. analgesia opióide, particularmente em pacientes com cancro.

Analgésicos sistémicos, tais como os ΑΙΝΕ e os opióides, devem ser distinguidos dos agentes terapêuticos que são úteis apenas como analgésicos/anestésicos locais. Analgésicos locais bem conhecidos, tais como a lidocaína e a xilocaína, são bioqueadores de canais de iões não-selectivos, que podem ser fatais quando administrados sistemicamente, Poderá encontrar-se uma boa descrição de bioqueadores do canal de sódio não selectivos em Madge, D. et ai,, J. Med. Chetru (2001), 44 (2) : 115-37, Vários moduladores de canal de sódio são conhecidos para utilização como anticonvulsivos ou antidepressivos, tais como a. carbamazepina, amitr.ipti.lina. Ia.mot.rig·ina, e ríluzol, todos os quais têm como alvo os canais de sódio no cérebro sensíveis à tetradotoxina (TTX-S). Taís agentes TTX-S sofrem de efeitos colaterais limitativos da dose, incluindo tonturas, ataxia e sonolência, princrpa.lm.ente devido à acção dos canais TTX-S no cérebro.

Papel dos Canais de Sódio na dor

Os canais de sódio desempenham um conjunto de papeis diverso na manutenção de estados normais e patológicos, inciurndo o papel há muito reconhecido que os canais de sódio dependentes da voltagem desempenham na geração de actividade neuronal anormal e da dor neuropática ou patológica (Chung, J.M. et al.) , Os danos dos nervos periféricos após o trauma ou doença podem resultar em mudanças na actividade dos canars de sódio e o desenvolvimento da actividade aferente anormal incluindo descargas ectópicas de aferentes axotomisados e actividade espontânea de nociceptores intactos sensibilizados. Estas mudanças podem produzir hipersensibilidade anormal longa duração, normalmente a 11 estímulos inócuos, ou alodinia.. Exemplos de dor neuropátíca incluem, mas não estão limitados a, neuralgia pós-herpética, neuraigia trigeminal, neuropatia diabética, dores crónicas na parte inferior das costas, dor do membro fantasma, e dor resultante de cancro e quimioterapia, dor pélvica crónica, sindrome da dor regional complexa e neura.xgi.a.s afins.

Tem havido algum sucesso no tratamento dos sintomas de dor neuropátíca usando medicamentos, como a gabapentina, e, mais recentemente, pregabalína, como tratamentos de primeira, linha, de curta duração. No entanto, a farmacoterapia da dor neuropátíca geraxmente tem tido um sucesso limitado, com fraca resposta aos fármacos redutores da dor comumente usados, tais como ΑΙΝΕ e opiáceos. Por conseguinte, existe ainda. uma necessidade considerável de exploram novas modalidades de tratamento.

Subsiste ainda um número limitado de potentes bloqueadores dos canais de sódio eficazes, com. um mínimo de efeitos adversos na prática clínica. Há também urna necessidade médica não atendida de tratamento da dor neuropátíca e outros estados patológicos associados aos canais de sódio, de forma eficaz e sem efeitos colaterais adversos. A presente invenção fornece compostos, métodos de utilização e as composições que incluem estes compostos para responder a estas necessidades criticas. A Patente US-A-2 004/0038 97 0 refere-se a compostos carbolene que se ligam selectrvarnente a subtipos de receptores de soma.tost.at ina e à utilização dos referidos compostos para o tratamento de desordens médicas que são medradas pelos subtipos do rsceptor da somatostatina. A Patente US-A-2004/0167224 refere-se a compostos heterociclilos contendo azoto possuindo efeitos inibidores do canal de sódio, A Patente US-A-3,723,459 refere-se a derivados de oxo- 12 espiroíndolina tiocrorr:.ano e sua utilização corr:.o inibidores da secreção ácida gástrica.

Kende et al, Journal of the American Chemical Society 1988, 110, pags 2210 a 2218 descreve uma ciclízação radical intramolec ular de enolatos .1. Θ l .i. Ο .ή -í. C O S v via 1 x e r et ai, Journal .. of Organ .1. c 1 Chemi stry 1965, 30 pags 2913 cl 2983 descreve estudos s( abre a e stabiiidade do compostos oxindoi. bucts θ Γ. al, Organic Letters, 2 005, 'P ! f pags 677 a 68 descreve p ηϊ.'βρ arações de 2-i : i o oη. η o π 3 s 3,3 . - substituídas e A presente invenção é dirigida a compostos de espiro-oxíndol. que são úteis para o tratamento e / ou prevenção de doeu ças O i o cond. içoes mediadas pe 1 o can al de sódr o, tar s como a d<: )r. Os C O il Ip ostos da prese nte inve nçâo são também úteis para o tra tamer itO G€ ò outras doe nças ou condiçí ões me diadas pelo ca nai de sódio , inclui: ; d O / mas não se 1 L imi tar ido a, ondições do sistema nervoso centrai, tais como epi 0p S u. 3. f opressão, ansredade e doença bípoiar; co ndições ardiovasci alares, tais como arritmias, fibrilação art erial e fzbrilação ventricular; condições neuromuscnlares, como síndrome das pernas inquietas, tremor essencial e paralisia muscular ou tétano; neuroprotecção contra o acidente vascular cere brai, çlaucoma, ti :auma neural e esclerose π rúltipla; 0 cana 1 opa t ias como erb tromia.’ I Q .Í. α Θ síndrome de dor rect al fami 1 i a r. A presente invenç 3.0 Θ li solucionada coi n base n d S Reiv indr c ações N°.1 a 1\ [° , 55 . Por conseguinte, num í aspecto, a invenção fornece da f órm .ula ; I) : 13

em que: j e k S 3 0 ϋ 3 G 3. um independentemente 0, 1, 2 Ld LI r 0 é — 0 (R 3 H™, -0-, -S (0)(em que m é 1 ou 2), -CF2-, " ; - C (0) N (R5) - ou --N (R5) C (0) ; Rla 0 “UR , R1 ê hidrogénío, alquii -O, Π 3 .1.0 3. .1. Ru i i 1 r\ v-· f a r i ]. o, C1C i. O 3 .1 .qu ri i heter oaril O r heter ocicl ilo, Rs- - Q C (0) N (R4 ) R 5 r ‘ \ \.) } y R p R r-S ( 0)m- . t R' ? d c (0) ( r P c 1 o Xi / ~ ,C\ -CK , -R'-P 2 OU R-· O"! I K ‘ é aralqui Io su bati tuíc io -Q ^ R [j é hidroo e n i o, alq uilc n ; a..i R é hidro génio , a. Lqui 0 G f 0R5, - “ R9 -N (R4) Pr, ari -lo, £ Lralc ruíl Ci f c alqui i f', ... V.· f ueteroeicl ilo, iroc i c 1 i heter O 3. T. i 1 ui lo; o 1 Ί P b e R', junt .amer ite co: m estão Ir ga dOS , forme ira um hetcc ;roc ic lr 0 0 m. aue cada ari ] r' c i c 1 o a I qu 1.1 a 1 qu iio, (0) M (H°) R', em que: ou araiquilo; e alquilo, -RS-CN, ou : aIqu11 o cicloalqu i1o, c i cIo a1qui1a1qu i. 1o, heterocicIi1o, h e t e r o c i c1iI a1qu i1o, heteroarilo e grupos heteroarilalquilo para Rb e Rr pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substítuíntes θ 1 e e c -i. o u a o o s cie θικοθ ο grupo con s l,u .ião por ar qe. i r o, cicioalquiIo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R°-CN,-Ry-0R5, heterocrcliio e heteroarilo, ou R é aralquilo opcionalmente substituído por um ou mais substítuíntes seleccionados de entre o grupo constituído 14 por -R°-0RJ , -C (0) OR9, cia.no, arilo, aralquilo, ou R1 é -R3-NR]-°R: C (0) K (RiG) R11, em que: cada R1,J é nid.ro heteroarilo; :.rocic.Iilo e heteroarilo; -R9-N (R12) C (0) R11, ou -R9-N(R10) .o, alquilo, arilo, aralquilo ou cada Rl; é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aríio, aralquilo, heterocicliio, heterocrclilaiquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, -R9-0C (0) R9, -R9~C (0) OR.9, - R9 - C (0) N (R4) R.9, -Rs-C(0)R9, -R9-N (R4) R9, -R9-OR5 ou -R3-CN; e R19 é hidrogénio, alquilo, arilo, araquil ou -C(0)R9; e em que cada arilo, aralquilo, cicloalquilo, e i c 1 o a 1. qu. i 1 a .1 qu i 1 o, heterocicliio, heteroc i c I i 1 a 1 q u i I o, heteroarilo e grupos heteroarilalquilo para R19 e R9: pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substítuintes seleccíonados de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, R6-CN, -R6-OR9, -R6-C(0}R\ heterocicliio e heteroarilo; ou R9 é heterocíclilalqurlo ou heteroarilalquilo heterociclilalquilo, em que o grupo heterocrclilaiquilo ou o grupo heteroarilalquilo é opcronalmente substituído por um ou mais substítuintes seleccíonados de entre o grupo constituído por oxo, aiqniio, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliio, heterocrclilaiquilo, heteroar i lo, heteroarilalqui lo, -E°-0RJ, "R6"C(0)0R5, -R6-N(R4)R5, -Rs-C(0)N(R4)R5, -R8-N(R5) C(0)R4, -R8-8(0)^¾4 (em que m é 0, r ou 2), -Rfc-CN' ou -Ε8ΝΌ2; R"a, R"b, R"° e R9Q são, cada ura ind.ependentemente, seleccíonados de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alceníio, alciniio, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, ara.lcen.ilo, heterocicliio, heteroc 15 TN 8

alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R°-CN, -R°-N02, -R

Rb~N (P.4) Rh, -N=C(R*)R% -S (0)mR4, -OS (0) 2CF3, -Rb-C(0)R4; -C (S) R , -CÍRb)2CÍ0)R% -R -C (0) OR, -C(S)0R' C<S)OR\ N(R”)C(C )) N (R') RJ, - !SÍ (, R' ) C (S) N (R/ S)R5, -N 1 W ' \ :r4)r5, ~R 8~S (0)nN(R4)R8, -N(R5 ) C (-NR6) CN)N (R‘ 8r ; .e cada m é independente imente 0, 1 ou 2 ternente 1 O Li /. } S ΘΓ n que cada u m .1. o, r'' i c 1 o a ]. qu i .1 a .1. qu r 1 o, a.ri Io, , heter 0 c i LeiiIo, heterociclila Iquilo, h< alquilo f para R2a, R 2f) pií > 4 e R: r nte su lbS‘ tituido por um ou ma 1 s S ! dos de 6 iiitre o grupo const ri tu ido P alei n i. i alcoxi, halo, ll3. .1.0 3. 1qu ilo, h; ϊ cada n e Íos grupos aralqulio,

]-C (0) N (R ) RR C (S) N (R4) PR, -N(R°)C(0)R\ -N(R°)C(S)R\ -N (R°) C (0) 0R% -N (R3) aiqailo coxr, cicloalquilo, cr cloa iro, araloenilo, heterocic liro aríio, h.e teroari I a Iqu ilo, -í L-Ch nriaiquiio, amo, partir de -C(0) R4; -R8-C( 0) OR 4 f ))nRq em que cada m é independenteme nte I ou mo s de c a rb ο η o do anel podem formar um anel o i c1o a1qu ilo, ar rio, R2iJ são como d ef r n i dos mos de carbono do 0 yq "i podem formar um anel cicloalquilo, ar r 1 o, )u Rbo e Ri fundido escolhido acima;

R"'J fundido escolhido a partir de heterociclilo e heteroarilo, e Rbb e R20 são corno definidos 3.0 ÍITlB. > 16 ou R 2 c Ω R2d juntamente cc rm os átomos de carbono do anel ci O Q U ci 1. 6 8 tâ Ο 0-.1- rectamente 1 ígados, poc lem formar um anel fundido escolnid o a parti r de cic ::loalquilo, arilo, he t e r o c i c firo e h eteroarilo, e Rda e R2b são como definido ci (.- .1 tT:.cl }

Fha, Pfb, RaC e RJd são, cada. um independentemen te, seleccíonados de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, a. Icem jl (i f ale haloalcen . .i. 1 o f l.i a 1 o a. Icozi

Lio, alcoxi, halo, haloalquilo, cicloa I qu i I o, c i e .1 o a I qu i I a 1 q u i 1 o, ariio, ara.lqui.lo, aralcenilo, heterociclilo, heterocicli.1-alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rb-CN, -Rb-N02, -R4-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S (0)i;íR4, -OS (0) 2CF3, -Rs-C (0) R4; uh · · f -C (Pr) 2C ( 0) R N (R4 )Rd, - N (R5) C )R4, -N (R5) C (0) N t 5) S (C )} nN (R 4)R; 5 / C (h NC ÍR4' ) R5) N (F ou 2 e ca. da n é ou R 3a e f >3fe ^ / j Ui 4 \ atv: ,-· / o \ ,-vro 1 rs 8 f ,-w vr / r> 4 \ r> 8 4 -N (R°) C (0) OR4 f ~N (Ra) R8-S (0)nN(R4)R5, "-N(R5)C(===NR5)N(R4)R- e }RJ, em que cada m é independentemente _l nde penoen cemen Le r ou ...; ao qual estão directamente ligados, formam um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e Rd'a e Rd,J são como definidos acima; ou RJO e RaC, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directamente iigados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e Pda e RJd são como definidos acima; ou Raa e RJd, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directamente ligados, podem formar um anei fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e RJ“ e RJb são como definidos acima; eccionado ; a. pa alquilo, ai j i 1 í aicenrlo, cada Pr e RJ é independentemente se.’ grupo constituído por hidrogénio, alcinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, 17 alquilalqvjilo, a.ri.Io, aralquilo, heterociclilo, hetero-ciciilaiquilo, heteroanlo, e heteroarilalquilo; ou quando R" e Rb são, cada um, ligado ao mesmo átomo de azoto, então R4 e R°, juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, podem formar um heterocielilo ou heteroarilo; e cada Rb é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alceniieno linear ou ramifrcada ou uma cadeia alcinileno irnear ou ramificada; e cada Rf é uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alceniieno linear ou ramificada. ou uma ca.d.eia. alcinileno linear ou ramificada; sob a forma de um esteroi sómero, enantióinero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, soivato ou derivado acetato, formato ou benzoato do álcool ou derivado amida de grupos funcionais amina do mesmo farnaceuticarnente aceitável.

Num outro aspecto, a invenção proporciona métodos para o tratamento da dor num mamífero, preferencialmente um ser humano, em que os métodos compreendem a admini stração ao mamífero que necessite fi V 11; na. quantidade t e r ap e u t i came r 11_'. Θ eficaz de um composto da inven ção, como defin ido acima. Num outro aspecto, S. P £. ζ Ξ,sente invenção proporciona um método pai ra uso no trat 3.ΓΠ.0 Π t Ο ou diminuição da gravidade de uma doença, condição ou distúrbio em que a activaçáo ou hiperactividade de um ou mais de Navl.l, Navl .2, Nav/1.3,

Navi- 4, Navi5, Navl. 6, Navi. 7 , Na 1 g Y± , v t Ou Nav-1,9 está implicada no ç jstado de cioenc a. Num o utro cl S P 81 cto , a invençã o fornece comp ostos par a uso no trate imenf ;o de um; a qama de d oenças ou cond .içoes mec pelo ca n a .1 G 0 S ódi o, por exei rir·', i r\ ,·-ο v R-v- f 's--<-·- associada com o HIV, neuropatia induzida pelo tratamento dt HIV, neuralgia trigeminal, neuralgia pós-herpética, eudinia, 18 sensibilidade ao calor, tosarcoidose, síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, a dor associada à esclerose múltipla (MS), esclerose lateral amiotrófica (ALS), neuropatia diabética, neuropatia periférica, artrite, artrite reumatorde, osteoartrite, aterosclerose, distorcia paroxística, sindrom.es de miastenia, miotonia., hipert.erm.ia. maligna, fibrose cistica, pseudoaldosteronismo, rabdomiólise, hipotiroídismo, depressão bipolar, ansiedade, esquizofrenia, doenças relacionadas com a toxina dos canais de sódio, e eritromeialgia familiar, eritromelalgia primária., dor rectai familiar, cancro, epilepsia, convulsões tónicas parciais e gerais, síndrome das pernas inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroprotecção sob condições isquémicas causadas por acidente vascular cerebral, glaucoma ou trauma, neural, taqui-a.rritmias, fibrilação arterial e fibrilação ventricular„

Num outro aspecto, a invenção proporciona compostos para uso no tratamento numa variedade de doenças ou condições mediadas pelo canal de sódio, mediante a inibição do fluxo de iões através de um canal de sódio dependente da voltagem, num mamífero, preferencialmente um ser humano, compreendendo a administração ao mamífero que dela necessite de uma. quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima.

Num outro aspecto, a invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção, tal como definidos acima, e excipientes farmaceutrcamente aceitáveis. Numa forma de realização, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção num veiculo farmaceutrcamente aceitável e numa. quantidade eficaz para tratar doenças ou condições relacionadas com a dor quando administrados a um animal, de 19 um preferência um mamífero, rnaís preferencialmente humano,

Num outro Cl U p a 0 t '-D ; Cl invenção proporciona uma ter rapia f arm .acêutrca, · ;m combinação com um ou mais outros c :ompc ;stos U p ·; nvenção, ot uma. ou ma is outras ueraoras a c e .11 e s f ou como qu a I. quer combir íação dos me; rmos para aument ar a pot ênci a da nma terapia c om fármacos existente ou futura, ou ρ a x a diminuir os efeitos adversos associados com a terapia acerte. 'Numa forma de rea.fiza.ção, a presente invenção refere-se a. uma. cor nposi çâo farmacêutica com binando compostos d 3. presente .1 :V 0 Π C â O com terapias esta belecidas ou futL 1 .u a s para as g ΊΓj g Q0 Q 0 0 listadas na invenc 3 :~\ CA · iJJ&t ο t, !\ λ \y,.n\ri J. J fíj Á. jR.i.( fí-WÂ> M. .B. í x V r.· 1¾ .i. vi v- os gru:: : O S prec edido s po. mia tota ]. de áton :ios oe quím ico i ndrca do, Po: aiqu i 1 o f como de f in S 0 c ?uir cip Si1 gn ados 0 a o ad.a , in 0 Ί C'' :.nd 0 o r iúme ro a o enco n tracio r-, 0 gru -/·· 0 a 10" uilo des; orí 2 um gru po ido um tota l1 d' o n cL 12 Lqui . 1 a 1 q1 n i 1 o scre\ um f in .1 d 0 aba 1 .xo j- 0 γ·> ( io um gr up o c i. co a i qu i. J. - a i. qu i i. o, c orno total de 4 a 12 átomos de carbono. 0 número total de carbono; na notação abreviada não inclui carbonos que podem existir em substftuíntes do grupo descrito. Por exemplo, os seguintes termos têm. o significado indicado: "Ci-Cioalquilo" refere-se a um radical alquilo como definido abaixo, contendo de um a dez átomos de carbono. 0 radical, alquilo "C3.-C3.0" pode ser opcionalmente substituído como definido abaixo para um grupo alquilo. "C2-Ci2alcinilo" refere-se a um radical alcinilo, como definido abaixo, contendo de dois a doze átomos de carbono. 0 20 radical Cv-C^alcinilo pode ser opclonalmente substituído como definido abaixo para um grupo a.lcenrlo, ’"Ci-Ci2aicoxr" refere-se a um radical alcoxi, tal como definido abaixo, contendo um a 12 átomos de carbono. A parte alquilo do radical CbC^alcoxí pode ser opcionalmente substituída como definido abarxo para um grupo alquilo, axcoxiaroui- um

Í1C aicox: )mo .moo a ibai: ;enac de r 2 átomos de carbono. Cada C12aIkox.ialqu.ilo pod.e ser parte alquilo do radical opcionalme nte substituída, definido abaixo, para um grupo alquilo, "C7-Ci2aralquilo" refere-se a um grupo aralquilo, tal como definido abaixo, contendo sete a 12 átomos de carbono. A parte arilo do radical C7-C12a.ralqu.ilo pode ser opcionalmente substituída, como descrito abaixo, para um grupo arilo. A parte alquilo do radical C7-Ci2aralquilo pode ser opcionalmente substituída como definido abaixo para um grupo aiqui .1 O Ϊ5 C7~Ci2a.rai.cen i. lo" refere -s defrni do abaixo conten do sete a arilo do radical CV _ γ. ^ , 0 0 substr tuída, como des c r i t o ; rifo; parte d. 0 J.' α G 1 C α 1 aicen11 .0

Pt p um gru po aralc en i.J p (“·, JT! 0 12 át( imos de carbc mo , A par Ç Pt niic i 3 o de ser opcionalmen ;· ρ aixo P ci Γ' cl. um grup o arilo. Ά _/-* 0' d. .1. C . Icenilo po·· de s 0 Γ def: inr do a baixo pa J2 L im gru po _ ... f.. CÍ L mn ro ; H "! Ç1 p "i ilqui1 O, opcionalmente substituída como alcenilo, "C3-C12Cicloalquilo" refere como definido abaixo, tendo de três a doze átomos de carbono. 0 radicai C3-C12CÍ cloalquí lo pode ser opcronaimente substituído como definido abaixo para um grup· 0 cicloalquilo. Í5,-’ p L,i”Ll2w r c 10 a 1 qu. r 101 qu i 10 " refere-se a um radicai cicloaiqulia 1quilo, conforme defi .nido abaixo, tendo de quatro a 12 átomos de carbono. 0 radrcal C4-Ci2CÍcioalquilalquilo 21 pode ser opcionalmente substituído como definido abaixo para. um qrupo cicloalquilalquilo.

Para além do exposto, tal como utilizado na especificação e reivindicações anexas, a menos que especificado em contrário, os termos seguintes têm o significado indicado: "Amino" refere-se ao radical-NH2. "Ciano" refere-se ao radical -CN. "Hidroxilo” refere-se ao radical -OH, "Imino" refere-se ao substituinte =Nh. "Nitro” refere-se ao radicai -NCo. "Oxo" refere-se ao substituinte =-0, "Tioxo" refere-se ao substituinte .1. "Tnfiuorornet 11" refere-se ao radical -CFt. "Alquilo” refere-se a um radical da cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada consistindo unicamente em átomos de carbono e de hidrogénio, não contendo insaturação, possuindo de um a doze átomos de carbono, de preferência um a oito átomos de carbono ou um a seis átomos de carbono, e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metiio, etilo, n-propilo, 1-metiietiio (iso-propiio} , n-butilo, n-pentilo, 1, 1-d.ímetíletílo (fc-butilo) , 3-metiihexilo, 2-metiihexiIo. Salvo indicação em. contrário especificamente na especificação, um grupo alquilo pode ser opcionalmente substituído por um dos seguintes grupos: alquilo, alcenilo, halo, haloalcenilo, ciano, nitro, arilo, cícl.oaiquí io, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetil-silanilo, ~0R14, -0C(0)-R14, -N(R14)2, -0(0) R;4, -C(0)0R;4, - C(Q) N(R14)2, -N (R14) 0 (Q) OR16, -N (R14) 0 (Q) R15, -N (R14) S (0) tR1£ (em que t é 1 ou 2}, -S (0) ,0Rls (em que t é 1 ou 2), -S (0) tR10 (em que t é 0 a 2 ), e -S (0) fcN (R!") 2 (em que t. é 1 ou 2) onde ca.d.a R:'‘ é, rndependentemente, hidrogénio, alquilo, haloaiquíio, cicioalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente 22 substituído com um ou rnaís grupos halo) , aralquilo, heterociciilo, heterociclilaiquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; e cada Rlb é a1qu rio, haloalquilo, c i c I o a 1 qu i 1 o, c i c I o a 1 qu i 1 a 1 qu i 1 o, arilo. aralquilo, heterociciiIo, heterocici i ]. a 1. qu 11. o, nete.ro a ri lo ou hete.ro- arilalquilo, e onde cada um dos substi tuintes acima é não substituído a menos que indicado em contrário. "Alcenilo" refere-se a um grupo radical de cadeia linear ou ramificada de hidrocarbonetos consistindo unicamente de átomos de carbono e de hidrogénio, contendo peio menos uma ligação dupla., possuindo de dois a doze átomos de carbono, de preferência 1-8 átomos de carbono e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenilo, prop-1-en.ilo, but-l-enilo, pent-l-enilo, penta-1,4-d.íenilo. Salvo indicação em contrário especificamente na especificação, um grupo alcenilo pode ser opcionalmente substituído por um dos seguintes grupos: alquilo, alcenilo, halo, haloalcenilo, ciano, nitro, arílo, cicloalquilo, heterociciiIo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -0R1’, -0C (0) -R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)0R14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0) OR16, -N (R14) C(0)R16, - N (R 14)S(0) tR13, (em que t é 1 ou 2) , -3 (0) t0Ri8 (em. que t é 1 ou 2), -S (0) tRlc (em que t é 0 a. 2 ) , e ~S (0)tN(R14)2 (em. que t é 1 ou 2) , em que c a. d. a R14 é, independentemente, hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente substituído com um ou mais grupos halo}, aralquilo, heterocicliio, heterocicliialquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; e cada R14 é alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclíIo, heterociciilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e onde cada. um dos substituintes acima, é não substituído a menos que indicado em contrário. 23 "Alquileno" ou "cadeia alquileno" refere-se a unia cadeia de hidrocarbonetos divalente, linear ou ramificada, que liqa o resto da molécula a um grupo radical, consistindo unicamente em carbono e hidrogénio, não contendo insaturação, e tendo desde um até doze átomos de carbono, e.gn, metileno, etileno, propileno, n-butileno. A cadeia de alqurleno está. ligada ao resto da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação simples. Os pontos de fixação da cadeia de alquileno ao resto da molécula e ao grupo radicar podem ser através de uni carbono ou qua.isqu.er dois carbonos na cadeia. Salvo indicação em contrário especificamente na especificação, uma cadeia de alquileno pode ser opcionalmente substituída por um dos seguintes grupos: alquilo, alcenrlo, halo, haloalcenilo, ciano, nitro, arilo, cicloa.lqu.iio, heterociclrlo, heteroarilo, oxo, trimeti isilanilo, -C )Ri4, -0C(0) -R14, -N (R14) 2, -( :ío)r14, -c (0) 14 On , -0 (Q) N (R14) 2, ~N (Ei4) C (0) .-,,-.13 cm. , -N (R14) C (0) E18, -N (R1 /d) 5 (0) ,Rlb (em que t é 1 ou 2}, -S { 0)t0R- LU Çem que t é 1 ou 2), -S(O)tR1 0 (onde T é í j a i ; , e ~S (0) tN (H44)2 ( em que t. é 1 2) , em que cada R1* é, independentemente, hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo {opcionalmente substituído com um ou. ma is grupos halo) , ara.lqu.ilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroariialquiio; e cada Rle é a1qu rio, haloalquilo, cicloalqu ilo, c; L c 1 o a 1 qu i 1 a 1 qu 11 o, arilo. araiquilo, heterocicl1lo, h e t e r o c r c 111 a 1 au i I . o f Ι.1Θ L 0.1 loarilo ou heteroar11a1qu ilo, e onde cada um d os substitui untes acima é substituído a menos que indrcado em contrárr "Alcenileno" ou "cadeia alcenileno" refere-se a uma 0 O i a de 1 idrocar 'b o neto di .vai Lent. e, J .inear ou ramific da, que ga 0 I0C · "*"* O C"Í 3 molécu) 1. a. 3. um gri: ipo ra.d.ic ai, cor: ri . CU istindo ic amente em cari sono e hi drc saén ic, contendo pelo m nos uma ga c;ão du:: .) 1 3. Θ p' ossuind 0 il0 doi s a dO Z6 Cl t O mo s de C arbono, 24 por exemplo, etenileno, propenileno, n-buteni leno. A cadeia. o (D leno está ligada ao re sto da moléoul la através de Cí cl p- et C 3 simples , e ao grupo radical atravf s s de uma liga pia : ju uma 11 gação simples. Os pontos de f i: xaçâo da ca d· .. 1 o, oxo, tri p14 L'·- t C qj; Oi\ N (R 14) S (0) dbs O Li 2) , -3(0} t. é 1 OU .dro génio, alcenileno ao resto da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono ou quaisquer dois carbonos na cadeia. Salvo indicação em contrário, especificamente na especificação, uma cadeia alcenileno pode ser opcionalmente substituída por ura dos seguintes grupos: alquilo, alcenilo, halo, haloalcenilo, ciano, nitro, a.rd.lo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroanlo, oxo, trr;rietrlsilanilo, -OR/lq -00

-C(0)N(R14)2, -N(Rí4)C (em que t ê 0 a 2), e onde ca.d.a R;4 é, -S(0)tGR!'’ (era que t é 1 -S (0) rN (R14) 2 (em que cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente substituído com urn ou mais grupos halo} , araiqniio, heterociclilo, heterociciilaiquiio, heteroarilo ou heteroarilaiquiio, e cada Rl!j é alquilo, haloaiquiio, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, ie t e r o ( i. i -o, eteroari. 1 heteroarilaiquiio, e onde cada um dos substit.uint.es acima é não substituído, a menos que indicado em contrário. "cad ei, a alei . n i 1ç mo" r efere-se p{ uma sto d. .1. V f. slente, 1 ir se a ou rarnif ica a. r-'i / qu e sou. la a um. g: rapo rad.i c al, cons d. s t. d. ndo e hi _dr ogénio , cc :ntendo pelo me: nos uma .o 2-1 .2 átomos de carbon o f p ο x. a xemp j_ 0 f .eno. A cadeί a de aierni; Leno está ligada. atr; i vé s de uma 1igaçã o sirnple S Θ ao ; Q.G um a iiqa ção dupla ou uma iiga ção "Alciniieno" c Catrer.a de u..j.o.roc:arb liga o resto da m unicamente em carbc ao resto aa moieci: grupo radicai através simples. Os pontos de fixação da cadeia alcinileno ao resto 25 da molécula, e ao grupo radical podem ser através de ura carbono ou quaisquer dois carbonos na cadeia, Salvo indicação em contrário, especificamente na especificação, uma cadeia de alcinileno pode ser opcionalmente substituído por um dos seguintes grupos: alquilo, alcenilo, halo, haloalcenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclrlo, --0R14, -0C (0) -R14, 2í -N(R14)C(0)0RiG, -é 1 ou 2), -S(0)tGRls T é 0 a 2 ) , e - onde ca.d.a R14 é heteroarilo, oxo, trímetíisilanilo, N(R14)2, -0(0) R14, “C (0) 0Ri4, -C(0)N (R14: R (Ri4) C (0} R10, -N(R14)S (0)tRls (em que t (em que t é 1 ou 2), -S(0)tRlb (onde S (0) CN (R1**) 2 (em que t é 1 ou 2) independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente substituído com um ou maís grupos halo), aralquilo, heterocicliio, heterocrclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; e cada Rle é alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocrclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e onde cada um dos substituintes acima é não substituído, a menos que indicado em contrário. "Alcinilo" refere-se a um grupo radical de cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada, consistindo unicamente em átomos de carbono e de hidrogénio, contendo pelo menos uma ligação tripla, possuindo de dois a doze átomos de carbono, de preferência de um a oito átomos de carbono, e que está ligado ao resto da molécula por urna ligação simples, por exemplo, etínilo, propinilo, butinilo, pentiníio, hexiníio. Salvo indrcação em contrário especificamente na especificação, um grupo alcinilo pode ser opcionalmente substituído por um dos seguintes grupos: alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -0R14, 26 I '-.X •-R O i jir; , -N(R1 4)2í -C(0)R!% -c (0) OR4, -C (0) N (P u4) 2, -N(FC4 ) 0 (0)0R1S, - N (R14) C (0) R16, -N(R14)S(0 ) , u1 (em que t. é 1 ou 2) , - S (0) rOR13 (em que t é 1 ou 2), -S (0) aF ’16 (onde T é 0 a 2 ) , e S (0) tN (R14 ) 2 (em que t é 1 ou 2) onde cada i ride pende' ntement e, hidroaénio, a1quilo, haloaiquii ΓΛ crcloalqu .i 1 o, c i c 1 o a 1 qu. r 1 a .1 qu ilo, arilo, araiquí1 r-\ ^ ( heterocic 1 i 1 o, heterocicliiai quii o, heter oariio ou heteroarí iaiquil o; e CdQci R 0 alquilo, haloalquil £· f c r c1o a 1qu. c 'i o 1 o a 1 q [ j 'i lai qu ilo. a τ' i 1 o, araiqui1 heterocic li lo, heterocic!ilai qu i 1 o, heter oarilo (i i heteroarí ]. a 1 qu i 1 o, e onde cada um d· os substitui ntes acima 0 não substituído. "Alcoxí" refere-se a um radical da fórmula -0Ra, em que Ra é um radical alquilo como definido acima, contendo de um a. 12 átomos de carbono. A parte alquilo do radical alcoxi pode ser opcionalmente substituída, como definido acima, por um "Alcoxialquilo" refere-se a um radical de fórmula -Ra-0-Ra, em que cada Ra é independentemente um radicai alquilo como definido acima. 0 átomo de oxigénio pode ser ligado a qualquer carbono em qualquer radical alquilo. Cada parte quilo do radi cal aleoxialcruilo pode ; ser opcionalmente bstituída, como definido acima, po r um gn spo alquilo. "Arilo" ref e re-se a um sistema de anel de hidrocarboneto aromático policiclico ou monoclclico, consistindo apenas de hidrogénio e carbono e contendo de 6 a 18 átomos de carbono, onde o sistema de anel pode ser parcialmente saturado. Os grupos arilo incluem, mas não estão limitados a grupos tais como fluorenilo, fenrlo e naftilo. Salvo indicação em contrário, especiíicamente na especifreação, o termo "arilo” ou o prefixo ”a.r-” (tal como em "araiquífo”) pretende incluir radicais arilo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente seieceionados de entre o 27 grupo constituído por alquilo, alcenllo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heteroarilalquiio, ~R!5--OR14, -R15-OC (0) -R14, -R15-N (R;4)2, -R15-C (0) R14, -R15-C(G)ORi4, -R15-C(0)N (R14)2, -R15-N(R14)C (0) OR15, - R44~N (Ri4) C (0} R14, "Rí5~K ÇRi4) S (0) tR15 (em que t é 1 ou 2}, ~R15~ S (0) fc0Rl0 (em que t. é de 1 ou 2), -R44,-S (0) 3R44 (em que t é de 0 a 2), e -R44-S (0) rN (R:4) 2 (onde t é de 1 ou 2) onde cada R44 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloal.qu.ilo, crcl oalqui lalqullo, arilo, aralquilo, heterocicliio, heterocicliialquilo, heteroarilo ou heteroarilalquiio; cada R45 é independentemente uma ligação directa ou um linear ou alquíleno ramificado ou de cadeia alcenileno, e cada R4a é alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocíciilo, heterociclisalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquiio, e onde cada um dos substituíntes acima é não substituído. "Aralquilo" refere-se a um radical de fórmula R3Rb“, onde Ra é um radical alquilo como definido acima, e R0 é um ou mais radicais arilo como definido acima, e,g,f benziio, difenilmetilo e semelhantes. Os radicais arilo podem ser opcionaimente substituídos como descrito acima, "Ariloxi" refere-se a. um radical de fórmula -GRa onde Rt, é um grupo arilo como definido acima. A parte arilo do radical ariloxi pode ser opcionalmente substituída, como definido acima. "Aralcenilo" refere-se a um radical de fórmula -RCR;0 onde Rc é um radical alcenllo, como definido acima, e Rb é um ou mais radicais arilo, como definido acima, que podem ser opcionalmente substituídos, tal como descrito acima. A parte arilo do radical aralcenilo pode ser opcionalmente substituída, como descrito acima, por um grupo arilo, A parte alcenllo do radicai aralcenilo pode ser opcionalmente substituída, como definido acima, por um grupo ailcenilo. 28 "Aralqurloxr" refere-se a arn radical de fórmula. -0P.£, onde Rt, é um grupo aralquilo, como definido acima. A parte aralquilo do radical aralquiloxi pode ser opcionalmente substituída como definido acima. "Cicloalquilo" refere-se a. um radical de hidrocarboneto policiclico ou monocíclico, não aromático, estável, consistindo unicamente em átomos de carbono e de hidrogénio, o qual pode incluir sistemas em anel fundido ou em ponte, tendo de três a quinze átomos de carbono, tendo de preferência 3 a 10 átomos de carbono, e que é saturado ou insaturado e ligado ao resto da molécula por uma ligação simples. Os radicais monociclicos incluem, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, eiclobeptilo e ciclooctiio. Os radicais polieiclicos incluem, por exemplo, adamantilo, norbornilo, decalinilo, 7,7-dimet.il-bicielo[2.2.1]heptanilo. Salvo indicação em contrário, especifícamente na especificação, o termo "cicloalquilo" pretende incluir radicais cicloalquilo que são opcionalmente substituídos por um on mais substituintes independentemente seieccionados de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, ciano, nitro, oxo, arílo, aralquilo, cicloalquilo, cieloaiqniialquilo, heterociclilo, deter ocicl.il alquilo, heteroarilo, heteroariialquiio, -R;5-ORL4, -RL5-0C (0) -R44, -R:5-N (R;4) 2, -R15- C (0) R14, -R15-C (0) QR14, -Rie'-C (0) N(R14) 2, -R15-N (R14) 0 (Q) OR16, -R14-N (R14) C (0) R16, -R15-N (R14) S (0) t.R16 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) t0Rl0 (em que t. é de 1 ou 2), -Pf;j-S (0) tRb*" (em que t é de 0 a 2), e -R14-S (0) rN (R14) 2 (onde t é de I ou 2) onde cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arílo, aralquilo, heterociclilo, heterocrclilalqullo, heteroarilo on heteroariialquiio; cada Ri5 é independentemente uma ligação directa ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou 29 ramffiçada, e cada R1" é alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloa.lquilaiqu.iio, arilo, aralquilo, heterociciilo, heterociciilaiquiio, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e onde cada um dos substituístes acima é não substituído. "Cicloalquflalquilo" refere-se a um radical de fórmula RaR,-i em que Ra é um radical alquilo como definido acima e Rd é um radical cicloalquilo como definido acima, 0 radical alquilo e o radical cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos como definido acima, "Halo" refere-se a bromo, cloro, flúor ou iodo, "Haloalquilo" refere-se a. um radical alqui lo, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, como definido acima, e.g., trifluorometilo, dif luorornet i lo, tríciorornet i lo, 2,2,2-tr.i f luoroetilo, 1-fiuorometr1-2-fluoroetilo, 3“bromo-2-fluoropropiIo, 1-bromometil-2-bromoetilo. A parte alquilo do radical haloalquilo pode ser opcionalmente substituída, como definido acima, por um grupo alquilo. "Heterociciilo” refere-se a um radical de um anel não aromático de 3 a 18-membros, estável, que consiste em dois a doze átomos de carbono e em um a seis heteroátomos seleecíonados a partir do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, Salvo indicação em contrário específicamente na especificação, o radicar heterociciilo pode ser um sistema de anel monociclico, biciclico, tricíclico ou tetracíclíco, o qual pode incluir sistemas de anel fundido ou em ponte, e os átomos de carbono, azoto ou. enxofre no radical heterociciilo podem ser opcionalmente oxidado; o átomo de azoto pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterociciilo pode ser parcialrnente ou totalmente saturado. Exemplos de tais radicais heterociciilo incluem, mas não estão limitados a, dioxolanilo, tienilo[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, 30 im.idazoIlniIo, imldazolldinilo, isotlazolidinilo, isoxazo-iid.ini.Io, morfolinilo, octahidroindoii Io, octahi.droi.so~ indoiíio, 2-oxopiperazinilo, 2~oxopiperidíniio, 2-oxopirro-iidínilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperi.doni.10f pirrolidinilo, pirazolídinílo, tiazoIid.ini.Io, tetra- h i dr o f u r i. i o, t. ritianilo, tetra-h i. d r op í r a n r 1 o, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, e 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Salvo indicação em contrário especi f i camente na especi fícação, o termo "heterociclilo" pretende incluir radicara heterociclilo, como definido acima, que são opciona Imente substituídos por um ou ma is substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, ara.lqu.ilo, crcloalqur lo, cicloaiquilalquílo, heterociclilo, heterociclilo alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ~Rib~0Ri4, -Ri3-OC (0) -Pd4, ~Rlb~ 'N (R14 ) ?, “R15~C (0) R14, -Ri5-C (0) OR14, ~R15~C (0) N (R14) -R15-N(R14) C (0) 0Rie, -Eib-N (R14) C (0) R16, -Rlb-N (R14) S (0) tR16 (ern que t é 1 ou 2), -R15-S (0)t.OR16 (em que t é 1 ou 2), -Rlb-S (0) tR16 (em que t. é de G a 2) e -Rl3-S (0) tN (R14) 2 (em que t é de 1 ou 2), onde cada R1’ é independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, cícloalquí lo, cricloalquilalquílo, arilo, ara.lqu.ilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; cada Ri5 é independentemente uma ligação directa ou uma cadeia linear ou ramificada de aiquiieno ou de alcenileno, e cada Ri6 é alquilo, alcenilo, haloalquilo, crcloalqurlo, crcloalqur lalqui.lo, arilo, araiquiio, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e onde cada um dos substituintes acima é não substituído. "Heterociclilalquilo” refere-se a um radical de fórmula —RaRe onde Ra é um radical alquilo, como definido acima, e Re é um radicai heterociclilo como definido acima, e se o 31

:1 i L υιτι. contendo azoto, heterociclilo pode estar ligado para o radical alquilo no átomo de azoto. A parte alquilo do radical heterociclilalquilo pode ser opcionalmente substituída, como definido acima, para um grupo alquilo. A parte heterociclilo do radical heterociclilalquilo pode ser opcionalmente substituída como definido acima por um grupo heterociclilo. ,!Heterozi.rilo’! refere-se a um radicai do anel aromático de 5 a 18 membros, que consiste de um a. 17 átomos de carbono e de um a 10 heteroátomos seieccionados a. partir do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre. Para os fins desta invenção, o radicai heteroariio pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíciico ou tetracíclico, o qual pode incluir sistemas de anel fundido ou em ponte; e os átomos de carbono, azoto ou enxofre, no radical heteroariio, podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de azoto pode ser opcionalmente quaternizado. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a., azepínilo, acridinilo, benzimidazoliio, benzotiazolilo, benzindoliio, benzodioxoiilo, benzofuraniio, ben z ooxa z o111o, benzotiazoiilo, benzot i adi a z o1iIo, benzo[b][1,4]-dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo benzonaf tofuranilo, benzoxazoli lo, benzodioxol r lo, benzodioxinrIo, benzofuraniio, benzopiran11 o, benzofuranonilo, benzopiraηo n iI o, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo [4,6] imidazo [1,2-a] pi.ridi.nilo, carba.zol.ilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzot.iofen.iio, furaniio, furanonilo, isotiazoiíio, imidazoiilo, indazoiilo, índolrlo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naitilo, naftíridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazeprnilo, oxazolilo, oxrraníio, 1-fenii-lb-pirroiiio, fenazrnilo, fenotrazinilo, pteridiniio, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, 32 pirazinilo, qu i nazo 1 d. η i 1 o , isoquinolinilo, ρ i r i mi d i niIo, piri da z in iIo, p i r r οIi1o, qu d. i': o x a 1 d. n i 1 o , qu d. n o d d. n i d o, qu d. nu c 11 d d. n d. d o, tetra-hidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, e tiofenilo (i.e. td.end.lo) . Salvo indicacão em contrário especificanente na especificação, o termo "heteroarilo” pretende incluir radicais heteroarilo como definido acima que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes S Θ' i. 3 ϋ i3 _Ί. O : j.! ados de ent re o grupo constituído por 3. J-. C :en ilo, aicoxi, h.a.1. o / haloalq·. ilo, ha.ioaIcen.ilo, oxc -h tio O ! O nitro, a.ri lo, araiquiio, ciclo alquilo, -R15-C (0) R.14, -R15~C (0} OR14, -R15-C (0) N (R14: cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R^-OR^q -RJ'3-0C (0) -Pl4, -Rlb-N (R ) 2 N (R;4) C (0) 0RJ p (RJ") C (0) Rl% -RJO-N (RJ^) 5 (0) tRJ O (em que t ou 2), - R1 J-3 (0) tO t é de G 3. 2), e . R14 é : i.nc •'l ps r) R-· O j >aiqui lo, ciclo; . qu ilo, n et e r o c: i c 1 iroarilal qu ilo; ca (CG a Ou! IX ma ca.d.ei a. . T. I C α G 3. / a.\ c a cl a .oalquilo t ciei irociclil G f he· :roari 1 a 1 Li ilo, e i f', .. f é 1 ou 2), -R^-S (0) tOR10 (em que t é 1 ou 2), -Ri3-S (0)tRiO (em -Ri3-S (0) tN (Ri-i) 2 (em que t é 1 ou 2) onde itemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alquilo, cicloalquilalquilo, ariio, ilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou da Rlb é, independentemente, uma ligação de alqui leno ou de alcenileno linear: ou mar içada, e cada Rl6 é alquilo, alcenilo, haloa.iqai.io, alquilalquilo, ariio, araiquiio, ieterociclilalquilo, heteroarid não substituído. "Heteroarilalquilo" refere-se a um radicai de fórmud “RaRf onde Ra é um radical alquilo, como definido acima, e Rf é um radical heteroarilo como definido acima. A. parte het.eroa.rilo do radical heteroarilalquilo pod.e ser opcionalmente substituída, como definido acima, por um grupo heteroarilo. A parte alquilo, do radical heteroarilalquilo, 33 pode ser opcionalmente substituída corso definido acima por ura grupo alquilo. "Heteroarilalcenilo" refere-se a um radical de fórmula -RbRf onde Rb é um radical alcenilo, como definido acima, e Rr é um radical heteroarilo como definido acima. A parte heteroarilo do radical heteroarilalcenilo pode ser opcionalmente substituída, como definido acima, por um grupo heteroarilo. A parte alcenilo do radical heteroarilalcenilo pode ser opcionalmente substituída, como definido acima, por um grupo alcenilo. "Trrhaloalquilo" refere-se a um. radical alquilo, como definido acima, que é substituído por três radicais halo, como definido acima, por exemplo, trifiuorornetilo. A parte alquilo do radicai trihaloalquilo pode ser opcionalmente substituída, como definido acima, por um. grupo alquilo, "Trihaloalcoxi" refere-se a um radical de fórmula -ORy onde Ry é um grupo trihaloalquilo, como definido acima. A parte trihaloalquilo do grupo trihaloalcoxi pode ser opcionalmente substituída, como definido acima, por um grupo trihaloalqurlo. "Analgesia" refere-se a uma ausência de dor, em resposta a. um estímulo que normalmente serra doloroso. "Aiodinia" refere-se a uma condição na qual uma sensação normaimente inofensiva, como pressão ou leve toque, é percebida como sendo extremamente dolorosa "Pr6-fárracos" pretende indicar um composto que pode ser convertido, sob condições fisiológicas ou por solvólise, num composto biologicamente actívo da invenção. Assim, o termo "pró-fármaco" refere-se a um precursor metabólico de um composto da. invenção que é f armaceu t i camen te aceitável. Um pró-fármaco pode ser inactivo quando administrado a um sujeito com necessidade do mesmo, mas é convertido in vivo num composto activo da invenção. Os pró-fármacos são 34 tipicamente rapidamente transformados in vivo para produzir o composto principal da invenção, por exemplo, por hidrólise no sangue. 0 composto pró-fármaco muitas vezes oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecidos, ou de libertação retardada num organismo de mamífero (ver, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-25 (Elsevier, Amsterdam). Uma discussão de pró-fármacos é fornecida em Higuchi, T, , et ai,, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed., Edward B, Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 0 termo "pró-fármaco" pretende também incluir quaisquer veicuros ligados covalentemente, que libertam o composto activo da invenção in vivo quando o pró-fármaco referido é administrado a um sujeito mamífero. Pró-fármacos de um composto da invenção podem ser preparados por modificação dos grupos funcionais presentes no composto da invenção de tal maneira que as modificações são clivadas, quer em manipulações de rotina ou in vivo, para o composto principal da presente invenção. Os pró-fármacos incluem compostos da invenção em que um grupo hidroxi, amino ou mercapto está ligado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco do composto da invenção é administrado a um sujeito mamífero, cliva para formar um hidroxi livre, um amino livre ou grupo mercapto livre, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a derivados de acetato, formato e benzoato de álcool ou derivados de arnrda de grupos funcionais de amina, nos compostos da rnvenção. A invenção aqui descrita também pretende englobar todos os compostos farmaceuticamente aceitáveis de fórmula ít) , marcados isotopicamente, tendo um ou ma.is átomos substituídos por um átomo com uma massa atómica ou número de massa diferente. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados 35 nos compostos revelados incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, flúor, cloro, e rodo, ta.is ;4C, 13N, 15N, 150, 170, ;30, 31P, 33P, 35S, 38,-, Ί 123-,- _ 125- -orno 2H, 3H, 1:lC, ;3( 1SF,

Cl, iiJI, e ;£JI, respectivamente. Estes compostos radicmarcados podem ser úteis para ajudar a determinar ou medir a. eficá.cia dos compostos, caracterrzando, por exemplo, o sitio ou modo de acçâo sobre os canais de sódio ou de afinidade de ligação para o sitio de acçâo farmacologicamente importante, sobre os canais de sódio. Certos compostos marcados isot.opicam.ente da fórmula (1), por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioactivo, são úteis nos estudos da distribuição dos tecidos do substrato e/ou fármaco. 0 tritio isótopos radioativos, ou seja, 3H, e carbono-li, ou seja '"C, são particularmente úteis para este fim, tendo em vista a sua facilidade de incorporação e meios rápidos de detecçâo. A substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é ';H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, semi-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, pode ser preferida em algumas errcunstâncias. A substituição com isótopos emissores de positrões, tais como 11C, ;8F, 1 b /'q _ ! 3λτ 0 e N t pode ser útil nos estudos da tomografia por emissão de positrões {ΡΈΤ) "P cL X" cl examinar cl ocupação do receptor do substrato. Os compostos marcados isotopicamente da. fórmula. (I) podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas dos peritos na arte ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos e Preparações, tal como estabelecido abaixo, usando um reagente apropriado isotopicamente marcado em vez do reagente não marcado prevíamente utilizado. 36 Ά invenção aqui descrita também pretende englobar os produtos metabólicos, in vivo, dos compostos descritos. Tais produtos podem resultar de, por exemplo, a oxidação, redução, hidrólise, amidação ou esterifreação do composto administrado, prin.cipalmen.te devido a processos enzimáticos. Por conseguinte, a invenção inclui compostos produzidos por um processo compreendendo o contacto de um composto desta invenção com um mamífero durante um período de tempo suficiente pa.ra se obter um produto metabólico do mesmo. Tais produtos são, tipicamente, identificados por administração de uma dose detectável de um composto da invenção marcado radioactivamente a um animal, tal como ratinho, rato, cobaia, macaco, ou ao ser humano, permitindo tempo suficiente paira que sea metabolrzado, e isolando os seus produtos de conversão a partir do sangue, urina ou outras amostras biológicas. "Composto estável" e "estrutura estável" pretendem indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura de reacçâo, e formulação num agente terapêutico eficaz, "Mamífero" inclui os seres humanos e os animais domésticos como animais de laboratório e animais domésticos, (por exemplo, gatos, cães, porcos, gado, ovelhas, cabras, cavalos, coelhos), e animais não-domésticos, tais como animais selvagens. "Opcional" ou "opcionalmente” significa que o evento de circunstâncias previamente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que referido acontecimento ou circunstância ocorre e casos em que não o faz. Por exemplo, "arilo opcionalmente substituído" significa que o radicai arilo pode ou não ser substituído e que a descrição inclui 37 ambos os radicais arilo substituídos e radicais arílo possuindo nenhuma substituição. '"Veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui, sem limitação, qualquer adjuvante, veículo, excipiente, lubrificante, agente edulcorante, diluente, conservante, tintura/corante, intensificador do sabor, surfactante, agente humidificante, agente dispersante, agente de suspensão, estabilizador, agente isotónico, solvente ou emulsronante, que tenha sido aprovado pela United States Food and Drug Administ.ra.tion corno sendo aceitavel para utilização em seres humanos ou animais domésticos. "Sal farmaceuticamente aceitável" inclui tanto sais de adição de ácido como de base. "Sai de adição de ácido farmaceuticamente aceitável” refere-se àqueles sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres, que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis, e que são formados com ácidos inorgânicos tais como, ácido clo.ridr.ico, ácido bromídrico, á.cido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e ácidos orgânicos tais como, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adipico, ácido alginico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfónico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido canfórico, ácido canfor-10- sulfónico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido cielâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido etanossuifónico, ácido 2- hidroxietanossuifónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, 38 á.cido málico, ácido rnalónico, ácido mandélrco, ácido metanossulfónico, ácido múcico, ácido natt.aieno-1, 5-dissulfónico, ácido naftaleno-2-suifónico, ácido l-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotiníco, ácido oieico, ácido orótico, ácido oxáll co, ácido palmí tico , ácido pamóico. áci do propiónico, ácido pirogiutâmico, á c i d ο ρ i r ú v i c o, ácido saireiIrco, ácido 4 -aminossalicili co, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido suc; _L 11 J_ O f ácido tartáríco, ácido tiociânico, ácido p-toiuenossuiiónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico, "Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis. Estes saís são preparados a partir de adição de uma ba.se inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês e alumínio. Os sais inorgânicos preferidos são os sais de amónio, sódio, potássio, cálcio e de magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas e resinas de troca tónica básicas, tais como amoniaco, isopropilamina, trimetiiamina, dietriamina, trietílamina, tripropilamina, dietanoiamina, eta.noIa.mina., deanol, 2-d.ímetí lamínoetanol, 2- d i e t i 1 a m i η o e t. a η o 1, d. 1 c i c 1 o h e x i 1 a m i n a, iisína, a.rqi n i n a, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purrnas, piperazina, pipe.rid.ina., ív-etiipiperidina, resinas de poiiamina e similares. As bases orgânicas particularmente 39 preíerida.s sâo rsopropilamina, dietui. lamina, etanolaraina, trim.etilamina, diciclo-hexilamina, colina e cafeína.

Muitas vezes as cristalizações produzem um soivato do composto da invenção. Tal como aqui utilizado, o termo "soivato” refere-se a um agregado que compreende uma ou ma is moléculas de um composto da invenção com uma ou mais moléculas de solvente. 0 solvente pode ser água, caso em que o soivato pode ser um hidrato. Alternativamente, o solvente pode ser um solvente orgânico. Assim, os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, incluindo um mono-hidrato, di-hidrato, hemi-hidrato, sesquihidrato, trihidrato, e tetrahidrato, bem como as formas solvatadas correspondentes. 0 composto da invenção pode ser solvatos verdadeiros, ao passo que em outros casos, o composto da invenção pode meramente reter água adventícia ou ser uma mistura de água e algum solvente adventícios.

Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma formulação de um composto da invenção e um meio geralmente aceite na arte, para a libertação do composto biologicamente activo para os mamíferos, por exemplo, seres humanos. Um tal meio inclui todos os veículos farmaceuticamente aceitáveis, diluent.es ou respectivos excipientes. "Quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a essa quantidade de um composto da invenção que, quando administrada a um mamífero, preferencialmente um ser humano, é suficiente para o efectuar o tratamento, tal como definido abaixo, de urna doença on condução medrada pelo canal de sódio no mamífero, de preferência um ser humano. A quantidade de um composto da invenção que constitui uma "quantidade terapeuticamente eficaz” irá variar dependendo do composto, da condição e da sua gravidade, do modo de administração, e a idade do mamífero a ser tratado, mas pode ser determinada 40 rotineiramente por um vulgar perito na arte tendo em conta, o seu próprio conhecimento e esta divulgação, '"Tratar" ou '"Tratamento" tal como aqui utilizado cobre o tratamento da doença ou condição de interesse num mamífero, preíerencia .1 mente um ser humano, tendo a aoença ou condição de interesse, e inclui: (r) preven ção da ocorrônc ia da doença ou condição num mamífero, em particular, qn .ando o tal mamifero está predisposto â t doença, mas aind 8. iiCiO 101 d 1 agnosticaao como tendo a. mesma; (ii) inibir a. doença, ou condição, ou seja, deter o seu desenvolvimento; é, causando a (iii) aliviar a doença ou condição, ist< e g j. e s s c". o Oc;. doença on c ο η u o a o, ou (rv) aliviar os sintomas resultantes da doença ou condição, ou seja, o alivio da dor sem tratar a doença ou condição subiacente. Tal como acrui utilizados, os termos ” do enca" e "con- dic ião” podem ser OU podem 3 01; di ferentes em par ticuiar P ode nã o ter um agenti que a et J_ v.1 . Loci 3. ainda não te con segaint ri ! ai; ide í não é recon dp6 nas como υ.ΓΠα C t indição i .ndese; con j unto ma . _L 3 ou menos espe ide Γι 1111 Ci 3. dO s pe lo s ciinicc 3S , Os C 0 rnpos ; to s da inven far maceut. 1 ca: ment. , 0 acei t.áve: is pod ci S S rmétric: 0 3 CZ'. p odem as sim c dl cL stereóm er 0 ib f 0 outras 1 iormas s Θ r de t i. n.' i dos, em termos de e: ou e :ona.icão sida definida) e, por ..da como uma doença, mas ti ou síndrorne, em que um ico dos sintomas foram os seus ureoquimica absoluta, como (R) - ou (S) - ou, como (D)-, ou (L) - para os aminoácidos, A presente invenção destina-se a incluir todos esses ísómeros possíveis, bem como as suas formas racémicas e opticamente 41 puras, Isómeros opticamente activos ( + } e (-), (R)-, e (S)—, ou (D)e (L) - podem ser preparados utilizando sintões quirais ou reagentes quirars, ou resolvidos utilizando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia e cristalização fraccionada. As técnicas convencionais para a prepa.raçã.o/isoiarnento de enantiórneros individuais incluem a. síntese quiral a partir de um precursor adequado opticamente puro ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) utilizando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC), Quando os compostos aqui descritos contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outro modo, pretende-se que os compostos incluam tanto isómeros geométricos E como Z. Da mesma forma, toda.s as formas tautoméricas também se destinam a ser incluídas.

Um "estereoisómero" refere-se a um composto constituído pelos mesmos átomos ligados pelcLS mesmas ligações, msLS com diferentes estruturas tridimensionais, que não são intermutáveis. A presente invenção contempla vários estereoisómeros e suas misturas, e inclui "enantiórneros·', que se refere a. dois estereoisómeros cujas moléculas são imagens de espelho não sobreponíveís uma da outra.

Um "tautómero" refere-se a uma transferência de um protão a partir de um átomo de uma molécula para outro átomo ca mesma molécula. A presente invenção incluí tautómeros de quiris quer dos compostos referidos.

Também dentro do âmbito da. invenção encontram-se os compostos intermediários de fórmula (I) e todos os polimorfos das espécies aLcimaL mencionadaLS e os hábitos de cristais dos mesmos. 0 produto químico de nomenclatura de protocolo e diagramas de estrutura aqui usados são uma forma modificada co sistema de nomenclatura daL IIJPAC, utilizando o programa de 42 software ACD/Name Version 9,07, ern que os compostos da invenção são aqui nomeados como derivados da estrutura de núcleo centrai, isto é, a estrutura 2-oxindole. Para os nomes químicos complexos aqui empregues, um grupo substituinte é nomeado antes de o grupo ao qual se liga. Por exemplo,

ci clopropí iet. i io compreende um a cadeia principal de etilo com um substrtuinte ciclopropilo. Nos diagramas de estrutura química, todas a s ligações são identificadas, com e: xcepção de alguns átomos de carbono, que se pensa serem ligado s a átomos cie i nidrogénio sur i crentes para completar a valência. Assim, p; cr e>; ;emplo, i :m composto de fó 3s 0! I—i íl) m que j é 0 , k é 1, Q e " 0 / R" é pentilo, P3cl é 3,5-dicioro feniio, Btb, R2g e Pr'1 sâo cada um : hidrogénio, R3d e R3ci são cada um 1J.1,4 . rocrénio, e R33 e R3c, j untamente com os çdt„OITl.Olp Cu 0 carbono anel aos qii a i S Θ S13.0 ligados, formar; fundido iilo, isto é, um composto da seguinte fórmula: é denominado aqui como 4 ' - (3,5-d.íc.loro.feni 1)-1 ’ -pentilspi.ro [ furo [ 2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3 ' -rndol ] ~2 ’ (1 ' H) -ona. realização da invenção definidos no sumário da São preferidas certas fornias de ários aspectos da invenção acima invenção,

Uma forma de realização da invenção consiste nos compostos de fórmula (I) como definidos acima no sumário da invençã.o em que: 43 pelo menos um de J e K é 1 e o outro é 0 ou 1; Q é - 0 -; alquilo, alceniio, arilo, cicloalquilo, R1 é hidrogénio, haloalquiio, cicloalquilalquilo, het.eroa.ril.o, heterociclilo, ~Pb~ C: (0) R8, -Rs-C(0)0R5, -C(0)N(R4)R5, -S (0)2”R5, -R9- S{0)i;iR5 (onde m é 0, 1 ou 2), -Rs-0R-, -R3-CN, ~R3~ P(G)íOR5)2, ou -R9-0-R5-0R5; R';3,R4,R';C e R"a são selecoionados, cada um. independentemente, de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alceniio, alcíniio, alcoxí, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, araicenilo, heterociclilo, heteroeicl.11alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R^-CN, -R^-NOs, -R8-OR5, “R3“K(R4) R8, -K-C (R4) R5, -S(0)í!VR4, -0S(0)2CF2f -R8-C ÇO) R4; -C(S)R4, -c (R4) 2C (0) R5, -R8-C{0)0R4, -C{S) OR4, -Re-C (0)N (R4)R8, -C(S)N(R4)R5, ~N (R8) C (0) R4, - N(R8) C (5) R4, -N (R5) C (0) OR4, -N (R5) C (S) OR4, N (R8) C (0)N (R4) R5, -N (R8) C (S) N (R4) R5, -N (R5) S (0) r;R4, - N (R5) S (0) nN (R4) R8, -R8-S(0)nN{R4)R5, N(R6)C(-NR5)N(R4)R5, e -N(R8)C í=N-CN) N (R4) R8, em que cada m é independentemente 0, 1 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; e em. que cada um dos grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, araicenilo, heterociclilo, neterociclilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo para R4a, R4ÍJ, Prc e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou ma is substituintes selecoionados de entre o grupo constituído por alquilo, alceniio, alciniio, a r c o x r, n ai. r o, h a 1 o a x u a i x o , h a 1 o a x c e n r 1 o, n a r o a 1 c o x r, 44 cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, araicenilo, heterociclilo, hete rocie li Ia I quilo,

heteroarilo, heteroarilalquilo, -R^-CN, -R^-NCn, “R8“OR5 , -R3-N (R4) R3, ~S(Oi::iR-, -R3-S (0) r;K (R4)R3, -R3-C (0) R4; -R8-C(0)0R4, -R8-C(0)N(R4)R5, -N {R3} C (0) R4, e - N (R“) S (0) nRR em que cada rn é independeu temente 0, I ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; ou Rz“ e R2i), juntamente com os átomos de carbono do anel elos quais estão directamente liqados, podem formar um anel fundado escolhido a partir de cícloalquílo, arilo, heterociclilo e heteroarilo, e RZc e Rz;J são como definidos acima, ou Plb e Rzc, juntamente com os átomos de carbono do anel a que estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, arilo, heterociclilo e heteroarilo, e R2a e Rz<x são como definidos acima, ou R2z e RZC:, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directamente ligados, podem formar um anei fundido escolhido a partir de cicloalquilo, arilo, heterociclilo e heteroarilo, e RZcl e RZÍJ são como definidos acima;

Rza, RJc, Rzz e RZG são seieccionados, cada um independentemente, de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ha.Ioalceni.lo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, araiquíio, araicenilo, heterociclilo, heterocicliiaiquiio, heteroariia, heteroarilalquilo, “R3~CK, ~Ro~N02, -Rs-0R5, -R3-N(R4)R5, -N=CíR4)R3, -S(0}ít;R4, -0S(0)2CF3, ~R3~C (0)R4; -C(S)R4, -C(R4)2C(0)R5, -Ra-C (0) OR4, -C(S) OR4, -Rs-C (0)N (R4)R5, -C(S)N(R4)R5, --N (R5) C (0) R4, - N(R5) C (S) R4, -N (R3) 0 (Q) OR4, -N <R5) C (S) OR4, 45 N (RJ) C (0) N {R ; R% -Ν' (R3} C (S} N (R") R4, -'N (R:j) S (0) nR\ N (Rl) S (0) ,,N (R4) -Re-S (0) ,,N (R4) Rt, N (R3) C (===NR3) N (R4) R3 e -N ( R5)C (N ===C (R 4)R5)N (R4) R5, em que cada m é independente mente 0 ou 2 í 8 C 8 0.8 l i 0 ind.ependentemen te 1 ou 2; OU r3: 5 0 R4C, juntamente com os át.< omos de ca.r.t sono do anel 8 G S quais estão directamente ligado s, podem formar um anel fundido seleccionac Io de < sntrí ioalqui lo, heterocj cli1of a ri 1 o ou r eteroar j 1 o, e R3c e R33 S 8 0 como definidos acima, ou r3í a.\ R4C, juntamente com os á.tc asos de c a. rb ono d> o anel 8G S quais eles estão ligados directa ment e, po·: dem formar um amei fundido escolhido i a part .ir d .e cic loarqui j_ 0 ? h<0í\0ro0 Ί r:l i 1 o, a r \ 1 o ou h o toro ar i ] O f e R3' 4 e Rd S 8 0 como definidos acima, ou ' 0 R0 juntamente com os átc nos ce carb ono d· 'R p VC "i aos quais estão directamente ligado s, podem formar um anel fundado escolhido a parti r da a cic 1 o a 1 qu i. Ί /-r j- í beteroc.icli.io, arilo ou h eteroar ilo, e R3a e R3í) S 8 0 como definidos acima; ca da e Rb são independentemente selecc r ona; los a partir de qrupo constituído por hrd roaénio, alquilo, alceni O , alcinilo, haloalcuilo, aJ LcoxialquiIo , c i. c loalqui ! <r f cicioalquilalquilo, arilo , aralquilo, hete rocicii d- C·' f heteroercliralquilo, hei ;eroa rilo 0 l, Θ r o 8. -l. i. .j. ó a. q li -J- -i. o / OU qu. and· o R4 e R4 estão ambos ' 1içados 8 0 mesmo á t orno de azoto, então R4 e R4, j untamen te c ;om o átomo •de azoto ao qual estão 1 -i gados. po dem formar um beteroo.icli.io ou heteroar: 1.1 o; a.\ C 8 G a R B é uma ligação directa c ;a uma. i U 8 G Θ.. L a de a 1 qu .11 eno linear ou ramificada, Uillci C cl C leia 0iTi aicenil eno 46 linear ou ramificada ou uma cadeia a.ici.nrleno linear ου. ramificada, e é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alceniieno linear ou ramificada ou uma cadeia aicinileno linear ou ramificada.

Outra forma de realização da invenção consiste nos ompostos de fórmula (I) como definidos acima no Sumário da nvenção em que: j é 0 e k é 1 ; Q é -0 -; 1 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, betei .'ocicl i lo, -Rs . _ ') R'd -S(0)2~R", -Rb r6--or- h -r3-cn, -R3 c i c i o a 1 qu i 1 a. ]. quilo, heteroar i 1 o C(0)R5, -Rs~C(0)0R5, ~R8-C(0)N( S(0)i;;Rb (onde m é 0, 1 ou 2), P (0) (OR5) 2 ou ”R;!”0“R9“0Rb; "d Rz0, R2g e R2c: são seleccíonados, cada um independentemente, de entre hidrogénio, halo ou alquilo; ;"f, R:,íq Rjg e RJíl são cada um independentemente se leo C i OI1 a do s de entre o gru po con stitui do por hi drooér :1 0, alqui .lo, alceni lo, cl 1C .1 Vi lio, alc :ox.i, halo. i a i o i alqui lo, halos íIcí ?ni -L 0 r i i cl -L '·_ :alc • o x i, ci cio >alç ÍU rio, cie: L o a 1 qu i 1 a 1 qu .rio. ar ii( j f CL _L d dga 1 i -L O , ar alc :en .i .1 O f Γ.ΙΘ T.· erocíclrlo, he teroc reiila Íiqr ί i.]. o, be ter. oai | r-\ heter: .'oarilalqui 1 o, -R CN, -Rl-M Ó2 , -Rs- 0R f -R 8 -N (R4 ) Rh N===C (R4) R5, -S ( Cd .,n4 t "" d·' \ú (0) 2 ^ - 3 / “ R 3 _ í 0) p 4 r -C (S )R4, ~C (R4 ' } c. '-· (0) R3, ”R8”C (o; X)R4, _/·> (S) 0R4 f -R8- -c (0): h (RiRg -c ( S)f j ÇR ' 5 RJ, -n (ri; ) C (0) R4, -N (R 'J ) C ( S) R4 , -N o O O Ή —? S (R r)C (S ) OR4, -N (R5) C (0 ) N ( R4) R5, -N (R? h C (S) N (R4) R4 f ~N (R4) S / n) p4 ... ? 1 (Ri) S ( 0) n N (R 4) RJ, -RS- S (0) nN (R4) R5 ? -N ( R-:) C f -RR4) N (R4) R5 e 47 -N (R5) C (N=C (R4) R5) N (R4) R5, ein que cada m é independentemente G, 1 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; ou R;:ÍJ e Prc, juntamente com os átomos de carbono do amei ao qual estão directamente ligados, formam um anel fundido escolhido a partir de crcloalqurlo, heterociciiio , arilo ou heteroarilo, e R'd e RdC são como definidos acima; cada Rd e Rd é independentemente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, arcinrlo, haloarquiro, aIcoxialquilo, cicloalquilo, cicioalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociciiio, heterociclilalquilo, heteroarilo, e b e t e r o a r i 1 a 1 qu i 1 o; OU quando R4 e R6 são, cada um, ligado ao mesmo átomo d.e azoto, então R4 e RD, em conjunto com o átomo de azoto, ao qual eles estão ligados, podem formar um cie 1 ilo ou hete.roar.il 0 / e cada P.° é uma ligação directa ou uma cadeia de aiquileno linear ou ramificada, uma cadeia alceniieno linear ou ramificada, ou uma cadeia de alcinileno linear ou ramificada; e cada Ft é uma cadeia de aiquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alceniieno linear ou ramificada ou uma cadeia de alcinileno linear ou ramificada.

Outra forma de realização da. invenção consiste nos compostos de fórmula (I) , como definidos acima no Sumário da invenção em que: R1 é hidrogénio, alquilo, alcenrlo, alcinilo, haloalquilo, cicloaiquilo, cicloalquiI alquilo, -R°-OR5, -R8'"C (O) R5, ~RS~C (0) OR5, --R^-C (0) N (R4) R5, -S (0)2~ R5, -RS-CN, “R3“P (0) (0R-) 2 ou -R9-OR9-OR5; 48 R2°, R20, Rj:0 e RAj são, cada um, independen temente selecc i ona .dos de entre 1 o idro génio, J*”' 0 | ‘'S ou. alqui 0 i R'" e R3d são am bos hidrogénio; R31 p s3c · · / juntament .e com os átorrn o s de : carbc. )ΠΟ do . anel ao qual 0 S U cl O di r; actamente liqg ί d 0 s , formam um anel fun d ido d.ioxoi i i o; ca 0. Cl -r-, 4 e R5 é i ndependentemente s ;eiecci .onade : 3. p 3. X11' r de grupo cons ;tituido por h idroc ;énio, alqui .lo, alcen iro, a I c i n i 1 o , ha 1.oa..lqui lo, a 1 c o x i a .1 qu r .1 o, c 1. c 1. o a .1. qu. X X O , c i cioa. 1 qui lalquilo, a ri.' 1.0, 3 i.ralquu .lo, 1 ] θ t. 0 r o c x c .1. i 1 o, hetero “ P i iialquilo, hete roari' | p *- v-· f 0 hetero arii alquilo; OU qil ande a R4 e Pr 0 S X. RO f C13. Cl cl c mg 1 igados ao rn .esmo átom 0) de azoto, eir tão R4 e R5 , j ur taraent. :.e co; m o a tomo de ,3 z o 1“ O 3.0 qu al eles est .ã.o 1 iga.d.os ., podem formar um. hetero cici ilo ou heteroarilo / C 8. O-Cl R3 é uma 2 11 CJ O C cl o ci O X 0 C L cl ou uma c; odeia de alqui leno linear p i ramificad.a, uma p ,-"4 p ] p ie aiceni leno 1inear i -| rami ficada, ou u ma. cac ie i a. d.0 3. .1 C X Π X leno linear ou ramificada; e ca da ··> C; / k" í· uma CcLClí ora de alquileno 1 inear ou ra .mi ficada, uma C ϊτΚΐθ .1 ci de alcenileno 1 inear : ou ramiti .cada, ou uma. cadeia de alcinileno lii 1Θ 3. -T.’ ou. ramifica Outra forma de realízaçãc ) da inve; nçao consiste Cl O p co nipo stos de fôrma.' la (I), como c ie f i n .bdos a cirna no Surnári o da Tr-j V 0 Π Ç â O em que é h: Ldroí génio, alqu. ilo, aio enilo ; Cl 1 C X Π ilo, haloai quii o, cicioal: quilo ' f ^ ricl08 ilquilaiqu iro, -Rs-ORi d -R" -CíO)RJ, ~1 <3-C {( 1) OR5, -1 d-C (0) N (Ri d Rd “S (0) 2" -R5, -RS-CN, -R9-P( :o) (οι RJ) 2 OU . -Rs-0-R9-0R5 ; R"'“ R 2b ί * 1 Rj;c e R são cada um in deper identemente seieccion ados de ent r e h .idrogénio, hai L 0 '3 Ll alqui .lo; 49

Rot!, Rd1', RuC e Rfd são cada um independenternente seleccionados de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, aicinilo, alcoxi, halo, hi a 1 o ai r q u i r o, hi a 1 o a x c e n r 1 o, uai o a. 1 c o x i, c i c 1 o a x q u i r o, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralceniio, heterocicli1 o, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilaiquíio, -Ra-CN, -R^-NO?, -Ry--OK5, -Ry-N (R4)

R5, -N-C(R4)R5, -S(0)mR\ -03(0)íCF3, -R8-C(0)R4; -C{S) R4, -C (R4) 2C (0) Rq -R8-C(0)0R4, -C(S)0R4, -R8~C (0) N (R4) R5, -C(S)N(R4)R5, -N (R5) C (0) R4, -N(R5)C(S)R4, -N(Rs)C (0) OR4, ~N (R5) C (S) OR4, -N(R5)C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(S) N(R4)R5, --N (R5) S (0) riR4, -N (R5) S (0) nN (R4) R5, -R8-S (0) nN (R4) R5, -N (R8) C (-NR8) K (R4) R4, e -N(R5)C(N=C ÇRf) R°) N (R4) Rq, e;n que cada m é independenternente 0, 1 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; cada R4 e R:' é independenternente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcrnilo, haloalquíIo, alcoxialquilo, ci c I oa l.qu i Io, cicloalquilalquí lo, arilo, aralquilo, heterocicliio, heterocicliiaiquiio, heteroariio, e heteroarilalquilo; ou quando R4 e R8 são, cada uni ligados ao mesmo átomo de azoto, então R4 e Pd, juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclilo ou heteroariio; cada R° é uma ligação directa ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada., uma cadeia de aicenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de alcinileno linear ou ramificada; e cada R:i é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma ca.d.eia. de aicenileno linear: ou ramificada ou uma cadeia de alcinileno linear ou ramificada. 50 menção em c orma d.0 rea.r 1 zacão da invenção co; .is is te Γ10 ‘o f 6 rmn la (D , c orno defin. rdos acima no Sumári o d. a hidro Q’ 0 Γ) do, a1qu i1o, a 1 c e n r 1 o, a 1 c í n -i-i-O, alquil O ---1 í ciclo. alquilo, cicloalquilalç [l.J. j. u.O / ”Rri~ ”R8~c (0) Rd -R s-C(0)0R\ -R8-C (O)N(R4): R5, -S ( 0 ) 2 “ -Rs-CKt f R3-P(0) (0RJ) 2 ou - R9- 0-R9-0R5; RM, R"d R w e R‘ · são, cada um, independentemente seleccionados de entre hidrogénio, halo ou alquilo; R·'3 e R33 são ambos hidrogénio; R9b e Rsc, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directamente ligados, formam um anel heterociclilo fundido, opcionalmente substituído, ou um anel cicloalquilo fundido, opcionalmente substituído; cada R3 e R3 é inderendentemente seleccionado a partir do grupo cons dstindo : em hidrogénio, alquilo , ales alcinilo, haioalc iuilo, aicoxialq u. i 1 o, c i c 1 o a I c cicloalqui ]. a 1 qu i 1 o, arilo, a raiquilo , h€ crcliio, heterc :>cí clilalquilo, deter; sarilo heteroaril .aicruilc OU quando P.3 e R3' estã O f cada um ligado ao mesmo átomo de 8. Z 0 ΤΓ. 0 f Θ Π L ci 0 R4 e R3, juntamente com o átomo de azoto ao qual "i es estão ligados, podem formar um hg |g 0 0 Q Q i C 1 i 1 O 0 '0 n e c e r o rnlo; cada R° é uma ligação directa ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada., uma cadeia de alcenileno irnear ou ramificada ou uma cadeia de aicinileno linear ou ramificada, e e 3 o o. R é uma cadeií i de alquileno linear ou ramificada, uma. c a g e .1 a cie alcenileno linear on ramificada, ou. uma cadeia de aicinileno líne; ramificada. 51

Outra forma d.0 rear i zacão <3 a invenç ã.o co n. s i ;.ste ; L 1 G 'O co rnpostoc ; G 0 f 6 rmu J. 3 ( D , c p·] f i nidos aci una ião Su miá r i o d. a In vençâo em p ~ é arilo, heteroai :i . J_ 0 O LI he ;terociclL Lio; K % r2í;i , R2g e R2d são cad.a um. nid: ro génio; e T"-, -31 e R3c f juntamente com os átc 310 os de carbono f \ r-> anel 3.0 qua. 1 Θ -lo L cl' o ar τ 0 ο X, amente li -gados, f· ormam um anel de dio: rolilo func lido . Ou t r ' 3. forma G0 real 1 Z G Ç 3.0 G a invenç ã O C O '•i ri “ 1 1 j Ls te i , p·* o. co mpostos > de fórma la ( D , c orno de fU nidos aci .ma no D L :má.rio d 3. T venção, em que: pele i me nos um Ο.Θ ». J Θ r \_ é 1 e 0 outro é í j ou 1 f Q é -0-; é hidrogénio, alquilo, -Rb-C (0) 0Rb ou -R*-C (0)N (R4) R°; Θ 8 Θ1Θ C C 2 ionad· o a partir do grupo constituído por hid roaér \ i O f o dqu i- i p-, ; f f ã.l cen.il ta ? 3 X 0 -J- ; ; ilo, a. 1c 0X1 , hal. 0, "1 cl i. 0 3 1 qu. .r 1 0 , Π G J-. 0 3 l.cen ilo, 3 3. j. 0 3 1c oxi, cic ioalc TU ilo, ciei oalqu ilalqu ilo, arilí 3 / 3. £ cl J- qu ilo, ara iceni .1 Cd f hete rocie 1 i 1 o, heteroc rcirlai qu lio, bet eroaí : i A. O , Γ.ΙΘ 30 :roar i lalauí 1. o, - R3 - CR, -i 0- -'no2, o _p1'1 - -OR5, -Ra-N (R4) R3 , ”N= m, (RR) R J, ~ S (0) ttR. f ” 0 kj \ '· J); /-1 -rp i G í: 3 f -n6- -C (0) -P / -C (S) p4 -C (R4 )2C(Q)R5, -Ra-C í ' 0) OR.4, -C ( S) OR4 f -Rl- C (0) N (R4) R 3 -cc 3 ) N ÍR4) RR ~N (R5)C ; (C ))R4, -N ( V\j \ /N / iP ) ( ( S' 1 Rg -N (R5) C (0) OR4, -N (R3) C(S}OR4 f - N (R 5) c (0 ) i i (R4 )R5, -N (R5 ) C (S) N (R4)R3, ~n (Pt)S (0) l;R ; ™ N (R 3 s (o ) r ,N ( ;r4)r5 a8 -S (0) nN (R4) R 'l -N (Rl) c ( -KR) N (R 4) R5 0 -N C R5) C :(=N-c ;n) n ;r4 )R3, em c [ue cacl 3 m é ind epende nteme uite 'J f 1 o u. 2 e cada n :. Θ ind epenc T0 ntemente 1 r ') 1 j 8 ® em ci ;ue cada um dos grupos cicloai qu ilo, cic ioalc CU ilalc íuilo. aLriiOf ; rralquilo, ar ale 0 i"i 52 b ete ro {”* '\ r- L i. 1 (\ Γ.ΙΘ ! rerociel 1 lai L QU ilo, : h et e ro ^ V ' i i al qu :í iO, para 2 a r 0 3 .í c io por um ou I nais s ele c c í 0 nado S de enrre O C rj Γ u po co a J- qu i. 1 -Λ í ( a 1 cen i I O ^ 3 .1. c i n: í. lo / r-"-l. -- h a I o a I qu . i | r-\ “ ^ ( 1 13 .1.0 3... i.ceni lo, Π 3.. loa Icoxi, heteroar.i lo cicloalquilalquilo, ariio, aralquilo, opcí ona.lmente substrtuintes ’ís tí tuiclo por coxp halo, c i c 1 o a 1 qu i 1 o, aralceniio, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, h e t e r o a r i 1 a I qu i I o, -R8-CN, -R8-N02, -Rs-OR5, -R8- N(R4)R5, -5(0)tsR4, -R8-S (0) nN (R4) R8, -Ra-C (0) R4; ~R8- C (0) OR4, -R8-C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(0)R4, e -N (R8) S(0)nR4, em que cada m é independentemente 0, 1 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; ;c e R"lJ são cada iim. hidrogénio;

PdL;, R"" e PhQ são, cada um, independ.entem.ente

seleccionados de hidrogénio ou l Ω.α .lO ? R;:íl e Rlc, juntamente com os átomos de carbono do ane âC qual estão áireetamente ligados, formam um anel fundido escolhido a partir de czcloalquzlo, he j” CQ. rociei - í i o, ariio ou heter cari lo, e R'° CQ. Rla são C 0 mo def ir iidos : acima; R4 e R é í: n de p e nde nteme n te sei 0C Q -j .. uJ x x d iJ. il cl. par :t ir de gr up 0 cc nsti tuido pc ).r hid. rogénio, d . iqui ! p f ai cenilo. ai cinilo, haloai quii iqui d- 0 f cr cl oalqui do, c i c1o a1 qu i1a1qu ilo. ariio, ara. Iqui O f he ps rocie] ί -ϊ- O f heteroci . c 1 i i. a 1 qu il o, heter o ar i lo, ÇQ he t. Θ roarix .alqu : i 1 o; uando R e Fr 3 3v C jf cacla u m ligado ao mesmo át orno de az ot o, en tão R4 e R5, j unta ment e com o át ono de az ot 0 3 0 qual eles e s t . ã o i i c a a do í 5, podem t 01 :mar um he R cui rociei ..lio ou heteroarilo; ada R° é uma ligação directa ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de aicenileno 53 linear ou ramificada ou uma cadeia de aicinileno linear ou ramificada; e cada R1 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alcenileno linear ou ramificada, ou uma cadeia de aicinileno linear ou ramificada.

Outra forma de realização da invenção consiste nos compostos de fórmula (I), como definidos acima no Sumário da invenção em que; j é 0 e k é 1, ou. j é 1 e k é 0; Q é -0-; R4 é hidrogénio ou alquilo;

Bi3 é seiecoionado a partir do grupo consistindo de alquilo, haloalcenilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclilo, hete.roar.ilo, -Ry-C (0) N (R3) Pi, e -R°-N (R4)R°; em que cada um dos grupos arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclilo e heteroarilo, para R43, é opciona Imen te substituído por um ou ma. is substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcoxi, cicioalquilo, cicloalquila.lqu.ilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclilo, hete roei cl.il alquilo, heteroarilo, heteroariiaiquiio, -Ry-CN,-Ry-NCn, -R.y-OE5, -R6-N (R‘5)R5, -SíObiR4, -Rs-S{0) fi{R4)R5, -Rs-C (0) R4; -R8-C(0}0R4, -Rs-C (0) N (R4) R5, -N (R5) C (0) R4, e ~N (R3) S (0) n.R4, ern que cada m é independentemente 0, 1 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; E.zii, Rzc e Rzci são, cada, um hidrogénio; RJz, E31', R8'3 e R3Cl são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio ou halo; ou R3U e R3C, juntamente com os átomos de carbono do anel, ao qual estão dí rectamente ligados, formam um anel 54 dioxiolilo fundido ou um anel tetra-h.idrofura.ni lo fundido, opcionalmente substituído, e Fr3 e RJlJ são como definidos acima; cada R'1 e R° é independentemente seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alceniio, aicinilo, haloalquilo, alcoxialqurlo, cicloaiquíio, cicioalquilalquilo, arilo, aralqurlo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroaril- « q V x '--J , o k e R. sao, cada. um ligado ao mesmo átomo de azoto, então Pr e RI, juntamente com o átomo de azoto ao qual e les estão ligados, podem formar um heterociclilo ou heteroarilo;

Outra forma de rea .i. 1.3. O 3.0 da inven ção consiste nos compostos de fórmu la (i) , como de finidos ac :ima no Sumário : da invenção, em que: pelo menos um de J e K Θ 1 Θ o outro é 0 o u. 1; Q é -0-; R: é araiqui. io saiost 2. tu i cio ρ or -C(0)N (Ry)R7 em que: 0 Cada R é uma i L igação direct a ou uma ca; 30 J. a de alqui .1. eno Ri inear oi x raiai uma. cadei a G Θ 3 Iceni 0) li mear ou ramif r cada, ou uma ca de da de a Icini 1 eno li mear ou ramif1 CcUlci * R6 é hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquílo, e R'( é hidrogénio, alquilo, ha.loalqui.lo, -R'-CN, -R'-0R°, ~R;'~N (R4) R% arilo, aralquílo, cicloaiquí lo, cicioalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; ou R6 e R1 r juntamente com o azoto ao qual eles estão ligados, formam um heterociclilo ou heteroarilo; e em que cada grupo arilo, aralquílo, cicloalquilo, cicioalquilalquilo, heterociclilo, 55 heterocicliialquilo, heteroarilo e heteroarilo para. R6 e R' pode ser opcronaImente substituído por urn ou mais substituint.es seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ~R8~-CN, -R°-ORb, heterociclilo e heteroarilo; d, R4b, R2c e Rzd são, cada um, independentemente seleccionaLdo de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, aleeniio, alcinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haioa.lcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, araicenilo, heterociclilo, heterocicliialquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, “RS~CK, ~R°~N02, -Rs-OR5, -Rs-N(R4)R5, -N=CíR4)R5, -SíO}!CR4, -OS(í)52CF3, -R8-C (0)R4; -CÍ5)R4, -C (R4)2C (0)R5, -R8-C(0)0R4, -C(S)OR4, -R8-C(0)N(R4)R5, -c (S)N (R4)R5, -N(R5)C(0)R\ “N (R5 ) C í S ) R4, -N{R5)C(0)0R4, -N (R5) C {S) OR4, -N<R5) C{0)N {R4)R1, -K(Rb)C(S)N (R4}Rb, -N ÇR) S (0) r;R4, -ISÍ (R5) S (0) i-,Ν (R4) R5, -Rs-S {0)riN{R4)R5, -N (Rb)C (-NR5) N (R4) R6, e -N (R5) C (===N-CN) N (R4) R5, em que cada m é independentemente 0, 1 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; e em que cada um dos grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, araicenilo, heterociclilo, heterocicliialquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo para Rzd, Rzfl, RdC e R2d pode ser opcionaimente substituido por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, aleeniio, alcinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, araicenilo, heterociclilo, heterocicliialquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-N02, -R- 56 -Pf-N (R'’) RJ, -S (0)mR% -Rf-S (0)nN'{R’}R% -R:- C (0) R4; ~ Pr - C (0) 0R4, -R“-C (0)N (R4)R5, -N (R5) C (0) R4, e -N (RJ ) S (0) em que caaa m . é inc iepei identemente G ; £ ou 2 e cac ia n é inde pende J n 0 emente 1 c ) [J. Z ç R0 junta mente com os áí v.o rr m u ri p car bono do anel 3 0 qual estão directaii nente ]. iga.d.os 1 7" . , j.. ;odem formar um 0 yq -ri 1 fund cl partr r d e cic sloalqui lo, arilc ), he terocicliic ) e f iet 0 £ O cl £ £ lo, e R2( : e RA1 s ã o como defir lidos acima. f r2c> j unta mente com os ái :om os de C 3. £ bono do anel 8 0 qual estão directamente ligados, podem formar urn anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, arilo, heterociclilo e heteroarilo, e Rza e E2'4 são como definidos acima; R.0 juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directamente ligados, podem formar um cl Π 0 £ fund. ido e s c :olhído a partrr de cr el d a1qui1 '3 ϊ a ri 1 o, hei :.e.ro( ' Í 1 . i 1 o e h Θ U 0 troar f lo f e R2 a ps R24 s 8 0 como def 1 n ido d C- .1 ma; , F l44 e -p 3 d são ca; da um, ind epe nd 0 ntemen j” CZ'. sele acionados de entre fu grupo C 0 V-ι i"> -1- mo L it u ido p 0 £ h i dr oryp· η Ί ri i 1 QU cer 1 í ] O f c 1 1 o í a 1 e o x í f halo V-, s ai oa 1 qu 11o, r iaf! ;n j f' ρ r-j -j ! *- v-· f oa.lc.ox 1, cicl o a1qui lo. crc 7loalquilal< quilo, arii Lo, d r alquii ( arai cenilo r h0- terocicl: Lio , hei ;ero CIC lí i alquil '3 ? hete roa ri1 C\ ;; f seteroar: i. la lcruilo, -R8- CN, -R 0 -no2,-r \à- 0R% o -Rl-N (R4) 1 fd ~N—C (R4) R5, ~ S (0) T nRb "0 S ( c d 2CF3, - r6--c (0) R4, —c ( d ; F q, -c ÍR4 ) rC (0) R5 ; -rB- C i (C )) OR4, C {S) ORb (Q) N (R1) RD, -CfSIMÍRdRq N (R5) C (0) R4-N (RI) C (S) R4, -N (R5) C (0) OR4, -N (R5) C (S) QR4, -N(Rs)C(0)N(R4)R5, -N(R5) C(S)N(R4)R5, “N (R5) S (0) nR p - N(RJ) S (0)nN(R4)R% N (R5) C (-KR5) N (R4) R5 e -R:,-S (0) nK (R4) R% N (R5)C(N=C (R4)R5)K (R4)R-, em 57 que cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 on. 2; ou Roá e Rob, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directarnente ligados, formam um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, beterociclilo, a.rilo ou. heteroa.rilo, e Rfc e Raa são como definidos ac:ima; ou R3i) e Rac, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directarnente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, beterociclilo, a.rilo on. heteroa.rilo, e Fda e Raa são como definidos acima; ou RJa e RJC:, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directarnente ligados, podem formar ura anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e RJa e R:a:' são como definidos acima; cada R4 e R4 é, rndepend.entem.ente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alceniio, aicinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, beterociclilalquilo, heteroarilo, e he t e r o a r i 1 a 1 q u í 1 o; ou quando R4 e R3 são , cada um, ligado ao mesmo átomo de azoto, então ϊ <f e RD, juntamente com o átomo de azoto ao qual. eles estão ligados, podem formar um. heterociclilo ou heteroarilo; e cada R° é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alcinileno linear ou ramificada; e 58 uma ada Rd é uma cadeia alquileno linear oa ramificada, ca.d.eia. alcenileno linear ou ramificada ou uma cadeia aicinileno linear ou ramificada. da.

Outra forma de realização da invenção consist ompostos de fórmula (I) como definidos a. cima no Surná: nvenção, em que: ;j é 0 e k é 1; Q é -0-; íb e R Θ a: aaiq: J. i. | p substituído P p 1 O (0) N (R °) R d ei X. qu. 0 l R6 0 h r dr o génio, aiqui lo, aril o ou a mraiquí r r-\ ^ / Cl· R7 c.·. hi drogénio, ai quilo, haloa 1quilo, "R’ ... p N, “ R 9-OR5, -Ϊ \' — d(R’’R2 , aril o, aralq u i 1 o, cícload - q. ;í 1 S r ci ci oalq u d. la ]. qu i 1 o, h e t eroci cli Ί p .j. ·./ f he te.ro c. r i c. d. i 1- al qu i 1 o, h et eroarilo, het eroarila 1qu i1c ou R6 e juntamente com o azoto ao qua 1 el 0 3 es tã o liga Ldos, formam r um heterocicril p ou he ;· p roa r: i 1 p » e em que ρ ;:j p a ri 1c v ara] - q.1-- : i 1 p í c i /*·> i oalq u d. lo , cicioalqu 11 a 1 qu i 1 o, l leterocd /*·> i . d. d. C\ ^ ( he i” Cl· roei ci ir alquilo, i aeteroar: Lio gi :up os he ρ roar ir o paira R° e Pi pode ser opcions ilmen ;· ρ su p S t .1. t u id O por um ou im rrs substrt rui .nt Θ S se le ccio na do s de entre o grup o cor istitulc io P 0 Γ ar qu iro, c: icioalquilo, arilo, arai quilo, 'r ralo, halo alqu il s F -R8-CN, -R8 “0R5, hete: Locicri] - io 0 he ;· p roar i 1 p » R2c P : R2CÍ s; lo cada um hi.c iroçénio; O Cl 0 O cL 0- 0 u m hidrogénio; un t ame nt e com os átomos de carb ono dc ; anel c IO gu al estão directamente ligados, formam um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, beterociciilo, arilo ou heteroarilo; 59 cada R4 e RJ é independent emente selecczonado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, aicinilo, haloaiquiio, alcoxialquilo, cicloaiquiio, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroari1aIqu11 o; ou quando R* e R° são cada um ligado ao mesmo átomo de azoto, então R4 e RR j untamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclilo ou heteroarilo; e cada Rs é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alceniieno linear ou ramificada ou uma cadeia alcinileno linear ou ramificada; e cada Ry é uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alceniieno linear ou ramificada ou uma cadeia alcinileno linear ou ramificada ,

Outra forma de realização da invenção consiste nos compostos de fórmula (I) como definidos acima no Sumário da invenção em que: j é 0 e k é 1; Q é -O-; R1 é aralquilo substituído por -C (0) N (Rn R7 em que;

Re é hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo; e R'( é hidrogénio, alquilo, ha.loalqui.lo, -R9-CN, -R9-OR5 ou -Rs-N (R4) R5; ou R° e R', juntamente com o azoto ao qual eles estão ligados, formam um heteroc iclíio ou beteroarilo; em c gue cada. grupo arilo, aralquilo, heterociclilo e heteroar; Lio, para Rd e R7, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo 60 constituído por alquilo, cicloalquilo, ariío, aralquilo, halo, haloalqurlo, ~Rn-CN, ~Rn-ORb, heterociciiio e heteroaríio; R2% R2b, Prc e Pra são, cada ura, hidrogénio; R°3 e Rja são, cada um, hidrogénio; RJb e R;xl juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directamente ligados, formam um anel de dioxoii1o fundido; cada R3 e Rh' é independentemente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, aicinilo, haloarquiro, alcoxialqurlo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociciiio, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroaril-alquilo; ou quando Pt e Pf são, cada um, ligado ao mesmo átomo de azoto, então R4 e R5, juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociciiio ou heteroarilo; cada Ri é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alcinileno linear ou ramificada; e cada R:' é uma cadeia, alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alcenireno linear ou ramificada ou uma cadeia alcinileno linear ou ramificada.

Outra forma de realização da invençã.o consiste nos compostos de fórmula (I) como definidos acima no Sumário da invenção, em que: j é 0 e k é 1; Q é - 0 -; R1 é aralquilo substituído por -C (0)N (R6)R7 em que: R’J é hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo; e 61 cicIoalqu.il alquilo, heterocicli lo, heterocicli1~ alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; e em que cicloal.qu.il.alquilo, heterocicli lo, heterocicli.].-alquilo, heteroarilo e grupos heteroarilalquilo para R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído por um ou roais substituíntes seleccionados de entre o grupo consistindo de alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloa.lqu.ilo, -RS-CN, -Rn-ORb, heterociclilo e heteroarilo; R°5 e R" K" R7c e R7a são, cada um, hidrogénio; são, cada um, hidrogénio; • juntumente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directamente dl 0X01 iio fundido; R5 é independeuteme grupo constrtuído alceni lo, alciniio, ligados, formam um anel a ] aartir cie l algoi; /Λ • í ; 1 a 1qu i1 R-. • ^ ( ' í a tralquil - '2 / ter oariio. p por hidrogénio, h a 1 o a 1 qu i 1. o, cicloalquilo, cicloaiquilalqurlo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, e ne l eroarij L a rqui.. ou quando R’ e R5 s a o, cada. um liqado ao mesmo átomo de ci Z O to, en tão R”: e R°, juntamente com o átomo de a z o to ao qual e :les estão ligados, podem formar um heterociclilo ou heteroarilo; cada R6 é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno linear on ramificada, uma cadeia aicenrleno linear ou ramificada ou uma cadeia alciníieno linear ou .Γό'ίΠΙ.η Γ ICaGd * 62

Outra forma de realização da invenção consiste aos compostos de fórmula (1} como definidos acima no Sumário da invenção em que: pelo menos um deJeKéleo outro é 0 ou 1; Q é -O-; R! é aralquilo opciona.lmen.te substituído por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo de -R3-ORf, -CÍCbOR0, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, arilo, aralquilo, heterociclilo e heteroarilo; R2a, RzB, R2c e R,2d são seleccionados, cada um independentemente, de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloa.lcen.ilo, haloalcoxi, ci.cloalqui.lo, cicloalquí la.iqui.io, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalqullo, ~R3-CN, ~R3-K02,

-R8-OR3, -R3-N (R4) R3, -N=C (Rd R5, -S(0)i:,Rt -OS ÍO)2CF3, -R8-C(0)R4; -C(S)R4, ~C{R4)2C{0)R5, -Re-C(0)

OR4, -C (S) OR4, -R8-C(0)N(R4)R5, C (S) N (R4) R3, -N(R5)C (0) R4, -N(R5)C(S)R4, “N (R5) C (0) OR4, -N(RS)C (S)OR4, -N (R3) C (0) N (R4) R3, -N (R3) C (S) N (R4) R3, -N (R5) S (0) riR4, -NÍR3) S (0)nN(R4)R3, -RS“S (0) nN (R4) R3, -N (R3) C (-NR3) N(R4)R3, e -N (R3) C (===N-CN) N (R4) R5, em que cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independ.entemen.te 1 ou 2 ; e em que cada um dos grupos cicloalquí lo, cicioalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo para R3d, Rz0, R2'3 e Rzo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo de alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, 63 baloalquilo, haloa.iceni.lo, haloaleoxi,

cicl oalqus. lo, cicloa 1 qu i ]. a 1. qu 2.1o, arilo, ara.iqui.io, araicenilo, heterociciilo. heterocicliialquilo, heteroarilo. he teroarilalqui lo, -R3-CN, ~R3~R02, ~R8~OR8, ~ R3 ~ N í R ‘) R, ~ S í 0) i5R ‘, “Ru “ S í 0) nN (RJ) Rd, ”R.' ” C (0) R ; ~R1-C (0) OR q -R°-C (0) N (R%) RJ, ~N (Pt) C (0) Pa , e -N (R5) S (0) nR4f em que cada m é rndependentemente G, 1 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

R e R 2 b tumente com a. tomos carbono do anel aos quai s estão di.recta.r nente ligados, podem formas; um aas J. fundido escolh ido a partir de cic' 1. o a 1 qu. i i o, aril o, heterociciilo e heteroarilo, e R2c e R2b são comc * definidos acima r e R"°, juntamente com os átomos de carbono do anel aos quais estão directamente ligados, podem formas; um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo,

Ri heteroarilo, :Oa e Ri ariio, heterociciilo como definidos acima; e Rda, juntamente com os átomos de carbono do anel ao quais eles estão directamente ligados, podem formar um amei fundido escolhido a partir de cicloalquilo, ariio, heterociciilo e heteroarilo, e R2d e Rdb são como definidos acima; RdB, RdC e Fdd são seleccionados, cada um independentemente, de entre o grupo constituído por Ί Q·; ;;i Io, ad . ca j. j. -j- .ί. o ? a 1. c .x r 1 í *! fO 1 1. j. f a..lcox.i, ! Cf! * d. Io, laioalcen. i Io, hal; o a I c o x i, cí c 1 o a a q: ai ialquilo, aril C' f cí-C alquilo, he terocm cl rio, ha iteroc iclii; alquilo, he !te.roa.r i I .aiqu i 1 o, ... 0 ”R ~ -CN, -R8-NC'2, -N ( Rd) R°, “ Ri — 0 ( i< ) i • - / -5 (0) irp-X ; ” R~ C (0) R4 F C (S) R4, -C (R4 ) 2'C (0) R5, -Rs- (S) OR4, -Rs-C i (0) N (R 4)R5, - hal aralcenilc heteroari’ -Ra-0R5, 05 (0) aCF3f 64 C <S)N (R4)R5, -N <R4') C (0) R4, -N (R5) C {S) R\ N(RS)C (0)0R4, -N(Rs)C(S)0R4, N(R5)C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, --N (R5) S (0) nR4,

-N (R5) S (0) r;N (R4) R5, -R8-S (0) r;K (R4)R4f -N (R5) C f-NR5) N (R4)R5 e ~N(R5)C{N=C (R4) R5) N (R4) Rt, em que cada m é independentemente 0, 1 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; ou Pr4 e R4b, juntamente com os átomos de carbono do anel ao quais eles estão directamente ligados, formam um anel. fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterocrclilo, a.rilo ou heteroariio, e RoC e R44 são como definidos acima, ou RJo e RJ;q juntamente com os átomos de carbono do anel aos quais estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroariio, e Rja e RJa são como definidos acima; ou E4C e RJC:, juntamente com os átomos de carbono do anel ao quais eles estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroariio, e RJcl e EJÍJ são corno definidos acima; cada R4 e R4 é independentemente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, aiquiio, alcenilo, alcinilo, haioalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cieloalquilalquilo, arilo, ara.lqui.lo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroariio, e ou quando R4 e RD são, cada um ligado ao mesmo átomo de azoto, então RH e Pd, juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclilo ou heteroariio; 65 i mear ou ramificada , uma cadei a G0 aicen1leno linear ou ramificada ou uma cadeia C tG aicinrleno linear ou ramificada, e cada Rh é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia de alcenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de aicinrleno linear ou ramificada.

Ou tra forma de realização da invenção consiste nos sto s de fórmula ÍI) como definido acima no Sumário da . Ç â O em que: j é 0 e k é 1; Q é - 0 -; R‘ é ar; aiquilo opcional mente ; rubst 1 tu ido por um ou ma d. s subst.it uintes se ]. e! sc.ion a do s a partir do g TU po consi stindo de -R3-OR5 ; -C (0) ,-q r; o ‘-Z i r / halo, haloaiqu ir R f alquí lo, i nitro. ci ano p a i :rlo, aralqu il Ό f heter ociclí1 o e betem ca:i ri lo; t-,2 R2fc, R2c e r2c1 são, C: Ά (d 0 um, independente men 0. ô seiec cionado s a partir de hidrogénio, alquile ou iialo p d-; R'" , R" Θ VNOCl „ - . U SdO sele CClO! a. ti o s f o d. d. a um independente- mente, de entre o gm upo consistind o de hidro génio, alquilo, a Iceni lo. alcinilo, alc ox O t halo, halc jalquilo, halos .icen. ilo, haioalc ox U cicio a 1 qu. r 1 o , cicloal' qu J ...lalqi j. .r 1 o, arilo, aralqu i 1 ---1 ! ara 1c e n ,r 1 o, heteroc ic.’i 1. ilo, he terociclilalqu r 1 o, heter oariio , heteroa rilalqu rio, -RS-CN, -R3- -NC •'2 ; -r8-or-, -Ϊ d-N (R4) r5, “N=C : {R4 ) I U “S (0) „R4, - OS (0) z ---- -- J / -Rs-0(0)F f -C (S 5 Rh -C(R4)2C(0)rO -1 d- C (0) 0 R4, (S) OP 4 -R3~C (0) N (R4) r5 f - C (S) N (R') RJ, -N (R3) C (0) R4, -N (R5) C (S) R4, N (R5) í 0 (0) OR4, -N (R5)C (S) OR'1, - 66 co;no definidos acima,

Rfb e RaC, juntamente com os átomos de carbono do anel ao quais eles estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloaiquilo, heterociclilo, arílo ou heteroarilo, e R°a e Raa são como definidos acima, ou R“'c RJtl, juntamente com os átomos de carbono do anel ao quais eles estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e R"'C1 e Rl1"1 são como definidos acima;

cada RJ N (R °)C (0) N (R ') R ”, -N ( R4) C (S) N (R4) RJ / N 0 RJ) S(0)nR 4 f - N (R 5) s í o) r;: INI (R4) R3 r -Rs-S (0) ,,Ν (R 4)R: f ~N ( l?3 \ r ( -N R3) N (R4 )Rd e -N ( R3) C (N=< : (R4) R 3)N (R4 ) R em C1 ue c cl cl a m é indepe nden tem tente o, 1 - f ou •r\ 0 cada n 0 1 ndepender rtement .e 1 ti!.-! 2; 31: f juntamente c om o s á itomoí u de Cc rbonc d !.o aue] 3.0 Q" U cl is ele s esta lo d: Lre ctame rq j- CZ'. lr gad .OS f formam um cL ne 1 fund rdo es ;colh ide ; a : parti r de e Loalqu: LI o, u et erocic] - i 1 o, s ] r 1 lo ou heteroar 11 - ! Θ R3c e R3c[ 00 é independentemente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicioalquilalquilo, arilo, araiquiio, heterociclilo e h e t e r o a r 11 o; e cada R3 é uma ligação directa ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada., uma cadeia de alcenileno linear ou ramificada ou uma cadeia de aicinileno linear ou ramificada.

Outra forma de realização da invenção consiste nos compostos de fórmula (I) como definido acima no Sumário da invenção em aue; 67 ] έ 0 s k έ 1; te substituído por um ou cionados a par" tir do cjr· upo G \ u ) OR. ? n c'x o f haloal qui Ί rd .j. ·..· f mo, arilo, 8. .1Γ 8 .1 .quí | r-\ ... vR ( arquiro, nitro, ; heterocicliio e heteroariio; :-.21

RiL e R2(I são, cada um independentemente seleccíonados de hidrogénio, alquilo ou halo; R3b, TN 3 b

Rl° e Rau s ã o s e 1 e : C C í .onar ios, cada. um. i: sdependen temente, de ei ntre o gr upo constituído por h: Idrogénio , halo, í ? -Ri; t..Qp5 , juntam·; snte com os á tomos de car bono do ane. I ao 01 ."! 8 i. 8 S X, ti' o direct ament e llg a.d.o / formam um anel f; und.ido seleccioí -j çg r-\ r·· G0 Cl· r-j .tre cic.loa.iqu i 1 o, dioxolilo, tetrahidrofuranilo, e heteroariio, e R-a e R s a o oauci um hio-rocn-niio; ada Ri é índependentemente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alceníio, alcinilo, haloalquilo, alcoxíalquilo, cicloaiquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquílo, heterocicliio e heteroariio; e ada Rs é uma ligação directa ou uma. cadeia de alquileno li .ne ar O 'J. cíITIJ-. j—t Cd. dei f uma cadeia de alcenileno li me ar ou ramificada c mi uma cadeia de aicínileno 1.1 near ou ramificada. Outra forma de realização da invenção C 0 Γ isiste nos ompostos de fón mula (I) como de fínidos acima no Sumário da nvenção em CT; ·; ^ « pelo menos urn de J e K. é 1 e o outro é 0 ou 1; O á - O - 68 Λ* é -R9-N (R105 Ri], -R9-N (R12) C (0) R11 ou -R9-N ÇRi0) C (0) ISi (RiJ)R:Li, em que: cada R;0 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou heteroarilo; cada R11 é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, crcloalqurlo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R&-0C (0) R°, -R*-C (0) OR5, (0) N(E4)E4', — R9 —C í0) R5, -RS-N(R4)R5, -R9-0Rr ou -E9-CN; e R“; é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou -C(0)R4; e em que cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, e heteroari lalqui lo para R:0 0 R4; pode ser opcionalmente substituído por um ou ma is substrtuintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -Ri-CN, -Rv-OR5, -Rs-C(0)R°, heterociclilo e heteroarilo; Κ"

Ryb, R/c e R2j são cada urn independenteraente seleccionados de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alceniio, alciniio, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclilo, beteroc i c 1 i 1 a 1 qu. lio, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rh-CN, -Ry-NCn, R3-OR5, -E3-(R4) R4, -N=C ÍR4) R3, -S (0)mR4, ~E3-C{0)E4; -C (S) R4, -C(R4)2C (0)R1, -R8-C(0)0R4, -C(S)0R4, -r8- C(0)N(R4)Rs, ~C(S)N (R4)R5, ~ (R9) C {0) R4, N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(0)0R4, (R5) C (S) OR4, N(Rs)C(0)K(R4)R5, -N (R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S (0)nR4, 69 -N (R5) S ÍOJSI (R8) R8, -Rs-S (0} n.N (R4)R5, N ÍR5} C (-NR5} K (R4) R5, e -N (R5) C (-N-CN) N (R4) R5, em que cada m é independentemente 0, 1 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; e em que cada i im dos grupos cicloalquilo, c r c 1 o a 1 qu r 1 a 1qu11 o, a r i lo, aralaui.] .o, aralceniio, heterocrclíi o, heter :oci; siiiaiquiio, heteroariio e heteroarilalquilo, para R2d, R2i'd RcJ e R2(I pode ser opcionalmente substituído por um ou ma is substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, aicenil.o, alciniio, aicoxi, halo, haloalquilo, haioalceniio, haloalcoxi arílo, s c i c 1 o a 1 q u i 1 a i qu í 1 o , i o / ili ϊ 1 qu -i 1 o, a r a. ϊ. ο θ π 1.1. o f heterocí; a1qu i 1 o, hetero; quilo, -R8-CN,- R8 -N02, -r8-or5 NÍRÍR5, - S {0) mR4, -R8-S (0)nN(R4)R5, -R -C (0) Rd -R°-C{0)0R% -Fr-C (0) N (Rd R% -N (Rd C (0) R4, e N (Pd) S (Ο)Νκ’, em. que cada m é independentemente 0, 1 ou 2 e cada n é índependentemente 1 ou 2; R2b f ; í unt; arnente com o átomos de carbono do anel cíO qu: a 1 Θ s t ,ão di reeramente ligados, pooem formar um anel fun idido escolhido a partir de cicloalqui ! f ariic d , h eteroc ::iciiio e heteroariio; e R/c e R";J são como definidos acima;

O u R8b e R2g, j untam .ente com os át orr o S ri r. c a .1. x.2 ono do anel a o qu a I. esta o di rec t amente Ligados, pc ídem. fo rmar um anel fund ido td 3 O O ihrdo a parti r de cic SlOc iiqni ± O ; ar iic hei seroe ícii j q o j-q p ·; seroar: Lio e R2 ^ 0 rZG s â o como defir di 01. ma; ou R20 e R2d, j untam .ente com os át. OIT' os de ca 11' o ono do anel 8 O qual estão dírectamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, 70 r a ri Io : f hei .eroci cl i lo e heter oarilo, e R/cl e .h S α u como def in idos aci ΤΠ3 r R" ^ -3 d P- 0 y C cL O, cl um inc lependen temente selec :ciona cio cie entre 1 grupo cm ;nstitu: ido por h idrc gén io , alqui 1. ϋ ^ f; il cerni. Lnilo, ad.coxi, b.3.1. o / hz iloa 1 qu i ] - ^ p !-·; Ri j rj -J rlceniio, hal( i a 1 c o x i, cicio alqui lo, cr cl o a1qu. IL J. " 3. A. Gu í 1 .o, arilo, araic íuilo, araic enilo í heterociclilo, heter •QCicl i1alqui1 r-', - i betej roarilo, heter Oa.ri 1 alquilo, o __ CN, -Rs-N02, ”RS”0R4 q -Rr-N (P.4) P. 3 -N- -C(R4) R5, -S (( ))#! -OS(0)2C F3; ~Rs -C (0) R4; -C (S) - C (R4) 2 í 1(0) R: X co o o o p C (S) OR4, -R8“C (0) N (j R!) Rq ~C (S } N (R4) R5, - ( R4) C (0) P4 — · · r K (R4) C (S) Rq -t í (R5) C (0)0RZ q -N (r5 )0 í S)OR 4 N (R5) C (0) K (HdRq -N (R4 ) C (S) N (R4)R5, -N (R4) 3 (0) r,R4, - (R5) S (ORb V ( R F\ p ...p3 --S (0) r;N (R 4>R5, K (R5) 0 (-NR' b N (R4) R4 0 1 M (R4) C (N~C (R4 ) R4 ) 'N (RJ q Rq em 1.Γί Θ A. .Γ.10.Θ emente 0, 1 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; ou RM e Rib, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directamente ligados, formam um anel fundido escolhido a partir de cicloaiquiio, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e RJa e Raa são como definidos acima ; ou RJb e R4cq juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a. partir de cicloaiquiio, heter Ocrcliio, arilo ou heteroarilo, e Fla e R'b são como definidos Cl C IÍQcl f t"q j· untamente com os át omos de cartono do aner ao 3. .1. 0 S t3 â O G 1. rectamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloaiquiio, 71 ar.ilo ou heteroarilo s a o , e R33 e R3'0 corno definidos acima; cada R4 e R5 é independentemente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilaiquíio, ariio, araiquiio, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarilalquilo; ou quando R’ e R° são, cada um, liqado ao mesmo átomo de azoto, então R3 e R3, juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclilo ou heteroarilo; e caída R° é uma ligação directa ou unia cadeia aiquíieno linear ou ramificada, uma. cadeia, alcenileno linear ou ramificada, ou uma cadeia aicinileno linear ou ramificada, e cada Ri' é uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada ou uma cadeia aicinileno linear ou ramificada,

Outra forma de realização da invenção consiste nos compostos de fórmula (I) como definidos acima no Resumo da invenção em que: j é 0 e k é 1; Q é - 0 ~;

R3 é -R9-N (R1G) R11, -R9-N(Rí2}C (O)R11 ou -R3-N(R]0)C (0) N (R10) R11 em que: cada RiU é hidrogénio, alquilo, ariio, araiquiio ou heteroarilo; cada. R11 é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloaiquíialquilo, ariio, araiquiio, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, 72

heteroarί].aIσυilo, -Fh-OC (0)R5, -R9-C (0)0R5R-"-C (0)'N (R4)R% -R9-C(0)R\ -R9-N(R4)r\ -R9-OR5, ou “R9"CN; R“; é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou ··· C (0) Rb; e em que cada arilo, aralquilo, cicloa1quilo, cicloalqui1a1quilo, heterocic1i1 o, heteroci.cliI~alquu.lo, beteroarilo e grupos heteroarilalquilo para R‘° e R11 pode ser pero í\cl ~ Lmente substituído por ubst r tu ristes r seleccionados de onst i.ti .rido po: tv a. 1. au ilo, c i c o rm ou i qu i ma i s grupo -,· -ί : r' .... .1. ... ... , R J' pR'- ara' ! O"! " i lo, halo, haloge noalquilo, nitro, - Rh-CN, ... ^ ... OR 5, -1 i6- C (0) R D, heter cciclilo e 'r, ;Γ> j” 0 Q £ y ilo; 2 c ^ R2 Sc lo cada um nidre sgénio; são ca. d.a ir m nid.ro< génio; jurrl a.m .ente com os átomos de carbono d.o anel. ao qual est; 0 dire ictament e iigade :>s, formam um anel fundido e 8 c ( slh .ido a partr _r de ci c1o a1qu ilo, . heteroc arilo ou heteroarilo; R4 e R"' é independentemente seleccionado a partir de grupo constituido por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo , haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalqoiialquilo, arilo, aralquilo, heteroc.lci.ilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroariialquile uando R4 e Rh estão, cada um, ligado ao mesmo átomo de azoto, então R4 e Ri, juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclilo ou heteroarilo; e R9 é uma ligação dírecta ou uma cadeia de aiquíieno linear ou ramificada, uma cadeia de aicenileno linear ou ramificada, ou urna cadeia de aicinileno cada Rd é uma cadeia alqurleno linear oa ramificada., ama. cadeia linear ou ramificada alcenrleno oa aicinrleno uma cadeia linear ou ramificada.

Outra. forma de realização da invenção consiste nos compostos de fórmula (I) como definidos acima, no Sumário da. invenção em que: j é 0 e k é 1; é -Rd-N (R1 d Rt1, onde: cada. R:0 é hidrogénio, alquilo, arilo, araiquiio ou heteroarilo; cada R11 é hidroc íénio a 1 qu i lo, halo alqui j_ 0 ? cr cl 0 cX 1 qu. i 1. i) f cicloai qu i 1 alquilo, ar 1 lo, ar alqui Λ. O ? hete ro ("' "! C ! i | r\ ... V- f hete rocie : 1 i ]. a 1 qu d. 1 o, hete roa ri I o, hete ro aril .a i O"1 " ilo, ..r3-0: d (0} RD, ...Rd. C(0)0F ; 5 λ / Pd — C (0) N ( R " ) P5 j- r -R9-c (0) E5 f “ R ^ “ jSi í R" ) Rd -R9- F O LJ :;k, ϊ e em que c .d cX cl ci. grupo ; uri 1. o, ar' a i qu i Ί /-t .j. f "i Cs i oa 1 qu. .l 1. 0 , /*·> ή <-* ! r-' a. ]. qu i . 1 a 1 qu d. 10 / hetero ! f"'\ ... vP ( heterociclil-alquilo, heteroarilc he t eroariioiquiio para R“ 0 R^ i rode ser OPC ionalmente substituído por um ou ma is C: LaÍD stituintes seleccionados de Θ Γ: 1“. .1' Θ o arupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo, araiquiio, halo, haloalquilo, nitro, -R8-CN, -R8- 0R°, -Rfc-C (0} RR heterociclilo e heteroarilo;

, .K

R"° e R"a são cada. um hidrogénio; são cada um hidrogénio; , juntam.ente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directamen.se ligados, formam um. anel fundido dfoxolilo; e R° é independentemente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, 74 aicenrlo, alcinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicroalquiIo, cicloa.iqu.iia.iqui.io, arilo, araiquiio, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarilolquilo; 0 u quando R4 e R° são 8 3 d c í um ligado ao mesmo átomo de azoto, então, R“ e Rb, juntamente com 0 átomo de azoto ao qual ! a.·. C; estão ligados, podem formar um heterociclilo ou heteroarilo; cada Rfc é uma ligação dírecta ou unia ca.d.eia. alqurleno linear ou ramificada, uma cadeia aicenileno linear ou rain j. r .rca.o.a ou :j.m.a caceia a.ici.0.ire.o.o inea..1. 011 τ ,3 ’Ή i f" Ί p 3 cl 3 ; 8 cada Po uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia aicenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alcrnileno linear ou ramificada.

Outra forma de realização da invenção consiste nos compostos de fórmula (1} como definidos acima no Sumário da i nvenção, em que; é 1; Q R‘

o O é -R 9-h (Rl9 ) C (C ÓRÍL, onc ie; cada K ''' ^ ώ hid roaénio, õ. .1. QU . i.". Lo, arilo, U; V d O CA iqu 1 lo ou hete roarii 0; 8 d dei R11 é hidrogé tio, alquilo, hal oal .qi .1 i -L O / ciei oalqui lo, cicloalc [ui lai q.1 ailo, ari1 O, d rai q.1· uilo, hete r; q c i. C1 ilo, Reter; 0 c i c .1 rl . a. ]. au i ]. 0, het a: ti io, hete roarii 0 d- Cí U. . i 10, -r9-o C í ;0)R5, -R9- ( 0) OR·' -R9- C (0) N(R4) R5, ”P.''”C (Q) r ~R 9-'N (Pd) Rp “ Rd “ OR5 f ou - R"-CN; RJ/ é hidrogénio, alquilo, arilo, araiquiio ou -C (0) R5; e em que cada arilo, araiquiio, uilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, 75 heterociclí lalqu.ilo, heteroarilo e grupos heteroariiolquilo para R:J e RZí pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccíonados de entre o grupo constituído por alquilo, cicloaiquiio, ariio, araiquilo, halo, haloalquilo, nitro, -Rfe-CN, -RB-ORq ~R:i~C(0)R°, heterociclilo e heteroarilo; f, Rzíq R2g e R2Cl sâo cada um hidrogénio; R"“ e R ^31? lo cada um hidrogénio; e RJc, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directamente ligados, formam um. anel fundido dioxolilo; caída Rz e Rz é independentemente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, ai.ceni.lo, alcinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloaiquiio, cicloalquilalquilo, ariio, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarí lolquilo; ou quando R4 e R5 são cada um ligado ao mesmo átomo de azoto, então Ff e R° , juntamente com c 3 átomo de qual eles estão ligados, podem fi heterociclíIo ou heteroarilo; zoto ao ;ar um

Cc é uma ligação directa ou. uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia aicenileno linear ou near ou rarro rarnir. i. v..- o. '.u. cá / tp CaGd R. 0 lIÍTlcl cadeia alqu rieno linear cadeia aicenileno linear ou c ciciei s. alciníleno linear ou rai .cada ou uma cateis alcíuiaeu uma

Outra forma de realização da invenção consiste nos compostos de fórmula (I) como definidos acima no Sumário da invenção, em que; 76 0“ ; 0“ ; : i 1 o, aralqur. Io ou .1. o, h a 1 o a .1. q ui Io, arii( araiq uiio, lo, heteroa riio, é -R^-N (RiU)C (0) N (RiU)Rli, onde: cada RiJ é hidrogénio, alquilo, arilo, heteroaríIo;

cada Ph: é hidrogénio, alc cicioalquilo, cicloalquíialquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalc heteroarilolquilo, -R4-0C (0) Rb, -R9- (0) 0R°, -R9-C (0) R (R4)R5, -R9-C(0)R5, -R9-N(R4)R5, -R9-OR5, ou ~Rs~CN; e em que cada grupo arilo, araiquiio, cicioalquilo, cicloalquíialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e grupos heteroa.ri rolar -! A. i. O "p ti .L ô. M 0 R;J- pode se opcronaimente substituído por um ou ma.i substrtuintes seleccionados de entr< B 0 grup constituído por alquilo, cicioalquilo, arilo, araiquiio, halo, haloalquilo, nitro, -R°-CN, -R°- OPh, -R4 -C {0) Rb, heterociclilo e heteroarilo; hL;, R4c e R4u são cada um hidrogénio; R:’a são cada um hidrogénio; R:'4, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directamente ligados, formam um anel fundido drosoiilo; po constituído por h ic e n .r. .1. o, a .1 c i n i. r o, ha. lo a iqui ioâlquilo, cicloaiqi jiiaiq uilc R'1 e R° é independentemente seleccionado a partir de grupo constrturoo por Hidrogénio, alquilo, , aicoxialquilo, arilo, araiquiio, heterociclilo, heterociclilalguilo, heteroarilo, e he teroari1οIqu í io; ando R“ e Rb são cada um ligado ao mesmo átorno de azoto, então R'

Rb, juntamente com o átomo de azoto ao 77 qual eles es cão Ir grados, poaeni f 0 Y- mar um heterocicli i f' 011 heteroarilo; cada R8 é uma ligação directa ou uma cadeia alquile no linear ou rami -U .cada, uma cadeia alcenii' em o iine ar ou ramifica ida o a uma cadeia alc inileno 1; mear oi 1 ramificada; Θ cada R9 é uma ca de 0cl alquileno linear ou ramrf: L '· J- C h Cí d f U ma cadeia alc eni ie no linear ou ramificada ou u ma cadeia alei mi en o linear ou ramif ; r'' 0 Outr a forma de rs 3 3.. lização da inver :Çã.o cor; .si ste n os compo StOS de fórmula (I ) como definidos acima no Sumário dei inven Çâo, em que: pelo rr:.eno s um de entr 0 ··; 0 Re i, e ou ou.tr o e 0 ou 1 } 0 0 ” 0“; é heterocic :lil . cl J. quilo ou heteroai cilaiquí. L 0 ( em q iie o grupo ir :eroc i cl il alquilo ou 0 gru po heteroa.ri 1 a. .1. Li i ]. o é opcionalment e substi Ltl lido ρ Ο Γ um ou ma is su bs tituintes selecci onados c Í0 entre 0 grupo cor L s i s mi .ndo de oxo, alquil 0 f i i cl _L ; haloaiquiio f c i c 1 o a 1 qu i 1 o, c icloalqu il alquil £· r arilo, aralquilo, hete ro c 1 c 1 i ]. o ? heterocicli a. a i. qu i lo, he f- a.i roarii 1·-^ ' / heteroariia il o, -R3-0Rb -R8-C( ' J ; '3 i\ ; R8" -N (R.4) Rl, -Rs-C (0) li (Pi 2R5 f -R8-N (R5)C(0)R4, -R8-S (0)ísR4 {onde m é 0, 1 ou 2 ) ! -R s-CNd ou -Rs-N02; T^2a , S e 2 cl ; são cada um indepen de n temer; 0 0 selecc.ionad os dí e entre o grupo que cons ;iste em hidrogénio, a Icr uiio, alcenilo, alciniic f alcoxi, l.i 3.1.0/ ha] .oal G'; .1. 1. ui f 11Ο. η. Ό Ó..]. (.- ft .1J.. j. ύ. o, n a i oal.cox i, ciclos. ]. qu i ]. o, c r c 1 o a 1 qu 1.1 - a. 1 quilo, a r i 1 /--n aralquilo, araicenilo, hete ro heterocicli J_ cl _L 01J. iio, he L 0 roarii 78 h.e teroar ί ]. ο I qu i I o, - R3 ~ N(R4}R% -N-C(R4)R4, -í C (0) R4; -C(S)R4, -C(R4) C (S) OR1, -R"-C (0) N (R'). CN, -R8-N02, -R8-OR5 , -R8- • (0) OR4, -QS(0)2CF3, -R8- 2C(0)R5í -R8-C (0) OR4, l4, -C (S)N <PR)R5, -N{R5)C(Q) :}C(0)0R\ -N{RJ)C(S)OR%

C (S)N (R4)R4, -N (R4) 5 (0) nR4, --Rs-S (0) nN (R4) R5, -N(R5)C CK)N(RRRJf em que cada m R\ -N (R3)C(S)R% -N{R: N(R4) C(0)N(R4)R4, -N(R5) N (R4) S (0) nK (R4) R°, (=NR5) N (R4) R°, e -N (R3) C ( Θ independeu temen f J. ou 2 e cada n inc iependentemente 1 ou 2 ; Θ em que cada um do s grupos c i c 1 o a 1 qu i 1 o oalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo heterociclilo, heterociclilaiquílo, heteroarilo e heteroaril-alquilo, para R./a, R2;;, R"° e R"d, pode ser opcionalmente substituído por um. ou os substituintes mais seleccionados de entre o grupo consistindo de alquilo, aicenilo, alcinilo, alcoxí, halo, haloalqailo, haloaleenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, araicenrlo, heterociclilo, heferociciiiaiqaiio, heter; oariio ; f hete moar11 oiquíio, ”RS-CN, -R3- -ROÍ, - R3-OR4 , -R°- -N (Rdi 1% -sç 0) mR4, -T ia-S (0) ri R (R4} f d, -R8- CÍO) R4; -F O ) _ c (o; ) OR4, - Ra-C(0)N (R4)R4, - -N (R4) C (0)R4, e - (R 4) S (0) 1 em que cada m é indep endentemente Ό F p , .q 0 cada n é ir idependen .temente 1 ou q f db, ir mtam.e nt 0 coi η o átomos de · carbono do ar uel aos QO cl I. S estai Λ di rec .rtament. e ligadc ;s, pode m. for :ma r um anel fundi· do td 3 O olhrdo a parti .r de cicloa iquilo, arilo , heterc ) O 0 0 J_ ilo e h 0'LΘΓΟαΓ. 110 , Θ 1 e R2a são como definidos acima; e Raa, juntamente com os átomos de carbono do anel aos quais estão directamente iigados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, 79 ou

Ri

RJ

u RJ a.ri.Io, heterociclilo e rreteroarilo, e R/cl e R2'4 são corno definidos acima, e R0 juntamente com os átomos de carbono do anel ao (0) R4; -CÍS)R4, -C (R4) 2C (0) RR ~Ra e k , anel F _r> (S)OR4 , -Re-C (0) 1 N (R4) ER - N (R4} R f -N (R8} C (· o>Rl -Ν' (R; R C (S)R4, - \ r i o \ Γ) S 1- OJ; U YC s -N (R8) C (S) OR4, - (R8)C (0 } N (Râ} Pr, - ) c (S) N (R4)R5 -N (R8) S (0) nR4, -N (R8) r;R (R4) ] RR “f d-s (0):- ,N (R4) R5, -N (R5) C (-NR8)R (R4)R ρ d)C(N= C (R4) 1 R) N (R4) Γ\ f errr Q'U.0 C ada m Θ :pend.er itemen f- Cl· i) ^ / 1 ou. 2 e ca Ga π :pender itemen te 1 oi Λ Z t j untam ente com os áí .omos de carbc no do amei a o 0SL cd. O d 110 rctamen te ! ]_ Q (4 os, forn iam um fund ida se lecci· onado ( ie entre cl c 1 o a 1 qu. 1 | r-\ ;rocic3 .ilo. arilo ou heter; sarilo, e F R4 e são > def i r ridos acimaè juntam e n t e com os át .omos de carbono ri n anp] ao qua is eles 0 s tão direct amen te li gados , pc ndem fo rmar um anel fu nd. ido escolhi do a part i r de c i ( sloa Iqu í Ί rd a. ri lo, het er O“ p 1 i 1 o e heteroari ...Io, e R.2 0 R24 s a o como defin id; os a cima; -R" (" 0 R3cl são -e. l e C O r t tnador ca’ da um independen te; rnent e, de e ntre o gr upo c onsl ti tu ido por hid rogénio / a I.q- -tilo, 3. J- C Θ i" ;.i 1o, a 1. c .i. nii a. .1 c oxi, hal o, haloalqt :i Io, haloalce; ti lo, talo a 1. c oxi, C ^ ioalqui lo , cí cloalqu iiab quilo , ari 1 r\ f ^ y 0 Iqu ilo, ara Icenilo he terocic 1 i 1 o , h etero cie: liia iqu ilo. het eroari1 p i xe seroa; c i I o ] .qui lo, ... o ~RU ~ -CISÍ, · ... O ” R" ~ -NCR, -R8· -0R5, -p..8-N ( RR Rr -]\t '· (R4) R\ ™ 0 (0) m 4 !.·. / - 05 (0) 2CF3f quau.s eles estão direct.am.ente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, 80 heter ociclilo, ari Io ou heteroari .lo, e Ra:: 1 e R-Xl S 3.0 como definidos aci ΓΠ3 r ou PÍC e R'0 ju ntamente com OS áti imos de c oarioono d .o anel ao qual < estão directe mente ligados, podem rormar um anel fundido escol .h ido a partir de c i c. loalqui Ί rt .j. ·..· f b.eÓG.rO c i c .1 r 1 o, a r .r. 1 o ou t leteroari Io, e Rla - tí .K S 3.0 como d efrnidos acim a; cada R4 e R5 é independente uiente seleccic ) i 1 d G '.o Cl partir de grupo constituído ρ ΟΓ bld rogénio, al qu 11 o, alcem .ί. O , alei n i Ϊ. O y Π d. 1.0 3 .1. qu. u .lo, a. leoxiaiqu 11 o, c 1 c. loalqu1 ! rd >—« t r'' alquilo, hetero hetero 1 IO, irrlo. o. mesmo ato mo de com o á to: [r> (-d de podem f orm .ar um cicloa 1 qu i ]. a I qu i I o, a r i 1 o , heterociclilalquilo, heteroarilalquilo; ou qi : d o R" e Fr são, cada ura ligad azoto, então R4 e Rf, juntam* azoto ao qual eles estão liga heterociclilo ou heteroarilo; e é uma licacão di recta ou uma C 3 G β ΐ 3 3 .1. qu.. ileno 1 íi tear ou ramificada, UOiG C 3 O e .1 3 3. J. C Θ .0. .1 .1. Θ .0.0 I inear ou ramificada ou uma cadeia aicinileno linear ou ramificada. tra forma de re i a. .1 i z, a . C 3.0 0.3 invenção c onsiste ^ r-, - dc compostos de fórmula (1) como definido acima no Sumár invenção, em que: Q é -0 - é heterociclilalquilo ou heteroarilalquilo em que o grupo heterociclilalquilo ou heteroarilalquilo é nte S ii-O S L j_ l, \X 1 GO por um ou ma i s r ρ c seleccionados G6 e n t.'. τ e r·) arupo suosuinuinue consistindo de oxo, alquilo, halo, haloalquilo, cicloaiquiio, cicloaiquiialquilo, arilo, araiquiio, 81 heterocíclilo, heterociclrlalquilo, heteroarilo, heteroarilolqui lo, -RsOR/\ ~Ra~C (0) OR5, -R8-N(R4}R5, -R8-C (0) N (R4) R5, -R8-N (R5) C (0) R4, -Rs-S (0) mR4 (onde m é G, 1 ou 2) , -R8-CN ou-R8-N0;g R'L3, R2°, Rzc e R'iCl são, cada um índepend.entemente seleccionados de entre hidrogénio, halo, alquilo ou -Rs-0R5; R;h R;,íd R;L e R;,lJ são caída um independentemente seleccionados de hidrogénio, halo, alquilo ou -~R°-0R°; ou Pub e R33, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directamente ligados, formam um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterocíclilo, ariio ou heteroarilo, e RJc! e E33 são cada um hidrogénio; cada R4 e Rd é independentemente seleccionado a. partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cieloaiqui.lalquilo, ariio, araiquiio, heterocíclilo e heteroarilo; e cada R* é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alcínileno linear ou ramificada,

Outra forma de realização da invenção consiste nos compostos de fórmula (1) como definido acima no Sumário da invenção em que: j é 0 e k é 1; Q é -0-; R1 é heterociclíialqnilo ou heteroarilalquilo em que o grupo heterociciíiaiquiio ou heteroarilalquilo é opcionalmente substituído por um ou mais substituíntes seleccionados de entre o grupo 82 >2» consistindo de oxo, alquilo, halo, baloalqullo, cicli.oalqu.ilo, cicloaIqui lalquu.lo, arilo, aralquilo, heterocicliJ heteroarilo! heterociclilalquilo, heteroarilo, o, -R80R5,-R8-C(0)0Rs, -R3-N<R4)R5, RJ~C (0)N (R )R% Rb~ -N (Rd C (0) R% ~Rb~S(0} mR (or ide m é , 1 ou 2), -R8-CN ou -RS-N02; R2c e R2d são selec cionados, cac ia um ndependentemente, p. -j” p hidrogénio, Cl cl j_ 0 f a.'.r'- γ·) -½. <

Pfd, RbC e R"a são cada. um. independentemente

e R de hidrogénio, halo, alquilo ou ~Rb~ORb; ou juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directamente ligados, formam um anel fundido escolhido a pan ti r hidrofurani 0 φ v cL tí R3d sãc cada R d e cada R5 é indepenc ient emente de grupo consti tu JÍdt. i por i.i oxo.ll lo ou tetr/a-

T> 6 casa R >or hidrogénio, alquilo, alcenilo, alciniio, haloalquilo, alcoxiaiquiio, cicioalquilo, cicloaiqurlalquilo, arilo, aralquilo, heterociciilo e heteroarilo, e é uma liaação directa ou uma cadeia alquileno linear ou ramifíc a d. a, uma cadeia alcen1leno 1inear ou ramificada 0 a uma c a de o. a alcinileno iinear ou

Outra forma de realização da invenção consiste nos compostos de fórmula (I) como definidos acima, no Sumário da. invenção em que: pelo menos um dejekéleo outro é 0 ou 1; Q é -0-;

Rd é heterociclilalquilo ou hetercarilalquilo em que o grupo heterociclilalquilo ou heteroarrlalquilo é opcionalmente substituído por um ou mars 83

CiC 2 b he ter ocici lio. f hete 1 0 c. ΠΘ ter oari 1 p Ί Q‘i ;;ilo, -ϊ i8~0 ~R 8-C (0)N(R4)R f 0 -Rl-K i (R8 Θ 0, 1 ou 9 \ •^ ! f T, í. ?~CN ou ] p rZG sao c se 1 Pr ciona d.0 S ae en tre hi dro qén 10 s c • i qi d. lo, a ha .1.0, h a 10 a iqu i io, Cl C ' 0 alqui lo, CÍ( sloai .qui araic enilo f hei teroc ;icl ise ter o a. ri 1 0 í he tero; aril -R 8-01 o5/ "F l8-N (R4) R5,-: SNC substituíntes selsccionados de entre o grupo consistindo de oxo, alquilo, balo, haloalquilo, alquilo, cicloaiqurlalquilo, arilo, araiquiio, .ilalquilo, heteroarilo, -R°-0R°, ”R8"CÇO)OR8, “R8“N (R4) R8, )C(0)R“, -R°-S (0)mR4 (onde m -R8 -NO2; :ada um independentemente o grupo constituído por 1 oenilo, alcinilo, alcoxi, 3.1 o a 1 oenilo, haloalcoxi, alquilo, arilo, araiquiio, lo, heterociciilalquilo, • 1.qu.1.o, —R" —CRR — R11—NO2, ^8-C(0)R4; - C (S) R4 , -C (R4) 2C (0) R5' -Rs-C (0) OR4, -C(S) \à) L\~ f 0R4, “ Ks “ - C ( ! -N(R 8) C (S) '9 4 Γ\ f N (R8 ) c (0} N{I N (R5 )S (0)n N N (R8 )C(~NF h) κ que cada ; n é independer 2 te: ciei oalqu: Lio arai cenili / bete roaci ! O"1, s K'"'’ Θ R; por um ou ma O grupo ( a 1 c i n lio, al •R*-C(0)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N<R5)C(0)R4, -N (R5) C (0) OR4, -N (R8) C ÇS) OR4, N(R4)C(0) N(R4)R8, -N(R8)C (S)N(R4)R8, -N (R5) S (0) nR4, - (R4)R5, -R8-S (0)Jt(R4)R8, R5, e -N (Rs) C (=N-CN) K (R4) R5, em m é independentemente 0, 1 ou 2 e cada. n é independentemente 1 ou 2; e em que cada um dos aiquilalquilo, arilo, araiquiio, iciclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo e grupos heteroarilolquilo para RZa, R8c e R8u pode ser opcionalmente substituído substituíntes seleccionados de entre constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcenilo, h a 1 o a. ]. c o x i, c i c 1 o a. ]. qu i 1 o, cicloa 1 qu i 1 a 1 qu i 1 o, arilo, araiquiio, aralceniio, heterociciiio, heterociciilalquilo, heteroarilo, 84 R- bete roa ri lalqa.i Io, -R°-CN, -Re-N02, -Re-ORq -R3 N (R4) Kb, -S (0)mR'i, -Rd-S(0)nf J(R4)Rq -Rs-C(( C (0) OR4, -R8-C (0) N (R4) R5, ~N (Rq C (0) R K (R5) S(0)nR4, em que cada m é independent 1 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; são seleccionados, cada. um independentemente, de entre o grupo que consrste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, dai oalceni Ί /-t . .j. f jq Pi J O al e o x i f e 1 c 1 o a 1 q ui -i-O , crc I o a 1 qu r laiqui .1. o, ari i f' f CÍ 0 nalquí lo f 3. .1. 3.1. C 0 n iio, he t erocici i lo, Π Θ t. erocr r'' ! i 1 - a 1qu i1 o, beteroa het eroarir olquil f -r3-cn, . -F CO ízl o \s -R3-0Rq -r3-n {Rr )RJ, -N· -0 (R4) P tq -S (0) :r,R q -OS(0)2CF '3, -R8-C { 0) E4; "C{ S)R\ ~ C (R 1 ) '23' (0} R5, — R. 3-C (0) OR f ~ 0 \ c. 0 OR4, -rb- Í3 O o ? R4) Rq ” L- (S) N ( •r-, 4 · ) R3, -N (R5) ( 1(0) R4, N (R5) C (3 J R / N (Rb) C (0) OR4, N (R5 ) 0 (S) OR' 4, -NÍR5 ) 0 (0) K (R 4)R5, - N (Rd C (S) 1 SJ [' P/ ) q c r ~N (R’) 3 f< 0)nR‘% ”K ; (Rb) s (0) nN(R4)R4 d -R°- S (0 ) riK (R4 )F f ~ Ns(R) C (=KR3;N· (R4 } R3 e -N ( R5)C(N-i -m / T-, 4 \ T-, - V ;.\ ) ;.\ )N { R4)R.q em que C 3 d 3. 1 TI é ind ependentement Θ ί 1 ou 2 e cada n é ·; vm ,·'Ί J.UO. ependen ternent 0 1 . ou q f 0 \X R3a e R 4C, junta: mente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de dioxolilo ou tetra- hidrofuranilo, e RJa e RJa são como definidos acima; cada Ra e Pt é independentemente seleccionado a. partir de qrupo constituido por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, arcoxiaiquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarilaiquilo ; ou quando R4 e R° são, cada um ligado ao mesmo átomo de azoto, então R4 e Et, juntamente com o átomo de 85 azoto ao qual eles estão ligados, podem formar uni heterociclllo ou heteroanlo; cada Rb é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alcinileno linear ou Γ.'ϋ.ΓΠ.Ί. λ. iCaCíd / Θ cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alcinileno linear: ou ramificada;

Outra forma de realização da invençã.o consiste nos compostos de fórmula (I) como definidos acima no Sumário da invenção em que: iu t ro pelo menos urn de j e k é Q é -O--; e o o é h eteroc 1 clira Iqui' Io ou het< eroari] -ol· quii' Q 0 rp 0 ue o ou 0 QTl ip Ό he tero· ciclilalq- ui lo o u hete roaril .o é opc ionalm Θ'. n te sub stituido por ί ou ma. is sub stitur rv t. Θ 0 o, I 0 ccionados de en tre o g rupo con d' o de oxc >, alquilo, na' -L 0 r haloaiqu ilo, cic loaiqu i l o, c iclo, alquilalq- uiro, 2 mi m O f araiqu iro, het erocic 1 ilo, het :erocicl í 1 a iqui i p he teroar .ί 1 o, het eroari 1. o 1 qu. i. lo, -r8-or5, _yp O_/**·( (0) 0R8, ~R8~f J (R4) P° ·- / -R8-C (C 0N(R4 ) R5, -R8-N (R5) C ' (0) R4, -R 8 - s (<: ]) rrR- ’’ í onde m é 0, 1 o- u 2) , -R8- CN, ou -1 l8~N'02; R2 Θ P 21 S ci O , cada um, : Lnd epen dentem o r-, ;· p , a 1 c i r iiio, alC' oxi, :eniro, nal oalc· oxi, Lo, a r: i I o, ar alqu 1.1.0 , heteroc d. c 12.1 alqu ilo, o, -R8- -CN, ...0... no2, C {R4) R5, -S (0) ,:R4, seleccionados de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcem halo, haioalquilo, haioc c í c 1 o a I qu í 1 o, c i c 1 o a .1 qu i .1 a 1 qu 11 o, ar· i 1 o,

m 3 .1. C Θ 0: i. ! p ^ > heteroc: eteroar O '—] Ή heteroa '-n :X o ! -R8-N(R4)R 86 -0S{0)2CF3, -R8-C{0)R4; -C(S)R4, -C (R4) 2C (0) R5, -Rs-C (0) 0R4, -C(S)QU4, -R8-C(0)N(R4)R5, -C (S)N (R4) R5,

N (R5) C (0) R4, -N (R5) C (S) R4, -N (R5) C (0) OR4, -N(R5)C(S) OR4 , ~N (R5) 0 {0) N {R4) R5, -N (R5) C (S)N (R4) R5, -N(R5)S <0)flR4, ~N(R5) S (0)nN(R4)R5, -Rs-S(0)(R4)R8, ~N(R5) C(=NR5)N(R4)R5, e -N (Rs) C (—N-CN) N (R4) R5, em que cada m é independentemente 0, 1 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2 ; e em que cada um dos cícloalquíIo, cicloalquilalquilo, grilo, araiquíio, aralcenilo, heterociclilo, heterociclilaiquilo, grupos heteroarilo e heteroarilalquilo para R"3, R33', R2'3 e R2'1 pode ser opcionalmente substituído por um ou os substituintes ruais seleccionados de entre o grupo consistindo de alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ha.Ioalceni.Io, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, araiquíio, aralcenilo, heterociclilo, heteroarilo, heterocicl i 1. a .1 qu i 1 o, heteroarilalquilo, -Re-CN, -Rs-N02, -R8-0R8, -R8- N(R4)R5, -S (0)mR4, -Rs-S (0)nN(R4)R5, -R8-C(0)R4; -R8-C(0)0R4, -R8-C<0)N<R4)R5, -N(R5)C(0)R4, e N (R°) S (0) nR'!, em que cada rn é independentemente 0, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; e Pr3 são, cada um, independentemente seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, halo, ha.ioa.lqui.lo, haioalcení lo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ariio, araiquíio, aralcenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -~R8-N02, -Rs-0RR ~R8~N (R4) r5, -N-C (R4) R5, í & ) teR , -OS (u) 2cf3, -R3-C (0) R4; "C (S) R4, -C(R4)2C(0)R8, —R8 —0 (Q) OR4, -C (S) OR4, -i i3-C í0) N (R4)R-; -0 (S)N (R4) R5, -Ν' (R5 } C (0} R4, -N{F o)c(s)R4, - d (R u) C (0) OR4 , -N(R5)C(S) OR4, -N (R5 } C (0) N (R4) R ? -N (R4) C ( S)N(R4)Rs, - N (R5) S (0) riR4, -N( R5) S (0) nN (R4 d R- Ç -R3-S (í 0) r,N (R4 ) R5 , - N (R5) C í-NR5)R ÍR4) R4, e -N (Ff ) C i ;n-c (r4) r: 3)N (Pr) PO, em que c rada m é inde: ΟΘΓΊΌΘΙ], ί.ΘΙΓίΘΓ'! te 0, 1 ou 2 e cada n é rndeu 5end.ent.em.ente 1 ou 2; e R° é indepe ndentemente seleccionac Lo a partir de grupo consti tuído por hídrogén: 10, alquil £·’ f α .1. ϋ θ Π A. i. 0 f cl i. C mil o, haloai quilo, aicoxialquiI cicloalquilo, < c r c i o a 1 qu r 1 a .1 quilo, a 5; i lo, aralquil heterociclfio, h e t e r 0 c r c li 1 a 1 qu i i 0, 1 leteroarílo, 0 heteroarilalquilo; ou quando Pr e Pu são, cada um ligado ao mesmo átomo de azoto, então Pu e Rq, juntamente com. o átomo de azoto ao qual. eles estão ligados, podem formar um heterocíclilo ou heteroarilo; cada Rs é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada., uma cadeia alceníleno linear ou ramificada ou uma cadeia alcinileno linear ou ramificada; e cada R’ é uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada ou uma. cadeia alcinileno linear ou ramificada.

Outra forma de realização da invenção consiste nos compostos de fórmula (I), como definido acima no Sumário da

ívençao em qu ! 0 J é 0 e k é 1 '-z t-i U- f Q é “ 0 “ ; R‘ Θ hrdrogér iio, alqi .'.I r 1.0, a.lcenrlo, alcir 11.1.0 ? halo alqu110, 3. r .1.10, cicloalqz Ϊ i 10, cicl oalquila iquii 0, neterc arilo, heteroclcJ -lio, -R*-í 1 (0) R5, -RS“C (0) 0R‘ d ~RS ~C (0) N (R4) Rb, ”3(0) 2”RR 88 -Ry-S(0)mR3 (onde m é 0, 1 ou 2) , -R^-OR3, -RB-CN, -R.9-P (0} (OR9) 2 OU “Rs-0”R9-0R5; d RzC e Rza são, cada um, hidrogénio; ca ,.N o o. são, cad ãjD vn :íp j untament Ό e R ', rm, hidrogénio;

anio J. Π const: a 1 c i n i 1 o, ha I o a 1 qu d. cicioalauilalquilo. ãd ί y&r gados, formam um anel. fundi. do * -j j-'· ioalquilo, het .erocrciii ; ilo; cada p" e R5 ó .eocionado a o ar ti r de gru po rogéi 'iio, alqu i lo, alcenil /--N γ 0. 1. c o x i. a. d. au i d. c d ci c 1 o a 1 qu. d. d. r-\ ^ ( arilo, araiquii ·-* i cicld _1a1quilo. het< eroarilo, o r·' p, ;-d pa 1. ’-λ uaRa'·./ ao mesmo átom .o de azot. /--N .ente com o átc amo í :le azoto ao ligados, podem formar um roa r i lo; ou. uma c; adei.: 3. 3. .1. Cí \j. .10 Τ'-, .-R uma cadeia ai ceni leno line ar 03. Oj 0 i 0 0 _L C 0 η r Lleno linear 0 \X com os átomios de carbono do anel ao qual estão directamente ligados heteroar d. d. a I qu i. I o; qual eles estãc heterociciilo ou b.< cada. R" e ima a. i. gace.o linear ou ramificac ou rarriincada ou uma. ramificada; e cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alcinileno linear ou ramificada. consiste nos no Sumárro dei

Outra forma tvençao em que: 2 é -C (Rla) -H, é hidrogénio ou -0RZ; , OU -N(R°)C(0) ; 89 Λ* é hidrogénio, alquilo, alcenrlo, alcinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -R8-C(0)R5, -R8-C(0)0R5, -R8-C(0)N(R4)R5, ”8(0) 2“R5, -R9 ~S (0) riLR° (onde m é 0, 1 ou 2) , -R&-0Rb, -Rá~CN, οι

Cl ~RS~P (O) (OR5)2 ou. -R9-0-R9-0Fr; é a ralqui ! ,·-Λ o ' ' bsti .tuído p ;or -C ( 0) N (RlJ) I 1' em ; que ° R8 ; s hidrc jgénio, a Iquilo, arilo ou arai iquil Lo, e R7 é h.l drogé nio, a 1 qu: L ί. o f r laioalqu .ί. 1. o, -P r-CN, _τλ 8’ _ ~OR5, -N (R4) R5 / arilo, a rai q· uii /--N ("· 8 0 1 o a 1 qu r 1 o, r·' - cloalqu 11. a 1 qu .i. 1 o, li eterocic iri r-\ ^ ( het erocic iii-alqui -lo, het eroa rii p\ ·-* i het eroari rolqu 1 d. O f OU Rs e R;, j unte mente com o azoto cd. O l qua 1 θ .1 es est ão 1 igado .b f formai· π. um heter ocic li lo O u het eroari -h 0 f 0 í em que cada arilo raiq- uii 8 f cic ioalqu rio, cr c1o a1qu ilalqu ilo, h eterocic iri '8 f het erocic J Ί 1 “ri Icrui lo, heteroarlio Θ Q rupos het lo p; d .8 3 R6 e : R' pod e s θ r Opel onalmen 8. ô sub stitui do por um ou ma i s subs ti tu int. pi Q sei eccionados de entre o gn upo con urdo P O '£. alq U.i A. O, cl cl .oal qu ilo, a r' 11 o , arai; qu i. I; 3, : hal. O / ha.l oalqui ! f -CN, -r8”0r5 , hete :rocl . c 1 i 1 O P het eroari h- 0 / irai qu iro opcic ;narr nente s ubstit urdo po r um L OU mar s sub 'Stitui n tes se leccion cLllO s U6 ΘΠ t. .re O gru cor: :.sist. i n do cie -OR5, - C (0) 0R: q ha.l o, h a 1 o a 1. q u i 1. r-\ ^ f Ο'!.'

alquilo, nitro. ciano, arilo, aralquilo, heterocicl ilo e heteroarilo; é -R8-N (R!U) Ri! , -r8-n(R!8 ) C (0) R" ‘ ou ~ RJ—N Ç R "0) C Ç 0) N í R "0) R ‘J em que: cada R‘° é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquil heteroarílo; 90 cada. Pd1 é hidrogénio, alquilo, hal.oalqu.ilo, cicloalquilo, cicloalqui.laiqu.iio, arilo, aralquilo, heterocic lii o, heteroc. rclílalquilo , heteroa ríro, heteroari , _ ...9 OC (0)Rb, -F O-C (0) QRq -Rs- {0) N (R4); o, -r9-c (0)8, -r3-n (r-)r8 ~R'-OR“, ov. ! " R ~ " CN; R12 é hl drogénio, ai I QU 1 1 o, a r i ] o f a f a ΐ σ· i ! p p i i -C (0) Pd; Cl· em que cada arm lo, araiq uiio, cicloalqu ilo , cicloalq; uiiaiquiio. heterocic líio, heterocic 1 i ]. a 1 qu ilo, heteroarilo e g rupos heteroari ! P '· quilo para R10 e pode ser opcionalm Θ Π L 0 8 ! ΐ ò 8- ί" 1 8 .ido por um. ou. ma 1 s substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, 8 j c') haloalquilo, í :e X I 0 CN, -R.s-OR5, ~Rr~ c(0)R5, heterociclilo e heteroarilo; é hetero; i c 1 i 1 a iquiio ou heteroarilolqu ilo heterociclii a I qu i I c. > em que o ou o grupo heteroar ilo é opcionalraente substituído por um ou ma. is substituintes seieccionado de entre o grupo consistindo de oxo, alquilo, halo, haloalquilo, crclc a 1 qu i lo, cicloal .qu i1a1qu ilo, arilo, ar alqu ilo, bete; :ocicl 1 lo, r hete rociei ilaiqu: i. 1 o, b e t.'. Θ roar r 1 o e hetei coar.i 1 01 qi iilo, - RS"OR5, ~R8~C (i j)OR5, ~ R8· -N (R‘ ’)r8 R8 C (0) N d R4)R 8 — Pr — K í(R5)C(0)R4, - -R8-S (0) mR4 (onde m é Q, 1 ou 2) , -RS-CN, ou ~R8-N02; R2c p R2c1 S cl O cada um índepen d.e ntein p r'·. ;· p selecciona do 8 8 p Cl· r-j tre o grupe ) consti tu rido por hT qt igénio ; c iquiio, aicenilo, alcinilc are oxr, na 1 Cd p h£ iloa 1quilo, haloalcen rio, h ai oalc oxi, cicloalqu1 lo, cicloal .quilaiquilo, arílo, ar alqu 1.1.0 , aralc :en i. lo r heteroc ri c 11 lo, he terocicl i 1 alqu ilo, bete: roaril o, heteroai rilolquilo, - R6--CN, -] R8- no2, 91 -Ra-OR2,

-R! -N {R'!) RR -N—u (R ‘) Pr , -S (0) mR’, 05(0)2CF3, -Rs-C(0)R4; -C(S)Rr -C (R4) 2C (O) RR -R2 ò '1 ’ (0)0R\ -C(S) OR4, -Rs-C(0)N(R'4)RR --C (S) N (R4) RR -

K (R° ) C (O) RR .só c 1 3 ' K: -N (RR C (0) ORr N (RR C (S) 0 LJR -N(RR ) C (0) N :rRRR ~N (RRC(S)N(R4)Rr ”N(R5) 3 (0) nR4, ~N (Ft u 3(0) ni 3 (R4) RR -Rs-S (0) nN (R4) RR --N (RR C (:::N RRN (R4)R5 ([) ’) C (:::N-CN) N (R4) RR em que CJclQcí 177 0 independe mtemente : 0 , 1 ou 2 e cada n é independenteinente 1 ou 2; r amo, ara. qu ri o, ara.icen.iro, terociclilalqu ilo, heteroarilo e para R2a, R22, 2 c e R2a pode ser e era que cada um dos grupos cicloalquilo, cd.cioalgui.lalqu.ilo, arilo, a heterociclilo, heterociclilal heteroarilolquí1 opeiona.lmente substituído por um ou ma is substí tuintes seieccionados a. partir do grupo consistindo di 5 aiquiio, alcer lilo, alciniio , alcoxi halo, haloa iquilo, haloa .icenilo, ha ioalcoxi c .1 c i o a 1 q u. 11 o, cicloalqu: ilalqi irlo, arilo, a raiqulio 3. .72 3. Á. C 0 17. .7. .1.0 / heterocic.’ Ir lo, heterocic!i iaiquilo heteroarilo, heteroaril-alquilo, -R!-N02, -Rs-0R5, -R8-N(R4)R5, ”3(0) RR4, -Rs-S (0) ríN (R4) RR ”R3” C (0) R4 ; -Rs-C(05 0R4f - R8 - C {0) N {R4 ) R5, -N(RRC(0)R4 , e ~N (Ri) S (0) nRR em que cada m é independentemente 0, i ou 2 e cada n é independentemente i ou 2; e PfR em conjunto com os átomos de carbono do amei ao ou R2b O'12 cX i. e s t a o d .1 rectamente ligado; s, podem formar um 0Γ.Ι.Θ J. fundido escolhido a parti r de c1c 1 o a 1 qu. 1 | r-\ arilí a, heteroc dciiio e heteroar: ilo, e R2c ; e R2d são como de finido s acima; Γ\ f j untamente com os átomos de carbono < do anel. ao qu a I. estão dr rectamente ligado.· s, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cícloalquíi 92 arilo, heterociclilo e heteroarilo, e R2d e Rd'4 são co;no definidos acima; ou Rfc e Rda, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, arilo, heterociclilo e het.eroa.rilo, e R2d e Rdb são como definidos acima; R;% Rdi4, R;L e R3(I são cada um independentemente seleccionados de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, araiquiio, aralcenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilolqurlo, -Rb-CN, -R8-N02, -Ra-OR3, -R3-N(R4)R3, -N-CÍR4)R5, -5 (0) m.R4, 0S(0)2CF3, -R3-C (0) R4; -C(S)R4, -C (R4) 2C (0) R5, -R3- C(Q)0R4, -C(S) OR4, -R8-C(0)N(R4)R5, -C (S)N (R4) R5, - R (R3) C (0) R4, -N ÇR3) C (S) R4, -N (R3) C (0) OR4, - N(R5)C(S)OR4, ~N(R3)C (0)N(R4)R3, -N(R5)C(S)N(R4)R5, --N (R3) S (0) nR4, -N(R5)S (0)riN(R4)R5, -R8- S (0) nN (R4) R3, ~N {R3) C (~NR5) N (R4) R3 e -N (R5 ) C (K-C í R4) R3) K (R4 ) R5, em que cada rn é independentemente 0, 1 ou 2, e cada n é independentemente 1 ou 2; ou Rld e Rdb, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directamente ligados, formam um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclilo, a.rilo ou heteroarilo, e RdC e Rdd são como definidos acima ; ou Pib e RdC, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directamente ligados, podem formar um anel. fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e Rdd e R3a são como definidos acima; 93 ou RJC e R0'h j untamen te cora os áto; .nos de cartono do anei ao qu a I. estão drrectamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, hete rocre iiio, T- Lriio ou heteroarrio , e Pr' =1 e RJ :í' são como defi l cirna; Tm d é in·· depende .nt emente seleccionc ígõ a parti . r de grup o c onsti .tl lido por hidrogí anio, aiq uiio, alce n rio, alc riniro, ir aloalqu ilo. alco xiaiq u ilo. cici oal qu ilo, c 1 . c 1. o a 1 qu i lai quilo, a. ri lo, aralq ui -l.o , hete r; q C í. C i i lo, et.erocr c I i ia Iqu ilo, hete: roari i ;-m ^ f rn. hete roa. ri lolqu i ]. r\ o • v-· f R ~ e R5 s a o f cada um ligado ao átomo de azoto mesm a, e η o a o R' o pJ j. ^ r j untamente com o átoir ro de a z ο x 0 cl. 0 qua 1 Θ les esta o ligados, podem f orm; ar um hete r; q C i. C ]. i. I o i - i p, f-p p j; q 3 r r .1. o; e cada Rr é uma ligação directa ou uma cadeia aiquiieno linear ou ramificada, uma cadeia aicenileno linear ou ramificada ou uma. cadeia alcinileno linear: ou Γ.'ϋ.ΓΠη. X. iCcXid / Θ ada I -d „ :-U e um. a cadi sra aiquiieno li near on ramific ::ada, u ima Ct a 0-0 ;ia a. i C 0 nileno linear ou '£ 3.. mif rcada ora u ima O; -U ri P í iu a 1 í z i n i 1 erro 1 r nea r o i j r a r m x\ ^ Q utra fo rm d. '·_ ie Γ G d i Í Z 3. Ç cl O 0.c l in v 0 n ç :ão cons is te r ompos tos d o I 01 :mu 1 cL (I) como defin idos ací .ma no Sr urna z o o da nvenç á.o era •_q d ιΘ l é 0 e k. é 1 OU 2; é -C fR1 a) η > ia hi dr p.· w j. lio ou -0RD; é hi ri Τ' p gér rio, alquilo, s .1.1 ce; ui -1.0 ? alci.nl] -O , h; C; i r ) a. .1. au i' lo, a r i ]. O, c i. c 1 oalqu11 C. IC1 . C·' d. Iqu: ila 1quilo, heterc Darii .o, het eroci .clrlo, R C' (0 )Rh \s-C(0)0R5, -R8- -C (0) N (R- ;)R5 r “0 V 0) 2-R-:, 94 R - - S (0) inR'4 í o nde i α é i O Li 2) , -Pi-0.F ·· f -R°-CN, - R9-R (0) (0RS)2 ou - Pi-01 0R°; R '''' r; 2 cl O d d 2 0 ! i ;cior 1 ci d O 3 f c :ada um índependenter nente , de e. ntre o grui po con s t11 ruído por V·, q r o cré rui o, a 1 ou O cerni1 o, a 1 c i n í r, a]coxi, halo t d ci 1. o aiqud | r-\ -*· ^ ( halo a.'. i ceni -1 o, h 3.1 . o a I c o x i, C- 2. C -L o a1qu rio, , cic loai qu ilalqu rio, arilo ί Cl -L : a I qu i 1 o, arai cenilo, he t eroc ic 1 i 1 o, he teroci ciri .alquilo, bete roariio, hei :ero;.: nr: i ]. o 1 qu. r . 1 o, —R8 — C IN , -R8-N02, -rs-( IR5, -R8-N (R4) f F1 J-C (F :4)R3 -S (0) mR4, -OS ( 0) 2CF3, _-rm d_ c (0) Tm 0 ; -C (S) R f ™ C (R4 )2C(0)R8, -r3...( :ío)or4. -c (s; í > '-P -1. V / R8-C (0 )N (R 4)R% "C (S )N (R4)R5, N(R=)C(0)R\ -N(R3)C(S)R% -K(R3'C(0)0R% -N(R=) C (S) OR4, -N (R5) C í0) R i íR4) R q -N (F 0)C (S)N(R4)R; S (0) d4/ -ISi (Pi) S (0) ri ISÍ (R4) R5, -Ra -S (0) nN (R4) R8 ^ r 1 ou 2 p cada n ou 2; e em que c a d a. i. ;;m do 1 qu i 1 .al qui -Io, a. ri 1. o, arai qu i lo oicli -lo, het ero cic iirai qu ilo s heteroc ar r ic ;lqu ire ; para r: opc d. onal .ment 0 s Li Ri O t i tu í do po Lutes seleccic í n a d 0 s de e: nt. re r alquilo ; Cl d- cen: ilo , alcin irei haií 1-j ilo, ha loalc en ilo alqui i d — / e i cio alq ui lai qu i 1 o araicen i lo, het eroci r·' 1 i lo hetero ar ilo — R8 ~CN, -Ϊ i8-K: ’^2f R ~ “ -OR5 -R8- -S (0): JSI (R4 ) Rq 3-c (C ;) F :4; RR4) 1 R, -1 M (R5) C (0 ) R4, ’ 0 -N i :r5) C (::::NR°) N (R4) R:i e -N (R5) C (::::N-CN) N (R4) R5, em que cada m é independentemente araicen: O de

0 R um ou ma is substitu grupo constituído pc alcoxi, halo, naloaicoxi, cicio arilo, aralquilo, heterociclilalquilo, heteroarilaiquílo,

Tm _,--m ^ s-j \ ,.-m e _Tm o_,~i / r (0) r.R4, em que cada m é independeu temente 0, 1 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; 95 • , jl mtamente com os át omos i Je c c! rcono d n a η o ] ao qu a I. estão dr re ct ame nte 1 iga r-\ r-· o ^ r o o b a jt! formar um amei fundido es co ihi do a partir de cicloaiqui d- 0 f ar 11o , heteroc :ic li do e 1 retero ar ilo , e R2 G e R24 são como definidos a Ci ma, 2"°, juntamente (•Ί r )It o s ú Γ. omos c ie carbono do anel ao QU cl 1 estão dr T 0 ct ame nte liga dos. podem formar um anel fundido es C 0 Ihi do a partir de cic iloaiqui j_ 0 f ari lo , heteroc , c 1 :i. e 1 istero ari lo , e R2 3 e R24 s a o como de f i n .i. do s a Ci ma; R28 li uitamen te com os 8. L omos i d-Θ 08. rbono do anel ao cru a i estão dr re ct ame nte liga C' Q C; podem formar um anel fundido es C 0 Ihi do a partir de cic :loaiqui j_ 0 f a r i 1 o , net.eroc : i c 1 L 1 o d } O i p ari 1 o , e R2 Θ t\""' s a o como de f i n ido s ma; , R3 ” e R μ S aC selec ciona dos, cada um independeuteme nt de en tre o cjrupc ) constituído por n-ι qrr, crérriof a 1 Ql j i Ί ! r:en ί Ί o, a ] c: ί n ilo, a 1 n o X Ί F halo, b a 1. o a ..qt tl J - ^ ( haloal eeni 1 o, 1 aloalco xi, cicio a1qu i1o, ci doai qui lalqui Lio, arilo, araiqni ± 0 ; aralc enilo, he te roc icl ilo. heterocici .i lalqui j_ 0 f neter oariro, het 0 .1 coai c 11 o 1 qu i. I o, -R ;S-CN-R 8-N02, - -R6- OR5, ~R3~N (R4)Rs, Nd (R4 ) R'd “ S (Od R4, -o: 5 ( U} 2 b· F 3 f R3 -C ! :0)R4; -C( S) R4 * 1 (R" l) -?C (0) R5, - r3-c (o; ϊOR4 -r (S) OR4, —R3-C(0)N (R' J)R5, ~C (S) N (R 4)R5f -N (R5) C (0 ) R4, ~N {R1)C (S$R4, N (i !C(0)0R4, N(R5)( : (s) or< ‘, - N (1 ; ') (Ί (0)N( R4)R5, ~ISi (R' d c (s) N (1 N 4 \ ΤΛ o i ; ;a , -N (R5 ) s (0) d 2 4 , -N(F d) s (0) nN "Ί l3- S ( :o) n N (R 4)R5, -N (R5 ) C (===NR· 5) N (R4) R / -N (R°) C (N=C (R4) Rb) N (R4) R°, em que cada m índependen temente 0, 1 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; Ό juntamente com os átomos de carbono do anel ao crual estão dírectamente ligados formam um anel ο R3b 0 ϋ

RJ β fundido escolhido a. partir de cicloalquilo, heterociciilo, ariio ou heteroa.rilo, e RJlJ e Raa são como definidos acima; Prc, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociciilo, ariio ou heteroarilo, e Frc e R';J são como definidos acima, E4p juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de crcloalqurlo, heterociciilo, ariio ou heteroarilo, e Rya e R:,í:' são como definidos acima;

Ra e Ra é independentemente seleccíonado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alciniro, haloalquilo, alcoxialquiro, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ariio, araiquilo, ou e heteroc icl d. lo, 1 leterocicd Lilalauílo, heter oarílo, heteroari1 oiqui1 ° v-· f quando R4 e Ri 3 ci. Ci f cada um irgado ao mesmo átomo de ci Z 0 L O f 01 i tão R4 o p ^ untamente comi o átomo de azoto ao < qu a 1 e les estão 1 irgados, podem formar um heterocicl .ilo ou "h Β t β T. 0 3.1. .r 1 o; ada Fr é uma i igaçào Cirecta ou uma c :adeia 3.0 CJU í 0 Θ no linear ou ramificada, uma cadeia aicenileno linear ou ramificada ou uma. cadeia aleirei leno Irnear ou rarnr r rcaaa, e cada Ry é uma uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia aicenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alciníleno Irnear ou ramificada. 97

Outra forma de realização da invenção consiste aos compostos de fórmula (1} como definidos acima no Sumário da invenção em que: j é 0 e k é 1 ou 2; Q é ~C (Rla) nza nar; R3a e Fr° ?-· 3b _ 3 '1 é h id roapc io ou ~R et rio, n -propr lo, 1-mei tire tiro. n-but ilo, n- pen ti _L 0 f *i ,i-dimetii .etilo f 3~ me tilhexi: L 0 f 2~ me t r 1 hexí I O f aic enr 1 O s í ilc i n .r 1 o f b a 1 o aiqu d O , a. ri i O c i c i o a 1 qu :l .lo, c i c 1 oaiqu i1 a i qu d. ! /-m he t θ Γ o a. ri I heter ocic lilo, _Tm b ”C (0) Tm ll το 3 u , ~;a - -c (o; i OR5, -R3- "C (0) N (: R4) R5, - S (0) 2-R% R9- S (0) n dzl (onde 2 m o, 1 c ;u 2) , “RS”OR5 , -F R-CN, “R" -P (0) (OR5) 2j ou - R3 ~ 0RS- -0R5; '•,0 Cl· R lo, C 3. G ó. um, h id.ro génu r\ o - v-· f Cl 0 ( ma; da um h: Ldrogéí aio; j un lamente com os átorm o s de carbono cl o 3. n G1 ao q; uai S l", cl í d.irec ' t a mente liga i d o s, for mam i un anel fun ri i d. o sco^ Ih ido a i r jartir de c .1 c 1 c >aiqi j.i io, hetero f'' 3 ^ | i ! R'·, ·*· ^ ( ariio ou heteroarilo; cada R4 e R:' é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicioalquilalquilo, ariio, aralquilo, heterociclilo e heteroarilo; cada Rfc é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alcenrleno linear ou ramificada ou uma cadeia alciniieno Irnear ou ramificada; e cada R' é uma uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma. ca.d.eia. alcenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alciniieno linear ou ramificada. 98

Out ra forma ae reariz acão da : invenção cons rs :te p. O 'o co rnposto s de fórmula (I) cor ιο definido no S1 um áum d. cl in vençâo em é 0 e k é 1 ou 2; la - ;; Θ L v K f τλ : i :1 é hidrogénio ou -ORi, Ti1 é perr tilo ; “ r LC , r2c e R2tl são cada um hidrogénic 3 ψ 4 e R3d S ci O cada um hidroaén .1. o; -Q 3) 0 e R3c. , ju ntamente com os á itomos de c :arbono c io a.ne 1 ao qu al Θ S t ã. o d. i r e c t ame n t e ligados, f 'o rimam u m ane) f Ui adi do dio xolilo; e ca da Rf é i ndependentemente selecciom d cio a p ar tir di S : ijru P Q con stitoldo por 1 íidrogénio, a 1 qu L. i. O ^ al CP: a i ]. o ? ale inflo, haloaloui’. Lo, alcoxi alqu11 o, c i C ]- o a Iqi u i 1 ‘'S cic 1o a1qur1a1qu rio, arilo, ar alquilo, hete ΙΓ 0 ci< sli lo e heteroa

Outra forma de realização da invenção consiste nos compostos de fórmula (I) como definidos acima no Sumário da invenção em que: j é 0 e k é 1 ou 2; Q é -0(0)-, -CF2-, -0(0)0-, ου -N (R5) 0(0)-; R: é etilc p X op ilo, 1-mi s t i 1 e 1 :ilo, n-buti lo, n-p entí d- 0 f 1,1 -dime : r r le trio, 3-met ilhexi .lo, 2-metil hexi lo, π pn i 1 o . c n i ] o, ha' 1oalaui a r i Ί rt r< η r·' loalq Π-] 1. lo r c i c ί. o a .1. qi iilalq uilo, heter | r-\ het eroei cl ii ( -R 3-C (0) R5, -R S-C(0)OR r -R8- C (0 ) N (R4 ) R q ? -S (0) 2-R3 ί r ·,·> c: í u) mRr (onde m é 0 r x Cl 1 2) , - -Rf --0 Γ\ f Es-0 N, 0 -R"- P(0)(0R3)2 OU - ... 0. ~R ~c )RS- OR5; ou R1 é ara iqui 1 o sr bstzt uídc ' por -C(0)1 1(R ) R' em que: R6 é hi dr ogénio, a 1 q uilo. arí 1c ) O U 3. X a 1 qu ilo, 0 99 é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, -R7-CN', _ ΤΛ ~0R5, -.K “’-N ( r4)r\ a ri 1 r\ aralqu il /--n ; cr cloal qui lo r ci' C 0 O 3. I- qu _L 1 ci 1Q" u r 1 o, het erocicl ir ( he teroc r cl ir - a 1 q u i 1 o, h eteroar il O f he teroa r' i. 1 (d ; qual 1. o ^ i-) 1 1 R6 : e I i, j i; intamen -j- i"1 h J U i i aza t O 5.0 qual el 0 S es L ci O 1 . 1 Cíc ide ' 0 ί poc lem formar u m het erociclilo o: Ú um he teroa rir U f e em que cada gi 'UPO 8 . Γ Í d. o f aralqu ir £·' f ci cloal qu i lo f cb U O C i.lqui lal.q- u r 1 o, het erocicl he teroc h '· r r aiqi r i. I í r, heteroa.ri I ο θ : etero a. ri I alq ui lo para. Pi Θ R7 po de s e r O trj O o Ql Lmente subs tituido P r-> -}·' um 0 U mar ε sub str turi ites ser< iccion d o ^ de ent: ce 0 gr- upo c :ont > X, JL ,tui· 0.0 por a 1 q u i 1 o, . o a1qu rio, ar ir £·' f b a 11 haloalquilo, -Rn-CN, -RlJ-ORh, aiqurio, nitro, Cl. tí. :..:.0 , heterocicirr o e het eroariio, OU R1 é -R9-N(R1G) R11, -1 b-'N (R12) C (0 arilo, araiquilo,

ou -Ri-N (R“ ) C (0) N íRUR11 em que: cada R:J é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou heteroariio; cada R11 é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, J. qui.lo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, _ c.] L ilo, heter; ocicli I a.l cruilo, heteroariio, :i ] lorqr il lo, -R9- -0C (0) R5, -Ry”C (0) 0R°, -R9-C (0) RÍ~C ( :o )R5, -Rs -N (R4) Pi, -RS“0R;', ou -R3-C'N; hl droa ΘΓ i .1. o, a -l .qui lo, arilo, aralquilo ou

Ri -C(0)R3; e em que cada grupo arilo, aralquilo, cicioalquilo, cicloalquilalquilo, heterociciiio, heterociclilalquilo, heteroariio e ou h‘ . qn i heteroer . c i .i.. 1. ο Θ heteroari .1 O f araiqur lO ! 0 p 0 0 \ onalmente substitu iintí ;i S seleccioní idos de entre consisti .ndo cte -R8-OR7, - C (0) 0R°, balo, b >r um ou mais o aruoo 100 heteroarilolquilo, para R!'J e R11, pode s e r opciona imente substituído por um ou mai s subst ituintes s e I e c c i o n a d o s de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -Pr-CN', -Fr-OR3, -Rn-C(0)R°, heterociclilo e heteroarilo/ ou R é heterociciilaiquiio ou heteroarilolquilo, em que o grupo heterc )ciciiiai qulio ou heteroarilo é opcionaimente subst1tuido por um o u ma 1 s substituintes seleccíonados a partir do grupo constituído por oxo, alquilo, halo, haloaiquíio, cicloalquilo, cicioalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociciilaiquiio, heteroarilo, heteroarilaiquiio, -RB-OPr, -R3-CíO)OR3, -Rb-N (R4) R3, -R3-C (0)N(R4)R5, -R8-N (R3) C (0) R4, -R8-S ÍO)írR4 (onde m é 0, 1 ou 2), -R8-CN, ou -R3-N02;

R2c1, R"&, R2c e RbCl são cada um independentemente seleccíonados de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alceniio, alcinilo, alcoxi, halo, haloaiquiio, haloalcenilo, haioalcosi, cicloalquilo, cicioalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclilo, heterocielílalquilo, heteroarilo, heteroarilolquilo, -RS-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -RS-N(R4) R3, -N:=:C (R4) R3, -5(0);TIRh -OS (0) 2CF3, --R8--C (0) R4; -C ÍS)R4, ~C (R4) 2C (0) R3, -R8-C(0)0R4, -C(S)0R4, -R3-Cí0)IS: (RbR5, -C (S)N (R4)R1, -N (R3) C (0) R8, -N{R5)C(S)R4, - N(R3) C(0)0R4, ~N (R3) C (S) 0R4, -K (R3) C (0) N (R4) R5, N(R3)C (S)N(R4)R5, -N(R3) S (0)nR4, ~N (R3) S (0) nN (R4) R3, - R3-S (0)rN(R4)R6, -N (R3) C (-NR3) K (R4) R3 e -K (R3) C (-N-CN)N (RORq em que cada m é independentemente 0, 1 ou 2 e cada n é independent.em.ente 1 ou 2; e em que cada um dos grupos cicloalquilo, cicioalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclilo, 101 beteroc1clil-alquilo, heteroarilo e grupos heteroari1oiqui lo para. RZd , Rao, R"° e RiJ pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, balo, hai.oalqu.ilo, haloalcenilo, haioalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, a r cl r c e n r 1 o, n e s e r o c i c 1 r 1 o, h e o e r o cioiii a r qu iro,

beteroarilo, heteroarilolquilo, -Rfc-CN'f -Rá-N02, ~R3-OR5, -Rs-N(R4)R5, ”S(0)aR4, ~Rs-S (0)nN(R4)Rs, ~RS-C (0) R4 ; -R8-CÍO)OR4, -Ra-C ÍO)N(R4)R5, -N (R5) C (0) R4, e -N (R°) S (0) nR4, em que cada m é independentemente 0, 1 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; ou R/a e Rab, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, arilo, heterociclilo e heteroarilo, e RzC e RZCl são corno definidos acima; ou Rzb e Phc, juntamente com os átomos de carbono do anel ao quai estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, arilo, heterociclilo e beteroarilo, e Raa e Rza são como definidos acima; ou Pfc e Rz0g juntamente com os átomos de carbono do anel ao quai estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, arilo, heterociclilo e heteroarilo, e Rza e R4Lj são como definidos acima; RJa, EJÍJ, Ea,J e RJíl são seleccionados, cada um independentemente, de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, 102

ou R

O rjd o

RJ arai cerxi lo, heterocic! i ]. o, h ete.ro o c i c 1iialqu .o 1 o, hete roa r i. 1 o ; heteroari1 olauilo, ~R 8~c:n ? ” ^ N02, -n3-i i)R, ...Rs ~N (R 4) RR (R4)RR S (0), íR-4 f -OS(0); i '-· - 3 f l u } J R”; C ( S)R4, -C{R' PrCÍO) RR ·,”> o “C (0 ) OP.4, ~ c (S) A ORJ, - K 3~C ;o) n (R4)RR ~c (S}N (RRR ϊ -N (R; 3)C Ç0)R4 f ” N (R5 ) n > Q O \ o )R\ -N (RR C (0) OR’, -N (R5) C (S)ORR - N (F1 ) c (0 )N(R4) : RR ~N (R5) C 1 (S) N (Rr) ] R5, -N (R' ") S(ϋ)nR 4 t N (Rl ) s (0 )nN (RR Pr , -R8-; 3 (0) v ,N (R4 )R5, - N (R5 )C (=1 NÍR5) N (R- )RR e -N ÍR8) C (K: =C (Rz }R8} KÍRRR8, em que cada m é i r idependente mente 0, 1, ( :m 2 e cada n é i nde peno .ent emente 1 ou 2; R3iR jum tam ente com os át :omos de carb :ono do ane 1 ao qual es tão dl rectamente ligados R f orma rn um anel .f und .ido S C 0.1. tiido a. partir de cr cloalqu. -X1 o, hete roei c 11 | r-\ ... vR ( arilo ou het.eroa.rd . .1.0, e R: 3c e R3d são como definidos acima; e Pfc, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual esta o directanie Γ1 tf. Θ l.d .gados f pc riem r o rn xar um 8 η Θ j. f und η H ; a escolhi do 3. partiu de ci eloai qui ! ... vR ( hete rocio:! ii o, ariio ou het. eroari .lo r e R 33 e 1 R3d são como def in id OS 80ΟΓΠ.3. P r3,r j unta: me: ate corn o: a ái aomi j s de Cf 8. ono ri ο uei 00 qual esta. o directame η ο θ li .gados ; P c dem formar um anel fund rd; a escolhi do a partir ; de cicloai qui d- 0 f hete rocicl ii o, ariio OU het eroari .lo r e R 3a e 1 R 3-0 são corno de f i. n id 0 S 8.0 i íílcL r cada Pr e RJ é independentemente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alceniio, aicinilo, haloaiquíio, alcoxialquilo, cícloaiquíio, cicioalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocic1ilo, heterocic liialqui Io, heteroarilo, e heteroar.il-aiquíio; 103 qaa: ui o R4 e R5 sí O í ca d. a um 1 igado ac mesmo átomo CÍ0 pL “7 o*. ·:.· o t o f então Ra e F G ju1 'itamente com o átomo de az oto ao qual e 'ies ( d 3 d cl O ligados, podem formar um he terocicliio O L hete roaril o; a Re é l una ligação d.l aecta ou um a. c a u θ j. a a Iqui leno lír. ear í') 1 1 ramificao a uma ca dei a alcen 1 leno I .i. u e a. i. ou ramificada ou uma cadeia alciniieno I mear ou r a ΓΠ. 2L G j_ C 3. d cl / Co a R' é uma cadeia a Iqui 1 eno 1; .near ou ramific i a cl ai. f uma. ca dela. alceni 1. Θ r ο I i n ea.r ou rami fic a d. a ou u ma cac 0 ,i. a ai clnileno li near ou ramifi c a cl a o Ou tra forma de re aiiza çao ol i invenç ão com iste r·, C· 3 post o s c le j_. O u. 1T:.U j_. d. (I) C OITI o defir ma. no S urná r i o da. ençã o ; e m. que: 0 e k é 1 G u 3 / -C { U) “ f -CF2-, “C { J) 0 ~, ou -N (R5 C(0) é e t i I o, n -P-r op i I o } ΓΛΘ i-1. -i. Θ L í. .j. , n-bu a -i. 1 o / n- pe ntiio, 1 / ·;· d.imet iietii , 3-meti.Ihexi \ Ri v- f 2~ metilhexilo, alcenilo, alciníio, haloaiquíio, arilo, cicloalquilo, cícloalquílalquilo, heteroarilo, he t.'. Θ ro {”* i r- i 11 o! -R^-cí 0) R ^ f “ R"'~C (0) 0R“ f -1 c: ( 0) N (R4 )R- f "0(0)2”R ! R9- S (0) tr_R1 (on de m i 0 C b 1 í') Ί 1 2) ί -U o OR1 í -RS-CN, -R3- P (0 ) (0RJ)2, ou -R9-0- -r-. 1 -OR5; Rz; f R2 f R: 2 o e E.21 são cai ia i im h rdrc i O' ►_-> 1Ί . j j. j. . io; sá r', ca -.1. cf m hidrocrénio; J uri l a me n t Θ com os átomc ie c a.r.bon.o c io ane 1 ao qu o*. es X, cl o directamente liga dos , f orma im u m ane. I fundi do es CG lh ic llo a partir de cic loa. L qu i 3 O f heteroc: iclri £·' f X' i 1 ("Λ d :. h et eroarilo; T< - S i a o i nd epend.ent.emen -d a.\ selecci ona.c los a pa I r; t i r do gr Up O Cí d i co nsiste em h: .drc )gén i O ! alquilo, aic senilo, al 0 j_ ni lc ' f h a 1 o ci q u i i. o ? alc oxialqu ilo, cicl oa! Lquil '3 f 104 cícloalquílalqullo, arilo, aralquilo, heterociclilo e heteroarilo; cada Rb é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada. ou uma cadeia alcinileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alcinileno linear ou ramificada.

Outra forma de realização da invençã.o consiste nos compostos de fórmula (I) como definidos acima no Sumário da invenção, em que: j é 0 e k é 1 ou 2; Q é -0(0)-, -CF2-, -0(0)0-, ou -N (P.5) C (0) -; R3 é pentrlo; R2% R2iq Plc e Pla são cada um hidrogénio;

Rj3 e são cada um hidrogénio; RJb e R3c, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual estão directamente ligados, formam um anel fundido Jjl o. xoj.iío ; e cada R" é .independentemente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, arcinilo, haloarquiro, alcosialqurlo, cicloaiquiro, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo e heteroarilo.

Concretizações especificas dos compostos de são descritas em mais detalhe abaixo, na Pm Compostos da invenção. órmuis araçao ) 105 A presente invenção diz respeito a compostos, composições farmacêuticas e métodos de utilização dos compostos e composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas pelo canal de sódio, de preferência doenças relacionarias com a dor, condições do sistema nervoso central, tais como epilepsia, depressão, ansiedade e doença bipolar; condições cardiovasculares, como arritmias, fibrilaçâo arterial e fibrilaçâo ventricular, condições neuromusculares, como a si.nd.rome das pernas inquietas e paralisia muscular ou tétano; neuroprotecção contra acidente vascular cerebral, trauma neural e esclerose múltipla; e canalopatias como eritromialgia e síndrome de dor rectal familiar, pela administração, a um paciente com necessidade de tal tratamento, de uma. quantidade eficaz de um agente modelador do bloqueador do canal de sódio, especialmente um agente rníbidor,

Em geral, a. presente invenção proporciona, um método pa.ra o tratamento de um paciente com, ou protegê-io quanto ao desenvolvimento de uma doença mediada pelo canal de sódio, especialmente a dor, compreendendo a administração a um animal, tal como um mamífero, especia.lm.ente um paciente humano com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção, em que o composto modula a actividade de um ou ma.is canais de sódio dependentes da voltagem. 0 valor geral dos compostos da invenção na mediação, especialmente na inibição do fluxo de iões do canal de sódio pode ser determinada, usando os ensaios descritos abaixo na secção de Ensaios Biológicos. Alternativamente, o valor gerai dos compostos no tratamento de condições e doenças pode ser estabelecido na indústria, em modelos padronizados em 106 pa animams, para iituaçõe: dem íonst rar ; i eficácia do s compostos no dor. Têm sido desenvolvidos modelos animais de dor neuroj oátíca humana, que resultam em i a i s reprodutí veis (aiodínia. hiperalgesí; :i 0 1 , ao Ίunqn de um período de t :.empo sustenta lCÍO f dor espontânea), ao que podem ser avaliados por testes sensoriais. Ao estabelecer o grau de aiodínia e hiperalgesia presentes, induzidas peia químí cl f ire câni ca e tem] oe r atum Cl / p o c iem : ser m; sdei adas vária condi C δ β s f .1 s i opa t ol ógic 3 c :· obss ;.r:vc ida s em huma; r·', c permitind· ci av3 λ. ΐ 3 r'' ,3 O G0 f arma cote V u, p .u 3 3 * Em moc i.e los de rato s com ]. e £ i ,2 pó do nervo Ό G r i f é r i c o, actrv ida cle ectc >pica IA (J, nc jrvo ( i C.\ C; a do ccu rrespo nde aos sinal cornpo r ta. men tais de d C r. Ne ste Q mo d Θ d- O CU F 3. 3p j_ ί C 3 G 3.1 :n t ra 1; S 3 d. O bloqu Θ 3 G ϋ. r dos c ana is de s ί Ó G ΐ. G 6 d. O anestésic locai 1. i do c a. í n a pc ;de suorirtri V a act ivida; j.0 ectópica inver -|“ 0 d aloc iinra táct .1) L, em co: Π 0 ntra ções < gue não afecta: o com .portam 0Π to gera ]_ 0 . funç 3 O mo t -ora (Mao, J . e Chen, LL Pain (2 0 00) , 8 7 :7-17 ) . o d .imens ion .amento ai im.é trio o das dose eficazes nesses modelos de ratos traduz-se em doses semelhantes às que demonstraram ser eficazes em seres humanos (Tanelian, DL e Brose, WG, Anesthesíology (1991), 74 (5) apl ica.d.a s ob a um trata .men t- r\ ca (Dever 0 ί A c u s c ') s cl í n ic 0 s epi 1.0p S -1. '3 s 3.0 de s ;6di o. suas :rem q ue 0 s 8Θ y' jj r pt is na i S P or acr . G 0 Π 1“ ^ con i esc! e r o 0 forma de um. aprova; do peie e Gral: a r, Β· o, :949-951), Além disso, Lidoderm <R), lidocaíi um adesivo dérmico, é actualment eia EDA para a neuralgia pós-herpé HN. Dor J, (2000), 16 (3):205-8)

Os bloqueadores de canais de sódio têm usos clínicos para além da dor. Arritmias cardíacas < frequentemente alvos dos bloqueadores dos Provas recentes a partir de modelos animais sugerem bloqueadores de canais de sódio podem também ser úteis na neuroprotecção sob condições isquémrcas caus. vascular cerebral ou neurai e em pacientes com 107 múltipla (MS) (Clare, JJ. Et al., Op. Clt. and Anger, T. et ai,, op, cit) .

Os compostos da invenção modulam, de preferência inibem, o fluxo de iões através de um canal de sódio dependente da voltagem, num mamífero, especialmente num ser humano. Qualquer de tal modulação, quer se trate de inibição ou prevenção parcial ou completa doe fiuxo de iões, é por vezes aqui referida como "bloqueio" e os compostos correspondentes como "bloqueadores". Em geral, os compostos da invenção modulam a actividade de um canal de sód.io no sentido da sua dimiurção, inibe a actividade dependente da voltagem do canal de sódio e/ou reduz ou impede o fluxo de iões de sódio através de uma membrana celular, impedindo a actividade do canal de sódio, tal como do fluxo de iões.

Os compostos da presente invenção são bloqueadores dos canais de sódio e são portanto úteis no tratamento de doenças e condições em seres humanos e outros organismos, incluindo todas as doenças e condições humanas que são o resultado de actividade biológica estranha do canal de sódio dependente da voltagem, ou que podem ser melhorados por modulação da actividade biológica do canal de sódio dependente da voltagem,

Tal como aqui definido, uma doença ou condição mediada por canal de sódio refere-se a uma doença ou condição que é melhorada pela modulação do canal de sódio, e inclui, mas não está limitado a, dor, condições do sistema nervoso central, tais como epilepsia, depressão, ansiedade e doença bipolar; condições cardiovasculares, como arritmias, fibrilação arterial e fibrilação ventricular, condições neuromusculares, como a sindrome das pernas inquietas e paralisia muscular ou tétano; neuroproteção contra acidente vascular cerebral, trauma neural e esclerose múltipla; e canalopatias como eritromialgia e sindrome de dor rectal familiar. 108

Uma doença ou condição mediada por canal de sódio também inclui a. dor associada com o HIV, a neuropatia induzida pelo tratamento do I-IIVf neuraigia trigeminal, neuraigia glossofaríngica, neuropatia secundária à infiltração metastática, adipose dolorosa, lesões talârnicas, hipertensão, doença auto-imune, asma, dependência de drogas (por exemplo, inalação de opiáceos, benzodiazepinas, cocaina, anfetaminas, álcool, butano), doença de Aizheimer, a demência, perda de memória relacionada com a idade, sindrome de Korsakoff, restenose, disfunção urinária, incontinência urinária, doença de Parkinson, isquemia cerebral, neurose, doenças gastrointestinais, anemia de células falciformes, rejeição de transplante, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, iesão de reperfusão, claudicação intermitente, angina, convulsão, distúrbios respiratórios, rsquemias cerebrais ou do miocárdio, sindrome de QT longo, taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, doenças oftálmicas, espasticídade, paraplegia espástica, miopatias, miastenia gravis, paramiotonia congénita, paralisia periódica hipercalémica, paralisia periódica hipocalémica, alopécia, distúrbios de ansiedade, transtornos psicóticos, manias, paranoia, transtorno afectivo sazonai, o transtorno do pânico, transtorno obsessivo compulsivo (TOC), fobias, autismo, Sindrome de Asperger, Sindrome de Retts, transtorno desintegrativo, défice de atenção, agressividade, distúrbios de controle dos impulsos, trombose, pré-eclâmpsia, insuficiência cardíaca congestiva, paragem cardíaca, ataxia de Freidrich, ataxia espinocerebelar, mielopatia, radiculopatia, lúpus eritematoso sistémico, doença granulomatosa, atrofia olivopontocerebelar, ataxia espinocerebelar, ataxia episódica, mioquimia, atrofia palidal progressiva, paralisia e espasticídade supranuclear progressiva, lesão cerebral traumática, edema cerebral, 109 hid.rocefa.Iia, lesão medular, anorexia nervosa, bullmia, sl.nd.rome de Prader-Willi, obesidade, neurite óptica, hemorragia, cataratas, hemorragia da retina, retinopatia isquémica, retinite pigmentosa, giaucoma agudo e crónico, degeneração macular, oclusão da artéria da retina, coreia, coreia de Huntington, edema, cerebral, proctite, neuralgia. pós-herpética, eudinia (dor aguda), sensibilidade ao calor, sarcoidose, síndrome do intestino irritável, síndrome de Tourette, Síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Bragada, síndrome de Liddle, doença de Crohn, esclerose múltipla, e da dor associada com a esclerose múltipla (MS), esclerose lateral amiotrófica (ELA), esclerose disseminada, neuropatia diabética, neuropatia periférica, síndrome de Charcot Marie Tooth, artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, condrocalcinose, aterosclerose, distonia paroxística, sindromes de miastenia, miotonia, distrofia miotónica, distrofia muscular, hipertermia maligna, fibrose cística, pseudoaldosteronismo, rabd.omi01i.se, deficiência. mental, hipotiroidismo, depressão bipolar, ansiedade, esquizofrenia, doenças relacionadas com a toxina dos canais de sódio, eritromelaigía familiar, eritromelalgia primária, dor rectal, eânoro, epilepsia, convulsões tónicas parciais e gerais, convulsões febris, crises de ausência (pequeno mal), convulsões mioclónicas, convulsões atónicas, convulsões clónicas, síndrome de Lennox Gastaut, Síndrome de West (espasmos infantis), convulsões muitirresistentes, profilaxia das convulsões (anti-epileptogénicos), síndrome da febre Medrterránica familiar, gota, síndrome das pernas inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroproteção em condições isquémícas causadas por acidente vascular cerebral ou trauma neural, tagnicardia, arritmias, fibrilação arterial e fibrilação ventricular e, como um anestésico geral ou local. 110

Tal como aqui utilizado,, a "d.or" refere-se a todas as categorias de dor e consid.era.-se que inclui a dor neuropática, dor inflamatória, dor nociceptiva, dor idiopática, dor neurálçica, dor orofacial, dor rectal, síndrome da boca ardente, dor somática, dor visceral, dor miofacial, dor dentária, dor associada ao câncro, dor provocada pera quimioterapia, dor de trauma, dor cirúrgica, dor pós-operatória, dor de parto, dor de trabalho de parto, drstrofia srmpático-reflexa, aval são do plexo braquial, bexiga neurogénica, dor aguda (dor músculo-esquelética e pós-operatória, por exemplo), dor crónica, dor persistente, dor mediada perifericamente, dor mediada centralmente, cefaleia crónica, enxaqueca, enxaqueca hemiplégica familiar, as condições associadas com a dor cefálica, cefaleias da sinusite, cefaleia de tensão, dor do membro fantasma, lesão do nervo periférico, dor após acidente vascular cerebral, lesões talâmicas, radiculopatia, dor provocada pelo HIV, dor pós-herpética, dor não cardiaca no peito, síndrome do intestino irritável e dor a.ssociada. com distúrbios intestinais e dispepsia, e suas combinações.

Os compostos identificados na presente especificação inibem, o fluxo de iões através de um canal de sódio dependente da voltagem. De preferência, os compostos são modificadores dos canais de sódio dependentes do estado ou frequência, tendo uma baixa afinidade para o estado descansado/fechado e uma elevada afinidade para o estado inactivado. Estes compostos são susceptiveis de interagir com locais sobrepostos localizados na cavidade interior do poro condutor de sódio, do canal semelhante ao descrito para outros bloqueadores dos canais de sódio dependentes do estado (Cestele, S., et ai., Op. Cit.). Estes compostos podem também ser susceptíveis de interagir com locais de fora da cavidade 111 interior e têm efeitos alostéricos sobre a condução d.e iões de sódio através do poro do canal.

Qualquer destas consequências pode, por fim, ser responsável pelo benefício terapêutico global fornecido por estes compostos. A presente invenção proporciona, prontamente muitos meios diferentes para a identificação de agentes moduladores do canal de sódio que são úteis como agentes terapêuticos. A identificação dos moduladores do canal de sódio pode ser avaliada utiii li 3. Π G O uma variedade de ensaios .; l n T/.l q ΓΟ Θ 1 n vivo, por ex€ miplo, a medição da cor rente, a medição do potencial de memora na, a medição do fluxo de iões ( por exemplo, de sódio ou de guanidín -n tv ) f cl medição da concentracão d e sódi o, a. medição dos s egundos mensageiro S Θ dos níveis de transcrição, e a utilização, po: r exemplo, de tintas sensiv eis à voltagem, marcac iores re idioactivos 0 electrofisiologia de patch-clamp.

Um. tal protocolo envolve o rastreio de agentes químicos para 8. capacidade d.0 IX odu lar a. 8C t .1. V i. d.8G0 ΟΘ Utn C8X.i3. J. d.0 SÓdlC v rdentificand lo-o, ass im, cc mo um agente de modulação. Um ensaio típ :;ÍCO des cr i to em Έ lean et ai,, Jd Geral Physi ol ogy (1983), 83:61 13 - -. 642 / β L .euwer, M,, et ai, 3r. , J. Pharmacol (2004), 141 (1) :47-54, utiliza técnicas de patch-clamp para estudar o comportamento dos canais. Tais técnicas são conhecidas dos peritos na arte, e podem ser desenvolvidas, utilizando tecnologias actuais, em ensaios de baixa ou média taxa de transferência (throuqhput), para avaliar os compostos quanto à sua capacidade para modular o c o rapo: rtamentc ) cio c 1 cl Π ai de s ó iy. J_ vi • 1 Um ensai .o de li gação CG mpe titiva com toxrru i S GG C 8 Γΐ d. .1. CÍ0 sódio conhe: o 1 da s s como t η g- odotoxi Π 8 i toxii nas arfa. d.e escon 31 cL 0 f cL ·_ :onit: ma , BTX, 0' 3 0 meihant c.·. Q O / podem ser adequados para a ident .ç. ^ ... . C 8 o cio l 30 t enc :iais ac :jent es ter apêutieos com 112 elevada select.i vídade pa.ra um canal de sódio específico, A utilização de BTX num tal ensaio de ligação é bem conhecida, e é descrita em McNeal, ET, et ai, , J, Med. Chem. (1985), 2 8 (3) :381-8; e Creveling, CR, et al, Methods in Neuroscience,

Vol.8: Neurotoxins (Conn PM Ed) (1992), pp. 25-37, Academic Press, New York. ?.aos em c: eruias, ou exp cessam O C Cl Π Cl 1 de O Li endógern d. f O ti Π uma. i. o s gu e podem ser 1 çz x sedem. o influxo de 3 O sU> como o influxo de ari: sacão d .as célu Ί c; S ( somo o basea.d.o na. ou de um ensaio de d il lp L· •egando aconit ina m.ol og- ií a mani ínidina é ey íj Γ13 cl J- O 3 Biolc .) cios compo scolha do en

Estes ensaios podem ser efectuados extractos celulares ou de tecidos qi interesse, numa configuração natural oi configuração recombinante. Os en utilizados incluem ensaios de placas Na+ através marcadores substitutos, tai ^C-guanidina, ou determinam a desu utilizando corantes fluorescentes, tais como o FRET e outros ensaios fluorescente ligação marcado radioactivamente radiomarcada, BTX, TTX ou STX. Podem ser efectuadas medições mais directas com sistemas de eletrof isíologia. manuais ou automáticos. 0 ensaio de influxo do mais detalhadamente abaixo, na secção oe Ensaios biológicos. A taxa de transferência (throughput) dos compostos de teste é uma consideração importante na escolha do ensaio de rastreio a ser utilizado. Em algumas estratégias, em que centenas de milhares de compostos estão a ser testados, não é desejável a utilização de meios de baixo débito (low puf) . Noi 1 3 .Γ 0 3 íj a S ϋ 3 f no entanto, o b a η. x o tório par a identificar diferenças impo rtante limitado de compostos. Frequentemente será combinar tipos de ensaio para identificar compostos específicos de modulação do canal de sódio.

Ensaios eletrofisiológicos utilizando técnicas de patch clamp são acertes como o padrão de referência para a caracterização detalhada das interaccões de compostos de 113 canal de sódio, e conforme descrito em Bean et al., Op. cit. e Leu vier, M, , et al., op. cit. Existe um método de rastreio de baixo débito manual (LTS), que pode comparar 2-10 compostos por dia; um sistema recentemente desenvolvido parai o rastreio de débito médio automatizado (MTS), em 20-50 patches (ou seja, compostos) por dia; e uma tecnologia da Molecular Devices Corporation (Sunnyvale, CA), que permite o rastreio de alto débito au tomai tizado (HTS) em 1000-3000 patches (ou seja, compostos) por dia.

Um sistema de pat.ch~c.lamp automatizado utiliza a tecnologia de eléctrodo planar para acelerar a taxa de detecção de substâncias. Os eléctrodos planares são capazes de alcançar contactos herméticos de alta resistência, de células aderentes (cell-attached) seguidos de registos de células inteiras de baixo ruído, estáveis, que são comparáveis aos registos convencionais. Um instrumento adequado é o PatchXpress 7000A (Axon Instruments Inc, Union City, CA) . Uma variedade de linhas celulares e técnicas de cultura, que incluem células aderentes, bem como células que crescem espontaneamente em suspensão estão classificadas com uma taxa de sucesso de vedação e de estabilidade. As células imortalizadas (por exemplo HEK e CHO), expressando estavelmente níveis elevados do canal de iões de sódio relevante, podem ser adaptadas em culturas de suspensão de alta densidade.

Podem ser seleccionados outros ensaios que perrnitern que ao investigador identificar compostos que bloqueiam os estados específicos do canal, tais como o estado aberto, estado fechado ou o estado de repouso, ou que bloqueiam a transição de aberto para fechado, de fechado para descanso ou de descanso para aberto. Os peritos no ramo estão geralmente familiarizados com tars ensaios. 114

Estão também disponíveis ensaios de ligação, porém estes têm apenas um valor funcionai e conteúdo da informação limitados. Os designs incluem ensaios de ligação baseados em filtros radioactivos tradicionais ou o sistema fluorescente baseado no sistema confocal disponível a partir do grupo de empresas Evotec OA.I (Hamburgo, Alemanha) , os quad.s são ambos HTS .

Os ensaios de fluxo radioactivos podem também ser utilizados * Neste ensaio, os canais são estimuladas para. abrir com vera.tri.dina ou aconitina e mantidos num estado aberto estabilizado com uma toxina, e bloqueadores de canal são identificados pela sua capacidade para prevenir o influxo de iões. Q ensaio pode usar iões de guanidínio de [Naj'i2 e de [C]14 radioactivos, como traçadores. Placas FlashPlate e Cyt.osta.r~T, em células vivas, evitam os passos de separação e são adequadas para o HTS. A tecnologia da placa de cintilação também, avançou este método para a adequação ao HTS. Devido aos aspectos funcionais do ensaio, o conteúdo de informação é razoavelmente bom.

Ainda um outro formato mede a redistribuição do potencial de membrana usando o kit de potencial membrana sistema FLIPR (HTS) , disponível na Molecular Dynamics (uma. divisão da Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Este método é limitado para retardar alterações do potencial de membrana. Alguns problemas podem resultar do fundo fluorescente dos compostos. Os compostos de teste podem também influenciar directamente a fluidez da membrana celular e levar a urn aumento na concentração intracelular de corantes. Ainda, devido aos aspectos funcionais do ensaio, o conteúdo da informação é razoavelmente bom..

Os corantes de sódio podem ser utilizados para medir a velocidade ou quantidade do influxo de iões de sódio através de urn. canal. Este tipo de ensaio proporciona um conteúdo de 115 formação muito elevada e;n relação a potenciais bloqueadores de canais. 0 ensaio é funcional e med.i r i a o influxo t de Na + drrectament e. Corona Vermelho, SBFI e/ ou sódio verde (Molecular Probes, Inc. Eugene QR) pode ser usado parai medir o influxo de Na; todos são corarr j- p C < sensí .veis a. Na, Eles podem ser usados em combinação co: m o inst rume n to FLi [PR. A utilização destes corantes num en S cl ΐ O não foi previ amente descrita ns i literatura. Os corante :S de C cl _L cio também podem ter potencial neste formato.

Num outro ensaio, os sensores de voltagem baseados no FRET são usados para medir a capacidade de urn composto de teste de bloquear directamente o influxo de Na. Os sistemas HTS comercialmente disponíveis incluem o sistema VIPR (TM) II FRET (Aurora Siosciences Corporation, Sa: divisão da. Vertex Pharmaceuticals, Inc. ) , que pode ser utilizado em conjunto com corantes FRET, também disponíveis em Aurora Biosciences. Este ensaio mede as respostas, numa fracção d Θ segund ,Ά •V f a varia. çõe s 0 o vo i t , a qern v Nã r·) exi s te qu a I. O”1 ^ r i *equisito pa: ca um moc li f d .ca. d.or d a. u lunção de 3.33 a 1. ensa io me de a despe )iarizaçã .o 0 a s hip erpolariz aç ,.-R es, CZ'. f orn ece sa .idas ratiomé •tricas ρ vara cL qua ntif reaçao. , U ma ver são MTS, U.I Tl s -· 3 Li C το mer. ·, C; C| S 000 T-, 0 ' los; b cies 1 Γ. β 011 s a Ϊ. ϋ / t i ...1 i. 0 FLEX S ΤΓ. 3. t ion (TM) ( /“* ... ... L_. U ρ 0 T 8. C â 0 Moi eci siar Dev ‘ices) em c o Rju nto com ccu :ant 'ΛΡ _ ·_ O FRET da Aurora Bio scienc es„ Outros métodos de t e s t a Λ'.O it co. mposto C; iquí descrit os Θ S1 são i zambém pr on t ame ntG conh e c i d o s 0 di sponive ris aos p erí to; p na art 0 v Es tes r íton j +- a V. V-1 CA J- L· VA. p; ,·-·λ o. τ o y χ\ C* 0 Jf> a bas e p; 3 n a 3. an L 3. .1. . i. 3 0 d 3. r e I a O cL 0 o. str "a a u ir a " activídade í c- / V Ai. ÍR) entre os c; emp os t os de te s t e ; a d .Cl canal de sódio. - ' t os SUOS tituint :es ;C )brç ; a estrutura do núcleo do composto de teste tendem a fornecer compostos inibidores ma.is potentes. Análise da. SAR é uma das ferramentas que os peritos na arte podem agora utilizar para 116 identificar formas de realização preferidas dos compostos da invenção para uso como agentes terapêuticos.

Agentes moduladores assim identificados sâo então testados numa variedade de modelos in vivo, de modo a determinar se eles aliviam a dor, especialmente a dor crónica, ou outras condições, tais como arritmias e epilepsia com o minimo de efeitos adversos. Os ensaios descritos abarxo na Secção ensaios biológicos são úters na avaliação da actividade biológica dos presentes compostos.

Tipicamente, um agente terapêutico bem-sucedido da presente invenção irá encontrar alguns ou tod.os os seguintes critérios. Disponibilidade oral deve ser iguai ou superior a 20%. Eficác: .a em modelo animal . é 1 n. rei J O l cl cerca, de 0,1 μ até cerca de 100 mg/kg de peso corporal e a c ίοse alvo human é entre 0,1 pg até cerca de 100 mg/ kg de peso corporal apesar de doses fora. desta gama poderem ser aceitáveis (”mg/kg" significa miligramas de composto por quilograma de massa corporal do sujeito a quem está a ser administrado). 0 indice terapêutico (ou a razão de dose tóxica para a dose terapêutica) deve ser maior do que 100. A potência (como expresso pei o valor de ICbo) deve ser inte rror a 10 μΜ, de pref erêrr 3 u. cl abaixo de 1 μΜ e rr tais preferenci a 1 me n t e ab a i x o de 50 nM. 0 IC c o ("Concentração 3 ' n i b i t. ó rd. a - 5 i 0%") é uma medi . d a. da quantída de de composto Ç| ;7> ,<“* 0 C; 0 0 γ' -j q y*s ara atingir c ;ma inibição de 50% do fluxo de iões através de um canal de sódio, ao longo de um período de tempo específico, num. ensaio da invenção. Os compostos da presente invenção no ensaio de influxo de guanidina demonstraram IC-50s que vão desde menos de um nanomolar para menos de 10 micromolar.

Numa utilrzação alternativa da invenção, os compostos da invenção podem ser utilizados em. estudos in vitro ou in vivo como agentes exemplares para fins comparativos para encontrar 117 outros compostos também úteis no tratamento de, ou protecção r-\ pi S V s d.oenc o a s a qu i div ulga.d.as, Outm o aspe etc ! da inve nação diz : :esr rei to CL inibi çã· 0 da ac t i V idad e de N a„I • I, I 2, Nav-1.3f Na„ 1.4, Na • \/ J_ > -J r Na, ,1. o >- Na vl.7, I: iavl.8, p u Ni numa amo str a b: i. 0 ]. i ógica oi · um. pa p i 0 nte, triê t. o c io e s s e que compreenc Ie a adiai n is tra; çãc pj p pa cie nte, ou cor ita· cto c om a -C td 1 Θ -C _L O- a 1 mos tra í jiológrca cc ;m um co mpo sto de fó mm: ila 1 O Li uma compc ’) s a ç a o oom preencl 0Π c lo o ΓΘ ier .1 d o compos ;· p 0 tem •u aiTi.o^ cx bi ológ. Pi ”, com IO a o ui usado, inclui as culturas celul ares ou ext.r actos dos mes. ma terral biop ^siado obtido a partir de um ma.mife.ro extractos dos mesmos, e sangue. s a 1 r v a, uri na, rezes, se: 1 ágrimas, cn a outro Q T Ί ui dos corpor ar s ou se us extr act o s. Ά inrl rição c Ia ; acti v. idade c ie Navl. 1 Navl. 2, Navl .8, N a,d.. 4 , Navl ,5, Mav 1.6, Navl .7, Nav 1.. í 3, ou N av 1.. 9 ir uma. amo s tra Ό iológica < á útil pa ra u :ma var ie dade d e fins ; que são C onhecidos de um per ito ; ia arte • Exemple s de tais f Ins i nciuem, ma. s não f esta o lia ri ta dos td. f o est a d o dos anais de i ões de soe iio em fen ómeno s b i o 1 c :gi p ti 0 0 pa toióg ico 8, Θ na cí. V 0 013- C- ci O C omparat iva CO o novos i ni bidores ie car 0iTi i ões a uma compc sição tÇãO aqui desc rrta. i g o refere-se 3 UTfici da invençao num mima quant idade - ? fluxo de iões 0 0 voltagem para ars como a dor, ênci .a um mamí fero, A presente invenção também se refc farmacêutica contendo os compostos da ím Numa forma de realização, a. presente invenção refere-se a composição compreendendo os compostos transportador farmaceuticamente aceitável eficaz para modular, de preferência inibir, através de um canal de sódio dependente tratar doenças mediadas por canais de sódio, quando administrado a um animal, de prefer maís preferencialmente um paciente humano. 118 liui qi 13. A. QúJ 0 X agenoe só, a produção de recete a compo síçâo.

As composições farniacêutica.s úteis aqui também contêm um transportador farmaceuticamente aceitável, incluindo qualquer diiuente ou excipiente adequado, que i farmacêutico que não induza por si anticorpos prejudiciais ao indivíduo qur e que pode ser administrado sem toxicidade indevida. Transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem líquidos, tais como água, solução salina, glicerol e etanol, e semelhantes. Uma discussão detalhada dos transportadores, diluentes, e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis é apresentada em REMINGION' S PH.A.RMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.Jd edição atual.

Qs peritos na arte sabem como determinar as doses adequadas dos compostos para utilização no tratamento de doenças e condições aqui contempladas, As doses terapêuticas S cl 0 geralmen .te ic ien tifiçadas por mei o de um estu do da dose em sere s huma .nos c om base em 0 V 'idências P reiimina res prov enlentes de es bUdO-S ΘΓίί animais ' s cios es devem ser suf i crentes para re su.ltar nur ti benefl ci o t.erapêut i c o deseja Cl O f sem causar e f eit( ", C; secundáric :;s indes 0 J 3 V Θ X S p 3 0 cl o pacient

Um regime típico para tratamento da doença mediada peio canal de sódio compreende a administração de uma quantidade eficaz durante um período de um ou vários dias, até e incluindo entre uma semana e cerca de seis meses, ou pode ser crónica. Entende-se que a dosagem de um composto de diagnóstico/farmacêutico ou composição da invenção administrado in vivo ou in vitro será dependente da idade, sexo, saúde e peso do receptor, da gravidade dos sintomas, do tipo de tratamento concomitante, se houver algum, da frequência do tratamento, da resposta do indivíduo, e da natureza do efeito de dragnóstico/farmacêutrco desejado. Os intervalos de doses eficazes aqui fornecidos representam intervalos de dose preferidos. No entanto, a dosagem mais 119 preferida, irá ser adaptada ao sujeito individual, co;no é compreendido e determinável por um perito nas técnicas relevantes, (ver, e.g>, Berkowet et al. , Eds., The Merck Manual, 16th Edition, Merck e Co., Rahway, N,J., 1992; Goodmanetna, eds. Goodman and Giimarhs The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition, Pergs.rn.on Press, Inc. , Elmsford, N.Y., (2001); Averyhs Drng Treatment Principies and

Practice of Clinicai Pharmacology and Therapeutics, 3rcl edition, ADIS Press, LTD, Williams e Wilkins, Baltimore, MD. (1387), Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985); Osolci al . , eds., Regmington' s Pharmaceut ica.1 Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); Katzung, Basic and Clinicai Pharmacology, Appleton e Lange, Norwalk, CT (1992)). A dose total requerida para. cada tratamento pode ser administrada em doses múltiplas ou numa dose única ao longo do dia, se desejado. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens menores, inferiores à dose óptima do composto. Pósteriormente, a. dosagem è aumentada em pequenos incrementos até que o efeito óptimo dadas as circunstâncias seja atingido. 0 composto ou a composição farmacêutica de diagnóstico pode ser administrado isoiadamente ou em conjunto com outros diagnósticos e/ou produtos farmacêuticos dirigidos para a patologia, ou dirigidos para outros sintomas da patologia. As quantidades eficazes de um composto ou composição farmacêutica de diagnóstico da. invenção são de cerca de 0,1 gg até cerca de 100 mg/kg de peso corporal, administrados em. lnt.erva.los de 4-72 horas, por um período de 2 horas a 1 ano, e/ou podem variar entre estes valores, tais como 0,0001-0,001, 0,001-0,01, 0,01-0,1, 0,1-1,0,1,0-10, 5- 10, 10-20, 20-50 e 50-100 mg/kg, em intervalos de 1-4, 4-10, 10-16, 16-24, 24-36, 24-36, 36-48, 48-72 horas, por um período de 1-14, 14-28, ou 30-44 dias, ou 1-24 semanas, ou 120 qualquer intervalo ou valor destes * Os receptores de administração de compostos e/ou composições da invenção podem ser qualquer animal vertebrado, tal como mamíferos. Entre os mamíferos, os receptores preferidos são os mamíferos da classe dos primatas (incluindo os seres humanos, símios e macacos), artiodáctilos (incluindo cavalos, cabras, vacas, ovelhas, porcos), roedores (incluindo ratinhos, ratos, coelhos e hamsters) e carnívoros (incluindo gatos e cães). Entre as aves, os receptores preferidos são perus, galinhas e outros membros da mesma, ordem. Os receptores mais preferidos são os seres humanos.

Para aplicações tópicas, é preferível administrar uma quantidade eficaz de urna composição farmacêutica de acordo comi a invenção numa área alvo, por exemplo, superfícies de pele, membranas mucosas, que são adjacentes aos neurónios periféricos que estão a ser tratados. Esta quantidade varia geralmente entre cerca de 0, 0001 mg a cerca de 1 g de um composto da invenção por aplicação, dependendo da área a ser tratada, dependendo de se a utilização é de diagnóstico, profilática ou terapêutica, da gravidade dos sintomas e da natureza do veículo tópico empregue. Uma preparação tópica preferida é um unguento, em que cerca de 0,001 a. cerca de 50 mg de ingrediente activo são usados por cc de base de unguento, A composição farmacêutica pode ser formulada como composições transdérmicas ou dispositivos de libertação transdérmica ("adesivos transdérmicos" ou "patches"), Tais composições incluem, por exemplo, um suporte, um reservatório de composto activo, uma membrana de controlo, um revestimento e uma camada adesiva de contacto. Tais adesivos transdérmicos podem ser utilizados para proporcionar a libertação continua pulsátil, ou quando solicitado, dos compostos da presente invenção, como desejado. 121 A composição pode destinar-se à administração rectal, sob a forma, por exemplo, de um supositório que irá fundir no recto e libertar o fármaco. Uma formulação de supositório tipica consistirá geralmente do ingrediente activo com um agente de ligação e/ou lubrificante tal como uma gelatina ou manteiga de cacau ou outra gordura ou uma cera vegetal ou sintética com baixo ponto de fusão.

Uma formulação tipica para administração intramuscular ou intratecal consistirá numa suspensão ou solução da substância activa num óleo ou solução de ingrediente activo num óleo, por exemplo óleo de amendoim ou óleo de sésamo. Uma formulação típica para administração intravenosa ou intratecal consistirá numa solução aquosa isotónica estéril contendo, por exemplo, o ingrediente activo e dextrose ou cloreto de sódio ou uma mistura de dextrose e cloreto de sódio.

As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar uma libertação rápida, constante ou retardada do ingrediente activo após administração ao paciente através da utilização de procedimentos conhecidos na arte. Os sistemas de libertação controlada de fármacos incluem sistemas de bornba osmótica e sistemas de dissoluci onai s contendo reservatórios revestidos com polímeros ou formulações de matriz fármaco-polimero. Exemplos de sistemas de libertação controlada são apresentados na Patente dos EUA N°s. 3.845.770 e 4.326.525 e em PJ Kuzma et a.l, Regional Anesthesia. 22(6):543-551 (1997), os quars são todos aqur incorporados por referência.

As composições dai invenção também podem ser libertadas através de sistemas de libertação de fármaco intra-nasais para terapias médicas locais, sistémicas, e ou do nariz-ao-cérebro. A tecnologia de dispersão controlada de partículas {Controlled Particle Dispersion - CPD“Vl) , as garrafas de 122 spray nasal tradicionais, inaladores ou nebulizadores são conhecidos pelos peritos na arte para proporcionar a libertação local e sistémica eficaz de fármacos tendo como alvo a região olfactiva e os seios paranasais. .1 ϋ Π cX i n cX 1. 0 u iúcl 0 0 adequado O cl I- 3. 0 . __L ,bp> ] positivo p ode :êut: ICO activo n uma >ain: •1 '·' f e capa :.Z cte cia..' Lmente de or dem 30 si t i v os utrli za dos

A invenção também se refere a uma dispositivo de libertação de fármacos d· administração à fêmea humana ou animal ser constituído pelo ingrediente farmaceu matriz de polímero, rodeado por uma t libertar o composto num padrão substan zero, numa base diária semelhante aos disT para aplicar a testosterona como descrito na Patente PCT Nc 5001b. s métodos autuais para adm: .na. stração ocular incluem a stração tópica (co lírio) , ir: necçoes de subcon j unt. ívai s, oes periocularesf injecções rntravítre 1 CL uã f 0 O implantes mjecc cirúrgicos e a iontoforese (utiliza uma pequena corrente eléctrica para transportar fármacos ionizados para dentro e através de tecidos corporais). Os peritos na arte combinariam os melhores excipientes adequados com o composto para administração intra-ocular segura e eficaz. Ά via mais adequada dependerá da natureza e da gravidade da condição a ser tratada. Os peritos na arte também, estão familiarizados com a determinação dos métodos de administração (por via oral, intravenosa, inalação, subcutânea, rectal, etc.), formas de dosagem, excipientes farmacêuticos adequados e outras matérias relevantes para a administração dos compostos num sujeito com necessidade dos mesmos.

Os compostos da invenção podem ser proveitosamente combinados com um ou mais outros comoostos da invenção ou um 123 ou ma is outros agentes terapêuticos ou qualquer combinação dos mesmos, para o tratamento de doenças e condições mediadas pelo o canal de sódio. Por exemplo, um composto de fórmula (I) pode ser administrado simultaneamente, sequencialmente ou separadamente, em combinação com. outros agentes terapêuticos, incluindo: ® analgésrcos opiáceos, por exemplo, morfina, heroina, cocaína, oximorfina e levorfanol, levalorfano, oxicodona, codeína, dihidrocodeína, propoxifeno, nalmefeno, fentanil, hidrocodona, hidromorf ona, rneripidina, metadona, nalorfrna, naloxona, naltrexona, buprenorfma, butorfanol, nalbufina e pentazocina; ® analgésrcos não-opiáceos, por exemplo, acetomenifeno, salicilatos (por exemplo aspirina); * anti-inflarnatórios não esteróides (ΑΙ'ΝΕ) , por exemplo ibuprofeno, naproxeno, fenoproíeno, cetoprofeno, ceiecoxib, drclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, fiurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, meloxicam., nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofen, olsalazina, oxaprozin, feniIbutazona, piroxicam, suifasalazrna, sulindac, tolmetin e zomepirac; * anticonvulsivos, por exemplo, carbamazepina, oxcarbazepina, iamotrigina, valproato, topiramato, gabapentína. e prega.bal.ina; * antidepressivos, tais como antidepressivos tricíclicos, por exemplo, ami.triptiii.na, clomipramina, desprarnrna, imipramrna e nortriptilrna; • inibidores seletivos da COX-2, por exemplo ceiecoxib, ro.fecox.ib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib e lumiracoxib; 124 • alfa-adrenérgicos, por exemplo, doxazosina, tamsulosina, elonidina, guanfacina, dexrnetatomidrna, modafinilo, e 4-amino-β, 7-dimetoxi-2- (5-metano sulfona.ird.do -1,2,3,4- tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina; ® sedativos barbitúricos, por exemplo, amobarbital, aprobarbitai, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbitai, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teamilal e tiopental; ® antagonistas da taquiquinina (NK), particularmente um antagonista NK~3, NK-2 ou NK-1, por exemplo, (aR, 9R)-7-[3,5-bis (trifluoromet.il) benzil) ] - 3, 9, 1G, ll-tetra-hidro-9-metil-5 (4-raet.il f eni 1) -7H- [ 1,41 dia zoei no [ 2,1 - g] [ 1,7 ] -na £ t iridino- 6-13-dd.ona (TA.K 637), 5-[ [2R, 3S)-2-[ (IR)-1-[3,5-'bis (trifluoro-metilfenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-moríolinilj metil]-1,2-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (MK 869), aprepitante, ianepitante, dapítante ou 3-[[2-metoxi-5(trifluorometoxi) feni.1 ] -metilarrd.no] -2-fenilpiperidina (2S, 3S) ; • analgésicos derivados do alcatrão, em particular paracetamol; * ínibídores da recaptaçao da serotonina, por exemplo, paroxetina, sertralina, no.rfl.aoxet.ina (rnetabolito de desmetil fluoxetina) , rnetabolito de demetilsert.ra.lina., '3 fluvoxamina, paroxetina, citalopram, rnetabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,1-fenfluramina, femoxetine, ifoxetine, clanod.otnd.epin, litoxetine, a dapoxetina, neíazodona, ce.ricla.mina., trazodona e fluoxetina; • inibidores da recaptação de noradrenalina (norepinefrina) por exemplo, maprotiiina, lofepramina, tomoxetina, bupropiona (Vivalan©)), noradrenalina mirtazapina, oxaprotilina, fezolamina, mia.nse.rina, bupropiona, rneta.bol.ito de hidroxibupropriona, nomifensma e viloxazina especiaimente um inibidor da recaptação de 125 seletivo tal corno a reboxetina, ern particular (S,S)-reboxetma, e os sedativos/ansio iíticos neurolépt icos venlafaxina duloxetina; • inibidores da recaptação dupla serotonina-noradrenalina, tal como venlafaxina, metabolito de venlafaxina 0-d e s me t i 1 v e η 1 a f a x 1 n a , c 1 o m 1 p r arn i n a, metabolito c I o m i p r a m 1 n a desmetilclomipramina, duloxetina, miInaciprano e imipramina; ® inibidores da acetiicoiinesterase tal como o donepezil; • antagonistas de 5-HT3, tais como ondansetron; • antagonistas dos receptores metabotrópicos de glutamato {mGraR); • anestésicos locais tal como mexiletina e lidocaína; ® corticosteróides tal corno a dexametasona; ® antiarr i tmi.cos, por exernplo, mexiletina e fenítoina; ® antagonrstas rnusca.rin.icos, por exemplo, tolterodina, propiverlna, t cloreto de trospium, dar.ifenaci.na, solifenacina, temrverrna e ipratrópio; ® canabinóides; ® agonistas (por exemplo, resinferatoxina) ou antagonistas (por exemplo, capsazepina) dos receptores vanrlóides; ® sedativos, por exemplo, glutetimida, meprobamato, metaquaiona, e dicloralfenazona; • ansioiíticos tal como os benzodiazepínicos, • antidepressivos, tal como rrdrtazapina, • agentes tópicos (por exemplo, a lidocaina, capsacina e resiniferotoxina) ® relaxantes musculares tal como as benzodiazepinas, baclofeno, carisoprodol, cl.orzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamor e orfrenadrna; • anti-histaminicos ou antagonistas Hl; • antagonistas do receptor de KMDA;

• agonistas/antagonistas dos receptores 5-HT 126 inibidores da P DEV; * 1 .u cilTf,ciCiO .i.vjf / * Pi 1). c! Á. Q Θ S -U O O S c o 1 inéraicos (nicotina); * ligant.es al f a - 2 -de1ta; * antagonista s do sabtipo E2 de prostaglandina; antagonista s B 4 leucotrleno; inibidores da 5 -Iipoxigenase; e antagonista S d.0 5-H.T3 .

As doenças e condições mediadas peio canal de sódio que podem ser tratadas e/on prevenidas utilizando tais com.0inaçoes i.no.:.uem, a dor aouda , cronicra, ηθυ.!.opâlics. medrada centrai e perifericamente, bem como outras doenças com dor associada e outros distúrbios do sistema nervoso central tais como epilepsia, ansiedade, depressão e doença bipoiar; ou doenças cardiovasculares como arritmias, frbríiação arterral e fibrrlação ventricular, distúrbios neuromusculares tais como a sindrome dais pernas inquietas e paralisia muscular ou tétano; neuroprotecção contra acidente vascular cerebral, trauma neural e esclerose múltipla; e canalopatias tal como eritromralgia e sindrome da dor rectal familiar *

Tal eon ί.ο aoui utilizado, o termo " combin; ação” r e f e r e “ 8Θ a qualquer i ri st ura ou permutação de um. ou mai .s corr ipostos d. a invenção e um ou miais outros compostos da inv ’ 0 Π C CÍ O ou um r') 1 “ maís agente terapêutico adicional. A menos que o conte; 0 clarifique de outra forma, "combin .ação" pode incii urr libertação simultânea ou sequencial de um composto da invençã.o com um. ou rr iais agentes ter •apêuticos. A menos que o contexto clarrfigue de outra forma, "combinaçãv o" pode incluir formas d; 0.0 fí ci α]'0Π1 Q0 um composto da invenção c· om outro agente terapêutico. A menos que o contexto clarifique de outra 127

forma., "combinação” pode incluir as vias de adrrd.nistra.ção de um composto da invenção com outro agente terapêutico. A menos que o contexto clarifiqu< 2 de outra f orma, "c lombinaçâo" pode incluir formulações de um corop·. os to da invençác i com outro agente teraj: )êutico. As fon nas G0 0.0 S o. igem, a s vias de administração e as composições farmacêuticas incluem a.s aqui G V: SCtitSS o

ΚΙ T5-DE-PEÇAS A presente invenção também fornece kits que contêm uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos das fórmulas acima. 0 kit também inclui instruções para a utilização da composição farmacêutica para modular a actividade dos canais de iões, para o tratamento da dor, assim como outras utilrdad.es como aqui revelado. De preferência, um pacote comercial irá conter uma ou mais doses unitárias da composição farmacêutica. Por exemplo, uma tal dose unitária pode ser urna quantidade suficiente para a preparação de uma injecção intravenosa, Será evidente para os peritos na arte que os compostos que são sensiveis à luz e/ou ao ar podem requerer uma embalagem e./ou formulação especial. Por exemplo, a embalagem utilizada poderá ser opaca à luz, e/ou vedada ao contacto com o ar ambiente, e/ou formulada com revestimentos ou excipientes adequados.

PREPARAÇAO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO ilustram métodos sto é, compostos

Os Esquemas de Reacção que se seguem para produzir os compostos desta invenção, i de fórmula (I) 128

Em que k, j, Q, PE, R' como aqui definidos, enantiómero, tautómero sal, solvato ou pró- , R2b, R2c, R2cí, R3a, R2 sob a forma de um do mesmo ou misturas rármaeo do mesmo, fí. d R de a rma.c 0 eroisomero, tes; ou um euticomente aceitável.

Deve-se entender que, na descrição seguinte, combin açõ 0 S de s: ubstitc uíntes e/ou variáveis Pas fórm ulas represent ada .s somente s do permitidas, se tais cont ri bui çoes result am em compos tos e s távei s. T amb ém. S Θ .0 3 aprec.i .ado pelos pe ritos na arte que, Ti f' proces so descrito abaixí o, os grupos funcionais de c o rapo stos interm .édi 0 s podem prec isar de ser protegido s pc r gr upos protectores adequados. Tais grupos funcionais incluem maroxi, amino, mercapt :arboxílico. Grupos prc itectores adequados ; para hrdrc )xilc ) inclu em trialquilsililc OU diarilalq uilsilrlo (por exerrq )lo, t-buti idimetiisrlilo, t- bt. mldífen i I srl.il o ou t r i me t i1s 11 i 1 O ) ç Γ. e tra-hidroorranilo , benzilo. Grupos protectores adequados para amino, amidino e guanídino incluem t-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo. Grupos protectores adequados para mercapto incluem -C(0)-R" (onde R" é alquilo, arilo ou. arilalquilo) , p-metoxibenzilo, tritilo. Grupos protectores adequados para ácido carboxílico incluem ésteres de alquilo, arilo ou arilalquilo.

Os grupos protectores podem ser adicionados ou removidos de acordo com técnicas padrão, que são conhecidos para. um perito na arte e como a.qui descrito. 129 Ά utilização de grupos protectores está descrita era detalhe era Green, TW PGM Wuts, Protective Groups in Orqaníc Synthesis (1999), 3a Ed., Wiley. 0 grupo protector pode também ser uma resina de polímero tal como uma resina de Wang ou uma resina de cloreto de 2~clo.rotri.tilo,

Também será apreciado pelos peritos na arte, embora tais derivados protegidos de compostos da presente invenção possam não possuir actividade farmacológica como tal, eles podem ser administrados a um mamífero e, subsequentemente, metaboiízados no corpo para formar compostos da invenção que são f a.rmacoiogí camente activos, Tau.s derivados podem, portanto, ser descritos como "pró-fármacos". Todos os pró-fármacos de compostos da presente invenção estão incluídos dentro do âmbito da invenção.

Os Esquemas de Reacção que se seguem ilustram métodos para produzir os compostos desta invenção. Deve-se compreender que um perito na arte seria capaz de fazer estes compostos por métodos semelhantes ou. por métodos conhecidos dos peritos na arte, Também é entendido que um perito na. arte serra capaz de fazer de uma maneira semelhante como descrito abaixo outros compostos de fórmula (I) não especificamente ilustrados abaixo usando os componentes de partida, apropriados e modificando os parâmetros da síntese, conforme necessário. Em geral, os componentes de partida podem ser obtidos a partir de fontes tais como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Scientific Matrix, TCI, e Fluorochem, USA. etc, ou sintetizados de acordo com fontes conhecidas dos peritos na arte (ver, por exemplo, Smrth, M.B. e J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, Sth edítion (Wiley, December 2000)) ou preparado como aqui descrito,

Nos seguintes esquemas de reacção, R:, Rdd, Rfb, R2c, Rdb, RJ“, Erb, RdC e RJ(I são definidos como na Especificação, a 130 menos que definido especificamente o contrário.

Br, R" 0 um grupo a. .1. cru . ir Em O eral, o s c omp t Q 0 ' tos de fórmul 3. (I) da invenção e m que Q 1 ; -0 ~ f j é 0 e k 0 1 podem ser s: Intel :izados segi uindo o pro cedi me n t o o e r a i ta .1 como aescnt u aba: ixo no E S Q ( . j E t IA DE RE .A CÇÀ.0 Co mo d 0 S C~ rii :.o abaixo, urr compc isto de is a. U i; na. de f ór mula V 101) é ? alq ;uil ad: o com o compo st : o de cloro <: )u jo romo de fór mu I a 1 (102) para fo rnecer o produt T O de fórmula (103) 0 com post 0 fenol da i . O .L Ti rm 1. a. (104) é tr; st 3 G G com. um ::: :eagen te de Gri anar d. de f t órmu.I . 3 (li 05) a bau.xa t. empe .1. 3. "l. :j. .1. 3 Í0°C) para for mar O intei nrted.i ári balogeneto f enoxrm agnésio συ e reage com O G (T T tpo ceto carboni Io do comp o si - Γ\ de isatina de f ó rmuia (10 3) n :UÍT 1 solv· ente, ai como, mas nS . kJ se . limitam. a. cl oreto de me t i .leno ou rol. ij 0 r\ G / pa.ra fornece r O O ríndole G0 fó rrnu la (106) . ( ) comp os to G0 T. < 6 rmuia. (107) Θ obt: Ido após a .3' Θ moção do grupo hidro: ri lo na P c ísição C-3 do oxind ole por tra ta mento dO COÍ np; as to de fô rim ala (106) i,. X )1Tl silano tal como tri et 11 si la.no. 0 e omp O S1 :.o de rormura (107 ) oode tam] Oél α ser- con segu id O "O O r t.ra tam ent.o do composto de fórmula (li CX ‘ ) com SOC Ia/NI 3, em segu: sda com redução, c< sm pó de Zn. 0 c: om posto Cl0 fórm tuia (10' 7) é trata .do com um coi Tlp os to siriio, ta 1 como, cio reto de trrmetrl si 1 1.1 o, para gerar r ) 1 n t ermediái .. .L. G ét 0 x. de si 1 rio que é tu :atad .0 c :om. tri f 1 ii oro me t ar lossu f t o n. a t. o de i t érbio (II I) ' e formaideido pa rs produzir o cor nposto < 30 f ó rmuia (10 8) . ± G 0 XX C tativ ame n t; ( o compostc de 1 (órmula (10; ) pode obtido por tratamento do composto de fórmula (107) com uma base, tal como, LiOH, iProNH, LDA, e subsequentemente reagindc ) com g formal deído. A ciclização íntramolecula através da íi0clcc3G da Mitsunobu proporciona o comoosto d· fórmula Çl) da invenção em. que Q é -O-, j é 0 e k é 1. 131 ESQUEMA DE REACÇÃO f

«O * R1—~~X peií:

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Pi?? P#*j 0 ESQUEMA DE RE AC Ç AO 1 , 1 àOâixO d. 1 U. (b L óT cL uma síntese música de c o apostos de amida e heteroei clicos como compostos de fórmula (1} , Quando Rd consiste de umi grupo éster, um composto tal como um composto de fórmula (109) (em que A é alquilo ou aralquilo) pode ser convertido no composto ácido carboxilico correspondente de fórmula (110) por tratamento de um composto de fórmula (109) com uma base tal corno, hidróxido de liti.o, hidróxido de sódio ou hidróxido de 132 potás si . O / 11 .um so.lv ent e nu.stí a, tal como, metan r-'} | cor n. água. 1) compc isto a: ircion pode C; ;r c· onvertíc io num an rdrido misto cloro fc mamai: o de is; D-b- utilo, na ore sença ár-met . i 1 morf rd i í ... .L i. j. C-\ f ou no cl .oreto ácido t. θ a r a - η ί clr ο γ. u r a π ο ο υ. ado de fórmu ia (110) , por tratamento com de uma base tal como, correspondente, por tratamento com cloreto de oxalilo na presença de uma. quantidade catalítica de N, iV~drmetrlformamida, num solvente tal como, tolueno, diclorometano ou clorofórmio. O anidrido misturado pode reagir dírectamente com, ou o cloreto ácido pod e reagir c< '«TV·"! -·J '·« / na P resença de uma base t 3 .1. cg: mo, t.ri etrlamina ou di i S r '· i ;op: íletiIam ! I. n 3 ! \ J-ΓΠο amina ç ucrmár u. 3. ou S Θ C undária para f orir iar ·: 0 c omposto amida cle fórmula (111) c oro um composto de mu 1 ε L ( I) . 0 COITLOO sto ácido cle fc irm ula (110) pode Y'ps Q -J Y' com um composto ae aiamma aroma ti .ca num solvente tal . como, mas não se limitam, a, tolueno para formar o composto de bc snzrmidazol de fórmula (111,1) cc z;mo um comoosto de fórmulí a ÍI) . ESQUEMA DE REACÇAO 1 1 8a»

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ξ«ΐ) 133 o ESQUE 4A DE F F Ί\ f'· CÂ 0 1.2 cl. ul O. .1. ti i] us trr i uma sínt ese çz 3 cn ί 3 jf> á.t ica. de comp r-> S L o s de a Trina c orno os compos tos de fórmul a (I) . parti r io compos to (111 / / cipO S a rem oção do cjrupo protee' ;or l 'or- \ \ — ! tf .1 como f terc-bu til oxicr irbonil ' r Ç ode s e r 1 ormado 0 comp St 0 ami.no pr irnár 1. ti ou secundá Γ Ί 0 de fórmula (113) . A reacção do composto arruino de fórmula. (113) com um cloreto de acilo na presença de uma base tal como, trietilamina ou diisopropiletilamina, num solvente tal como, tolueno, diclorometano ou clorofórmio fornece o composto

am .1 d. a d.0 1 : ó rmu 1 a (11 li) como um com o o s to de fórmula (1) • o t.r atam tento do comp ost o ami no de f drm u. .1 a (11 - 3) con 1 um η ocia .nato na prese nça de uma base tal como, mas nã 0 se ln mi ta .m a , trietíl ami na ou d ris opropi lo etil Lamin a, mm S 0 Iven ite 1 :.al como, ma s não 1.1 a.d.o a f d "! C' \ 0 rome; .. d. i .b ti ou cl orof : 6 rmi o, conduz 3. formação d.0 coi riposto c ie u: rei a de fó rmul .a (1 .15) como um composto de fc ;rmu ila (I) . 0' p 0 -λ do Q omposto amino primário ou secundâr. ro de : lórmula (11 ratado com um alde.i.ao ou uma cetona r: ta prese ;iv0 de um q edutor tal como, oianohoro-hic ire to de sódio triacetoxiborohidreto de sódio, num solvente tal como, diclorometano, uma amína funcionalizada de ordem elevada (116) é produzida como um composto de fórmula (I). 134 ESQUEMA DE REACÇÃO 1.2-

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0 I ISQUEM. á I SE RE AC CAO 1 * . 3 aJ oaixo riu stra i ima sint ese PCQ1 má.t i c a. d. ps c c mapos t 0 s de a mi na como os cc .mpostos de f ó rmu. ( I ) O 0 compos to á. ]. c lool de 5 í ó rm.u la (11 8) , apóa i 3. remoç ã o do gru PO P ^ rotect or no compí DStO de f c >rmuia (113), p ode ser oxidado ; 0 0 c ompost -;θ de aideido de (119) , \X S cll 110 O um oxida n te tal co; 'ΠΟ , dic ron ia to de p i r i dinio ou i ;eagen te de De s s - Mar tini s. J3 mesa 10. for ;ma para a transf ormação do compo sto de f ( Irm ul a (11 3) no comp' osto de f órrnula (116) c omo ilustrad Ci η o ESQIJI ima d: E ] 8.EAC :çA0 1*2, O c. empost o amina de f órrnu la (120 t poc íe s e r c • b t.( i dn como um. e omposto de fórmula (I) atrav és da am: i.na çã o red !J. 0 .1 .va do c οιηροε ’· "t 0 3 Ideído CÍ Θ J- 0 .η TT!.U -L. 3. (119) com uma amina primária ou secundária. 135 ESQUEMA DE REAÇÇAO 1.3 R3*

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R3h R30 R*í k*» / f |T YYVo Ra* A-CMigMSPR* ίΐ2Β) 0 ESQUEMA DE REACÇÃO 1.4 abaixo ilustra urna síntese alternativa dos compostos de fórmula (I), com a introdução de uma variedade de grupos R; . 0 composto de fórmula (121) em PG é um qr \x po protec t O '£ t, cl 1 como. filcLS não se .ifi ii ta a, di.fen i 1 me tilo , pode ser : sincero. Z ei d O c. itravés oa seque nc ia como mo str C; f"\ '"i no I 1SQUEMA DH · 1 ac i i ma, 0 grup o pr o t e c t o r pode ser remo vidcç sob uma pret 3 3 cl 0 β 10 V clO-cl de hid gé nio tal como 6 0 p si p ara formar : o compo sto oxindoie de fór mu la (122) . A for maçã o de um compo; sto de fórmula £ j J "p ( ode ser c o n seguida por a .iqu i 1 açã o do composto de fórmui La {122 :) com um reagente de ha ieto XR' (onde X é cloro, promo ou iod o) , na pr 0 3 ença de uma b aise tal como, mas não limi Ltado a, hid: reto de Q Ód i o f bis í t'. r i m eti 1 si 1 i 1) ami da d ^ « ó d i n * 0 hidróxi ri r. ri p ] ; ; t ' ί o f η ί :i m solve nte tal como, Nj . N-d.imeti . Iiorm; amida, tetrah id r; 0 T.XX.0ΒΠΟ / aceto na ou acetonítri -lo. Alt ernati Lvament. ·- ; 1*- clC ção do compo sto de fórmula ( 122) corr i um álcool sob c; :;nc Ire iões de reacç cl 0 0. e Mitsunobu, i na preser iça de um rei agente de -Ê osfiua, como , t rri fen 1 l.f o s f i n a, 1 rribut i 1 f o s f: Iria ou tr i me t i ]. o 136 fosfina, e aza.díca.rboxilato de dietilico, di-isopropilico ou di-fcerc-butilo nutri solvente tal corno, tetrariidrofurano, ESQUEMA DE REACÇÃQ t.4

acetato de etrio ou d iciororr tétano, proporciona o composto de fórmula (I ) . Alterna .ti varner rte, o tratamento do composto de fórmula (1 .22) com um a. base tal como, hidreto c Íe só d. ίο ou hidróxido de 1i t i o, seauido por reaccão com um cloreto r') 1 “ anidrido de aciio, ou co m um reagente de cloreto de sulfoniio, ΙΟΓΠ0Ο0 o corre sponde nte composto d· e acilo 0 \X sulfonílo (R1) de fórm u 1 a (I) , res| nect1vamente.

Quando R2a, R^, r2c, R2cí, R f ou r3c1 do composto da f órrnu 1 a. (I) 0 um bromo 011 um grupo trifluorometilsulfoniloxi, derivados adicionais podem sintetizados, como mostrado no ESQUEMA DE REACÇAO 1 ESQUEMA DE REACÇAO 1,6 abaixo. 0 composto triflato pode ser obtido por tra.t amento do co: rnposto de bromo com dlborano, na presença de um catalisador de paládio, seguido por oxidaç : ã o sequencial com peróxido de 1 iidrogénio/hidróxido de sodro e a reaccâo com a nidrid.0 de trif1u o r ornetanossη1f Os compostos de fórmula (123) ou (129) (quer com um bromo ou um 137 aruoo tr Ί f Ί u o rome 111 s u 1 f o n :i Lloxi oara Pia, P;-'b pc P"'3 pJa R R R3c oi : R: p) podem rea.qir com cianeto de zinco ou cianeto < de tributil· est anho, cianeto c ie potássio e na presença de - um cat al j ; CJ Ç\ .01' de paládií o tal CG ;mo , acetai 10 de palád io ou 3 ris f, d.i pCl r izil iaenoa.ce L I i cX } dipaJ . C i lu 1 0 ( 0 ), e um 1 d. ou; urin tal co mo, tri (o- -1 ο I i 1 )fosfi ί i cX f 1- > 1' -] 'U . ί ri .1. (dif 0; n ilfo sfi n O ; T pi y y ρ. ρΊ p r-j p ; ou 2“ (di -terc- bu tilfos fino) bif ;Ti ni i ni am sol ver ! T tal : somo. 7\ ·; tV , N- dimetj Llfo rmamida ou aceton i tr ilo ΐ .·' 3.1 cl for nec er os eornp OS tos ϋ 'λ. rl .1 x o de Γ. 0 rmu I a (12 4) ' ou d a. f 6 TU. la (1 3 0) c c ;m.o co rnpos t 0 s de f ór mu] La. í j \ (V0 Γ Marc anton d. o , KM, y 01 5. J. / Org T T t . (2 00 3 ) í o: 3 72] 3 - 5 Θ Yang, /“1 * ( et a / Org , Let.t 1 í 2 0 C •4), 6 ,:2837 -4 0 ) o A reacçâo de compostos de fórmula (123) ou da fórmula (129) (quer com um b romo ou um grupo trifluorometilsu ifoniloxi para R2a, r2 r r0 i 0, R3a, R3b, R3c ou RJd) com uma ; amina prim ú r: i. a. ou sec :und.ár i a na presença de um catalisador d í e pai a. d. z o tal como, acetato de paládio, te traquis(trifenilf osfina)pal ádio (0) , ou tri s(dibenzilidenoa cetona)dipaládio( 0) , sob uma pressão de monóxido de carbono num solvente tal como, mas não limitado a, N, N-dimetilf ormamida ou acetonitrilo, conduz à. for m ação do compostc ; amida de fó rmr ila V ‘ 25) ou f órmu 1 a ( 131) como compos : tos de fórmula (1) / x ?> \ V Ç sr Ί . cl ί rahashi f 1 ' f et al, Tet r ahedron Lett. (1 999), 40:7843 !- 6 e S cb. nyder, A., e t al ί ΰ * Org • Chem., (2001 ) , 66:4311-5) . Ç r )i0 C ondições de reaça. o de aco p lamento Ullmann tipica, os c· omp iOSte JS de fórmula (12 3 ) ou fór m ui a (129) (quer com um bromo ou frupo tri f 1 uoromei tiIsulfon iloxi para R‘ } p / rR I ã, r33 , R0 R33 , R3c OU R 3d) poda ;m. reagir com um compt 331 o de .' i.a pre 3 0 p, p a de um r eagente de cobri s, tais como, odet o de cot ;re ou brc ;meto &Θ c obre, uma base, tal como, rru Q nâo 1: LiTii t a o. a . a, c arbc ;nauo de c és i.o ou cartona. to de potássd .. 0, um ar X\ O d. Ό .1 do, f. ai c :omo, mas nã.o li ΐΓ: 1 tsdo 3 l, N, N~dimet.i ig] L1 c i: na , num solvente tal como , dimet: il sulfds ido diosano, ou ace to nitrilo, par a fc rmar os :ompos to s de éte r diaril de f Ój :mui a (126) ou da j_ til •mu r a 138 (132) como compos "L O s de f órmu . .1. 0 (I) (v e r 0 0 0 y e x.; v S , T Θ t. .i. 0 he dron (2000), 56:504 5“ 65 e Ma 0 b * f et UA J. ., Org. Let.t. (2003) , b (2i ) : j7 99 o r '2) . Os cc impo 8 L O 5 ie f nula (12 3) ou IO’ rmu 1a (12 9) (quer com c 1 ΓΟ mo vb n um grupo tr.i f 1 uo rometiIsulfo n i. loxi para Fi í p 08 Pd 0 1 E0 R38 r3c ou R3ci) podern reagi: r com. um ácido a r: ilbo ró n i c 0 n a presença de um cata arisador de F >aládic 5 tal como, 5iC teta to de paládio, tetraqu is (trifenilf O s fina)p aládio (0) f ou tris (dibenz i1idenoaceto na ) du.pa 1.1 ádi 0 í 0) , com ou se· τι um. ligando, tal co: mo, trifenii. ire a s f i n a , tri (o-t . 01 i J .) fos.fi .na, 1,1'-bis (difeni 11 o s f ί η o) t e r ro C"1 Cl· r-j (-o 2 - ( di -te.? TC” but ii fos.fi no) bifenil , uma base. Lei ! ó*-' Q· 10 u carbona to d c.·. sódi - ^ r carbonato de césio, ou bicarbo: na' to de sódic num > O _L V í rnte t cl 1 como, drmetox ί. e a 0 η o f ο ί. o x 0 .r IO, ou tet ra hid r; Q f u. T. 0 no } a 0 y. :a fornecer o prod.uto acoplado de f 6 rmuI a (127) 010 da. t 0 rmu i .. a. (133) como os compostos de fórmuJ ia (I) ( vΘ0 Kc ;tha , s. 0 0 al , Tetrahedron (2002), 58:9633 e \/\ iyaura , N., et al, Cherr L · Rev , (1995), 35:2457 ) * 0 comp< 0 8' 1.. 0 de fórmul . 0 í 12 3) ou d 0 fórmula (129) (quer c orn um bromo ou um çr upo tr uoro meti. Is ;ui foniloxi para Rz° i dl" n2c ρ2α t - ; i x ( ET3 / -λ ί R’ ' 0 u R 3d) podem ?agir com uma amrna primária ou secundária na presença de um catalisador de paládio X- 0 i. como, tetraquis(trrfenu . l.fosf i na) pa rádio(0) ou tris í dibenz: LIidenoacetona)dipaládio (0) , com. o a sem um irgando, tal como, trrfenrlfosfina, tri (c ) -tolr 1) fosfrna, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno ou 2-(di-terc-butilfosfino) bifenil, unia base, tal como, carbonato de sódio, carbonato de césio ou terc-bntóxído de sódio, num solvente tal como, dioxano ou tetrahidrofurano, para proporcionar o composto ameno de fórmula (128) ou fórmula (134) coro ; com postos de fórmula ' (i) (ver Muci, et d..]. , .1 O 0.1 ί. .: s ir ί Current Chemistry (2002), : 119:131.) . 139 ο. /τϊ y-*wy r ”"^ f- ,i a «*· (T?OSSf - Λ. A, Jí» γ 4--'V'' f C—O A \ R‘

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140

Alternai :ivame nte , o composto de fórmula (I) da i nvenç ão em que Q é -0 e k é 1 podem st ir sintetizados seguindo o pro cedímento gera! L t al ( iomo de sc rito abaixo no ESQl JEMA DE REA CÇÃO 2. Como descri .to abaixi o, um composto de f órmu la (20 1) é trat a do c om um .i xeagente < de 1 í t i o de f ó r mu ]. a (202 \ / / 141 tal como, mas não limitado a, n-Buli a baixa tempera, tara. seguido pela reacção com o grupo ceto-oarbonilo do composto isatina de fórmula (103) num solvente, tal como, THF para fornecer o oxindole de fórmula (203) . O composto de fórmula

) é obt ido a pós a remoç ão ao grupo hidr :oxi ...lo na do o x 1 n dole por tr a t ame at o do compo sto d.0 f órmu sii ano tal como t rreti is ilano. 0 compos Τ' Q íTi ) p ode també m ser C 0 Π S 0 gu ido por tr atam O O fórmula :omposto de fórmula (203) com SOCl^/NEt?, em seguida da. redução, com pó de Zn. O composto de fórmula (204) é tratado com um composto S o. li lo, tal como, c 1 o r e t o de t r i me t. i 1 .si li lo para. gerar o in termediário éter de s i1i1o qu e é tratado com trifluoro metanossulfonato de itérbio (III) í í form aldeído para produz ir O composto de fórrm mia (205) . Alt ernati .. mamente, um composto d.0 f 6 rmuIa (2 0 5) p o de ser obtido por t: ratamento do composto de fórmula (204) c som uma base, tal como, LrOH, iPrçNH, ou LDA, e subsequentemente reagindo com o formal, dei do . A ciclizacão ir vtr amole cu lar a t ra.véi ΐ da reacção do Mrtsu. V )u proporciona o composto de form U .1. .0 ( J. ) d 3. invenção em que Q é -0- e k é 1 . 142 ESQUEMA DE REAG ÇÃO 2

HO Í3M í: I ΤΛ=ΰΐ« am'í

Fofjreiiía $

Ar ternativarn.entef o composto de fórmula (I) da invenção em que Q é -0- ou -S- e k é 0 pode ser sintetizado segurado o procedimento geral tal como descrito abaixo no ESQUEMA DE REACÇÃO 3 em que a ciclização intramolecular do composto de fórmula (203) através da reacção de Mitsunobu proporciona o composto de fórmula (I) da invenção em que Q é -0-, ou -S- e k é 0 . 143 ^3»

ESQUEMA DE REACÇÀO I

Alt Θ r: nauí v am.ent<? £ijr> Q 0 - •C (0) sr nte tiz a d 0 se guindo aio aixo r iO ESQ UEMA E re age nte d e Gr ignard. C3 rboni1 O do compo; solve nte ; tal 0 <L'.1 O 0 OU to lue no par 3. O. G '£ de 10 irmu i.la í 4 C )3) é c na pc )siçãc ) C~ 3 d. O fó -f rp -íj la (402) com si oe fó rmu la (40 3) podí co mpo sto d e fó rmu la co m i 5Ó de Zn. 0 co. posiç 2 p, /-1_ 3 d.c 1 anel (4 0 4) pcLJTcÍ O. cl £. 0 com U 3. pon if 1 C13. CãO para (4 0 6) . E st Θ cX C 1Ί ri 0 0 a á.c ido G0 f ó rmu la (4 0' um ne rit 0 na a rte. A composto ae tõrmu.l.a p; aa invenção (CR-) ou (CF2) ~ e j é 0 pocie ser procedimento geral tal como descrito bηnán fi

Como descrito abaixo, o o de isatina de fórmula (103) num as nâo limitado a, cloreto de metileno oxindoie de fórmula (402) . O composto tido após a remoção do grupo hidroxilo d.ndole por tratamento do composto de mo tal como trietilsilano. O composto também ser conseguido por tratamento do 02) com SOCl2/NEt3, seguido por redução esto de fórmula (403) é alquilado na .e oxindoie com um composto de fórmula >sto de fórmula (405) que é submetido a =rar o ácido carboxilico de fórmula .clizaçâo intramoiecuiar na presença de um ácido de Lexis, tal como, mas não limitado a, cloreto de estanho (IV), produz o composto de fórmula (I) da invenção em que Q é -C(O)- e j é 0. A remoção do grupo carbonilo do composto de fórmula (I), utilizando um síiano, tal como trietilsilano, ou outros reagentes conhecidos para um perito 144 na arte, produz o composto de fórmu1 a ( I) da ir ivenç ão em. que Q é ~CH2- 0 m 0 Q A reacção do gru Ό p carbonif l O do composto (4 0 S) de fórmula ( I) com um r· eagente de f iuorac Z cL 0 f tal como, trifluore r q f) f r (2-metoxieti .1) amínc )sul fur conduz à . formação

GO COITI di-fluoro de fórmula (I) da. invenção, onde Q é ie icrrnui é 0 . .A r ed.uç ã.o do grupo carbonzlo d .o composto (4 OS) - a (I) cc :;m gente redutor tal como, boro-hidr eto de 'oporc r o i ia o compo sto hidroxi da f 6 rmu1a ( D da em qt 10 Q Θ “ CH(OH) - e i é 0. Além disso aiqn i. 1 a ção do composto hidroxi da fórmula (I) pelo método conhecido para um perito na arte dá o composto alquilado de fórmula (I) da. invenção em que Q é -CI-I (0Rb) - e j é 0. 145 to

ESQUEMA DE RE AC Ç AO 4 CONTINUAÇÃO

Alternativamente, o composto de fórmula (I) da invenção £ijr> que Q é -C 't j έ 0 e k é 1 pode ser sintetizado seguindo o pr ocedimento Ci6iad tal como descrito soaixo no I CSQUEMA DE PR ACÇÃO 5. Como c lese rito a tbaixo, o composto de fenol da fórmula (104) é tratado com. um reagente de Grrgnard de fórmula (105) a baixa temperatura (0°C) para formar o intermediário haleto de fenoximagnésio que reage com o grupo ceto e arbonili o do composto de isatina de : f órj mula (101) num sol. verv te, tal como, tetrahi drofurano, clore tf. 0 de metileno ou toluerr o, para dar o compost o heterocíclico de fórmula (501), 0 coima o s t o de fórmula (502) pode ser obtido apc :;s a remoção do 147 hidrox.il o do por tratamento do «ruço composto heterocíclico composto de fórmula ( 501) com um sila.no tal c ΟΙγ-, r-·, trietils ilano. 0 composto de fórmula ( 502 ) pode também ser consegui do por tratamento do composto í de f 6 rmu1a (501) com SOCI2/NEI is seguido por re duçã o com pó de Zn. Composto do fórmula (502) é tratado com um compos 11.0 s i1110, tal c orno eto G6 trimetilsililo para gerar '0 interme diá rro éter de iO : o é i tratado trifluor ometan 0 * ssulfona to de i térbio / i . O T.Tílci 1. deido para produz ir 0 compos 1 3 O '00 fórmu1a ). /A .. | f p r-i p tivanente, O COI aposto 1 de fórmula (5 0. 3) pode obtd .do por tratamento do c ompost r-> de fórn nu la i (5 02) com ba; 3 0 tal como, L i O H iPr ou LD1 e por equentí ementí a reagindo com o for rm aideido. A cic Inação amo 1 6 0’ ula.r , através da. 1 ;eacçi 3 0 de M: itsunobu pm opor cl ona. 0 osto le fó rmu la. (504) gu e p O d.0 ser a 1 q· uilu q r-j r-> com um osto C loro ou bromo de f órrm J1 cl (1 0 2) ρ a r ci dar 0 c omposto 6 rmu la (I) c ia invenção em qu le Q é - 0-, j é G 0 K é 148

ESQUEMA DE REACÇÃO

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HO f‘i [ li R« Í503)

R** ]{ T VffOR*» RJ»

Alterna tivam.ente, o composto de .fórmula (I) da invenção em que Q é -NHC{0)-, j é 0 podem ser sintetizados seguindo o procedimento gerai tal como descrito abaixo no ESQUEMA DE REACÇÃO 6, Como descrito abaixo, o tratamento do composto cetona (408) com uma azida, tal como, azida de sódio num ácido, tal como, áczdo trifluoroacético fornece o produto da reacção de Schmidt de fórmula (I) da invenção em que Q é - 149

ESQUEMA DE REACÇÃO S

Arternar .ivamer ti C U.Ul.fJc; S L G G0 J-. o rmu1 a í1) da invenç em cru. 0 0 e -C(0) 0- j é 0 pode ser sintetizado seguindo procedimento gerai tal como descrito abaixo no ESQUEMA

RE AC Γ' J\ r'j ' * Como descrito abaixo , o +- atamento do compos to de formul; i (701), que pode ser ibti da Si eguindo um proc edirnent o semelhante ao c la sint ese do co: mposto de fórmu la (405 ), tal como descrito nc ) ESQUI 1 jdi Ζί DE RS At,-1 QÃO 4, com u ma. base tal c :omo, hidróxido d .e li ti - r hic ir 02 íic lo d !e sódio ou hidróxido c ie potássio, num solvei: te mi s to ta .1 c orno, tetr a- ii.L G J. ofurano ou metanol com , ri C] i_i c! f leve i ti fry rnu 3 Ç S O do produ t_'. O cie 1 actona de fórmula (I) da i nvenc rão em que Q 0 " -C(0)Q-, j CA r\ ESQUEMA DE REACÇÃO 7

intes f que são ae s tc e nada s a o a pi eparação dos eomoostos de sequi: ntes, que são d i r 1. g i d o s p a r a (I) , os números dos compostos

Nas preparações seg i n t e rme d i á rios u t i I i z a do s fórmula (I), e nos Exemplos os compostos de fórmula 150 apresentados aí descritos não correspondeis aos numeros dos compostos nos Esquemas de Reacção acima. PREPARAÇÃO 1 Síntese de 4-bromo-3- { 6~hid.rox.i~l, 3~benzodioxol-S-il)--3- (hidroximetil) ~1 -pentrl-1,3~di~hid.ro-2H~indo.l-2~ona A. Sintese de ã-bromo-l-pentil-lH-indole A urna mistura de hidreto de sódio (2,54 q, 66,3 mmol, dispersão a 60% em óleo mineral) em N, N-dimetilform.amida anidro (50,0 m.L) foi adicionado 4-bromoindole (10,0 g, 51,0 mmol) a 0°C, A mistura de reacção foi agitada durante 0,5 h, seguido pela adição de 1-bromopentano (9,25 g, 61,2 mmol) a 0°C. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 6h, e interrompida a reacçã.o com solução de salmoura (20,0 mL) . A mistura de reacção foi diluída com água (100 mL) e extraída com éter (3 x 200 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram, lavadas com salmoura (100 mL) , secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vácuo até à secura. O resíduo for submetido a cromatografia em coluna eluindo com hexano (100%) para dar o composto do titulo (13,3 g, 98%) como um óleo amarelo: 1H RMN (30 0 MHz, CDC13) ô 7,30-7,27 (m, 2H) , 7,14 (t, 1H), 6,88 (t, : 1.H) , 6,55 (d, 1H), 4,08 (t, 2H), 1, 87-1,77 (m, 2H), 1,39- 1,22 (m, 4H) , 0,89 (t, 3H) ; 13C NMR (7 5 MHz, CDCI3) Ó 13 6, 3, 129, ; 2, i: co 122,2, 122,1, 114, ,9, 108 ,7, 101,3, 46,8, 29, 9, 29, 1, 22,3, 13, 9, 3. Síntese de i-broma-l-pentil-l.ff-indoI-2,3-drona A uma solução de 4 -bromo-1 -pentil-i/í-indole (25,0 g, 93,9 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (350 mL) foi adicionado iV-bromossuccinimida (50,2 g, 282 mmol) em porções dura.nte 30 151 min. A. mi st ;ura de reacção foi aq; uecida a 60°C 0 li 0 η £ θ ”< 1-, após o qual a temperatura interna aumentou para 12 0 ° C . Apó arre fecrment o até à temperatura ambiente, a mistura d· reac v <3- O t O t V0 £ t £ Qct em 0 C 0 V, 0 0 ϋ '00 etilo/água (1 /1, 600 mL) A Ο 3 ITl.cd solução de cloreto de isopropilinagnésio (50,7 ml·, 101 mmol,

2,0 M em éter) a 0°C, A mistura de reacção foi agitada, a 0°C durante 13 p ·- J Li p L empo duran formado. l£Q 0 S o solvem .1. Θ '0 Li Z .1. '0 cd. / o res íduo foi (100 mL) 0 0 cl .1 c η Q 'f. -A Cl 0 Aí \j indoi-2, O ... / V. iiona (25,0 g, 8 através de uma cânula da: o qual o precipitado incolor foi ter sido removido sob pressão dissolvido em cloreto de metileno urna soluçã.o de 4-brmmo-l-pent.í 1-1.H-5 mmol) em diclorometano (100 mL) ite 10 min a 0°C. A mistura de ...... :oi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, interrompida a reacção com solução saturada de cloreto de amónio (100 mL) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre 1 3 odci3) l O .1. gân .2 '00 for s epa ·;- 0 0 0 0 a 0 a mu. ida 3.φ Λ O 'o a foi . ext rai da 101 ο ο β et. i lo (3 x I 500 rr iL) • .0» d > c ama d a. s orgâ as for am i avadas c ;om ág~ LI cl ( 3 i x 5 í 0 0 mL) / o ·_ cas sobre '0.0 CÇ ( xlio anic iro e .ç lt £ 0. 0-Cl í 0 filt :radc \ -f oi a.d.o .2 Ώ '•p;:; p-1 / 20 at é 0 secur a. pa .T.' 0 S0 obt L Θ Γ o cc >rnpos to do 25, 7 g Q O ; f 1) cc ; jr> 0 um sói Í.0 am. are.] : * ]Ή NMR (300 MH Z, 1 f 38 \ t- / 1 H) ί 1 ,21 V é t 1 H) , 6 O * > p O X > í V d, 1 H) , 0 p 68 72- 1,5 9 (m, 2 H) , 1 .,3( i., ^ (5 (m, 4H) , 0,86 (e / '2 TU ) ; (7 5 MH DC13) δ 180 r - f 157 1, 2 F -L c~ Φ .·· ·*·’ — f 6, l·-1 OJ co 4, 128, 3, 16, 0 p [—i cc 3, 4 0 /| 28 O, r -s ? O p 9 , 22, o 1 O S0 CÍ0 4-bromo-3 -ha. dro. xi- ‘ < — (6 -b: í.drc ) x i - “ p 3-ben izodi 0X0 pen ti 1 p 3 " -d.ini d.ro - 2 π _ln cio 1- O „ 3 n a .ma C; 0 ! -ução de cio reto c ie f '-J • 0, iq z o c imco <00 - t -cl ( 5 O , 8 mmc 1 £ J em t etral lidi - -f; - trano (200 mL ) í :oi adie £ 0 i’i cl 0-1) de 152 sulfat n d ps c sddi : 0 r m r. dr Θ f i] . tra ;das. 0 f iItrado foi concen trad o i.i 1 Vã até à S C ura. C ) τ' 0 c ; í du c ) for submet .ido a cromat ogra fia ítp-p col- una ei .uin< io í ::om ace- tato QG etiio-hexano para d .ar o COi rnpos 10 ·; io t it ulo (34 r\ f d) g, 9 7%) como um mat errai gomoso cas ; tan 0 RMlSi C ç Q p| MHz )MSO- de) δ 8, 95 (s, 1H$ , 7,29-7 /Λ n , z z (m, 2H) , 6 i,88- - ^ 81 ím, 1H ) , 6 , 5 5, / \ O / 1 H) , 6, 14 (s, 1 H) , 36 ( G d / 2 H) f à o 4 ( s, 1H) , 70-3, 52 (m, 2 H) , 1,69-: f yj ( pg \1*· L; 2H) f 2 , 31- 1, 2 4 (m, 4h; : , 0 , 8 3 (t, 3H) ; 13( 3 RMN (7 5 MH :z, d MSQ- -d&) δ 1 •—j >—) /- / / f Ό r 152, r w f 149 , 1, 144, 8, 1 41,2, 1 3,1 Ί 127,7, 127 , 6, 121 , o, 113 o / ^ , 1C \ Q O ’ O f w> ; d. 0 6, ’ / , io 1,7, 101,4, 8 0,5 d5, 2 > :, 2 6,7 22,2, 13, D, Síntese de 4 -bromo-S- ( 6-bidroxi-l, 3-benzodi oxoi -S-11) --1 --pe n t i 1 -1, 3 - cli - h i cir o - 2 H - i ndo 1 - 2 - o n a

A uma solução de 4-bromo-3-hidroxi-3-{6-hidroxi-l,3-benzodí oxol.-5-í I) -1-penti lo-l, 3-di-hidro-2 H-indo! -2-ona {34,9 g, 80,4 mmol) ern diclorometano (100 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (18,7 g, 161 mmol) e trietilsilano (18,3 g, 161 mmol) „ A solução castanha foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, e concentrada in vácuo até à secura. O foi diluído com d.iclo rometano (200 mL) , lavado com ioiução 3 ci. t L arada de olor eto de amónio (50,0 mL), salmoura (3 : 50,0 mL) , secou-se S C 7-0 oí 3 sulfato de sódio anidro e filtrado, O filtrado foi concentrado in vácuo até à secura. O resíduo for cristalizado a partir de éter para d.ar c comp os to do ti tu .lo (1 b , 5 g, 49%) cc mo um sólido c ^ cL L cl .nho H RMN (300 MHz r CD Cl3 ) δ Ή o Oj / f d. ã 7,21 (m, 2 H), 7,14 (do i, 1H ) , ^ f 58 (s, 1H) , 6,1 0 (s ? -*· H) , 5,85 (dd. , 5, 01 (s, 1H) b f f 7 5- 3, 55 (m, 2 H) , J. f b G_ .X 1, 5 6 (m, 2H) , 1,35· -1- / 21 (m, 4H), 0, 86 ( f 3H 5 ; 13 C I 3MN ( r7 p MH CI 1C13) δ 17 ΊO • t r 15 0,9, 147,6, 14 b 4 — ; 3 / 1.4 1, 6, 130, 3 127 M 12 6, 8, 120 ,8, r 13,3 J. 0 8 ,0, 106,7, 101 / f 10 1, •2- t 153 59, 9, 48, 6, 4 0,7, 28, 9, 26, 9, 22,3 13, 9, MS (ES + ) m/z 418,3 (M 4- 1) , 8 2 0,3 (M 4- 1) . E. Síntese de 4-bromo-3-(6-hidroxi-l.3-benzodioxol-5-il) -3-(hidroxiirietil-l-penti 1-1,3-di-hidro-Z^-indol-l-ona A uma solução de 4-bromo~3-( 6-hid.roxí-l, 3-benzodroxor-5-il)-1-penti 1-1,3-di-hidro-2i/-indol-2-ona (7,50 g, 17,9 mmol) em diclorometano seco (150 mL) foi adicionada trietilamina (10,9 q, 108 mmol) e clorotrimetilsilano (7,80 q, 71,8 mmol) a 0°C. A. mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 2 horas e diluída com diclorometano (100 mL) , A mistura foi lavada, com água (3 x 50,0 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada, O filtrado foi concentrado in vácuo até â secura, O resíduo foi dissolvido em THE (150 mL) , seguido pela adição de solução de formaldeído (4,90 mL, 179 mmol, 37% em peso em água) e (III) trifiuorometanossulfonato de itérbio (1,11 g, 1,79 mmol) , A mistura resultante foi agitada à tempera.fura. ambiente durante 36 h. Após o solvente ter sid.o removido sob pressão reduzida., o resíduo foi diluído com diclorometano (200 mL), lavado com bicarbonato de sódio saturado (50,0 mL) , cloreto de amónio saturado (50,0 mL) e água (100 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado for concentrado in vácuo até â secura para se obter o composto do titulo (6,32 g, 79%) como um sólido fofo: J'H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,28 (s, 1H) , 7, 10 (t, 1H), 7,0 0 (dd, ] - H), 6, 89 (dd, 1H) , 6,8) 3 ís, ÍH), 6,27 ís, 1H$, 6,85 ídd, 2H) , 4, 52-4 ,41 (m, 2H) , 3 ,90 (dd, 1H.) , 3,70-3,65 (m, 1 !H), 1, 6 8 -1, 57 (m, 2H) , 1,3 6-1,2 9 (m, 4H), 0,83 (t, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CE :Ci3) δ 178,1, . 150 ,3 , 147,2, 147,2 , 140,5, 129, 6, 129,2, 12 0; 6 f 118,4, 114, 8, 109,2, 10 6, 9 , 101,0, s >8,2, 62, 6, 57, 6, •3 < M 9 ·· í ff 28, 9, 26 ,7, 2 2, 13,5. 154 PREPARAÇÃO 2 Síntese de 1- (2~cic.lop.ropi íeti Io) -3- (6-hidroxi-l, 3-benzo-dioxol-5-il)-3- (hidroximetil) -1,3~di~hidro~2A~indol~2~ona A. Síntese de 1~ (2-cic.lop.ropiletilo) ~1 .n~ináol~2,3-diona A uma suspensão de hidreto de sódio (1,61 g, 41,9 mmol, 60% de dispersão em óleo mrneral) em N, A-dimetilf ormamida anidro (25,0 mL) foi adicionado isatina (6,17 g, 41,9 mmol) em 0°C. Ά mistura de reacção for agitada durante 0,5 h, seguido peia adição de (2~broinoet.il) ciciopropa.no (Maercker, A., et a.1, Justus Liebigs Ann. Chem. (1972), 759:132-157) (9,25 g, 61,2 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e interrompida a reacção com água. (50,0 mL) . A mistura foi ext.ra.ida. com acetato de etilo (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 50,0 mL) , secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. 0 filtrado foi concentrado in vácuo até à secura para se obter o composto do titulo (6,50 g, 90%) como uma goma viscosa: :H RMN (300 MHs, CDCI3) δ 7,57-7,51 (m, 2H) , 7,05 (t, 1H) , 6,38 (d, 1H) , 3,79- 3,74 (m, 2H), i,59-1,52 (m, 2H), 0,70-0,61 (m, 1H), 0,44-0,38 (m, 2H.) , 0, 05-0,02 (m, 2H) ; i3C RMN (75 MHz, CDC13) 5 183,7, 158,2, 151,2, 133,4, 125,4, 123,6, 117,5, 110,3, 40,3, 32,2, 8,6, 4,3. 3. Síntese de 1- (2-ciclopropiletil)-3-hidroxi-3~(6-hidroxi-I,3-benzodioxol-5-ii)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A uma solução de 1,3-benzodioxoI-5-0.1 (1,25 g, 9,06 mmol) em THE (20,0 mL) for adicionado gota a gota uma solução de solução de cloreto de isopropilmagnésio (4,53 mL, 9,06 mmol, 2,0 M em THE) a 0°C ao longo de 5 min. A mistura de reacção foi agitada durante 0,5 h tempo durante o qual o 155 precipitado incolor foi formado. Após o solvente ter sido removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (20,0 mL) e arrefecido a 0°C. Uma solução de 1-(2-ciclopropiletilo)-lH-indol-2,3-diona (1,11 g, 8,23 mmol) em diclorometano (20,0 mL) foi adicionado à. solução acrma a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e interrompida a reacção com solução saturada de cloreto de amónio (30,0 mL) . A camada orgânica foi separada e lavada com água (8 x 25,0 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, O filtrado foi concentrado in vacuo até á secura., O resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etiio e éter para dar o composto do tí tul o (2,22 ( 33 76%) como um sólido incolor: d I RMN (30 0 MHz CDClj ) δ 9,52 (s, 1.H) , 7,46 (d, 1.H.) . , 7,37 (dt, 1H) , 7, 1.8 (dt 1-H) , 6, 9 0 (d, 1H$, 6, 56 (s, 1H), 6, 23 (s, 1H$, 5, 84 (dd, 2H) 4,55 (S, 1H), 3,87-3, 63 (m, 2H), 1, 64-1,44 (m, 2 H) , 0, 68 -0,5 (m, 1H) , 0,41-0,27 (m, 2H) , 0,02-(-0, 07) (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCib δ 179, 1, 152,4, 148, 8, 142,7, 141,3, 130,8, 129, 1, 126, 3, 123,7, 117, 3, 109, 5, 106, 9, 101, 9, 101,4, 79, 3, 40, 6, 32,2, 8, 6, 4,3, 4,2, MS (ES +) m/z 337, 6 mistura (M -17) . C. Síntese de 1 - í 2 - c i c 1 opropi 1 eti 1 o) -3- (6-hidroxi-l3- benzodíoxo 1-5-11) -1,3-dih.rdro-2ll-rndol-2-ona A uma solução de 1-(2-ciclopropiletilo)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-1,3-benzodioxol”5-il) -1,3 -di-hidro-2li-indol-2 -ona (2,22 gç 6,27 mmol) em diclorometano (30,0 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2,12 g, 18,8 mmol) e trietiisrla.no (2,14 g, 18,8 mmol). A solução castanha for agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, e concentrada in vacuo até à secura, 0 resíduo foi diluído com diclorometano (100 mL) , lavado com água (3 x 50,0 mL) , seco sobre sulfato de 156

sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado in vácuo até à secura, 0 resíduo for submetido a cromatografia em coluna eluindo com acetato de etílo/hexano (2G/S0) para dar o composto do título (1,69 g, 80%) como um sólido castanho: 1H RMN (300 MH z, CDC1. 3) δ 9,21 -3, 10 (br, 1H) , 7,38-7, 30 (m, 2H) , 7,16 (t, 1H) , 6,96 (d, 1H), 6,63 (s, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 5, 84 (dd, 2H) , 5,01 (s, 1H), 3, 87 -3,72 (m, 2H) , 1,66-1. , 4 6 (m, 2 H) , 0, 6: )-0,59 (m, i H), 0, 43-0 ,30 (m, 2H) , 0,09-0, 06 (m, 2H) ; 13c RMKÍ (75 MHz, CDC13) δ : 178,8, 151,3, 147,6, 144 ,1, 141, 5, 1 28,7, 126, 2, 123,1, , 115,2, 109,5, 109,4, 106 > 5, 101, 5, 101,2, 47,4, 40,5, 32, Δ f k_. ΐ (S 4 3 4 2 , MS (ES + ) m/z 3 3 8, 3 (M t 1) · D. Síntese de 1- (2-cr ciop ropiletil)-3- (6-hidro; xi-1 O ... ( benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1,3-dihidro-2#-indol-2-ona Seguindo o procedimento tal como descrito no PREPARAÇÃO 1E, fazendo variações para substituir 4-bromo-3-(6-h.idrox.i-1, 3-benzodioxol-5-il) -1-pentil-1,3~dihidro~2_h'-indol~2 -ona com 1-(2-ciclopropiletilo)-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)~ 1, 3~dih.id.ro~2H— indo 1 ~2~ona, o composto do titulo foi obtido (53%) :Rf=0,2 8 (EtOAc/Hexanos, 1/1). PHEPAHAÇ&O 3 Síntese de etilo [3-(6-bidroxi-l,3-benzodioxoi-5-il)-3-(hidroxrmetrl)~2~oxo~2,3-di-hidro-lH-indoi-l-ilj acetato A. Síntese de etilo (2,3-dioxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-ii) acetato

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações não criticas para substituir (2~ bromoetil) ciclopropano com bromoacetato de etilo, o composto do titulo foi obtido (79%) como um pó amarelo claro: 1H RME 157 (300 MHz, CDCi.) δ 7, 64-7,54 (m, 2H) , 7,16-7,11 (m, 1 6, 77 (d, 1 H), 4, 4t (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 1,26 (t, 3H) (E S +) m/z 256,2 (M f 23) . B. Síntese de etilo [3-hidroxi-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxoi-5-11) -2- oxo-2,3-dib.id.ro -1 H-indo1-1 -il. ] acetato

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2B, e fazendo variações não criticas para substituir 1- (2-ciclopropiletilo)-ljff-indol-2,3-diona com etilo (2,3-dioxo-2,3-dihidro-lií-indol-l-il) acetato, o composto do titulo foi obtido (95%) : ÃÊ RMN (300 MHz; DMS0-ds) β 9,08 (s, 1H) , 7,21-

7,13 (m, 2H) , 6, 93- 6, 8 6 ím, 3 H.) , í: n 57 (s, 1H), 6, ,19 (s, 1H), 5, 88 (m, 2H) , 4,47 (m, 2H) , . 4,13 íd/ 2H), 1,19 (t, 3H), MS (ES-) m/z 37 0, 2 (M D C. Síntese de etilo [3-(6-bidroxi-l,3-benzodioxoI-5-il)-2-oxo-2 , 3-dih.ld.ro--lE-rndol-i.1 j acetato

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 1 D, e fazendo variações não criticas para substituir 4-bromo-3-hidroxi- 3- (6-hid.roxi-l,3-benzodioxol-5-il} -1-oentil-1,3-dihi.dro~2H-ind.ol,-2-ona com acetato de [3-hidroxi-3- (6- hidroxi 1 , 3 ~benzodiοχοI ~5~ii) -2 -oxo -2 , 3 -dihidro -lH-indoi- í -il] acetato, o composto do titulo foi obtido (84%) como um pó branco: ]H RMN (300 MHz, DMSO-cb) δ 9,37 (s, 1H) , 7,19 (m, 1H), 7,01-6,90 (m, 3H) , 6,43 (s, 2H) , 5,84 (m, 2H) , 4,86 (s, 1 H) , 4,56 (s, 2H) , 4,13 (q, 2H) , 1,18 (t, 3H) , MS (ES +) m/z 37 8,2 (M + 23) . D. Síntese de etilo [3-(6-h.idroxi-l,3-benzodioxol-5-il.)-3-(hidroximetil) -2-oxo-2,3~d.ih.id.ro~ln-lndol-1-11 ] acetato

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 1E e fazendo variações não criticas para substituir 4-bromo-3-(6- 158 1.1.1. G Jl o x i -1,3 - b e η z o d i o x o 1 - 5 - í 1 5-pentí1-1,3-d ínidro-z n-i ΓΊ ía O.. L- O „ o na. coi ri etil [3-(6-hidroxi ~1t 3-benzodiox o 1 - 5 - r 1}-2 - 0X0- ' / -·' " drhi dro -1H-indol-l-il]acetat o, o compost -O do tít ulo foi obti cio como um pó branco: JH RMN (30 0 ME Iz, DMSO-dõ) i Ó q , 0 3 (sr 1H) , 7,17-6,85 (m, 5H) , 6,22 ís, 1H) , : qo ; - 0 sj y t·' .J \ O f H) , 5 r, f 'J 4 í O. / 1H.) , 4,56-4,08 (m, 5H), 3,6 9 (m, 1 H) , 1,18 (t, 3H$ f MS (SS t) m/z 4 08, 1 (M 4- 23) . PREPARAÇÃO 4 Síntese de rnetil 3-{ [3- (β-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il) -3-íhidroxrmetrl} -2-oxo-2,3-di-hidro-lAT-ind.oI-l-i.l ] inetil ] benzoato .1) A. Síntese de metll 3-[ (2,3-dioxo-2, 3-dihidro-líi-indol-_ niet 1.1 ] benzoato

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações não criticas para substituir (2- (bromometil)benzoato, o como um sólido cor de bromoetil)ciclopropano com rnetil 3-coniposto do título for obtido (84¾ J- S. JC 3- n j a: di Rr •IN (3 00 T\,/f r.T z, CDC13) B 7 r 9 9 - 7 t , 95 (m, 2H) r 7 ir\ 0 (d, 1H) , / (Γ O ” 7,4 (n p 2 H) , 7,43 (d, 1 1 3) , ' / / U (t., 1H) / 6,4 3 (d, 1H) , 4, 95 í ^ 2 H) 1 3 f 8 9 (s, 3 H) . B „ Sínt :ese ti Θ mei i 1 d — ! [3-hrd r oxi -3 - ( 6-hídrox i- 1,3- benz odioxol-5- i 1) -2 "O xo- O f s -dihrd ro-1H- .1 ndo ] -1 " r 1 ] rnetil bens oato Segu indo 0 c T Ç ;cg idiment 0 tal como í d< O. c; p ·; :ito na PREP ’AR AÇÃO 2B, e f a sendo va ri a. ç :06S ní lo cri t í c a. s F >ara su p c b -> +· ;j -j γ· 1 ~ (2- crcl oprop r letr lo) -1 L7_ L1 rnd ol~ x,3-di ona co m me til 3- [(2,3- di 0X0- 2 f 3 - dihrd ro -ld l-in dol- l-i 1) m etil] benze ) C LtO , 0 corpos to do títu lo fc ;i ob 1 :;idc j (9 6%) : d i RMK (300 í A i· ·! Ύ y CDC l:d δ 8, 60 (S, ÍH) , n qo 1 y — (s, 1H) r 7 ' f 8 5 (d, 1H) , 7,41-7 r 3 8 ím. 1H), 7,3 2- 7 C Δ. 159 (m, 2H) , 7,19- -7,13 (m, , 1H$ , 7 , 04 — 6, , 9 (m, 1H), 6', 6 3 (d. , 1H), 6,44 (s, 1H), 6,39 (s, 1H) , 5, 7 9 (s 1 / 2H) , 5,05 (s, 1H) , 4 ,83 (dd, 2 H) , 3,80 (s , li) ; 1 3C RMN (75 MHz, CDCip δ 178 ,7, 167, 0, 151,0, 148, 5, 142, 1, 141, 1, 135,7, 131, 6, 130 > 5, 130, 1, 129,1, 129, 0, 12 8, 4, 125, 5, 123,9, 116, 7, 109 , 7, 106, 5, 101,3, 100,5 / 78, 6, 60 ,6, 5 o -· f 4 , 4 3,6; MS (ES + ) m/z 456, 1 (M -f 23) C. Síntese de metil 3-{[3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-2-oxo-2,S-dihidro-lfJ-indol-l-il j metil) benzoato

Seguindo o procedimento como descrito na. PREPARAÇÃO 2C, e fazendo variações não criticas para substituir 1-(2-ciclopropiletilo)-3-hidroxí-3-(6-hídroxr-1,3-benzodroxoi-5-il) - 1,3-di-hidro-2íf-indol-2-ona com metil 3-{ [3-hidroxi-3-{6-hid.roxi-1,3-benzodioxol-5-il.} -2-oxo-2,3-dihldro-l .u-lndol- 1- i11meti1(benzoato, o composto do titulo foi obtido (98%): MS (ES e) m/z 418,2 (M 1) . D. Síntese de metil 3-( [3-( 6-hidroxi-l, 3-benzod.ioxol.-5-i 1)-3 - (hidroxlmeti 1) -2-qxo-2, 3-di -hidro-1 .H-indoI-1 -i 1 ] rmet r I} benzoato

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 1E e fazendo variações não criticas para substituir 4-bromo-3-(6-hid.rox.i-l,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-l,3-di-hld.ro-2.H-indol-2-ona com metil 3-{[3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)- 2- OXO-2,3-dihidro-lfi-indol-l-il 1 metil (benzoato, o composto do titulo foi obtido (81%) como um pó branco: MS (ES r) m/z 470,3 {M + 23), 448,3 (M f 1). PREPARAÇÃO 5

Sintese de metil 4-{ [ 3-( 6-bidroxi-l,3-benzoáioxoI-5-il)-3-(hid.rox.imet.il) -2-oxo-2,3-dihidro-l n-indol-1-11 ] meti 1} benzoato 160 A. Síntese de metil 4-[(2 , 3-diaxo-2,3-dihidro-lfR-ind.ol-1- 1.1) -metil]benzoato

Seguindo o procedimento corno descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações não criticas para substituir (2-bromoetil) ciciopropano com metil 4 (bromometi1)benzoato, o composto do título foi obtido (84%) como um sólido cor de laranja: 1H-RMN (30G MHz, CDCI3) δ 3,00 (d, 2H) , 7, 61 (d, 1H), 7,46 (t, 1H) , 7,38 (d, 2H) , 7,09 (t, 1H) , 6, 6i ’ (d, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 3,8 8 (s, 3H) , MS (ES +) m/z 296,1 (M + D . 5 ._Síntese de metil 4-{ ( [3-hidroxi-3-(6-bidroxi-l,3- benzodioxo1-5-11)-2-oxo-2, 3-dihidro-lE-zndoi-1-ilj metil} benzoato

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2B, e fazendo variações não críticas para substituir 1- (2-ciclopropiletilo)-lH-indol-2,3-diona com metil 4-[(2,3-dioxo-2,3-dihidro-lií-indol-l-il)metil] benzoato, o composto do título foi obtido (79%): MS (ES +} m/z 416,1 (M -17) * C. Síntese de metil 4-{[3-(6-hidroxi-1,3-benzodioxol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lif-indol-l-il] metil (benzoato

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2C, e fazendo as variações para substituir 1- (2-ciclopropiletilo) -3-'hidroxi-3- (6-hidroxi-l, 3-benzodioxol-5-il) -1,3-dihidro-2ií-indol-2-ona com metil 4- f [3-hidroxi-3- (6-hidroxi-1,3-benzodioxol- 5-i 1) -2- oxo-2,3-dib.id.ro -l.fí-indol-i -il]metil(benzoato, o composto do título foi obtido (38%) como um sólido: MS (ES -l·) m/z 418,1 (M +1). D. Síntese de metil 4-{ [3-(6-hidroxi-1,3-benzodloxol-5-11)-3 -(hidroximeti1)-2-oxo-2,3-dihidro-lA-indol-l-il]metil( benzoato 161

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇAO 1.E, e fazendo variações não criticas para substituir 4-bromo-3- (6- hidroxr -L / -b -benzodroxci- -5--11 )-.-ou: stil - -d, 3-di hidro ... O inc Iol-2-on? a cc ím me til 4 - { [3- í 6 -hidroj sí-l, 3-benz odioxol-5-ii) -2- -oxo-2,3- -díh .1 d i o ~n ~ .1 ri o o ] - ~ 1 ~ i 1] me tií I } ber izoato, ti composto d.O título j io.i obt ido (81%) : : MS (ES m/z 4 4 8,1 ÍM 1) . Sínt ese de 2 ~ í 3 -[3 - (6- b.i dr ox i-l,3-b enzo dioxo Ι-5-il / -3- (hid roxrmet r 1) -2- oxo-2 / -·' díh i dr o- 1 H “indol- 1 - i 1 ] prop i 1 1 “ ' n c; r\ nd.ol.-l, 3 {2 H) - diona A . Sintest a de i- r3 “ í I r 9 O ic xo _c ,3-dihi dro- i s o i n dol-2- i Ί 'j “ prop 11]-1H- ind r', Ί — 2,3-d ion cX Segu.in cio r') X rocec .ime n t o X, 3. X. como des o r i t. a na PREPAR e. pAO ·") J\ e faze V cl 2-1 cl Ç- oes nau cr ít Z C 9- S Ό ara subst ituir (2- brom oetil)c rcl opr opano CC na 2 - ( 3- br omoprot rl)- 1 H~ i s oindol - 1 r X (2 H) -diona, G co mpost O t lo t í t ui O J-. O.L O O t ido (92 7 } : G RMN (3 0 0 Mí-Iz, CDC lo) δ ‘7 , 30 .. '7 7 Q ím, 4 H) , 7, 61 -7,5 6 (m, 1 b) , 7 £ 9 -7, 4 6 (m, 11 ) r ^ , 18 9 d b 1H) , / f v / -7,05 (m, ]. b) , 3, 7 2 -3,60 ( m, 4H) , 1, 9 7 -1 , 92 ím r 211 } » 3. S íntese de 9 „ í 3 _ 13 _ : : 1. ti roxi _3 - í 6- nidroxi -1,3 odioxe 1 „ CP „ ri)- 2-ΟΧΟ-2 , 3- du.h idro- 1H- ind.c i - 1 - il }propil } “ 1 5 - i s o i Γ: Ci O J. - 1 f (2 H) -diona Seguin GO o t rocec imç Π '9 O tf il cc >mo des crit a na PREPAR 9 G Λ O 2B, θ T. cX Z Θ Γ] G 0 V C riaço não c r i ti tas pai ~a s’ 1 p C t - cair 1 - (2- crci opropi.1 e t z lo) -l.H-r ndo 1 - x, 3- d.i on a. com 1 - [3- (1,3- dioxo- 1 , 3- dihr dro-iso ind o i - 2 - r 1) -pr opr 1 1A -i ndol-2, *3 ... /) -) ti -!~ ona. o comp c sto do titulo ioi ob tido i r\ /~ ( 9 O % ) : H 9jy :n í 3 0 0 MH z CD Cl 3) δ 7 8 6“ ,78 (m, (m, 2H) 4H) , 6,15 1,21-1 r 13 (m, 2H) , 7, 00-6, 97 ím, 1H) , 6,87-6,85 (s, 1H) , 5, 86-5, 844 (m, 2H) , 3, 69-3, 65 ím, 4H) , 3,69-3,65 162 2,46-2,45 (m, 1Η), 1, 94-1, 87 (rn, 2H) , MS (ES +} m/z 473,4 (M - 17) . C. Síntese de 2-í3-[3-(6-hídroxí-l,3-benzodíoxol-5-il)-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il]propl1-1H-isoindo1-1,3(2H) -diona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 1D e fazendo variações nâo criticas para substituir 4-bromo-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-i-pentilo-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona com 2-{8-[3-hidroxi-3-(6-bidroxi-l,3-benzodi oxol - 5-i 1) -2-oxo-2,3~dib.id.ro~l .H-indoi-1 -r 1 ] propi 1} -1H “isoindoi-1,3(2H)-diona, o composto do titulo for obtido (94%): Hl RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,81-7,78 (m, 2H) , 7,70-7,67 (m, 2H) , 7 , 32· -7,27 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 1K) , 6,90-6,87 ÍH), 6, 54 (s, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 5,86 (dd, 2 H) , 4,82 (s, 3,96-3, 6 6 ím, 4H.) , 2,17-2,04 (rn, 2H) , MS (ES +} m/z 457, + 1) . D. Síntese de 2-í3-[3-(6-hídroxí-l,3-benzodíoxol-5-íi)-3-(hldroxrmetrl) -2-oxo-2,3-dlhídro-Í.n-ínáol-l-í 1] propr } -1H-isoindol-1,3(2H)-diona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 1E, e fazendo variações não críticas paira substituir 4-bromo-3- (β-hidroxi-l, 3-benzodioxol-5 -11) -1 -pentil-1,3-dihidro-2LT-ind.ol-2-ona com 2 - { 3 - [3 - ( 6~hid.rox.i~l., 3~ben zodioxoi~5~.il )-2.-oxo-2,3-drhidro-ld-indol-1-il ] propi 1) -líf-isoindol-l, 3 (2H) ~ dionaL, o composto do titulo foi obtido (94%) como uma espumai, sólida: RMN (30 0 MHz, CDCI3) δ 9,20 (s, 1H), 7,81-7,79 (m, 2.H) , 7,68-7,61 (m, 2H) , 7,35-7,25 (rn, 2H) , 7,16-7,14 (m, 1H) , 6,90 (d, 1H), 6,80 (s, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 5,86 (dd, 2H) , 4,64 (d, 1H) , 3, 67-4, 13 (m, 5 H) , 2,18-2,05 (m, 2H) ; ;3C RMN (7 5 MHz, CDCI3) 8 180,6, 168,6, 151,2, 147,8, 143,2, 141,2, 134,2, 134,2, 131,9, 130,0, 128,7, 125,1, 123,2, 113,9, 163 10 8,7, 108,3, 101,8, 100, 6, 64, 9, 58, 0, 37, 6, 36, 1, 26, 5; MS (SS 4) m/z 4 8 7,3 (M 4 1) , PREPARAÇÃO 7 Síntese de 2-(2- [3~ {6~hid.rox.i~l., 3-benzodioxol-S-il} -3~ (hidroximetil) -2-oxo-2,3~d.ihid.ro~ln-.indo.I-1-i 1 ] etil} -1 H-isoindol-l,3 (2E)-diona A. Síntese de 1-[2-(1,3-áloxo-l, 3-dihldro-lsolndol-2-.ll) -etll] -lR-i.nd.ol-2,3-d.iona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações não criticas para substituir (2~ bromoetil)ciclopropano com 2-(2-bromoetil)-lH-isoindol-1,3 (2H) -diona, o composto do titulo foi obtido (75%) : ]Ή RMisi (300 MHz, CDCI3) 6 7, 85-7,78 (m, 4H) , 7, 65 (td, 1H) , 7,55 (dd, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,12 (t., 1H) , 4, 00-3,80 (m, 4H) , MS (ES 4) m/z 321 (M 4 1), 343 (M 4 23). B. Síntese de 2-{2-[3-hidroxi-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-11? - 2 - o x o - 2,3-dih.rdro-l .E-rndol-1 -11 j eti 1} -1 H-i solndol -1,3 (2li) - diona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2B, e fazendo variações não críticas para substituir 1- (2-ciclopropiletilo)-lA-indol-2,3-d.iona com 1- [2-(1,3-dioxo- 1,3-drhidro-ísoindol-2-il)-etr1j -l/f-indol-2,3-00000, o composto do título foi obtido (99%): 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 85-7,68 (m, 4H), 7 ,29 (td, 1H) , 7,18-6,96 ím 1H), 6,1 L 6 (: s, 1H), 5,8 5 (s, 1H) , 5,82 (s, 1H) 4H), MS (ES 4) m/z 4 41 (M - 17) , 458 (M 4 23). 3H) , 6,88 C. Síntese de 2-{2-[3-(6-hidroxi-l,3-bensodioxol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lAT-ind.ol-l-i.l ] etll} -li?-isoindol-l,3 (2H) -diona 164

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 1D, e fazendo variações não criticas para substituir 4-bromo-3-hidroxi-3-(6-nidroxi-l,3~benzodioxol~5-il)-1-pentrlo-l, 3-dihidro-2ií-indol-2-ona com 2-{2- [3-hidroxi-3- (6-hidroxi-l, 3-benzodioxol- 5~i.].) -2-oxo-2,3-dihidro-iH-indol-l -il. ] etiI} -1A-isoindol-1,3(2H)-diona, o composto do título foi obtido (90%) como um sólido branco: :lH RMN (30 0 MHz, CEROD) δ 10,15-10,05 (br, 1H) , 8,66-8,58 (m, 4H), 8,07-7,70 (m , 4H) , 7, 12 (s, 1H), 7,18 ís, 1H) , 6,70 ís. 1H), 6,69 (s, 1H), 5,50 í s, 1H) , 4,91- 4, 56 (m, 4H) , MS (ES +) m/z 443 (Mel). 5. Síntese de 2-{ 2-[ 3-( 6-bidroxi-l, 3-benzodi.oxoi.-5"i. 1)-3-(hidroximetil)-2-oxo-2,3-dihidro-lfí-indol-l-il]etil}-lfí-isoindol-1,3(2H)-diona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 1.E, e alterando-o para substituir 4-bromo-3" (6-hid.roxí-l, 3-benzodioxol-5-il) -1-pentiI-1,3-dihidro-2li-indol-2-ona com 2-f2-[3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-il]etil}-lH-isoindol-l, 3(2H)-diona, o composto do titulo foi obt ido (56%) : ;H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 9, 97 (s, 1H) , 8, 72-1 b 62 (m, 4H) , 8 , U 7 -7,67 (m, 5H), 7,01 ( s, 1H) , 6 ,,71 (s, 1H) 6 ,70 (s, 1H) , 5,7 9 (t, 1H) , 4,88-4,50 (ir , 6H) , MS (ES + ) m/z 4 55 (M - - 17), 473 (M + D , 495 (M e 23) Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1, 3-di-hidro-2if-indol-2-ona A. Sintese de 1-(difeniirneti 1)-í A-indo1-2,3-drona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações não críticas para substituir (2-bromoetil)ciclopropano com 1,1'-dibenzeno (bromometileno), o 165 composto do título foi obtido (68%) como ura sólido cor de laranja : MS (ES m/z 336, 4 (M 23}, B. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il) -1,3~áihidro~2]7~lndol~2~ona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2B, e fazendo variações não críticas para substituir 1- (2-ciclopropiletilo) -llí-indol-2,3-diona com 1- (difenilmetil) — li?— indo.i-2,3-diona, o composto do titulo for obtido (93%) como um pó esbranquiçado: MS (ES +) m/z 474,5 (M + 23). C. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-11)—1f3-dihidro-2jff-indol-2-ona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 20, e fazendo as variações para substituir 1-(2-ciclopropiletilo)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-I,3~benzodioxoI~5-il) -1,3-dihidro-22í-indol-2-ona com 1- (difenilmetil) -3-hidroxi-3- ( 6-hidroxr-l, 3-benzodioxol-5-.il} -1 s 3-d.í-b.id.ro-2.fí-indõl-2-ona, o composto do título foi obtido (84%) como um sólrdo esbranquiçado: MS (ES a) m/z 458,4 (M 23) , D. Síntese de 1 - (difenilmetil)-3-( 6-hidroxi-l f 3-benzodi.oxol-5-11) -3- (hidroximetil) -1,3-dihldrO--2n-lndol-2-ona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO IE, e fazendo variações não criticas, utilizando 1-(cl.1 fenilmet.il)-3-( 6-hidroxi-l, 3-benzod.ioxo.l-5-i 1) -1,3-drhid.ro -2n-indol-2-ona para substituir 4-bromo-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-i1)-l-pentil-l,3-dihidro-2A-índol-2-ona, o composto do título foi obtido (56%): MS (ES +) m/z 488,3 (M + 23) . 166 PREPARAÇÃO 9 Síntese de 1- [3- (benziloxi) -propil] -3- (6-hidroxi-1, 3- benzodioxol-5-il) -3- (hidroximetil) ··· 1,3-dihidro-2H-indo 1-2 -ona A. Síntese de 1-[3-(benzi loxi) propil]-1 AT-i.nd.ol-2, 3-d.iona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 1Ά, e fazendo variações não criticas para substituir 4- br OIT loindo re cc >m í . S cl l, λ. na, e 1- -bromope nta no CC 3m é :ter be nzí rico ' < — br ornopr opi i, o comp o sto do titu lo for 1-h .. d o (95 o. \ Ό / com o um xa ;pe ar narelí 3 p· ál idt ·_) ; • 1 ; ri Kl· IN (300 MH: cr dci3: ) δ ^ — 6, 92 (m / 3H) , ‘-z f (s, 2H) f 3, 8 4 (t, 2H), 54 0 - f -- :h) , o 2.. f 03- 1,94 {m r 2H) , MS í E ; s+) m/z /. :96; 3 (1 4 4- 1 } , 318 > 3 (i í\ 23} • R Antes e de '1 _ r 3- fb· ; oZi. loxi )propilj — "r - -híc ir· oxi- . 0 „ /' -2 V 6 “ h .idr oxi- J- f 3- benzo d roxo >1 ~ 5 - í I) 1,3- -dih Q J. O ~ ./..tl ~ -indol- -2 -ona Segu 1 Γ: d 0 r-> r~ roce H íme ]") "d ("3 C'' pjf! ρ ·Η ^ o. r·' y' i to na P 'REP ARA. r ãg 1C,

e fazendo variações não críticas para substituir 4-bromo-l-pentil-lH-indol-2,3-diona com 1- [3- (benziloxi)-propil]-1H Ί '"· H ol -2 — ''j rn 4, O compost 0 do titulo 1 : 01 ob t rdo RMN ( —, r\ b (j 0 MHz, CDC13 ) δ 9,4. 2 ( s, 1H) , 7,3 1 62 ( rp, f \ 1 l L ^ 8H) , c 9 n \j f ZJ \J (d, ) r b , 61 (s, 1H) , 6,23 (: 1 tí) f ...; w 6 ” 0 f 83 (m, 2H), 4,4· 4 (s, 2 H) r o 88-3,73 (m. 2H), 3, 46 (ΐΑ 2H) , 2 f 0 6 - 1,8 5 (m r'í Γ-Τ ) 1 f MS (ES + } m/z 416, 3 (M - 17), 45* 5,3 (M + 23) • /“1 Sí n tese de oen: z iloxi)propd _ 1 ] „ 3-(6-hic Iroxi· -1,3- ben zo dioxol-5-ii)-1 , 3 -dihic iro -2A~rndoi-2- ona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 1 D, e fa zer ri 0 V f iriaç Ões não críticas para substituir 4- brorru ) -J hidr o x i m '7 , - (6 “hid.· Oxi-1,3- -benzodi .0x01-5- 11)-1- P& n.t rio-: ; 3 " dihr dro ... O J... 4 1 A. ndoi- 2 - ona com i-[3- (benziloxi)- ip zC opri -3- hidr oxi „ 0 ^ j - í 6 -hidroxi-1,3- “ i.) 0 n. a ti cl _l 0 x o _l “ 5 “ il)-1,3-díhidr O “ 2 i-i- j. ri cl 0 1-2 “ O í ia, 0 c 0 riposto do titulo ro.i obtido (92 %) : RMi 167

(300 ΜΗζ, CDC13) 87,42-6, 95 (m, 9Η) , 6,56 (s, 1Η$ , 6,24 (s, 1Η) , 5,86 (ABq, 1Η) , 5,81 (ABq, 1Η) , 4,99 (s, 1Η), 4,42 (s, 2Η) , 3,91-3,76 (m, 2Η) , 3,46 (t, 2Η) , 2, 03-1, 93 (m, 2Η) , MS (ES +) ια/ζ 418,3 (Μ + 1) , D. Síntese de 1-[3~ (benzlloxl)-propllj~3~(6-bidroxi-l, 3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1, 3-dihidro-2ff-indol~2-ona Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 1E, e fazendo variações não criticas para substituir 4-bromo-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-pentr1-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona com 1- [3- (benziioxi) ~prop.il] -3- {6~hid.roxi.~l, 3~ benzodíoxoI-5~íi) ~1, 3~dihidro~2i-/~indol~2-ona, o composto do título foi obtido (93%): MS (ES +) m/z 448,2 (M + 1). PREPARAÇÃO 10

Sintese de metil 2~{[3~(6~hidroxi~i,3~benzodioxoI~5~iI) ~3~ (hidroximetil)-2-oxo-2,3-díhidro-ln-indol-l-il]metil(benzoato A. Síntese de metil 2-[(2,3-dioxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-il) metiljbenzoato

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações não críticas para. substituir (2-bromoetii) ciclopropano com metil 2-(bromom.et.il) benzoato, o composto do título foi obtido (68%) como um sólido amarelo: Ã-ϊ RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,05 (dd, 1H) , 7,64 (dd, 1H) , 7,50- 7,31 (m, 3H) , 7,22 (d, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 6,72 (d, 1 Η) , 5,41 (s, 2H), 3,95 (s, 3H) . B ._Síntese_de metil_2~{ [ 3-hidroxi-3- (6-hidroxi-l, 3- benzodioxol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-il]metil} benzoato

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2B, e fazendo variações não criticas para substituir 1~(2~ 168 ercioproprletrlo) ~1 .H-indo 1-2,3-diona com metil 2- [ (2,3-dioxo-2 f 3-di.h.rdro-l.H-lndol-l-lI) met 11 ] benzoato, o composto do titulo foi obtido (97%) como um sólido incolor: ]H RMN (300 MHz, DMS0-; :b) δ 9, 29 (s , 1H) , 7,9/ (dd, IH) , /,53-7,36 (m, 3 H), 7,28 i is, 1H), 7,10 (td. 1H) , 6, 96-6, 83 (m, 2H) , 6,59 (d, 2H) , 6, 25 1 ;s, ih), 5, 95- 5,86 (m, ZR), 5,31-5,07 (m, 2.H) , 3, 88 (s, 3H) , MS (ES +) m/z 456,1 (M 4- 23). C. Síntese de metil 2-{[3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-2-oxo-2,5-dihidro-lH-indol-l-il ] metil]benzoato

Seguindo o procedimento como descrito na. PREPARAÇÃO 2G, e fazendo variações não criticas para substituir 1-(2-ciclopropiletilo)-3-hidroxí-3-(6-hídroxr-1,3-benzodroxoi-5-i1)-1, 3 — dihidro—2H—indo1-2-ona com metil 2-{ [3-hídroxi-3-(6-hidroxi-1,3-benzodioxol-5-i15 -2-oxo-2,3-d.rhi áro-lH-i ndol-l-il]metil}benzoato, o composto do titulo for obtido (100%) como um sólido branco: 31 RMK (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,32 (s, IH) , 7, 94 (dd. IH) , 7,50-7,34 (m, 2 H) , 7,2 6 (d, IH) , 7,0 8 (t, IH) , 7, 0 0- - 6, 8 6 (m, 2 H), 6,76 (5, IH) , 6, 6 4 (d, IH) , 6, 38 ( S ! IH) , 5, 98- -5, 86 (m, 2H) uma 5 ,34- -5,12 Çm, 2 H) , 4,88 (s, IH) , 3,87 (s, 3H) ; MS (ES +) m/z 418,2 (M 4- 1). D. Síntese de metil 2-{[3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-3-(hídroximet il) -2-oxo-2, 3-d.ihld.ro-l R-lndol -1-11 ] meti 1} benzoato Uma solução de metil 2-{ [3-( 6-bidroxi-l,3-benzodioxol-5-ii)-2-oxo-2,3-dihidro-lE-rndoi-1-il]metil(benzoato (17,1 g, 40,0 mmol) e paraformaldeido (10,3 g, 330 mmol) em THE (500 mL) foi desgaseificada por borbuihamento através de árgon durante 2 horas. A esta. solução foi adicionada uma solução de diisopropilamida de litro (45,1 mL, 2 M solução, 90,0 mmol) lentamente a -78°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a norte e interrompida a reacção com solução 169 saturada de cloreto de amónio. A mistura foi concentrada in vácuo para. remover o THF, seguido pela adição de acetato de etilo (500 mL). A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuc até á secura. O resíduo foi recristaIizado a partir de acetato de etiio/bexanos para dar o composto do titulo (13/7 g, 75%) : dl RMN (300 MI-Iz, DMSO-ds) δ 9, 2 0 ( s, 1H) , 7 , 95 (dd, 1H) , 7,53-7 ,33 (m, 3H) , -0 o co í Oó co (m, 4H) , 6, 53 (d, 1H) , 6,25 (s, 1H), 5, 93-5,86 (m, 2 H) , 5, 31 5, 07 (m, 3H) , 4,2 b ~ 4 , 17 (m, 1H) , 4,00- 3, 92 ím. 1H) , 3,88 (s 3H$ , MS (HS + ) . m/z 448 ,3 (M + D PREPARAÇÃO 11 Síntese de ác ido [3 - (1,3- benzodioxoi- -5-il)-2- -OXO” i-pentilo 2,3-dihidro-l AT-in.d.oI-3-i.l ] acético A. Síntese de 1-pentil-Id-indof-2,3-diona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações não criticas para substituir (2-bromoet il) ciciopropano com l-b.romopenta.no, a titulo composto foi obtido (85%) como um sólido cor de laranja: /1 RMN (300 MHz, CDC13) δ 7, 60-7, 52 <m, 2H$, 7,08 <td, 1H), 6,87 (d, 1H) , 3,69 (t, 2H) , 1,74-1,61 (m, 2H) , 1,40-1,28 (m, 4H) , 0,86 (t, 3H) . 3. Síntese de 3- (1,3-benzodioxol-5-il?-3-hidroxi-1-pentrlo-1,3 - d i h 1 d r o - 2 H -1 n d o 1 - 2 - o n a A uma solução de l-pentil-ÍH-índol-2,3-diona. (2,80 g, 12,8 mmoi) em THF (50,0 mL) foi adicionado .3,4- (metilenodioxi) de brometo de fenilmagnésio (14,0 mL, 1 M solução de THF, 14,0 mmoi) lentamente a -78 °C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h e interrompida a reacçâo com 170 solução de cloreto de amónio. A mistura, foi vertida, em água. (150 mL) e extraída com acetato de etilo (200 mL) . A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado ir vácuo até à secura. O resíduo foi submetido a. cromatografia. flash. em. coluna para dar o composto do título (3,10 g, 71%) como um óleo cor de laranja: ;H RMN (300 MHz, CDCls) δ 7, 34-7,23 (m, 2H) , 7,05 (t, 1H) , 6,91-6,85 (m, 2H) , 6, 83-6, 78 (m, 1H) , 6,71 (d, 1H) , 5, 32-5, 89 (m, 2H) , 3, 82-3, 55 (m, 2H) , 3,40 (br, 1H) , 1,76- 1,61 (m, 2H) , 1, 39-1,23 (m, 4H) , 0,87 (t, 3H) .

Cd Síntese de 3-(1,3-benzodloxo.l-5-11)-1 -pentí 1-1,3-dihldro-2A-rndoi-2-ona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2C, e não realizando - variações não críticas para substituir 1-(2-ciclopropiletilo)-3”hidroxi”3-(6~hi.drox.i~l,3-benzodioxol -5-rl)-1,3-dihrdro-2A-rndol-2-ona com 3- (1,3-benzodíoxol-5-il)-3-hidroxi-l-pentil-I,3-dihidro-2H-indol-2-ona, o composto do titulo for obtido (90%) como um óleo : "H RMN (300 MHz, cdci3: ) 5 7,30 (td, 1 H) , 7,14 (d, 1H) , 7,03 (td , 1H), 6 / 89 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H) , ( 5, 67 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H) ; 5,90 ( s, 2H), 4,50 (s, 1H), .3,81 -3, 62 (m, 2H) , 1,7 6-1 , 62 (m, 2H) ; , 1,41- 1,28 (m, 4H) , 0,88 (t, 3 H) ; 13C RMN (75 M Hz, cdcIs) δ 176,8, CO l·—* , 147,2, 14 3, 5, 130,0 , 129,4, 128 74, 125,1, 12 z, 9, 122,0 , 108,7, 108, ( 5, 101,1, 51,9, 40,4, 29, 0, 2 7,1, , 22,3, 14,0. D. Síntese de me til (3- -(1,3-benzodioxol-5- ri) - 2-oxo-l- pentil- 2,3-dih.rdro-l H-rndol-3-r 1 ] aceta to A solaçã.o de 3-(1,3~benzodioxo.i~5~.il)-1-pentil-l, 3-dihrdro-2A-rndor-2-ona (1,00 g, 3,10 mmor) e bromoacetato de me ti lo (0,44 mL, 4,60 mmol) em THF (20,0 mL) foi 171 desga.seifiçada fazendo borbulhar através de árgon durante unia. hora. Hidreto de sódio (0,19 g, 4,60 rnrriol) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante lhe arrefecida com solução de cloreto de amónio. A mistura foi vertida em água (150 mL) , e extraída com acetato de etilo (200 mL). A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado in vácuo até à se cu ra, 0 re s i du 0 foi SI ibme t ido a croma t; q q X afra fl ash em colu na para ti C r: o co mposto do t iti lo (0,9 ‘-Z 9 / 7 6 %) c orno um ο I β o i n (•Ί r-·, | γ : ]H R MN (300 MHz, CDC 1-3) δ 7, 30 .td, 1H) ’ 1 / t ,25 (dá, 1H 5, 7 ítc b 1H) , 6,89 (d, 1H), 6, 81 d, 1H), 6, 74- 6, 65 (rn , 2H) / 5, 90 ” 'O 8 7 ( Tf: , 2H) ' < f 71-3,64 (m, 2H), 3, 4 5 ( d, il-I) , 3, 41 (s ; 3H) , 3, 18 (d, 1Η) , 0 /4-1,60 (m, 2H)f 1,2 9-1 , 22 (m, 4H) , 0,8 5 (t, 5H) r ^ 2MISÍ ( 7 5 M Hz, CDCl -3) δ •1 ç c 0 1. / / , D , 17 0 ,0, 147, r\ 3 f 147, 3, 141 r\ f $ 1 / -p f X - ^ 0, 131, 3, 128, 0 f 124,6, 122 , 3, a r\ J. .1. Lx f Q - s 10 8,' 7 108, 1, Ί 0 7 â 1 f J. i f -z f υ 1,2, 52,8, 51,6 , a .1, 8 , λ r\ ,4, 29, 0 r <-· 6,8, 22 f s > 14, 0; MS (SS + ) m/ z 4 18, 1 (1' 1 e 23) , 39 6, 1 (M 1) • m"' 31 nt ; 0 c; 0 r]p [3- - í 1 ,3-ber .ZOdi axoi -5-11)-2 -OXG -1-pent.i i -2 / —1 dihi áro ~ 1 H~ i nd. t i - 3 - - i 1 ] ácid.c acé cico A uma solução de metil [3-(1,3-benzodíoxol-5-r1)-2-oxo- I-p entil “dl hídro- iu-i ndof-3 -il ] ace ; t a t (5, 9 0 g, 15,0 ramo 1'> p -L. t ---- m ΪΗ F/água (2/1 v/v, : 1.20 mL; ) f O x Ci Ό A. O . '! f', U3 ado mono- h id -TL 0 TL O de h idr óxido de 1 ítío ( 1,2 6 g, 2 8 / 'w' mm ol) - A mistura foi agi fada a tempe matu (X 0 diU bie nte du rante a nc arte. A mal ona THF foi remov ido in vac u 0 e f 0 i. ad. íciona agua íi5U ml, ; * h sol ·; ·; í lo for ext X cl. .1. '0 ci com . ae/ atat LO de et i 1 .. O / hexanos (1 / 3 V/ v, 5 'X / \J mL) . A c 3 3 ΓΓ1 0.0.0 d.0 dg1 Li 0 fn i aci; 0 g f: içada com sol Li O Cl O 1 N ae HCI at< é qu e 0 va ior de pu at rngiu r e extraída com acet :ato de etilo (200 1 mL} , A cara a da rgânic a f oi lavada com água <· / 0 tp C 8 S Ο ’Ο Γ Θ su lf ato de 0 O áio e f ]. 1. Τ' Ί" Ά ("Ί 0 G f i 1. trado 172 foi do concentrado in vácuo até à secura para dar o composto tít u lo ( 5 r 00 σ , 8 8 % ) co m.o ura sói: i Hn hrô tnco: J48 RM IN ( 300 MHz, CDC 1 3) δ ' / 2 9 (td, 1H) , /,21 (dc b 1H) , 7,0 5 (td , i: 3) , 6, 87 (d, 1H ), ò / 6 (d, 1 H) f 6, '·? r·, ^ ! ri "" 9 (d, i - í rn; 2 H 3, 5,30-5, (m. 2H) , 3, 6 c. ( r 2H) / 3,43 «d, 1H ) , 3 ,11 (d, 12 -J O ! h-i 55 (m, 2 H ) , 1 9 ... f 6 -1 / --· 2 (íí • / 4 H) , 0,8. 5 (t, 3 H) ; 13C 1 IMN (75 MHz, CDC 1/ δ 17 8 f O 2.. f 17 4, 0, 14 8, 0, 14 7,1, 14 Γ 9 f 4? 132,6, 13: I-, 4, 1 9 >< 7 — > ! 12 4 f * / 22/7 r 113,8 , 10 8, 9, 1 08,1 / 107, 2, 101,2, 52, 6, Δ i S / [\ v / 4 S 29 , 0, 2 6 ,6, 2 9 9 1 4,0; MS í e s 1: ! ni/z 4 04, 0 (I d 23) , 382 , 0 (M f 1 ) . PREPABAÇÂO 12

Sint ese c le áci· io 2 S -J d / 3-ber ZOd.l 0X0 1 - 5 - d 1) - 2 -oxc - 1 - per; 2 rl- 2,3 dihrd ro -117- indo Ί — 2 .lj prop anói co ’Δ Sinte ;se dt 3 ITI - _[3--( 1,3- ben zodic x 0 ]. - 5-.il ) -2 -ox pent i 1-2, 3-d.ihi d.ro- Π” i: d C ]. - 3 - i i]pr opa no a to Segu indo c prc ocedime ato c omo de s cr i tc i 1 cl PRE PAR PíÇA1 J 11 /7 f 0 r azendo V 3. Γ j_ c c O td í 3 nâ O c rit ICdS para 3 L.Í.X., 9 1" 7 2 α i r brorr oacet ato c le net. .1 O coin rnet .il 3-b rornoprop i.on a t. 0 Λ', comp os to do tit ulo foi ob tido í 7 6 % c .uno u rn 6 ]. eo i ncc d. 01 1 77 RMN (300 MHz, CDC1 - ) δ ‘‘7 ,28 ( td, 1H) ’? ί ’ f 17 ( dd, 1H f ’7 , 0 6 (td. 1H) , 6,8 9 (d, 1H) f 6, 84 (0 , 1H ) , 6, 7 7 (dd, il-I) (d r ·- , 68 (d, 1H) , 5,89 -5,84 ím. 2H) ? O c f 67 (t , 2H ) , 3,53 í s, 3H) , p, í- r 69- 2 , 56 (rn, 1H) , z,5 a -z , 41 (ni, LH) , 2,2 1 -2 , 0 8 (ni, 1H) , J. F 9 9-1 , 8 6 (;n, 1H) , 1, 7 2 „1 hQ ·*· / -· (m, 2H) / 1 ,38-1 , 24 (m, 4 H) , 0, 8 5 (t • / 3 H 13^ RMN (75 MHz, CDCI R ) Λ 2 r'l 7 0 1 ! F \j f Ί Ί 9 / -4- ; 19 / , 9, 146, α -- ; 14 3 ; ^ f 133, 5, 1 21 9 - -L / w f 128 ,' ·Δ ϊ 12 9 / 9 -r 122, r 9 ; 120, 1, 108, 1 ; 10 8 , 1, 107, 6, 10 ± r ± F 9 rn 9 ^ f ^ r 9 i 9 Δ f: 9 + y — ! 9 f 4, 29, 5, 2 9, 1, 2 > r Δ , 2 p. r f 14,0 ; MS (E S ê ) ΪΠ / 4' -0, 1 (M a 1) , 4 9 9 9 f w (M + 2 3} 173 3 * Sinte esc dn 3 0 i ( do 3- [3- (1, 9 — 6 enzo droxol ~ 5 - i .1.) - 2-ox /•χ- 1- pen ti1-2, 3- d i hi d.r 0 ~ 1H -i n ci o i - 3 - ir] Pr opan ο ΐ c o Segn in do o p ro C0 dimento c omo CUS 3 O X _L to na PREPARA' ÇAO 11 E, .c vi 1 'azendc variaç; 3 o 3 não crlt; •j o < p '9 a x ci substr . t u i r me ítil r 3- d, 3~benz od ; Λ', xo].- 3 ” 11 \ — 2-oxo-l -pe ntr 1-2, 3-drhi fj γ· m 'j indo S - 3-i J-. ] 3 C6t 31 0 com t ΊΟ "0 ri ] 3- [3- d, 3 ”b en zo dioxol ~5-.il)- 2-ox o- 1- pen t i I - 2 , 3 — di hidr o- 1 li ·... í ndol-3- ri] propano ato, o comp do tit u 1 o fo r ob tido ! 92 O, ) como um sói ido incolo r: MS {. SS-) ITí /z 3 94 ! 2 (M - 1 -L / • PREPARAÇÃO 13 Sin i-0qp CU"' s - (4, 5- dr t Ί uoro-2- rox if en rl)-3- (hidrox imet il \ ... } 1-P entil- 3- dihídr 0 “ 2 n -fndol- 2-o na A. S ínte S0 de 3- (4 -difluo ro- 2-b id.ro xifeni l)-3-hr droxi- 1- pen til-1, di hidr o - 2 H -i ndol-2 - ona Segu in cio o c r- r ;ce idimento t :al c;o: to d< sscriti s na PR EPAR AÇ AO 2B, e f a zend; 3 V 3 ri . o. c; 06 s não c r i tic as p era. s· ibs ti. t. ui í. r: 1 ~ ( Z “ CiC loprop ri et rio) -1 LJ_ L1 zndol-2,3 -di ona co m 1-penti1-1 H- in do I- 2 f 3 -diona f Ί d -- ΐ ~ , -r ;en 7. 0 idioxol 5 - o 1 com O /> ... .-s .fiuoroí :enol, o com posto dc > títul .o fc ) J_ obtido (3 i%) . 1 í.T RME ( 30 0 MH z , CE 16 Ί -3) β 9 C. Q — ‘-'Λ / 65 (br, lt 0 , ',51-7,': [ 1 (m, 2 H) , 1 / x -7,21 (m, 1H \ / / £ 0 9-6,57 (m, 3Η \ } s 4, J L.8-4, 14 (b r, 1H) , 3,78 -3,58 i ;m. 2H \ ) / f ’ 6-1,62 ( m; 2 H) f 4 0 -1,28 ( m, 4H.) , o, 8 7 (t., .3H) , MS (E s 4.) m/z 33 0 ( M Ί '7 -s 7 0 V M f 23) > ni a Sin te; tp r le S ~ {4, 5- dif1u o r o ” 2 —1··, -j d rox ifeniI }-1-pen -1-· -j ! _ i / 0? _ drh idro-2 H” ind.ol- 2 - on 3 0 iTi scrito na ?: REPARi VÇÃO 2 C, as para subs titui: r 1-(2- idr oxi-l, ,3-ben Z O O J- O κ0I-5- C C )m 3- (4, 5-dif Iuoro-2- 2 .. ; dihid: r 0 2 li- indol -2-ona,

Seguindo o procedimento comc e fazendo variações não criti eiclopropiletrlo) -3-b.id.roxí-3- (6-il) ~1 f .3“dib.id.ro“2.H'~indoi“2“ona hrdroxifenii) -3-hidroxi-l -pentii- 174 0 CQJ riposto 0.0 t . í tu lo i 0 bt íd: 0 (9 8%) : RMN (30C ) MHz, CDCi3 ) δ 7,4 6” ' / (m, H) ''7 f ·' ,0 3- 6, 68 (m, : 3H) , 5, 03 (s f 1H) , 7 6- 3, 6 7 (rr 2H) f j- / 1 O" 62 (m / !H) , 1/10- 1,28 (rr 1, 1H) / 0,87 (t O ; H) , MS (ES 4 } m/z "2 32 (M + 1: ' > Si ntr use de p _ ( 4 / * -dif 1 uoro- 2-hi dro x.i f en 1 4 \ _ 9_ (h idr oxirnet i I) -1 - O· ent r 1- 1, 3 ” d. rh Ί d ' tvo~2 H - ind.o 1-2- O Π 3 Seguind O O T :^r oced limen to cc imo 0 ^sc nrito na PRE PARAÇ ÃO 1E, p fai rendo v; ariaç Ô p ;3 n ão C rit rc as parr i sub; stit u i r 4-br om io-3“ (6 -hrdroxr-i yd zodi ox oi c: rl } L -pen til-1 ? 7 “ '7 .ihr o “ 2 xj. in do 1 “2-ona cora 7 !- {4,5 -d ϊ e iuoro „ 9, -hidr oxif e n i 1) -1- penti 1- -L / dih 1 pS i:o~2H- indol. “2 Cí 1 d ; p-> (96 %) : MS í :es +) ni /z 344 (M PREPARAÇÃO 14 Sln f Cl· se d e 3 (5 ~fiuoro -2 pen ti _L 2 í J dihid ro -2i!“ind' Dl a a ς ^ ntese ri p 3 — (5 -fIuoro -2 1,3 -d rhidrc 5-2 H- i nd. ol“2”On. d Seguir ido 0 pr ocedime ro -1— e f :0i'idO varíaçor ís não C '£. pen ti 1-1.h-í .ndo 1 - 2, 3-diona C' 7 -b enzodi .0x0.].“ 5“ ol C ΟΙΓ: /j „ foi ibtrdo (53% ) : d-I RMN t 1H) ί "? 9 3 ... C73 co (m , 6H) , 6 1H) r 9 7 Q- ^ f : J 3, 58 (m , 2H) , — i 4H) f Γ; P 7 ' 7 μ ) , MS (ES + >ara substituir 4-bromo-1- '-1,61 <m, 2H) , lf 4i- 1,24 (m, 3 +) m/z 312 (M - 17), 352 (M + 23). 175 B. Síntese de 3-(5-fluoro-2-hiárox.lfen.l.l)-i-pentíl-l, 3-dihid.ro-2 E- lndol-2-ona A uma solução de 3-(õ — fluoro-2-hidroxifenii)-3-hidroxi-1-pentil-l,3-dihidro-2#-indol-2-ona (2,42 ci, 7,35 mmol) em dicIo.rometa.no (10,0 ml *} foram adicionados ácido trifluoroacético (1,00 m.L) e trietilsilano (1,00 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reacçâo foi agitada a 40 °C durante 15 horas e concentrada in vacuo até a secura. 0 resíduo foi triturado com éter para dar o composto do título (2,10 g, 91%) como um sólido: MS (ES -;-) m/z 314 (M f 1) . C. Sintese de 3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-3-(hidroximetil)-1-penti 1-1,3-díhidro-2li-indol-2-ona A uma solução de 3-(5-fIuoro-2-hidroxi.fen.il)-1-pentíl-1,3-di.hid.ro-2 .H-.indol-2-ona (2,10 g, 6,70 mmol) em THE (20,0 mL) foram adicionados para formaldeido (1,76 g, 58,8 mmol) e di-isopropilamida de lítio (7,35 mL, 2,0 M em THF, 14,7 mmol) a 0°C. A. mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 2 horas seguido peia adição de solução de cloreto de amónio (10,0 mL) e acetato de etilo (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre NajSlg e filtrada. 0 filtrado foi concentrado ia vacuo até à secura para. dar o composto do título: :lH RMN (300 MHz, CDC13) δ 9,55-9,10 (br, 1H) , 7,53-6,86 (m, 6H) , 6,57-6, 49 ( m, 1H), 4,74-4,30 (br, 1H), 4,18-4,07 (m, 2H) , 3, 79-3, 60 (m, 2H) , 1,77-1,61 (m, 2H) , 1,41-1,24 (m, 4H) , 0,87 (t, 3H) , MS (ES +) m/z 326 (M - 17), 366 (M + 23) . PREPARAÇÃO 15 Síntese de 3-(5-bromo-2-hidroxifenil)-3-(hidroximetil)-1-pent.il-1,3-dihidro-2.H-ind.ol.-2-ona 176 A. Síntese de 3-(5-broino-2-h.id.roxi feni 1)-3-b.idroxi-l-penti 1-1 , 3-dih.rdro--2 E-rndor-2-ona

Seguindo o procedimento tai como descrito na PREPARAÇÃO 1C, e fazendo variações não criticas parai substituir 4-bromo-l~pentiI~ÍH-índol~2, 3-diona com l-pentii~lH-indol-2,3-díona, e 1,3“benzodiοχοI-5~ol com 4-bromofenoi, o composto do titulo foi obtido (41%) : XH RMN (3G0 MHz, CDC13) δ 9, 46-9,25 (br, 1H) , 7,51-6,80 (m, 7H) , 4,73-4,51 (br, 1H) , 3,73-3,56 (m, 2H), 1,76-1, 60 (m, 2H) , 1,41-1,22 ím, 4H), 0,87 (t, 3H) , MS (SS +) m/z 377 (M - 17), 379 (M - 17), 412 (M + 23), 414 (M + 23) . B. Sintese de 3-(5-bromo-2-hídroxifenil)-i-pentil-1,3-dihidro-2l-í"indol-2-ona A uma solução de 3-(5-bromo-2-hid.roxifen.il)-3-hid.roxi-l -pentil-1,3”dihidro”2/í-indol”2-ona (2,22 g, 5,64 mmol) em diclorometano (10,0 mL) foram adicionados ácido trifluoroacético (1,00 mL) e trietíisilano (1,00 mL) à temperatura ambiente. A. mistura de reacção for agitada a 50°C durante 15 horas e concentrada in vácuo até à. secura, para dar o composto em titulo: MS (ES +) m/z 374 (M f 1), 376 (Me 1) . C. Sintese de 3-(5-brom.o-2-hidroxlfenlr)-3-(hld.roxlmet.il)-1-pentil-1,3-dihidro-2fí-indol-2-ona

Seguindo o procedimento tai como descrito na PREPARAÇÃO em 14C, e fazendo variações não criticas para substituir 3-(5-f Iuoro-2-hrdroxifeniI) -1-pent.ir-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona com 3-(5-bromo-2-hidroxifenr1)-1-pentil-1,3-dihidro-2H-indo1-2-ona, o composto do título foi obtido: MS (ES +} m/z 386 (M - 17), 388 (M - 17), 426 (M + 23), 428 (M + 23). 177 Síntese de 3- (5-cloro-4-fluoro-2- (hidroximetil) -l-pentil-l, 3-dihidro--2i?-indol-2--ona A. Síntese de 3-(5-cloro-4-f lu.oro-2-hid.roxifenil)-3-h.id.roxi-1 -pentiΙ-l, 3-d.ihid.ro-2π-indol-2-ona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 10, e realizando variações nâo criticas para substituir 4-bromo-1-pentíl-lH-indol-2,3-diona com 1-peirtii-l.H-indol-2,3-diona, e 1,3-benzodioxol-5-ol com 4-cloro-3-fluorofenol, o composto do título foi obtido (3 3%) : :lH RMN (300 MHz, CDCi3) δ 9, 80 (s, 1H) , 7,52- 7,41 (m, 2 H) , 7,23 (t, 1H) , 6, 96 (d, 1H} / 6,84 (d, 1H) , 6, 80 (d, 1H), 4 , 15 (s, 1H), 5,7 9 3,58 (m, 2H), 1 ,7 6- 1, 6 2 tm, 2H), 1,40-1,28 (m, 4H), 0,87 (t, 3H) , MS (ES + ) m/z 346 {M - 17), 386 (M + 23). 3. Síntese de 3- (5-cioro-4-fluoro-2-hidroxifenil)-1-pentil-1, 3-dihidro-2ií-indol-2-ona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 15B, e fazendo variações não criticas para substituir 3-(5-bromo-2-hrdroxifenil)-3-hidroxi-l -penti1-1, 3-dihídro-2A-indol -2··· ona com 3-(5-cloro-4-fluoro-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-l-pentil-1,3-dihidro-2.H-indol-2-onaí o composto do título foi obtido (99%) : ]H RMN (300 MHz, CDC13) β 10,0-9/70 (br, 1H) , 7,45-7,18 (m, 3H) , 6,98 (d, 1H) , 6, 90-6, 82 (m, 2H) , 5, 0Í (s, 1H) , 3,75-3,66 (m, 2H) , 1/76-1, 62 (m, 2H) , 1,40-1,28 (m, 4H) , 0,37 (t, 3H), MS (ES +) m/z 343 (Me 1). C ._Síntese_de_3- (5-cloro-4-f lnoro-2-bidroxifeni 1) -3- (hidroxrmetr1)-1-pentil-1,3-dihidro-2A-rndol-2-ona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 1E, e fazendo variações não criticas para substituir 4-bromo- 178 3- ( 6-hídroxi-l, 3-benzodioxoI-5 -11) -1 -pentil-1,3-dihidro-2 AT-indol-2-ona. cora 3- (5-cIoro-4-ίluoro-2-hd.droxifenil) -1-pentii-1,3-dihidro”2ií-indol”2”ona/ o composto do título foi obtido (46%): MS (ES +) m/z 36G (M - 17), 400 (M + 23). Síntese de 3- (4-cloro-5-fluoro-2-hidroxifenil)-3- (hidroximetil) -1-pentil-l, 3-dihidro-2if-indol-2-ona A. Síntese de 3-(4--cloro-5---f luoro-2-hldroxlfenlI)"3-hld.roxl-1 -penti 1-1,3-d.ihid.ro-2π-indol-2-ona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 1C, e fazendo variações não críticas para substituir 4-bromo- 1- pentíl-lrf-indo.1-2,3-diona com l-pentiI-l.fí-.indo.l-2,3-diona, e 1,3-benzodioxol-5-ol com 3-cloro-i-fluorofenol, o composto do titulo foi obtido (14%) : MS (ES +) m/z 346 (M ··· 17) , 386 (M + 23) . 3. Síntese 3- (4-cloro-5-fluoro-2-hidroxifenil) -l-pentil-Ί,3-dihidro-23-rndoI-2-ona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 15B, e fazendo variações não criticas para substituir 3-(5-bromo- 2- hrdroxifeniI) -3-hd.droxi-l-pent i 1-1, 3-dihidro-2n-indol -2-ona com 3- (4-cloro-5-fluoro-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-l-pentil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, o composto do título foi obtido: MS (ES +) m/z 348 (M r 1). C._Síntese_de_3- (4-cloro-5-fluoro-2-hidroxifenil) -3- (hidroximetil) -l-pentil-l, 3-dihidro-2if-indol-2-ona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 1E, e fazendo variações não crítica.s para substituir 4-bromo- 3- (6-nidroxi-i,3~benzodioxoi~5-il)-1-penti1-1,3-dihidro-2if-indol-2-ona com 3-(4-cloro-5-fluoro-2-hidroxifenil)-1-pentil- 179

i, 3-dihidro-2HT-ind.oi-2-ona, o (50% para dois passos): MS (ES omposto do título + ) m/z 3 60 (M - li foi 01)0.1. do , 40 0 (M 4 ) „ Síntese de 3-(4,S-dicloro-i-hidroxitenii)-3-(hidroximetil) pentil-1, 3”dihidro”2H”indol-2”ona Síntese de (4 f 5 - d. í c I o r: o - 2 - h i d. r o x i f e n .11) - .3 - h i d. r o x i -1 penti 1-1,3"d.ihid.ro"2n-ináo.l-2-ana

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 1C, e fazendo variações não críticas para substituir 4-bromo·· l-pentil-lH-indol-2,3-diona com l-pentil-llí-indol-2, 3-diona, e :i 7 - -benz .odioxol- 5-ol com 3,4 : d. í .clorofenoi, o compo st. do tít ulo foi obtido (26%) : EI RMI 3 ( 300 MHz , CDC13) δ 9, C C\ ( S ; 1H) ? ' ç 50- 7,40 (m, 2H) , ' / 22 ( t.d, 1H), 7,11 (s, 1 H) 6, 3 3 (d, 11- I) , f :· q & J y kj kj í ^ \ O ; 1H) , 4, 31-4 , 12 (br, 1H) 1 3, 7 Q — 7 ^ ΓΛ O (m, 2 H) r — .,7 6- 1, 62 ím. 2H) uma 1 Δ f + 0 -1 ,27 (m, 4H) , 0, 88 (t • f 31 1) , MS (ES 4) j m/z 3 63 (Μ - 1 7 ) / 4 0 3 (M e 23) . B. q Ί ntes< a de s / Λ I" - 2S O - díC loro ... 2... hidroxifenil) -1- -penti .1- 1( . 3- dih idl‘ „ o í.l v,-· i~ n -indo 1-2- -ona

Se qu í. r: π 0 O proc edimento como de sor i r n na PR ΕΡ.Ά R AC :Ã 0 15B, : f 8. z ΘΓ! .do v a 1 i a v Ο Θ S não crí: 2 d. c a. s P ara sub stitui T 7 - (5 j-A v orno- :-h dro sif eni I) -3-hi droxi-1- penti 1- f dih idro-2 Η- i ndc :i ... 2 - ;na cc im 3- í 4 ,5-dicloro-2- hidr 0 xí ,f eni 1) - 3-hidr oxi -i- pen til- 7 / - dih. G ,JI' ti 2-, LJ_ indol -2-ona, O COT up 0 s 10 ci 0 titu] . O foi oh t i da B 8 0. ) : :lH RMN (: 300 M Hz, CDC1 3) δ : 1.0 (T 0 ” ^ f ·-/ í -O -r-' y 1H) / f 4 2 (t, H) f 7 ' í 32 (d, li H) , 7 ,22 (rd, 1H) , d 0 9 ( s y 1H) , 6 y "J 5 ( G f 1H) , «, 9 7 w> (s , í d-i), 5 , 04 1 (S, 1H), 3,77- - s , 68 (mf 2H) , _L t 1 7 -1 (m, :h) f — * 40- 1,2 7 (m, 4 H) , 0,88 i (t, 8 i Η) , I dS (E S + t m/ z 3 Δ 0 (M 4 180 (hidroximetiI) C. Síntese de 3-(4,5-d.lcIoro-2-hld.roxifen.il)-3--1 -pentil-1, 3-áihiáro-2ff-ind.ol"2-ona

Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 1E, e fazendo variações nâo criticas para substituir 4-bromo-3-(6-hidroxi-l, 3-benzodioxoI-5~il) ~ 1 -pentil-1,3~dihidro~2i7~ indoI-2-ona com 3-(4,5-dicloro-2-hidroxifenil)-1-pentil-l,3-Grhidro~2E~indoi~2~ona, o composto do titulo foi obtido: MS (ES +) m/z 376 (M - 17), 416 (M + 23). Síntese de 3- (hidroximetil) -3- [2-hid.rox.i-5~ (trifluorometil) fenil]-1-pentil-l,3-dihidro-2H~indol~2-ona A. Síntese de 3-hidroxl-3-[2-hld.roxi-.5-(trifluororrietll) feníl] -1 -pentil-1,3-dihi.dro-2H-ind.ol-2-ona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 1C, e fazendo variações nâo criticas para substituir 4-bromo-1-pentíI-lrf-indol-2,3-diona com l-pentil-l.ff-indol-2,3-d.iona, e í, 3-benzodioxol-5-ol com a, a, a~trifluorocresol, o composto do titule foi obtido (46%) : :lH RMN (300 MHz, CDCÍ3 ) δ (s, 1H) , 7,5 0- 7,3 9 (m, 3H), 7,21 (td, 1H) , 7,10- -7,02 (m, 6,96 (d, 1H) , 4,26 (s, 1H), 3,S2 -3, 5 9 (m, 2H) , 1,7 7 1,6 2H) f 1,40 -1,27 (m, 4H) , 0,68 (t, 3H) , MS (ES +) m/z 362 17) , 4 02 (M + 23) . 3 ._Sintese de 3-[2-hidroxr-5-(trifluorometil)fenil]-1- p e n t i 1 o -1,3 - d i h i d r o - 2 Η-~ i n d o 1 - 2 - o n a

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 15B, e fazendo variações não criticas para substituir 3-(5-bromo-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-l-pentil-l,3-dihidro-2A-indol -2- ona com 3-hidroxi-3-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]-1- pentil-1,3-dihídro-2.H-índ.ol.-2-onao composto do titulo foi 181 Ί,43-7 ,14 ím, 5H) , 7,02 (d, 11 p. SOS \ ^ vJ / J- / 1H \ } ? / w 2 ” 3 f t (m, 2H) , 1,7 9 6 6 ( m, 2H) , í ,40-1,27 (m, 4H), 0, 8 8 (t, 3H), M q í ES -l·) m/z 364 (M + D . C.Síntese de 3-íhidroxi me t i 1) - 3- [2-brdr oxi-5-(trífluorome ti 1) fenil] -1 -p ent rlo-l,3-d.i hid ro~2 n-indoi-2 -ona Segui ndo o procedímen t o c omo descr rto na PREPARAÇÃO 1 E, θ fazendo variações na 0 c ríticas para substituir 4-broir 3 “ {6-hidroxi 3- / 3-benzodro xol __ c „ 1)-1-pent 1 1 p Ç) O. -t 11 _L iX X" CJ 2 /"/ í n d o 1. - 2 - o n a. com 3- [2- hidr oxí-5 - (tr i f1u o r ome 111)í e n r 1 ] - 1- penti1-1,3 — d.i hidro-2H- i π d.o 1-2- ona, o c omposto do titulo f o.i obtido: MS (E S t) m/z 3 / a (M - 3 '7 ) 4 ; g (M f 23). PREPARAÇÃO 20 Síntese c le 3-(2-b i dr ox i -4-τΓ etoxifeni 1t-3”(hi droximeti1 \ _ Ί _ pentii-í,3 --dí -hidro-2 H- ind -ona Síntese de 3-(5-bromo-2-hiároxÍ-4-metxixifenilÇ·-3-h.id.roxi--penti 1-1,3-d.ihid.ro-2 π-lndol -2-ona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 10, fazendo variações não críticas para substituir 4-bromo-1- pent í 1 .-2,3- ~ Π '! ona i. co: rn 1-pen 111 -1H-1 ndol-2,3- du. . O na f Θ (Γ .J ™ benzodi oxo.1 -5-o( L c om 4 -b rorno-3-· me t o x i f e η o 1, o co; npc ;S to do ti tu .lo for obt ido S ; 4 8 - 'O ) o RMN (3 0 0 MHz, CDCI3) δ α ; Q 0.' · 5 ( O ^ f 1H) , 7,52-7,38 ím, ( Al) / ;, 22 (tdf 1 H) , ^ q, 4 ( - - (d, 1H), /p ^ / 8 9 ( c ^ f 1H) , 6,63 (s. 1H) , 4, 13- “ Δ f1: 3 (br, 1H ) r 3, 86 (s, 3H) , q ^ f 0 0 0- ç P H »-· f -.z ; (m, 2H) , ; - / ' χ “ 1, c 3 (m, 2H), 1, .40- -1, z o (m, 4 n ) , 0, 8 >< ( l- f 3H) , MS (ES -n m/z 4 02 (] Ά - 17), 4( )4 (M - : 17), 442 (M 2 ) f 444 (m 182 3 Sínt 030 cie 3- (2-bid roxi- 4- met oxi r eni1t-1-pen ti 1. -1 í 3- dih. .Ί. 0 m-2 H-ind o 1-2 -ona Segu indo o pr ocedimento como d tf S O rito na PREPARA 3A0 1 p E, e f az endc variaçoç s não cri’ 0CdS P ara sub stiturr 3- ( 5~b ΓΟ rr 0- 2-h O- roxi feníí ) - 3~ nidroxi-l- pen ti I — 1,3 -dih i dro-xn-mo O J. - <p 011cL cor i 3 - (5 - oromo-2-hi droxi „ /1 -metoxi fenii)~ 3 — h i d roxo. - 1 - pen ti -L " d. ; 3-dih idro -2/í-indoI 2- ona 0 comp osto do tíJ :ui< oi ob t ici O í C 3%) : Ml l· 1MN (3 0 o jy .Hz, C iDcip δ 9, 78-9, 20 C )X- f 1 0 ) f A ! f br 3- 7,31 (m, 2 H) , 7,19 ít. ÍH) , 6 07 f - · (d, ] V-T R Ί 3 — 11 > f ^ f 1 - (d, 1 H) , 6,7 G~ 6, 64 (m, 1H) , 6,33 (dd, 1H) , -j ,02 (s, 1H), 3,77 í s, g H ) f •O "“7 o, / 0 (t, 2H) , 1,75 -1,63 (m, 2H) , 1, 4 0 -1,2 5 (m, 4.H) , 0, 8 7 ( 7 f 3 H) f MS í ES +} m/z 326 (M + 1} . r'' Si n 10 s e de 3- (2 -hidroxí-4 -metoxi f en il) - 3-(hidroximeti D _ 1 _ pen ti .L / 3-di h idro -2.H-indol- 2-0na Segu i. rr g o Ο Ό i’ ocedimentc L 3.1. como ci Θ s srito no PR ΕΡΆ ί" 70» V A.O 1E, 0 faz endo variações não criti S 0 cLITcí substituir 4-b ro mo· - 3- { 6- hídr oxi~i , 3~b snzodioxoi - 5 - i 1 \ „ / J_ “'p enti 1-1,3-drhid ro- 2H - j '"· H ol - 2 - o na com 3- (2-hid roxi - 4- me f oxif eni 1.) -1-pen ti 1 -1 / 3- dih - H ro~2 H- ind 0.1-2 -ona, o co rapo st do tí.t.u lo foi obti do (4 Ί %) : d 1 RMK (30 0 j/lii Z f CDCI3) δ 10,79 / \ O / 1H) , 7 R — 7 7 7 (m, 2 li ) , 7 , 2 6 (td, 1H) , 6, 9 9 (d, 1H), b ? 9 b / d, 1H) , 6,59 (d, 1 H) , b t 7 Λ 7 ^ (dd í 1H) , a ^ ϊ ' íd. 1H), 4,14 1 Cí f Ih \ } f 3,76 ís, 3H), 3 78 -3 ? /- C\ w 7 (rrp o H) , í , 7 5- 1, 63 (m, 2H), 1,40- ,25 ím, 4H.) , 0,87 1 + \ / H ) , MS (E s -n m/z 338 ÍM - 17) , 3 7 8 ( M f 2 \ 0 ; * PREPARAÇÃO 21 Síntese de etilo [3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)-3-(hidroximet il) -2-oxo-2,3~d.ihid.ro~l n-indol -1-i 1 ] acetato 183 A. Síntese de etll.o [ 3-hídroxi-3-( 6-hidroxi-2 , 3-dlb.id.ro-lH-inden-5-il) -2-oxo-2,3-d.rhiáro-lfH-indol-l-il ] acetato

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO ICÇ e fazendo variações nâo criticas para substituir 4-bromo-1-pentí I-lH-indol-2,3-diona com etilo (2,3-d.íoxo~2,3~d.ihid.ro~ ln-indol-1-il)acetato, e 1,3-benzodioxol-5-ol com 5~.inda.nol, o composto do titulo for obtido (84%) : XH RMN (3G0 MHz, CDCÍ3 d δ í 3,76 í S / 1H) , 7,55 (d, ÍH) , 7,38 (td, ÍH), 7, 20 (t ÍH) , 6, 9 (s, i H) , 6,80 (d, ÍH), 6, 65 (s, 1H), 4, .45 (ABq 2H) i, 32- -4,25 (br, 1H) , 4, 20 (q, 2H) , 2,8 3 (t, 2H), 2,74-2, 65 (m 2H) , 2,06 -1, 94 (m, 2H) , 1,27 (t, 3H) , MS (ES t) m/z 35 0 (M 17) , 390 (M 4- 23) . B. Síntese de etilo [3- ( 6-hídroxi-2,3-dihidro-lii-lnden-5-11] -2-OXO-2,3-dlhídro-i.n-índol-l-íI] acetato

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 15B, e fazendo variações não criticas para substituir 3-(5-bromo-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-l-pentil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona um com acetato de [3-hid.roxi-3-(6-b.idroxí-2,3-dihidro-lAT-inden-5-ii) -2-oxo-2,3-dih.id.ro -1 A-rndor-1 - il] etilo, o composto do título foi obtido: H RMK (300 MHz, CDCI3) δ 8,50-7, 90 (br, ÍH) , 0 i r-o (m, 2 H) , 7,38 (td , 1 H) , 6,94 (s, ÍH) 6, 84 (d, 1H) , 6,75 (s, ÍH) , f 5,16 í s, 1H), 4, 48 (ABq, 2H) 4,21 (q, 2.H) , 2,85 (t, 2Η) , 2,81-2, . 61 (m, 2.H) , 2,09-1, 92 (m 2H), 1,25 (t, 3R), MS (ES +) m/z 352 (M + 1), C. Síntese de etilo [3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-5-il) -3- (hid.roxlm.etl 1) -2-oxo-2,3-dih.id.ro -1 .B-indo 1-1 - il.] acetato

Seguindo o procedimento ta.r como descrito na PREPARAÇÃO 1E, e fazendo variações nâo críticas para substituir 4-bromo-3-{6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona com acetato de [ 3-( 6-hidroxi-2,3-dihidro-lH- 184 0X0 inden-o-.il) -2-oxo-2,3-di.b.id.ro-l.fí-indol -1-111 etiio, composto do titulo foi obtido: MS (ES 4) m/z 3 64 (M - 1.7) 4G4 ÍM 23) . Síntese de etil; 3- (hidroximetil) -3- (3-hid.roxi.· tetr ahid ronaft ai eno-2-11) - 2-oxo-2 f Ç> ..., -) V ilih rdro -1H- rndoi- "1 ilIa ceta to A , S í n tese ( ie etilo c 3„v,) drc axi -3-( 3 - h 1 droxi- -S & 7 R- tf u tetr ah id ronaft cl Ϊ. eno-2-i1)- 2-OXO-2, irh idro -1 H~ i.nd.ol- -1-ilj acet ato Seg- uindo procedimer iro como de Ό; i-"' :ito na PREPA1 IAÇÃO iC, e fs izendo var; ia; soes não c :ri t icas pa ra sub, strt uir 4- -bromo-1- pent il-l n-indo I- 2,3-diona com eti i O ( d 3 - dd.ox 0-2,3- -dihidro- ln-i ndol -1-il) ac: etato, e I ,3-benzo di( 1X0 Ί ... ΓΛ ... ol c :om 5f f, Ί fi ... O ’ r v tetr ahid ronaft ai e η o - 2 - o r, o compc i s t do títu io fo i obtido (81%) : Hl RMN (30 0 MHz, CDC.l3 ) δ 8/ 61 ( o 1 w \ "7 ΓΑ. /[ (dd, 7/38 (tdf IR), 7/20 (t, 1H)/ 6, 8 0 (d. 1H) / 6/76 (s, 1H) , (s, 1H), 4 ,45 f ARq, 2H), 4,2 1 ( q, n. ), 4/18-4,14 (br / 1 2f73-2,47 (m, 4H), 1,77-1,63 (m, 4 H) , 1,24 (tf 3H), MS (E m/z 364 (M - 17), 404 (M + 23 ) 5. Síntese de etilo [3-(3-h.rdroxi-5, 6f 7, 8-tetrahidronaftaleno -2-11) -2-OXO-2, 3-dihidro-l/l-indol-1-il] acetato

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 15R, e faze ndo Vr. sr i ap ; 0 0 s n ã o c ri L -í. C r 1.S f a ar a sub sti tu [ r' 3 - (5- •Ό Ύ- 2-hidr oxi fen .11) - 3-h i. droxi- 1- -perv t. i i. -1,3-dih id.ro- 2 H- i ndol. ona com ace tat. o de [3 -hií droxi-3- (3-hi drox i-5/ f/ ^ / tetrah idr ona. • r t a i 0 11 Cl -2-ii)- 2- 1 O X r·) -2, 3-dihrdr o -1H- rndo 1-1- r 1 Θ L. 1. .L. O f o cc ;mpos "L. O d O t .1. t. :.ul i f', '! v o 1 obt ido: i.r RMN ¢30( j CDC13) 5 7/4 z — / , o (m, 2 H) ! ' / 0 ( t, 1H), o, 84 (d, 1H.) 185 (S, 2H) J.H,) , 6, 6i f s, IH) , 5, 12 (s, J.H,t , 4,4 7 (ARg 2,76-2,44 (m, 4H) , 1,78- 1, 64 I (m, 4H) , -1- / ) m/z 366 (M 4 1) . 2H) M ( 4, <qo C. Síntese de etilo [3-(hidroximeti1)-3-(3~hid.roxi~5,6,7,6-t.etra.hid.rona.ftaleno--2--il) -2-oxo-2,3-dndiidro-lfb-indol-l-il j acetato

Seguindo o procedimento tai como descrito no PREPARAÇÃO 1E, e fazendo variações não criticas para substituir 4-bromo- 3 m (6- hi d. roxr -1,3-benz odioxol-5-il)-3 .-penti1-1,3- ~dih.idro-2.H- i n /''Í· r! ! -2- ΟΏ ci com acetato de [3 - (3-bic iroxi-5, 6,7, 8- te tra hid rona ftaieno-2 -ir)-2-oxo-2,3- " 0 Ί "i d o -1H- indol- 1- rt 1 et rio f o composto to t-J-Lulo -lOÍ obtido: MS (ES + ) m/z 3 Ί o » o (b Ί Ί / f 418 (M 4 23}, _ntes de etilo [4-bromo-3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-3- (hidroxrmetrl) -2-oxo-2,3-dihídro-l AT-índol-l-íl] acetato (1-bromo-2,3-d

Sintese de eti' [0-2,3-dihráro-lA-indol· i-ii ]acetato

Seguindo o procedimento tai como descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações nã.o críticas para substituir isatina com i-bromoisatina e (2-bromoetil) ciclopropano com brc GIG 3. c e 13. to f de et rio, o c :omposto do titulo íoi ob i iido c somo um sólido ama r e 1 o (68%) : 1 ..H RMN (300 MHz, CDC1 ) δ 7,39 (7, IH) , 1 * 27 (GC b ih: s e 71 1 ? f ! j. (dd, IH), 4,47 (s, 2H ) / 4,23 (q.í 2H) , 1,27 ( 4“ \ S 3 H) , MS (ES 4) m/z 312 (M 4 1) , 3 li (M 4 1) , 3 3 4 (M 4 2 ‘0 \ } í 33 6 (M 4 23). 186 B. Síntese de etilo [4-bro;no-3-(4,5-dif lu.oro-2-hidroxifenil) -3-h.ld.raxi-2-oxa-2 , 3-dihldra-l.H-lndol-I -~.il j aceta to

Seguindo o procedimento tai como descrito na PREPARAÇÃO 2B, e fazendo variações não criticas para substituir 1- (2-ciciopropiletilo)-lH-indol-2,3-diona com etilo (4-hromo-2,3-dioxo-2 f 3-dihidro-l R-rndol-l -il) aceta to e 1,3-benzodioxol-5-ol com 3, 4-difluorofenol, o composto do título foi obtido como um sólido branco (42%), MS (ES +) m/z 424 (M - 17), 426 (M - 17), 464 (M + 23), 466 (M + 23).

Cd Síntese de etilo [ 4-bromo--3-- (4,5-drf lu.oro--2--hid.roxifeni 1) --2-oxo-2, 3-dihidro-llf-indol-l-il] acetato A mistura de etilo [4-bromo-3-(4,5-difluoro-2-hidroxífeniI) -3-h.id.roxí-2-oxo-2,3-dib.id.ro -l.fí-indol-1 -i 1 ] acetato (0,90 g, 2, 00 mmol), trietilsilano (2,00 mL, 12,2 mmol) e ácido trifluoroacético (0,94 mL, 12,2 mmol) foi aquecida a 90°C durante dois dias. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etilo (200 mL) , lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado in vácuo até à secura. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (acetato de etilo/hexanos, 1/3) para dar o composto do título (0,37 g, 43%) : ;H RMN (300 MHz, CDC13) ô 7, 35-7,22 (m, 3H) , 6,82-6,71 (m, 2H) , 6,52 (t, 1H) , 5,10 (s, 1H) , 4,45 (s, 2H) , 4,21 (q, 2H) , 1,23 (t, 3H) ; MS (ES +) m/z 426, 4 (M + 1) , 423,4 (Me 1). D. Síntese de etilo [4-bromo-3-(4,5-d.iflnoro-2-hldroxifenil) - 3- (hidroximetil) -2 -oxo -2,3 -drhrdro -llí-indol-1 — i 1 j acetato

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇ-ÁG 1E, e fazendo variações não criticas para substituir 4-bromo-3-(6-hidroxi-l, 3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona com acetato de í4-bromo-3-(4,5-difluoro-2- 187 hidroxífení I) -2.-qy.g-2,3-dihidro-lLT-indoI-l-il j etilo, composto do título foi obtido (83%) : MS (ES +) m./z 456, 3 (M D, 458,3 (M + 1). Síntese de etilo [4 -bromo -3 - (6-t iidroxi-2,2-d.imetiI- 2, 3 - dihrdro- 1-benzo furano-5-i 1)-3- ( hidroxi .metil)-2-oxo-2,3- dihidro- 1/i-rndo Ί-1-il]acs tato A. Sínte se de 6 „ (Í3P-7Í ] οχ i) “ 2,2 -dimeti Ibenzofurano-3(2H)- O Π G 7\ r~\ uma so ,.L 1J Ç-3.0 G0 6- (be nziloxi .) -benzofurano-3 (2H) -ona. (Adams, J. L, et ai, J. Me d. Chem. (1996), 39 (26) :503o -46) (1,60 cj, 6,67 mmol) em DMF (50,0 mL) foram adicionados hidreto de sódio (0,59 g, 14,7 mmol) e iodometano (1,46 mL, 23,3 mmol) a 0°C. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e extinguiu-se com cloreto de amónio saturado (50,0 mL) . A mistura aquosa for extraída com acetato de etilo (3 x 50,0 ml) * As camadas or gânr p s oomb rn p 0 3 3 foram se cas sobre sulfa t. 0 de sód io cLíl idro 0 í 4- ltra .da . (d . o fiit: - cl O. O foi concentrado J. Π vs c •uo a i” 0 à S 0 c u '£ 3. • 0 r 0 S íd rio f :oi submetido a cromatogra f ra em coiu na (a ceta to de et i .L. O /h e x a η o, 1 / 10) para . dar o compo sto d. O tí tu .l. O (0 P P / ·-· 5b A q. \ * Ό ; » 1 Ϊ-7 iMN (300 1 3Hz, CDC l:d õ 7,55 (d, 1 H) , 7,4 4... ' f 30 ( rn, 5H \ /' } t > 6 9 (d d, 1H) , 6, i: ) 4 (ri l„ 1H), 5,10 ( 8 / 2H) f / 43 1 3 r O M ) f MS í s p 4- } m/z 269,5 (M 4- 1) • n) a n te 80 de 2 o f A. — «p .rmet .rl-2, 3-du .h i dr obenzofuran- Ό “ 0.1 A uma solução de 6- (benziloxi)-2,2-dimetiIbenzofurano-3 (2if) -ona (0,85 g, 3,20 mmol) , em metanol (100 mL) , foi adicionado hidróxido de paládio (0,22 g, carregamento 20% em peso, 0,32 mmol). A mistura resultante foi hidrogenada durante 16 horas sob 60 psi de hidrogénio. A mistura de reacção foi fí( traT. de ceiite, e . o. v m o. :om metanol 188 0 filtrado foi concentrado in vácuo até à secura. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (acetato de etilo/hexano, 1/5) para dar o composto do título (0,46 g, 88%): dl RMN (300 MHz, CDCid δ 6,32 (d, 1H) , 6,30-6,21 (m, 2H), 4,77 (s, 1H), 2,90 (s, 2H), 1,44 (s, 6H).

Cd Síntese de etilo [ 4-bromo"3-hldroxl--3" (6-bid.roxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-l-benzofurano-5-il)-2-oxo-2,3-drhidro-lH- 1 n d o 1 -1 - i 1 ] a c e t a t o

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2.B, e fazendo variações não críticas para substituir 1-(2-ciclopropiietiio)-1 H-indol-2,3-d.iona com etilo (4-bromo-2,3-dioxo-2,3-dzhidro-lM--indol-i-il) acetato e 1, 3-benzodioxol-5-oi com 2,2-dimeti1-2,3-di-hidrobenzofuran-6-ol, o composto do titulo foi obtido: MS (ES +} m/z 498,5 (M + 23), 500,5 (M + 23) . D. Síntese de etilo [i-bromo-3-(6-hídroxl-2,2-dimeti1-2,3-dihidro-l-benzofurano-5-il) -2-oxo-2,3-dihidro- 1 n-indo 1-1-1.1 ] acetato

Uma mistura de etilo [4-bromo-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-l-benzofurano-5-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-rndol-1 -il.] acetato (1,32 g, 2,80 mmol) , trietíl-s 1.1 ano (2,00 ml,, 12,2 mmol) e ácido trif luoroacético (0,94 mL, 12,2 mmol), em drclorometano (50,0 mL) , foi agitada a 35°C durante 3 horas. A mistura foi diluída com diclorometa.no (100 mL) , lavada, com água, seca. sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (acetato de etilo/hexano, 1/3) para dar o composto do título (1,04 g, 81%) : ]H RMlSi (300 MHz, CDC13) δ 7,32-7,15 (rn, 2H) , 6,74 (d, 1H) , 6, 50-6, 36 (br, 2H) , 5, 04 (s, 1H) , 189 , 2,92-2,69 (m, sH) , MS (SS 4·) m/z 4,51-4,34 <m, 2H) , 4,25-4,14 (m, 2H.) , 2,92-2,6: 1,43 (s, 3H) , 1,37 (s, 3H), 1,23 (t, 3H} , MS (53 (M -i- 1) , 4 62,5 (M 4 1) , E. Síntese de etilo [ 4-bromo~3-~ ( 6-hldroxi-2,2-dlmeti 1-2,3-drhidro-l-benzofurano-5-lr)-3-(hidroxlmetll)-2-oxo-2,3-dihiclro-llí-indol-l-il j acetato

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 1E, e fazendo variações não criticas para substituir 4-bromo- indol-2-ona com acetato de [4-bromo-3-(6-hidroxi-2,2-dimeti1-2,3-dihidro-l-benzofurano-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-ii] etilo, o composto do titulo foi obtrdo (25%) : MS (ES e) m/z 490,5 (Mal), 492,5 (Μ + 1}, Síntese de 3, 3-dimetil-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-ol A. Sí ntese de 4- (benziioxi) -1 -bromo-2- (2-meti lali loxi) -benzeno 1_\ uma solução de 5- (benz iloxi)-2 -bromo fenoi (Simas, A. B . C, et al, Synthesis, (1999):1 017-21) í«,15 g, 2 9,3 m mo 1) em DMF (150 mL) foi adie ionado ca rbonato de pot á s s 1. o (4,46 G , 32,2 ir imol) lentamente a 0 c C . A mi st U .T α T. O 1. o. Cf 1.1 3 G d. cl tempera fura ambiente du: :ante mei a hora. seguic io pela adição de 3-bromo-2-metilpropeno (3,35 mL, 32,2 mmol) durante meia hora a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e interrompida a reacção com. cloreto de amónio saturado (50 mL) . A mistura aquosa foi extraída com 3. C G C 3 "C o de etilo (3 x 2 00 mL) . As camadas orgânicas eoiTibi n3 das foram secas sobre sulfato d? a sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo, O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (acetato de etiro/hexano, 1/20) para dar o composto do título (10,0 g, 190 94%) : lH í 3 MN (3 0 ( ) MHz, CDC1 %) δ 7,43 -7,29 (m, 5H) , 6, 53 (d 1H) , 6,4 5 í ii. V.1 y .1. .01. ) í 5, 5-4,94 (m, 4H) , 4,43 (s, 2 H) , 1, 8 2 (s 3H) ; 13C I 1MN (7 5 MHz, CDCÍ3) δ 159, 1, 155 , 6, 14 0, 1, 13 6,5 133,1, 126 i, 6, 12 8 ,1, 12 7,5, 11 2, 9 , 10 7,2, 1 03,3, 102,0, 72,4 7 0,3, 19,3,

B. Síntese d.e 6- (benziloxi) -3,3-d.imeti 1-2f 3-d.ihid.robenzofura.no A uma solução de 4-(benziloxi)-l-bromo-2-(2-metilaliloxi)--benzeno (5,00 g, 15,1 mmol) em benzeno (400 mL) foi adicionado hidreto de tríbutílestanho (7,42 mL, 27,2 mmol) e peroxído de benzoílo (0,70 g, 2,90 mmol) a 0°C. A ura. res; ;; 11 a.n te foi subrnet ida a r efluxo em ' L00°C O U 3 ;Ut Θ 0 0 A.p OS arre f pp- imento 0 0 0 3. temper :at.u 1 :a an:i bien 1 m Cl· f a. ura foi % avada c o )m água f S0Câ sobre SUJ Lf ato de SC id io .ro e fi: Ltr a da. 0 : filtrad· 0 foi c oncentj Γ 0.0.0 in v< a c u 0 at 0 â 3 v 0 r 0 0, ·; 0 ·; ·; rg fo i s ubmr ítido a croma m r~\ q y' alia. em c • O a Lu na

O O tlUJiO (acetato de etilo/hexano, 1/20) para dar o compoc (3,48 g, 91%): MS (ES +) m/z 255,6 (M + 1). C. Síntese de 3, 3-drmetr 1-2,3-dihidro-l-benzofu.rano-6-ol A uma solução de 6- (benziloxi)-3, 3~d.imetil.~2,3-dihídrobenzofurano (3,48 g, 13,7 mmol), em metanol (200 mL), foi adicionado Pd/C (1,45 g) e a mistura foi hidrogenada sob 4 0 psi de hl d. rogénio durante a noi .te, A v. mistura de reacção foi filtrada através de celite, lavada com me tanol, 0 frl trado foi concentrado in vácuo 0 0 Θ 0 S Θ cura. 0 resíduo foi submetido a croni atogratia em coluna ( acetato de etilo/ hex ano, 1/7) j ?ara dar 0 composto c lo ri fulo ( -L , 6 ' 3, 74%) : MS (ES -l·) m/z 16(: 3,4 (M 4- 1) . 191 PREPARAÇÃO 26 Síntese de 1- (difenilmetil) -3- (5-hidroxi-2,3-d.ih.id.ro-l-benzofurano-6-il) -3··· (hidroximetil) ··· 1,3-dihidro-2 li-indo 1-2 -ona A. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(5-hidroxi-2,3-dihidro-l-.ben.zofu.rano-6-iI) -1,3-dihidro-2ff-in.d.ol-2-ona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2B, e fazendo variações não criticas para substituir 1,3-benzodíoxol-5-ol cora 2,3-d.i-hid.robenzo.furano-5-oI, (Alabaster, R.Jd, et aí.; Synthesis (1988), 12:950-2) e 1-Í2-crcloproprletrlo)-1d-rndor-2,3-diona com 1- (difenilmetil)-ld-índol-2,3-diona, o composto do titulo foi obtido: MS (ES e) m/z 472,2 (M + 23). 5. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(5-bld.roxi-2,3-d.ihid.ro-l-bensofurano-6-il) -1,3-dihidro-2d-rndoi-2- ona

Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 2C, e fazendo variações não críticas para substituir 1-{2-ciclopropiletilo)-3-hrdroxi-3-(6-hidroxi-I,3-benzodioxoi-5-il)-1,3-dihidro-2b-rndoi-2-ona com 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(5-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)-1, 3-áihidro-2hT-iixiol-2-ona, o composto do titulo foi obtido: MS (ES +) m/z 434,4 (Μ 1 1). C. Sintese de 1-(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)-3-(hidroximetil)-1,3-dihidro-2tf-indol-2-ona A uma solução de 1-(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofurano-6-il)-1,3-dihidro-2H-índol-2-ona (1,01 g, 2,30 mmol) em THF (50,0 mL) foi adicionado paraformaldeido (1,00 g, 30,0 mmol). Fez-se borbulhar árgon através da mistura de reacção durante uma hora seguida peia adrção de di-isopropilamina (1,00 g, 10,0 mmol) a 0°C. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e 192 di 1 u 1 d a ό orn o p>t i 1 n (1 0 .t ϋ .1. A. 3. V 3. d 3. c om água. (2 X 5 '•J , sódio e f11 tr ada. 0 filtrad .o f<: secura para cl fll' U f '0 / < 3 (65%) do c t>i /' z 4 8 6, 4 í M r 23} . PREPARAÇÃO 27 Síntese c|^ 3 - ( r - hidj (hídroximet 11 ) -4-meto: x í-1- { [5 ~ ( t; .1 -1,3-dihidr o- 2 H~ indol- -2-ona. A. Síntese ti de et i 1 o 2 - (2- metoxifenil \ „ / 2-oxoace· tato A uma s o lução de terc-bu t í 1 g, 0,1.1 moi \ em THF (. 3 0 0 ml,) foi solução 1,6 N I em pent ano) a — r j P ° agitada a 0 o n durante 3 horas 3-metoxi f em D mL)- A mistura resultante ml) , seca sobre sulfato de d concentrado in vácuo até à uorornet 11) -2- fu.ri 1 ] meti r'' ys rd oam {z o , o

. A solução resultante foi re-arrefecida a -78°C seguido pela adição de oxalato de dietilo {20,1 g, 0,14 moi) . A mistura foi agitada a -78°C durante 45 min e á temperatura ambiente durante uma hora, e interrompida a reacçâo com 1 N . misturo i toí e: stra ida com éter. hi S Cl 1 \X Q cl; o orgânica f sobre si al.fato de sóc lio e filtr 3 d 3 λ 0 filtrado f trado ii j Vã CUO até d secura. 0 r •esíduo f· oi submetido ografia em co luna P ara dar 3," /0 g (21 ?% baseado

;lo: MS (ES material de partida recuperado) do composi r} m/z 324,3 (M + 1). B. Síntese de 4-metoxi-iA-indoI-2,3-c li cl

Ur ria mi s Aura de etil 2-(2- - (terc-butoxic· arbonilamino ) -6- metoxi: feni1} -2-o xo a c e ta t o í 3,70 g, 110 mmol) e 10% H2304 (100 ml,) f oi a; guecida a 100°C durante 10 \l O.1.' 3 S o Após arreie; simentí a até à temperati rra ambiente, a mistura de reacçãc a foi extraida com éter (3 x 100 mL) . S Cl 1 \X C cl o de 193 éter combinada, foi lavada com água (2 x 50,0 ml), seca sobre sulfato de sódio e filtrada.. O filtrado for concentrado in vacuo até à secura. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna para dar 0,37 g (19%) do composto do título: MS (ES + ) m/z 200,1 (M + 23) . C. Síntese de 4-metoxi-l-{[5-(trifluorometrl)-2-furil]metil} -i/í-indo 1-2,3-diona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO IA, e fazendo variações não criticas para substituir 4-bromorndole com. 4-metoxi-lH-indol~2,3-diona, e 1-bromopentano com 2-(bromometil)-5-(triflorometil) furano, o composto do titulo foi obtido (26%) : MS ÍES + ) m/z 348,2 (M e 23) . D. Síntese de 3-hídroxi-3-(6-hidroxi-l,3~benzodioxol~5~il)~4~ metoxi-1-{[5-(trifluorometil)-2-furil]metil]-1,3-dihidro-2H-lndol.-2-ona.

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARA.ÇAO 2E, e fazendo variações não críticas para substituir 1- (2··· ciclopropiletilo) - lií-indol-2,3-diona com 4-metoxí-l-{ [ 5-(trifluorometrl) -2-furil] metil} -lA-indol-P,3-diona, o composto do título foi obtido (56%): MS (ES+) m/z 486,4 (M f 23) . E. Síntese de 3-(6-hidroxi-1,3-benzodioxol-5-i1)-4-metoxi-l-{ [5-(trifluorometil)-2-furi 1]meti 1}-1,3-drhi dro-lA-i ndol-2-ona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2C, e fazendo variações não críticas para substituir 1-Í2-ciclopropi leti lo) ~3~hidroxi-3- ( 6~hid.rox.r-l, 3-benzodioxol-5-ir) -1,3-dihidro-2ií-indol-2”ona com 3-hrdroxr-3 (6-hidroxi-1,3-benzodioxol-5-il)-4-metoxi-l-{[5-(trifluorometil)-2- 194 furil j inetil ]-1, 3-dihidro-2fR~indol-2-ona, o composto do título foi obtido (86%) : MS (ES rn/z 448,4 (M 1). F. Sintese de 3-(6-hidroxi-l,3-benzodíoxol-5-í1)-3-(hldroximetrl) -4-metoxi-l-{ [5- (trifluorometil) -2-fu.ril] metll } ~1, 3"d.ihid.ro"2n-indol-2-ana

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 260, e fazendo variações não críticas para substituir 1-(dí fení Irnet 11) - 3- (5-h.idroxí-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-iI) -1 , 3-dihidro-2H-indoi-2-ona com 3- ( 6~hid.rox.i~l, 3-benzodioxoi-5-i 1) ~4~metox.i~l - { [ 5 - (trif luorometi 1) ~2- furil ] met r 1} ~1, 3-dihidro-2E-índol~2-onaf o composto do título foi obtido (64%): MS (ES+) m/z 500,4 (M + 23). PREPARAÇÃO 28

Sintese de 4,7~dícloro~3~(6-hidroxi-l,3-benzodioxoI-5-il)-3-(hídroximetil) -1- pentilo-1,3-dihidro-2ií-indol-2-ona A. Síntese de 4 f 7-di cioro-l-pentii~1 H-indol~2,3-diona. A uma mistura de hidreto de sódio (0,17 g, 6,94 mmoi, dispersão a 60% em óleo mineral) em N,N-dimetilformamida anidro anidro (5,00 mL) foi adicionaria uma solução de 4,7 -dicloro-1 E-rndol-2,3-diona (1, 00 g, 4, 60 tranol) em N, N-drmetrlformamrda (5,00 mL) a 0°C. A mistura de reacção castanha foi agitada durante 0,5 h, seguido pela adição de uma solução de 1-bromopentano (0,84 g, 5,55 mmoi} em N,N-drmetrlformamrda anidro (5,00 mL) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 noras e vertida em éter etílico molhado (30,0 mL) . Após a camada orgânica foi separada, foi lavada com água (2 x 20,0 ml), secou-se sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. O residuo gomoso foi 195 seco in vácuo e o sólido foi triturado com éter para dar o composto do título (0,98 g, 98%) : MS (ES+) m/z 286,2 (M + 1) , B. Síntese de 4,7-dicloro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-1,3- benzod.ioxo.l-5-.il) -1- pentil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2B, e fazendo variações não criticas para substituir 1- (2-ciclopropiletilo) -llí-indol-2,3-diona com 4,7-dicloro-l-pentil-Íir-lndol-2, 3-diona, o composto do titulo foi obtido (6 8 % ) como um sólido branco: 1H RMN (300 MH z,, CDC13) δ 8, 61 o,· brf 1H), 7,26 (t, 1H), 7, , 03 íd, 1H) , 6,52 (s, 1H), 6, 12 (s; 1.H) , 5,86 (dd, 2H), 4,21 (s, br, 1H) , 4, 01- -3,36 (m, 2H) , 1, 73 -1,58 (m, 2H) , 1,34-1,21 (m, 4 H) , 0,84 (t, 3H), MS (E S +) m/z 408,2 (M ~ 17), C. Síntese de 4, 7-d.iclo.to-3" (6-hidroxi-1,3-benzodioxol-5-il) -1-pentil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona

Seguindo o procedimento como descrito na Preparação 2C, e fazendo variações não críticas para substituir 1-(2-crcloproprletrlo) ~3~b.idroxi~.3~ ( 6-hid.roxi ~1,3~benzodi,oxol~5~ il)-1,3-dihidro~2E~rndoi~2-ona com 4,7-dicloro-3~hidroxi~3-(6-hidroxi-l, 3-benzodioxol-5-il) -1-pentil-l, 3-dihidro-2ií-indol-2-ona, o composto do título foi obtido (72%) como um sólido branco: ;H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,27- -7,23 (rn, 1H) , 7,03 (d, 1H), 6,55 (n r 1H) , 6, 04 (s, 1H), 5, 84 (dd, 2H), 5,03 (s, 1H) , 4,09-3,99 (m, 2H) , 1,72 -1,62 (m, 2H) , 1,33-1,24 (m, ií-I) 1 0,86 (t, 3H) , , MS (ES + ) m/z 409, 2 (M + 1) . D. Sí ntese de 4,7~d.icloro~3~ ( 6~h.ldroxi~l, 3~benz,od.ioxol~5~il) - 3- (hidroximetil) -1 --pentil-1, 3-dihidro-2H-indol~2-ona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO lEf e fazendo variações não críticas para substituir 4-bromo- 196 3- ( 6-hídroxi-l, 3-benzodioxoI-5 -11) -1 -pentil-1,3-dihidro-2ÃT-indol-2-ona. com. 4,7-dicloro-3- (6-bidroxi-l, 3-benzodioxol-5-il)-1 -pentil-1, 3-di-hidro--217--indo!·--2-ona, o composto do título foi obtido (94%) como um sólido gomoso: MS(ES+) m/z 439, 3 (M -f 1) . PREPARAÇÃO 29 Síntese de etilo 2- (4-cloro-3-(6-hidroxi-2,3- dihidrobenzo.furan-5-il)-3-(hidroxrmetrl)-2-oxoíndolin-l-il) acetato A. Síntese de etilo (4-cioro-2,3-dioxo-2f3-dihidro-lE-índol-

Seguindo o processo tal como descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações não críticas para substituir isatina. com 4-cloro-llf-indol-2,3-diona, e (2-bromoetil)ciclopropano com bromoacetato de etilo, o composto do titulo foi obtido (95%) corno um sólido incolor: Ή RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,48 (t 1H$ , 7,08 (d, 1H) , 6, 67 (d., 1H) , 4,47 (s, 2H), 4,23 (q, 2H) 1,27 (t, 3H), MS (ES + ) m/z 2 68, 6 (M 4- 1) . B. Síntese de etilo [ 4-cloro-3-hidroxi-3“(6-hidroxi-2,3-di-hid.ro-l-benzofu.ra.no-5-il) -2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-il] acetato

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2B, e fazendo variações não críticas para substituir i- (2-ciclopropiletilo) -li?-indol-2,3-diona com etilo (4-cloro-2,3-dioxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-il)acetato, o composto do título foi obtido (75%) como um sólido branco: :lH RMN (300 MHz CDCi3) δ 8,70 (br, 1H) , 7,31 (t, 1H), 7,12 (d, 1H) , 6,68 (d 1H) , 6,4 6 (d, 2 H) , 4,53 -4,4 6 (m, 2H) , 4,18 íq. 2H) , 3,08~2,8 (m, 2H) , 1,23 (t, 3H) , MS (ES+) m/z 387,8 ( M - 17) . 197 X., » Sínt .es •3 e t i 1 o [ 4- ,·'* Ί 9 y O 3- ( 6-h ιοί r oxi - 2,3 -di li idr 9 -1 - benz o fura r·, 9 - 5 -il)-2-o\ o ~ 2 f s -dih u. G ro- 1H- indo ] -1 - r Ij ace -r ato Segu in io o procec ume o cc )mc dc i t. o na PRE PARA 3Ã0 2C, e f azend o V ariações na o cri tz CGS P ara sub s t i tui r 1 - (2- ci cl oprop 11 et ilo)-3-hi d Γ O x.i -3~ í 6” rrid rox 3 ” X) Θ Π Z 0 d C X çl .1. c «J - il)- 1,3-d zh i 9 ro-2 H- ind ol- 2 - 9 Y·. c om. a c e t. a t G r~‘ Θ [4- c i <9 y' -3- hidr osí - 3 / 6- hidroxr-2 f '-J di hidr o - i "Ό Θ ^ f7 3 for ano- 9... 4 D - -oxo .-g iL ? S) dihid ro -1 A-indol-l -il ]e trio í 9 cor ηοοεο 0 c ti t .L lo foi obt i do (7 51 \ / como um SÓI i d o brar co: ]. VJ RM1 \ í .3 00 MH z CL i3) δ 7, O -d ' / 2 '7 gn, 2H) , / J_ 9 (d, i: 4) , 3, r j i 9 1H) , 6 50- 6 ,48 (m, 1H) , 5, 10 (s, 1H), 4 , u: λ •j bi ~ 4 ^ 'i 9 (m, 4Η / ! 3 ,19 (q, 2H \ , 3 11- 2, 90 (mf 2H \ / / 1,23 (t, 3H ) f MS (E 3+} m/ z 38 w / O (M 4 1 ; • Sínte Id t" de etil [4 -cl c ΓΟ _ 9 — (6- hidr oxi- 2,3 -di h idr •-Y -i- benz o fura Γ0 9 — ^ - i. 1} - 3 - ; h idr ox iraet 11 ) ~2 -ox o - 2 , 3-di h Ί ri το- rí ~ 1 n d o 1 -1 - -i 1 j ace ΤΓ. 3 f r\ Segu in io o procec ume o cc )IÍ1C dc i t. o na PRE PARA 3Ã0 1E, e i% .zendc /ariaçoes n âo cr í t í c P, 9 ρζ ira sub 9 t i t uir 4 - xb rom O -3- ( 6-h ídrox 1- 3-benzodi 0X0 1- 5-11 } ~ ’ΐ — -Q ent z 1-1 ,3-d ihi d X' C - 2 H-

dol-2-ona com aceta tc c de [ 4 -cloro -3-(6- hidrox: -2,3-d.ihid.ro- benzofurano-5 -il) -2-· dxo-2,3- -drhio r o -1H- indol-d - - i 1 ] e t i I o, o mposto do tít alo for obtido (99%) como um sói: _do çomoso: MS

(ES4) m/z 418,7 (M PREPARAÇÃO 30 Síntese de 3-hidroxi-3-[6-(hidroximetil)-1,3-benzodioxol-5-ÍI] -l-pentil-l, 3-dihídro-2i?-índol-2-ona. 7\ r~\ uma solução de (6-bro rno-l, 3-benz odroxol-5- r 1) met anol (M anr 1 ί |J c y o. 9 b Vw >_A 1, J. Chem. S' oc. P erkin Trans. 1 í 1 9 8 4) : 2 081- 8) (1, 2 7 g, 5,50 mm ol) em THF (45, 0 mL) foi adrcic nad o n - BuLi (5 , 00 mL, 2,0 K • / i 0,0 mmol) go ta a gotc i a - 7 5 ° C Λ v .Cl mis tura de rc 7 3. cção foi agi . "C. 3. d. cl 3 ” / D 1 ” L- di rrant.e 45 mín, s egu i. do pela adição de uma solu >entil-líf-indol-2,3-di Ç, 198 agitada. à temperatura ambiente durante 12 horas e interrompida a reacção com solução de cloreto de amónio (5,00 mL). Mais acetato de etilo e água foram adicionados e sep arados * A Cr: smada org ânica foi concen trada i n vácuo até à sec xx .x s * 0 ΓΘ s í. H 1 Ί Ά for submetid.c ; a croí ta tograi :ia em coluna elu indo com IV p, q. CUS EtOAc : hexanos para ρι : 0 du zir 0 composto do tít ulo (0,2 O ,-v 'j 2 f 251 s) como um sólido: 1H RMN (3 0 0 MHz, CDCI3) δ 7 ,38-7,24 (m, 2H) § > § -1· 1 (t, ih; i , 6,91. (d, ih; ) £ R t c 1 W f 6,43 ís, 1H ) , 5, 9 0 - 5,81 (ra, 2H), 4, 77 (dd, 2n) f -3 ? “ ç ^ »-· f 6 (m, 2H 5 , 1 / 7 5- 1,58 (m, 2.H) , : 1,26-1,: ;5 ím, 2 H), 0,89-0,83 (m, 3H) ; L3C : RMN V ·- 5 MHz, CDC13) δ 177,8, 147,4, 147,2, 142,8, i A ,5, 132 o y -'· .· 131 ,1, 130,1, 12 5,3, l; 2.3, 8 , 1 : 1 4 1 :"1 Q 9 A. \j ‘J ,1, 101, r.ç ’·? ·_/ f ! 9,5, c 64, ’ 7 â f: Δ 2 9,0, 1 1,3, 13,9; MS (SS + ) m/z X p ~ (M - 17 ) . PREPARAÇÃO 31 Sin tese de etí ic U -hexi 1-3- (6-hl; iroxi-1, .3-benzo dioxol-5-ir)- 2-o X C j 2 , 9 O- ihidr o-l H-rnd: =1-3-11jacetato Zí Síntese de 1- hex i. 1-1.ff· -rndor-2, 3-diona Seguín do o pro icedimento tal como de scrito na PREPARAÇÃO 9 ;,t e faze ;ndo var í aiçõe; a não cr. X t J_ (7 Cl S paira sa destituir (2- bro moetii)c ie.loc >rop ano com n-br omohexa Γ! O f ϋ composto do tít ulo foi obfc 1 * do / Ο Γ; Si ' \ ^ U o s como uma 1. goma. · viscosa: : 1H RMN (300 MHz , CDCib δ 7, 58- ! s ! ' y ^ — (m, 2H) , 7,08 (t , IH) , 6,8 7 (d, IH) , 0 C ~t / O Q 1 4- Ο Ϊ. o ii I) um, a 1 ; / i i j , 62 (m, 2 K), 1,4 1-1,22 (m, 6H) , 0,85 199 S. Síntese de 1-hexiI-3-hidroxí-3-( 6-híd.roxi-l, 3-benzodioxoI- 5-i 1) -1,3-du.hi dr o-2 H~indo I - 2 - o n 3. Seguindo o procedimento cc ;mo d< : i t c 5 na PR Ξ PARAÇÃO 2B, fazendo va riações nâo cri '7 iCdS P ara subst .ituir I -12- cic iooropileti lo) ~lÍ7~indoI“2,3- diona com 1-h.ex : i. I -1. E- i n d O.l- 2,3 "diona, o composto do títu 110 f oi obt rido (5 3%) corne 3 um sói ido incolor c: lH RMN (300 I 4Hz, CDC I3) δ 9,4 4 (br, 1H) , ‘7 â • f - 7- 7,44 (ir, 1H) , 7, 4 0-7, 34 (m, 1H( 7, Ι" / (t, 1 H) , 6,89 (d, 1H) ; d,5o (s, 1H) , 6,21 (s, 1H) , 5,8 4-5 ,82 ím, 21; d, 4,58 (br, 1 i- I) , 3,71 -3 , 56 (m, 2H) , 1,6 / “ J. ^ b 2 ( m, 2 H) , 1 ,32-1,21 (m, 6H) , 0,84-0,8! 3 (ir, 3H) ; 13C 1 <MN ( 1 s MH; M CDC.: .. 3) δ 1.7 9,0, 152 ,3, 148,8, 142,5, 141,3, 130,: 3, 12 9 !, 2, 12 :6,1, 12 2,7, 1 1 7 ,2, 109,5, 1 n a q ί π i a ι η i a -L w w , υ , J- -L. , , ... U J- , J. , "j 0 O y -'· .· 40,4, 31,3, 2 '7 1 1 f J. y 26, 4, 22,4, 13 ,9; MS (ES+) m/z Z ZL f yj (M 17) . X., * Síntese de l-hexiI-3- (6-hid.r oxi -1 / —1 ~ ben zodioxo : _ 5 _ ! 3 _ 1,3- dih idro-2.H-and oi.-2-ona Seguindo o procedimento cc ;mo d< : i t c 3 na PR Ξ PARAÇÃO 2C, XC fazendo va riações nâo cri "7 ICdS P ara subst .ituir I -12- cic Iooropileti lo)-3-hidroxi-3-( 6-hid rox -1 / b"iben z odioxo.1- C z i ].) ~1,3-du.hid.r o — 2 Η— ί n d ο I - 2 - o n a com 7 -hexiI-3-h .1 droxi-3 - í b — hid rosí-1,3-be nzodioxol-5-il)-1 y hid r 0 - 2E-- indo Ι-2-ona, 0 com posto do tí tulo foi obtido ( 96 %) com LO u .m sólic io branco: iH RMN (300 MHs, CDGI3) δ 7,38-7,1 7 ! τγ; vL:'·/ 31 0 , 6,94 ( d, 1H) , 6, 60 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,84 (dd ZX v 1· \ , z η ι , ·,;Ζ (s, 1H '·) , 3,74- 3, 63 (m, 2H), 1,70- 1,61 (m, 2H) , 1,: 7 7 _ 1 J 1 · i. ^ (m, 6H) , 0 ,83 (t, 3H) , MS { E } hl./z 354,2 (M l) . •fs Síntese de etiio [1-hexi1-3 - (6-h idr oxi —1,3~be nzodiexo 1-5- il] -2-ΟΧΟ-2,3- d i. h i d r 0 -1E- indoi- 3-il] a.ce ΤΓ. 3. 0 A uma solução de diisopropilamina (1,14 g, 11,0 mmol) em THF (10,0 mL) foi adicionado n-butil-litio (7,00 mL, 11,0 200 rnmol, solução '1,6 M em hexano) a -75°C. A mistura resultante

foi agitada a -75°C arme meia e aaicionou-se

lentamente a uma solução de l-hexil-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il) -1,3-dihidro-2if-indol-2-ona em THF {20,0 mL) a ”75°C. Após agitação a -75cC durante entra meia hora, roí adicionado bromoacetato de etiio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante IS horas e interrompida a reacção com uma solução saturada de cloreto de amónio. O s o 1 v θ n t. e org and -CO foi rer η p v i do . in vacu o 0 O res ií uu o aquoso foi di iu: Í.d.O C t uri 3 C 01 31 ΰ G Θ 0 3. iro (li D 0 ml, j η\ r~\ camada orgâ nica foi lavada com cl i f' reto c i.e arnóni p sati Ί 3. d. O (25, 0 mL) , salm oura (50 d 0 ml 1) , seca sobre sulfato de S· ódio an: ' G1Γ O G f ilt rada. 0 fi: Ltr ado for c oncent rado ir 1 l /acu o até 3. S ecura. 0 re siduo fo: i s ubr netido a. c r orna t ogra.fia em co] .u na. e luin do com í"; o EtOAc /H.exan n Ai para se p bter c s compor ;to do t ítul o (0 0.9 g, Q G \ W 0 como ' um < 5 j.0 o: MS (ESI·) m/z 4 4 :0,5 (M -l· D . Síntese de 4-bromo~3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il) -3-(hidroximetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntese de i-bromo-3-h.idroxl-3-( 6-hldroxi-l, 3-benzodi oxol-5-1.1) -1,3-01.1110.10--211-111001--2-011¾

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2E, fazendo vari 3. C ( 33 ·, cg não crític ras para s ubstitui: r i-(2- ci cl p; oropi let 11 Lo) -1 H~" Lnd.ol p ~ f 3-dioní j com 4- bromo) . sai tina, o como i ρ sto do ti tu lo rr ' 1 o.t :b..id. o í 9 5 %’ ) como um sói id< 0 fc >egei G RMN ( 30 0 MH z, DMSO - d:; ) } δ 10, 40 (s, 1H), 9,01 ? (s, 1H ), 7,22 (s, 1 H) , 7,04 / η \ / -i- H) í ( q () (d, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 6, 4 3 (br, 1H) , 6,21 (s, 1H) , 3 r 8 O / ·...· \ :d, 2H) ; 13 C RMN (75 Milz, DMÍ 50-d6) δ 1—' co 0 , 148,7, 147, f o, 14 O , 8 ; f 139, 5, 131,3, 130, 8, 125,4, 201 97,4, 76, 6; MS {ES +) 118,8, 118,4, 109,4, 108,9, 101,0 3 6 6, 4 (Μ -:- 1) , 364,5 (Μ + 1) , Β. Síntese de 4-bromo-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1,3-dib.id.ro-2.^- indol-2-ona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 1D, e fazendo variações não críticas para substituir 4 --bromo-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-pentilo-l, 3-drhidro-2i7-indoI-2-ona com 4-bronio-3-bídroxi-3- ( 6-hidroxi-l, 3 -benzodioxol-5-il)-1,3-dihidro-2f?~indol-2~ona, o composto do titulo foi obtido (95% ) como um sólido creme: MS (ES + ) m/z 348,5 (M + 1) , 346, 3 (M + 1) . C. Síntese de i-bromo-3-tgã-bid.roxi-l,3-benzodi.oxol-5-i.l)-3-(hldroximetil) -1,3"d.ihid.ro-2n-indol-2-ona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 31D, e fazendo variações não críticas para substituir l-hexil-3-(6-hidroxi-l, 3-benzodi.oxol.-5 -1.1) -1,3-di-hl.dro-2 AT-indol-2-ona com 4-bromo-3-(6-hidroxi-1,3-benzodioxol-5-i1)-1,3-dihidro- 2fi~indoi-2~ona, e bromoacetato de etilo com o para-formaideído, o composto do titulo for obtido (70%) como um sói ido incolor: ;H RMN (300 MHz, DMSO-dd Ô 9,00 (br , 1H) , 7,18-6, 95 (m, 8H) , 6, 84 (d, 1H) , 6,16 (d, 1H) , 5,90 -5, 84 (m, 2H), 5, .16-4,8 3 (m, 2H) ; ;3C RMN (75 MHz, DMSO-dç) δ 177,8, 150,4, 147,1, 14 6, 8, 139,8 , 130,2, 129,3, 125,6 117,7, 115,8, 109, 3, 107,9, 101,2, : 37, 6, 63,5, 57,4. Síntese de 4-bromo~3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofurano-5-il) --'3- (hidroximetil) ··· 1,3-dihidro-2H-indo 1-2 -ona 202 A. Síntese de 4-brorrio-3-hidroxi -3- { 6-hid.roxi-2,3-dihidro-l - benzofurano-5-i 1) - 1,3"dihldro-2n-lndol-2-ona

Seguindo o procedimento tai como descrito na PREPARAÇÃO 2B, e fazendo variações não criticas para substituir 1- (2-ciclopropiletilo) -li?-indol-2,3-diona com 4-bromoisatina, e 1 , 3-benzodioxol-5-ol com 2,3-dibidrobenzof uran-6-ol, o composto do titulo foi obtido (78%) como um sólido incolor: Hl RMN (300 MHz, DMSO-dg) δ 10,36 (SI 1 H) , 9,15 ís, 1H) , 7,49 (1H) , 7, . 04 (t, 1H), 6,89 (d, 1H) , 6, 74 (d, 1H) f 6,35 (br, 1H) 1 5, 90 ( s, 1H), 4,45 ít, 2H) 1 3, 0 5 í t , 2H) ; 13C RMK (75 MHz, DMSO ~d6) δ 178,4 , 160,2, 154,0, 145,7, 131,6, 130,7, 12 5, 5, 12 5,4, 118 ,9, 117 , 7, 116,1, 108, 8, 96,8 f 76,9, 71,8, 29, 1 , MS (ES- ) rd/. z 344,4 (M - 17), 360,4 (Μ - 1) B. Sintese de i-bromo-3-(6-hidroxí-2,3-dihidro-l-benzofurano-5-il) -1,3-dib.id.ro-2 B-rndol-2-ona.

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 1D, e fazendo variações não criticas para substituir 4-bromo-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona com 4-bromo-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2, 3“dihidro“l“benzofij.rano“5“ii) ~1, 3-dihidrxi-2H-ind.ol-2-ona, o composto do titulo foi obtido (62%) como um sólido: MS (ES + ) m/ z 34 6,b ! Μ + 1) , 348, 5 (M + 1) . C. Síntese de 4-bromo-3-- ( 6-bldroxi-2,3-d.ihld.ro~l-benzo.furan.o-5-il)-3-(hidroximeti1)-1,3-dihidro-2A-indol~2-ona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 31D, e fazendo variações não criticas para substituir l-hexil-3-(6-hid.roxi-l, 3-benzodioxoI-5-il) -1,3“d.ihid.ro“2n~indol -2-ona. com i-bromo-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-r1)-1,3-dihidro-2A-rndol-2-ona, e bromoacetato de etilo com o n- 203 fornia. Ide ido, o composto do título foi obtido, o qua utilizado directamente para outra reacção. 10.1. foi Síntese de 4-bromo-3~{6-hidroxi-2,3~dibidro~l-benzofurano-5-il) -3- {hid.roximet.il) -1- (p.iridin-2-iI-trietii) -1,3~d.ihid.ro~2H~ indo1-2-ona .ntese de 4-b.roir (piridin-2-i 1 ~meti .1) -1H- irido 1.-2,3- oiona (bromometil)-piridina bromidrato neutralizada com hidreto de só (10, gf 3 9,5 mmo A uma solução de 4-bromoisatina (8,34 g, 39,5 mmol), em

Nf At-dimetii formamida anidra (100 mL), foi adicionado hi dretc de sódio (3 ,34 q, 86, 9 mmo1, dispersão a 6 03% em óleo min erai) em porções a 0 ° C . .A mistura de reacção c astanna íoi ag i rada durante 30 min segu ida Del 3. gGIÇgO d-θ uma solução c le 2- Q 0 59, mmo i) (1f o 2 g, dispersão a 60% em óleo mineral) em N,N-dimetil.formam.ida a ... a m j. st ura de rea. cça. o f o ,j. uqj. La da. ou.ranue .1.6 b, e interrompida a reacção com água (100 mL) . A mistura de reacção for extraída com éter díetilico (3 x 100 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 m.L) , As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água. (5 x 200 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. 0 f 11 1" '£3.0.0 L oi conci entr ado ir 1 Vã cu o at> é à secura. 0 £ esíd uo foi tritur ad.o com Θ r para dar o com P o s L o do titul o d 0, 6 P rd o. Ο 0 \ / como um sói ido ca. st ar lho: :lH RI 4N (3 0 ; 0 MHs, DM 30 -de) δ il / O 3 (d, 1 H) , 7,6' 7 (t , 1H), 7,30 (t, 2H) , 7,25-7,1 9 (m , 2H \ / / 6, 9 4 (d, 1 H) , 5,0' i \ , 2H) ; L3C RMN (7 ;5 MH z , DMSO-d, r) Λ 180, 51 157 3, 15· 4,2 , 15 2,3, 14 9, 5, 13 8,4, 137, LT· f—1 Γ-0 CO (P ( 12 3, 3, 122 f 3, 121 , 5, 116, r, 3 f 45,8. 204 Β. Síntese de 4-brorrio-3-hidroxi -3- { 6-h.id.roxi-2,3-dihídro-l - benzofu.rano-5-11)-1-(plridln-f-r l-rnet i 1)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2.B, e fazendo variações não criticas para substituir 1-(2-ciclopropiletilo)-1.H-indo 1-2, 3-diona com 4-bromo-l-(piridin-2-í i-metil)-lA-rndoi-2,3-diona, e 1,3 -benzodioxol-5---oi com 2, 3-dihidrobenzofuran-6-ol, o composto do título foi obtido (91%) como um sólido incolor: mp >225°C; J'H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 9,29 (s, 1H) , 8,54 (d, 1H) , 7,70 (dt, 1H) , 7,61 (br, 1H) , 7,32-7,26 (m, 2H$ , 7,07 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H$ , 6,72 (d, 1H) , 6,60 (br, 1H) , 6,02 (s, 1H) , 4,91 (ABq, 2H) , 4,47 (t, 2H) , 3,06 íd, 2H) ; i3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ 176,9, 160, 4, 156,3, 153, 8, 149, 6, 146, 1, 137,5, 130, 9, 130,8, 126,5, 125,8, 123,1, 121,5, 118,3, 117,3, 116,4, 108,3, 96,7, 76, 6, 71 , 9, 45,7, 29, 1; MS (ES + > m/z 455,4 (M + 1), 437,4 (M-17) . C. Síntese de 4-bromo-3-(6-hidroxi-2.3-dihidro-l-benzofurano-5-11) -1- (plrídln-2-rl.-met 11) -1,3-dlhídro-2.n-índol.-2-ona A uma solução de 4-bromo-3-hidroxi-3-(6-bid.roxi.-2,3-dihzdro-l-benzofurano-5-il) -1- (piridin-2-il-metil) ···!, 3-dihidro-2ií-indol-2-ona (1,12 ç, 2,48 mmoi) em diclorometano anidro (25,0 mL) foi adicionada trietí lamina. (1,40 rnL, 9,91 mmoi) e SOCI2 (0,40 mL, 4,96 mmol) a 0°C. A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 2 horas e interrompida a reacçâo com água (30,0 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (3 x 30,0 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, O filtrado foi concentrado in vácuo até à secura para dar um material gomoso. O resíduo foi dissolvido em ácido acético/tetra-hidrofurano (3,00 ml mU22.0 mL) seguido pela adiçáo de pó de zinco (0,81 g, 12,4 mmoi) 205 numa. porção. A. mistura de reacçSo foi agitada à temperatura, ambiente durante 16 h. Depois do sólido ser filtrado, o solvente foi removido in vácuo. 0 residuo foi dissolvido em acetato de etíio (10 0 mL) , lavado com água (3 x 30,0 rnL) , seco sobre sulfato de sódio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado in vácuo até à secura para dar o composto do título (1,50 g, 77%) como um material gomoso: MS (ES m/z 437,3 (Me í). D. Síntese de 4 -bromo-3- ( 6-bidroxi-2,3-dihldro-l-benzofnrano-5-il) -3- (hidroxirnet il )-1-- (pirldin-2-il-metil) -1,3--dihld.ro-2R-indol-2-ona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 1E, e fazendo variações não criticas para substituir 4-bromo-3~ ( 6-hid.roxi-l, 3-benzodioxol-5-il) -l-pentil-l, 3-dihid.ro-2R-indol-2-ona com 4-bromo-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l- benzofurano-5-il) -1- (piridin-2-il-metil) -1,3-dihidro-2J3-indol.-2-ona, o composto do título foi obtido (34%) : MS (ESt) m/z. 468,4 (Μ ί 1) . PREPARAÇÃO 3 Síntese de 5-fluoro-3-(6-bidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil) -1-{ [5- (trif luorom.et.il) -2-furil]rnetil }-l,3-dihidro-2 H-i ndo i-2-ona A. Síntese de 5-f l.uoro-1-{ [ 5-(trif luorometl.1)-2-furil.] rnetil)-ln-in.d.ol-2,3-d.ion.a

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações não críticas para substituir isatina com 5-fluoroisatina, e (2-bromoetil) ciclopropano com 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)-furano, o composto do titulo foi obtido (59%) como um sólido vermelho: Ml RMN (300 MHz, DMSO-dg) δ 7, 54-7,50 (m, 1H) , 7,47-7,44 (m, 1H) , 7,20 (dd, 206 ιΗ) , ’/ f 7 4 -7,13 (rn, 1 , 6,75 (d, 1H) f 4, 9 M ( cf ·') p ) ; 1J C RMISi ('7 5 MHz, DMSO- d 5) δ 1 ϋ í 1,4 (d), 16 ! ‘ / 158,5 (d) , 15 7 x 1 / / 15 "< Π / .3 (d) , 146, 5 (d) , 139 ? ^ (q)f 124,3, 119 f (d) , UM ,5 (d) , 11 2,7 (cl) , 112, J (d) , 110 ' 5 r 36, 8 . Ρ 21 : itese C le 5-fIuoro _ '~< _ X idr O X i -3-(6-hi droxi -1 / —1 ~ benz odiox j 1 - 5 - ii) -1 -{ 5-ítrifiuor omet r 1) -2- f uri 1 ] me ti].}- 1, 3 — dihz dro -2 H-rnd OX - z - on CL Seguindo o prc CO ç.. imento tal como d O Cd C. cito na PREPA RA ÇÂO 2Β, e fazendo vari 3.Ç Õ es não cri ti ca O ] ;ara S Ll-C p +· ·; zuir 1- (2- ciei oorop 11 et i ]. o) -1 H~ a nd.ol-2,3-d.i o n a COIft 7 ” -f 1.13 oro-1 -i [5- ítri flúor joiet 1 1} -2- f ur i. 1 ] me t i .1 } — 1 E- ind.oi “2, 3-dlona, O comp osto do t _tulo f oi obtido ( 66%) como um s óli< :1o ar ar r> I Z-· pál i ú o H RM1 ' (30 M Hz, DMSO-dt ) δ 7 s 1 5 (s, 1H) , 7 o ' f -'-· ( (S, 1H) , 7,15 (dd, 1H) í 8 - 6, 95 ! m, 2H) O 7 Δ ? ' / \ ^ / 1H) , 6,5 4 Q V -M f 6, 22 (d, 1H) , c; f 90 (d, 2H) / 4 / 96 (S, 2 H) f •C RM 4 (75 MHz, DM SC - de) β 17 0, "7 160,57, 157, '! 1 r 154 ,0, 148 6, 1 4 7 , 4, 7- 4 0, 1 (τα) , 13 9 , 6 (l: d1 , 134,7 (d,2J3f - 2 9 , 4 Hz) , 121 , 3, 1. 19 s ( i ii / f 7, 11 5, 1 (d, j-Jc F 92,1 Hz), 114 Γ. f 'J ; 11 7 O d. f v (cl, ] M;:f === q ! f ·_/ Hz) , 10 9, 7, 10 9,6, 1 O r i o 101 s Q 7 - · r X ^ r / U /· 1 D — r 6, 9 MS (E 3 + ) Γ'? /3:' 450,3 (M -f 1) CM Sintes e de 5 - f 1 Ί 7 U r o-3”(6-hídr oxr - -L / w -be nzoa: X-, -v U ; ... 1" ... h 1) ... 1 ... i Γ 5 “ (tnf iuoro metil \ „ ; 2 -furil]meti 1}-i r --1 dih idro- 2 E~ indol -2 - Ο Π Ά 30! guií 7 Cl O O proce dimer: i. t O C CF , jr> p. pi fCi p r·' y rito na. PRE P. RI 3AÇ AO 1D, f c izen .do variações i zão c :rí t i C- as ρaxa sub strt uir 4- -br -orno - 3- dr oxi -3~ (6-hid roxi- 1,3-b enzo '•.Λ ioxoi-5- ri) - i-pe nti 1 o " X ^ 3- hr Ό X O „ ? p. -indol -2-on. a co m 5 - fluoro-3 -hidroxi -3- ( 6· -hi droxr- 3 — ben zod.iox.ol-- 5 - i 1) -1 ” { [ 5- (t V 1 f ruo.romet.il .) -2- f ur i ] me Md. r } - 7 ... -J dih g b P' :-25-1 ndoi-: 2-ona , o composto do titi ilo lOÍ obtido Z li ) c orno um s; ilido ama r elo P ái ido: 1 H RÍ 3N (. 30 0 dl 1 ri y. DMs 0 “ 207 d6) δ c , 31 (S, 1 H) , 7,13 (dd, 1H) , 7,02 (dd, 2H) , 6, : 32 (d 1H) , 6, . 5 9 (d, 2H), 6, 39 (s, . 1H) , 5,8 7 (d, 2H) , 5, 07- 4, 9 6 (m 2H) , , 8 4 (s, 1H); 13 C RMN (75 MHz, DMSO- dg) δ 17 6, 1 f 160 , 5 157,4 153 , 9, 150,5, 14 7,5 , 140,2, 139, 6 , 13) ),1, 1 32, . 3 (d 2Jc? ---- 53,3 Hz) , 115,3 , 114, 5 (m) . 114, 2, 11 3, 9, 111, 9 (d , 1 d(; :f : '-D co Hr d 1 109 ,9, 109 ,7 (d, 2 der = = 32,7 Hz), 101, 3, 98, 3, 48 , 5 36,8; MS (ES +} m/z 4 3 6, 2 (M + 1). S. Síntese de 5-fluoro-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil) -I- { [5- (trifluorometii) -2-furil] metil} -1, 3-dihidro-2jg-indol-2-ona

Uma mistura de 5-fluoro-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-l-{[5-(trifluorometii)-2-furil]meti1}-1,3-dihidro-2H-indoi-2-ona (3,64 g, 8,41 mmol), n-formaldeído (2,52 g, 84,1 mmol) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (1,06 g, 25,2 ramo 15 , em tetra.hid.rofurano (84,0 mL) e água (10,0 mL) , foi agitada a 0°C durante 4 h, Após o solvente ser removido in vacuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (100 mL), lavado com HCI aquoso a 10% (3 x 25,0 mL) , seco sobre sulfato de sódio anidro e filtrado * 0 filtrado foi concentrado in vacuo até à secura, O resíduo foi submetido a cromatografia. em coluna eluindo com acetato de etilo/hexanos (50%), para dar o composto do título (0,65 g, 59%) como um sólido incolor: RMN (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,11 (S, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 6, 99-6, 87 (m, 3H) , 6,80 (dd, 1H) , 6,48 (d, 1H) , 6,23 (s, 1H) , 5,89 (d, 2H) , 5,09 (br, 1H) , 4,97 (ABq, 2H) , 4,01 (ABq, 2H) ; :3C RMN (75 MHz, DMSO-dg) 5 176, 1, 160,5; MS (BS + ) m/z 466,2 (M 1 1), 448,2 (M - 17). PREPAHAÇÃO 36 Síntese de terc butil-(2-ciorometír-5-trifruorometiItíofen-3-iloxi)dimetilsilano 208 Síntese de metil 3-te.rc-ba.ti 1 dimeti lsilaniloxi-5 trl f lucromet i l.-2-tf of enocarboxi lato A uma solução de metal 3-hidroxi-5-trifiuorometíi-2-tiofenocarboxilato (Karp, G.M., et al, Synthesis (2000), 8: 1078-1080) (19,4g, 85,8 mmol) , em N, AT-dimetilformamida (50,0 mL), foi adicionado imidazole (8,77 ç, mmol 129) seguido de cloreto de terc-butil dimetilsililo (19,4 g, 129 mmol), a 0°C. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foram adicionados ma.is imidazole (7,50 g) e cloreto de terc~.but.il dimetilsililo (10,5 ç) . A mistura de reacção foi agitada, durante ma.is 4 h e parou-se a reacção com água (100 mL). A mistura de reacção foi extraída com éter (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 500 mL) , secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna eluindo com acetato de etilo/hexanos (1/9) para dar o co rQ-Q r·', sto do tí tuí .0 (26,5 gf 9 0 % ) como um. óleo ama j :elo: JH RMN 1,O 0 0 MHz, CDCi .3) 5 6,91 ( Q 1H) f ~ f ->·-> ( s , 3H) , A \j r 21 (s, Cii,> f r\ \J f 0 b Í Q v ~ / 9H) ; ;3C RMN (75 i Mi T 57 - — r CDCI3) δ 161,5, 15 5,5 , 13 3,7, r, 3,2 /* Ό · , Id (3, 6 (q; t.bF - 14 Hz) , 119,8, 51, 9, 25, r * y 18,: d ; ™ B * Si n tese (Ίθ [3 ~ í t erc-but. 1ldimeti. Md .ani 1 ov·; 5-5- tr ifl uo.ro meti 1 tic )f en-2-i 1 i rnetan 0.1. A uri lei ΓΪΊí 31U ra de hl dre to de aiumín .io e lit: io (1,6' •7 ' g , /1 —1 4 .3 , 9mmol) , em é ter anid íito (7 5,0 mL) r foi adicionada uma S O 1 u ç 8.0 rim meti 1. 3-t .erc :-buti 1 dirnet ilsi . 1 a n i. 10 x 1-5- t. r i. f 1 uorometi1 -2- -tiof enoc Ά vO oxi lato (1 .0, 0 g, 9 9 3 ri imo].) ΘΤΠ íti Τ' er anrd ro (2 5, C ) mL) a 0 O A mistura de reací ^ 8 O f 01 agi ta da a 0 °C : durante 3 0 mrn e a rre t p ^ ida pel a ci Cl _L C ci C; ie nta de água (5 l 'd mLj poí . s da ca- na d; .quosa. í > e r sepa V. 3. G c l / f 1. ca ma d a. 209 orgân '! f'' y- ‘ foi lav; fu c· . com clore : "L O de amór cio saturado (3 x 2 0 mL) , S C r 3. sobre ri •^1 ulfato de SC !)di o a.n idr o e fil· l. .3' 3. G ò. Ç) frltr ado foi conce: itrado in va c :uo até d 3 Θ C Li ]_ cl » 0 re SÍG uo foi s ;ubme tido a C '£.' omatografií ;L 0 m í colun a eluindo c om ac eia to de et 11 o/: nex ano s (1 /9} para d. ar 0 c compo sto do títul o (6, O c: X -j Çt 7 6%) como um ólec 3 £ unarelo: H4 RR iN (300 MH z , CDC1j) δ 6, 8 9 ( ri f 1H) , 4, 68 (s, 2H) 2,11 (br, 1H) , c ), 96 ( s y 9H), 0,8 8 (s, 6H \ < / / 13C Ri ΊΝ (1 ' 5 MI-Iz, CD' Ci3) δ 148, 0, 12 t / 12< 1,0, 122, 4 (q f 14,7 Hz) , 120,5, 5 6 1 7 s ^ / -L f s.. y 1 8, O „ /j £ d·: f w C. Síntese de terc-butil-(2-clorometil-5 trifluorometiltiofen -3-il.oxi) dl me ti ].silano A uma solução de [3- (fcerc-butildímetíisilaniloxi) -5- trifluorome tiltrofen 2-rlj metanol, em anidro (100 mL), foi adiei onada trietiiamina (4,05 Qq 4 u , U mmo 1) seguida poi ' C j O L 0 t O de tionilo (2,38 g, cm cm ;'\ z u, mrno 1} a u * n. mistura de reaccão f oi aaitada durante 3 0 min e inter; 'omp.ida a reacção com água (50,0 mL) . Após a 3ΘΡ3.Ι ação, a camada orgânica foi lavada com água (3 x 50,0 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, O filtrado foi concentrado in vacuo até á secura., O resíduo foi submetido a. cromatografia em coluna eluindo com hexano para dar o composto do título (2,31 g, 70%) como um óleo amarelo, o qual foi utilizado directamente. Síntese de 1 “(difenilmetrl)-3“ (6-hidroxi-l, 3-benzodioxol C 11) -3- (hídroxi: meti 1)-5-metil-i,3 -di h ídro-2i3- í ndol.-2-ona A. Síntese de 1-(difenilmetrl)-5-metil-lil Seguindo o procedimento tal como dei 2A, e fazendo variações não criticas par; iol -2 ;l rito na PREPARAÇAO substituir i.satina 210 eom 5-metilisatin, e (2-bromoetil) ciclopropano com 1,1'-(bromoraetileno) dibenzeno, o composto do título foi obtido (74%) como um sólido cor de laranja brilhante: 'LI-I RMK (300 MHz, CDCi3) δ 7,42-7,26 (m, 11H), 7,09 (d, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 6, 37 (d, 1H), 2,24 (s, 3H) . 3. Síntese de 1-(dlfenllmet 11) -3-hldroxi-3- ( 6-bldroxi-l, 3-benzodioxol-S-il)- 5-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2E, e fazendo variações não críticas para substituir 1- (2-ciclopropiletilo)-1 AT-lndol.-2, 3-d.íona com 1- (difenilmetrl)-5-metil-lH-índol-2,3-diona, o composto do título foi obtido (92%) como um sólido incolor: di RMN {300 MHz, CDCls) δ 9,23 (br, 1H) , 7,40-7,15 (m, 11H) , 6, 90-6, 35 (m, 2H) , 6,57 (s, 1H) , 6,33 (d, 1H) , 6,31 (s, 1H) , 5,87 (s, 2H) , 4,46 (br s, 1H), 2,28 (s, 3H), MS (ES + ) m/z 448,i (M - 17). C. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5 - i 1) - 5 - me t i 1 -1, 3 - d i h i d r o - 2 H- i n d o 1 - 2 - o n a

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2C, e fazendo variações não criticas para substituir 1-(2-ciclopropiletil) ··· 3-nidroxi-3- (6 -hidroxí -1,3 -benzodioxol - 5~ il) -1,3-dihidro-2if-indol-2-ona com 1- (difenilmetil) -3-hid.roxí-3 - ( 6-hidroxí-1,3-benzodioxol.-5 -il) -5-meti 1-1,3-di-hidro-23-indol-2-ona, o composto do titulo foi obtido (84%) como um sólido incolor: iH RMN (300 MHz, CDCÍ3) 67,37-7,25 (m, 911) , 7,22·· -7,17 (m. 2 H) , 7,10 (s, 1H) , 6, 91 (s , 1H) , 6,86 (d, 1H) , 6,63 (s, 1H) f 6,40 (s, 1H), 6, 38 (d, 1H) f 5, 83 (ABq, 2H) ; - 5, 07 (s, 1H) , 2,23 (s, 3H), MS (ESC) m/z ' 450, 3 (M + D . 211 .Lu * S íntes ;e di a 1 - (d i f errilr r:.e t i 1) -3- (6- hidroxi -1 3-henz odi 0X0 1- 5- i ]. ) -3- ( hi d.r oximet i 1) -5-r te t r i ™ .1. ; 3 -d i hidro-2 ri" -indol -2 -on 3. ma soluçãc d de 1- \ Q ife aii metil)- O (6-hidr oxi " d- / 2 — benz odioxol-5 -ri)-5- me t i1- -1,3 ihi· dro -2/-/-rnd pi Λ ,-2-ona íl. 61 g% 60 mmo I) e para -f ormu ilde ido V f 43 g, .4,6 mm 0 ]- ) f em di cl .orome tano (60,0 mL) , fV .) i Ά f"\ i c i o na. d. a d.i .-isopro pi 1 aiTti na. (7 f 2 0 mmc )1) . Após agita ção cl te mpe iratura a mbiente ,·-Ν 1 1 •_A. ν-Λ. ran te 0 1-. a rei icçãc ) foi í aterre )mpi da co m c ;loreto d e amónií o a quo so O 'Ò. tu . T. α Ο ϋ (60, 0 mL) . A ca:i nada O rgâ n .i c a foi f :’θ parada e 1. ct.vaclct. co rn água (3 x 100 mL) , sec r·· 1 t - ™ 3 Θ sobre stf. I f S to d Θ S ó ( iro Cl1 filtrada. 0 filtrado foi concentrado in vaciw até à secura. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna eluindo com acetato de etilo/hexanos (20-60%) para dar o composto do t í t u .1 o (1 ! ' d í 63% ) como um sóir do incolor: 1H RMN (300 - -L Í CDCÍ3) δ 10, 03 (br, 1H) , 7,37 -7, 16 (m, 12H) , 6,39 í ^ 1H) , 6,87 (d, 1H), í ), 62 (s, 1H) 6,54 (s, 1H) , 6,37 (d, 1H) , 5,87 (d, 2H) , 4,45 ( ABq, 2 H), 2,33 (s, 3H), MS (ES+) m/z liA CO 0 4 (M + D . PREPARAÇÃO 38 Síntese de 3-(hidroximeti 1)-3- (5-hidroxi-2-m et ir- 1 í J benzotiaz ol-6-i 1) -1 -pentii-1,3-di hidro-2E-indol-2-on a Síntese de 3-hidroxi-3~ (5-h.idroxi-2~meti.l--l, 3-benzotrazol 6~il)-l-pentil-1,3-dihidro~2fi~indol-2 ia

Sega indo 0 ρ rocedímen to tal co; mo desoz zito na; PREP AP .AÇ ÃO 2E ' / e f a: sendo va. riações r. ião cri tic as para su. d· s r tui r 1 ~ ( 0 “ c .1. r-* ! oprop rletrlo) -1H-indol -x, 3-diona com 1-pe ;nt. it - 1 ir; .do I- 2 f O ... diona , e 1,3-benz ;odioxol-5 ~oi c om 2 meti 1- 1, 3- be nz otiaz o 1 “ 0 “ 0 d. ^ 0 compos to do ti tu alo for Obt ido (81% ) co mo u.m i. s ó 1 i d 0 incolor : O RMN (30 0 MHz, DMSO-ds 5 δ 9, 90 1 (br f 1H ) , c 0 5 (br, 1H) , 7 ,78 (d, 1H) , 7,25 (dd, 1 fl. } f / t J. 0-6, : ’-λ 2 ( m, 212 2H) , 6,90 -6,80 (m, 2H) , 1,80-1,60 (m, 2H) , \ O in/z 3 8 3,4 (M f 1) . -3,58 (m, 2Η) , 2,75 (br, 3Η) , (κι, 4Η} , Ο, yO (ΐ, .3Η) MS (ΕS4-1 Β. Síntese de 3-{5-h.ldrox.i-2-met.ll-l, 3-benzotiazol-6-il) ~!~ pentil-1 , 3-dihidro-2H-indol-2-ona

Uma suspensão de 3-hidroxi-3-(5-hidroxí-2-meti1-1,3-benzotrazol-6~il)-1-pentilo-l,3-dihidro-2if-indol-2-ona(0,50g, i,31 mmol} era á.cido iodídrico (10,0 rnL) foi submetida a refluxo durante 1,5 dias, A mistura de reacção foi concentrada in vácuo até à secura, O resíduo foi utilizado directamente no passo seguinte. C. Síntese de 3-(hidroximetil)-3-(5-bldroxi-2-mesil.-l, 3-benzot.lazo.1-6-11) -1 -pentil-1,3"dihldro-2n-lndol-2-ona

Seguindo o procedimento tai como descrito na PREPARAÇÃO 1E, e fazendo variações não criticas para substituir 4-bromo- indol-2-ona com 3-(5-hidroxi-2-metil-Í,3-benzotiazol-6”il)-1-pentil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, o composto do titulo foi obtido: MS (ES+) m/z 367,5 (M + 1).

Sintese de (5-cloro-l,3,4-tiadiazol-2-il)metan 7' n uma orução de e l r r O o C r O r o -l , u , 4-tiad razoi-2- carboxi d. cl T.’. O / f\ \ w / 51 g, 2,60 rnrr ίο1.5 , em metanol ani dro (o ,00 mL), foi ad: ; ζ-· -\ r-·, r-j .a. d. o borohidreto de sódio (0,30 g, 7,99 mm o 1) a. 0 °C. A mi st ura de reacção f· oi agitada â temper atura ambiente durante 16h, diluida com ácido acético (3,00 mL) e extraída com acetato de et.i . .1. O (2 x 150 mL ) . Os orgânicos c :ombinados foram lavados com bi carbonato de sódio aquoso satu. rado (3 x 25,0 mL) e cloreto de ? sódrc ) aquosc d saturado (2 x 25, 0 tii . A camada orgânica f O seca sobre sulfato de sódio anidro e 213 filtrada, 0 filtrado foi concentrado in vácuo até à. secura, para dar o composto do titulo (0,30 g, 75%) como uma luz semi solido amarelo claro: dl RMN (300 MKz, CDCI3) δ 5,04 (s, 2H) , 2,80 (Jbr, 1H) , MS (ES+) 151,1 (M 4 1), 153,1 (M 4 1). PREPARAÇÃO 40 Síntese de 1-(difenilmetil)“3-(6-hidroxi-3, 3-d.imetil-2, 3-dihidro-l-benzofurano-5-il) --3--- (hidroximetil) -1,3-dihidro-2fí-indol-2-ona A. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-3,3-dimet i 1-2,3-dihldro-l -benzofurano-5-i 1) -1,3-dihi .dro-2,B-Í nd.ol-2-ona

Seguindo o procedimento tai como descrito na PREPARAÇÃO 2B, e fazendo variações não criticas para substituir 1-(2-ciclopropilet1lo)~lH~indol-2,3-d.iona com 1- (difenilmetil)-lil-indol-2, 3-diona, e 1,3-benzodioxol-5-ol com 3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-l-benzofurano-6-ol, o composto do título foi obtido: MS (ES4) m/z 478,5 (M + 1). B. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(6-hidroxi-3,3-dimetil-2f 3-di hi dro-l-benzofurano-5-il)-1,3-di hidr o-2 H-i ndo1-2-o na

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2C, e fazendo variações não críticas para substituir 1-(2-ciclopropiletil)-3-hidroxi- 3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1,3-dihidro-2R-indoi-2-ona com 1-{difenilmetil)-3-hidroxi - 3- ( 6-hid.roxi-3,3-dim.eti 1-2,3-dihídro -1 -benzo fura no-5 -il)-1,3-d.ihid.ro-2n-indol-2-ona, o composto do título foi obtido (73% para dois passos): ;H R MN (300 MI-Iz, CDCI3) δ 7,38-7,20 (m, 12H), 7,11 i O ‘b 2H) , 6,97 (s, iH) , 6, 5 8 (s, 1H) , 6,57-6,51 (m, 1H) , 6,50 ís. 1H) , 5,08 (s, 1H) , i, 19 (S, 2H) , 1,25 (s, 3H) , 1,18 (s, 3H) , MS (ESr) ni/z 426, 6 (M 4 1). 214 C. Síntese de 1-(drfenrlmeti 1)-3-( 6-hld.rox.l-3, 3-dÍn.et.l 1-2,3-dihidro-l-benzofurano-5-il? -3- (hidroximetil) -1, 3-d.ihid.ro-2E-indol-2-ona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 26C, e fazendo variações não criticas para substituir 1-(difenilmetil) -3- (5-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofurano-6-il) ··· 1, 3-dihidro-2if-indol-2-ona com 1- (difenilmetil) -3- {6-hidroxi-3, 3-drmetr 1-2,3-dihidro-l-benzofu.rano-5-i 1) -1,3-dihidro-23-indol-2-ona, o composto do titulo for obtido: MS (ES+) m/z 4 92,5 (M + 1) . Síntese de 7-f luoro-3- { 6-hid.roxi-l, 3-benzodioxo.l-5-i 1 )-1,3-dihid.ro-2.3- indol-2-ona A. Síntese de 7-fiuorο-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-l, 3- benzodioxo.l-5-il) -1,3-dihidro-23-ind.ol-2-ona

Seguindo o procedimento tai como descrito na PREPARA.ÇAO 2B, e fazendo variações não críticas para substituir 1- (2-ciclopropiletilo) -llí-indol-2,3-diona com 7-f luoro-lif-indol- 2,3 -diona, o composto do título foi obtido (80%) : ÃH RMM (300 MH z , DMSO-dg) 5 10,66 (s, 1H), 9,11 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7, 0 7-6,98 (m, 1H) , 6,83-6,74 (m, 1H), 6,66 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 6,18 (s, 1H), 5,92-5,85 (m, 2H) ; MS (ESu-) m/z 304,5 (M D . B. Síntese de 7-f luoro-3- ( 6-hid.roxi-l, 3-ben zodioxol-5- 11)” lf3-dihidro-23-indol-2-ona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇ-ÁG 2C, e fazendo varia.ções não críticas para substituir l-(2-ciclopropiletilo) ~3-hidroxi-3- { 6-hid.roxi-l, 3-benzodioxol-5-il) -1, 3-dihidro-2if-indol-2-ona com 7-fluoro-3-hidroxi-3- (6-21b hid.roxí-1,3-benzodioxol-5-iI) -1,3-dihzdro-2 E-zndol-2-ona, o composto do título foi obtido (100%): XH RMN (300 MHz, DMSO- ds) Ô 10, 84 (s, 1H) , 3,22 (s, 1H) , 7,01 (t, 1H) , 6, 87-6, 78 (m, 1H) , 6,71 (d, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 5,90-5,85 (e, 2H) , 4,67 (s, 1H) , MS (SS + ) m/z 288,5 (M + 1). Síntese de etil[4-bromo-3-(6-hidroxi-2,3-dihídro-l-benzofurano-5-il)-3-(hidroximetil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol -i-il jacetato A._Síntese de etil[i-bromo-3-h.idroxi-3-(6-hldroxi-2,3- dihidro-l-benzofurano-5-il) -2-oxo-2,3-drhidro-líb-indol-i-i11 acetato

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2B, e fazendo variações não críticas para substituir 1- (2-ciclopropiletilo)-1A-rndoi-2,3-diona com etil(4-bromo-2,3-dioxo-2,3-dihidro-lií-indol-l-il) acetato e 1,3-benzodioxol-5-ol com 2,3-dihid.robenzo.furan-6-olf o composto do título foi obtido (68%) como um sólido branco: dl RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,66 (br, 1H), 7,31-7,19 (m, 3H) , 6,73 (dd, 1H) , 6,49-6,45 (m, 1H) , 5, 09-4, 36 (m, 4H) , 1,20 (q, 2H) , 3,14-2,90 (m, 2H) , 1,23 (t, 3H), MS (ESt) m/z 432,2 (M - 17). 5._Sí ntese de et.il [4-bromo-3- ( 6-bidroxi-2,3-d.ihid.ro-l- benzofurano-5-11)-2-oxo-2,3-drhidro-lA-indol-l-il]acetato

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2C, e fazendo variações não críticas para substituir 1-(2-czclopropzletzlo)-3-hrdroxi-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1,3-dihidro-2E-rndol-2-ona com etil[4-bromo-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofurano-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-ln-indol-l-ii]acetato, o composto do titulo foi obtido (81%) 216 como ura sólido branco: XH RMN {CDCI3, 300 MHz) ô 7,31-7,19 {m, 3H), 6,75 (d, 1H), 6,50-6,45 (m, IR), 5,08 (s, 1H), 5,09-4,36 (m, 4H) , 4,20 (q, 2H) , 3,14-2,90 (τα, 2H) , 1,23 {t, 3H) , MS (ESI) m/z 433,3 (M + 1) , C._S í n tese de et.il [ 4-bromo-3- ( 6-hldroxi-2,3-d.ih.ld.ro-1- benzofurano-5-il)-3-(hidroximetil)-2-oxo-2,3-dihldro-ln-lndol -1 — i1jacetato

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 1E, e fazendo variações não criticas parai substituir 4-bromo-3- ( 6-hid.roxi-1,3-benzodioxoI-5-.il} -1-pent 11 -1,3-d ih.id.ro-2.£í-indoI-2-ona com etil [ i-bromo-3-{ 6-hid.rox.i-2,3-dihidro-l - benzofurano - 5-ii) -2 -oxo -2,3 -dihidro -1A-andor-1 -11 ] acetato, o composto do titulo foi obtido (99%): MS (ES+) m/z 463,2 (M e D * Síntese de etil[5-cloro-3-{6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofu.rano-5-ii) -3- (hidroxrmetrl} -2-oxo-2,3-dihídro-iH-índol. -1-i.l 1 acetato A. Sintese de etil(5-cloro-2,3-dioxo-2,3-di-hidro-l if-indol-1-í1)acetato

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações não críticas para substituir isatina com 5-cloro-lif-indol-2,3-diona, e {2-bromoetil) ciclopropano com etil 2-bromoacetato, o composto do título foi obtido (98%) como um sólido: :lH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,60 (d, 1H) , 7,54 (dd, 1H) , 6,74 {d, 1H) , 4,46 (S, 2H) , 4,23 íq, 2H) , 1,27 (t, 3H) , MS (ES + ) m/z 268, 6 (M f í). 217 Β._Síntese de etil [ 5-eloro-3-h.ldroxl-3-( 6-hldroxi-2,3- diha.dro-l-benzofurano-o-il) -2-oxo-·2,3-drhidro-lA-indol-1-11 ] acetato

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO ÍC, e fazendo variações não criticas para substituir 4-brom.o-l-pentil-1 .H-ind.ol-2,3-du.ona com etil (5-cloro-2f 3-d.ioxo- 2,3-dihrdro-lE-rndoi-i-rl)acetato, e 1,3-benzodíoxoi-5-ol com 2, 3-dihidrobenzofuran-6-ol, o composto do título foi obtido (85%) como um branco sólido: 1H RMI4 (300 MHz, CDClj) δ 8,70 1H) , 7,31-7,24 (m, 2H) , 6, 92 (d, 1H), 6,66 i ! s, 1 ri) , 6,46 1H) , 4,53-4,46 (m, 2H) , 5,09-4,40 (d, 2H}, 4,18 (q, 2H) , 3,08-2,88 (m, 2H), 1,23 (t, 3H), MS (ES+) m/z 387,8 (M - 17}, C._Síntese de etil[5-cloro-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l- benzofurano-5-ί 1) -2-oxo-2,3-dihidro-lBT-ind.ol-l-il ] acetato

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 1D, e fazendo variações não críticas para substituir 4-bromo-3-hidroxi-3- ( 6-hídroxr-l,3-benzodroxor-5-rl)-1-pentil-l, 3-dib.idro-2.fí-indoI-2-ona com etil. [5-cloro-3-hidroxi-3- {6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofurano-5-i 1) -2-oxo-2,3-dibu.dro-lR-indol-l-il]acetato, o composto do título foi obtido (94%) como um sólido branco: 1H RMN (300 MHz, CDCiç δ 7,30-7,24 6,39 (s, 1H), 5,05 (s, 3,14-2,94 (rn, 2H) , 1,25 (m, 2H) , 6,72 (d, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 1H) , 4,53-4,46 (m, 4H), 4,21 (q, 2H) , (t, 3H) , MS (ES + ) m/z 388,8 (M -f 1). D. Síntese de etil[5-cloro-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofu.rano-5-il) -3- (hldrocrmetrl) -2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol. -1-i.l 1 acetato

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 1E, e fazendo variações não críticas para substituir 4-bromo-3- (6-hidroxi-l, 3-benzodioxol -5 -il) -1 -pentr 1.-1,3-dihidro-2AT- 218 π cX com et il [ 5-cJ Loro-3- - {6-hid.rox.i- -2,3- - cl ί h 1. cl ηο-5-.i .1) -2 >-oxo-2 ,3-dl ihid.ro· "1H-indoi-1 -il] ; acetat do titulo foi ot 'tÍGO (39%) : MS (ESt) m/z /j 1 p ‘Ϊ i V / / composto Síntese de metil[3-(4-cloro-2-hidroxifenil) íhidroximetil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-ill acetato A, Síntese de met 1 1 (2,3-di oxo--2,3-dihldro-ln-indo 1 --1 -- 1 11 acetato

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações não críticas para substituir {2-bromoetil) cielopropano com brom.oaceta.to de metílo, o composto do título i :oi < obtido Γ 72%) : LI-I RMN (30 0 MHz , CDCI3) δ 7,64- • / 3 (m, 2H ) , 7 ,14 (t, 1H), « 5,77 (d, 1H) , 4,48 (s, 2H) , 3,76 1 b ^ 3H) , MS í S c' ) m/z 2: 3 0,1 ( M a- 1) . IP Sín te; 1 0 çp me til[3 -(4-cl o.ro-2-b ídroj iifenil)-3-hidroxi-2- 0X0 ~2,3~0. rh id.ro -1 H- Index i-l-il j CÍC0 L-cL^T. 0

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 10, e f ido v; iria iço? es nã 0 c ritica s pare 1 sub stitu air 4- }'_) T Γ) ] mo -1 - pen til- 1 H- m do 1 -2, 3-d '! dl na com me til (2, 3-dic ;xg-2 f 3 ~ t lih . À. CA .il 1 o-l H- η r-1 «-Ί 01 -1 -il ) 3 cet 310 , e 1 L,3- -foenzoc lioxol- ~5-ol com 3~í —: j r-· rof i Cl· r-, j ·'· ·'· dz ; o c ompo sto d 0 t ítu lo fo i obtido (29%) como um s ólie :1o ama. relo: 1H RMN (3 C ,0 MH; i f CDC — 3 , ) δ 9, 10 ( S f d-1 3) , 7 Ç 48 (d, 1 H) , 7,38 (t, 1H) 7 r > ,1 9 ( ? 1H) r 7,0 I (br, 1H) , 6,80- 6, 64 (rrt P r 14) , 5,2 8 í ÍO O- 1H ) , 4, 51 (d i IH) , 4,4^ ί (d, IH) , •O 'O 0, / 5 í 0 r 3H) , MS (ES ) m / z 3 / 0,5 (M 2 3 \ / / 372,4 (M 2 3) 219 C. Síntese de metil [3-(4-cloro-2-bldroxi.feniI)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-1-il]acetato

Seguiu io 0 p r c C0C imento c< 3 mo dc jscrit. 3 na PI íeparaça 0 2C e f azendo V ar ÍaÇ5Õ es não cri trc OIS para subs titui r I- (2 cicl ooropi1 et il o) ~ 3 -hi ároxi-3~ í 6~r L.id roxi-i / - ~ben zodic xol _ C7 _ il)- 1,3-dih 1 p rc -2H- ind o i~2~ona com metíl[ 3- (4- >—« i r3 ro-2 hidr oxifeni i) ... *3 -hid rox i-2-oxo-2 , 3- Or hidro- IH- ind o i -1 il 1 3. C O 0 ato, o cc mt os tc dc título íoi ol 3 Lido / C V '·- 3%) somo um semi sói i 3 n ; L H RI 4N (30 0 b IHz, CDC.I C ) δ 7,36 (t , IH ) , 7 ,29 íbd iH), 7,18 (t IH) , 0 95 (br, IH ), 6 f 8 6“ 7 8 ( m, 3 H) , 5,1 í *.J f 1H) , 4 r ''' 5 (d, IH) , 4,45 (d, ih; , 3,7 5 (s, IH) ; MS 1 y C J_ \ ! iri/z O O O ^ / O 2., f \ M f 1 ) , 334 , 5 (M 4- 1 \ Sínt es •:n de me '5 í I [3- (4 „ 3 Q yr. “ r. :-hid roxii 'eni I) ~3 {hid roxirnet i 1 \ - 2-ox o ” 2 , 3-dínidr O ~ .. H~ i n d o 1 - 1- i ]- ] a cetat o

Segu ί U: cio r-> r- ucocedimer; . 10 l a j. . com :o des í'' y it.o na PEEI RAEAÇÃ 1E, e faz en do V ar iações nã o c para substituir 4- -bromo 3- (6- hidr ox i- 1 f 3“ benzodiox oi” 5-i 1) -I- -penti .1- . 1 -p - 1 f d Ί h i d r ( 5-2 H- indo 1 - 2 - o na 0 0 rn me t i1[3- (4- ,·'* Ί ro-2 - -hidrc ;x:i . f eni 1) -2-o> co-2,3 drh id. ro-1 H” irr do 1- 1-il]acet aio / ί""' ompos' L-0 p titui .0 fo obtido: MS (ES+) m/

>2,5 (M 4- 1) 364,5 (M 1) Síntese de etil [3- (4,5-dí f liioro~2~h.id.roxifensl) -3- (hidroximetil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-il]acetato rocec iimento tal como desci; cito na PREPAR 7, O J\ ,'"l r-\ \ . /-λ V } -^53" varia ções não críticas par a subst ituir i -(2- .1. h~ ΐ ΓΊ do.1-2,3-diona com e til (2,3 -dl 0X0- z f 3 - i 1) a cetato, o composto do título foi ob tido A. Síntese de etí 1. [3-(4,5-d.if luoro-2-hidroxifenil)-3-hld.roxi 2-OXO-2 f 3~dih.idro--l.H'-indol~l -il ] aceta to Seguindo o 2B, e realizand eiclopropileti1 220 coirio um óleo castanho: MS (ES+) m/z 364,3 {Μ + 1) , 348, 5 (M -17) . B. Síntese: de: etil [3- (4,5-difluoro-2-hidroxifenil) -2-οχο-2,3-dihidro-l.jjf~indol-l-il] acetato

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2C, e fazendo variações não críticas para substituir 1-(2-ciclopropiletilo)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-l,3- benzodioxol-5-il)-1,3-dihidro-2ff-indol-2-ona com etil [3- (4,5-difluoro-2- hidroxifenil) -3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-lfí-indol-l-il ] acetato, o composto do título foi obtido (83%) como um óleo amarelo claro: ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,39 (t, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 7,26-7,22 (m, 1H) , 6, 92-6, 82 (m, 2H) , 6,73 (dd, 1H) , 5,11 (br, 1H) , 4,50 (d, 1H) , 4,43 (d, 1H) , 4,21 (q, 211), 1,23 (t, 3H) MS (ES+) m/z 448,5 (M + 1). C ._Síntese_de_etil [ 3- (4,5-diflucro-2-hidroxifenil) - 3- (hidroximetil) -2-oxo-2,3-dihidro-lfí-indol-l-il] acetato

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇAO 1E, e fazendo variações não criticas para substituir 4-bromo-3- (6-hidroxi-l, 3~benzodioxol-5-il) -i-pentil-l, 3-dihiclro~2H-indol-2-ona com metil [3- (4-cloro-2-hidroxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-li7-indol] acetato, o título do composto foi obtido: MS (ES+) m/z 378,3 (M + 1), 361,3 (M-17). PREPARAÇÃO 46 Síntese de 3-(i-bromo-2-hidroxifenil)-3-(hidroximetil)-1-pentil-1,3-dihidro-2.H-ind.ol-2-ona A. Síntese de 3-(í-bromo-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-l-pentil-1,3-dihidro-2H-indol-2-oxia

Seguindo o procedimento como descrito na. PREPARAÇAO 1C, e fazendo variações não críticas para substituir 4-bromo-1- 221 pentiI-li?-indol-2,3-diona com l-pentil-lff-indol-2,3-diona, e 1, 3-foenzodioxo.l-5-oi com 3-bromofeno.l, o composto do titulo foi obtido (48%) como um sólido branco: ]H RMN ( 300 MHz, CDCls) δ 9, 66 (br, 1H) , 7,50-7,38 (m, 2H), 7,24-7,16 (m, 2 H ) , 6, 98-6, 86 (m, 2 H) , 6, 64 (d, 1H), 4,15 (br, 1H) , 3,80- -3,55 (m, 2H) , 1,75-1, 62 (m, 2H) , ;___v O i , 0,89 (t, 3H) , MS (ES-i-) rn/z 3 91,4 (M c 1) , 393,4 (M 4 1), B. Síntese de 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-l-pentil-l,3-dihidro-2jg-indol-2-ona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO !D e fazendo variações não criticas para substituir 4-bromo-3-hidroxi-3- ( 6-hidroxi-1,3-benzodioxoi-5-i 1) -l-pentil-l , 3··· dihidro-2if-indol-2-ona com 3- {4-bromo-2-hidroxifenil) -3-hid.roxí-1-pentí1-1, 3-d.ihid.ro-2rf-indo.l-2-ona, o composto do titulo foi obtido (91%) como urn pó branco: J'H RMN (300 ÍMHz, CDCi 3) δ /,4 0 (t, 1H) , 7,31 (d, I H) 7 , 24-7,23 (m, 2 H), 7,01- 6, 91 (m, 2H), 6, 74 (d, 1H), 5, 05 (br, 1H), 3,80 -3, 65 (m, 2H), 1,75 -1,63 (m. 2H) , 1,38-1,2 9 (m, 4H) , 0, 8 8 í t, 3 H) , MS (ES4) 111/z 374,4 ÇM - f f) / 376, 4 (M + 1) . C. Síntese de 3-(4-bromo-2-hidroxifenil?-3 -(hidroximetr1)-1-pentii-I, 3-dihidro-2#-indol-2-ona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 1E, e fazendo variações não crítica.s para substituir 4-bromo-3-(6-hidroxi-i,3-benzodioxoI-5-iI)-l-pentil-l, 3-dihidro-2i7-indol-2-ona com 3-(i-bromo-2-hidroxifenil)-l-pentil-l,3-dib.idro-2.fí-indol-2-ona, o composto do titulo foi obtido: Rf = 0,5 (EtOAc/Hesanos,¼) . 222 PREPARAÇÃO 47 Síntese de 3- (5-bromo-2-hidroxifenil) -3- (hidroximet i I )-1,3-dihidro-2 H-i ndo i-2-o n a A. Síntese de 3-{5~bromo-2~hld.roxifen.il) "3~hld.roxi~l, 3-d r h i d r o - 2 H- i n d. o 1. - 2 - o n a

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2B, e fazendo variações não criticas para substituir 1- (2-ciclopropiletil}-lrf-.indo.l-2,3-diona com isatina, 1,3-benzodioxol-5-ol com 4-bromofenoi, o composto do título foi obtido (71%) como um sólido amarelado: MS (ES+) m/z 313,4 (M 1 1), 321,4 (M 1 í). 5. Síntese de 3-(5-bromo-2-hldrOxífení 1.)-1,3-dih.idro-2.g-lndol-2-ona.

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 1D, e fazendo variações nâo críticas para substituir 4-bromo-3-hidroxi-3- ( 6-hid.roxi-l, 3-benzodioxol-5-il.} -1-pent il-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona com 3-(5-bromo-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-1,3-dihrdrodd-índol-2-ona, o composto do titulo foi obtido (98%) como um pó branco: MS (ES+) m/z 306,2 (M + 1), 304,2 (M +1). C. Síntese de 3- (5-bromo-2-nidroxif enil)-3 - (hidroaimet.il ? -1,3 - d i h i d r o - 2 i'í - i n d o 1 - 2 - o n a

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 35D, e fazendo variações não criticas para substituir 5-fluoro-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-l-{[5 (trifluorometil)-2-furil]metil}-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona com 3-(5-bromo-2- hidroxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, o composto do título foi obtido: MS (ES-t) m/z 334,2 (M+l), 336,2 (M-:-l), 223 PREPARAÇÃO 48 Síntese de 1-(difenil-metil)-3-(hidroximetil)-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometoxi) fenil] -1,3-dihidro-2if-indol-2-ona A. Síntese de 1-(difenil-metil)-3~hidroxi~3-[2-hidroxi-4-(trifluorometoxl) fen.11-1 , 3-dihidro-2#-indol-2-ona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2B, e fazendo variações não criticas para substituir 1- (2-ciclopropiletilo)-l.fí-indol-2,3-d.iona com 1- (difenil-metil) -1.ff-indo 1-2,3-diona, e 1,3-benzodioxo.l-5-oi com 3- (trifluorometoxi)fenol, o composto do título foi obtido (75%) : MS (ES + ) m/z 514,5 (M + 23) . 5._Síntese_de_'1- (difenil-metil.) -3 - [2-hld.rox.l-4- (trlf luorometoxi) fenil] -1,3-di.hld.ro-2 ff-tndol-2-ona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2C, e fazendo variações não criticas para substituir 1-(2-ciclopropilet il) - 3-hídroxi-3 - ( 6-hidroxi -1,3-benzodioxo.l - 5-ii)-1,3-dihidro”2ff-indol”2-ona com 1-(difenil-metil)-3-hidroxi-3-l2-hidroxi-4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3-dihídro-2ff -indoi-2-ona, o composto do titulo foi obtido (82%): MS (ES+) m/z 498,4 (M + 23). C ._Síntese de 1-(difenil-metil)-3-(hidroximetil)-3-[2- hidroxi-4- (trifluorometoxi) fenil] -1,3-dihidro-2ií-indol-2-ona Seguindo o procedimento tal corno descrito na PREPARAÇÃO 1E, e fazendo variações não criticas para. substituir 4-bromo-3-(6-hidroxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-lf 3-dihidro-2ff-indol-2-ona com 1-(difenil-metil)-3-[2-hidroxi-4- {trif luorometoxi) feni 1] -1,3-dihidro-2J?-indol-2-ona, o composto do título foi obtido: MS (ES-;-) m/z 488 (ÍM - 1.7), 528 (M 23) . 224 PREPARAÇÃO 49 Síntese de 1- (d.if enil-meti 1) -3" (6-bidroxi-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il) -3- (hidroximetil) ··· 1,3-dihidro-2 li-indo 1-2 -ona A. Síntese de 1- (difenil-metil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-drhiáro-l-benzofurano-5-11) -1,3-árhiáro-2ll-indol"2-ona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2B, e fazendo variações não criticas para substituir 1,3-benzod.ioxol-5-ol cora 2,3-áih.iárobenzofuran-6-oI (Foster et ai,, J. Chern. Soc, 194 8:2253-2258) e 1-(2-cicIopropiletilo) -1 H- indo 1-2,3-d lona com 1 - (di f eni l-meti 1) -l.H-indol-2,3-di ona, o composto do título foi obtido (68%) como um sólido branco: MS (ES+) m/z 450,4 (M + 1), 5, Síntese de 1-(dit eni l-meti 1)-3-( 6-bld.roxi.-2,3-dihldro-l-bensofurano-5-il) -1,3-dihidro-2ii-rndoi-2 - ona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 20, e fazendo variações não críticas para substituir 1-(2-ciclopropiletilo)-3-hrdroxi-3-(6-hidroxi-Í, 3-benzodioxoI-5-il)-1,3-dihidro-2E-rndoi-2-ona com 1-(difenil-metil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofurano-5-il) -1, 3-drhidro-2i7-indol-2-ona, o composto do título foi obtido (67%) corno um sólido branco: MS (ES+) m/z 434,3 (M 1) . C. Síntese de 1- (difenil-metil)-3-(6-hidroxi-2, 3-dihidro-l-benzofu.rano-5-il) - (3-hid.roxi;netil) -1,3-dihidro-2ff-indol-2-ona Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 26C, e fazendo variações não críticas para substituir 1- (difenil-metil) -3-(5-hidroxr-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)-1,3-dihidro-2i?-indol-2-ona com 1- (difenil-metil) -3- (6-hidroxi-2,3-dih.idro-l-benz,ofura.no-5-i 1) -1,3-dihid.ro-2 E-rndol-2-ona, o composto do titulo for obtido (45%) como um sólido branco: MS (ES+) m/z 464,5 (M + 1). 225 PREPARAÇÃO 50 Síntese de 4-bromo--3-- ( 6~hld.rox.i~2 , .3~d.ibld.ro~l -benzofurano-5-il?-3-(hidroximetil)-1,3-dihidro-2ff-indol-2-ona A. Síntese de 4-bromo-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benz,ofu.ra.no-·5--il) -1,3-dih.ldrQ-2.H"lndol--2"ona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2B, e fazendo variações não criticas para substituir 1,3-benzodíoxol.-5-oI com 2,3-dihidrobenzo.furan-6-ol e 1-(2-cb.clop.ropi.Ietilo)-lb-ind.ol-2,3-d.iona com 4-brorno-l il -indol-2,3-diona., o composto do título foi obtido (78%) corno um sólido branco: i-I RMN {300 MHz, DMS0-d&) δ 10, 36 (s, 1H) , 9, 15 (s, 1H), 7,4 9 (1H) , 7,04 (t, ÍH) , 6,89 (d, 1H) , 6, 7 4 (d, ÍH) , 6, 35 (br, ÍH) , 5, 90 (s, 1H) , 4,45 (t, 2H), 3, 0 5 (t , 2H) ; 13C RMN (75 MHj , DMS 0-a6) δ 1 78,4, 160, 2 , 154,0, 145, 7, 131,6, 130,7 , 125,5, 125,4 , 118 f 9, 117,7 , 116 ,1, 108, 8, 9 6 7 6, 9, co 29,1, MS (ES-; ; m/z 34 4 , 4 (M - 17) , 360,4 (M - 1) . B. Síntese de 4-bromo-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofurano-5-il) -1,3-dihidro-2BT-ind.ol-2-ona

Seguindo o procedimento tai como descrito na PREPARAÇÃO 2C, e fazendo variações não criticas para substituir 1- (2··· ciclopropiletilo)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-l,3 -benzodioxol-5-ii) -1,3-dihidro-2BT-ind.ol-2-ona com í-bromo-3-hidroxí-3- ( 6-hidroxi-2,3“dib.idro“l-benz,ofura.no-5“il) -1, 3-dih.id.ro-2.H-indo.l-2-ona, o composto do titulo foi obtido (62%) como um sólido branco: MS (ES + ) m/z 346, 5 (M + 1) , 348,5 (M + 1) . C. Síntese de i-bromo-3-( 6-h.idrox.i-2,3-dibidro-Í -benzofurano-5-iI)-3-(hidroximetil)-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 14C, e fazendo variações não críticas para. substituir 3- (5-fluoro- 226 2-hidrox.ifen.il)-1-pentíl-l, 3-d.íhÍd.ro-2/? indol-2-ona com 4-bromo-3- (6~hid.roxi.~2,3-d.ihid.ro-l-benz.ofuran.o-5-.il) ~1,3-dihidro-2í-/-indol-2-ona, o composto do título foi obtido (16%) : Rf - 0,21 (EtOAc/Hexanos, 7/3). PREPARAÇÃO 51 Síntese de 7-fluoro-3-(6-hidroxí~1,3-benzodioxol-5~i1)-3-(hidroximetil)-1-f[5-(trifluorometil)-2-furil]metil}-1, 3-di h i dr o - 2 H- i nd o i - 2 - o n a A. Síntese de 7~fluoro-1 -{[5~ (trrfluororneti 1) 2-furil-metri) ~ ld-rndoi-2,3-diona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO IA, e fazendo variações não críticas para substituir 4-broino índole com 7-fiuoroísatína, e l-bromopentano com 2-(bromometil)-5-(trifluorometil) furano, o composto do título foi obtido (34%) : MS (ES + ) ra/z 336, 2 (M + 23) . 3._Sintese_de_7-f luoro-3-h.idroxi-.3- (6-hidroxi-l, 3- benzodioxol-S-il)-1-{ [5 -(trrfluorornetil)-2-furil-metil) -1,3 -dihidro-2fi-indoI-2-ona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2B, e fazendo variações não críticas para substituir 1- (2-ciclopropiletilo) -lJí-indol-2,3-diona com 7-fluoro- 1-{ [5-(trifluorometil)-2-furii]metil}-lA-indoi-2,3-diona, o composto do título foi obtido (75%): MS (ESI) m/z 474,3 (M + 23) . C. Síntese de 7-fluoro-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-í [5 - (trifluorometil) -2-furi 1-m.etl 1) -1,3-áihiáro-2í7-indol-2-ona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 20, e fazendo variações não criticas para substituir 1-(2- 227 ciclopropiletilo) - 3-b.id.roxí-3 - ( 6-hídroxi-l, 3-benzodfoxol-5-il) ~1 f 3-dih.idro-2.H-indoi-2-ona cora 7-fluoro-3-hidroxi-3~ (6-hrdroxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-{[5-(trifluorometil)-2-furiI] metil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, o composto do título foi obtido (65%): MS (ES+) m/z 436,4 (M + 1). D. Síntese de 7-fluoro-3-(6-hidroxi-1,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1-f(5-(trifluorometil)-2-furil]metil)-1,3-áih iáro-2 AT- ind.oi.-2-ona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2 6C, e fazendo variações não críticas para substituir 1- (difenilmetil) ···3- (5-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofurano-6~ il)-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona com 7-fluoro-3-(6-hidroxi-l,3-benzodíoxol-5-í1)-1-{ [5-(trifluorometil}-2-furi I]meti dihidro-2H-indol-2-ona, o composto do titulo foi obtido (67%) : MS (ESI) m/z 488,4 (M + 23) , Síntese de 3-{6-hidroxi-2, 3-dihidro-l-benzofurano-5-il)-3-(hidroximetil) -l-pentil-l, 3-dihidro-2íf-indol-2-ona A,_Síntese_de_3-hidroxi -3- ( 6-hid.rox.i-2,3-dlbidro-l- benzofurano-5-iI) -1 -penti 1-1,3-d.ih.id.ro-2n-lndol-2-ona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2E, e fazendo variações não criticas para substituir 1- (2-ciclopropiletilo)-lH-indol-2,3-diona com l-pentil-lR-indol-2,3-diona. , e 1, S-benzodioxol-S-oi com. 2,3-dihidrobenzofuran-6-oi, o composto do título foi obtido (90%) como um pó branco: MS (ES+) m/z 376,3 (M + 23). 228 B. Síntese de 3-{ 6-hld.rox.l-2,3-dlbldro-l-benzofurano-5-1.1)-ϊ -pen.tr 1.-1, 3"d.ihid.rO"2n-indol-2-ona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2C, e fazendo variações não críticas para substituir 1-(2-ciciopropiletilo)-3-hidroxi-3~(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-11) ~1,3-00.)11000--217-11:1001-2-01:13 com 3-h.idrox.i-3~ ( 6-bidroxi-2f 3-dihidro- l-benzofurano-5-il)-1-pentiI~1,3-díhidro-2n-indol -2-ona, o composto do título foi obtido (76%): MS (ES+) m/z 338,3 (Μ + 1) .

Cd Síntese de 3-( 6~h.idrox.i~2 , 3-dibidro-l"benzofurano-5-i1)-3-(hidroximetil) - i- pentíi~ 1,3-díhidro-2ii-indol-2-ona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 1E, e fazendo variações não críticas para substituir 4-bromo-3- ( 6-hidroxr-l, 3-benzod.roxol-5-rl) -1-penti 1-1 f .3-di.hidro-2.H-indol-2-ona com 3-(6~hidroxi~2,3-dihídro-i-benzofurano-5-rl)-1-pentíi-1f 3-díhidro“2n-indol-2-ona, o composto do título foi obtido (46%) : MS (ES +} m/z 368,3 (M + 1), 380,4 (M + 23). Síntese de 3-(5-bromo-2-hidroxitenil)-1-(diienilmetil)-3-(hídroximet il) -1,3-dihídro-2.H-índol.-2-ona A. Síntese de 3-(S~bromo-2~hidroxifenil)-1-(difenilmeti1)-3-hidroxi-1 f 3-dihidro-22í-indol-2-ona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2B, e fazendo variações não criticas para substituir 1-(2-ciclopropiletil)-ln-indol-2,3-drona com 1-(difenilmetil)-1H-indol-2,3-diona, e 3-benzodioxol-5-ol com 4-bromofenol, o composto do título foi obtido (90%) como um sólido cor de laranja: MS (ES + ) m/z 486,2 (M 4- 1 ), 4 88,2 (M -l· 1). 229 B„ Síntese de 3-(5-bromo-2-hidroxifenÍl)-1-(difenilmetil)-1 f 3"dih.rdro-2 H-rndol-2-ona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 15B, e fazendo variações não criticas para substituir 3-(5-bromo-2-hidroxifenil) -3-hidroxi-l-pentil-l, 3-dihidro-2fí~indol-2-ona com 3~(5-bromo-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-1, 3-dihrdro-2H-rndoi-2-ona, o composto do título foi obtido (99%) como um pó branco: di RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,39-7,20 (m, ilH), 7,11-7,06 (m, 4H) , 6,82 (d, 1H) , 6,57-6,51 (m, 1H) , 5,04 (s, 1H), MS (ES+) m/z 471,2 (M + 1), 473,2 (Ma 1).

Cd Síntese de 3-(5-bromo-2-h.idroxifenil)-1-(difenilmetil)-3-(hidroximetil) ··· 1, 3-dihidro-2/f--indoI-2-ona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 26C, e fazendo variações não críticas para substituir 1-(difenilmetil) -3- (5~hi.drox.i~2 , 3-dih.rdro-l-benzofurano-6-iI) -1, 3-dihidro-2i?-indol-2-ona com 3- (5-bromo-2-hidroxifenil) ··· 1 -(difenilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, o composto do titulo foi obtido: MS (ESa) m/z 500,4 (M a 1), 502,4 (M + 1) * PREPARAÇÃO 54 Síntese de 3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il) -3- (hidroximetil) -1 -pentil-1,3-dihidro-2J?-indol-2-ona A. Síntese de l-pentil-lij-indol-2,3-diona

Seguindo o processo tal como descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações não críticas para substituir (2-bromoet il) ciciopropano com l-b.romopenta.no, o composto do título for obtido (72%) como um sólido vermelho: XH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,90 (d, 1H) , 7, 53-7,45 (m, 1H) , 7,03-6,97 (m, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 3, 64-3, 57 (m, 2H) , 1, 68-1,52 (m, 2H) , 1,34-1,21 (m, 4H) , 0,79 (t, 3H) ; i3C RMN (75 MHz, CDC13) δ 230 183,6, 158,1, 151,0, 138,4, 125,3, 123,5, 28, 9, 26, 9, 22,2, 13, 9, 117 110,2, 40,2 B. Síntese de 3-hidroxí-3-(6-hidroxi-1,3-benzodioxoI-5-il)-1-pentil-1,3-dihidro-2ff-indol-2-ona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2B, e fazendo variações não criticas para substituir 1- (2-ciclopropiletilo) - lií-indol-2,3-diona com 1-pentil-lif-indol-2,3-diona, o composto do título foi obtido (47%) como um sólido incolor: ÍH RMN (300 MHz, CDC13) δ 3,41 (s, 1H), 7,46 (da, 1H$ , 7,3 7 Çdt, !H) , 7,16 (ct, 1H) , 6,81 i (d, 1H) , 6 ,53 (s, 1H} , 6,22 (s, 1 H), 5, ,83 (dd, 2H) , 4,70 (br, 1H} , 3, 73- 3, 54 (m, 2H) , 1,69-1 , 60 (m , 2H), 1,34- 1,26 (m , 4K) , 0, 85 (t, 3H$ ; RMN' (7 5 MH: CDC 13) δ 178,9, 152,2, 148 ,8, 142 ,5, 141, 3, 1 30,3, 129, 1 ’, 126 , 1, 12 3,8, 117,1, 109, 5, 10 6 ,8, 101, 8, 101,4, 79,3, 40,4, 28, 9, 26, 8, 22,3, : 13, 9; MS (ES + 1) m/z 355,5 (M + 1). C. Síntese de 3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-1,3-dihidro-2ff-indol-2-ona

Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2C, e fazendo variações não críticas para substituir 1-(2-ciclopropiletil)-3-hidroxi-3-(β-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-11) -1,3-dihi dro-2i7-i ndol,-2-ona com. 3-hidrox.i - 3- ( 6-hidr.Ox.i-l, 3-benz,od.ioxol-5-iI) -1-pentii-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, o composto do titulo foi obtido (81%) como um 3 6 lido incolor: d-i RMN (30 0 MHz, CDCI3) δ 9,67 (br, 1H) , 7,39 -7,29 ím, 2H) , 7,18-7,13 (m, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 6, 62 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,84 (dd, 2H) , 5,01 (s, 1H$, 3,71-3,63 (m, 2H), 1,71- 1, 61 (m, 2H), 1,35-1,27 (m, 4H), 0,86 (t, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 178, 8, 151,3, 147, 6, 143, 9, 141,53, 128,7, 126, 4, 126,2, 231 123,1, 1 15, 3, 10 9, 4, 106,5, 101,5, 101,2, 47,4, 40,5, 28,9 26,9, 22,3, 13,9; MS (ES+) m/z 340 (M 4- 1). D. Síntese de 3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-ii)-3“ (hldroximetrl.) -1-pent 1.1-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona

Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 1E, e fazendo variações nâo criticas para substituir 4-bromo-3“(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-l, 3-dihidro-2if-indol-2-ona com 3- (6-hidroxi-l, 3-benzod.ioxoi- 5-i 1) -1 -penti 1-1,3“dih.idro~2H“indoi“2“ona, o composto do titulo foi obtido (67%) : dl RMN (300 MHz, CDC :i3) δ 10,8 5-10,63 (br, 1H) , OO Ά’Ι"1 ί"· 7,35 (m, 2H) , 7,28- 7,19 (m, 1H} / 6, 96 (d, 1H), 6,52 (d , 2H) , 5,82 (dd, 2H) , 4,6 3 (d, 1 H) , 4, , 11 (d, 1H), 3,7 0 (d, . 2Η) , 2,04- 1,74 (br. 1H) , 1,65-16 2 (m f 2H) , 1,31-1,24 (m, 4H) , 0,84 (t, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 180, 3, 152,6, 148,1, 143,2, 141,3 , i; 29,2, 129, 1, 12 6, 0 A. 11 :3,3, 112,4, 109, 6, 108,2, 101, 9 , 101,3, 64 , 6, 59, 8, 40,6 / 28, 9 , 26,9, 2 '2,2, 13. , 9; MS (E S 4-) m/z 370, 1 (M - i- 1) . Síntese de 1. ’ - (2-ciclopropiletilo) espiro [ furo [ 2,3-.f] [1,3) benzodioxol-7,3’-indoi]-2'(1'H)-ona

A uma solução de 1- (2-ciclopropiletilo)-3-(6-hidroxi-1,3-benzod.ioxol.-5-i 1) -3- (hídroxirnet 11) -1,3-dlhidro-2.H-ind.ol-2-ona (0,92 g, 2,51 mmol), em THF anidro (20,0 mL) , foi adicionado trifeniifosfina (0,82g, 3,13 mmol) e 232

a.zodi cari )Oxi 1, a L o de diet :rlo (0,55, O '1 »-·' f J. mmol ) a -7 8 °C. Ά s o 1 u ç ao de rea< ação caí stanh a foi a.gi .t. a da à temperatu ra ambie nte dura nte 16 n, e int< srrompr da c cr TL C10 2 :eto de amón io satur dO-O (50, 0 π iL) . 0 solv ente o: cgãni c o foi removido s ob press 3. 0 a :eauz O cá e a mist rura aquosa. for e xtraír ia com aceta. to de e t :i lo (3 x 50,0 ml) . „ £ ,.s cama das rgânicas combinad a. s foram S 0' · cas sobi :e sulfat .o de sódio ani dro e filtradas. Q filtr a cio foi concentrado j.1'1 va c u o a. te c se cur a, 0 resid uo casta. nho for sub? •netido a crorr ratograi : i a e m coiui ra. eluindo c ora a c e t a O de e tile 3/hexano (5% o r\ c Cl c. U Ό > d c pg r ilente 0 para dar o compo s t. o do tit ulo (0,6 3 g, '? ··> c \ / c. '5 ; que for c :r istali zado 3. partir d<r 2 éte , 3" Ύ~· ara dar um s 61ido : Lncoi q -<r * -f- 12 5 -12 7 ° C; 1;_: RMN { a o o Cln. Z f CD Cl3) δ 7, 30-7 ,25 (m, 1H) 7 1 a (d, i H ,t , /, 02 (t, I H) , 6,8 9 (d , ÍH), 6 f 49 ís, 1H) ^ O f 1. 1 (s, 1H), 5,84 ( m, 2H) , 4 f / 6 (m , Z a ) B a z ; - 3,7 4 (m, 2H) , 1,65- 1,57 (m, 2H ) / 0,7 6- 0,5Í > (Πΐ, d H), 0,48- - /} 1 > d·: .·. (m, 2H ), o, , í. ) 3 m 0 / 0 3 (m, 2H) ; 13,-, RMN í 15 MHz, CE )ci3) δ : L 7 7,4 : as • r -J f 9, 1 4 8,8, 142,6, 142, 3, J- c z! f a , 12 5 B R . f 12 4 1,0, 123, i, i: t - C ^ -1 08,6, 103, 1 , 101,5, 93, 6, r<o s 58, O ,/i ^ f ^ D c v f ^ ? p 9 S 52 -J p -- f fi X \J f F 8,7, 4 4 'ix 4 c : (E S t ) m/z 350,3 (M TC® VE? ΛΛΏ Τ Λ *ί Ί Síntese de 1'-pentilespiro[furo[2,3-ΐΊ [1,3]benzodioxol-7,31 -indo.l j ~2 ' (1 1 Η) -uris

fazendo variações não criticas, utilizando 3-{6-hid.roxi-i, 3-benzodioxol-5-ii)-3-(hidroximetil)-1-pentil-1,3-d.rhid.ro-2H-indol-2-ona para substituir 1- (2-ciclopropiietiio)-3-(6- 233 hidroxi-1,3-benzodioxol-5-il)-3-{hidroximetil)-1,3-dihidrc 11 rndol-2-ona , x-> : .· '· / v-· ^ · omposto < do titulo f P M O o ido (8 0%) como 1 V 61 ido branco: ^ -F Q 5 - η Ί ° O · dl RMN (30 0 MHz, CDCI;) δ 7 ,28 (t H) , 7,15 (d, 1H) , 7,02 (t, 1H) , 6,89 (d, i: ") , 6, 49 ( Q Ί O / -L- H) f 1 (s, 1H) , 5,84 ídd, 2í D, 4,77 (A Bq, 2H) , 3f’ 35-3 , 62 (m H) , 1,76-1,6( 5 (ra, 2H) , 1, 40-1,33 (m, 4 H) , 0,89 ( 3H) ; 1 3 .MN (75 MHz, CDCI; d δ 17". ?, 3, 155,9, 148, w / -J- ‘-t -1. 34, 14 2 , 3 '2 O 7 ? fi Q f f ... ... w / ; 123, 9 , 119,6, 10 8, 6, 10 3, 0, 1 01,5, 93, 6 , 80 , 5 w / 9 â 0 â ? c b 0, 2’ / , , 2 Z , 3, 14,0; MS (ESI) m/z 3 52 ( Μ 1 D EXEMPLO 1.2 Síntese 4 ' -bromo-1'-penti1espiro[furo[2,3-E] [1,3] benzodioxoI-7,3 ' -indol ] -2 ' (l'J?) -ona

Se guindo o procec iimentc cor 10 de; -X ;r ito n 0 E XJ: MI !LO I, f a z end.o V cl .73 3. 3 Ç O 0 S Π 3.0 c r í t. i c a s, usand o 4 - tu - Qp"] X"t — 'd ” ( 6- h i dr 0 x i 3 O d. -ú -benzodí oxol 5 - í 1) - 3- (hid: zoximetil) 7. " O01 itil --1 0 f -d ihzd ro - T T indo 1-2-ona para s ubstit u i r 1- (2- c iclopropir et il 0) -3 - (6 J. J.Zj. roxi -1,3-benz odioxo 1-5-iD -3- hidrox irnet: J.) -1, 3- dl hidr 0 - 9 zj_ indo 1-2-ona, O COT: iposto do tí tul -Λ to.i obt i 0 6 -·> comc 1 1 sói ido incolor: dl RMN (300 MHz, CDCi J) δ 7 ,16 (c ί 1 d) , 7, 1 (S, 1H) , 6,84 (dd, 1H) a Δ S (s, 1H) , , 0 6 (s, 1H ί í ,86 (d d 2 H) r, * / 90 (ABq, 2H) , 3,83-3 , 60 (m, 2 11 ) , i f ' / 6' (m, 2H) 1 9 ... f 9-1, 2 8 (m, 4 89 (t, 3 H) ; 1 "’C RMN (7 5 M.H z / CDCI 3) 19 9 ,1, 157,2, 149,1, 144, 6 , 1 42,0, 130, 3, 13 0, 1, 12 7,0 120 , 0, 116,5, 1 'J / ; O f i 0 ? ^ 101 , 5, 9 3 ,3, 77,3, 3 3, J f *T 0, 6 29, 0, 2 /, 0 , 21,3 , 14,0 ; MS (1 :s -n m/z 30 (Γ : 1- 1 ) e 234

KjAfíjjJílír liv i s J Síntese de etil (2 ' -oxoespiro[furo [2,3-f] [ 1., 3] benzod.io.xol~ 7,3'-indol]-1’(2'H)~íi)acetato

KjAfíjjJílír liv i s J

111 o d.e [ o ~ ( o ~ hidroxi-1,3 -benzodioxol-5-il) - 3 ··· (hidroximetil) ~2~oxo~2,3~ ciclopropiletilo)-3-(6-hid.roxi-l,3-benzodioxol-5-il} -3-(hid.rox.imet.il)-1,3-dlhidro-2n-indol-2-ona, o composto do título foi obtido como um pó branco com um rendimento de 90%: 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ 7,31-7,26 tm, 1H) , 7,17-7,00 tm, 3H) , 6,67 (s, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 5, 90-5, 89 (m, 2H) , 4,76-4,66 (m, 2H) , 4,59 (s, 2H) , 4,13 (q, 2H) , 1,17 (t, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-dM δ 177,3, 168,3, 155,6, 148,8, 142,4, 142,1, 132,0, 129, 3, 1.24,1, 123, 7, 120,4, 109, 6, 1.03,3, 101 , 9, 33, 8,

’ 9 H o .l, o , n ' , t, .,8, 14,5; MS (ES+) m/z 390,2 (M + 23) EXEMPLO 1.4 [ (2'-oxoespiro[furo[2,3-f] [1,3] o· .L ij l.e s e de me i.r 1. bensod.ioxoi-7,3 1 -indol] -

235 C’ ... guin d.0 o p r ocedi mento o c >mo 3 (di cg ,·· uri to .11C EXEMPLO ) 1, f Θ fazendo va..i -·· \ 0 Ç1 Çl· 0 11 cL 0 crítu cas, y vi ti 1 i zandc n metil 2-{ ; R - (6- 9 " 0 oxi -1, 3 -benzodioxol·- 5 i 1) -3- (hi dr ox imet: LI) - r ~oxo-2, R — dihi dro ~ IH ind .ol-l- -ri]im itii }k renzoat vi pa ia s ubs ti .tuir 1 - (2- ciol 03 O op i 1 et i ] o) - ? 5-(6-1 nídrox , 3- rd di nz odio; < O I~ -5 -11)-3- (hid rox imet i 1) d 11: i d r o — X H i- in dol ”2 — cd na, compost - do títu lo foi Obt ido c :omo z rm pó .01- cl nco c om 7 4% G6 r· endrmen to ° pf 166- 167 O „ '—· f “±i RMN (300 rCfi Z f CDC 13) δ 8 , 0 5 (m, 1 -H), 7, 44 (rn, 1H) , ' ? 34 ( f IH) , 7,22“ -7,10 (m, 3H ) f >-? / ; υ 3 ím. 1 H), 6, 7 r\ / u (d, iH) , ir\ ^J f 5 2 ( S >- IH) , Ό f Δ 1. (s, 1 .H) , 5, ο Γ) ”5 , 8 4 (m, 2 ii} ? D f O 2- 5 ,33 (m, 2H} Δ / A . Oi Q i .> (d, IH) , à 9 0 j. f (d H) / 3, 95 ( 3 / 3 H) ; 1 3c RMN (75 MH z ' C i OCI; 0 ô 177,8 í Ò-Xj ! ί / 15 O t 0, 1 /] Q d. ‘‘Z O Q r - t 142,4, 14 2 > 3, -1- -· f * > 132 i 8, 132 , 1, 131,4 f 1.29, o, 128, 6, 1. O '7 A d. ( , 4 , 12 6 , 5, d. , 9, 7 0 "d 6, 119, 4, 10 Q ^ / -o- / 103 / -W 1 01 / ^ f 93, 1 / R 0 ”/ ^ ; > f a Q O r 4 , J Z f Jj Λ f ^ 9 4 * — í ^ T MS (ES + ) ra/z 4 30, 3 ( M + 1 ) f 4 52, D - r -d ΐ ; -3 O \ EXEMPLO 1.5 Síntese de metil 3-[ (2'-oxoespíro[furo[2,3-f] [1, 3j benzodioxol-7,3'-indol]-1' (2’ H) -il)metil]benzoato

Seguindo o procedimento corno descrito no EXEMPLO 1, e fazendo variações não críticas, utilizando metil 3 — { [3 —{6 — hidroxi-1,3-benzodioxo.I-5-il)-3-(hidroxrmetrl)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-il]metil}benzoato para substituir 1-(2 — (hidroxrmetrl}-1,3-d.íhid.ro-2H-indoI-2-ona, o composto do titulo for obtido como um pó branco com um rendimento de 73%; 236 Ή EMN í 3 0 0 MH z, CDC1 3) δ ' i G 7_' j ,95 {m, 2H) , f 0 0 „ ! P 5 0 ( m 1H) ~ , : ; 45-7, 4 0 (m, 1H) 1-} O f ' f *- \ 7,15 (m, 2H) 7 Π Δ P ' P J ~ ^ 99 (m, 1H } 6, 7 3-6, 71 (l: p ] H) , 6,5 2 (s, Λ H) , 6,20 (s , 1H) , s • J ; 8 0 ( 0 1H 5,1 8 (c L, 1H) P ,72 (d, 1H) , 4 Q Π > ^ v> (d, 1H) , 4,69 (O f -L H) Sj j> Q O (s, 1 H) ; “ "’C RMN (7 5 MH i CDC l:d δ : ! ! f ! , 16 S, 6 r 1 ‘'1 G p 0 149 , o, 142, Δ Λ P 141,7, 13 6, 1, 13 2,2, 1 31,7, 13i 1 q ' P - f 1 2 9, 2 12 8 , 1, 124,C , :J 23,7, 1 19,4, 1 09, 2 , 103,1 , 101, a V/ f 93, ~ ! S 80, 5 64; 3, 3 li / ·-·' ; 52, 3, 43,7 ; MS (E: 3+) ; -j/z 430 (M 4- 1 \ EXEMPLO 1.6 Síntese de me til 4“ [ (2 ’ - -oxoespiro[furo[ benzodioxol -7 '7 * . f -ind.ol] -1 1 (2 ’ H) - í 1) -metx1j benzoato

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 1, fazendo variações não criticas, utilizando metil i — { [3--(6 hidroxi-1,3-benzodioxo.I-5-ii)-3-(hidroxrmetrl)-2-ox.o-2,3-drhidro-ld-indoi-i-illmetil}benzoato para substituir 1 —(2 (ni dr ox me til) -1,3- d. ir. d. d.ro- 9 H~ i n d O J. O Π cX i O comi; JOStO d. tit ui 63 f p 3 ob t ido C : 0:1:1c ) urn p 6 b ran c 0 c 0 m um r end irnent 0 cie p 1 0. 1 RM N / \ 3C )0 Mi iz, C DCI \ 0 3; 0 O O r 12 1 1 :d, 2: H) , ' P 38 (d, 2H) , —) ’ f 1 (t, t H) P 1 Q9 í -ί-\ !~ P 1H) P ^ P ’ 2 ( O- f 1H) , 6,52 (s. 1H) , 6, 12 ( 1H) f -J P 0 Ò (m, 2H) , P 11 {d, li i), 4,96 (d, 11 f) , 4,36 (d, 1H j 4, 6 9 (d / -H) , p 0 Q (s , 1H) Ϊ P i <MN { 7 5 Ml ríz / ^ DCI3) δ 17 ' P I i b 6 £ P i 15 £ o W f \J f 14 9 , 0, 142; Δ F J· P 14 il,8, 14 0 , 8 d 132,1 13 0, 3 12 3 ,8 f 2 9 p -1- 27,3, 12 :4,1, 123 7 p 1 P 119, 3, H 0 9 ; ^ / 103, 0, 10 X , f; 93, t 8 r\ Γ. !p « ; ·_/ ·_· R 7 p ~ f >-· 2,2 ‘ P 9 9 ; 9; MS (ESI) m/z 4 0 r, ; 1 (M 4- 1) . 237 EXEMPLO 1.7 Síntese de 1’- (difenil-m.et.ii)espiro[furo[2,3-f] [1,3 benzodioxol-7,3'-indo!]-2'-ona

Seguin fazendo var 5 - í 6~h drh ií i X' C'1· “ P H~ - 3 - ( : 6-hrdro dihi·: ir0-2H- do o procedimento como descrito no EXEMPLO 1, e rações não criticas, utilizando 1-(drfenrl-metil}-idroxi-1,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1,3-ind.oi-2-ona pa.ra substituir 1- Ç2-ciclopropiletilo) xi-1,3-benzodioxol-5-iI)-3-(hidroximetil)-1,3-indol-2-ona, o composto do título foi obtido como um pó branc+ D . com um rendimento ιθ

MS m/ z

(M EXEMPLO 1.8 Síntese de espiro [furo [2,3 — jf] [1,3] benzodioxol-7,3 1 - indol] - 2 ! (1 ' H) -ona

A uma solução de 1'-t difenil- me 111)e s piro[furo [1,3]benzodioxol-7s 3 ' -indol]- Ο ϊ / Ί ? T7\ { J. Π } ~ ona (2,1 u Q, 4, / em EtOAc (100 mL) e a. c a. d o a cético 0,10 mL) foi adi paládro sobre carbon< 3 (1,00 g) . a mistura de reací [2,3-f] ) nimo 1) tronado foi hidroçenada sob 60 psi de hidrogénio à temperatura ambiente durante 5 dias e filtrada 0 filtrado foi concent trado sob vácuo até à secura, 0 re s íduo foi submetido a croim atografia em coluna para originar 0 compc isto do titulo (0,87 g, 66%) 238 como um pó branco: pf 2o2°C (dec.) ; ‘Ή RMN (300 MHz, CDC13) ò '0 B ^ 1 r-1 ') j. g -j \ ^ / -ó a a ; f , 2.5 - 6, 84 (in, 4H} , b, 64 (s, iH} , 6, 22 (s, .1.H} , 5,88 (s, 2H) , 4/7 6-4,57 (dd, 2H) , MS (ES4) m/z 2 82,2 (M 4 1) 1.9 Síntese de 2-[2-(2 ' -oxoespi.ro [furo [ 2,3-2'] [1,3]benzodioxol 3 3 ' - andor ] -1 ’ (2 ’ Η) -i 1) propi I ] -lH-isoindole-1,3(2H) -daona

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 1, e fazendo variações não criticas, utilizando 2 —{3 — [ 3 —(6 — hu.dr o x i - -1, 3-ben dihr dro -indo subs titi. rir benz odi( JXO 1-5-i ona, o COl Uposti dioxol-5-iI)-3-(hidroximetil)-2-oxo-2; 3-1-rl]propii}-12-isoindol-l,3(22)-díona para 1- (2-ciclopropiletil)-3-(6-hidroxi-l, 3--3- (hidroximeti l) -1,3-dihidro-2.n-indol.-2-do titulo foi obtido com um rendimento de 45 % : d-i RMN ( 30 0 M BI z,, CDC13 2 11 8 3 -" , 8 0 (m,2H), r-j ,-y ' t ' 0 - 7 , 6 (m K) , 7,2 B '7,26 (m, 1H), 7, 1 o (d, 1 H) , 7,05 -7,00 (m , 1H) 6, 86 (d, 1H) f 6,48 ( S / 1H), 6, 3 (s, 1 H) , 5, 8 5 -5,83 (m , 211} Δ A f 91 (d, 1H) l 4,6 o (d, 1H), 3, O 4 ~ 3, 68 (m, 4H) , 2 / .1. -2, 10 (m 2H ) ; 1.3 RMK (75 MHz, CD CM 3) δ i / /, 4, i ‘O w / í 155, 3 f 148,8 14 9 9 -· * 141, y f 134, 0, 132,5, J.3 2,0, 128, 9, 12 4 , 1 f 123, 4 iz 3, 3 - .19,4 f 108,4 Ί fi ‘7 O 1 o b. f 5, 9 3 X' 8 0, 4 Γ-". Q / w· 3 2 i 4 ft r. g Γ. n_- , 6, 2 b « * f ·-· f MS (E S 4 ) rn /z 469,3 M 4 1) , 491 ‘7 / f -*> \ M f 2 ‘7 \ ) * EXEMPLO 1.10 S.r nte O Cl· de 2- [2~ 2 f -oxoespi χ- c - 1 1 y- o i 4 '•7 „ +-f O .t. ] [1, 3 j ber: "7 χΉ ioxo 1 '"7 ‘7 ... •3 ind ol] - 1 ' (2 ' H) 11 )etil]-1 H " 1 £ içando le-1 ,3(2 H) -dz ona 239

Seguindo o pr ocedirnento como descrito no EXEMPLO 1, e So críticas, utilizando 2 —{2 —[3 — {6 — 1-5-iI)(hidroximetil)-2-oxo-2,3-. etil} -lff-isoindole-1,3 (2if-diona para 1- (2-ciclopropiietiio)-3-(6-hidroxi-l,3-ihidroxirnet.il) -1,3-dihídro-2H.-índol-2-tí tu.ro foi obtido com um rendimento de , CDCls) δ 7,81-7,73 (m, 2H) , 7,71-7,62 (m, 2H) , 7,18-7,08 (m, 2H) , 6,98 (t, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 6,43 {s, 1H) , 6,29 (s, 1H) , 5, 91-5, 81 (ABq, 2H) , 4,79 (d, 1H) , fa .ze ndo V a r 1 ã ç 0 ç ÍS hz dr 0 x .i. - -1,. 3-benzo d.ii di hr dro d H índoi- i : c; r r .bs titi ri r benz odí c )XO 1-5-rI) -3- 0 Γ; • & y 0 'Ί J' nposto d.O 61 % : d-i RM N (300 Mi (d, 1H) , 4,18-3,92 (m, 4H) , 3, 1,35 íbr, 2H) ; RMN (75 MHz, CDCls) δ 178, 168,2, 156,1, 148,7, 2,2, 141,9, 134,1, 3,3, 119,0, 107,8, >,6; M; S (ES+) m/z 45 :emplo 1.11 .ntese de 1? [ 3 ( :nzodíoxol~7,3 ' -indo [Ί 1 Δ Q' — f - ' , 1, 39, G, na -2 ' (1 Ή)

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 1, e fazendo variações não críticas, utilizando 1-[3-(benziloxi) -propil]-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)- 240 i, 3-dzhidro-2Í7-rndol-2-ona, para substituir ciclopropiletilo)-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-3- (2- (hidroximeti “L ; -L / -b díhidro- 2 H -indc >1-2 - ona. o composto do título foi ObtidO com um re ndimento de 93% como um xaro pe amarelo pá li .do c "H RMN (3 0 0 1 4H z, C DC13} δ 7,38-6, 95 (m, 9H ) ! 6,49 (s, ia; ), 6,08 ís, 1H ) / 0 ^ 8 í (dd, 2H ) s 0,8 6 (Atóq, la ) ! Li y O 8 ( A. U 3 C{ ,r J. 10 ) f O f 96-3,79 (:T p 2H ) , 3, b 3 (t, 2H) , 2,0 6-2, 00 (m, 2H) ; “C RMN (7: 5 MHz, C DCi m) δ 177,4, 1 55, 9, 148, 8, 142, 5, 142,2, 138, 1, 132 ,3, 128 ,9, 12’ 7,9, 127 ',6, 123,9, 123, 1, 1 1 9 / 1 (Ί P r i, 10 o, n 1 ri i '\J y íui, 4, 93, 4 j, 80,4, 73,1, 67,4, 58, δ- t 0 7 7 2 7 9' ! r 1 f ! f .J r MS (ES+ ) m / z 4 3 0,3 i :m + d . EXEMPLO 1Λ2 Síntese de 5,6-difluoro-l'-pentilespiro[1-benzofurano-3,3’ indol 1 -2 ' (l’ j-í) -ona

r ρ

Segu Índ.0 o procedime nt.· 0 c c >mo de O C' rito n ο ΕΧΪ 7MPL0 1, Θ f a zendo v ariaç õe s nã o crit ric as, utii .izan do 3- ( Ί y O " '·_ ir f luoro- 2 - hi droxife nii) - 3- (hid roxime -1 i 1) -1 -pentil- 1,3-di hidrc 2/7-indo 1- 2- ona pa .ra s 11V' s r 1 uir 1 — ( 2 - c .i c 1 or. rropi 1 e t i 1 c i) - 3- t ; 6-bidrox i- .1. f 3-benzo dl 0X0 1- 5~.il ) -3- (r. iid roxo .meti .1)-1 , 3-d.ih ..id.ro- 2 ft-indol - O ona, o compc st o dc > tí tu. lo foi obt ido em 71% de i rendimento: pf 4 8 - 5 0 y Γ I I RMN (300 i i i JTj. z z r j í n-- lAx.:. j 5 δ 7,33 V f IH), 7,1 8- > f 12 (m, 2H) , b , 93 (d, 1 H) / 6, 7 7 (dd, IH) , 6, 51 (dd, 1H -) , Δ Λ / 96 (d, ΊΗ.) , 4, 71 t :d, ih \ } r 3, 8 1 7 O / - O.· , 64 (: m, 2 H) , 1,6 ο ί c u: { ί.. ~ i ^ υ p ( 2H ), 1/46 ( m, 4 H.) , 0 QO ft- ( J v - , f 0 O: ) ; C RMN (75 1 4Hz, CDCb 1-3) δ H6, 6, 156, 8, 15/ !,9, 149 P f / 144 o 1 Δ 2 0 -L - Z. ; ·_· f 1 b 1 ρ 1/Q 4, 17 4 / 1,. ϋ 13, 5, i: 11,7 1 fi O, y ± \J S y , 0, 10: b o -O ^ 8 0, Ο, Γ-". ’·; S y -J f Ο, Λ s y “7 Π o o 9 \J f KJ y ^ J , d. ; '—j O Q O f—f 5, 14 f — ; MS (ES +) n: '/o 3 :44 i ;M + D . 241 EXEMPLO 1.13 Síntese de 5-fluoro-1'-pentilespiro[1-benzofurano-3,3’-indol] -2'(1-H)-ona

Seg aind D c procedi: nento como c .escroto no E XEI 4PLC 1( Θ fazer; do var iaç; Ôes ní iO crit: -cas, a tilizande 3- í 5“ -flu '3 _L O -2- h 1 Η y r' xi f 0 n i 1 ) -3 - (Vi i d r 0 x i net Ί 1 ti]-1,3-d 1 h; d - 7 ,0- i ri ti ,ν "i _ 2-or;a pa i·' ri .1. O Ό. O 3 (2-c.i cioprop ileti1)~3 - í b — hic l.r oxi-l ; 3 ” benze dioxol 5-i D -3-- ( nid roximetil)-1 ,3-dihidr o 2 h - i r xlol ... 2... ona, o c ompo stc do ti tal o foi obtido com um r endi mento do 3 %: ίΉ Rb N 300 MH z, CDC -13 5 δ 7, 3 7 - 7,2 V (m, 1H) f ! *1 8 < ? .1 (m, ΪΗ) , 7, 0 Q _ 7 ' / 01 (ni, 1H ) ! 6, 98- 6,82 (m , 3 H) , 6, 45-6 ! 3" (m H) , /[ 0 p ·'· f -J ·- í d, 1H) f ,69 (c > H) , 3, 89-3, í )3 (m, 2H ) , 1 , 81 -1, 8 -5 (m, 2H) , 1 Λ a. f "1 8-1, O 0 (m, 4F ) , 0, 92 (t, 3H) ; ;3C RMK! m: -\ *7 - — r CDC 13) δ 17 ( 7 j ? *' f 15 r\ r, r) f *4 , 15 6, 6, 132, 2, 130, 1, 129,3 r -1- ' Δ - ^ r ^ í 12 3 ,4, 116, 3 10 ^ _ _L w / ·_· f i 1 λ r. d- -L w / ; 1C ρ α o f , 80,4, 58,4, 40 f- f Ό r 29 í ^ f 2 / t 'J ; 22,5, 14 f f MS (E S +) o/z 32 6 (M + 1) • EXEMPLO 1.14 Sinte 3 0 de 5 -br omo-1f -pe η ΐ 11 e spiro [ 1-benzofr rano ... S, 2 í ... indol] -2 ' α ! H) -ona

242 f

Seguindo zertdo vari o procedimento como ções não críticas, ito no EXEMPLO 1, e Lzando 3-(5-bromo-2- hidroxifenil) -3- (hidroximetil) -1-pentil-l, 3-dihidro-2lí-indol -2-ona para substituir 1- (2-ciclopropiletilo)-3-(6-hidroxi-1, 3-benzodioxol-5~il) -3- (hidroximetil.} -1,3-dihidro-2tf~indol-2-ona, o composto do titulo foi obtido com um rendimento de

Mi RMN (300 MI-Iz, CDC13) δ 7,38-7,23 (m, 2H) (m, 2H) , 6, 93 (d, 1H) , 6,84 (d, 1H) , H) f 4,69 (H \ M-1· / 1H) , 3,89-3,64 ά >< ~ 1,2 8 (m, 4H), C ,92 (t, 3 ! '0 >—) r ! , 16 3,1, 142, 6 , 132,7, 24 ,1 , Ϊ2Γ ',5, 113,1, 112,2, 1 '7 3 / O ·'> Γ-1 , 14 ,2; MS (ESI) m/z EXEMPLO 1.15 ntx rs e de l; Ϊ „ -i.nd.ol] iuoro- ^ M -pentiI-espi (d, 1H), 4, 9 5 (d, 81-1,65 (m, 2H) , 75 MHz, r: τγ> -j 3) / δ b 129,3 f Ί· Z *0 f ú y >8,0, 40, a V/ f ? 9 ? 38 8 (M 23} * ro [ i -hen: zofu rano- ;na.

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 1, e fazendo variações não críticas, utilizando 3-(5-cioro-4-fluoro-2-hidroxifenil)-3-(hidroximetil)-1-pentil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona para substituir 1-(2-ciclopropiletilo)-3-{6-hidroxi-1,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1,3-dihidro- 2H-indo1-2 -ona f 'Z composto do títul 0 foi obtido com um rendimento d.0 80%, pf 74-7 60C; 7H RI ΊΝ (30 0 MHz, C DC13 ) δ 7,38-7,27 (m, 1H) , 7,18-7,02 ím, 2H), 6,94 (d, 1H) , 6,77 (d, 1H), 6,69 (d, 1H) , 4,98 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 3,87- -3, 64 ím, 2H) , 1,82- 1, 65 (m, 2H), 1,47-1,28 (m, 4H) , 0,92 (t. 3 H) ; 13/-. 243 f .1. 0 { / b f Ί 5 ’. ,4, 1 42,6, 133 O 3,5, 113, i, : .09,0, 100,0, 81 f 2. ? 14,1; MS (ES- ) m/z 360 (M + D . en til ,q ri ofurano- -3, 3 ! - RMN (75 ΜΗ z, CDC13) δ : '131,8, 129,5, 124,6, 124, 57,5, 4 0, 6, 29,2, 27,2, 2 Síntese de 6-metoxi j.ndo.i j — x ’ (1 1 H) -ona

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 1, e fazendo variações não criticas, utilizando 3-(2-hidroxi-4-nietoxifenil.) ”3 - (hidroxímetí 15 -1-pentil-l, 3-dihidro-2.n-ind.ol-2-ona para substituir 1 - (2-ciciopropil.eti 1.)-3-( 6-hid.roxi-l, 3-benzodioxol-5-il) -3··· (hidroximetil) ··· 1,3-díhidro-27i-indol-2 - ona, O sompos L- O dO titulo iOÍ 0 btido corr um rendiment 0 de 99% : 1H RMN (: j u u MHz, CDCI3) δ 7, 30 (td, 1 } 7, 14 (dd, 1H) , 7, 03 (t, 1H) , a 91 (d, 1H} 1 6, 58 (d, 1H), 6, 5 2 (d, 1H$, 6, 3 b (dd, 1H) Δ Q ' f S - ) ( d, 1H), 4,69 (d, J.H), 3,91- -3, 63 (m, 2H), .3, / / (s, 3H) , 1,81- 1, 65 (m, 2H) , 1,4 6- 1,29 (m. 4 H) , n 91 (r 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 1 128,8, 123, 9, 123, 5, 123, 1, / 9 R 0 j 4 0 9 Q 0 9 / 7,4, 162,1, 161, 5, 142, 5, 132, 9,

121,0, 108,5, 107, 5, 96, 6, 80, 5, 22,3, 14,0; MS (ES +) m/z 338 (M EXEMPLO 1.17 Síntese de 6-cloro-5-fluoro-l'-pentilespiro[1-benzo.furano- 3,3’-indol]-2 ’(1’H)-ona 244

01 .. _ o e g uindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 1, e fazendo v a.r is pões não crito l. C o S f U u- J. .1. .1. Z d. Π O O 3- (4-cloro-5- fluoro-2 -hidrc ixifenil) -3- (hidu coximetil)-1-penti] l — l, 3-d.inid.ro- 2i3-indol-2-ona para substituir 1- (2-ciclopropiletilo) -3- (6 hidroxi-1,3-ben2odioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1,3-dihidro- 2 H- indol “ - o n a, O COI: ripost . O do título f 0.1. O-OL .1-00 cc uri ura rend.imen t 0 de 41 1% : TH EMN (3 D 0 1 4H z, CE )C 1 3 ) β 7,34 (td, 1H) , 4 (dc i, 1H) , / ζ \J 6 (" t.d, ' 1H) , 6 ,98 (d, , 11 i) , 6,9 3 (cl, 1 H) , 6, 5 0 (d, li 3), 4, Q 0 KJ (cl, 1H) 1,70 (d, 11 D , 3, 87-3, 63 (m, 2H) , 3 P A. f ‘J 1 -1, 6 3 (m, 2í I) , 3 / 17 -1, 29 (m, 4 H) , 0, 9 1 (t, 3H) ; 13i 0 RMN (7 5 MHz, C DC13) δ : 1.7 6, 2, 1 .5 6 F ^ ? 154,8, "i ^ , 6, 42 , o, 1 31,5, 129 Δ 1 f * ? -*- 2 o <-·' i -6, 12 • P Z • -> ? ' ? Ί 21,7 , 121, 9, 111, ' ^ F 108, 9, 80, 6, 57, 9, 40, 5, 29 / f 27,1 o / Ί.. 2 F , 14, W f MS (ES + ) . rn/z 360 (M + 1). Síntese cie 1 ’ -pentil-5- (trif luorometil) espiro [ 1-benzofurano-3,3!-indol]-2'(1’H)-ona

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 1, e fazendo variações não críticas, utilizando 3-(hidroximetil)-3“[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenii]-1-pentil-l,3-dihidro-2F-indol-2-ona para substituir 1- {2-ciclopropiletil)-3- (6-hidroxi~1,3-benzodioxol-5-i 1) -3- (hid.rox.imet 11 )--1,3-d. ih.id.ro- 245 2H-indol-2-ona, o composto do título foi obtido com ura 27%: ;H RMN (300 MHz, CF X013) β / p A. ϋ (dd , 1 d!. ) ; ‘7 O Γ-i . f -V ·-' (td, 1H) , 7,16-6,90 rn, 5H) , 5,02 (d, 1H) /j r'/ / f ’ 6 (o , 1 %) , 7 Q1 -> / - -t -3,65 (m, 2 H) , 1,82-1, 67 (m, 2H), 1 Δ Ί -/ - ' 1,2 9 (m, 4H) , 0 31 (t, 3H) ; 13C PI m (75 MHz, 7DC13) δ 176,5 3 f J-' , 142 P ^ f 131 , 8, g o\ j. ri r; y 8, 129,3, 127,7, 12 4,1, 124,0, 12 3, O 123, ir\ 121 r ,,J p 110, 6, 108,9, 80, 5, 57, 6, 40,5, 29, 0, cl / / 22,3, 13 f 9; MS (SS-i- ) m/z 376 (M 1) .

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 1, e fazendo variações não criticas utilizando 3-(4,5-dicloro-2-hidroxifenil)-3-(hidroximetil)-l-pentil-l,3-drhidro-2d-indol-2-ona para substituir 1-(2-cíclopropíietílo)-3-(6-hidroxí-1, 3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, o composto do título foi obtido com um rendimento de tm, 4 3%. dl RMN (. JDCla) δ 7,35 (td, 1H) , 3 h ), 6, 94 (d, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 4 , 98 (d 1H ) , 4,72 (d, 1H) , o 8 8 ... O '-J P 65 (m, 2 H) , 1,82-1 , 6' ; (m, 21- ΐ) , 7-1, 2 9 (m, 4H) , 0, 92 (t f 3 H) * u. R MN (7 5 MHz, CD Cl3) 5 1 76, 2, 159, 9, 142, 5, 1 33,3, j_ % 1, 129,4, 124, o, r 2 4 , 5, 123,9, 12 3 ,4, 112 Δ f * P 108 , 9, 8 0,8, 57,5, 40,5, 29,0, 27,1, 22,3, 14,0; MS (ES+) m/z 376 (M 37 8 ÍM 1Ί . .ntese de 5, 6-dicloro idol ] -2 ' (1 ! H) -ona >entilespiro[l-benzoíuranc

246 EXEMPLO 1.20 Sí ntese de 1 ’ - (di.fenil~m.et.il) -5, 5-dimetil-5, 6~d.iib.id.roespiro [benzo f 1,2-d: 5, 4 —Jbj difuran- 3,3' -indol ] -2 ' (1Ή) -ona

Seguindo o procedimento tal como descrito no Exemplo

e £ a :,e: i d o vai 3 C Ο Θ s não c riticc ^ f n tiliza ndo 1 ~ (du leni 1- meti 1 \ „ / 3~ ( 6~hi dro xi -3,3-dimetil-2 f s " G I. hidro- 1-benzo fura; 3 ii)- O -j V hid roxi met 11 ) -1, 3-di. tidro- 2 n in dol - 2·· ona pcLJTcÍ subs t it uir 1- (2-c iclopr opí ie tlio)- 3- ( 6-hi drox: 1,3- ben z r-' di O x o 1 -s- j 1 5 ~ 9 - {h-i drox : me t' 1 \ — ' , 3 - d i ii 1 d r 0 - r\ r - .j ndol - _ O ΟΠ ci f (•Ί ζ', J npos j- do título foi 0 bt: d.o * X.j i. 9 vj °C; : H RR1N (3 0 0 Mí-lz, CQC ls) δ 7 4 n - 7 2 6 (m f 10i I) , 7, 19- ‘ f 9 9 ím. 1H) , '"7 r'j ! f '\J < Z ( 93 (m, 3 H) f 6, 55-6, 5 1 (m, ÍH } i 6,38 Í Q v ~ / 1H) /* f '0 y £. 1 r\ ( S ; ÍH)f Δ + f 38 (d, 1H) r 4,71 (d, 1H) , A * ϊ 17 / r· Ϊ H) , 1,1 7 (s, 3 H) , 1,13 \ £ / 3 H ; ç *' c R MN (75 R IHz, C DCi 3) δ 17 8 , 1, 161 , 1, .. & 1, 0, 141, 8 f 13 ! f y f 1: 7 'J ,2, 132, 8, 11 10, 0, 128, ’’ / 12 8, 5, : 12 8,4, 12 8, o f Ί O Q / r 12 7 , 8 , 123,9, 123, 1 f O /’. , 8, 1 li 6,1 , 11 Z f λ / 9 3,4, Q r. /1 *„} f '1 r 80, /j r 8, 7 57,4, 41 7 9 7 r 1 ’? 2 7,6; R O V T71 Q.+· \ m/z 4 / z / O (M +1) EXEMPLO 1.21 Síntese de 5,5-dimetil-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4~i dl furano-3,3'-indolj 2’ (1'H)-ona 247

A uma solução de 1'-(difenilmetil)-5,5-dimetil-5, 6-dihidroespiro[benzo[1,2~b:5,4-b']difurano-3,3’-indol]-2’(1’S) -ona (0,23 g, 0,49 mir ιοί) , em metanol (50,0 mu) , foi adicionado paládio sobre carbono (0,10 g) A mistura foi hidroçenada sob 120 psi de hidrogénio à temperatura ambiente duran t; 0 cl noi te. A mi s tura de r :eacçâ .0 foi iil trad .a at ra vé s de ce li te, 0 lava .da com me t c :.m o 1. 0 f: i. 1 trac no fo i concer; tr a cl o rri. C U O 3. t. Θ 3 S ecura. Ç) resi . cr U 0 f 0 i s ub me 111 do a croma L G Q ΙΓ cl fia 0;T col- una (ac etato ,0 r: :t ilo/ "hexano, 1/2) P ara Gel Jí C ! c o rapo st o dc D ti tui o (0 ,10 c f, 687 ; ) : pf 95- 100° C; x: H RMÍ4 (300 MHz, CDC lo) δ 8, 7 4 ( s y 1H) , r7 0 Q „ ' > A. P . Ί ,20 (m, 1H) , 7, 1 (d, 1H) , f (t, 1H) G O c: - 3 p (d, 1H) , b, 4 3 1 \ f LH) , 6,40 ís, 1 H.) , 4, 94 (d, 1 .Π. ) ; /j £ d·: f \j 6 (c 1 -H) , 4, 19 \ d) ; d ÍH ) ! 1,20 (s, 3 H) , Ί 1 G f λ Ό (3 H ) ; 1:-c RMK (7 5 MH 'V CDC1 3) δ 180,4 / 161 P f -> f 161, 0, 1 4 0 ,3, 133,0 ç "·) r\ d. b W / -4- / 128 p '-d / 124 f t 123,4 Ί O t b 1 16,6, 11C ' ; -ί- / q q , 4, o c r: o p f J f J. ; v 80, 8 n 5 8,3, 41 ,4, 27, ' 7, 27 , 6; M 55 (ES +) m, / 0--1 3 08, 6 (. 1'r Ά EXEMPLO 1. 22 Sinte C; p de 4 ’ "7 í „ f ' dic ooro -i'-P entiL eu ;Pir. 0 [ fur 0 [ 2, 3- f] [1 ,3] benzo díOXO 1-7, r 3 * - ind.c d.] - O 5 { 1 ’ ôTl -0 na

A uma solução de 4,7-dicl.oro-3-( 6-bidroxi-l, 3-benzodioxol-5~il)~3~(hidroxzmetzl)-1-penti1-1, 3-dihzdro-2.H- 248 indol-2-ona (0,69 g, 1,57 mmol) em tetrahidrofurano anidro (15,0 mL) , foi adicionado trifenilfosfina (0,54 g, mm ol) / 3 eg ui do ρο r adição lenta de azodi C d. X- oxil . a t. o de ai iso orop il o (0,41 g, 2,04 mm ol) a 0°C. A mis tura de reacç a o ca sta nb.a fo 1 agitad a á temper atura ambient e d urante 1 6 hor 3 S Θ fo:! irr te. t: rompi d a. com. soluç a o ci e C' i O T'0 t* O c le a móni o (2, 00 mL ) . 0 s ol vente orgânico foi remo\ -ido in va e u o« 0 resío uo fo J_ ç] isso 1 v ido 0iTi c cetato de etilo (20,0 rn J_J y Ί p, \ > ado com 1 0% de SC 1 ução de H.CI aquoso (Ή , 0 ml ) , seco sobre sul f a t. o de SO •-d -j a.ni d 3 ό e fi. -j—}·' p r-\ r-> Γ flit redO fc i soncentr a d. o s ob va CO 0 are a secura, 0 resíduo foi submeti do a ci ornai .ogra t 3. ítifp co iuna pi ruindo c om acetato de etiio/hexano (3 b %) para o p v um C; ! ilidi que fc i cristal. _ z a cio a part ir de acei tato de Θ 11 1.1 o / β t; e r ρ a r a o a. .1 o cornpos t o do título V f i3 g , 2 0 %) cc Γι'1 j.Mt; urr C; Ç rido incolor: pf 10 6··· 10 8 ° C; Ή RMN (30 j MH z, ( :dci3) δ ' f 2 4- ' / b í m, 1H) , 6,81 (d, 1 H), 6, 44 (s, 1H) c / ^; 07 s, 1H ) ; r 8 b í dd, dl), 4,8 7 (dd, 2H) , 4,1 2-4,07 (m. 2 H) , 1, 7 6 1, b 6 (rr r ^ H) f 1 ,3 ~ 1 d) ·] ^ ± f J- (m, 4H) , 1,89 t, 3 H) ; 13 C Ri IN ( 7 3 'íVí F '/ ^ y CDC13' δ Ί - '7,5, 15 7,0, 149,1 , 112 ,1, 140 / V / 132,3, 131, o, 13 'J f x. "j o r Λ. X. 4, 6, 116, C ί i q >< f J. J- f w / 102,3, 101,5, 93 c 77,2 , 58, 5, 4 2 r / 29, Γ-1 -- / 28,7, 2 X / ; -ί- ‘t! ; '-J y MS (E S +) m/z 4 2 C , 4 M 4- 1) . EXEMPLO 1.23 Síntese de 4 ' -bromoespiro[furo [2,3-f] [ 1,3] benzod.ioxoI-7,3 1 -indol]-21(1’H)-ona

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 1.22, e fazendo variações não criticas, usando 4-bromo-3-(6-hidroxi-1,3-benzod.íoxol.-5-í 1) -3- (hídroxirnet 11) -1,3-dibm.dro-2.ff - indol-2-ona, para substituir 4, 7-dicloro-3-( 6-hid.roxi-l, 3- 249 benzodioxol-5-iI 5 -3- (hídroxirnet 11) -1 -pentil-1,3-dihidro-2AT- indo1— 2-on a., o corr posto do t: t u 1 O foi ofot id a com um rendiir ento C tG 71% c: smo um sólido in cor sr: d-I RMN (300 M 11 ^ f DMSO-c e) δ 10, 7 9 (s, ÍH) , “7 1 g n /, 1 a - /, 0 8 (m, 2 H ) , 9 Q C\ (dd, 1 H) , 6,58 ; Q ’] ° f H) , 6,25 ( s, 1H), R Q9 sl F .J \j (d, 2 H) A f * i» 74 {AB g, 211) ; 1J C RMN Γ 7 5 M riz, dmso-q ΰ / Φ -f- 7 8 ^ 1 -d / / S 148, 8, 144 , 5, 141 Q l f 131,2, 130 / b f 12 6,1, 119,2, 117,5, 109, 8 , 10 3,3 , 1C 1,8, 93 / —1 f 77, 6, 59,7 , MS (ES~) m/z 3 6 0,4 (M - 1 ) t 358, 4 ( M-l) e EXEMPLO 1.24 Síntese de 4 ' -bromo-5, 6-dihidroespiro [benzo[1,2-b: 5, 4-b’]difuran-3,3'-indol]-21(1!H)-ona

7\ r i uma s oiução de / 1 -brome — 8 — ^ pc -hi dr oxi “2,3 “dihid r 0“ I - ben z of ί r a η o ~ 5 ~ i Ί )-3- (hi d r me t 'i 1 ) -1,3 ~d i h i i r 0 „ O -g — 0 (1, 8 0 g, 4,80 mmol), em a c 01 a 10 ie e t: lo a 3.1 d. 30 ( 5 0 mL) / 10 j. adie ionada tri butilf Q C; T Ϊ na (1,26 g, 1, 3 4 mL , 6 , 24 mmo 1) cl 0°C sob d. 1 roto. Jma s c luçi Q de di -tert- bu ;i I a zodicarbox A lato (1,4 4 rj a 9 4 mm 01) f θίπ a c e t a 10 de e til O a rui d τ a (15, 0 m.L) , foi a i cio na. d a ao longo de 10 min. A s 0 lu 3ãO de reacção for agit a d a duran te 2 h, e depois for íi itt jrre ;mprc la cor uma sol u Ca 9 s a t a τ a cl a Ο-θ ele ) a to cl0 amóní (3 mL’ A} )C ί s a cama -.0. cá a cçuo s a ter si O o s ep? irada, a cam 3. d. a O rgâ n i c a foi 1 a vazia com 10 % de s 0 lução de B Cr aquos 3 (2 x 2 n. 0 ml) , seca s obre sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado for concentrado in vácuo até à secura, Q resíduo for submetido a. cromatografia em coluna eruindo com acetato de etilo-hexano (70%) para se obter um sólido que foi triturado com éter dietilico para dar o composto do titulo (0,64 g, 37%) como um 250 sói i r] n zncol r', r: H RMN ( 30 0 8 1Hz, DMS 0- - df,) δ i o, i 7 (s, 18 ) , 7,1 >< ~ ' ; 13 Çrr r i H) ! 7,08 1H }, 6,90 ' d. Γ 1 H. ) , D , 47 (s, 18 }, 6, 3 p. \ $ , 1H) / 4 F P 0 (ABg, 2H ) 4,4 6 (t t 2H) , 2,32 (t., 2.H) ; 13c RMN \ ' ·- MHz * E MS 0- d 6) 5 li P "7 f 1 O Z ^ a t 161,7, 14 / V- , 131, i, 131 0, 126,1 ; 1 1 0 , 8 , 119, 11 9,1, 11 O 3, 109,7, 32, 4 , 7 7 , 6, •~i ^ o, C / J Q 9 — r 21 ' f >p w j M S (ES- \ t co./z 358,4 M ~ 1), 356, O ;m - i) 4 EXEMPLO 1.25 Síntese de 4 1 -bromo-1' - (pir.idin-2-.il-met.il) -5, 6-di.h.id.roesp.iro [benzo [ 1,2~£>: 5, 4~b! j di furano-3, 3' -indol] -2' (1 Ή) -ona

Uma mista ira de 4-bromo-3 - ( 6 - h idrc )XÍ“ 2,3 -d ihidro-i- beru iofura.no-5-í’ _) -3- (hidrc xirnet.il) - (pi i. .1. 1,4 . n - 2 -11 -m etil)- 1 9 - ... f 1,4 _L. 1. J. .1. 1,4 J_ Xl A. L .L .ndo.l -2-ona (1, 81 g, 3, 8 8m mo 1 ) , t rir en 1 l.f osf ina (2, )4 g, 7,7 7 rn mo 1) e a z o dícarboxi] cl "C. ΰ j_0 r a. is opr ->,-0 i 1 o (1,57 Cí f 7,7 7 mmo1) , em dioxar o anidro (6 0 mL) / -L oi 3. 0 ruecida a refluxo durante 16 h. Após arrefecimento até à temperatura ambien t e, O s cg Ί vente foi Ϊ •0KOV i do s OiO vácuo v 0 res 1,4 Li. gomoso fn i di 1 u 4. r- ÓV; m acete to de .. ΰ (5 0,0 mL) , la va.cio com. água (. P d x 2 5 , 0 mi) , s a -Liíit ) li r p. (3 x 2 5, 0 mL), s ;ec :o s obre sulfato cie s ,Α A ilo 3 .111 ar o e nitrado. 0 f 11 Y' cl Cf O foi concent rado in X , 'acuo até à ; se cure i, 0 . re: siduo for s ubrne f i do a. crom, at.· ogra.f: i. em co lima ei ui Γ: d O COJ n acetato d.0 01 rio/ hexano (8 A G. \ w ό ; ar a o'ar o comr sos to do tí .tu lo (0 , 6 4 g, -s g, \ / como s o .1. z ci o 1 r icolor ; pf >200°C; JH RN b (.3 0 0 Mi i z, DMS 0 - de', ) δ 8,47 (d, 1H) f t—j —η r-j (dt, 1 H) , 7 ,: 37 (d, , 1H) f ' f 27 (dt, : LH ) f ’ *! Q — r — 7,13 (m F 2H) , t, 34 (ci d, 1H), 6, 61 / \ O / 1H 5 , 6,33 (s, 1 H) , 5,08 (d, J. H) f 5, 03 (c í, ÍH) , 4,33 (d, : Ϊ-Η) , Ι,' / -d (d, 1H), 4 ,48 (t,J ::::8 , 681 z, 2 H) , 2 f 9 >6 (t. 2H) ; i3C RM N (75 ; ;\/j [Hz , DMS 0-de \ 6 17 7, 4f 251 2,2 f 161,8 - 9 123,3, ,5, 7 9 Γ-i t; < t -J , -> 162,2, 161,8, 155,3, 149,8, 145,3, 137,6, 131,0, 130,5, 126, 8, 123,3, 122,2, 119, 9, 11 9, 5, 119, 0, 118, 1, 109, 3, 92,4, 1, 8, 45,3, 28, 8; MS (ES4-) m/z 451,3 (M 4- 1). EXEMPLO 1.26 Síntese de f luoro-5 f-1 ' - { [ 5- (trif l.uorometi 1) -2-£u.r.i 1 ] meti 1 } espirolfuro[2,3-/] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2! (1’H)-ona

Ά um [3. d ’ o ]- u ç ’ão ; de 5 - f 1 u o ] 7 O ” 3 ” {6-h.lc Iro xi - 1 , a -Oe TI Z 0 dioxol- 5 -11) - 3- ( hid roxii net 1 D- -1-í [5 - (trif 1uoromet i. 1 ] i ~2“fur 11] metil]- 1 — r\ i hrd ro- 2.H-Í: rido! -2- -ona (3,34 g> ’ 1 1 f ]. 8 m: mo 1 ) , em tetra h idr ofu rano C mi dro :so,o mL) > for Cl O- d. cronado tribu 5 ílf 0 s ^ ina /O 1 \ /L p c. 3 < g, 2,5 1 Q mL, 10,8 mm oi) , sob cl ii O L Ci e Ijilútl s o 1 u ç S O da dl- t θ .Γ t — Ή ; ;U 1. ci iod.í c. arboxi .la .to (2,49 g , 10,8 mmo 1) / err i tetrahidrí 5furano ar ii d.ro (25,( i i nL) , for adi ο 1. oit a cl 3. duran t Θ 1 0 m in. rl to oli í Ç cl O d 0 reac< ção fc ag: Ltada d .ura nte ih, e ini arromp: ida com C ΐ .oreto de a: mónio o O Cl L, L irado ' (30, 0 mL) . Ap ó s r', q , ol ví ente tei : sido :ei n o v 5. d O SOb 2 ; r; 0; ssão redu; mater i 3.1. gomoso f o i ex . ΤΓ. T-'3 1. d.i com ; acedat de eti. lo ( 9 x 75,0 ml) . A r :ama .da orgâr ; Í C a foi I a V Cl O, C i com 10 o. r ie solu çâo de KCI cl CJ \χ O to a (2 x 2 5, 0 m D , hídi : o< jeiiO carbo na to cl a to o o lio cjl Cí Ll O S C; satur a d. O (3 x 22 5,0 ml: Ϊ , sai [moura (3 x 2 3 P 0 mL) , sec; a sobre sulf a. t de o. r-> (3 i o 3 ΓΊ i dro 0 fil . tra.d.a 0 f i 1 X, T* 3 do foi concentrado in vácuo até à secura. O resíduo for submetido a cromatografia em coluna eluíndo com acetato de etilo/ hexa.no ( 3 0%) para proporcionar 0 composto do titulo (1 / 10 g 34%) coir 10 um sólido incolor: pf 139-141°C; ]H RMN 1 (300 MHz CDCI3) δ 7, 02- -6, 96 (m, IH) , b, 93- 6,89 (m, 2H) , 6,74- 6, Ί 3 (m 1H) , 6,5 0 (s, 1H), 6,38 (d, IH), 6 0 9 fq UT] S m '7 (dd, 2H) 252 4, 95 (ABq, 2H ), 4,78 (Abq, 2H) ; ;dl RMN (75 MHz, c: DC1 i 7 fc, 9, 161,5, 158,3, 155, 9, 151,7, 149,. 2, 142,6, 13 137,1, 133,7, 118,6, 115,6, 115,3, 112,· ' / 112,4, 11 109,7, 109,6, 109,4, 1! 02,8, 101,7, 93,8, 80, 1, 5 8,6, 3' 7, 1 (ES-r) m/z 4 4 8,2 (M+i) . EXEMPLO 1.27 Síntese de 1 ’ - (difenilmetil)-5 '-metilespiro [furo [2,3 - f'\ [1,3] beri2odioxol-7,3 ' - indol] -2 ' (1' H) -ona

Ά uma solução 1 \ 1. Ci i i 1 ..me til) ” 3 ~ (6- hidr :oxi-l / 3 - bens, odio xoi-: 5 - i 1.) - 3 ~ íh idr oxl metil)- -5- -me ti 1- -di h idi :o~2H- indo 1 O _L Xl ona \ s / 31 d / 2,7 2 mm ol) , om -p ί a ceta .to de eti lo (5 r\ * '-i 1ίίη_; ) f foi cl cl cionada trilai rtil ! -Ç osf in, a / Γι \ / 82 < 37 λ r\ r 7 mn iol) . U ma solução fia di -te ri- \A J. .1. a. ^ íodicarbox ilat . Ό (0, Q Zi g, 4 f 07 mnol ), < em a cet.a to d.e e til 0 (45, 0 ml 3) , r o i a. .di cionada 1. a mi st ura de reacção a> cima ref erida ao longo de um perl -odo d 0 5 mi nu tos. Api os agita· C Cl v.7 '·.> lUX' 3 mi fe 10 m: Lnu tos, sob N .3 ' --- l reac C a o foi 1 n te rromi pi da com. 0.1.0.1 :eto cie am O J. J. i 0 a q u O s o sa tura do (6 o ,0 mL) . Ir cama da orgân i c a .1 r o 1. s epara da 0 J. 3. V a da COI τι s c doação de ácid o cl . o r í d rico 1,1 ) N (3 ml 1 xlu 0) t ‘ seca C; );3Γ 0) su if ato de s ó cl o e f i 11 rada. 0 f ill cr'a( lo for C 0 ncc ;ntm dl Cd O in Vã CUO CÍ t 0 à S 0 c u "n 3. v 0 : v-ps O, S 0 ·; r', for ; subi :ti do a cromai :og> :afi a e m coi u na elui ndo com acetato 1 cie Θ ic i ) Lo/hexano (10 -50 %) par a d. ar comp os to do titulo í (O, 98 9' , 7 8 % d· o rendim o n t. < o) : ]. T_7 RMN ( s 0 0 MHz, CDC Hs) δ 7,40-^ 7,25 ím. 1 OH) , ! ? <J 2, ! Q v -Η r 1H ) f 6,96 ( S í- 1H) , 6, 7 9 (d , 1H) , 6 |V /"Λ r O '\J í S ; 1 H) , 6 O f 6 (d, 1H) ç f O. , 08 \ ^ ? -L H / i 3, 8 6 (cl, 2H) , r "rr f 3 Z ( i 3b q, 2H) f 2,20 (s, 3H) . 253 EXEMPLO 1.28 Síntese de 5'-metiiespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxo indoII-2'(1'H)-ona

Um vaso de hidrogenação em aço inoxidável ioi earregadc cora, sucessivar ίΐβ Π L β / 1'-ídife n il-metiI) - 5 ' -rnet [furo[2, 3-f] [1,3]benzodi oxo 1-7,3 ’ -in· dol] -2' (1 ' H) - -ona (0,90 g, 1,35 mmc >1) , ácido acétr co glacial (5G,0 mL) e hidr· óxido de p cl 1 Õl Cl 1.0 ( U j 1 u q, 1,35 mmo1, 2 0 % e m peso em c sarbono). 0 recipien te foi pu rga.d.o cora azoto, ; selado, send o em seguida

aqu ecido a c 0°C Θ C o lo ca. d .0 S Ob 12 0 ps i de H.2. Apc >s 4: C iias de agi p. 3. Ç cl O r cL mis tur a ie reacçã o fc v diluída com cl cet aro de eti Io e pa S ' sada at - :i V < 3. cg oe um lei to de celi .te, 0 12 l1 tra do foi lavado c om á gua. (6 X 100 mL } ! ; e c o sobre sulfa L t C 5 de sód .io fiitradc ; · c > ff. Ltrad· o foi (•Ί r reentrado i n v a c u o 0. ΤΓ.Θ 3. S Θ C ura. 0 r e s idu 0 f 01 submet .ido a cromatografi cl em coiu na elu indo cc rm acetato eti lo /hexan o (4 0 - b 0%) ] d a. ra dar O com posto d O 11. ti. ;i ]. o 1 V ; ,25 g, 43 .%) : •q ;· : 269-27: 1 ° C; 1 VJ RM IN (3 0 0 MHz , DMS0- O. á ) δ 10, 3 5 ( S y 1H) 1 7, 00 (d, 1H) c t o, 8 7 (c 1H ) t 6, 7 6 (d, 11 n) c f Ό » 63 ( \ 3 ; 11 í) , 6,1 f. ( ÍÒ / 1H), 5, 87 (d 2H) í 4 / 64 (ABq, 2H), 2 g t i. ! í ^ \ ^ ; Ο Ι.Τ Jii ) f MS íSS ) n -) 1/ ^ 296, 2S (M + D EXEMPLO 1.29 Síntese de 5'-meti 1-1'-{ [5-(trif laorometii )-2-furi.I] metíl espiro[furo[2, 3-f][1,3]benzodioxo1-7, 3’-indo!]-2’(1’H)-ona

254

A unia suspensão de hidreto de sódio (0,03 g, 0, 63 mmol, di spersão a 60% em óleo mineral) em N, M-dimetiIformamida (5,00 mL) foi lentamente adicionada uma solução de 5’-metilespiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2! {1’H)-ona (0, lOg, 0,33 mmol) , em Ν,Ν-ά imet.il formam ida (5,00 mL) a 0°C. Após agitação durante 15 minutos a 0°C, foi adicionada, uma solução de 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)-furano (0,11c, 0,49 mmol) em N, iV-dimetilf ormamida (40,0 mL) . A mistura resultante for agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e interrompida (com água (20,0 mL) . A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 25,0 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50,0 mL) e salmoura (2 x 25,0 ml), secas sobre sulfato de sódio e filtradas. O filtrado for concentrado in vácuo. G resíduo foi submetido a cromatografia em coluna eluindo com acetato de etilo/hexano (15-50%) para dar o composto do título (0,rlg, 77% de rendimento) : pf 96-98°C; Aí RMb (300 MHz,

4 4 4,2 (M 1) . EXEMPLO 1.30 Síntese de 6-bromo-1’-pentíiespiro[l-benzofurano-3,3'-rndol] -2 ! (1 Έ) -ona

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 1.22, e

255 hidroxífení I) -3- (hídroxirnet 11) -1 -pentil-1,3-dihid.r.O-2HT-ind.oI· 2-cna para 3' UiOStit: d.ir 4, 7~dicloro“3 - (6-hid.roxi- 1/3- benzodioxol-5 - il) -3 -(hidr oximetil) -1-pentil-1 ,3-dihidro-2 H" indol-2-ona. O C i smpostc > do ti tulo foi obtido com um rendimento de 82% como -! ιΕΊ itO.ú.í.clO incolor: 1 H RMN (300 MHz, CDClj) δ 7,33 (td, 1H) , 7,15-7,1 4 (m, 2H), 7,04 (dd, 1H) , 6,96-6,90 (m, 2H) , 6,56 ! !d, 1H) , - 4,95 (d, 1H ) , 4,69 (d, 1H) , 3, 89-3, 64 (e, 2H) , 1,80-1 , 68 (m, 2 H), 1,43-1, 34 (m, 1H) , 0, 92 (t, 3H) ; i3C RI HN (7; 5 MHz, CDCI3) δ 176,6, 161, 6, 142,5, 13 2,1, 129,1, 128,4, 1 9 Δ 4 3- — -1· / = 3 O g f Q 1 7 9 3 -· / 1 ^ f ^ / 122,8, 114 , 1, 10 8,8, 8 0, 4,

(ES + ) m/z 386, 3 (M 5 //-6, 40/ 4, 29/ 0/ 27,1, 22,3, 14.0, 1) , 388,3 (M -f 1.31 -iDsnzoiurano-j, Síntese de 5-hromo-l'-(difenilmetil)espi: 3!-indo11-2'(1’H)-ona

Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 1, fazendo var 1 B C O es não >—« V í ti c nii) ... 1... (difení I L - me til) 2-on Cl / para s ub s t :itui , 3-beruo odi oxol- - 5 - i 1) -3 ΟΠα ; compost 0 d.c 5 tir :anco H RMN ( 300 MHz, (m, 4H ), 6,83 (d, 1H) H) , 4,7 3 (d, 1 H) , MS 1 utilizando 3-(. j-cromo - 1- (2-ciclopropiletil)-3-(6-

(M 256 EXEMPLO 1.32 Síntese benzotiazol-7, de 2-meti 1-1. ' -penti 1 espiro [ furo [2,3- f] [1,3 indoi]-2’(1H)-ona

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 1.22, e fazendo variações não críticas, utilizando 3- (hidroximetil)- dihidro-2 H-rndol-2-ona para substituir 4,7-dicloro-3~ (6-hidroxi-1,3”benzodioxol”5~il)-3-(hidroximetil)-l-pentil-l, 3-dihidro-2lí-indol-2-ona, o composto do título foi obtido (50%) co rno um sói . i do branco: pf O i 1.0 O - 0 n , 1' / f H Ri lii (7 \0 0 MH z T * / t/ J. )C13) β ' / 59 (d, 1H) , 7,28 (dt, 1H) , 7 /, 0 m r; ' / t’ S-. O (m, 2 H) , í 3, 02 ( d, 1H ), 4,77 ( d, 1 H) , 4,0 1 (m , 1H) , 3, 64 (m, 1H) , 2,54 \ / 3 H} , 92 -1/71 ! !m, 2 H) , 1,5 ’ 4 -1, 34 (rn, 4 H.) , 0, 3 • 2 (t ., 3H) ; 13 r RMN (7 MHz, CDC13) Ô 17 6, ' f ^ .69,2, 160,2, "I f' 9,2, 142,7, . 13 8,3, ± 0 2 f 7, 129 , 0, 128,6, 123 ,5, 12 ^ ' f 122 , 1, 120,2, 10 R (λ J- u 3, 3, 80,: i - r co l·-1 dd, Cu 7 r · r 29,1, 27,0, 22 S f -d- v r £ f 14,] b-ik.) (E S H- ) m/z 3 Η O ^ / 0, t (Mel)

257

Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 1,22, e fazendo variações não críticas, utilizando 3-(hidroximetil)- 3-(5-hràroxi-2-metr1-1, 3-benzotiazol-6-ii) -1-pentil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona para substituir 4,7- dicl oro- 3~ ( 6 ~hidro XI” 1 / .. í-ben zodioxol ri}-3- • (h; 1. \..X roximet . .1. i. 5 ” 1-penti1 -1 r 3 -d.ihi d. ro- 2 rí" -indo 1-2-ona, o compos ítO p o títul . 0 foi obtr do ( 30 % ) como um 3 0 - Lido brame o: p Σ. 143-1' 15o! 3; ]LI RMK í í 30 0 MHz, CDC ;-Í-3 j Ò / / .0 >—) ' ! f 27 ím. 211) , /, ' *~Ί . 3 q q v..· / - u.' (m, 0 L. -j j. 03 co 4 (d, 1H) , 6,7 o „ o 6 í 7 3 ím. 2n ) , 6,40 (d, 1H) r s u / - 4 , 87 ( m, 3H) , 4 r\ (d, 1H) , M r~< Ό (ES + ) m/z 4 ( ^4,2 (Me 1) , 46 6, 2 (IV 1 + 1 \ ! * EXEMPLO 1.34 Síntese de 5-bromoespíro [ 1-benzofurano-3,3 '-indol ]-2 ' (1 ° i-i) ona

Bi

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 1, e iaze ndo var ilãçc' p s n ao cr íticas r Ό. tili zando 3- { 5 ~br or io “ 2 “ li.·.O J. o x i fení I 5 -3- hidr oxirnet 11)-1, 3-d.i hidr o - 2 H- i r: do 1 -2-o.r.u. ]. para SUbS ti tu r l-(2- cici opropi leti 1)-3- (6 -h.id.roxi- ’ 1 / -J ~ bens odrozol- 5 - i I ) -3 - í hidrox imetil } -2 / 3-di hidro-2 i-i—i ndo1-2 >... ona, O comp osto cio aituro foi abtre io (25%) cc mo um s c jlido bra.n co: pf 225- 2 8 °C ; "lh. r <MN (L 00 Γ ÍHz, CDC1j) β 10, 65 (s, 1H) , n < / 35 (dd, -i- H.) , 7,24 ^ d.t, 1 H) , Ί, i 1 (d, 1 H) , ç. q q _ -6,88 (m, 3 H) , 6, t 3 3 ( d , 1H ) , 4,8 J. ( d, 1H) 4 / 3 / 6 9 (d, 1H' MS 'ESe) /r, 1ÍL/ m 316 , 1 (M -i- 1 ) , 31 8,1 (M + 1) . EXEMPLO 1.35 Síntese de 1 '-(difenilmeti1) -6- (trifiuorometox ,i) espiro [ benzofurano-3,3' -indol]-2’(1'H)- ona 258

A uma solução de 1-(difenilmetil)-3-(hidroximetil)-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometoxi)fenil]-1, 3-dihidro-2fí-indol-2-ona (17,3 mmol) em THE anidro (200 mL) foi adicionada trifenilfosf ina (ô,34g, 24,2 mmol), seguid.o por azodicarboxilato de dietilo (4,39 mL, 24,2 mmol) a 0°C. A mistura de rsacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, e foi interrompida com cloreto de amónio saturado (40,0 mL). A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 150 mL) . As camadas orgânrcas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo foi submetido a croma.tog.rafia. em coluna (acetato de etilo/hexano, 1/4) para dar o composto do título (6,00 g, 71%) : 1H RMN (300 MHz, CDCls) 8 7,45-6,51 (m, 18H) , 5,08 (d, 1H) , 4,81 (d, 1H) , MS (ES+) m/z 488 (Mel). Síntese de 6-(trifluorometoxi)espiro[1-benzofuran indo1]-2’(1'H)-ona

A uma suspensão de 1'-(difenilmetil)-6- (trifluorometoxi)espiro[1-benzofurano-3,3’-ind.ol]-2' (1’H)-ona (6,00 g, 12,3 mmol), em metanol (100 mL) e ácido acético (1,00 mL), foi adicionado paládio a 10% sobre carbono (0,65g, 0,62 mmol), e a mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente sob 130 psi de hidrogénio durante 5 dias. A mistura 259 de reaeção foi fi concentrado in vacui cr C'jci31 c; g i£iia f i a s n .rada sobre celíte e o filtrado foi ité à secura, 0 resíduo foi submetido a iluindo com 3G% de acetato de etíio em

GEt

hexa .no para gí ir o com os tc ! do titi ri( j V X- f . 95 g, 75%) como um sói r ci 0 brr rnc :o : pf 180 - 1 8 2 ° C; 1 H RM N (300 MHz, CDC13) δ 3, Ί 1 y (s, 1H) / ' 1 /Λ , X 3- 6, 32 ím. / 4H) , 6, 86-6 ! ^ 4 Çrrn r 3H) , 5,03 ( ri f .1.13 ) ! 4/7 5 (d b : i H) t *' c RMN í 175 I 3Hz, CDCl L j) δ 1 179, 9, 1. 61, 9, 150, 6, *; 'd O 12 0 --1 / /] f 121 7 & f ‘ / 125 > 124, G ; 12 4,2, 1 9 R R J. A. vJ f O ; 120, 5, 1, 110 / ‘ r 104, O Q 0 > 8, 58,2 ; MS / V ES-n m/z 3 R 9 (D·/ -i. 1) . EXEMPLO 1. 37 S int 6S6 c le e til ( 4 * ~b orno- 2 f - o xo-5 ! ” (.i.j. n. idrosp iro [ber: IZO [1 , 9 „ k·) ·-·. Ad . vd f 4-fo ') J G I. fll ran- 9 '3 ϊ f - i.nd.c d. ] - 1 5 / 9 t \ H) -il)acetat O

Seguindo o procedimento como descrito no E XEMPLO 1 azendo variações não críticas usando etil [í-bromo idroxi-2,3-dihidro· -1~benzo furano- 5-il)-3- (hídr oximetil

o-2, 3-dih ic i r o -1H-- i n d o i -1 - i 1 j cl ϋ Θ Γ- cl T.’. O cara substituir 4 ! ‘ G Q 0-3- (6- -hidroxr-1,3-benz odroxol-5- -ri)-3-(hrdroximeti1 ) ~ pent il-i, 3- dihidro-2/í-indol -2-ona, o composto do título foi tido (41%) como um sólido incolor: MS (ES + ) m/z 445,5 (M EXEMPLO 1.38 Síntese de etil(4 *-cloro-21-oxo-5,6-dihidrospiro[benzo[1,2-b: 5,4-5' ] d.if urano-3,3 ! -ind.oi.] -11 (2 ’ H) -ri 5 acetato 260

oxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-il]acetato para substituir 4,/-dicloro-3- (6-hidroxi-l, 3-benzodioxoI-5 -1.1) - 3- (hidroxirr:.eti 1) - 1-pent.ii-l , 3-dihid.ro-2.ff-indol-2-ona, o composto do titulo foi obtido com um rendimento de 63% como um sólido incolor: MS {SS +) m/z 400,8 (Μ o 1) .

Sint de etil (4 dihi .dro spiro[benzo[ Ί,2-b:5,4-b i ].) s :.cet ato -bromo-6,6-dímetí1-2'-oxo-5,6-]difurano-3,3'-indol]-1'(2'H)-

o

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 1, e fazendo variações não criticas usando etiio [i-bromo-3-(6-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-l-benzofurano-5-il) -3- (ni dr ~ .·:ί ~ oxc i-2,o-ditrdro-i H- moo 1.-1-ii. ] acetato, para subst ituir 1-(2-ciciopr opileti 1) -.3- ( 6-bidroxi " o. t 3 " benze dioxol-5- ii) ... 3 . -j -(hidroximetil) -1,3-dihidro- 2 M-indol 2 - ona, O COíllpOS to cio titulo foi ol rtido com um rendimen to de 52% : ]H RMN ( 300 Ml Iz, CDC13) δ 7 , Z .·:. — Ο1 (ΓΓί, 2H), 6,7 0 (, d, 1H) , 6,48 (s, 1H) f 6, 30 {s, 1H), 5,0 (d, 1H) ; 4,86 (d, 1H) , /[ r o f ·-·' (d, 1H), 5 (d, 1H), 4,28- 4,18 (m, 2H} , 2,79 (s, 2H.) , 261 (Μ 3H) , 1,39 (s 474,5 (M 4- 1 3Η) , 1,28 {1, 3Η.) , MS (ES + ) να/ζ 472,5 EXEMPLO 1.40 Ό λ. I ]. L. Θ iz· Θ Ο Θ benzofura.no-3,3 ef.il (4 ' -bromo-5, 6-d.if l.uoro-2 ' -oxospiro rndol] -1 ’ (2 Ή) -il) acetato

Seguindo o procedimento como descrito o-2 ' -oxo-5, .ndoll -1 ! í2 r>SC- rito no exemp: -0 i e ndo etil[ 4- bromo- 3- (4 ,5- til )-2-oxo- -- / 3 — u .L hrdr O ~ r 1 - (2-c.icl oprop.i ieti i) - (hr droximet i 1) -1, t'p „ o t itulo fc 5 i obt ido com co 0^ (Mal), 440,4 (M+l ) . díh idrospír ο Γbenz o [1 ,2- -il )acetato fazendo variações drhidro-2d-indoi-2-ona, o compo: um rendimento Ce 81%: MS (ES + ) rc. EXEMPLO 1.41 Síntese de etil(51-c b: 5 f4-b 1 ]difurano-3,

begumao o fazendo vaj o procedíment o como descrito no EX] SMPLO 1.2 .ções não cr usando rH Ή O 5 - c 1 o r o - 3 hidro-l-benzo furano- 5 - ί 1) - 3 - (h i dro: xrmetrl)- 5 a r a. S i ΐ O O f i :ui oxo-2,3-dihrdro-l.d-rndol-l -il ] a.ceta.i 4,7 loro-3-(6-hidroxi-i,3~benzcdioxoi~5· 3- (hidroxímetíi) 262

composto ao titulo toi um sólido incolor: MS 1-penfcil-l, 3-dihidro-2ff-indol-2-ona, o obtido com um. rendimento de 90% como (ES-O m/z 4 0 0, 8 (M 1) . EXEMPLO 1.42 Síntese de 7 '-f luorospiro [furo [2,3-.f] [ 1,3 j benzod.ioxoi-7,3 ’ -

i; ima. solução de 7 ” t J .uoro-3” (6-1 mie l.roxi-1 . , .3 -ber izod.ro> íoí-5 i 1) 1, O -) V-i. - ihrdro-2 ndor- 2-ona \ zL ? 0 0 g, - b 00 mmo. T j CZ'. para fc ;rmaldeido (2, lOg, 61,0 rr ano 1 \ / r em ϊ HF (5 0 mL) , fo 1 aesg ar seif. içada por b orbu.] di ame n to ati can 'ési de á.r gon durant :e um ; cl. hora seg- uida. pel p p H -j p , o lenta. de di .1 S ΟΌ.ΓΟ pi i ami da d.e 1 i t. i o (48, o c mL, 0, SOM de solu .ção fei L cl re centem en- te. 2 5 mm oi) a „700 1 O c. li mistura foi agit :ada à t empt ara itura a imb rente dura mte cL noi t e Θ interrom oida co. m cl. ore to O amónu r·', saiu arado (50, 0 mL) , A n mistura foi ext: 3. .1. d 3. C O TH 3. C Θ tato c le e t. i lo (3 x 10 Q mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vácuo até à secura. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo anidro (50 mL) , seguido pela adição de tributilfosf ina (2,10 m.L, 8,00 tranol) e a zod.icarboxilato de di-tert-butrl (1,90 g, 8,00 mmol) a 0°C. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horaLS e foi interrompida com cloreto de amónio saturado (30,0 mL) . A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado for concentrado in vacuo até à secura. O resíduo foi dissolvido em metanol (70,0 mL), seguido pela adição de solução saturada de bicarbonato de sódio (30,0 mL) . A mistura, resultante foi submetido a. 263 ref Iro <o em 100°C duran te uma hora. Após arre feczmento até a temperatura ambiente, a mistura for extraída com acetato de etilo (3 x ou,u nu). As camadas or ' cf â n i c 3. s c1 ombínadas foram S 0 C cl S s obre ; sulfato da ϊ sódio anidro e filtrad; as, 0 filtrado foi secura, 0 resíduo fo centrado in vácuo até subir :etido a cr voma. toçrafia em coluna (acetato de eti lo/hexano 1/5) parai dar o c omposto do titulo / n '/"? .-r 1 ~ α ' . 1 \\j r . tj f ± / o ; » H RMN (3 0 MHz, DMSO-aY) δ 1 1,06 (s, 1H), 7,1 7-7,08 (m, 1H) , O ! CA CO (m, 2H), 6,64 (s, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 5, 92-5, 85 ím. 2H), 4, / (d, 1H), 4,62 (d, 1H) . 1.43 .ntese de metii(6-clore-2'-oxospiro[1-benzefurar idoll-l'(2'H)-il)acetato ueguin

procedimento tal corno descrito

CMPLO 1.22, e fazendo variações não criticas, utilizando metiluS-(4-cloro-2-hid.roxifenil) “3- (hrdroximeti 1) -2~oxo~2,3~d.ihi.dro~ id-indoi-l-il]acetato para substituir 4,7-dicloro-3-(6-hidroxi-1,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1-pentil-l,3- drh i d r o - 2 H- f n d CA ~j_ — A - ΌΙΊ3, O COI IlOOS' 3.0 O O u 3. 3. u .1. O for ob tido corn um r endimento de 1‘ 1% como um sóli do incolor: J43 : RMN ( 300 1 4Hz, CDC1 3) § 7,29 (dt, 1H), 7,14 (dd, 1H) , 7,06 (t, 1H) , 6, 95 (d, 1H) , ò, 81 ~ 6, /4 (m, 3H), 5,03 (d, 1H), 4,74 (d, 1H) , /j Cl r; d·: f W ·-·' (d, 1H) , 4,44 (d, 1H) , 3,75 (s, : 3H) , MS (E S e) m/z 34 4,5 (M e í) , 34 6, 5 (Mel). 264 EXEMPLO 1.44 de eti.J - (5, 6-di.fluo.ro~2 * ”0 · <ospi.ro [1 -benzofurano-3, ' (2 1 H) - rI)acetato

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 1.22, e fazendo variações não críticas, utilizam lo etil[3- (4,5 di.fIuo.ro- -2-hidroxi f en i 1 ) -3- (hid.roxim.etil) -2- oxo-2,3-dih; l a j. Ci ~ I ! " .i. " I. J. j ciCGt a t. o para substituir 4,7~d.iclo.ro- - 3 - í (3 irosi-1,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1-pentil-l,3 dihi o.r o 2 11 Lndol- -2- -ona, O compostí 3 do título ioi ob tido com um r enormem ao Oe 4 6% coi ao um óleo amai "elo cl a ro í “H RMN i ; 3 0 0 MH z., CDC1 3) δ 7, 31 (dt., Ί H), 7,Jd 5 (da ., 1H) , / f 0 8 ( dt, 1 H) , 6,81 -6,71 {r r:., 2H ) , 6, 67 (c ία, 1H), 4, 98 (d, 1H) Δ Ί 4 / j. f > rt (d, 1 H.) , 4, 64 (d, 1 H 3 , 4 ? (d, /j ,24 (q, '"/ 1 Hz), 1, 0 q / r-72 \ ; 3 H) , MS (E S 4- ) m/z 3 ( 50,5 (M 4- 1) . EXEMPLO 1.45 Síntese de et.il (2 ' -o.xo-6, 7-dihidro-5.ff~esp.iro [indeno [5, 6-[5,6-b]furan-3,3'-indol]-1'(2’H)-ri)acetato

Τ' ,c~\ Li ma SO iução de et: LI [3- -(6~hidroxi~2,3-dil ηidro- 1H~inden- íi)-3- V Cl ídr oxrmetzl)-2- -0X0- -2,3-dihidro- 1-H-in;: iol-l- rl] 0 0 a tc o (4 ,20 rmnoi) , em: THE a n i dr 0 (60,0 mL) , foi a .dicionada ífeni I -fn sfi na (1,4 3 q, 5,4 16 rnmol) e azodi< carboz tilado de 265 diet.il o (0 , 95g, 5,4 6 mmol) a 0°C. a mrsrura ae reaccao foi clCf.j. L cl d 3. S temperatura ara .Ο x. θ Π L 0 durante 16 horas e for interrompi: da com cloreto c ie amónr o saturado (20,0 mL) , Ά mi st u ra I 0. i extraid a com ace tato de 0 tilo ( '3 x 5 0 , 0 mL) ’f\ cama as 01 :gâr nicas combi: rd (7 s fo ram secas sobr 'Θ su 1 .1. 0 u. .0 da sódi 3.V. lid .ΓΟ e f i 1 trada. s, 0 fr 1 t.r ' 3 G O í p, 1 f"1 r-1 · cen 0. .7' o G ϋ .7.. vã CU O at s 0 S ecura. 0 r esíc iuo f oi 0 L. bmet i <: iO 0 cromatog. em c iun cL (ao 0 V, 3- 0 ϋ (3 (Ca O -j” ilo/ hexa; •1 O f i /4) para dar compo q ; i do t : :j .tu] .. O ! r\ \ ^ f --· g V; / 16%, em três P?- as; sos) : (MN ( 300 77 Hz CDC1 3 ) i δ 7 ' t 23 (t d, 1 -Η) , 1 7 22- ' / ·;· (m d 1H), 7 !\ ‘ / ! (t , 1 .Γ3. } f ,8: (s, i H.) , b , 7 8 (d, 1 -H), 6,65 (s, IHj 1 / 4, 35 (d, 1H ) ! 4 f > j. (d J-H) , 4, 6 4 (d, 1H) , A λ ^ 4, s z ( d, 1H) , * / 24 íq, í (H) , Ç., f 84 {0 / 2H} 2 , 7 3 z-, f L· ( Xj 3 (mf 2H) , 2,10- 1, 95 (m, 2H } / 1,29 V 3- t O T.J Jii ) f M3 (E Q 4-f-P r m/z D -j 64 ÍM 0 1) „ EXEMPLO 1.46 Síntese de etil(2-oxo-5',6’,7 f,δ’-tetrahidrospiro[indc 3!-nafto[2,3-b}furanoj -1(2H)-il)acetato

Seg sino Q ϋ pro ced ime G t O como r-\ f. scrit 3 Π O ΐ 4XEMPL0 1.4 5 ; e i i CL O rea. _ í Z cl nd 0 variac aões ítrc Cl 0 utilizanc ic acetato p ara SUbst itu ir et rl í 3 “ ( 6-h idro xi-2 f o O- J_ i 1r O- L-O-l U- 11 -inden-S-il ) ~3“ (hidr o x i. me t i D -2 -ox o ” 2 , 3- dihi dar o- .1. ri~ i n d ca ]. -1-i acetato, O compo sto cio t if J. ]. o foi obtic io (24% em t rês P assos): G RMN (3 0 0 MH 3 j / o DC 1 4 ) δ 7, 29 (td, 1H ), 7,19 (d, d-1) 1 7,0 7 (t. 1H), 6, 3 í 1 H) , 6 b 6 (Ξ, 1H) ; 6,51 í Q 1 d),), 4,31 (cl, 1H) , Λ / 3 f -C 7 ( 1 H) , 4, 52 (ABcí, 2 d) , 4,24 (q. 2 H), 2,77- 2 ,51 (m, 4 H) , "1 ~ .L / / 7 ~ 1, 64 (m, 4H >, i ,29 (t, 3 H) , MS (í ;S + } m/z 37 8 í M. 266 1} . EXEMPLO 1.47 Sí ntese de etil (4 ’ “bromo-5, 6-dí f l.uoro-2 ' -oxospiro [ benzofurano-3,3'-indol]-1’(2'fi)-il)acetato

O—/

Se guino .o o pr O CS d imento co mo de escrito no EXEMPL ;0 1. 45, Θ fas :endo V 3. Γ _ iaçoes nâo críticas usa .ndo etil [ i “brome ... g (4, c: -d ·’ -f duor o “ 2 “ h ídroxi f eni 1)“3- (hid .roxirr istil) ~2-o xo”2,3- dilli .dro “ "! T 7 j. n~ - indo I-1 ~ 1 1jacet cl T.'. 0 para í ínbs t: Ltuir [3 - (6-hic Iroxi z f 3» d 11 iid.ro “ 1H- r nden-5 -rl) “3- (hid.ro ximet .11) “2-αχό “2,3“d.r h i.di vo-1 H” inc :1o I -1 -íi] a .cetato f composto do tí tulo foi obtido (411 0 : p z Ί R 3- 1 3 4 ° u-- f 13. RMN (: 500 j/ln Z f CDCi3) δ 7 ,26- -7,15 (m, 3H! ’ f O / 6, 5 8 (m, 2H) , ΟΊ co (d, 1H) , 4,91 (d, 1H) , 4, 6 3 (d, 11 1) , 4 ; (d / Ί H) , 4,24 (q, 2í i) , 1,29 (t, 3H); ! 3C R .MN Γ 75 MHz, CDC.1.3 3 n a uT, 1 b 6, 8, 157, 1, 143, 7, 130,7, 12 o n f u f 127,8, 120 Ί 3 1, 8 f 1.1, 6, LO O , 9 α R 99,5, 62,2 :, 5 0 1 / ·*· f 41,7, 1 .4,1; (Ξ O ) m/ 'z 4 38 (M 1) , 440 (M f 1), λ r\ *‘.j. <r\ ·· (M - 23) , 4 :62 (1 :3) e fazendo ir) -3-· (5-ti 1 ) -1,3-1- (2- dibt

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 1, ações não críticas, utilizando 1-(difenilmet •oxi-2,3-dihidro-l-benzofurano-6-il)-3-(hidroxime riro-2.fí-indol-2-ona, para substi tvuir .ntese de 5—jb * ] difuranc I ? (difeniimetil) ---6, 7--dihidrospiro [ber. ", 3 '-indol 1 “2 ! (ΙΉ) -ona zo[i,z-vi

267

ercloproprletrlo) -3- ( 6-hidroxr-l, 3-benzodroxol-(hid.roximetil) -1,3-d.ihid.ro-2ff-indol-2-ona, o titulo foz obtido (43%): MS (ES+) m/z 446,4 (M composto do 1) „ EXEMPLO 1.49 Síntese de 6,7-dibidrospiro [benzo [ 1,2-fc:4,5-bf 1 di fnra.no---3,3 ’ --indol]-2’(1’E)-ona

Uma mistura de 1'-(difenilmetil)-6,7-dihidrospiro [benzo -jb:4r 5-jb* ] difurano-3, 3 * -indol] -2 ' (1 Ή) -ona (0,23 g, 0,65 1.1 o (0,1 Ogç 20% em carvão ei G l. i v a. d. αΛ / / ml) , f oi hidrogenada a h, í 1 ° Γ* sob iro durante 20 horas. A mis tura de vés de ceiite e lavada c om 3. C G L ona 11 c once ntrado in vácuo at é à. sec ura .ui o ( ^ / 13g, 69%): MS(ES + ) m/ ' z 2 8 0,2 em acido acético pressão normal de reaccão foi filtri para dar o compost (M f 1) .

de 1.' - (difenil-met.il )-5,6-dih ]difurano -3,3’-indol]-2' ( 3 Ϊ U \ ... -r-, ^ \ d. 11 ) Orlo.

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 1, e fazendo variações não criticas, utilizando 1-(difenilmetil)-3-{6-hidroxi -2,3-dihidro-l-benzofurano-5 - ii) --3-- (hidroximetil) ··· 1,3- crcloproprletrlo)-3-(6-hid.roxi-l,3-benzodioxo1-5-11} - 3- 268 composto do MS (ES + ) m/z (hidroxirnet.il )-1,3-dihidro-2.H-indol-2-ona., ο título foi obtido (51%) como um sólido branco 44 6,3 (M f 1) . EXEMPLO 1.51 ;.in o.ese indol] 6~d.ihidrosp.iro [benzo [ 1,2-b i 5, 4-b' j difuram ona

Sega indo o pro C0 dimen to O ϋ m 3 Qtd 3 GT it o no EXEMPL 0 1 4 9, e fa Z6 ndo η Cl- sraç ões n Cl v.y cr it í c? LS u sandc 1 Ϊ „ í d -ç en ilmet il) - 5, 6- hi O .][ o s p i. :o [benzo [1 -b: 5 , 4-bf ] d i f ur an O ~ 3,3'- ind G ϊ ] -2 ' (1 H) -ona V rara s ub o >t: t u i r / V d i fen.i imet i 1 \ „ 6, 7-d ir: id.r OS piro [b z o [ i, z -b: 4 , 5-.b' ] d J__L. Ll Z Cl no· . 9 f z> ' -ind ol s' f (1 ϊ j ) - ona ; o co mp os to o t í tuio :oi o btn _cio (68%) ; P r 2 C ]8- 210 ° C ^ F d-i RMN (3 0 C MHz, DMSO-dg) δ 10,5. 7 s, 1H) , ~ ! f 3C -í: / ' 6 (m, 4H) l 6,45 (s f 1H) , Ò 35 ( S , -L H) , 4,6 O O (AE q , 2H) f 4, 4 5 ( f 2 H) , 92 (t, O T T ) , MS ( π S + ) m/z 2 80 ,2 (M a 1) EXEMPLO 1.52 Síntese de etil (2*-oxo-5, 6-dihidrospiro [benzo [1,2-i?:5 difurano-3,3’-indol]-1'(2!H)-r1}acetato

Uma rni stura d· e 5,6-dih ..idrosp: !.ro [benzo [ 1, 9 — >' c.. a7 :ó,4-b'j di f urano-3,3; ' -indol]2‘ 1 (1 > H) -ona. (0,28 g, 1,00 mmc )1), 2- bro mo acetato de etilo (0 , 17 g, 1, 0 0 mmo J L) e carbona to c le césio (0, 98 g, 3, C ; 0 mmo1), em aceton a (20, 0 mL) , foi agi tada em ref luxo dur ante 5 horas. Após arrefecimer ito até à 269 0 filtrado foi si submetido a título (0,2 3ç, (M + 1) . temperatura ambrente, a mistura foi filtrada, evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo f cromatografia em coluna para dar o composto do EXEMPLO 1.53 Síntese de 4'-metoxi-i’{[5-(trifluorometíi)-2-furii]metíl} espiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3 ’ - indol] -2 ' (1? í-i) -ona

variações não críticas, benzodioxo 1-5-ii) -3-(hidroxi utilizando 3-(6-hidroxi-l,3-til) -4-m.etoxí-l- { [5-(trif luorometíi) -2-furil] meti 1} -1,3-d ih.id.ro-2.fi-indo 1-2-ona, para substituir 1- (2-ciclopropiletil)-3-(6-hidroxi-l,3· benzodioxol-5-il)-3-(hídroximetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2- ona, η n OJTp^S*' O d ^ X 1 s ul o roi oot ido í 33%) como um. sólido brar co: pf 14 9-15 3 ° C ; ΧΗ Rl IN (300 MHz, DMSO-ds) δ i y -ó. / ; -ó. /ml (m, 1H) , 6, 82-6, 62 (m, 3 H) , 6,46 ís , 1H) , 6,40 (d, 1H) , 6,08 (s. 1H), 5,87 {ABq, 2H) , 4,9 2 (ABq, 2H) , 4,8 2 (ABq, 2H), 3,70 1 b ^ 3R) , MS (SS-n) m/z i b 0, 3 (M i) . Síntese de 7 ’-f iúor-1. 1 - { [5-(trif luorometíi)-2-furil] metil } espiro[furo[2 , 3 -f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2’ (1’H)-ona

270

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 1, e fazendo variações não criticas, utilizando 7-fluoro-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-l-{[5- (trifluorometil)-2-furiljmetil)-lr 3-dihidro-2H-indol-2-ona, para substituir 1-(2-cíc.lop.ropí letí I) -3~ {6-hidroxi-l, 3-benzodioxol-5-il) -3-(hidroximetil) ~1,3“dihid.ro“2i3“indol“2“ona, o composto do titulo foi obtido (32%) como um sólido branco: pf 116-11S°C;

Hi r: MN ( 30 0 MH z, DMSO-c k) δ ~r o Γ /, 3 o - o, 8 8 (m, 4H) , 6,67 (s , 1H ) , d, cr (d, 1H) , 6,19 (s, 1H) , 5,90 (c 1, 2H) , 5,07 (q, 2H) , 4, / b (dd, 2h; S; 13C RMN (75 :Π: : l.i f DMSO-df d 5 17 6,9, 155,8, 154, 1, 149, 1, 148,3, 145,6, 142, 4, 140, 9, 140 f3, 139,2, 139, 2, 135, o R. f 135,2, 128,5, 128, 4, 124, 9, 128 4 19 4 9 124, 8, 124, ' y 121,2, 120,4, 120, 4, 119, 8, 117 ; 9 f f! f ^ ; 117, 0, R _L u r 5, 1 114,5, 109,5, 1 Γΐ ‘3 O \J y iX , 102,0, 93,8, 80,1, 58,3, o ^ t 2 s 39, 0 O O f <-·' , 9; MS (ES+) m/ 3,3 (M + D . EXEMPLO 2 Sint Q .0 de (2 ’ - oxos; piro [furo[2, 3 - f] [1,. 3 ] benzodioxol ... j S, • r —· ?... j_ Ti Mj Q 1] -I ' (2 Ή) -il)ácido cLCél rico

A uma suspensão de etil (2 ' oxospíro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3 1 -indol] -1' (2 * H) -il) acetato (10,5g, 24,5 mrnol) em THF (200 mL) e água (100 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de litro (3,98 g, 95,0 rnmol) a 0°C. A. mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 30 min e à temperatura ambiente durante 17 h. A mistura foi neutralizada com 4 M de

HCI (15,0 mL) . 0 resíduo cr btido após a :j remoçar a do solvente foi acidificado peia adição d.e 4 M de HCI (6,2 i mL) até um pH 271 ” < 0 s o 1d o foi fil’ :j 'a. d o, lavado co m áo u 1. e hex a: o, e se C 0 SOb pres S cl Ο -Ϊ.' eduzida P ara d ar o comr mosto do tí.f o.l o (8 , 4 8 g, Q -? õt \ i 0 / com o um sólido b r anco: iH RMN ( 30 0 M - — r CDC 1; ) δ v o 2 - / f 0 Ò (m, 4H) , 6,7 9 (d 1H) , 6,49 (s, IH) , 6,2 3 (s iH) , Γ. W1 ; Q /1 O '1 (mf 2H) , 4 f χ 9 (m, iH) f 4,69 ”4,63 (m. 2H) f 4, 45 m , ih: ; J c RMN (75 MH z, CDCI3) 8 n f-; <~t / f j O ·; r-l '· Cj f -1- ' ·:· ! ^ u: , 8, 14' >. f 0, 1 42, 4 jr 141, O R.. f .32,0, 129,0, 12 4,1 , 124,0, 11 Ί z f 108 f 3, 1 03, 4 f 101, 5, 9 3,5, 8 0,2, 58, o 41 f 1 -L f I, MS (ES- -) rri/ 'z 8,2 0 4-1) . EXEMPLO 2.1 Síntese cie (2 ’ -oxq-6, 7-dihidro-5H-espiro [indeno [5, 6-b] furano-3, 3 ' -indol] -1' (2Ή) -il) ácido acético

o=

QH

Seguindo o procedim ento como ; descrito no EXEMPL 3 2, e re al izando var; ações nã o críticas O. S cl II 0.0 et íi í2 ' ”0: to-6, 7” hi d.ro-5 H-espi. rofindeno[ 5, 6-.b] furan ,·. _ s o _ V..' ncic f]-1 ! (2 H) - i 1) a.c cl· t“ ato para substituí r e t i 1.(2'- oxospirc [ fu ro[2,3-. f] [1,3] be nz odioxo 1 " 7,3 -indol]-1! (2’R)-íi)ac etato, o compos tO do ti fu lo foi obti do com um rendimento de 74%; MS ÍES”) r }/z 3 54 (H -1 ) „ EXEMPLO 2.2 Síntese de {4 1 -cloro-2 ' -oxo-5, β-dihidrospiro [benzo[1,2-b:5, 4 -b' ] di.furano-3,3 ’ - indol ] -1 ' (2 Ή) -il) ácido acético

272

Se g oin d.0 o procedi mento como de st •rit o no EXEE :plc 2 r Θ eal 1 Z, c .n cio vai iações nã o c r i t icas u t i I. ido et il ( Δ — c .1. o ro- ’ -oxo- 5 , 6- díh idrospiro [benzo .1,2-b: 9 /i -> r -b ’ 1dífurano- 3, 3 5 ndo 1] - 7 ’ (2 ' H) -il) acetaJ :o, para sub s t i tuir í 2 ' -ox O *>-· iro fur o [ 2 3-2 Ί [Ϊ , o ] ten zoo. .οχοΐ-'- 7 9 3 1 ™ i r d 0 ]- ] ”3 ' (2' H) -il) a c e C cX c. O ^ co rnpc s to do titulo fo .. obtic lo com um. ren dimento de 92 9· n pjr< m 3Ói i· do inc olor: p f 9 9 0 - 9 9' 0, ° η ° dl RM1 (300 MH zf CDC 31 o) ' í -'I /“ z 0“ —j ,21 (m, 1H) , 7, 03 (dc ÍH) , 6, 71 (dd, 1H), 52 (s, H) , Ό r - 6 (s, 1H), 4,9 3 (dd, 2 H) , d /- e f 'c 9-4 ,63 (m, 1 i) , Δ 54- ϊ --1 -L (I • / 3 H) , 2,95 (t, 2H} ; J 3C RMN ~ ; 5 M Hz, C DC13) δ 17 7 , 8, 70, Q - / 162 ,1, 162,1, 143,1, 131, < f 130 [Ί 1 9 3 (9 r r ±A- fJ ? ^ f 124 f ‘ ? Ί Q -L f 0/ 18 f 117,0, 1 C' 9 f l i Q 9 >< -·-· S Ϊ r <~Ί I / f -p f 7 9 9 CP 1, 4 ‘l / ; 28,9, MS (ES-) m/z 370,9 (M-l). EXEMPLO 2.3 Síntese de (4! b1 ] d.ifurano-3, -bromo-2!-oxo-5,6-dihidrospiro[benzo[1,2-b:5,4-3-indol]-1'(21H)-il)ácido acético

OH

Se gu i ndo o proce dirnento co mo descrito no EXEM PLO 2, fazendo V 3 ri aço es não críticas usando etil(4'-bromo- -2’ -ox 5,6-dih idr ospir o [benzo [1,2-b:5,4 -b! j difurano-3, 3 ' -in; iolj - i! (2Ή) -il ) acet ato, para substituir etil (2 oxospir o [ f j.ro [2 , 3-f] [1,3]ben zodioxol-7,3'-indol] -1 ’ (2 Ή il)acet ato , o compost o do t.ítu io foi obtido (98%) como sólido inc Dior: MS (ES ···) m/z 415 , 2 (M-l) . 273 EXEMPLO 2.4 Síntese de (5 ’ -cloro-2 ' -oxo-5, 6~dihidrospi.ro [benzo [ b’]difurano-3,3'-indol]-1’(2'fi)-íl)ácido acético -b: 3 4 -

Seguindo o procedimento corno descrito no EXEMPLO 2, e fazendo variações não críticas usando etil(5 *-cloro-21-oxo-5, β-dihidrospiro [benzo [1,2-2?: 5, 4-b' ] difurano-3, 3 ’ - indol] -1'(2’H)-11}acetato para substituir etil(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [ 1 , 3 ] benzodroxor-7,3 ’-indol j-1 ' (2 ’ H) -il) acetato, o composto do título foi obtido com um rendimento de 98% como um sólido incolor: iH RMN (300 MHz, CDCls) δ Ί ,21-1,25 (m, 1H) , 1,16 (d, 1H) , 6,12 (d, 1H) , 6, 54 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 4, 93 (dd, 2H) , 4, 69-4, 63 (m, 1H) , 4,54-4,51 (m, 3H) , 2, 95 (t, 2H) ; ljC RMN (75 MHz, CDCI3) δ 177, 8, 17 0, 9, 162,1, 162, 1, 143,1, 131,7, 130,0, 128, 6, 124,7, 11 9, 6, 118,7, 117, 0, 106, 7, 92,8, 77,2, 72,3, 58,1, 41,2, 28,9, MS (ES-) m/z 370,4 (M-l), EXEMPLO 2.5 Síntese de (2-oxo-5',6',7!,8'-tetrahidrospiro[índol-3,31 -nafto[2,3-b]furano]~1(2H)-ir)ácido acético

Exemplo 2, e etil (2’-oxo-,3-b]furano]-1 piro[furo[2,3-

Seguindo o procedimento como descrito n· fazendo variações não criticas utilizandc 5' , 6’ , 7! , 8'-tetrahidrospiro[índole-3,3'-naf to[ (2H)-il) acetato para substituir etil(2'-oxo 274 (2’Η)-ίΐ)acetato, ο composto f] [1,3] benzodíoxol-7,3 1 -indol ] -do titulo foi obtido (39%): MS (ES-) m/z 348 (M - 1), EXEMPLO 2.6 Síntese de (2!-oxo-5,6-dihídrospiro[benzo[1,2-b:5,4-b1 difurano-3,3’-indol]-1' (21 H) -il)ácido acético

Uma mistura de etil (2f-oxo-5,6-dihídrospiro[benzo[1,. bi5,4-b’]difurano-3,3'-indol]-1’ (2* H)-il)acetato (0,23g, 0, maio 1 ) e Li OH (0 r 10 g, 4,2C 1 rimo 1) em Me0H/H20 (1 /1, 2 0 , 0 mL) foi ci Cj .1 b, cidcl. à. temoera :ura ambre. 20 horas. A mi st ura. rol acn dificada cr 7m. HCI 0,1. M até um p K 2 ” 3 * 0 sóli do for f rlt rado e sec o para dar o compc sto do título (0,1 5 g, 70%) : jy :s (ES-) m/z .3 Ό / 9 (M-l). 3 Sint a.·, c; de K - (4 -ciorobí ;nzi D -2- (2 f-oxospiro[fu r o [ 2,3 f] [1,3] benz odioxol-7 -, ϊ ? 9 -indol]- “1 ’ ( 9 í íi) -il ) acetamida

Cí

Procuração da )luçao de reserva de ísobutil (2 oxosprro[fur •f] [ 1,3]benzodioxoi-7,3’-indo]-1! (2’H) 11)carbonato de acetilo '1,3] 0, 8 8 A uma solução de (2'-oxospíro[furo[2,3-f] benzodioxol-7,3'-indol]-1' (2 * H)-il)ácido acético (0,30g, 275 ramo 15 eia dielororneta.no (12,5 mL) for adicionada N- rn.etiliriorfo.lina (0,09g, 0,88 mmol) e cloroformato iso-butilico (0,12 g, 0,88 rranol), gota a gota a 0°C, A mistura foi agitada a 0°C durante 1,5 h e a temperatura ambiente durante 3h. Esta mistura foi usada como um anidrido misto para a formação de amida da etapa seguinte. B. Sintese de N- (4-clorobenzil)-2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3!-indol-1' (2! H) -i1}acetamida

Para a solução reserva de anidrido misto, acima referida (2,50 mL, 0,18 ramol) , foi adicionada uma solução de 4-clorobenzilamina em diclorometano (0,35 mL, 0,50 M, 0,18 mmoi) a temperatura ambiente. A mistura de reacçSo foi agitada à temperatura ambiente durante 23 h, lavada, com carbonato de sódio aquoso saturado e água, Após a remoção do solvente, foi adicionado éter dietílico e o precipitado foi recolhido por filtração parai, dar o composto do titulo (0,04 g, 3 6%): EMN (300 MHz, CDCI3) β 7,39-6, 97 (m, 8H) , 6,49 (s, 1H) , 6,29 (br, 1H) , 6,01 (s, 1H) , 5,85 (m, 2H) , 4,87 (m, 1H) , 4,65 (m, 1H) , 4,53-4,29 (m, 4H) , MS (ESI) , m/z 485,2 (M f 23) . EXEMPLO 3.1

Os compostos listados na tabela seguinte foram srntetizados utilizando condições semelhantes às descritas no Exemplo 3. Os números dos compostos listados abaixo não correspondem aos números dos compostos fornecidos nos Esquemas de Reacção Gerais, acima. 276

Composto Número Nome MS ira/z, m-i-1) 1 N- (3-fluorofenil) -2- (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1, 3] benzodioxol-7,3'-indol]-1'(2’H)-il)acetamida 4 33,2 2 N-butil--2-- Í2f -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol -1,2’-indol]-1' (2r H)-il)acetamida 395,2 3 1 ’ - {2-oxo-2-piperidin-l iletil) espiro [furo [2,3 f] [1,3]benzodioxol- 7,3'-indol]-2' (1'H)-ona 4 07,2 4 W-bufcii-W-mefcii--2-- í2' -oxospiro [furo [2,3- f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-1’ (2’H)-il)acetamida 4 09,3 3 2- í2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1'(2’H)-il)-W-fenilacetamida 415,2 6 N- (4-fluoroferxil) -2- (2' -oxospiro [ furo [2,3--13 [1,3] benzodioxol-7,3' --indol] -1 ’ (2Ή) -il) acetamida 4 33,3 '7 N- (3-fluorobenzil)-2-{2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-1' (2' h) -il)acetamida 4 4 7,3 3 N- ( 3-cloro 1: en.il) -2- (2' -oxospi ro [ fu ro [ 2,3 - f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)acetamida 4 4 9,2 9 N- (2-fluorofenil)-2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxote-7,3'-indolj-1' (2' H)-il)acetamida 4 33,3 10 N- (2-etilfeni1)-2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)acetamida 44 3,2 11 N- (4-etfeni 1) -2- (2' - oxospi ro [ furo [ 2,3- f ] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)acetamida 443,3 1 7 N- (3-metil feni 1.) -2- (2' - oxospi ro [ fu ro [ 2,3 - f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)acetamida 42 9,3 13 N-(2,3-dimetilfenil)-2-{2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1' (2’ H)-il)acetamida 443,3 14 N-(3,5-dimetilfenil)-2-(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1' (2’ H)-il)acetamida 443, 4 15 2-(2' - oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol ] -13 (2' H) -il) -ív-pent 11 acetamida 4 09,4 1£ 2-(2' - oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3' -indol]-13 (2' H)-il)-N-propi1acetamida 381,3 1 n / W-isopropil-2-(2*-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3’-indol]-1' (2' H) - il)acetamida 381,4 18 N- (3--metilbut.il) -2- (2! -oxospiro [furo [2,3-f] [1,31 benzodioxol-7,3’-indol]-1'(2'H)-il)acetamida 409,3 19 N-isobutil-2- í2f --oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3’-indol]-1'(2'H)-il)acetamida 395,3 2 0 N-hexil-2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxol-7,3’-indol]-1'(2'H)-il)acetamida 42 3,4 21 N-ciclohexil-2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3’-indol]-1' (2' H)-il)acetamida 421,4 22 N-ciclopentil-2-(2'-oxospiro[furo[2,3- f) [1, 3] benzodioxol-7,33 -indol]-1' (2'H)-il)acetamida 4 07,3 277 2 3 //-heptil-2- (2' -oxospiro [furo [2,. 3--13 [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-1'(2*H)-11}acetamida 437,5 24 N- (2-clorobenzil)-2-(2'-oxospiro[furo [2,3-14 [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-1'(2!H)-il)acetamida 4 63,2 2 5 N- (2,6"dimetilfenil)-2-(2!-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3!-indol]-1'(2'H)-ii)acetamida 4 4 3,3 26 N- (2-metoxif eni1)-2-(2'-oxospiro[furo[2,3-14 [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-1'(2fH)-il)acetamida 4 4 5,3 Ο 9 N-[(5-metil-2-furil)metil]-2-(2'-oxospiro[furo [2,3-14 [1, 3] benzodioxol-7, 3' - indol] ~lr (2 ^ li) - il) acetamida 4 3 3,2 2 8 N- etil-2 -(2f-oxospiro[furo[2,3 -1] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1'(2'M)-il)acetamida 367,4 2 S //-metil-2 - (2r-oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-1' (2! H)-il)acetamida 353,3 30 12- (2-fluorobenzil)-2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7, 3' - indol ] -lf {2f il) - il) acetamida 447,2 31 N-[2-(3-metoxifenil)etil]-2-(2’-oxospiro[furo [2,3-14 [1,3] benzodioxol-7 , 3r - indol ] ~lr (2 ^ li) - il) acetamida 4 4 3,3 9 ο N- (2-etoxietil)-2-(2'-oxospiro[furo(2,3-f] [1,3] benzodioxol-7 , 3' - indol) -1' {2’ li) - il) acetamida 411,3 9 9 12- {4-metoxibenzil)-2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-1’ (2sΠ)-il)acetamida 459,3 34 N- (2,4-dimetilfenil)-2-(2' -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1'(2’H)-il)acetamida 4 43,3 35 N- (3-isoprcpoxipropi1)-2-(2' -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1'(2’H)-il)acetamida 439,4 36 N- (2-furil-metil)-2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-1’ (2sΠ)-il)acetamida 419,3 37 N- (ciclohexi1-meti 1)-2-(2’ -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3' -indo 1 ] -1' (22 .2) -141.) acetamida 435,3 9 8 N- ( 3 — i: 1 u oro-2-me t .1.1 f er, 11) -2- (2 ' -oxospiro [ furo [2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxol-7,3' -indol] -1 ’ (22 21) -11) acetamida 4 4 7,3 39 N- (4-metoxifenii)-2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3' - indol] -1' (22' H) -il) acetamida 4 4 5,3 4 0 ,V-ciclobutii-2- {22 -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3' - indol] -1' (22' H) -il) acetamida 393,4 4 1 12- (2,5—d.i. i: luorofen 11) -2- {22 -oxospiro [ furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indo 1]-1' {22 H)-il)acetamida 4 51,3 4 2 /7-benzi);.-2- (2 ' -oxospi ro [ fu ro [ 2,3 - f] [1,3] bensodioxol-7,3' - indol] -1' (22' H) -il) acetamida 42 9,3 43 N- (ciclopropi 1-rnet 11) -2- (22 -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indo 1]-1' {22 H)-il)acetamida 393,2 44 í/-bufcil-í7-eti 1-2- (22 -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol-lf (22 H) -il)acetamida 42 3,3 278 4 5 17- octil-2-(2f-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-1' {2f H)-il)acetamida 451,2 4 6 17- {3,3"dimetilbut.il} --2-- (2’ -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxoi-7,3!-indol]-1'(2'ff)-il)acetamida 423,2 4 7 17- (4-cloro-2-raetilfenil) -2- (2' -oxospiro [furo [2,3--f] [1,3]benzodioxoi-7,3!-indol]-1'(2'ff)-il)acetamida 4 63,1 4 8 17- {3-metoxifenii; -2- (2' -oxospiro [furo [2,3-15 [1, 3] benzodioxoi-7,3'-indol]-1'(2!H)-il)acetamida 4 45,0 Μ- {2-fluoro-4-raetilfenil)-2-(2’-oxospiro[furo (2,3-15 [1,3]benzodioxoi-7,3'-indol]~lr (2!H)-il) acetamida 4 4 7 , 0 50 17- (3,4 - d i me t i 1 f e n i 1} -2- (2r -oxospiro [furo [ 2,3 - f ] [1,3]benzodioxoi-7,3!-indol]-1'(2'ff)-il)acetamida 4 43,1 51 17- {3-clorobenzil) -2- (2' -oxospiro [furo [2,3-15 [1, 3] benzodioxoi-7,3'-indol]-1' (2f H)-il)acetamida 4 63,1 52 17- (3-metoxibenzil) -2- (2' -oxospiro [ furo [2,3-1] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-lr \2‘H-il)acetamida 459,1 17- (3, 4 -dif luorofeni 1) -2- (2' -oxospiro [furo [2,3-1 j [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1' (2’H)-il)acetamida 451,1 5-1 17- {3-metilben.ziI} -2- (2' -oxospiro [ luro [2,3-15 [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-lf \2‘H)-il)acetamida 443,1 c; 17- (2-metoxibenzil) -2- (2' -oxospiro [ furo [2,3-f] [1., 3] benzodioxoi-7,3'-indol-1'(2’ H)-il)acetamida 459,2 56 17- (4- isoprcpilfeni 1) -2- {2’ -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indo1]-1' (2' ff)-il)acetamida 4 57,2 57 17- (2,3-d.i. i: luorofeni 1) -2- (2 ’ -oxospiro [ furo [2,3-f j [1,3]benzodioxol-7,3'-indo1]-1' (2f .1)-il)acetamida 451,1 58 2-{23 -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indo.].] -1' (2'17-ii) -N- (tetrahidrof urano-2-ilraemi 1) acetamida 4 2 3, 1 c; o. 17- [2- (4-metilfenil) etilj -2- (2' -oxospiro [furo [2,3- f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indo1]-1' (23 ff)-il)acetamida 457,1 60 17- [ 2 - (3-clorofenil) etil j -2- (2' -oxospi ro [ fu ro [ 2,3- f] [1,3]benzodioxol- 7,3'indol]-1' (2' H)-i1)acetamida 477, 1 61 17- (4-cianoienii) -2- (2' -oxospi ro [ fu ro [ 2,3- f] [1,3] benzodioxoi-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)acetamida 4 4 0 , 1 62 17- (2,3-áihiáro-lK-inden-l-il) -2- (2' -oxospiro [ furo [2,3-f] [1,3]benzodioxo1-7,3'-indolj-1 ’ (2'H)-il) acetamida 4 55, 1 63 17- í 2-metox iet:.1.1) -2- (2' -oxospi ro [ fu ro [ 2,3- f] [1,3] benzodioxoi-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)acetamida 397,1 64 N- [2- (4-metoxifen.il) etil ] -2- {23 -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxo1-7,3'-indol]-1' (2'H)-il) acetamida 4 73, 1 65 17- (2-cianoeri][) -2- (2' - oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxoi-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)acetamida 392,1 66 17- (2,4-d.i.c iorobenz i j_ ) -2- {23 -oxospiro [ furo [2,3-f j [1,3] benzodioxol-7,3' --indol] -1' {23 ff) -1.1) acetamida 4 97,0 279 67 17- (3,5-difluorobenzil) --2-- (2’ -oxospiro [furo [2,3-1] [1,3]benzodioxol-7,3!-indol]-1'(2'ff)-il)acetamida 4 65, 0 68 17- (2,4-difluorobenzil) -2- \2! -oxospíro [furo [2,3--1] [1,3]benzodioxol-7,3!-indol]-1'(2'ff)-il)acetamida 4 65, 0 69 /7- (2-metilbenzil) -2- (2' -oxospíro [furo [2,3-f) [1, 3] benzodioxol-7,3'-indol]-1'(2rH)-il)acetamida 4 43,1 7 0 17-(3,4-difluorobenzil)-2-\2!-oxospíro[furo[2,3-i] [1,3]benzodioxoi-7,3!-indol]-1'(2'ff)-il)acetamida 4 65,1 71 /7- {2,5-difluorobenzil) -2- (2f -oxospíro [furo [2,3-i] [1,3]benzodioxol- 7,3'-indol]-1' [2’ ff)-il)acetamida 4 65,1 72 2- í2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1' (2r H)-il)~N, W-dipropilacetaraida 423,2 7 3 17,17-dibuti 1--2 -(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7 , 3' - indol ] -lf {2f il) - il) acetamida 451,2 7 -1 17- í2,6-dif luorobenzil) -2- (2' -oxospiro [furo [2,3- f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1' (2r ff)-il)acetamida 4 65,1 ·? 17- [2- (raetiltio) fenil] -2- (2’ -oxospiro [furo [2,3-i] [1,3 ] benzodioxol - 7,3' - indol] -1' (2 r 1-/) -il) acetamida 4 61,1 7 6 17- (2-isopropilfenil) -2- (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indo 1]-1' (2’ ff)-il)acetamida 4 57,2 N- (í-bromofenil)-2-(2'-oxospi ro[fu ro[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)acetamida 4 93,0 7 8 N- (4- cloro fenil.) -2- (2 ' -oxospi ro [ fu ro [ 2,3 - f ] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)acetamida 4 4 9, 0 7 9 17- (2,4-diclorofenil) - 2- (2’ -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indo1]-1' (2’ ff)-il)acetamida 483, 0 Ο 0 17- (3,5-diclorofenil) - 2- {2’ -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indo1]-1' (2’ ff)-il)acetamida 483, 1 Ο 1 N, W-dietil-2- (2 ' -oxospl.ro [ f uro [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)acetamida 395, 1 82 i7-metil-2- (2! -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-1' {2' ff) -il)-N-fenilacetaraida 42 9,1 8 3 N- (4-hidroxibutil) -2- (2' -oxospl.ro [ furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-lf (2'ff)-il)acetamida 411, 1 84 i7-alil-2- (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-'7, 3' -indol] -1' {2f A’) -il) acetamida 37 9,1 85 17- ;2-fiuorO“5-metíifenii) -2- (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3f-indol]-1' (2" ff)-il) acetamida 447, 1 8 6 17- {1,3-benzodioxol-5-il-metil)-2-(2'-oxospíro[furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3' -indol] -lf (2' ff) -.11) acetamida 473, 1 87 I7-ciclopropi 1-2- (2 ' -oxosp i ro [ f uro [2,3-f j [1,3 ] benzodioxol-7,3' - indol] -1' (2'11) -il) acetamida 37 9, 1 88 77- (2-cl.cioprOpl.Iet i I) -2- (2 ' -oxospiro [ furo [2,3-f j [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1' (2’ ff)-il)acetamida 4 07,2 280 8 Q N- {3,4 --cliclorobsnzil} --2-- (2f -osospiro [furo [2,3-f ] [1,3]benzodioxoi-7,3!-indol]~1'(2'H)~il)acetamida 497, 1 90 N- {2,3-diclorobsnzil}-2-(2f-osospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3!-indol]-1'(2'H)-ii)acetamida 497, 1 91 /7-- {2,5-dimetilfeniI) -2- (2! -osospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxoi-7,3!-indol]-1'(2'E)-ii)acetamida 4 43,1 Q 9 N- Í3,4-diclorofenil}-2-(2!-osospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxoi-7,3!-indol]-1'(2'E)-ii)acetamida 4 83,3 Q 9 N, W-diraetil-2-(2'-osospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7 , 3' - indol ] -1 ’ (2f Ii) - ii) acetamida 9 ~l 9 94 N-raetil-2-{22 - osospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxoi-7,3'-indol] 1' (2Ί) -il) -N- (2-feniletrl) acetamida 4 57,2 95 2- (2'-osospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3' -indol]-1'(2!ti)-il)~N~(2-fenilpropil)acetamida 457,2 9 6 N- [ (li?) -1 -ciclohexileti 1 ] -2- {22 -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol ] -Íf (2 ^ ii) - il) acetamida 4 4 9,2 97 N- [(18)-1-ciclohexiletil]-2-(2f-oxospiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-lf Í2f E)-il) acetamida 44 9,2 98 2 - (2 ' - oxospiro [ furo [2,3-f ] [1,3] benzodioxol -7,3 -indol]-1! (2' H)-il)-N-(2-piperidin-l-iletil) acetamida 451,4 99 2 - (2 ' - oxospiro [ furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-1,3''-indol] ~lf (2' H) -il) -f- [3- (trifluoromet.il) fenil] acetamida 483, 1 100 N- (3-cianofenil)-2-(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-'/', 3' -indol] -1' {22 E) -il) acetamida 440, 1 101 1'-{2-morfolin-4-il-2-oxoetil)espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3!-indol]-2 ' (1'H)-ona 409, 1 102 2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1'\2!E)-il)-N-(2-feniletil)acetamida 443, 1 103 N- {4-bromo-2 -- clorof enil) --2-- (2f-oxospiro [furo [2,3-f] [1, 3]benzodioxoi-7, 3'-indol]-1' (2^ ff) -il) acetamida 52 7,0 104 N- (2-bifenil-4-iletil)"2-(2f-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3f-indol]-1' (2'tf) -ii)acetamida 519,2 EXEMPLO 3.2 Síntese de N- {2-f luorofenil) - 2- (2 ’ -oxo-6,7-dihidro-5.fí-espiro [mdeno [5, 6-.b] furano-3,3 ’ -indol] -1 ' (2 ’ H) -il) acetarrd.da

281 co (0,18 iado clore de DMF. p p · vapor. .rna . reter. A uma solução de 2 ’-oxo-6, 7-dihidro-5.H-espi.ro [ indeno [5, 6-.b] £urano-3, 3 '-indol] -1 ’ (2 ' H) -11) ácido ac? :oi ), 54 mmol) , em clorofórmio (5, 00 mi,) , de oxalilo (0,09 mL, 1,07 mmol) com uma mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas, e evaporada sob vácuo reduzido até à secura. Ao foram adicionados Et3N (0,66 mL, 4,72 mmol), 2-fluoroanilina 0,10 mL, 1,00 mmo1) e 0.1. o Cj I. tv a o a a temperai : V ci.O 0.7Γ B.Cl.cL 0. T. Θ à sec ;IF (5,00 mL) , A mistura de reacção temperatura ambiente durante a noite, e foi 3.. O resíduo foi submetido a croma.toq.rafia. em coluna RMN (300 MHz, 3 2 í t d, 1H) , 4, 98 (d, 1H) , (t, 2H) , 2,69 >C13) δ 178,6, produzir 0 composto do tí tuJ 0 (0,04 q. 17%) : di CDCls) δ 8,26 (t, 1H) , 8,0 ο -7, 90 1 W-1- , 1 u) , / 7,26-6, 96 (m, 6H) , 6,80 s (s. ι H), 6, ò ΐ (s, 1H), 4,73 (d f 1 UΔ Ί'\ L J-J- / f f ' — (d, 1H) , 4 ,52 (c !., 1 H), 2,85 (t, 2H) 2,12-1,94 (m, 2H) ; -3C RMN (i ?5 MH z, C 165,0, 1. 59,8, 146, ^ f 141., 137, 5, 1.3 2,5, 125,2, 1: 24,8, 124, - / 124, -s 121, α -- / 118,9, 109,0, 10 CS Ί Q q w f 0 ? < y f ϊ 53 ,2, - .4 C ± / f 'd -. b 2 , 0 ^ f f m/z 429 (. M + 1) , 45) I. (M . + 23 :.) . 129, 2, 126,3, 115,2, 114,9, 6,1; MS (ES + ) Síntese de N- (2-fluorofeníl)-2-<2-oxo-5 r,6 *,7 *,8 * - tetra.hidrosp.iro [indol-3,3 ! -nafto [2,3-b] f urano] -1 (25) - rl) acetamida

Spcp': í ndn 0 procedir nento tal comc 2 y θ t. 3 z 0 π d. 0 variações » não críticas ,7 ',8'-tetrahi .drosprro[ indol-3,3!-naf descrito no EXEMPLO utilizando (2-oxo-5 *, ;o [2,3-b] furano] -1 (2H) 282 - ri) áci do a. cético, para. su j -"õ o. ti X :u ir 2 ’ I I 7-dil :ird L O 0 H a.\ spr ro[ rnden o[5,6-b ]furano-3, 3 ’ “ir idolj -1 * (2 ’ ff) - i i ) ácido a cét í co , o c omposto do título , f oí obtic :1o com um rendime nto de o ia; iH RMK (300 MH z, CDCls) ô O O r 2 7 (i - f IH) , 8 ,04-7 b 9i 0 íbr, s H) , ' f 33 {t df 1H), 7,26-6, 97 / \ m, 6H) , 6, 69 (s, IH) , tb CO 1 H) , Δ A f 9 4 (c b 15) / 4,69 {d, : ih; - f Δ Ί1 j. f , ... (d, r ) f 4,52 {d , IH) , 2 > 81 “2, 4 5 (ri: b 4H) , 1,82-1,60 ( \v,f 4 H.) , MS (ES-n m/z 44: 3 (M 1 / / 465 (M f O· O \ -*> ) *

F .A ._Síntese_de_li f -bromo-5, 6-dif luoro-2 f -oxospiro [ 1- benzofurano-3, 3 1 -indol]-1 * (2 ! 1-/) ácido acético

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2, e fazendo variações não criticas utilizando et 1.1 (4 ' -brorno-5, 6-difluoro-2'-oxospiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-1* (2’ff)- il)acetato para substituir etil(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxoi-7,3’-indol1-1' (2'H)-il)acetato, o composto do titulo foi obtido nurn rendimento de 100%. 0 produto foi utilizado directamente no passo seguinte, B. Síntese de 2-{4f-bromo-5,6-difluoro-2'-oxospiro[1-benzofurano-3,3 ! -indol] -1 1 (2 ! ff) -il) -17- (2-f luorofenll) -acetamída. EXEMPLO 3.4 o -L i j í, e s e de benzofu.ra.no~3,3 ' acetamida -indc (4 ' -bromo-5, 6-d.if laor 1 ’ (2 ' H) -ir) ~N~ (2-f luorofen.il) 2 f-ozospiro 283 A uma. solução de (4 ’ -brom.o-5, 6-dif Iuoro-2 ' -cxospiro [ 1-benzofurano-3, 3 ’ ~i.nd.oI]-1' (2 ’ H) -il) ácido acético (0,24 g, 0,59 mmol), e cloreto de oxalilo (0,15 mL, 1,76 mmol) em tolueno (7,00 mL) , foi adicionada uma gota de DMF e a mistura resultante .foi agitada à temperatura ambiente durante a noit 0 A m.isti ra. foi concen traria sol 3 vá.ci 1 0 0 re si d 1 Q -f- o.i Gi 3 3 O ± v 2. do em icl irom 'f; 0 í 5,00 ml 1) e 2 - f iuo roan ii ina / ^ V G / 18 mL, 1,8 9 mmo Z _ f C J _L adicion ado à t emper a tu: :a 3 imk >ier r f mi s t ura foi agi tada à temper?. .tura a mb lente du ranr uma. hor a., F o 1 p H -j cionad —% m 3.2. S d.iclor ometan/ 3 (100 ml ) . 71 r~\ camada orgá nica foi ava ia c om águ a, sec 3. sobre su 1 f at 0 0.0 sóc io anid ro e filt: P H ZÃ _ >_A ·_Λ CL c filtra .do foi concentrado in VS 0 JJQ e 0 resí LI j_ 02. S l lX. are 1 a crom atograf ir . em 001: ma (a ce t ato de eti 1 O / b 0 xano, / 5) pa ra dar O CO.:í! P°‘ 310 d O t. í tul O {0, 2 3 97 7 6%) : :lH RMN ( -1 0 0 MHz, CDCI3) 6 8,2 (t, 1 D, O / ; W 0 , lh ) , 7,27 ™ ' f 7 (m, 2H) / ' ,16-7,0 3 (m, 3) , 6 , 97 -6, 8 8 (m, 1H ) , 6, 7 S -6, 6 0 (m, 0 H) , 5,0 8 (d, Z H) , 4, 93 (d, 1H) , 4, 68 (d , 1K ) f 4,4 9 (d, 1H) ; ' c RMN' (75 Mib p cdc: 3) δ 17 7,1 1 6 —1 f O 15 7, 8, 149 G / 131,0, 12 3,8, 128,1, 124, 7 ' f 121, 8, 120 ,c 115, 0, 111, b, J. 08,1, Q 9,8 η 'η / 1 S ^ Q / - f ·- s / áã Ί < MS (E 3 +} m/r 5 03, 4 (M } f sj f 4 (M4-1 ) • EXEMPLO 3.5 Sínt ese de 9 - (4 f -br omo-6,6 -dimet i. I - -2 1 -01 0-5 , 6-d ir: id.r ospi Jl O ; .0011 ro [1 , 2 - b: 5 / 4-b ’ ] df furano- 3,3' -i: idol]~1 ’ ^ o s ) " 1 D j\· (2- fluo rofe nil)-a c et a mi da

284 A._Síntese_de_(4 ! -bromo-6, 6-dinietil-2 ’-oxo-5,6- dihld.rospi.ro [benzo [ 1, 2-b:5,4-b 1 ) di.furano-3,3 1 -indo.1 ] -1 1 (2 1 ff) -il)ácido acético

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2, e fazendo variações não criticas utilizando etil (4'-bro:no~6, 6~ dzmet il-2 ’ -oxo-5, 6-dihid.rospiro [benzo [ 1,2-fc: 5,4-b ’ ] di fu.ra.no-3,3’-indol]~1' (2!ff) ~il)acetato para substituir etil (2'-oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3 ’ -indol] -1 ’ (2 ' i?) -il)acetato, o composto do titulo foi obtido, 0 produto foi utilizado directamente no passo seguinte, B. Síntese de 2-(4 f -bromo-6, 6-dímet.íi-2 '~oxo~5, 6~ dihidrospiro [benzo [1,2-b: 5,4-0( ] difnrano-3, 3 ! - indol] -1 ' (2 ’ 11) -11) -N- (2-f l.uorofeníl) acetainida

Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 3.4B, e fazendo variações não criticas usando (4'-bromo-6,6-dimetil-2 ' -oxo-5, 6-dihidrospiro [benzo [ 1,2- .5: 5, 4-b! ] difurano-3,3'-indol]-1' (2 ’ H)-il) ácido acético para. substituir (4!-bromo-5, 6-difiuoro-2'-oxospiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-11 (2'H) -il) ácido acético, o titulo composto foi obtido (61% para dois passos): MS (ES+) m/z 537,4 (M + 1), 539,4 (M + 1).

Sintese do 2 - (4 f-cloro-2'-oxo-5,β-dihidrospiro-[benzo[1,2-b: 5,4-b’]difurano-3,3’-indol]-1! (2 % H) -il)-N-(2-fluorofenil)-acetamida

285 s sguindo o procedimen to como descrfto no EXEMPLO 3 . 41 3, fazend o varia ções não cri ticas usando (4 ' — r'· ; q y ζ") — p * — ox o — 5 , 6 drhidr ospiro [1 uenzo[1,2-0:5 ,4-h!j o iiur a η o a ^ 3'-indol]- Ί * (2 H) Í1) á C i 'XO 3.0(ó V, ico para sul ustitui. z (4 ! -bron io-5, 6-difl •J. O r o -2 ’ ox GSpl r o [ 1 “ben zofura no- 7,3 ' - í I : d o 1 ] - 1 ' (2 * T7 n \ m i 1) á CU. do a cé t i c O f 0 comr o sto do titule ) r n i oir io (6 9 1) c om um s ó 1 ido i O ]- c r: pf 24[ s · 2 4 5 O O , / a RMN ( 300 MH z, CDi :i3) δ 8 , 19 / j_ \ !- ; J-I / i Ί ' ( 9 6 (s , lí ;) f T! ,21- ' í ^ ' ( pi 1H) , '? , 10 - 7 , 02 (m, 4H) , C-. Q P p 0.' / d, 1E ), 6, 5 5 ! c y í 1H) , 6,35 S 1H ) , 4,96 (dc f 21 D, 4,70 ( 1, Ih ), 4, 57-4 f 53 (m, 3H) , 9 9 7 (t 2H) ; 13 c RM’ 3 (75 MHz, C DC lu) δ -i- ! 8,2, 16 4 4 - / -· 162, 2, 162, 1, 143, o. f 13 1, 9 >- 130,2 f 128, 5, 12 ^ 9 12 5,1, 124, 124, 121, o 11 O ' f 118, 6 / 1 16, 8, 5,1, 114 ; w / 107,3 , 9) 9 9, 52, 7 2,4, 5 W y f 54, 9, 2 8, 9; 1 kj (Ξ St) m/z 465, 5 (M 4 1) EXEMPLO 3. 7 S i ntes Θ d.0 2 - (5 — r·' ! •y y- r-'} — ^ > ' -oxo-5 y ‘Ο"· 0 ih 0 0 rosp iro[ber zo [1, ss z - ?·*> * · a r a" ']difur ano-3, Ο Ϊ ... -J indo) dj -1 ' (2 * H) -i 1) -Λ - (2 - f luor sf 0 n ii) ace tarai da

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3.4B, e fazendo variações não criticas usando (5'-cloro-2'-oxo-5,6- a o ). J. A. íX.]. O spi ro[r '36 Ή Z o [ 1,2 -b: 5, - \ O * j O. .L. .í. !.i Ϊ.. ano-3,3 í „ i n ci 01 j - 1 ’ (2 Ή 5 - 11 ) áci do a cré ti t'1 f ) para 1. s Ό. O 21 ítituir (4 ’-bromo — 0 , 6- dif 1 :·ογο”2 5 - ox ospir o [ 1 — i z O f urano- ~ -· r 3 ’ - -indol]-1' (2 ’ H) -i i ) áci do acético, o compo sto do t rt ulo f! Obt :ido (91%) como u m sói ido incolor: pf 229- -23C 1 On , H RMN (30 0 puo, onrg 3) 8 8, 'Λ n Z / + \ ·· Μ H) , 7,88 (s , 1H) 7 r < ,28- „7 , 2 5 (m, lu -) , 7,18 (d, 1H), 7, 13 •—j ,04 ím, 3H), 286

6, 90 íd, 1H) , 6,57 (s , 1H5, 6,40 ÍS, 1 H) , 4,95 (d, 1H$ /[ "'· f 66 (m, 2H ), 4,56-4 4 3 í pó 3H) , 2,9 3 (t, 2 H) f 13 c : MH z, cdc: 2) Ô 177,8 9, 162,1, ! íd, .··' 1 t 143 !,1, J- 3 0,0, fi f 5, 124,7, 119, 6, 118,7, 1Γ ·'/ 1 Λ /' ' , , 11 o, 7 1 ( 32, 8 ~! ; / f f 58, _L f 4 1 2 2 >< 9; MS ( ES+} m/z 4 65,4 (M + D EXEMPLO 3.8 Síntese cie 2 — ( 6 -- cl oro -2 ' -oxospiro [ 1-benzof urano- 3,3' -indol 1 ’ (2} H) -il) -N- (2-fluorofenil) ace tarai da

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPtO 3.4B, e fazendo variações não criticas usando (6-cloro-2’-oxospiro ano-.t -indol ‘ (2 il)ácido

2 3. X cL

;; i r (4 ’-bromo-5, 6- dif lu j.oro-2 ’ -oxospiro [ 1-benzofurano- ior] -1 ' (2'H)-il)áci do a cético, o composto do titulo ido (Π ;%) como um sólr do branco: pz ", 0-7 5 ° C; :H RMN (3 0 o MHz, CD Cl3) δ 8, 21 (t, 1 H) , ‘ f Q O / Vn ν' ~J \ j- f 1H), 7,32 l G. 4 f ÍH) ί 7,19-6,9 '3 (m, 7 H) , 6,80 (d d, ] d-I) , 6,73 (d , 1H) , 5,01 (d, 1H) r 4,75 íd , 1H) , 4, 69 (d, 1 H) , 4, 50 (d, li H) ; 1C RMN (7 5 MHz > CDCi3) δ 1 7 7, ' / 1 b / b 1 / 161 ,4, 141,4, 135,5, 131 1,6, 12 9 4 197 9 ! J. / f , 12 5, o 2., f 125,0 f 12 4 124,6, 124,4, 12i 1, o, 12 4 ,1 1 ? 1 Q / -- / -· ; 121,8, .15,1, 1 1c 1,8, 11 .1,3, 109 t 0 f 8 t.' r 3 / O /, 6, 44, 9; M5 (E5 ) m/z /] o 3,4 (M 1) ° EXEMPLO 3.9 Síntese de 2-(5,6-difluoro~2'-oxospiro[1-benzofurano-3, 3’ indol)-1' (2'H)-il)~N~ (2-fluorofenil)acetamida 287

Seguindo o procedimento corno descrito no EXEMPLO 3.4B, e fazendo variações não críticas usando (5,β-difluoro-2'-oxospiro [ l-benzofurano-B, 3 ’ - indol] -1 * (2Ή) -il) ácido acético para substituir (4 '-bromo-5, 6-d.if Iuoro-2 '-oxospiro [ 1-benzofurano-3, 3 ’-i.nd.oi ]-11 (2 ' H)-ii ) ácido acético, o composto do título for obtido (35%) como um sólido branco: pf 97- 100° „ 1 ; ; Ks f 1’1 RMN (300 MHz, CDCl 3) δ 8,20-8,10 (m, 2H) , 7,31 ídt, 1H) , 7,19- -7,00 (m, 5H) , 6,95 í d, 1H), 6,77- 0, 4 s (m, 2 H) , 5, 0 2 (d, 1H) , 4,74 (d, ÍH), 4,69 (d, iH) , a, 0i . (d, 1H) . 13,. RMN (75 MH. z, CDCl-:) δ 177,4, 164, 3, 141,4, 131 /•n <-s / / M 7, 12 5,6, J. ,c f 5, 1) -5,3, 125 ,2, 125,1, 124,7, 124, 4, 124,1 ., 12 Ί ... f V / 1, 11 4,9, 112,: L, 111,8, 13 09, 1, 100,3, : 100,0, 80 7 t ‘ t ^ 7 Q > ' / -· f MS (ESI) m/z 425,5 (M 4 1) EXEMPLO 3.10 Síntese de 2-(5-bromo-2’ - oxospiro[1-benzofurano-3, 3’-indol]-1' (2'H) -il) ~N~(2-fluorofenil)acetamida

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3.4B, e f a ze n.d.0 var Ί. α Ç i p) p 0 -3 õt c r i t i C 3 c usando (c -bromo-2’-oxc spiro i i -O enzofura no -3, 3 ' -in; iol. ... 3 Ϊ (2 H)-il)ácido acético P 3. ΙΓ cl S Ub S ti tuir (4 ' -bromo-5, 6- -difluc nro-2’-oxosp iro[1-benzofr rano- 3,3’ -indol]- 1 ! (2 ’ H) - i ]. ác: .do a. c ético, 0 c omposto do t i tu lo foi obtido 94 %) como um s 0.1. rdc amarelo cl aro: pf 100-1 03°C; 288 Ή RMN (300 ΜΗζ, CDC13) δ 8,26 (dd, 1Η) , 7,92 (br, ΊΗ) , 7,39-7,31 {τη, 2Η) , 7,22-7,01 (πι, 6Η) , 6,91 (d, 1 Η) , 6,87 (d, 1Η) , 5,02 (d, 1Η) 1 4,76 (d, 1Η) , 4,67 (d, 1 Η) , 4,57 (d, 1Η) , MS (E5-;-) m/z 4 67, 3 (M 1) . EXEMPLO 3.11 Síntese b: 5,4-b]d acetamida de (4 ' “.flnG.ro~2 1 - oxo-5, 6-dih.idrospi.ro [benzo [ 1, ano ... 3 Z ! ... indol (2’ H)

-N- C -uorofenil)

Seguindo o procedimento tal corno descrito 3.4B, e fazendo variações não criticas usando (41-±luoro-2 0X0 ” b , 6- du.hi .dro spi ro[ben zo [1, Ί í 1 2 ! H) - il) a c ído acét ic o n - -f iu oro -2 ' - oxo spi ro[i-b en zof ácí do dl C,- ét ic ί /"N - -1 / O í aornpos to d.0 MHz C DC13) β 6,2 0 (t., Η) , / , j. .J " 7,0 4 (I: d ·' f ;H) f 6,81- 6, 7 5 1H) ί 4, 9 r, " '± f P 1 \j 1 (m. 2H) , â -*· r 7 0 (t, 2 π) , MS i ·! r~< v IP Ό + ) m/z 44 Q - / 5 {: EXEMPLO 3.12 (4 ’ -bromo- 5,6- RMN (3( 7,91 (s, 1H) , 7,29 (dt, [1,2-b Síntese de 2™ (4 f-bromo-2*-oxo-5,β-dihidrospiro[benze :5,4-2?]difurano-3,3!-indol]-1'(2’H)-ri)-N-(2-fluorofeni acetamida 289

Seg cindo o proced: .mento tal c oir o descrit a r- o E XEK PLO a A ·--> íazendo variaç? i S Π cl C cri ti C c s usando (4 -br c mo - 2 ’ - ox r·', — R ! '"i 1 R \ p γ· ospiro [bei i z o [ 1, .2 : 5, 4 -b ]di furano- R f 3 1-rndol ] ~ 2 5 (2 ' H) - iDáci do acéti CO põ ra S V fos trtuir ( A, } orori ιο - 5 R-( w 0 " fluoro -2!-ox ospiro[i-benzofn ν' c, no- . a r ^ ! - índol]-1 ' ( 2 ' H) - il) ác ídc ac étlCO, o c o aipos to do ' :í 1 rui •-O fc i obtido (7 5- 3 ) c orno um so ].r d o í ricolor : pf 245- A'·, Λ O .---: _ z 4 o o; 18 1 F Ml (30 0 M..H z., cr (Ί 1.3 ) δ 8 xc r\ , z u (t f H) , "7 Q Γϊ {s, i H ,t , 7,2 U - 7 , 03 (l R 5 3), 6,92 ( dd 1H) , 6 ,53 (s } H) , ò, 3 6 ( s , 1H) , 5,05 ( v-’ / i: 1) / 4,90 (d, J.H ) ^ / 6 9 ( d, Iri ) , r, ;„"N 5-4,43 (m, 3H) , 2, 97 / j_ \ !- / 2 H) t 13C RMN (7 5 M R zf CDC ll.o) δ 178 :,3, 164, 162,2 / "I f' r A ^ / 130,4, : _3i 12 8 ,0, í 2 5, 5 r 125,2, 124,7, 121,9, 12 0 , c 119,7, 1 18 116 7 ? f i 1 5,1 ϊ 'J- 14,8, 107,8, 92 , 8, 7 7 , z f · --· ,4 R Q 1 Aí / *.J -> f — f A 28 , 9; jVf Q (E s-n JTi/ z 50 9 (M 1) , í >11 (M 4- D TC® VE? ΛΛΏ Τ Λ "2 1 ^ Síntese de N-(2-fluorofenil)-2-(2 *-oxo-5,6-dihidrospiro [berizoa [ 1,2-.b: 5,4-o' ] di f ura no-3 , 3 ' -índol ] -1 ’ (2 ! H) - il} acetamida

Seg uindo o procedimen to como descr rto no EX EMPjsO 3.4B, e azendo variações não críticas usando (2 ' -oxo-5,6- iihidrospiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difurano-3,3'-índol ] -1' (2 ' H) 290 i 1 ) ·-· -i Cl v... d o cX C Θ 3. C O para s u b s t :i tu Ιο ; (4 ? r o .mo-5, 6-d.í fl tior 3 5 ti M. ox spi .1' 0 fi - U^r-j .zof i !J. U αΠΟ™ -O ; 3 ’ - ί n do 1 i_"! t (2’ H) - i 1) á i.c ido 3. C 0 tico o c omp 0 3 to do tí t ulo foi Obt ;ido (68%) c om o um sóli do branco pf 210 12c ' f'' ·. r l 3MN (3 0 C. ! MH z, DM .SU“ Cl e) δ 1 0,18 (s, 1H ) , 0 1 7 >“? • Ϊ 6 7 ( :rç li i) , 7,5 5-6,90 {m, 7 H ) , 6,54 ; Q -b , 1H) , 6, 3 o O / r· \ ^ ? ÍH) Δ A ! 6 8 ( np 4r t) , 4 4 - , 6 (t, 2; ) ! 2, 93 1 + \ / 2H \ ) / MS ( SS +) m ,/z 431, ; (Μ -:- 1) . EXEMPLO 3.14 Síntese de 2-(4'-fluoro-7'-metil-2'-oxo-5, 6-dihidrospiro [benzo[1, 2-b:5,4-b']difurano-3,3’-indol]-I’(2’H)-11)-N-(2-f 1 u o r o f e n i í} a c e t a rr: i d a

Se guindo c 3.4B e fazendo me t i1-2 !-οχθ-S, indolj- 1 ' (2 ' H) - , O ” G λ. ruoro-2’ - ácido a cético, só1ido 'O T 3.0.0 O * 10,23 ( s, ÍH), ' 1H) , 6, 63 (s, 1 4,7 6 (Ά Bq, 2H) , EXEMPLO 4 Sintese de 4 ! - [ furo[2 , 3-f] [1

Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO variações não críticas usando (4'-fluoro-7'-ί-dihidrospiro[benzo[1,2-b:5,4b)difurano-3,3!-indol]-1’ (2 ' H) -11) ácido acético para substituir (4 ’ -bromo- xospi ro [ 1-benzofura no- -3,3’-i ndo 1. j - 1 ’ / -> ! V H) compc isto dc ) título fo i OOt. 1: do (21 %) c omo um P zt — i X. Z 0 0-2 55° C; O R .MN (300 M..H z, D.MS0 -d6) δ fj Oi ^ 0 0 “ ! f 69 (m. 1H), 7, È 0 “ “7,01 ( m, ÍH) ir\ r ^ r 74 ( / , 6,42 1 1 s, 1H$, 5, 0 0 (d, 2H ) , 4,8 0 ! b , 2H ) f ,30 ( C: f 3 H) , MS (ES-:- ) l !?/Z 4:63 , 4 (M -:- 1) • - (dirr ',Çl· +· o 1 am 1 η o) ρ i r i. ui x Ί -1'-pe ntil espí .Ϊ. o 3]benzodioxole-7,3'-indol]-2’ (1 'H)-ona 291

Pa. Ϊ." 3. um . baldo seco em est u f a foi carr> egado 6“ (dim. eti lami Γ3 Ο )piridin- 3 - í i. ] á r i π n bo rónrco ( X Ί ! ' í 0 mg, 17 / '! 7 rnmo 1 ) , Pd ( :pph3)í (13, 5 mg, 0,012 rnmo d.), segui 0.0 po r passag em com cl Z O to. For adrcionada cl Ο Ό cl 1 ã 0 uma solução de om I ’ -p ent il~e sp iro[furo[ 2,3 — f ] [1, 3] benzodioxol- ' ? 3 f ~ind ] - 2 ! (1 ' H) ~ 0 n 3 50,0 mg, 0,12 rnmo 1.} em : dioxa.no ar ri. di Ό (2,00 m.L \ } / segu ido pei a adição de 2,0 M Nao CCr (0,24 m.L) • .γ\ mi stur a de reac V ci. 0 fo aquecidi zl cl ref lu :XO durante 4 8 z. AP ós arre f 0C imen to até à tempe ratara a; nbiente. r7 1 rol .vente f oi remo V?· 1 ,0 0 sob pressão redu z ida . 0 resíduo foi d. 11. ui do O om a.cet a.to d.0 Cl· tilo (2, 0 0 ml. :) , la .vado com clc í.ret r·· de am i-) TM io satu -C cl 0- 0 (2 r 0 0 mL), e conce :ntrad; d ir 1 \~r3.0 LI O 3. l 0 cl s· ecura. Q resí L3. r7 foi s ubmetido a cro matoçi - -Γ 0 a em colur ia par a se 0 bt 01 os c :omp ! 0 S t. c do t.rtu.l .0: lR RidlSi í 3 0 ί j MHz, CDC13) s 5 7,77 ( d, 1H) , ' Ϊ 32 (tb Γ 1H) , 6 ,87 (« dd, 21 Ϊ) , 6,71 (dd, li i) f Ό , 2 Z· ( d, 1H) , 2 0 ( S , , 1H$, 5, .88 (d, 2H$ , 4 , 5 d (Moq, 2H \ } / 7 >< Q - 3, 80 (m, 1H) f --· / 6 9 -3,59 (m, , 1H) , 3,05 (s, 6H), 1,7 '8-1 a 9 (m, 2H ) . 1,39-1,35 (m, 4H) , 0,90 (t, 3H) ; iJC RMN (75 MHz, CDCI3) δ '77, 9f 15 8,3, 156,1, l·-1 (4b> co co 147,3, 142, α -2 / 142,0, 137, 8, 7 7? 1 O O Q 128,9, 125,6, 122,0, 121, 0, 107,6, 104, 3, 0 7 ^ ! í| ί S 93,6, 77 >< R S / "2 w / - ; d D d 'ί A' , -7 , g« ? 29, "i Ο Ί O .1 , i.. / , f 22, 4, 4,0; MS (E5 + , rn/z) 4 7 2,0 (M -z 1) . EXEMPLO 4.1

Os compostos listados na. tabela seguinte foram srntetisa.d.os utilizando condições semelhantes, tal como 292 descrito no números dos números dos

Exemplo 4, Como observado anteríormente, os compostos listados abaixo não correspondem aos compostos fornecidos nos Esquemas de Reacçâo gerais, acima referidos

Composto Número Nome MS (m/z. Mel) 105 4' -- (3,5-dimetoxifenil) -1' -pentil-espiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indoi] -2' {1'R)-ona 488,4 106 4' (4-fluorofenil) -1' -pentil-espiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3' - indoi] -2' (l'ií)-ona 44 2,3 107 4' (3,5-diclorofenil) -1' -pentil-espiro [furo [2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxol-7,3' --indoi ] -2' {1' R) - ona 4 96, 3 108 4 ' - [ 4 - í d í me 111 a m i η o) f ¢: n i 1 ] -1 ’ - p e η. 1:. 11 - ¢: s p i r o [ í u r o [2,3~f] [1,3]benzodioxol-7,3' indoi]-2' (1!Π) -ona 411,3 10 9 1' -pentil-4' - (3, 4,5-1riraetoxifeni 1) espiro [furo [2,3-f] [1,3 ] benzodioxol-7,3' -indoi] -2' (1Ή) -ona 51 o f 3 11 0 4-(2’ -oxo-1'-pentil-1! /2' -dihidrospiroffuro[2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'- indoi] -4 '-il) benzonitrilo 4 53,3 11 :í 4'-dibenzo[b,d]furano-4-il-l'-pentil-espiro[furo [2,3-f] [1, 3 ] benzodioxol-7 , 3' -indoi] -2’ (1Ή) -ona 518, 3 112 4'-(l-benzii-ltf-pirazol-4-ii)-1' -pentil-espiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indoi]-2’ í1'H)-ona 508, 4 11 3 4' - {2-meloxip.i.rimidin-5-i 1) -1’ -pentil-espiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indoi]-2’ í1' H)-ona 4 6 0, 3 114 4' -(2,4-diroefcoxipirimidin-5-il)-1'-pentil-espiro [ furo [2,3 - f ] [1,3] benzodioxol-7,3' - .i.ndol ] -2' í1'R)-ona 4 90,4 115 4- (2'-oxo-l'-pentil)-1',2' -dihidrospiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-1,3’-indoi]-4' -il) benzaraida 4 71,3 116 4' -{4 - [ (d iiuel ilam ino) met.i.l] ienil}-!' -perit 1 1-espiro [furo[2,3-f] [1, 3]benzodioxol-7,3'-indoi]-2’ (1' RD-ona 484,6 117 4'-(1-benzofurano-2-il)-1'-pentil-espiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indoi]-2' (l'h)-ona 4 6-7,5 11 8 4' -- (6-metoxipiridin -3 -i 1) -1' -pentil-espiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indoi]-2' (l'R)-ona 4 58, 5 119 17,17-dimeti 11-4 -- (2f -oxo-1' -pentil -1' , 2' -dihidrospiro [ furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3 ’ - indoi j -4' -:l 1) benzamida 4 98,6 12 0 4'-dibenzo[b,dl tien-4-il-l'-pentil-espiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indoi]-2' (1’H) -ona 5 3 3, 6 121 3-(2' -oxo-1'-pentil-1',2'-dihidrospiro[furo [2,3-f][i,3]benzodioxol-7,3'-indoi]-4'-il) b enzonitrilo 4 52,5 122 1'-pentil-4'-piridin-3-il-espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol - 7,3' --indoi 1 -2 ' ( i ' H) -ona 42 8,5 293 123 4 ’ - {3-fiuoro-4 --metoxifenil) -1' -pentil-espiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3' - indol ] -2' (l'Jí)-ona 475,5 124 1' -pentil-4' ··· [2-- (trifluororaetoxi) fenil] espiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2' (l'H)-ona 511,5 125 4' -- [3,5-bis (trifluoromet.il) fenil] -1' -pentil-espiro [furo[2,3-r][1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(l'J/)-ona 563,5 126 1'-pentil-4'-[4-(trifluorometil)piridin-3-il]espiro [furo[2,3-r][1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona 496, 5 127 4' - {2-fiuoro-5-iTLetoxifenil) -1' -pentil-espiro [furo [2,3-r] [1,3] benzodioxol-7,3! -indol ] -2' (i'ií)-ona 475,5 12 S 4’ - { 4-et.oxi-3-f iuorof enil) -1' --pentil-espiro [furo [2,3-r][1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2' (1'H)-ona 489,5 12 3 4 ’ -{l-benzotien-2-ii}-1'-pentil-espiro[furo[2,3-f ] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona 4 83,6 130 4’-isobutil-l'-pentil-espiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-2'{1!H)-ona 4 07,5 131 1'-pentil-4'-[4-(trifluororaetoxi)fenil]espiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3' - indol] -2' (l'ií)-ona 511,5 132 4r-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1'-pentil-espiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodíoxoi-7,3f-indol]-2' (l'H)-ona 475,5 1 s 1 4' -(1,3-benzodioxol-5-il)-1'-pentil-espiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodíoxoi- 7,3f-indol]-2' {l'H)-one 471,5 134 1'-pentil-4'-fenil-espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7, 3' -indol] -2' {1' Jí) -ona 427,5 1 1 7 1'-pentil-4'-[2-(trifluorometil)fenil]espiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodíoxoi-7,3f -indol]-2' (l'H)-ona 4 95,5 136 4'-(4-clorofenil)-1'-pentil-espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7, 3' -indol] -2' (1'Jí) -ona 4 61,9 137 4' -(2,3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-ii;-1'-pentil-espiro [furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3’- indol]-2'(1'H)-ona 4 85, 5 138 1' -pentil-4' -quino 11rv-3-il-espiro [ furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7, 3' -indol] -2' (1'Jí) -ona 4 78,5 13 9 4f - (3, 5-dii: 1 uorofen11) ~lf -pentil-espiro [furo [2,3- f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indo1]-2'(l'H)-one 4 63,5 14 0 4'-isoquinolin-4-il-l'-pentil-espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3' -indol] -2' (1' Jí) -ona 4 78,5 141 4f - (6-rnetox ipiridin-2-iI) -1' -penti 1-espiro [ furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2' (1'H)-ona 458, 5 142 4f - (1 fí-indol- 5-il) -1' -penti 1-espiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3' -indol] -2' (1' Jí) -ona 4 66,5 143 N-[2-(2' -oxo-1' -penti1-1',2'-dibidrospiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-4'-11)fenil] acetaraida 4 84,5 144 4’ - (4-fiuoro-2-rnet 11 fenil) -1' -pent 11-espiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2' (1'H)-ona 459,5 294 145 1'-pentil-4'-quinolin-6-il-espiro[furo[2,3-f] [1, 3] benzodioxol-7,3'-indol]-2' {1!H)-ona 478,5 146 77-- [4- (2' --OXO--1·' -pentil-1' , 2' -dihidrospiro [furo [2,3-f) [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-4'-11)feni1] meta nosulfonamida 52 0, 6 147 4' - {5-cloro-2-rrietoxifenil) -lf -pentil-espiro [furo [2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(l'H)-ona 4 92,0 14 S 1' -pentil-4f - [3- (trifluororaetoxi) fenil] espiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3' - indol] -2' (l'ií)-ona 511,5 143 1' -pentil-4' - (4--fenoxifenil) espiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3!-indol]-2' (1'H)-ona 519, 6 150 4’ - {2,4-diraetoxifeni 1) -1' --pentil-espiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3!-indol]-2 ' (1'ff)-ona 4 87,5 151 4'-{3-furil)-1'-pentil-espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-2' {1!H)-ona 417,5 152 4' -(3, 4-diraetoxifeni1)-1'-pentil-espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxol- 7,3'-indol]-2' (1’H)-ona 4 87,5 153 N-[4-(2' -oxo-1'-pentil-1',2'-dihidrospiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-4'-il)fenil] acetamida 4 8 4,4 154 1'-pentil-4’-[{£)-2-feni1vinil]espiro[furo[2,3 - £] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(lrH)-ona 453,5 15 5 4' -(4-raetoxifenil)-1’-penti1-espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3' -indol] -2' (1Ή) -ona 457,5 156 4' - (6-fluoropiridir)-3-il} -1' -pentil-espiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3f -indol]-2' (l'H)-ona 4 4 6,5 157 4' -(3-cloro-4-fluorofeniol)-l'-pentil-espiro[furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol - 7,3f -indol ] -2' (l'li)-ona 479, 9 15 8 4' -(3-clorofenil)-1' -pentil-espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3' - indol ] -2' ílf J7) -ona 4 61,9 15 9 4' -(1-henzotien-3-il)-1'-pentil-espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indo 1]-2' (1' ff)-ona 4 83,6 160 1f -pentil-4' - (2-fenoxl :í:en 11) espiro [ furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona 519,6 161 -4'-(4-isopropoxifenil)-1'-pentil-espiro[furo[2,3-f ] [1,3] ben zodioxo 1-7,3' - indol ] -2' í 1 ’ /1) -ona 4 85,6 162 4'- [ (S) - 2- (4 — i: luorofeni 1) vinil] -1' -penti 1 -esp.1 ro [furo[2,3-fj [1,3]benzodioxol-7,3'-indo1]-2'(1'ff)-ona 4 71,5 163 4f-(6-fluoroplridin-2-il)-1'-penti1-espiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2' (1' ff)-ona 446,5 1 64 1' -pent i 1 - 4' - [1- (fen.i.1 sul fonil) -1 d-indol- 3- :i 1. ] espi ro [ furo [2,3 - f ] [1,3] ber:zodioxo.l-7,3' - indol ] - 2'(1'H)-ona 606, 7 165 4 f - (3-f iuo ro fenil.) -1' - pent i 1 - espiro [ furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-2' (l'ff)-ona 4 4 5,5 166 4f-(3-acetilfenil)-1'-penti1-espiro[furo [2,3-f][1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-2'(l'ff)-ona 4 69,5 295 167 4 ' - (2-furil) -1' -penfcil- espiro [furo [2 ,3 -- f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-2' {1’H)-ona 417,5 16S 4'-{4-metilfenil)-1’-pentil-espiroffuro[2,3-f][1,31 benzodioxol-7,3'-indol]-2' {1’H)-ona 4 41,5 169 4' - {l-nretil-lJl-pirrol-3-il) -1’ -pentil-espiro [furo [2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(l'f)-ona 4 30,5 170 4 ’ - (2 , 5-difluorofenil) -1' - pentil-espiro [ furo [2 3- f ] [1,3]benzodioxol-7,3’-indol]-2 ' (1'H)-ona 4 63,5 171 4'-(2-fiuorofenil)-1’-pentil-espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-2' (lf Jí-n-ona 4 4 5,5 172 4’ -(2-clorofenil)-1' -pentil-espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-2’ (1'H)-ona 4 61,9 173 4' - (2,4-dif 1 uorofeni 1) -1' -pentil-espiro [furo [2,3- f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(lftí)-ona 4 63,5 17 4 4' - (4 -rnor lolín-l- iilenil] -1' -pentil-espiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodí oxoi - 7,3f -indol 1 -2' {l'li)-ona 512,6 17 5 tert-buti 1 5-mefcoxi-3-í2'-oxo-1' -penti1-1', 2' -dihidrospiro [ luro [2,3-f] [1,3 ] benzodioxol-7,3' -· indol] -4f -il] - lii-indol-l -carboxilate 596, 7 17 6 1f-pentil-4'-pirimidin-5-il-espiro[furo[2,3-f] [1,3 ] benzodioxol-7, 3' -indol] -2’ (1! li) -ona 42 9,5 177 tert-bu ti 14- [2- (2' -oxo-1’' -penti 1-1' ,2' -di hidrospi ro [furo[2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3' - indol]-4' - il) fenil]prperazina-1-carboxilate 611,7 -, 'η ρ 4' - (2-rnetox ipiridin-3-il} -1' -pentil-espiro [furo [2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3’-indol]-2’(l'H)-ona 458,5 17 9 4' - (5-[!íetoxipir:!.dir)-3-il} -1' -pentil-espiro [furo [2,3-f][1,3]benzodioxoi-7,3’-indol]-2’(l'H)-ona 458,5 18 0 4'-(4-butoxi-3-fiuorofenil)-1'-pentil-espiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxoi-7,3’-indol]-2’ (l’H)-ona 517,6 181 1' -pentil-4' -piridin-4 -1.1.-espirro [ furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3’ - indol] -2' (1' ti) -ona 42 8,5 182 1' -pentil-4' -f erioxa í: i 1 n-4- 11 -esp.i. ro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3' -indol] -2' (1' íf) -ona 5 4 9,6 183 4’ -[(1Z)-3-cloroprop-l-en-l-il]-1'-pentil-espiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2' {I' ií) -ona 4 25, 9 184 1' -penti.1.-4' - (3-tienil) espiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3’ - indol] -2' ílfl) -ona 4 33,5 18 5 4' -(2,3-diroefcoxifen11)-1f-pentil-espiro[fu ro[2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indo1]-2'{1’ H)-ona 4 87,5 186 4’-(4-buti1fenil)-1'-penti1-espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3’-indol]-2' íl'H)-ona 483, 6 187 4 ’ - (3-f luoro-5-rnetoxi fenili -1 ’ -pent i 1 - esp.i. ro [ furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2' (1'H)-ona 475,5 188 4' -[3-fiuoro-4-(pentiloxi)fenil]-1’-pentil-espiro [furo[2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2' (1! H)-ona 531,6 296 1S 3 4 ’ - (2-butoxr-5--f luorofenil) -1' -pentil-espiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3' - indol] -2' (l'ií)-ona ^17,6 130 4’ - (3-butoxrfenil) -lf --pentil -espiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-2f {lfA')-ona 499, 6 191 4’-(4-butoxrfenil)-lf-pentil-espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7, 3'-indol] -2' (lAti-ona 499,6 192 4'-{4-isobutoxifenil}-1'-pentil-espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxoi-7,3!-indol]-2' (1'H)-ona 499,6 193 4' - {2-cloro-4- [ (3, 5-diraetoxibenz i 1) oxi] i:eni 1} -1' -pentil-espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2f (1Ή)-ona 628,1 194 4'-[4-(foenziloxi)-3-clorofenil]-1'-pentil-espiro [furo [2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxol-7,3 '-indol ]-2’ {1'H)-ona 56o, 1 135 4f-(l-raetil-lJí"indol-5"il)-1'-pentil-espiro[furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3! - indol ] -2' íi'A}-ona 480, 6 196 -4 ' - (4-nietoxipiridin-3- il) -1' -pentil-espiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3' - indol ] -2' (l'H)-ona 458,5 197 4'-[(6-raetoxipiridin-3-il)amino]-1'-pentil-espiro [furo[2,3-f] [1,3]benzodioxol-7, ?d -indol]-2' (1 ’ H)-ona 47 3,5 EXEMPLO 4.2 Sí ntese de 2- (5, 6-ci.if luoro-2 ' -Oxo-4 ’ -pi rimdin-5-il-espiro [ 1-bertzofurano-3,3’-indol]-1’(2'H)-il)-N-(2-fluorofenil)- cl C Θ L cl 14 í d cl

Ψ f

F A uma solução de 2-(4 ! -b.rom.o-.5, 6-dif Iuoro-2 '-oxospi.ro [1-benzofurano-3,3’-indol]-1’ (2 ' H) -il)~N~ (2-fluorofenil)-acetamida (0,15 g, 0,30 mmol), em 1,4- dioxano anidro (5,00 mL) , foi adicionado Pd(PPh3)4 (0,03g, 0,03 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 min. Foram, adicionados pí rirníáina-5-ácido borónioo (0,06g, 0,45 mmol) e carbonato de sódio (0,90 mL de 2M de solução, 1,80 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 120°C durante 16 h e diluída com 297 a. (-· ps -r- at 0 d .e et j. Á. O (-d 0,0 mL). A ca: ma d a. 0 r o â η ica foi lav " a cl ci. com áCjij.a ; se r'' -o, < sobr sulfa.to de s · ód io anid: ro e f i .t r :ada 0 f ilt ra do foi cone :en trado in va· O u O . 0 resíd 110 foi s ubm τ' -j do a c rom •at oqr a 1 a a em c;ol u π a ( a c 0 0 0 a. to de etile, 'hexano, 1/ D para 0 ar O CG mpos to do título (0, 13 cr a - 84%) : Ir RMN (3í 0 0 MHz, L- DCI 3) δ 3; 13 ( s y -j H), 8,29-8, 10 (m, 3H) , 7, 61 1 (s, 1H) , 7,44 ( L ; 1H ) , ‘7 1 C • f ^ 5-7,1 j 3 (m, 4H) , 6, C J. (d, 1H) , 6, 8 5-6,7 6 ( m, 1H) , 6 ,46 ... (U, f ! (rn, 1H ), A Q í·*; ... Λ r7 0 ( po \1*· L; 2H) , 4, 61 - ; 47 (m, 1 MI) ; , 1 3 MN (r 75 MHz, Cr )C1 Μ δ 1771 c ϊ c ' / ·' ! 156, 4, 15 5,7, 0 41, 0, 1 32, 9 , 1 3 0 , 0, 126,0, 124,7, 121, 3, 115, 0, 11 1,6, r\ r\ a .a f 8, 10 \J r /. F 79, 4, ^ 7 Q Δ 4 7 ; M S (E: S + ) m/ 0 5 03, 5 (M + 1 \ ! * 4.3 .ntese de 2-(6, 6-dimetiI-21-oxo-4'-pirimidin-5-il-5,6·· .hidrospiro[benzo[1,2-b: 5,i-b]dífurano-3,3 f-indol]-1’ (2’H) -

MPLO f\ ?

Seguindo o procedimento tal como descrito no EXE 4.2, fazendo a variação usando 2-(4'-bromo-6,6-dimetiI oxo-5,6-dihidrospiro[benzo[1,2~b:5,4-b]difurano-3,3’-indo 1’ (21H)-il)-(2-fluorofenil)-acetamida para substituir 2-bromo-5,6-difluoro-2’-oxospiro[l-benzofurano-3, 3’-indol]- (2 ’ H) -il)- N- (2 -tiuorofeni1 5-acetamida, o c empo s to do titulo foi c ;btida (95 '0 ) o PZ 0 z o 0 °C; ] H RMN (30 0 MHz, CDCls) δ 9,10 (s, 3 • H), 8,24 (t, 1H) , 8 , 15 (s, 2H), 8, 00 ( S y l-H) , 7,40 (t, 1I-I) , 7,16-7,03 (m, 4 H) , 6, 88 (d, 1H), 6,61 (s, 1 H), 5,9 9 (s, 1H) , 4,84-4,73 ím, 2H), 4, 0 4 \ o, 1 u; , 4,44 (d, 1 H), 2,79 (s, 2H) , 1,45 (S, 3H), 1,39 í 0 f ·’>a) } a RMN (75 3Hz, CDCI3) δ .21, : q r. £ c q /ι ο /· ; η·1 ξ \) ρ + F \j ξ ·η f '·. 161,1, 1 B Ί Δ ί. f j f 155, 8, 131,3, J- ^ ^ f ^ ? 125, 9, 13,3, 1 1 3 H 115,G, 1 9 0 Β 1 Ί 9 s "ί Ί Η * ί Ί 9 (! "I ( ! !q 9 9 9 Η H Κ Ί Ά (-j j \j t -L -L ; _> f ± / f -- ± ; J. J f ·_/ / S U ; U f ^.· L.' f -J ; l j J t 28,0, 21, 9; MS (ES + ) m/z 537,5 (M + 1) . Γί Á Λ ÍjjAgjlXÍcr .i.iy ^ ^ furo [2,3- 1,3]benzodíoxol- Síntese de 4’- (3-furil)espi: 1, 3 ! - indol] -2' (ΙΉ) -ona

Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 4, fazendo variações usando 4 ' -broitospi.ro [ furo [ 2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol] -2 ' (l'ff)-ona para substituir 4 ' -bromo-1’-pentil-espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxoI-7,3'-indol]-2 * (1'H)-ona, e ácido 3-furanoboronico para substituir á.cído [ 6- (dirneti lamino) p.iri.d.in-3-ί 1 ] borónico, o composto do

tít ul 0 fo obt.i .do / 66%) corno urn sói: u d o ; Incolor: pf 270 -27 ° C; 1:-T RM N i d v 0! 0 MH z, c: DCld δ 7, 32 (t, 1H) f ι ; Δ. 0 (d. 2H ) f /p , 97 (d, 1 H) t 6, , 31 (d, 1H) , 6,83 (s, 1H } ? 9 , 4 4 ( S , 1H) f 6 , 30 (s, 1H) r 9 / 0 4 (d, 1 lH) , 9 Q O - f -.j .2 (dd. 2 H) , 4 , 68 (ABq, 21 D ; 1:-c RMK (7 5 MH z ϊ c. DC. 3 5 δ 18 0 f 4/ 156,2 , 149, 2, Ί 4 9 Q .L *1 f .2 / 142, 1, 14 1 ,2, 140 ã f J· f i: 31 9 i -·' f 12 9 q f 2., f 128,5; , 1.2 5, 3, 199 a ,J. 2., f \/ g 1.2 0, 6, 11 1 ,0, 10 3 f 10 2, 3, J 101, f i Q Δ 1 / -·' ·'/ ", d2, 53 ,0; MS (ES+ ) m/ z 3 4 8, /1 (M 1} EXEMPLO 4.5 Síntese de 4 ' -dibenzo [b, d] f urano-4-il-espi.ro [ f uro [ 2,3-í: ] [1,3 benzodioxol-7,3'-indol]-2' (l'H)-ona 299

Seguii ido o procedimento tal como de scrito no EXEMPLO 4, e fazendo variações não cri i icas u sando 4’· -oromospiro [furo[2,3-. *:] [ 1,3 ] benzodioxoi- 7,3’ -indolj- 2 ' (1 ' Π) -o: ia para. substituir 4'-bromo-1 ntil-esf >iro [ furo [ [1,3] benzodioxol-7,3 ' - indol] -2 ' (1' if) -ona, e ácido dibenzo [b, d] furano-4-il-borónico para. substituir ácido f 6- (dim e t. i iam ino) prrid r ri -3“il]bc rón ico, o composto cio titulo f o i obti do (1C :%) ; somo : am sólido incolor : p f > 2 3 0 ° C ] • t H RMN (300 MHz, ;so- d5) δ 10, t-η — {S, 1H ), 8,04 (d, 1H) , 7 M i r _-· » ’ (dd, 1H) , 7,43 7 ‘ f 42 (Kl, 3H) , 7, 34-7,29 (m, 3H} , 7,16 <t, 1H) 1 í i 3 8 (d, 1H) , 6, 8 õ (d, 1H) , 6 / ^ \ f 1H) , 5 ,69 (d, 2H ) ! 4,41 ( ASq, 2H) , MS ( HT S-0 ni/z 4 4 8, 5 (M -i- 1) .

Sintese de 4’-(6-m.etoxipxr.b.dxn-3-í 1.)-1'-{[5-(trifluorometil) ~2~fu.ri 1 ] metiI}espiro [furo [2,3-.f] [1,3] benzodioxol-7,3 ' -indol]-2'(1’H)-ona o'

ti

Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 4 e fazendo variações não críticas, usando 4 ’ -bromo-1' - { [5 (trifluorometil)-2-furiI]meti 1}espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol] -2' (l*ff) -ona, para substituir 4' bromo-1!-pentil-espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3’-indol] -2 1 (1 1n)-ona, e ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónic 300 para su’ p c P -j" j uir á.c ri. do \ 6- ídiniet i J. amino ) p 1. r. ídir i oO I Pp ΓΧ . 011J. Τ'1 0 ? 0 C 0 ΤΠΌΟ sto d; a titi ilo f< η. obtido (51%) como um sólido in tcol p r: pf 1 . 7 4 - 17 6 ° C ; hí : RMN t (300 MHz, CDCI3) δ 7, '7 x ϊ · ~ (d, 1 H) ; 1 ; 69 (d, 1H) '7 *3 ; · f 4 (t, 1H) , 7,0 3 (d, . 1K), b, 8 9 - - b f S 6 (m, 2H) , 6 ; b '7 (d, 1H} ? ^ f b 1 (d, 1H) , 6,56 (d , 1H), 6, 17 (d 0 u v c: f ^ -- / ? ^ f 87 ( d, 2H) , ά 99 (L 03 q, 1 iH) , 4,56 (ABí 3, 2 n) , 3, 9 0 ( s, 3H); J -3 r R Mb (75 MH z , CDC :i3) δ J- * 1 f 7 163,5 , 158,4 : f Λ. O 6, 1 , 151,8, 151 / 8, 149, 2, 14 7,d h 14 6,1, 142,3, 141,6, 138 f S f 136, 9, 132 / 6, 130, 0, 129, 1 L, 12 7,8, 127,2, 126,2, 119 Q t -· / 112,7, 112 / 7 1 ! no, Q -z r 10 9, b 7 fi O, / J_ \j ? O f 2 ί 0 8,5, 10 0 0 1 r ^ f ·-> ? 4- - Sl, 6, 93 ,6, 78,2, 58 ; 5, 53, 6 0) / F '\J r 1 3S (ES-< -) m/. z 537,4 ( Mel). .nt« ··· [ 6- (dimetilamino) piridin-3-il] -1 (trrfruorometil)-2-íuril]metil}espiro[furo[2 , 3-r] [1,3] benzodíoxol-7,3'-indol]-2 H) ) cl

Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 4, e fazendo variações não críticas, usando 4 1 -bromo-l'-{[5-(trifluorometil)-2-furii]metil}espiro[furo[2, 3- f] [1,3] benzodioxol-7,3 ' - indol] -2 ' (1 * if) -ona, para substituir f’~

bromo-1 L1 -pentil.-espi.ro [ f 1 .iro [ 2, 3-í: Ί [1,3] X) Θ Γ. zodioxo.1-7,3 ’ - 1 Γ: d '1 1 1 1 1 O O compos ;to do ti tul 0 foi obtido (30 ’ 7: ) como ur n sólido incolor: pf 17; i -1' 7 r °c 1 _· / MS (ES+) m/z 550,4 (M D . 301

EXEMPLO 4.B síntese ae bens o cl i o x o 1 - 7, 3 _ndc -piriiTiidin~5~.iI~espi.ro [ tt.ro [2,3- f] [1,3] -2 ' (1 ' H) -ona

cedimento tal como descrito no íes não criticas usando Λ ? oromospr ro a para e fazendo variações [furo[2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3’-indol]~2 ' (1'H)-on substituir 41-bromo-1'-pentil-espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3'-indol]-2 * (1 * H)-ona, e ácido pirimidin-5-ilborónrco para substituir ácido [ 6- (duanetilarnino) pirid.in-3-ii]borónico, o composto do titulo foi obtido (32%) como um sólido incolor: pf 185~187°C; iH RMN (300 MHz, DMSO-dg) δ Ί η κ t i ?· 1 í-t ί q no í c· 1 uτ p Ί Q < r· 9 h \ "? p p ; t 1 u\ 7 π n 1H) , 6,83 (d, 1H), 6,37 (s, 1H) , 6,19 (s, 1H) , 5,89 (d, 13C RMN ( 7 5 MHz, D; HSG-dç} 5 178,7, 157,5, 156,0, 155,6, 8, 142,3, 133,1, 132, 6, 131,8, 129, 5, 124,5, 120,3, O 1 í'\ o o J f f 101,3, 9( 3, 3, 79,5, 66, 8, 58,5; M3 (ES + ) m/z 360,4 (Μ ί 1). EXEMPLO 4 Síntese dihrdrosp: 4 1 - (3-furil) -1' - (piridin-2-il-meti 1.) -5, 6-ro [benzo [ 1,2~b: 5,4-.5’ ] di.furano-3,3 ' - indol ] -2 ’ (1 Ή) - ΠΡ ona

seguindo o procedimento e fazendo variações não al como descrito no EXEMPLO 4, rítícas, usando 4 *-bromo-11 - 302 (pi ri d.ín-2 ~ i ]- -meti 1 } -5 , 6-d í hi d.r osp iro[benzo[ 1,2- p * "d / -f-1 i v ano-3 ί) Ϊ / ~ ί Γ: d O J. ] ”2 ’ (1 ' H ) -on a ρ ara substi tui r 4 f „ brotr :.o-l f ~ penti -L " to 3 ]p iro ifuro[ f j í 1 , 3 ]b enz odioxol-7 , Ρ Ϊ ... 4 nd oi ] - 2 ! (i ' H) -on a e ácido 3 “ fura n obor óni co para su .bsti .tu ir 3. C Ί do [ 6- (dl me t i ]. am i no } pir id. in~ 3 - ί I ί boró n ic o, o compc 1 fí U- O d o t itul . 0 f 0 í obt id o (7; 3%) corno sói i d.O .1 . ncc 3 j_ q x; · p f ' Ϊ. 9 5 -' i. 0 / / On , : · H RMN (30G rj.ii «i, f CDC d3) δ o , 3 S (o iH) t Oh CO rt h) , * 1 ; ^ 1 (m, íH) , 6, 97 (cl, 1H) , /* £ Ό r ~ ?2 (c i, 1H) í ’· 5,77 (s, 1 h) , /p 0 ; 6 0 í ^ \ IP ; IH) , 6,35 1 Q '· v -b r - -H) , 5, 99 i \ , iH) F 7 f i2 (ABq, 2H), r 4 F 71 ( ABq, 2H) , 4 f o / <t, 2 H) , 3, 03 (t, 2H) r MS (ES +) m/z 437 ,4 ( M + D . EXEMPLO 4.10 Síntese de 1’ (piridin-2-il-metil) -4 * -pirimidin-5-il-5, 6-dihidrospi.ro [benzo [1,2-b:5,4-b] difurano-3, 3 ! -indoi] -2 ’ (1 ' 1-1) -ο η a

Seguin do o f )r O C 0 d i mento tal c ;omo de s e ri to no E XEMFL0 4, Θ fa zeruio v ar cl Ç C 0 s não critri cas u sand. o 4 - 0 f' omo-1’- {p i r 1 d rn- /*\ -i i -meti I) -5 7 — r- f u nid.ro spi.ro benzo [1,2 -b:5. 4- b] difura no- O "·) 9 q - -indoi] -2 Ϊ / 1 f V — H ) -cna para 3 U-O £ rt r tu ir 4 ? ... bromo-I '-pent il- ei rpr ro[furo [2 D „ [1,3] oenzoc Iroxoi ' f - ' -inc _ol ]-2 * (1 ’ H) -ona F £ cl í ri d η o i r í mid-i n -5-i.l -boró: rico pa ra s ubst iti: i r í 6- (c iim Θ L n. .1. θ.ΐΤΙΓί. no ) pir .i. d ir;-3 -il] ácido bor 'ón ic ; o cor; ipost.o do t: -tu lo foi ob tido como um s c rido inc; 5ÍC r: pf i >200°C; ]. .RI id (300 Mí ί 'V / C D -3) δ 9, 0 9 (s, i H) , 8,59 (d, IH) , 3, 14 (s, T i) , 7,74 t ? IH) >-j /- '—j ! f '0 / (d, IH) , 7, 63 (d, IH ), 7,52 (d, 1 H) , 4 7 -7,42 ( ΡΛ, IH) f ' / —' ' (d, 1 H) , 7 7 Π . ( -.j t. (d, IH ), 7,09 (d, 1 H} , 6 82 (d, 1 H) 6, b ( S y IH) , 6,0 3 ( Ξ , IH) S 5,18 (. 5Bq, 2 .Γ3. } f 303 4,62 (ABq 44 3, 5 (Μ 62-4,48 (m, 2H) , 3,02 (t, 2H) , MS {ES +) m/z EXEMPLO 4.11 (pirídin-2~ii~metil)-5, 6-rano-3,3’-indolj-2' (1'H)- Sí ntese de 4' -pir.idin-3~:il~l dihidrospiro [benzo [ 1 , 2-.b: 5, 4 -b' ] do. ona

(piridin-2-il-metil)-5,6-dihidrospiro[benzo[1,2-bz5,4-b'} difurano-3,3’-indo!]-2’(1!H)-ona para substituir 4’-bromo-1'- penei l-espiro ; Τ V! ro [z, 3- f] [1,3]benz od.ioxoi . - 7 > 3 5 _ .ndol ] -2 * ( 1 ’ H) -ona e ácido pil :id in- • s i] --borónicc 3 P 3. ΙΓ cl sui O ui tit uir ácido [ 6 - (díme tilamino )PÍ r k íin -j -i 1]borónic 0, 0 cc .mp os to do t; ituio foi obtido (9%) com o um s· ól ido inco.1 . o r ; p f >9 0 0 O , !h EMN (300 MH z , DMS 0 - de) δ 8, 52 ( d, 1H), 8, 42 (d, H) / í , 96 ( s y 1H) , 7,79 U, 1H), e 4 0 (c b IP b, 7,29 U, 2H) f f 18- 7,08 (m, 2H} , 7,00 (d, 1 H) ! 6 r b- · 1- ( d, 1 H) , 6,7 2 (s, 1H) f Γ-1 98 1 r-\ / 1H) , 5,08 (ABq, 2H) , 4, 5 6- L1 f λ r\ (m 4H), 3,10 -2,90 ( m, 2 H) f MS (ESe) ,, / lh/ zl 443, 5 (Me 1) . EXEMPLO 4.12 Síntese de 4’- (3-furií)-1f-{ [5-(trifluorometil)-2-furil] metil]- 5, 6-dihidrospiro [benzo[1,2-h:5, 4-i?' ] dí furano-3, 3 ! -índol j -2 ’ (11 H) "Oiia 304 xendo va

m.açoes não criticas, usando 4’ no EXEMPLO 4, -bromo-1 ' - { [ 5- (trif luorornet i I) -2-fu.r.i 1 ] metiI} - 5, 6~dib.id.rospi.ro [benzo [ 1,Ιό: 5,4-b’]difurano-3,3’-indol]-2'(1!H)-ona para substituir 4'~

bromo- 1 ’ -t >enti 1-e spi ro[furo [2, 3) _ .d -f] [i , 3 ] b e:n zod 0 X O 7 1 f „ indo1j -2 1 ' (1 ’ } 1} -ona. e ácido . 3- f uri 1 Lbori 6n; ICO para subst í t u i r ácido [ 6- (d. ir net: :. 1 aiT lino) piridi l n “ 3 ~ i 1 .] bor ·" 2-, γ· :ÍCC -> r\ í""· - f v-· Ol mpos -j- O do título foi . obt ido (2 7%) como u m sóli do i nc: oio r: ρ f i 5 7 -1 69 °C; Hl RMN (3( 3 0 Mí iz, CDC 313) δ 3,3 Λ 7,2 9 (m, 2 H) , 7,01 (ilci f 1 H) f 6, 9 b { ;dd, 1H) / ·- f ' · (dd, 1H), 6,7 4 (dd 1H) /-" |V · ; Ό f O . (s, 1 b) , 6,41 í • ' 1H) , 34 (s, 1H) , 6, 00 o dd, ÍH } f A Q7 b LBq, 2 H) , 4, 67 (AB C[ , 2H I S Δ ^ A f 6 (t, 2H) 3, o: l (t - / O ]_j ' ) , MS í E S a ) m/z l\ Q /j. ^ /.[ (M 4 í ) . EXEMPLO 4. 13 Síntes e de 4! -qu . J. η o I i n - 3 - í 1. -1 ? _ -í [5- (tri fl U 0.1. ometi 1. \ ! - 2 - f u r i.l] meti 1} espi ro [ f uro 12, 3-f] [1 ,3]b 01 azoou. OXOi 17 Ϊ / -·' -indol " / f (1 1 H) -ona (trifluorornetil)-2-furii]meti1}espiro[furo[2,3-fj [1,31 benzodioxol-7,3 ' - indol] -2 ' (1 * ff) -ona para substituir 4 1 -bromo- ' -pentil-espi.ro [ f uro oenzoaroxc i η o o l 305 2’ (1 ’ H) -ona, á· O ! p r, qninolin-3-i. 1-borónico p cl T. cl. 0 i. ibs fitai ácido [ 6- (dime t i la mino) piri.din~3 — d. I. ] boróni ..co, 0 composto d· titulo foi obti .do t '50%) como um sólido in; color: ]1I RMN (3 0 MHz, CDC13) δ 8 , 52 (d, 1H) , 8,09 (d, IH), 7,74-7,68 (ei, IH) 7,56-7,50 (m, 1 : : \ f 7 4 0 - n < α / c-, / y. ^ a. , f .x \Lllf 2H) , 7,32 (s, IH), 7,09 (d IH), 7,01 (d, i H) , 6, 7 8-6, 77 (m, IH), 6,45 (d, IH), 6,26 (s 1 H) , 5,94 (d, 1H) , 5,91 (s, IH) , 5,89 (d / -1- —) f c í U 3 (A aj c[ 2H), 4,52 (ABq, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCi 3) δ 177,4 d 156,0 151,8, 15 0,0, 149,3, 147,0, 142,4, 141,8, 13 6,8, 135, 8, 131,1, 13 0,2, 129, 9, 129,3, 129,0, I—1 ΓΌ CO co 12 8,0, 127, 1, 127,0, 12 ^ f * ? 126,0, 120,4, 112,7, 1 n q R -L v.. .J f sd f 10 8,8, 102, 5, 101,7, 93, ' f ' 8,3, 58,5. , 37,1; MS (SSe '} {'] / z R u: z a 0 ! ; h. (M r 1) . ΒΛαΜγ liv 4 . 14 Síntese de 4 f - •pirimidin· - 5 - i 1 -1 [5- (t riflaor omet il) -2 -fur i 1] me t i ].} - 5, 6 -dih iídrospiro (benzo[( L, 2 - b x 5, 4-b!]di fura. Cl r\ ~ 7 3 1 - ϊ Γ: d O 1 i - 2’ ( 1 * H) -ona

Uma mistura de 4'-bromo-1'-{ [5- (trifluorometil) fnrr 1] me t j LI} -5, 6-di) 3 idros] piro(benzo[1,2- -b:5,4-b']difurano- 3,3' -indo.] L ] ”2 ’ (1 ' H) " ΟΏ 3. \9" / 2 J. mmol), pirimidina ácido borónico (0, 04 0,33 mmol), tetraqurs π 3 n. 0,02 mmol) , carbonato de

(trifenilfosfina)paládio(0) (0,us g sódio f 00 M (1,00 mL) e 1,2- -dimetoxietar aqueci da a refluxo durante 16 h sob azot. solven .te orgânico ter evaporado in vacuo, 0 θ X t Γ cL 1 cio com acetato de etiro (3 x 3 5,0 m. orgânicas combinadas foram secas sobre sulfa- as eamaaas de ·; r', anidro e

O foi conca v d ;->! .•-a m vácuo.

O 306 res í du o foi Sl ;;bme t ido pi O L i. ;ma tog ra: fia em coluna el: a. i: rui O com BCG t a t. o de e t i ! ° hexa no (3! 5%) para d. ar 0 composto H /a t 1 tuio { 0 0 3g, 2 b d" ; / » pf 263- 2 6 6 ° C; iH I 2Mb (3: 0 0 MHz, CDC1; d δ α ί n ( S ; 1H) , 8, 14 í Q v ~ / 2K) , 7, 39 ί -ί-\ f LH) , 7, 10 , (d, 1H) , íp. , 8 7 (d, irl) , 6,7 : 6 ( s, 1H) , r 6,5 d. (s, 1H) , 46 i ' Q i. ~ f 1H) , 6,07 / \ Tf / 1H} , f -J { Kl. a, 2H) / 4 , 62-4 :,48 { rn, 2H ) , 4,5 r\ ;S i ! ABq, 2H,t , Q e 1 (5, 2H) ; 1.3 £ RM ÍK {7 5 MH z, CDC1 d δ ]. 7 7 f 9 / ! h 2,5, 161,( / 1 7,4, ^ f 0 --1 / 151 > 6, 14 2,2, 141, 7, 11 > -ú. f 8, 132 /3, 131,3 1 2 9, 3, 125, "? Ί / f O /’, /' / 6; 120, 2, i: ]. 8,3, 117,0 f :.12/ 7 1 ! 109,7, 109 ,4 / 9 3,5, 7 a 9 t / rl Γ-". t s 57 / t a ' / -d . 9 M c f i; MS (ES4-) , m/z 506, 5 (M 4- D • EXEMPLO 4.15 Sint β S 0 de tert- but 11 /li - [ (2 1 - í 0X0 ~41-pirimi di n- 5 -il~ espiro [furo [2,3-f] [ 1,3 ] benzodíoxol-7,3 '-ínciol ] -1' (2 1 H) -ii) me til] piperidina-l-carboxilato

criticas usando tert-butil-4- [ (

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4.14, e realizando variações não bromo-2’-oxospiro[furo[2,3- f ] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1’(2'H)-íi)-metil]piperidrna-i-carboxrlato para substituir rifluorometil)-2-furil] metil)-5,6- nromo·

' -ΐ- f I i. O J dihr G ,ϊ. O S p i ro[ben zo[l ,2 -b: C -9 / 4-b’ 1 di furano -3,3’-indol ]-2’ (1 on a f o co mposto cio ti tu f o i ofc t 4. ci 0 (91%) como um só i η c o lor: H RMN (30 0 MH: - r CDCl.í) δ 9,1 3 (s, 1H), 9 9 7 2H) , 8,24- 7 , 3 7 (m, 5H) , /01 (d, 1H) , 6, 8 5 (d, 1H) , (dd2 H), 5, 91 (d, 2 H) r, ~ f ^ F -d 5 (ABq, 2 : \ /1 V! f L 15 íd, 2H), 3, 84- (m, 3 H) , 2,69 (t, 2H} , 1 /^4 \s f O \ .sr,} f MS (ES+) m/z 5 i S / (M-l·!) 30/ Síntese de 1 '-met il-4 '-pirimidin~5-ii~espi.ro [ fu.ro [2,3-f] [1,3 benzodioxol-7,3'-indo!]-2'(1'Η)-ona

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4.14, e f azen do varia Q Q p s nãc ) critica s u uSando 4 f -bromo- ^ *j Ϊ _ met 11- espir o [ f l iro [ 2, 3-f: Ί [1,3] benzodrox O ~ / , 3 ' - ί n d O .1. ]-2’ (1 ' H) - o n a para sz bstit tír A } - -bromo-1 1 - { [ 5~ (trif1 1 1 p V orneti1) -2- f ur 11] metil }-5, 6-din .idr ospirc ) [benzo[1, 2 -b: r-; A ... η ϊ s r - ]difurano- -3,3 5 indol j -2 ' (1 Ή) — o n â , o composto do título ! - oi obt ido (2 2%) como um sói id p -| ncoloi ;: 1H RMN (30; 0 MHz, Cl 1C13) δ Q - f 10 (s, 1Η) , Γ) d O / O , J. 0 ( S , 2H) Ί A f ' s 1 <t, 1Η), 7 r / ^ )0 (d, 1H ) , 6,85 i (d f -L H.) , 6,20 (s, 1H) , 6, 12 (s , 1H), 5, b$ 1 i (d, 2H \ / / 4,54 ( ABq , 2 H) , 3,3 2 ( S / 1H) , MS (ESI) m/z 374,5 (M + D . EXEMPLO 4.17 Síntese de 4'-(3-furil)-1'-metii-espiro[furo[2,3-f] [1,3 benzodioxol-7,3 ' -indo!] -2 ' (1Ή) -ona

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4.14, e fazendo variações não críticas usando 4 *-bromo-1’-metil-espiro f furo [2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3 ' -indol]-2 ' {1? i-i/) -ona para substituir 4 ’-b.rom.o-1 ' - { [ 5-{tr if luo.rom.eti 1} -2-f uri 1 ] met r 1} -5, 6~d.ihid.rospi.ro [benzo [1,2-Jb:5,4-b’ ] d.ifurano-3,3 ’ -indol]-2’(1!H)-ona, e ácido 3-furanborónico para substituir prrimrdina-5-ácido borónico, o composto do título foi obtido 308 (81%) c c >mo um S O ]. .1. c Io incolor : ]H RMN (300 MH z, CDC13} δ 7,40- 7,28 ím, /Λ v 1' \ oo , s,05- 6,95 (rrp 1H), 6,90 -6,78 (m, 2H) , 6,45-6,38 (rrp 1 H) , 6, 23- 6, 16 (m, 1H), 6, 07-5, 9" 7 (πΐ, 1H) , 5, 97-5, 80 (m, 2H) , 4,7 5 - 4,5 G (m, 2H) , 3,30 j ml díb 3H) , MS (ESf) m/z 3 62,4 (M + 1) . EXEMPLO 4.18 Sinte c; de 4 < (6-fluor Dpi ri dm- 3-il)-I’-metil- espir o [ furo[2, 3- f] [1,3] benzi odioxol-7 -i ϊ ndol ] -2 ' (1 Ή) -ona

Seguira :1o 0 procec iímento c omo descrito n o EXE ;mpl ,0 4.14, e azendo var ia çoes não criticas , utilizando 4' -bre imo- 1’-metil- spiro[furo [2 ,3-fj [1,: 3]oenzodi oxoi-7,3'-inc íol j „2 ' (1 ’ H) -ona ara snbs tuir 4 '-bromo-1 ’ - { [5- (triflu ; v orne t dl) -2-furii] metil}-5,b-dihidrospiro[benzo [1,2-b:5,4-b*J difurano-3, 3'-indol ] -2 ! (1 ’ H) -ona, e ( 6-f luoropíridín-3~il) ácido borónico para substituir pirimidina-5-ácido borónico, o composto do ti tu .10 foi c jbt ido (100%) como um sólido íi icol 0 r; 1H RMN í 300 MHz, CE Cl3) δ 7,75“ '7 £Γ-: ívn 3 r.n / f ^ VÍlí/ d- 11 / , Ί Δ 9 - '7 9 () (m, 1H) r 7,19- / f O (m, 1H) f ' ? 0-6,90 (m, 1H) , 6,90 -6,80 (m, 1H) f 6/ 7 8 — /, /. w f ·-· (m, 1H) , /p 9 / 2 4-6, 12 (m, ? m 4 q ?-s 70 (m, 2H) , 4, 7 f 6 3 (m, 1H) , 4 4 f - f -4, 2 9 (m , 1H), 3, 34-3,2 6 (m, 3H) , MS (I 3 S +) m/z 3 91,4 (M 1

Síntese de [ furo [2,3-£ 1J- (2-ciclopropiletilo)-4’-quinolin-3-il-e 1,3] benzodioxo.1-7,3 ! -indol] -2 ' (1 ’ H) -ona ire 309

S Θ guin rio 0 f r 0 c 0 cl rme n :o tu il co no d es sr i :o no EXE '41 'LO 4, Θ fa z e r.ld.0 va r ia c ões não cri t :i ca a Uí ;ar d 0 4 5 “ d .T orno t „ (2- cic ! p r op 11 e 11 .1.0) 0 spir f- U4 Ό [2, 3- T i ί 1,3[ benze di OXO.I ' f O ind ol 2 ' (1 H) -on Cl , pa -C cL .0 L ibsti tr ir 4' - r ;rc mo 1'-pen til -4 J is jO iro [furo r 2 .C r ] fi ,3] b snzo Xf 3 ' ~ir xlo 1" •r\ ’ d !H)-on Cl f (Γ> cL C ido C7U Ί no 1 1 n - 3 - i 1- bor O nico rara s ;:bs t rt ; i r ciC ido r g- (dime t i I a.mi no) p) r i d i ir ” 3 " -i 1] b ar ón i (•ί r\ f (•ί r-·, j rpos to do í t ulo foi 0 t t rdo: MS (E Q l·) m /'z 4r "7,5 ( M 4 1) EXEMPLO 4.20 Síntese de N- 1 [2-f I dihidrospiro [i jenzo acetamída ofenri) — 3 — (2 ’ -oxo-4 2 - b; 5, 4 -b! jdifurano -p i r irai d i n -5-11-5, 6 -3,3'-indol]-i!(2’H)

Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 4, e fazendo variações não críticas, utilizando 2-(4 *-bromo-21 -oxo-5, β-dihidrospiro [benzo [1,2-2?: 5, 4-b* ] difurano-3, 3 ’ - indol] -1’ (2 * H-il)-N-(2-fluorofenil)acetamida para substituir 4 ’ -bromo-11-pentil-espiro[furo[2,3- f ] [1,3]benzodioxol-7, 3 ' -indol ] -2 ' (1 ’ Fi) -ona, e pirimidina-5-ácido borónico para substituir [6-(dímetílamino)piridin-3-il 1 ácido borónico, o comoost título foi obtido (õ3%) como um sólido incolor; pf 22 9-230 °C; ;H RMN (300 MH z, CDC13) δ 9,10 (s, 1H) , 3,26 310 >< 15 (m , 3H) , 7 afi f q 1H), 7 ,41 (t, 1H) , 7,15 -7,0 0 (m, 4H) / 6, 8 9 (d , 1H) , 6, 6 8 (s, 1H), 6 n a (s, 1H) , 4,81 - 4 , / 0 (m, 2H) ; Δ - r 5 9- 4, 42 (m, 4H), 3,0 0 (t, 2H) ; 13C RMN (75 MH z ί CDClb δ i / 8,2 / 164,í, 162,5, 1 61, 0 , li 27,0, 155 > 8 f 141, 8 132,6 f 10 1,1 / 129,4, 125,8, 1. z j F j 125,4, 12 5 ,2, 125, 1 124,7 ? 12 1, 9 / 120,6, 113,9, 11 8,7, 1 15,: L, 11 Δ >< A f W / 10 9, 5, 9 3 / 4, 79,0 f 72 Ϊ 4 / 3 ,9, 28,9; MS (EE 4) m/z 1 09,5 (M 4 D .

PVWílJffiT Λ K Síntese de 4 F — [í6-metoxipridin-3-il)amino]~1'-pentil-espiro [f uro[2,3-í] [1,3] benzodioxol-7,31-indol]-2! (1’H)-ona o"

Um balão de fundo redondo de 2 tubuladuras, de 25 m.L, seco em estufa., equipado com um condensador, foi carregado com 4 ’ -bromo-1' -pentil-espiro- (6,7 -dihidrofuro- [2,3--4] [1,3] benzodioxole -7,3'-indole)-2'-{1'H)-ona {50,5 mg, 0,12 mmol), 5-a.míno-2-metoxipiridina (22,3 mg, 0,18 mmol), Pd. 2 (d.ba) 3 (10 mo le 0 \ '0 ; f BINAP / - 0 % mo: le) e rnetóxr Cí 0 Cí 0 3 ódu (1 2,9 : mg, 0,24 rnmoi ) „ Q f Γ; asco f :oi Ç.‘ u 2Γ Cí cl O. O com a zoto iur :ante 5 min, segu ido pela adição d.< e t olueno de s g a s e i .ç roa cio ( 5, 00 ili-ilij e rd mi st ura CÀ0 ΓΘ; c cc :a.o j :oi aq ;ueoid.a a. reflux O du ra; n t e 1 6 b. Após arre f eci mento a té a 4- rr mperatura ambi 0 nte ; a mi s tura de reac: V ci. O foi d ilr tida C'.< sm acetato d e etilo (2 0, 0 mL) e lavada com cior eto cie 8 .mdnl _ ti sat urado (10 , 0 mL) sa lrm aui ta (1 f kj inL} F s e c a s 0 ic ;re sr d.b ato de sódio anídi :o e f i Itr a. 0 f i 1 tra.d.o foi conc :entra. do 2. Ώ v~a. 3. t. 0 a sf ecu.ra . 0 resí .d.uo castanho foi subir letido a cr c ima tog raíia em coluna elt ιίη .do com acetato CL0 i atile j-hexr l n 0 (2 0 % 3. 50%) par : a ρ r o Kj. ' uzi X. 0 comr :>osto do 311 título {30,0 mg) com ura rendimento de o4%; MS (ES + ) , m/z 474,3 (M 1) . EXEMPLO 5.1

Os compostos listados na. tabela seguinte foram srntetisados utilizando condições semelhantes, tal como descrito no EXEMPLO 5. Como observado anteríormente, os números dos compostos listados abaixo não correspondem elos números dos compostos fornecidos nos Esquemas de Reacção gerais, acima.

Composto Número Nome MS (m/z, m+1) 198 4' -[(3, 5-difluorofenil)amino]-1'-pentilspiro[furo [ 2,3-f] [1,3 ] ben zodioxo ie-7,3'-indol]-2' il' H) -ona 47 9, 1 19 9 4' -[(4, 6-dimetilpiridin-2-il)amino]-1'-pentilspiro [furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1'H)-ona 473,3 (Me 2) ÕO 0 0 4' -[(4-metii-l,3-tiazoi~2-ii)amino]-lr-pentilspiro [furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1'H)-ona 4 64, 1 EXEMPLO 5.2 Síntese de 1'-pentil-4* -{[3-(trífluorometil)fenil]amino} espiro[furo[2,3-f) [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2!{1’H)-ona

Uma mistura de 4’-bromo-1’-pentilspiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2 '{1’H)-ona (0,05g, 0,12 mmol), 3- (trifluorometil)anilina (0,03 g, 0,17 mmol), Pda (dba)3 (0,02g, 0,01 mmol), xantfos (0,Q07g, 0,01 mmol), e terc- butóxido de sódio (0,02g, 0,17 mmol), em toiueno (5,00 mL) , foi aquecida a 110°C durante 4 dias. Após arrefecimento a.té 312 à. temperatura ambiente, a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado for concentrado in vacuo até à secura. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna eluindo com acetato de etilo/hexano para dar o composto do titulo (0,06 g, 71%) como um sólido: MS (ES+) m./z 511,5 (M+l) . EXEMPLO 5.3

Os compostos listados na tabela seguinte foram sintetizados utilizando condições semelhantes às descritas no EXEMPLO 5.2. Como observado anteriormente, os numeros dos compostos listados abaixo não correspondem aos números dos compostos fornecidos nos Esquemas de Reacçâo gerais, acima.

Composto Número Nome MS [lu/z, m-:-l; 2 01 4' - m o rfo 1 i no-1' - p entil-6 H- e s p iro [ b e η z o f u. r o [ 6, 5 - d ] [1,3]dioxole-7,3'-indolin]-2' -ona 4 37,5 2 02 4'-(4-mefcilpiperazin-l-il)-lf-pentil-6#-espiro [benzofuro [6, 5-d] [ 1,3 ] d z ο x ο I e -- 7,3' -indolin] -2’ -ona 4 50,5 2 03 1' -pent i 1 -4·' - (piriraidin-4-ilamino) -6d-espi:ro [benzofuro [6, 5-d] [ 1,3 ] d z ο x ο I e -- 7,3' -indolin] -2' -ona 445,5 2 04 1'-pentz 1 -4 -(pz ridin-3-ilamino)-6H-sspzro [benzofuro[6,5-d] [1,3]dzοxοIe-7,3'-indolin]-2'-ona 444,5 2 05 4' -(4-cloro-2-{trif1uorometi1)fenilamino}-1'-pentii -6#-espiro [benzofuro [6, 5-d] [1,3] d.i.oxole-7, 3' -indolinj-2'-ona 545,5 2 06 1' -pent z 1 - 4' (pz rí midin-l-ilaniirio) -(iH-espi ro [benzofuro[6,5-d] [1,3 ] d z ο x ο I e -- 7,3'-indolin]-2'-ona 444,5 2 07 4’-(benzo[d] [ 1,3]dioxol-5-ilamino)-1'-penti1-6H-espiro[benzofuro[6,5-d] [1,3]dioxole-7,3'indolin-2' -ona 4 87,5 208 4' - {3-1: z norofen z 1 araino) -1' -pent z 1 -6d-espz ro [benzofuro[6,5-d] [1,3]d z ο xοIe-7,3'-indolin]-2'-ona 4 61,5 2 09 4f - (naftalen-z-ilarrdno) - l-pentil-6i?-espiro [benzofuro[6,5-d]1,3]dioxole-7,3'-indolin]-2'-ona 4 93, 5 21 0 4 ' - {2 - me í: o x i f e r i z 1 a. m i η o) -1 - ρ e n t z z - 6 H- e s p z r o [benzofuro[6,5-d][1,3]dioxole-7,3'-indolin]-2'-ona 473,2 211 4 ' - (4 - me í: 1111 a z o 1 - 2 -11 a rv. z η o) -1 - p e n t i.]. - 6 H- e 3 ρ .i. r o [benzofuro[6,5-d]1,3]dioxole-7,3'-indolin]-2'-ona 4 64,1 313 212 4' -- (4,6-diraetilpiridin-2”ilaraino) -l--pent 11--6/-1-espiro[benzofuro[6,5-d]1,3]dioxole-7,3> -indolin]-2 f “013. 473,3 213 4' - (3, 5-difluorofenilarriino) -l-pentil-St-espiro [benzofuro[6,5-d] [1,3]dioxole-7,3'-indolin]2'-ona 479, 1 214 4' - {6-met:oxipiridin-3-iianiino) -l-pentil-Gf-espiro [benzofuro[6,5-d[l,3]dioxole-7,3'-indolin]~2!-ona 474, 3 EXEMPLO 6 Síntese de ácido 2-[ (2 '-oxospi.ro [ furo [ 2,3-f] [ 1,3 bensod.ioxo.le~7,3 ’ -indol] -1 ’ (2 ’ ff) -cl) -rnetil] benzóico

A ama solução de rnetil 2-[ (2 ’-oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-11(2’H)-11}rnetil]benzoato {7,56 g, 17,6 mmoi) , numa mistura de THF/água (2/1 v/v, 160 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de iitio (1,48 g, 35,2 mmoi) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e concentrada in vácuo, seguida pela adição de água (150 mL) , A mistura foi extraída com acetato de etilo/hexanos, 1/3 v/v, 50,0 mL) . A camada de água foi acidificada com solução de HC1 1 N até que o valor de pH atingiu 2, 0 precipitado foi filtrado e seco para dar o composto do titulo (7,30g, 100%) como um sólido branco: pf >2 5 0 °C; ;H RMN (300 MH z, DMS0-ds) δ 13,25 (s, 1H) , 7,35 (dd, 1H), 7,49 (dt, 1H) , 7,37 (t, 1H) , 7,24-7,16 (m, 2H) , 7,11- 6,98 (m, 2H) , 6,80 (d, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 6,36 (s, 1H) , 5,91 (s, 2H) , 5,37-5,19 (m, 2H) , 4, 88-4, 68 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) δ 177, 6, 168, 8, 156, 0, 148, 8, 143,0, 142,3, 137, 6, 133, 1, 132,1, 131,5, 129, 9, 129, 4, 127,7, 126, 5, 124,2, 123, 6, 120, 1, 109, 8, 103, 8, 101, 9, 93,8, 80,5, 58,0, 42, 6. 314 EXEMPLO 7 Síntese de N- [ 2 - (4-cloroseni1)eti1]-2-[ (2 ’ - oxospiro[ tt.ro [2, 3- f] [ 1, 3 j benzodioxole-7, 3 ' -indol] ···! * (2 ’ H) ---11) metil ] benzam.! cia

U-f°

HN Cí A. Preparação da solução de reserva áe cloreto de 2-[ (21-oxospi.ro [ furo_[ 2 , .3- f j [1,3] benzodi oxole-7, 3 r -indol ] -

Uma solução de ácido 2— t(2 *-oxospiro[furo[2, 3-£] [1,3] benzodi oxole-7,3 ’ - indol ] -1 ' (2'íf) -il) metil jbenzóico (0,21g, 0,50 mmol) , cloreto de oxalilo (0,09 mL, 1,00 mmol) e uma. gota de DMF em toiueno (10,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada in vacuo para dar um sólido, o qual foi dissolvido em drclorometano (5,00 mL) para formar uma solução de reserva de cloreto ácido (0,10 mmol/mL) para utilização. B. Síntese de N- [2- (4-clorofeníl)etil]-2-[(2 *-oxospiro[furo [21 3- r] [ 1,3 ] benzod.ioxole-7,3 1 - indol j -1 1 (2 1 H) ~r 1) metil j be nz am ida A sol \x c ci o de reserva de cloretc ) de ç aciaof obtida ac ima (1 S 'w' 0 m L, 0,10 mm o 1) , r. o i adieionadr uma mi s tura de 2- (4- cl o r of Θ I': 1. 1 )etilami . n a (u, 0 2 g, 0,1.3 r mo 1 ), trret :.i lamina (0 Ί / mL t 0 0 mmo 1) em dici orometano (1 , 0 0 mL) A mi . (u L ura ΓΘ su lt a nte for agi .tada à te imperatura amb iente d\ irante a noite pS du . 1 u ..i ΟΟΙΐΊ d i c lorornetan o (5,00 ml .1 ) v A mis tu. ra foi .1 av a. d. a com HCI 1 N, so i.ução 8 atur ada de bicarbonato de sódio, s eca sobre sulfato de só; di o e filtrada. 0 filtrado for concentrado sob vácuo até a secura para dar o composto do 315 7,70-7,13 6,50 (s, 3H) , 4,68 m/z 553,3 titulo como um pó branco: ‘Ή RMN (300 M..Hz, CDC.LC· δ {m, 10H) , 7,10-6/ 96 (m, 2H) , 6, 65-6, 54 (br, 1H) , 1.H) , 6,11 (s, iH) , 5, 89-5, 82 (m, 2H) , 5, 09-4, 88 (m, (cl, 1H) , 3,79-3,66 (m, 2H) , 2,93 (t, 2H) , MS (ES + ) , (Mo 1), 575,3 (M + 23). EXEMPLO 7.1

Os compostos listados na tabela seguinte foram sintetizados utilizando condições semelhantes às descritas no EXEMPLO 7. Como observado anteriormente, os números dos compostos listados abaixo não correspondem aos números dos compostos fornecidos nos Esquemas de Reacção gerais, acima,

Composto Núme ro Noite MS {m/z, me.':.; 215 N~ (3-metilbutil) -2- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-- f] [1,3] benzodroxoIe-7, 3' -indol] - lf (2' ff) - il) metil] benzam ida 4 8 5,3 216 2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxoie-7,3!-indol]-1' (2’ H)-11)roefcilj-N-fenilbensaraida 431,2 217 N, N- diisopropil --2- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-£] [1,3] benzodioxoie-7,3'-indol]-lr (2’R) — i1)metil] benzam ida 499,4 21 8 N- {3-fluorofenii)-2-[(2'-oxospiro[furo[2,3~f] [1, 3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2’ H)-il)meti1] benzam ida 509,3 21 9 N- (4-clorobenzil)-2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzod ioxole-7,3'-indol]-1' (2’ H)-il)met i1] benzam ida 539,3 22 0 /v-butii-2- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzod ioxole-7,3'-indol]-1' (2 ’ H)-il)met i1] benzam ida 471,3 221 2- [ (2' -oxospí ro [ fu ro [ 2,3 - f] [ 1,3 j be:n zodioxo ie-7,3 ’ -indol ] -1’ (2’ H) -il)metilj -N-pei\tilbenzarnida 4 85, 3 0 o ç W-hexi1-2-[(2’ -oxospiro[furo[2,3-fj [1,3] benzod ioxole-7,3'-indol]-1' (2 ’ H)-il)met i1] benzam ida 4 99,4 223 2- [ (2' -oxospí ro [ fu ro [ 2,3- f ] [ 1,3 j be:n zodioxo ie-7,3 ’ -indol]"lf (2' H) -il)metilj-W-propilbensaraida 457,3 224 N- isopropi1-2-[(2’-oxospiro[furo[2,3-fj [1,3] benzodioxole-7,3f-indolj-1'(2'H)-i1)metil]benzamida 457,3 225 N-ciclohexil-2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-fj [1,3] benzodioxo ie-7,3'-indolj-1' (2' H) -il)metil]benzamida 4 9 7,3 316 22 6 //-ciclopentil-2- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-- f] [1,3] benzodioxoie-7,3'-indol]-1! (2’H-il)meti!]benzamida 4 83, 3 227 //-heptil-2- [ (2' --oxospiro [furo [2,3-f] [1, 3] benzodioxole-7,3'-indol]-1! (2’R)-í1}metil]benzamida 513,4 22 8 N- (4-fluorofenil)-2-[{2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1, 3] benzodioxoie-7,3'-indol]-1! (2’R)-í1}metil]benzamida 509, 1 22 9 N- {3-fluorobenzil)-2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,31 benzodioxoie-7,3'-indol]-1! (2’R)-í1}metil]benzamida 52 3, 1 2 30 N- (3-clorofenil)-2-[(2'-oxospiro[furo[2,3- f) [1, 3] benzodioxole-7, 3' - indol] -1' (2' H) - il) metil ] benzamida 52 5, 0 2 31 N- (2-fluorofen±l) -2- [ (2' -oxospiro [ furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2’H-il)metii]benzamida 509, 1 2 32 N- (2-etilfeni1)-2-f(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2'H)-il)metil]benzamida 519, 1 2 33 N- {4-etilfeni1)-2- [(2'-oxospi ro[fu ro[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2' H)-il)metil]benzamida 519,2 2 3 4 N- (3-metilfenil)-2-[(2' -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2'H)-il)metil]benzamida 505,2 2 35 N- [2,3-dimetilfenil)-2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxoie-7,3’-indol]-1' (2'H)-i1)metil] benzamida 519,2 236 N- (3,5-dimetilfenil)-2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [ 1, 3 ] benzodioxole-7, 3' -indol] -1' (2'1-1) -il) metil ] benzamida 519, 1 2 37 1'-[2-(piperidin-1-ilcarbonil)benzil]spiro[furo [2,3-f][1,3]benzodioxoie~7,3'-indol]-2'(lrd}-ona 483, 1 238 W-isobutil-2-[{2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2'H)-il)metil]benzamida 4 71,2 239 N- (2-clorobenzil)-2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-lf (2'H)-il)metil]benzamida 539, 1 21 0 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxoie-7,3’-indol]-1' (2'H)-1i)metil] benzamida 519,1 2 41 N- (2-metoxi fenil) -2- [ (2' -oxospiro [ furo [2,3-f] [1., 3] benzodioxole-7,3'-indol]-lf (2'H)-il)metil]benzamida 521, 1 2 42 N- (3-metox ipropil)-2-[(2f-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] bensodioxole-7,3f-indolj-1' (2'H)-i1)metil]benzamida 4 87,2 2 4 3 N- [2-(4-metilfeni1)etil]-2-[(2'-oxospiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7, 3’-indolj-1' (2'H)-i1) metil]benzamida c: ή· 'j 9 2 4 4 2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indo.].] -1' (2f H) -il) meti 1 ] ~N~ (tetrahidrofurano-2-ilmetil)benzamida 4 99,2 245 i7/.f7-dlber:ZÍi--2-- [ 12’ -oxospiro [furo [2,3-f j [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzamida 595,2 24 6 2-f(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7, 3’-indol]-1'(2’E) -il)metil]-iV-(3-fenilpropil)benzamida 5 3 3,2 9 q Γ7 N- [2-(3-clorofenil)etil]-2-[(2’ -oxospiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7, 3’-indolj-1' (2'H)-i1) metil]benzamida 317 248 77- [2-- (4-fluorofenil) etíl] -2- [ (2! -oxospíro [furo [2,3-f] [1,3]benzod!oxole-7,3'-indol] -1r {2rH)-il) met11]benzamida 537,1 249 77- {4-fiuorcbenzil) --2- [ (2' -oxospíro [furo [2,3-f] [1,3] benzod ioxole-7, 3' -indo 1 ] -1' (2. ’ tf) — :1 [[.) met í 1 ] benzamida 52 3, 1 251 77-hexii-77-metii-2- [ (2’ -oxospíro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1! (2’77)-í1}metil]benzamida 513,2 2 52 77- (3-isopropoxípropil)-2-[(2'-oxospíro[furo[2,3-f ] [1,3]benzodioxole-7, 3'-indol]-1'(2'77)-í1)metil] benzamida 515,2 2 53 77- {i-metoxibenzil)-2-[(2'-oxospíro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1! (2!77)-í1}metil]benzamida 53 5,2 254 77-(ciclopropilmetii)-2-[(2'-oxospíro[furo [2,3-f) [1,3]benzodioxole-7,3' - indol] -1' (2'Jí) -il)metil] ben zamida 4 69, 1 255 77- (2-etoxíetil)-2-[(2’-oxospíro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indo 1]-1 -(2’ tf)-il)meti1]benzamida 4 87,2 256 77- (ciclohexilmetil) -2- [ (2' -oxospíro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' -indol]-1' (2' 77)-í1)metil] ben zamida 511,2 257 77- (2-furilmetii) -2- [ (2' -oxospíro [furo [2,3-f] [1,3] benzod ioxole-7, 3' -indo 1 ] -1' (2. ’ tf) - il) met i 1 ] benzamida 4 9 5, 0 258 77- (2,4-dimetilfenii) -2- [ (2' -oxospíro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' - indol]-1' (2' 77)-i1)metil] ben zamida 519,2 259 77- {4-cianofenil) -2- [ (2' -oxospíro [furo [2,3-f] [1,3] benzod ioxole-7, 3' -indo 1 ] -1' (2. ’ tf) - il) met i 1 ] benzamida 516,2 2 60 77- (3,5-dichlorofenil) -2- [ (2' -oxospíro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol ] -1' (2'77) -il) met il ] ben zamida 559, 0 2 61 77- (3-fIuoro-2-metiifeniI) -2- [ (2f -oxospíro [furo [2,3-f] [1,3]benzod ioxole-7,3'-indol]-1' (2’ tf)-il) meti 1]benzamida 523, 1 ? £, / 77- {4-m.etoxifenii) -2- [ (2' -oxospíro [furo [2,3-f] [1, 3] benzod ioxole-7, 3' -indo 1 ] -1' (2. ’ H) - il) met i 1 ] benzamida 521,1 2 63 77- ( 5-cioro-2-metilf enii) -2- [ (2 ' - oxospíro [furo [2,3-f] [1,3]benzod ioxole-7,3'-indol]-1' (2’H)-11) meti 1]benzamida 539, 1 264 2-[(2'-oxospíro[furo[2,3-r][1,3]benzodioxole-7,3!-indol ] -1’ [2' H) -il) met.il] -N~ [3- (trif iuoromet il) feni1]benzamida 559, 1 2 65 2-[(2'-oxospíro[furo[2,3-f] [1,3 j bensodioxoie-7,3’-indol ] —1' (2' H) -il) met.il j -N- (piridin-4-ilmetil) ben z a.micia 506, 1 2 66 W-ciclobutil-2-[(2'-oxospíro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indo 1]-1' (2/ H) - il)meti 1]benzamida 4 69, 1 2 67 77-met .11-2- [ (2’ -oxospíro [ furo [2,3-f ] [1,3] benzodioxole-7,3'-indo1]-1' (2 ’ tf)-il)metil]benzamida 42 9, 1 2 68 77-et.i. 1-2- [ [2 ! -oxospíro [ furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indo1]-1' (2’ H) -il)metil]benzamida 443, 1 2 69 2-[(2'-oxospíro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3!-indol]—1'[2' H)-il)roetilj-N-(2,2,2-trifluoroetil) benzamida 4 97, 1 318 270 Ν- (2,2-difenilefc.il) -2-- f {2' -oxospiro [furo [2,. 3 - £} [1,3]benzodioxole-7, 3'-indol]-1'(2'H)-11}metil] ben z a. mida: 535,2 271 N-[2-(dietilamlno)etil]-2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-ii}metil] benzamida 514,2 272 N-(3,3-dimetilbutil)-2-[(2' -oxospiro[furo[2,3-f) [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2' H)-11)metil] ben z a.mida 499,2 O r? 7] N- (2-etilbutil)-2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-d] [1,3] benzodioxole-7,3'-indo 1]-1' {2'H)-11)met11]benzamida 4 9 9,2 275 i7-[(l-etilpirroiidin-2-il)metil]-2-[(2'-oxospiro [furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1' H)-il)metil]benzamida 526,4 2 7 6 2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol ] -1’ [2' H) -il) metil] -N- (2-piperidin-l-ilet.il) ben z a.mida ^ f-· > 277 N- (2-morto 11 η.-4-i le 111.) -2- [ (2 ' -oxospi ro [ fu ro [ 2,3- f ] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2' H)-il)metil] benzamida 52 8,4 27 8 N-[(IS)-1-ciclohexiletil]-2-[(2'-oxospiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' -indo 1 ] -1' (2’ H) -1.1) metil]benzamida 52 5,5 27 9 N-(2-fluoro-5-raetilfenil)-2-(2'-oxospiro[furo [2,3-f] [1,3] benzod ioxole-7,3'' -indo 1 ] -1' (2! H) -il) metil]benzamida 523, 4 2 8 0 N- (2,4 -dif luorofeni 1 ) --2-- [ (2’ -oxospiro [furo [2,3- f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1/ (2’ H)-il)metil] benzamida o2 /, o 2 81 2-[(2’-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol] -1' (2'/-j) -il) metil] ~N~ (4-propilfenil) benzamida 533, 4 282 N-(3,3-di fenilpropi1)-2-[(21-oxospiro[furof2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2FH)-il)metil] benzamida 609,4 2 83 N- (2-mefcoxietil)-2-[(2’ -oxospiro[furo[2,3-fj [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzamida 473, 4 2 84 N- (2,5-dif luorobenzil) -2-- [ í2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1'(21H)-il)metil] benzamida 541,3 2 85 2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol] -1' (2r ΙΊ) -il) metil] -N- (2-tisniimetil) benzamida 511,4 2 8 6 N- [4-cloro-2-(tri fluoromet i1)fenil]-2-[(2'-oxospiro [furo[2,3- f) [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2'H)-il)metil]benzamida 593, 3 2 87 N-[2-(4-metoxifeni1)etil]-2-[(2'-oxospiro[furo [2,3-f] [1,3 lbenzodíoxole-7,3'-indol]-1' (2 r i-/) -- i 1) metil ] benzamida: 54 9,4 2 88 N~ (3,5-diclorobenzil) -2- [ Í2' --oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2!H)-il)metil] benzamida 5 7 3,2 2 89 fí- (3 -clorobenzii) -2 - [ í2' - oxospiro [ furo [2,3 -f] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol] -1' (2'tí) -il) metil] benzamida; 539,3 2 9 0 2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' í2'H) -il)metil]-N- [2-(2-tíenii)etil] benzamida 52 5,4 319 291 17-- (2,3-dihidro-l#-inden-l-il) --2- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1, 3]benzodioxoIe-7, 3'-indol]-lr (2^)-11} met11]benzamida 531,4 292 2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-r][1,3]benzodioxole-7,3!-indol]-1! (2 ' H)-il)met il]-77-[4-{trifluorometil) bensil]foenzamida 573,3 2 93 77- [4-fiuoro-2 - (trif luoromet il) fenil] -2- [ (2' -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2' íf) - i 1) me til ] ben zamida 577,5 294 2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-r][1,3]benzodioxole-7,3!-indol ] -12 (2' H) -il) metil] -77- (piridin-3-iImet il) ben z a.mida 506, 4 2 95 2 - [ (2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3!-indol ] 12 (2' H) -il) metil] -77- [2- (trif luoromet il) benzi1j benzamida 57 3, 3 2 9 6 77- ( 3-metilpi ridin-2-i 1) -2- [ (2 ' -oxospi ro [ fu ro [ 2,3- f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' 12! H) -il)meti li ben z a.mida 506, 4 2 97 77- (1 - benzi Ipi per.i.d in-4-il) - 2- [ {22 -oxospiro í furo [2,3-f] [1,3] benzod ioxole- 7,3' -indo 1 ] -1' {22 H) -11) raetil]benzamida 588, 4 298 2-[(2'-oxospi ro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol ] -1' (2' H) -]..].) mefc.il j -77- [2- (trifluoromet.il) fenil]benzamida 559, 4 2 99 77- [ (IR) -1-ciclohexiletil] -2- [ {22 -oxospiro [ furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' -indol]-lr {2f H)-il)metii] benzamida 52 5, 5 300 77- (2-cianoetil) -2- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxoie- 7,3' - indol ] -1' (2 r 77) -il) metil] benzamida 4 68,3 301 77- í 6-metoxipirid.i.n-3-il) -2- [ (2' -oxospiro [ furo [2,3-f] [1,3]benzodíoxole-7,3f -indol]-1' (2 r i-/)-il) metil ] benzamida: 522,4 302 2-[(2’ -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol] -1' (2Ί) -il) metil] -77-1,3-tiazol-2-ilbenzamida 4 98,3 303 2- [(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol) -1' (2 f H) -il)metii) -77-1,3 4 - thiadiazol-2-ilbenzamida 4 9 9, 3 304 73- í 4,6-dimefcilpirimidin-2-il) -2- [ (22 -oxospiro [furo [2,3-f ] [1,3]benzodioxoie -7,3' - indol] -1' (2r i-/)-il) metil ] benzamida; 52 0, 3 305 73- {2,3 -dihidro -173- inden- 5 - il) -2- [ í 2 ! - oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodíoxoie-7,3f -indol]-1' (2 r i-/)-il) metil ] benzamida: 531,4 306 1' -{2-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)carbonil] benzi1}espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-i ndo 1 ] -2' (1'37) - o na 562,4 307 1r — (2 —{ [4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazin-1-il]carbonilj benzil)espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzod ioxole-7,3'-indo1]-2' {1’H)-ona 618,4 308 77-2-adamanti 1-2- [ (2 ' -oxospiro [ furo [2,3-f ] [1,3] ben zodioxole-7,3'-indolj-1' (2'H)-i11metil]benzamida 54 9,5 309 77-1-adamanti 1-2- [ (2 ' - oxospiro [ furo [2,3-f ] [[1,3] benzodioxole-7,3!-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzamida 54 9,5 310 77-l-naftil-2- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxoie-7,3’-indol]-1' (2' H) - il)metil]benzamida 541,4 320 311 N-(3,5-difluorofenil)-2-[(2' - oxospiro[furo[2,3-1] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1' H)-il)metil] ben zamida 527,3 312 1' - [2- (niorfolino-4-ilcarbonil) benzil] espiro [furo [2,3-f] [1,3 j ben zodioxo ie-7,3'-indol]-1' il' H) -orus 4 8 5,4 313 N- [3- (diraetilaraino) propil] ~N~metil--2-- [ (2' -oxospiro [furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-1' (2'H)-il)metil]benzamida 514,4 EXEMPLO 8 Síntese de ácido 3-[ (2’-oxospiro[furo[2,3-t] [1,3 benzod.íoxole-7, 3 ' -índol] -1 ’ (2 H) -11} -metil] benzóico

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 6, e fazendo variações não críticas, utilizando metil 3-[(2!-oxospiro[furo[2,3- fj [1,3]benzodioxoIe-7,3’-indol]-1' (2' H) -il)-metil]benzoato para substituir 2-[ (2 *-oxospiro [furo[2,3-f] [ í, 3 ] benzodioxoie-7, 3 !-indol ] -1' <2 * i?) -il) -metil] benzoato, o composto do título foi obtido (100%) : 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 13 ,03 (s, 1 H) , 7,86-7,80 ím, 2H) , 7, 59-7,57 (m, ÍH) , 7, 4 8- 7,4 4 (m, ÍH), 7,2 5-7,16 (m, 2H) , 7, 03- 6,95 (m, 2H) , 6, 68 (s, ÍH) , 6,18 (s, IH) , 5,90 (s, 2H) . T. f , 05 (ABq, 2 H), 4,75 (ABq, 2H) ; i3C EMK (75 MHz, CDCi 3) δ 177 ’ / 4, 167,5, 155,9, 14 8 , 9, 142, 5, 142,3 , i; 57,3, 132, 2, 1 31, 7, 129, 6, 129,4, 128 12 8, 1, 12 4,3, 123 ,7, l: 10,1, 109, 9, 103 ,3, 101, 9, 93,9, 80 / —1 f 58,0, 43,2; MS (ES+) m/z 416,2 (M 4 1), EXEMPLO 9 Síntese de N- [2- (3-clorofenil)eti1]-3-[ (2!-oxospiro[furo [2,3 — f] [1,31benzodioxole-7,3’-indol]-1’ (2' H) -il)-meti 1]-benzamida 321

A. Preparação da solução de reserva de 3 —[(2! — osospiro [furo [2, 3- f] [ 1,3 ] benzodroxoie-7, 3 ' ---indo! ] -1 ’ (2 ' H) -il) metil ] cloreto de benzoil A uma pasta agitada de 3-[ (2 1 -oxospi.ro [ f uro [ 2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-rndol]-1’(2'H)-11)metil]ácido benzóico (2,08 g, 5,00 mmol), em clorofórmio seco (50,0 mL) , foi adicionado cloreto de oxalilo (0,95 g, 7,5 mmol), à temperatura ambiente, seguido por 1 gota de DMib A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e evaporou-se até à secura in vácuo. 0 resíduo for dissolvido em dieiorometano seco (60,0 mL) para formar uma solução de reserva de cloreto ácido para utilização, 3. Síntese de N- [2-(3-Clorocenil) et.il]-3- [ (2 '-oxospiro [furo benzam.id.a A uma solução de 2-(3-clorofeni1)etilamina (0,02 mL, 0,24 mmol) em dieiorometano seco (2,00 mL) e trietilamina (0,05 mL, 0,32 mmol) foi adicionada a solução de reserva de cloreto ácido (2,0 mL, 0,081 M em dieiorometano) , obtida acima, à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2h, lavada com solução de HC1 a 15% e água, A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SC>4 e filtrada. O filtrado foi concentrado in vácuo até à secura, O resíduo foi dissolvido em. acetato de etilo, e o produto foi precipitado peia adoção de hexano. 0 sólido branco foi filtrado e recolhido para dar o composto do titulo (0,06 g) com um rendimento de 65%: 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7, 97-7, 95 (m, 2H) , 7,53-7,50 (m, 1H) , 7, 45-7,40 ím, 1H) , 7,21-7,15 (rn, 2H) , 7, 04-6, 99 (m, 1H) , 322 6,73-6,71 {m, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,20 (s, 1 H) , 5,86 (s, 1H) , 5,18 (d, 1H) , 4,72 (d, 1H) , 4,80 (d, 1H) , 4,69 (d, 1H) , 3,89 (s, 1H), MS (ES + ) m/z 554,0 (M + 1). EXEMPLO 9.1

Os compostos 1 estados na tabela a seguir, foram sintetizados utilizando o procedimento semelhante ao descrito no EXEMPLO 9. Como observado anteriormente, os números dos compostos listados abarxo não correspondem aos números dos compostos fornecidos nos Esquemas de Reacção gerais, acima.

Composto Número Nome MS (m/z, mel) 314 N- {3-metilbutil)-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-1] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' {1' H)-11)met11]benzamida 4 85,5 315 3-[(2’-oxospiro[furo[2,3-1][1,3]benzodioxoie-7,3'-indol] -1' (2' H) -11) metil] -M-feniibenzarnida 4 91,5 316 N, N-díisopropí1-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-r] [1,3] benzodioxole-7,3f-indol]-1' (1'H)-il)metil] ben samida 4 99, 6 317 N- (3-fiuorofenii)-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-1] [1, 3] benzod ioxole-7,3'-indol]-1' {1’ H) -il)met11]benzamida 509,5 31S N- (i-ciorobenzii)-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-1] [1, 3] benzod ioxole-7 , 3' -indo i ] -1' (2. ’ H) -11) met 11 ] benzamida 54 0, 0 319 /v-butii-3- [2' -oxospiro [furo [2,3-1] [1,3] benzodioxole -7,3'-indol] -1' Í2' H) -i i ) metil] benzamida 471, 5 32 0 N- (3-fiuorobenzil)-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-r] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1! (2’R)-íI}metil]benzamida 52 3, 5 321 N- (3-cniorofenii}-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-1] [1, 3] benzodioxoie-7,3'-indol]-1! (2’R)-íI}metil]benzamida 52 6, 0 322 N- (2-fluorofenil)-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-1] [1, 3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2’Η)-íI}metil]benzamida 509, 5 32 3 N- (2-etilfenil)-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-1] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1! (2’R)-íI}metil]benzamida 519, 6 32 4 N- (4-etilfenil)-3-[{2’-oxospiro[furo[2,3-1] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1! (2’R)-íI}metil]benzamida 519, 6 32 5 N- (3-metilfenil)-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-1] [1, 3] benzodioxole-7,3'-indol]-lf (2'H)-il)metil]benzamida 50 5, 5 32 6 N- {2,3-dimetilfenil)-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-1] [1,3]bensodioxole-7,3'-indol]-1'(2'Π)-il)metil] benzamida 519, 6 o o n 17- (3,5-dimetilfenil) -3- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-1] [1,3]bensodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil] benzamida 519, 6 323 32 S 3-- f (2' -oxospiro [ furo [2 3- £} [1,3 ] benzodioxole-7,3' -indol] ~1' \2! H) -il)metil] -W-pentilbenzamida 4 8 5,5 32 3 3- f (2' -oxospiro [ furo [2 3- £) [1,3 ] benzodioxole-7,3' -indol]-1'\2!H)-il)metil]-W-propilbenzamida 45?, 5 330 N-isopropil-3-[(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7 , 3' - indol ] -1! (2 ’ R) - í 1} met il ] benzziraida 4 57,5 331 1’-[3-[piperidin-1-ilcarbonil)benzi!]espiro[furo [2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3'-indol ]-1' (2 77) -ona 4 83, 5 3 3 2 N-isobufil-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-lf(2' R)-il)raetil]benzaraida 471,5 333 N-hexil-3-1(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol ] -1' (2’ i-I) -il) raetil] benzamída 499, 6 334 N-ciclohexii-3-[(2f-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7, 3' - indol ] -1! (2 ’ R) - í 1) met il ] benzziraida 4 97,6 3 3 3 W-ciclopentil-3-[(2' -oxospiro[furof2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-lf (2' R)-il)raetil]benzaraida 4 83, 5 3 3 6 W-beptil-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-£) [1,3] benzodioxole-?,. 3'- indol] -lf (2' R) - il) raetil ] benzaraida 513, 6 3 3 ‘7 N- (2-raetox ibenzil)-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-·?, 3'- indol] -lf (2* R) - il) raetil ] benzaraida 5 3 5, 6 3 3 8 N- (2-raetoxifenil)-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'- indol] -lf (2' R) il) raetil] benzamída 521,5 3 3 9 W-ciclopropil-3-[(2' -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indolj-1’(2'H)-i1)raetil]benzaraida 4 55, 5 34 0 N- (3-raetoxipropil)-3-[(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indolj-1’(2'H)-i1)raetil]benzaraida 4 87,5 341 N-(2,4-diraetilfenil)-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7, 3' - a ndol ] -1' (2' H) -- i 1) raetil ] benzamída 519, 6 34 2 3- [ (2 ’ -oxosp.i.ro [ furo [2,3-f j [1,3] benzodioxole-7, 3' -indo.].] -1' (2'i?) -il) raeti 1 ] ~N~ (tetrahidrofurano-2-ilraetil)benzamída 4 99,5 34 3 W,W-dibenzil-3-[(2’-oxospiro[furo[2,3-fj [1,3] benzodioxole-7,3' - indol] - lf (2Ή) --il) raetil] benzamída 595, 7 34 4 N- [2- (dietilamino) et.i.l] -3- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-1' (2'H)- 11)raetil] benzamída 514,6 345 W-raetil-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-lf (2'R)-il) raetil]benzamída 4 2 9, 4 34 6 3-[(2’ -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indo.].] -1' (2'i?) -il) raeti 1 ] -N- [3- (trifluororaetil) fenil ] benzaraida 559,5 34 7 N-e::11,-3- [ {2'-oxospiro [furo [2,3--f] [1,3] benzodioxole-7,3'- indol] -lf (2' R) - il) raetil ] benzaraida 443,5 34 8 N- (3-etoxipropil)-3-[{2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'- indol] -lf (2' R) - il) raetil ] benzaraida 501,5 34 9 N- (4-raetox ibenzil)-3-[{2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol j -1' (2'R) - i 1) raetil ] benzaraida 535, 6 324 350 Λ’- (3,5-diclorofenil) --3- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-11}metil] ben za.mida 560,4 351 3-[{2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indo.].] -1' (2Ί) -il) raeti 1 ] -N-piriáiη-3-ilbenzamida 4 92,5 352 3-[(2r-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxoie-7,23-indol]~lf (2' H)-11)metil]-N-(piridin-4-iimetil) ben za.mida 506,5 3 5 3 N- (2-furilmetii) -3- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indo 1]-1' (23 H)-il)meti1]benzamida 4 9 5,5 354 N- (3-fiuorG-2-metiifenii) -3- [ (2f -oxospiro [furo [2,3-f][1,3]benzodioxoie-7,3'-indol]-lr (2rB)-il) meti1]benzamida 523,5 355 f-hexil-f-iaetil-S- [ {2’ -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzod ioxole-7,3'-indo 1]-1' (2 ’ H)-il)meti1]benzamida 513, 6 356 N-(3-i sopropoxipropi1)-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxoie-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil] ben za.mida 515, 6 357 N- í2-etoxietil)-3-[(2!-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzod ioxole-7, 3' -indo 1 ] -1' (2. ’ H) -1.1) met i 1 ] benzamida 4 87,5 358 N-(ciciopropilmetii)-3-[(2' -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2' H)-il)metil] ben za.mida 4 69, 5 353 N- (i-metoxifenii)-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1, 3] benzod ioxole-7, 3' -indo 1 ] -1' (2. ’ H) -1.1) met i 1 ] benzamida 5 21,5 360 /v-ciclobutii-3- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzod ioxole-7, 3' -indo 1 ] -1' (2. ’ H) -1.1) met i 1 ] benzamida 4 69, 5 361 N- [2-(i-fluorofenii)etii]-3-[(2!-oxospiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxoie-7,3'-indol]-lr {2'f)-ii) meti1]benzamida 537,5 362 N-(ciciohexilmetil)-3-[{2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1, 3] benzodioxole-7,3' -indol ] -1' (2' H) -1.1) metil] ben z a.mida 5.11, 6 363 N-[2-(i-metilfenil)etii]-3-[(2r-oxospiro[furo [2,3-f] [1,3]benzod ioxole-7,3'-indo 1]-1' {23 H)-il) meti 1]benzamida 533, 6 364 N- (2-etilbutil)-3-[{23 -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzod ioxole-7, 3' -indo 1 ] -1' (23 H) -1.1) met i 1 ] benzamida 4 9 9, 6 365 /v-benzil-3- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzod ioxole-7, 3' -indo 1 ] -1' (23 H) -1.1) met i 1 ] benzamida 505,5 366 N- {2-metoxietii)-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzod ioxole-7, 3' -indo 1 ] -1' (23 H) -1.1) met i 1 ] benzamida 47 3,5 367 1' - [3- (morfolin-4-iiCc;rbonii) benzii] espiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' il' H)-ona 4 8 5,5 368 N-(l-benziipiperidin-4-il)-3-[(2f-oxospiro[furo [2,3-f] [1,3]benzod ioxole-7,3'-indol]-1' (23 H)-il) meti1]benzamida 588,7 3 6 9 i7- [2- (i-metoxifenii) etii] -3- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzod ioxole-7,3'-indol]-1' (23 H)-il) metil]benzamida 54 9, 6 3 7 0 3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxoie-7,3!-indol]-13 {23 H)-il)metil]-N- (2-piperidin-l-iletil) ben z a.mida 5 2 6, 6 325 371 17- (1-ciclohexiletil) -3- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7, 3'-indol]-1'(2'H)-11}metil] ben za.mida 525, 6 372 3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-i ndol ] -1' (2 ' H) -11) met.11 ] -17- {2 — t leniImet 11) benzamida 511,6 37 3 3-[{2’-oxospiro[furo[2,3-f) [1,3]benzodioxoie-7,3'-indol]-1' (2r H) -il) metil] -17- (4-propilfenil) benzamida 533, 6 374 17- (2,4-difluorobenzil) -3-· [ (2 ' - oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7, 3'-indol]-1'(2'H-il}metil] ben za.mida 541,5 375 17- (3,5-difluorofenil) -3- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxoie-7,3' - indol] -1' (2Ή) -il} metil] ben za.mida 527,5 37 6 17- (2,3-dihidro-l#-inden-5-il) -3- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzod ioxole-7,3'-indol]-1' (2’H)-il) met11]benzamida 5 31, 6 311 3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxoie-7,3f-indol ] -1’ [2' H) -il) metil] -17- [4- [trifiuoronietil) benz i1]benzaraida 5 7 3, 5 37 8 3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxoie-7,3!-indol ] -1' (2’ H) -il) metil ] -17- [2- (2-tien.íl) etii ] benzamida 525, 6 3 '7 9 3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxoie-7,3’-indol] ~lf (2' H) -il) metil] - N- (pirid .i.n-3-ilmet i 1) benzamida 506,5 3 8 0 3-[(2'-oxospi ro[fu ro[2,3-f] [1,3]ben zodioxoie-7,3’-indol ] -1' (2' H) -il)mefcilj -Λτ- [2- (trif luorometil) benzil]benzamida 573, 5 3 81 17- [2- (4-clorofenil) etii j -3- [ (2' -oxospi ro [ furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indo1]-1' (2’H)-il) metil]benzamida 554, 0 3 82 3-f(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxoie-7,3'-indol]-1' (2f H)-il)metil]-N~ (2-pirrolidin-l-iletil)benzamida 512,6 3 8 3 N- (3-metilpiridin-2-il)-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxoie-7,3'-indol]-1'(2!H)-il)metil] benzamida 506, 5 3 84 17-1,3-benzodí oxoi-5-ί 1-3- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2!H)-il)metil] benzamida 53 5, 5 385 N- (2-morfolino-4-iletil)-3-[(2'-oxospiro[furo [2,3-f][1,3]benzodíoxoie-7,3f-indol]-1'(2rH)-il) metil ] benzamida: 52 8, 6 386 lf-{3-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)carbonilo] benzil}espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indo1]-2' (1'fí)- ona 562,6 387 3-[(2r-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol] ~lf (2 ' H) -il)metii] -17-1,3-tiazol-2-ilbenzarr:ida 498,5 388 77-(6-metoxipiridin-3-il)-3-[(2'-oxospiro[furo [2,3-f][1,3]benzodíoxoie-7,3f-indol]-1' metil ] ben.zar::.i. d a 522,5 3 8 3 77- {3,5-dichlorobenzil) -3- [ (2'-oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxoie-7,3'-indol]-1' (2!H)-il) me til]benzamida 574,4 390 D-l-naftil-3-[(2*-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] ben zodioxo le-7,3' - indo);, j -1' (2'ff) -il) metil ] benzamida 541,6 326 391 2v~ (4,6-dimetilpiridin-2-il) --3- 1 (2' -oxospiro [furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indoi] -1r {2rH)-il) met i1]benzamida 52 0,5 332 3-[{2’-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indo.].] -1' (2-0.7) — i I) metil] -N-pi rirrddin-4-i 1 benzamide 493, 5 393 N- { 5--metil -1,3-tiazol-2-il) --3-- [ {2 ' -oxospiro [furo [2,3-f][1,3]benzodioxoie-7,3'-indoi]-lr {2 meti1]benzamida 512,5 3 94 N- (4-metilbenzii)-3-[\2!-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] bensodioxole-7,3f -indoi] -1' (2'ff) -il) meti.].] ben za.mida 5.1 9, 6 3 9 5 N-[3-(IH-imidazol-l-il)propil]-3-[(2'-oxospiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indoi]-1' (2’ H)-il) meti 1]benzamida 5 2 3, 6 396 1’-{3- [ (4-metílpiperazin-1-il)carbonil]benzi1} espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7, 3'-indoi]-1' (1'H) -ona 4 98, 5 3 9 “/ N- (5-ciclopropil-l, 3,4-t.i.adiazol-2-il) -3- [ (2' -oxospiro [ furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' -indo];.] -1' (2'ff)-il)metil]benzamida 539, 6 398 3-[(2'-oxospí ro[fu ro[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indoi ] -17 (2' ff; -il) metil] 4-tiadiazol-2-ilbenzaraida 4 9 9,5 3 9 9 N- (3,3-d.i.m.eti 1 .but.11) - 3- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' -indoi] -1/ (2 ff/) -11) metil] benzamida 4 99, 6 4 00 N- {4 -mo r f o 1z ηo -4 -i11e n iI)-3-[(2'-oxospiro[furo [2,3-f] [1,3]benzod1oxole-7,3'-indo1]-1' (2’ ff)-il) metil]benzamida 57 6, 6 4 01 N- [ {1 -et.i. 1 pz rro 11 d in~ 2 -il) me til j -3 - [ (2' -oxospiro [furo[2,3-fl [1,3]benzodioxole-7,3'-indoi]-1' (2'R)-il}metil]benzamida 52 6,6 4 02 N- (2-cianoetil)-3-[(2f-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodi oxole-- 7,3' - indoi 1 -1' (2 ’ ff) -1) metil ] benzamida 4 03 N- (2,2-difeniletil)-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indoi]-1'(2!ff)-il)metil] benzamida 59 5,4 Síntese de 1' - (4-íiuorobenziI)espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole- '7,3' -índol ] -2 ' (1' H) -ona A um.a 7,3' -indoi] (5,0 0 mL)

solução de espiro [furo [2,3~.fl 2 ' (1 ' H) -ona (0,16g, 0,57 mmol) foi adicionado CS2CO3 (0,40ç, [1,3]benzodioxole-

1,20 mm o 1) , A 327 mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 15 rnin seguida pela. adição de brometo de 4-f luorobenz i lo (0,20g, 1,0 mmol). A mistura de reacção foi submetida a refluxo durante 4 h. Após completada a reacção, a mistura foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de EtOAc/Hexano para produzir o composto do titulo (0,111 g) como um sólido branco com um rendimento de 50%: MS (ES+) m/z 390,3 (M t 1). EXEMPLO 10,1

Os compostos listados na tabela a seguir foram sintetizados utilizando o procedimento semelhante ao descrito no EXEMPLO 10. Como observado anteriormente, os números dos compostos listados abarxo não correspondem aos números dos compostos fornecidos nos Esquemas de Reacção gerais, acima.

Composto Número Nome MS (m/z, ra+1) 4 04 lf -í [1-(2,6-difluorobenzil)-lR-1,2,3-triazoi-4-íl] metil}espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol] -2’ il'H)-ona 483,3 4 05 1'-prop-2-in-l-iispiro[furo[2,3- f] [1,3]benzcdioxole-7,3'-indolJ-2' (1 ’ H)-ona 32 0, 3 4 05 1'-benziispiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2'(1!H)-ona 372,2 4 07 1' -- { [6- [ trifluororaetil) piridin-3-il] metil} espiro [furo[2,3-f) [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]~2! {1’H)-ona 441,2 4 CS 1'-{3,5-difluorobenzil)espiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2'{1!H)-ona 408, 3 4 09 1' - {3-nitrobenzii} espiro [furo [2,. 3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2'{1!H)-ona 417,2 410 1'-[(6-cloropiridin-3-il)metil]espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3!-indol]-2'(1'H)-ona 4 07,2 411 1' -· (tetrahidro-2H-piran-2-ilraetil) espiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodíoxoie-7,3f-indol]-2'(2rH)-ona 380,2 412 1' - (3-fluorobenzil) espirro [ luro [2,3-] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2’ {!'H)-ona 390,2 413 1'-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)espiro[furo[2,3-fj [1,3] benzodioxole-7,3f -indol] -2' (JRH) -ona 365,2 328 414 3-- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' -indol]-1'(2!Η)-il)metil]benzonitrilo ς 7 ο 415 1' - {2,3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-ilraet.il) espiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' - indol] -2' (l'ií)-ona 430, 3 416 1' - (2-etoxietil) espiro [furo [2,3 - il] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol] -2' (l'ii)-ona 354,2 ,U7 1'- [(2E) -pent-2-en-i-il]espiro[furo[2,3~f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2' {1'H)-ona 350,2 41S 1'-hex-5-en-l-ilspiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3 f-indol]-2' (1'H)-ona 364,3 419 1’ - (ciclobutilmetil)espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2' (2r H)-ona 350,2 42 0 1' -pen.t-2- in-1-ilspiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3 f-indol]-2' (1'H)-ona 34 8,2 421 1' - í5-cioropentiI; espiro [uuc [2,3- f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2’ {!' H)-ona 386, 2 422 1' -[4-(IH-pirazol-l-il)henzil]espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2' (2r H)-ona 438, 3 423 1' — [{7-mefcoxi-2-oxo-2H-l, 4-foenzoxazin-3-i1)meti 1] espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' {1'R)-ona 4 71,3 42 4 1'-(4-fluorobutil)espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol3-2’ (!'H)-ona 356, 2 42 5 1' (5-raetilhexil)espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’ -indol] -2' (1'.Í7) -ona 380, 3 4 2 ό 1'-[(3S)-4-roefcilhex-3-en-l-il]espiro[luro[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2' íl' H)-ona 37 8,2 4 2 7 1' - [ {5-m.et:.il-2- l:enld.-2.d-l, 2,3-t r iazol-4 - i 1) meti 1 ] espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' {1’R)-ona 453,2 4 2 8 1’-{ [5-(trif1uorometi1)-2-furi1j meti1}espiro[furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2'(1’H)-ona 430,2 4 2 9 1' - (3,4-d:i nidro-2 Η-1,5-benzodioxepl n-7-1 lmetil) espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' {1’R)-ona 4 4 4,3 4 2 0 1’ -(báfenil-4-iimetil)espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2' íl’ H)-ona 4 4 8,2 4 31 4' -[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]bensodioxole-7,3'-indol1-1' (2’ H)-il)meti 1]bifeni1-2-carbonitrilo 4 73, 3 4 3 2 1'-(2-bromoetil)espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-Indol]-2’ (1 ’ H)-ona 389, 1 4 33 1’-(1 H-l, 2,3-triazoi-4-ilmet11)esp1ro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indo1]-1'(1'ff)-ona 363,2 4 34 1’-(bifenil-2-ilmeti1)espiro[luro[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3’-indol]-1' íl' H)-ona 448, 3 4 35 1’ - ídl fenilraetil) espl ro [ furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2' a'ff)-ona 448, 3 329 4 36 5-- ί2’ -oxospiro [furo [2,3- f] [1,3] benzodioxole-7,3' -indol]-1'(2’H)-11)pentanonitrilo 363,2 4 37 1' - [2- (2 -metoxietoxi) etil] espiro [ furo [2 3- f) [ 1, 3 ] benzodioxole-7, 3' -indol] -1' íl’ H) -ona 384 9 4 38 1'-(ciclopropilraetil)espiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2'(1’H)-ona 336,2 4 3 9 1' - {4,4 4- trifluorobutil) espiro [furo [2,3- f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2'{1’H)-ona 7> O, O 'b •~-1 -· £- f ~ 4 4 0 etil 1-[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)etil]-1/7-1,2,3-triazoie-5-carboxilato Δ/IQ ? 441 etil 1-[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' \2!H)-il)etil]-1H-1,2,3-triazole-4-carboxilato ΛΑΟ ^ 442 dietil [2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-If (2' H)-il)etil]fosfonato 446, 1 443 1'-{1,3 -tiazol-4-ilraetil)espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2'{1’H)-ona 37 9, 3 444 1'-[{5-cioro-1-benzotien-3-ii} rnetil]espiro[furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-2'(l'd)-ona 4 62,1 445 1'-(piridin-2-ilraetil)espiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7, 3' -indol] -2’ íl’ li) -ona o n ·; •-1 1 .j f s. 4 4 6 1'-(piridin-4-ilmetil)espiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7, 3' -indol] -2’ ílf li) -ona o n ·; •~-1 1 .s f S. 447 1'-(piridin-3-ilmetil)espiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7, 3' -indol] -2’ ílf li) -ona o n ; t d. 44 8 1' - [2- (1/7- pi r rol -1-i 1) etil ] espirro [ luro [2,3- f] [1,3] benzodioxole-7, 3' -indol] -2’ ílf li) -ona '.í o -7 ' '' t -·-· 4 4 9 1' -{ [4-cloro-2-í trifluororaetil)quinolin-6-iljmeti 1) espiro [ furo [2,3-f] [1,3]beozodioxole-7,3’ -indo.].] -2 ’(1'/7)-ona 52.5, 1 450 1' - (4-fluoro-3-metilbenzil) espirro [ furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7, 3' -indol] -2’ ílf li) -ona 4 04,3 451 1' - (5-fluoro-2-raetilbenzil) espirro [ luto [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7, 3' -indol] -2’ ílf li) -ona 4 04,3 4 52 1' - [ (2-raetil-l, 3-tiasol-4-il) met.il] espirro [ luto [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indo 1]-2' (1' ff)-ona 393, 3 4 53 1 ’ -í1,3-benzotiazol-2-ilmeti1)espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2' íl’ H)-ona 32 9, 3 4 54 1'-(2,5-difluorobenz11)espiro[furo[2,3-fj [1,3] benzodioxole-7,3' - indol] -2' íl’ 7.7) -ona 408,2 4 55 1' - [4- (1/7-pirrol-1-11) benzi 1 ] espiro [furo [2,3-f] [ 1,3] benzodioxole-7,3' - indol] -2' íl’ 7.7) -ona 4 37,3 4 5 6 1' - [3- (1/7-pirrol-1-11) benzi 1 ] espiro [furo [2,3-f] [ 1,3] benzodioxole-7,3' - indol] -2' íl’ 7.7) -ona 4 37,3 4 57 1' - (2,1,3-benzotiadiazol-4-ilmetil) espirro [ furo [2,3- f] [1,3] benzodioxole-7, 3' - I ndo l. ] -2' {1' H) -ona 4 30, 3 330 Δ 'j 8 1' --· (2,1, 3-benzotiadiazol-S-ilmetil) espiro [furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3!-indol]-2'(l'H)-ona 430, 3 4 53 1' - [ f 1 — metii 1 Ji 1,2,3-benzotriazol-5-il) metil] espiro [furo[2, 3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' {1'H)-ona 427,2 4 6 0 1' - [ {4-clorofenoxi) raetil ] espiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2' {1!H)-ona 422,2 4 61 1'-[2-fiuoro-3-(trifluorometil)benzil]espiro[furo [2,3-í] [1,3]benzodioxole-7,3!-indol]-2' (l'H)-ona 4 58,1 4 62 1' - [2-fiuoro-6- (trifiuoronret.il) benzil] espiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' {lrH)-ona 4 58,1 4 63 1' --· [3-fluoro-4- (tri fiuoronietil) benzil ] espiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1'H)-ona 4 58,1 4 64 1' --· [ 4 -f Iuo.ro-3 -tri f luorometil) benzil] espiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1'H)-ona 4 58,1 4 65 1'--·[2-fIuoro-5- (trifluorometil)benzil]espiro[furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole - 7,3' --indol ] -2' (1' H) -ona 458, 1 Ο Ό 1'--·[i-fIuoro-2-(trifluorometil)benzil]espiro[furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole - 7,3' --indol ] -2' (l'H)-ona 458, 1 4 67 1'--·[5-fluoro-2-(trifluorometil)benzil]espiro[furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2'(1’H)-ona 458, 1 4 68 ]f - [2-fluoro-4- (tr 11: luorometil) benzil ] espiro [furo [2,3-f] [1,3 ] benzodioxole-7,3' --indol] -2' {1 ’ H) -ona 458, 1 4 69 1f - [3- (Id-pirrol-l-i 1) prop.i. 1 ] espiro [furo [2,3-f] [ 1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2' íl’ H)-ona 389,2 47 0 1' -[(2,2,3, 3-tetra f iu o rocie iobutil) raetil j espiro [ furo [2,3-f] [1,3 ] benzodioxole--7,3' -indol] -2' (1 ’ H) -ona 422, 1 471 ]f - [ (3-r;ietiJ-“5-feni]_isoxazoJ-“4-iI) m.et:i.l] espiro [furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1’H)-ona 453,3 4 72 1'-[2-(dietilamino)etil]espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-'’, 3r - indol] -2' íl' H) -ona 381,2 473 1! -(2,3-difluorobenzil)espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(1'H)-ona 4 08, 1 474 lf-[(l-bromo-2-naftii)metil]espiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2' íl'H)-ona 501,2 475 V -[(7-Rietoxi-2“Oxo-2H-cromen-4“il)metil]espiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-Indol]-2' {1fH)-ona 470,3 476 1' - [ (benziloxi) raetil] espiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3’-indol]-2'(1'H)-ona 4 02,3 4 7 7 1' - [2- (2,5,5-triraetil-1,3-dioxan-2-il) etil] espiro [furo[2,3 -f] [1,3]benzodioxole-7,3!-indol]-2' íl'H)-ona 438,2 478 1' -[(6-fluoro-4H-1, 3-benzodioxin-8-il}metil]espiro] furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-2' (1'H)-ona 448,2 47 9 1'-allilspiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol ] -2 ' (1' H) -ona 322,3 4 80 1'-(1-naftilmetil)espiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3’-indol]-2'(1'H)-ona .(5 o 1= o •-L f 331 481 1' --· [3-fluoro-5- (trifluorometil) benzil] espiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-2’ (l'H)-ona 458λ 1 4 82 1' --· (2,4-difluorobenzil) espiro [furo [2,3-f ] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2' {1’ H)-ona 408, 1 4 8 3 1'-{2,6-difluorobenzil)espiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2' {1’H)-ona 4 08,3 4 8 4 1' - [ {5-fenil-l, 3-oxazol -4 -- il} metil ] espiro [ furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-2’ (l'H)-ona 4 39,2 4 8 5 1' - {3,55- trimetilhexil) espiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2’ {!'H)-ona 4 08,3 4 8 6 1'-(2-etilbutil)espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3 f-indol]-2’ (1' H)-ona 3 fc 6, 3 4 87 1'-(4-metilpentil)espiro[furo[2,3- f] [1,3jbenzodioxoie -7,3’-indol]-2’ (1' H)-ona 3 6 6, 3 4 8 8 V - (3-metoxibenzil) espirro [ f uro [2,3-f] [1,3] benzodioxole -7,3'-indol]-2' {1'R)-ona 4 02,3 4 8 9 1' - (3-metilbut.il) espiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3 f-indol]-2! i ±fH)-ona 352,2 4 90 1'-(3-metilbut-2-en-l-il)espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2' íl’ H)-ona 350,2 4 91 1’-pent-4-en-l-ilspiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-2'(1'H)-ona 350,2 4 92 4-(2' -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol1-1' (2’ H)-11; butanonitrilo 349, 1 4 93 V - [4- (1H-1,2,4-triasol-1 -il) benzil] espiro [ 1:u.ro [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1’H)-ona 439,2 4 94 If-íl, 3-benzodl oxo 1-5-ilrnet i 1) espiro [ furo [2,3-f ] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2' íl’H)-ona 416, 2 4 95 1' -[4, 4-bis(4-fluorofenil)butil]espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2’ (1 ’ H)-ona 52 6, 2 496 1'-[(2-metilciclopropil)metil]espiro[furo[2,3-f] [1, 3] benzodioxole-’/', 3' -indol] -2' (1 ’ H) -ona 350, 4 4 97 1'- (3-ciciopropilpropii)espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-’/', 3' -indol] -2' (.1 ’ H) -ona 364,3 498 1'-hexilspiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' -indol]-2'(1'H)-ona 366, 3 4 99 1’- [ (2-ciciopropil-6-hidroxipirimidin-4-il)metil] espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2’ (1’ H)-ona 430, 3 EXEMPLO 10,2 Síntese de 1'- (piperidin-4-ilmetil)espiro[furo[2,3-£] [1,3] benzod.ioxole-7,3 ' -indo! ] -2 ’ (1 1 H) -ona 332 procedimento

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPnO 10 t fazendo variações não criticas, utiiizando terc-hutil-4- como (bromometil) peridine- I-carboxi lato para subst de fluo robe; η z i 1 o, o composto do título foi rendimento c ie 67% cor ao um sói .ido branco após do intermediário com 33% HBr: MS (ES+) m/z 379,3 (M + 1). EXEMPLO 10,3 Síntese de cioridrato de 1'-[(l-metilpiperidin-4-il)-metri j espiro f furo [ 2 , 3- f j [1,3] benzodioxole- 7,3' -indol] ···

Ί ? (piperidir i-4- -ilm· etil)esp rro[furo ,3' -indol]-2' (1! ' h) - ona (0,1 9g, 0,50 . 00 mL) foi cior iado for. mad.de ido ioli ;.ção, 0, C )3g, 1, 10 m mo 1) e sóc lio (0,30 g, 1 4 J. ·, : i 0 IMO 1) Após uma cnucao mmol) em dicioroetano íõ (0, 10 ml,, 3 3 % de triacetoxiborohídreto de agitação à temperatura ambiente durante 20 horas, a mistura de reacção foi diluída com di.cIorometa.no (20,0 mL) e lavada, com água (2 x 20,0 ml) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada. 0 filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. 0 resíduo foi submetido a cromatografía em coluna, e o produto foi dissolvido em dic.lorometa.no (5,00 mL) e foi adicionado excesso de HCi em éter. 0 precipitado 333 foi filtrado para dar o composto do título com um rendimento de 20%: MS (ES +) m/z 393,3 (M 4- 1).

EXEMPLO 10.4 Síntese de clorrc irato de 1 f- [ {1-etiipip me tilj espiro[furo [2,3“ f} [1,3]benzodioxole 9 ? /s t m ... v-, ^ Z \ Λ. 11 } Oiid.

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 10.3, e fazendo variações não críticas, utilizando acetaldeído para substituir formalina, o composto do título foi obtido com um rendimento de 20% como um sólido branco: MS (ES + ) m/z 407,3 (M + i) . EXEMPLO 10.5 Síntese de cioridrato de 1 ' - [ (1-cíclohexilpiperidín-4-i1) -meti.1 ] espiro [ furo [2,3-.f] [1,3] benzodioxole-7, 3 ’ -indoi ] - 9 ? /7 Ϊ lJ \ ... v-, ^ Z \ u. n) Oíid.

Seguindo o fazendo variaç para substituiu com um rendimen procedimento como descrito no EXEMPLO 10,3, e oes não criticas, utilizando ciclo-hexanona formalina, o composto do título foi obtido íto de 24% como um sólido branco: MS ÍES+) m/z 1) .

461,5 (M 334 10.6 Síntese de cloridrato de 1’[l-ciclopropilmetil)piperidin-4-iljmetil} espiro [furo [2,3~ r j [1,3 ] benzodioxole- 7,3 ' -indol] ···2 {1f /-/) -ona

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 10. 3, e fazendo variações não criticas, utilizando eicl.opropanoearba.ldei d.o para substituir formalína, o composto do titulo foi obtido com um rendimento de 14% como um sólido branco: MS (ES+) m/z 433,5 (M + 1). Síntese de cloridrato de 1' ~ [ (í ~ciclopenti.ipiperidin-4-.il) -metil]espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2"(1’H) “ Ο Π Cl

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 10.3, e fazendo variações não críticas, utilizando ciclopentanona para substituir formaiina, o composto do título foi obtido com um rendimento de 37% como um sólido branco: MS (ES+) m/z 447,3 (M + 1). 335 EXEMPLO 10.8 S i ntese de cloridrato de (pir i.dina-3“ i Imeti f) pr peridin- 4-ír]metil} espiro(furo (2,3-f] [1,3 j benzodioxore·· ' f 3 ’ -indo! ] -2 ' (idi -ona

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 10.3, e fazendo variações não criticas, utilizando nicotinaldeido para substituir formaiina, o composto do título foi obtido com um rendimento de 11% como um sólido branco: MS (ES+) m/z 470,4 (Mel). Síntese de cloridrato de 1'-f[1-(3-metilbutil)-piperidin-4-11]meti 1}espiro[furo[2s 3-f] [1,3]benzodíoxole-7s 3'-índol]-2' (1 ’ H) -ona

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 10.3, e fazendo variações não críticas, utilizando 3-metílbutanal para substituir formal ira, o composto do título foi obtido com um rendimento de 15% como um sólido branco: MS (ES+) m/z 449,5 (M f 1) . 336 EXEMPLO 10.10 Síntese de cíoridrato de 1'-{[1-(1-etiIpropi1)piperidin-4-iljmetil}espiro [furo [2, 3-f] [1,3] benzodioxole-7, 3 1 -indol] ··· 2 ? (1 ’ H) -ona

Seguindo o pr ocec iimento comc fazendo variações nâo críticas, substituir formali na, o composto rendimento de 17% com .o um solide ÍM 1) . descrito no EXEMPLO 10.3, e tilizando pentan-3-ona para to titulo foi obtido cot] UTU branco: MS (ES+) m/z 449,4 Síntese de cíoridrato de 1’-[ (1-ciciobutilpiperidin-4-r1)-metil]espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1'H) -ona

fazendo v a r i a. nao ci 1 L.1. C cl. S f u tilizanao c 1 ci P ci T. cl. Subst 1 t.U ir fo rma.1 i .na, o compo S t. 0 do título foi obtido com um. rendímen to de O d st -) -t 0 como um s ó lido branco: M: 3 (ES + ) m/z : 433,4 (Ma 1) . EXEMPLO 10. 12 Síntese de clor: Ldrato 0iTi 1’ [ (1-isopropi .lpiperidin- - 4 - i 1) - metil] espiro [f uro [2,3-f] [1,3] benzodzoxoie-7,3 ’ - indol] -2 ! (ΙΈ) -ona 337

ito no Exemplo 10.3, e fazendo variações nâo criticas utilizando acetona para

SUbS ti tu LÍr f o rma Irn cí / O con ipo sto do título fo i obt ido CG m um rendime i itO de 3 1% como um 51 ido oranco: J43 RMN (30 s MHz, DM SC " GÍC , δ 1 0,3 1 ( s, li ) f 79-6, 8 7 (m, 4H) b, 8 Z. O f A Q “r O (m, 1H) , 6, s /V j Ό ” 6, 15 {m, IH) , 8 9 (s, 2 H), 4,67 (A .o cr} 2H) Ά 1 Ç 1 b ^ 1H) C , 7 9 - 0 f X" O (m, 1 6H) , I JIS ( e s -i- ) m/z 421, 4 ÍM 1) • EXEMPLO 10 ,13 Sínt ese Ο.Θ r> i 0 Ύ- dra to de 1. ' ” { [i~ (pir idin-2-iln iet.il) Ό Ί Ό P ri din- 4-ii Jmei :il } espir ο ί f uro [ 2 d ... f] :i,3j benzodioxc Ί 0 - 7 f o i ... w> -!_ nc ,oi] - Ο ϊ { 1 ' R) - -on dl

Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 10.3, t fazendo variações não criticas, utilizando picolinaldeídc para substituir formaiina, o composto do titulo foi obtidc com um rendimento de 15% como um sólido branco: MS (ES+) m/t 47 0,4 (M 1) . 10.14 íntese de cloridrato de 1 ' - ( [ 1-{2-tieniimeti 1) pi per id.in-4- ti) -ona. .1]metiljespiro [furo[2,3-f][1,3]benzodioxole 338

Seguino o o prc cedimer 1 to como c escrito no EXEMPLO 10,3, 0 faz endo va ri aç ões não cr ilicas , utilizando tiofeno- 2- c a r baldeido par a s abstitr ir formal ina, o composto do títu lo foi obtido c om l mn r end.íme: rto de 21% como um sólido branco: MS (ES + ) ra/z 4 7 S a (M + 15 . EXEMPLO 10,15 piperidin-4-.il }metil) espiro [.furo [2, 3-f] [ 1, 3] benzodioxole-7,3 ' ~i.nd.ol] -2 ' (1 ' H) -ona.

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 10.3, e fazendo variações não criticas, utilizando 3-(metiltio) propanal para substituir formalina, o composto do título foi obtido com um rendimento de 7% como um sólido branco: MS ÍES-O ni/z 4 67,5 (M 1) . EXEMPLO 10,16 Síntese de eloridrato de 1' - { [ 1-(tetrahidro-2ib-píran-4-11} píperídin-4-il. ] meti 1} espiro [furo [2,3-f] [ 1,3 ] benzodi oxoie-7,3' -indoi ] ~2 ’ (1 ' i7) -ona 339 d MC) ο

Seguindo o proced irnento co: mo de s c r i t o r-, q EXET 4PL0 10.3 faz endo variações não críticas, usam do tetr ahi dro- 4R~pi ran ona paira substituir formaiina f compos to cio título obt ido com ura rendime :nto de 3 3% cc ano uni sói. i r] n h τ y- \ η (^ η e (ES 1) m/z 463,4 (Μ 1 1 ) . EXEMPLO 10.17 Síntese de elor.idra.to de 1 ' - { [ 1 - (3,3-dimetilbut.il) -píperídin-4-il]metil} espiro [furo [2,3~.fl [1,3 J benzodioxoze-7,3 ' -indol]

Seguindo o procedimento co Τ'ΙΟ CÍ0 S Τ' 1 ..to no EXEM fazendo variações não criticas, utilizar ido 3,3~dim para substituir formalina, o ; composto do título com um rendimento de 19% como i .J.ilϊ ct O J- JL do br anco: MI foi obtido MS (ES+) m/z

463,3 (M EXEMPLO 10,18 Síntese de terc-butil 4-[(5,5-dimetil-21-oxo-5, dihidroespi.ro [benzo [ 1,2-b: 5,4-5' ] d.í f urano-3,3 ! - indol ] -1' (2 ’ H) ~il) tnet.il] pipe.rid.ina.~l~carboxila.to 340

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 10 e fazendo variações não críticas, utilizando 5,5-dimetil-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-0:5,4-b']difurano-3,3’--indol]-2' (1!H) -ona para substituir espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole- 3 ! -indol]-2' (1 ’ H) sna, e t e rc-but .11 4- - (tos iloxiniet il ) — pr pe rrdina-1-c arbox J. 810 pa V pj subst rtuir brotr .e t o de 4- fl uo robenzilo, o c campo st D do tí tul o for Obt ido com um re ndimento de P f 65 -7 c: o C; I RMb (300 M liz ^ c ;dci3) δ 7, 3 0 (t Ci f 1H), 7,18 (d, 1 H) , ' S 0 5 (t / 1H) , 6, 8 9 d, 1 11), 6,3 8 ( S, 1H ), 6,28 {s, 1H) , 4 ,88 (, d, 1H) / 4, 64 (d, 11 5 , 4 ,18 (s, 2H \ } f /[ *5 ···/ -4,01 (br, 2H) / 3, ' 4 - 53 (m, 2í 1) , 2, ‘ /4-2, 59 (m, 2H ) í 2, 11 -1,92 (m, il-I) , 1 f ' — r 59 (m, 2H) , 1,43 (, 3, 9H ^ i S '7 -1 19 (rr r 2H) , 1,17 (s, 1 H ) P -ϊ- r 4 (s, 3H) ; 1 3C RMN (35 1 4Hz, CDClb δ 1 / 3, 0, 161,3, 161 Γ Ϊ ^ b 154,7 Ϊ 1 [\j CO 132, 6 , 12 9,9, 128, ' ? 12 r, ^ f 2 f -t À f Z F 120, 3, 11 ^ f 2, 10 O o , 5, 9 o d o -> r ^ r “ s, 80, 6, 79, 5, 57 f ' , 45,7, 41 f f u5 ,0, 3C , 2 Δ /Ί Q r / A f s.. - f ’.9 f «C- « ,5; '43 (E: S +) n / o-/ -n· 52 7,5 (M 23} EXEMPLO 10.19 Síntese de clorrdrato de 5, 5-dimetil-l ' - (piperid.in-4-i rmet r 1) -5, 6-dd.hid.rospi.ro [benzo [1,2-.ò: 5,4 -b] dr fura no-3, 3 ' -indol]-2’(1’H)-ona

341 A unia. solução agitada de íe.rc-butil 4-[ (5,5-dinietii-2' "d f hrdron ipi: ;o[b (2' li) - i 1)met: -Hl nipe ) f em 10,0 rnL mi d rico (0,5 C mi -i G0 r·' ^ , J. ,60 mr no 1 ), i oxo- .na-l-carboxilato (80 mg, 0,16 m de diclorometano, foi adicionado ácido >33% em ácid.o acético .aciai, i,bU imoi) , lenta.mente a imo. A. mistura foi agitada, à temperatura ambiente durante uma hora e concentrada in a ci jo até a secura. 0 resíduo foi trat ;ado c om 10 oli ição 2N de hidróxi do oe sodío e e xt raí da com ! o cN Ί 3 : x 30,0 ] ml) , As car nadas orgânicas cornb ina.d.as fora: om salmous ta (100 m.L) , secas sobre ; sul f a t. o d.e sódio írometano l . j. a v s. o. a s anidro e filtradas. 0 fritrado foi concentrado in vacuo até à secura. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (metanol 2% em. acetato de etilo) para dar 5,5-dimetil-l * - (piperidin-4-iirnet il) -5, 6-dihidrospiro [benzo[1,2-b:5, 4-b* ] di fura no-3,3 ' -indol ]-2 ' (1' H)-ona (0,03 g, 46%), que foi tratada com 2,0 M de HC1 em éter dietílico para dar o composto do título: li

RMN (30 0 MH z., cd3 OD) δ ’ 7,41 (td, 1 H) , 7,21 -1 „ "1 Ί O -- ' / ·;· --2. (rn, 3H) f 6, 43 (s, 1H) , 6,37 (s , 1H) , í,87 (d, : 1H) , 4,7 2 (d, 1H) / 4 f 2 3 ( s f 2H) f j t 8 ‘j ( g / 2 H) , 3, 51-3, .3 8 (n: i, 21 [3. } ; 3,11-: 2, 94 (m, f 2H ) , 2,3 α... o r- f 19 (m, 1H) , 2,06 -i, 94 (m, 1 dl), 1,6' 7-1,49 (m, 211) r 1, 22 í ih / 3 H) , 1,13 (s, 3 H.) ; 13C Ri •IN í 7 5 MH z , CR nOD) δ 181 Δ ϊ A f 1 6 3, Q - í 163 Δ f * ? 144,7, 1 34,7, 132,: 3, 13 1,0, 12 5, 9, 12 5, 8, 1 22, ir\ ^J f 118 f ^ í ί J. .1. t J F 94, 9, 87, 4, 82 h ^ ( f 2 / 4 6, ' 7, 4 5, 7 £ / F j. / & F ' F ò F 34, 6, 2 8, 8, 28,7, 28, 6; MS (ES + ) m/z 4 05, 4 (M -l· 1), EXEMPLO 10.20 i sop.ropilpiperid.in-benzodíoxole-7,3’ Síntese de clorid.ra.to de 7 !-f iúor-l' - [ í 4-il)-met.il] espiro[furo[2,3- f ] [1,3] indol]-2’(1’H)-ona 342

Segu: Lnd( o p c xceoime nto o <L'.1 O O d escri p q r 1 os EXEMPLO 10 . 18 e 10 .19, f azendi 0 V ariaçõ C.·. G; não crí ticas usand· 7 ’ - f luor ib p-' iro [ fu: ro[2,3- d] [ 1,3]be nzodiox oie- 7,3'-indol] 2 ' i ; 1 f H) - fb “ pi p; ira SU bstitu i. r 5,5- dimeti 1.-5, 6 dif ildros p i r o [be; Ί Z O [ ]., 2 - c: S A / ·' -b'1di fu rano" a » / *-· -indol]-2’ (1 ’ H) - on c1. , f oi obt ida r7 í ... f iúor- 1 1 - ( piperidin-4 iln letil) e s p iro [ fur; t [2,3- rj [ 1,3]be Ί '7 odíox oie- 7,3'-indol] 2 ’ η) ada no passo seouinte. B. A uma solução agitada de 71-flúor-11 -(piperidin-4-ilmetil) espiro[furo[ 2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' fl ’π) "ona (120 mg, 0,28 mrnol) e trietilamina (3,9 p.L, 0,028 rnmoi), em 5,00 mL de diclorometano, foi adicionada acetona (4,1 ,u,L, 0,56 mrnol) seguido de triacetox iborobidreto de sódio (124 mg, 0,56 mmo1] ) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, interrompida com água (10,0 mL) . A mistura foi extraída com dicIorometa.no (3 x 30,0 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. 0 filtrado foi concentrado in vácuo. Q resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (metanol 2% em acetato de etilo/bexano) para dar 7’-flúor-1’-[ (1- isopropilpiperidin-4-il)-metil]espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2’ (1’B)-ona (85 mg, 69%) como

um sólido branco, que foi tratada com HCi 2,0 M em éter dietílico para dar o composto do título: pf 157-160°C; 1H 343 RMN í : 3C '0 Í Ή z, CD3OD) δ 7,22· / / -ç (rr ί / 2H.) F 7,05- -6, 98 1H) , 6, 52 (S, 1H), 6, 21 (s, 1H) , -7 f 8 b ; s, o Π \ a / / e, o 3 (, d, 1H) , /j f Γ o Ό O (d, J.H), 3, q -3/7 7 ’ (m, 2H ), 3,55- •3,42 (m, 3 H) , 3, 12- Z f Q S KJ (m. 2H), 2,: 30- -2,10 (m, 1H) , 2,10- 1, 97 (m, 2H) , 1,76- — r D 2 (m, 2H), i,: 34 (d, 6H) ; i;,C RMN í 7 5 ΖΪ11 Z f CD3OD) δ 179, 7 f 157 F / .150,6, 1 50,4, 147 ,1, 143,9, 13 6/ 5, 12 5,8, 121,2 / 12Í J f ò / 118,0, 103, 9 , 10 —1 s 'w' q 4 3 / rt F -.J f 81, 8, 6 0,1, 5 9/7, / 17/ ; f /,33, 3 / / - 30, 2 :8, 6, 2 8 í 5 / -1- q .<· 98, 1 . ó f 9 b . ; MS (a; S H-) T'fi /z 439, 2 7 (Μ 1 i; 1 , EXEMPLO 10.21 Síntese de 5, 5-dimeti.l-l ’[ 5-(trif luoroniet il) -2-fu.ri 1 ] metil} -5, 6-dihidrospiro [benzo[1,2-b:5, 4-b' ] difura.no-3,3 ' -indol]-2’(1’E)-ona

A urna solução de o, 5-dinietiI-5, 6-dih.idrospi.ro [benzo [ 1,2-

b l 5 Δ ~ a* / j· ^ ]di fure no-3, 3 ' - indol] -2 ' i S f T7\ \ -·- n} " O n a (C 0 í KJ g, 0,2 9 rrur ol) , eir 2-butanona (10, r\ mL) , foi adi·. sr onade 2 -bromometi 1-5- (0 Y í f lor ornetil) furano (0,08· 33 0,3 5 mmo 1 ) , sequ. _do por c a bonat 0 de c é s i 0 (0, 19g, 0 ,58 ητπιο 1 \ a 0° c* A rni s t ura for agi tt. 3. cia à tempr aratu." :a ambient . β d urant Cl· a n 0 ite , A mi s t.u r a eis re a ,·-< /-* / ,.-N O <_A f 0 í f i itrad a e 0 f il 9- v- -Çi -1~ '_A io fo u O 0 íd O n/p τ~ τ' .'P y\ (j, j_ n Ve cuo. 0 r Q/i ·; 0 foi s ubme 1 .ide a cro mati agrar. .a em c olu na (ac etat 0 de θ b 1 lo/he xano, 1/5) par a dar 0 OOmpO St O do t í tu lo {0,0 8 97 45 c 'O ) : pi 155-1 60 °C; RMN ( 800 MHs, CDC1.3, δ 7,29 (t, 1H) , ·' / 3 (d, 1H), 7 / 07 t, 1H) , 6 Q / > (d, ) , O, 7 3 (t, 1F ) , 6 ,42- 6, -s 7 (m, 2H) , 6, 3 0 (s, 1H) , . / / u 8 (d, 1 D , 4 , 94 -4,84 (m, 2H) , A Ό 5 (d, 1H) , 4,18 (s >> 2H) , ± r 1. O / - \ 0 f 3H) , ± r 1. 4 (s, 3 H) 1C 344 RMN {7b MHz, CDC13,5 δ 177,5, 132,5, 130,1, 128,8, 124,2, 109, 3, 108,7, 33,4, 85,5, 80, 6, MS (ES+) m/z 456,5 (M 4 1), 161,2, 161,0, 152,0, 141,4, .23, 8, 120,1, 116, 4, 112, 6, 57,7, 41, 4 , 36, 9, 27, 6, 27,5; EXEMPLO 10,22 Síntese de cloridrato de 5,5-dimet 5, 6-dihidrospiro [benzo [1,2-b:5,4-.ò' (1 ’ H) -ona Ί ’ (piridin~3~iliri.et.il) -indol A uma [1,2-b:5,4-b mmol) em DMF 0,78 mmol),

solução ’jdifurano-3,3'-indolj-2’(1’H)-ona (0,08g, 0,26 (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,03g, lentamente a 0°C. Após 30 min. foi adicionado br omidra to c le 3- (r usomometri) -pirid i n a (0 , 1 ( ) gf 0,3 9 mmol), A mi stura f o i agi tac la à temperatura amb lente : dU rante a noite, in terror pi da l com cloreto de amór LÍO satur '3.0.0 (10,0 mL) . A mi stura. for extrai .da. com acetato ( “'j pr tilo (3 x 20,0 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (acetato de etilo/hexano, 2/1) para dar 5,5-dimetil-l1 -(piridin-3-r imeti 1) - 5, 6~dib.id.rospi.ro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b ’ 1 ia, como um sólido branco tratada com 2,0 M de HCi, em éter a do título: pf Í24-126°C; 1H RMN (300 MHz, CD30D) 5 8, 96 (br, 1H) , 8,82 (br, 1H) , 8,62 (d, 1H) , 7,3 (t, 1H) , 7,32 (td, 1H) , 7,23-7,17 (m, 1.H) , 7,16-7,08

Oríur ano-3,3 '-indol]-2' (1’il) (0,05 g, 48%) , que foi trat diet 1 lico, p ara. dar o compo 345 (m, 2Η.) , 6,42 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,85-3,1 4 (ία, 2H) , r. r\ e, y Ο 4 f 84 (m, 1H) f 4 , /4 (d, 1.H), 4,: 1.8 (s, 2H) , 1, 18 (s, 3H) ; r Ι 4 (s, 3H) ; 13 C RMN (95 MI-Iz, CD3OD) δ 19 8,9, 161, 6, 161,1, 145, 4, 141,3, 141,1, 1 32,5, 130,1, 128,8, 124,0, 123, 9, 120, 1, — Z U , 2 , -l 08,8, 92, 6, 85, 1, 80,2, ^ 2I 1 0 4 "· · r ^ f * p ^ r - r\ ^ f 5, 26,5, 26, 4; MS (ES+) rn/z 3 9 9, 5 (M + 1} . EXEMPLO 10,23 Síntese de clorii írato de 5,5-d .imetil-l * - (pir íd .in-2-ί lmeti 1 ) “ 5, 6-dihi drospiro[ benzo [1,2-2.:5, 4“jb' 1 dií urano- 3’-índol ] - ' H) -ona

Segui Γ: d 0 0 proc eedi: mente õ c^ (d ΙΠΟ d-θ C: , r·' -}·' ito no E X' SM PLO 1 .0,22, e f a .zendo V 3. ΙΓ 2. ações não cr it ,ica: 3, utí( li: : ando b :rom id rato de 2 - (bro mome t i 1} “p íridín lcL para Cã ubstit .ui r 3- ( br omomt -til} - pira ί,-ι .L. I ]. Ci f 0 compost :.o c í O L- Ltul< 0 for o! b t rd O (4 7 %) : pf 14 5- 14 7° C; lH RMN (300 MH z. , CE i3OD) δ 8, ( d O., 1H :) f 8,56 (td, 1H) , 8, 05- -7,9" (ro.f 2H) 7 ! ‘ ! 37 (td, ] H) , 7,31 . - 7 s 7 (rn, 1H) , 7,2 4 / ! íK (m. ÍH) , ' /, 11 (d, 1H) , 6,55 V s, 1H) t , 3 r7 / ! \ f 1H) , r~ c~ -p ^ .·· -j f -.· — (d, 1 H) , 5,38 (d, 1H) , 4, 9 9 (d, 1H ) , 4 , / U (. '--T f ÍH) , 4,23 (s, 2H) , 1 (s, 35 0 , : 1,20 (s, 3 H) ; 13 C RMN Ç' 7 5 \ 4H: 3, CD 3OD} δ •\ nn j. / / , 4, 16 0,0, 15 9, a P 150, 3, 144,7, 141,0, 1 Ç) O 7, 1 .31,0, 12 8, 6, 12 7,2, 124, 3, 123, ’ i 122,6, 122,4, 1 1 8, 5, 1 .14,8, ' f 2, 91, \j / w .j f b f '/ 8, / f O 6,3, 40,1 ^ f ^ i 2 4 s 9, 24, 8; MS (Ξ S 4- ) m/z 399, 5 (M 4 1) 346 EXEMPLO 10.24 Síntese de clor.id.rato de 1' - [ ( 6-rnetiipiridd.n-3-il)metil]espiro[furo[2, 3~ f] [1,3 j benzodioxole-7,3'-indol]-2' {1 Ή) -ona

3eg uin do 0 p rocedimento O <L".1 O O descrito no ΞΧΕΜ PL 0 10 O „ X 1, e faz endo /ariaçc es não crí t í C cL S UScLílG-ϋ { 6-mc ;Lll- pi r idí n- 3 “ i 1) me ti 1 4-met1 ibenzenosu1 f onatc i para subst í t irr 2- bromo 'ΠΘ il- 5- (t ri. f 10rornet i.1) i urano , e 0 S Ό ” ro [f pr 0 [ 2, 3- f\ [1, 3] 06" ioxoie -7,3’-indol] ... O ® ! 3 ! ff) -ona pai cl O ' ' bsti tu ir 5f 5~d rme til -5f 6-d. _hidrospiro benzo [ 1,2-b:5, 4-b' 1 clf. ur ano- 3 ' -indo 1] - O { 1 ’ H) -01 ia , 1' - [ í fc .-meti Ipiridin- 3 ~ i 1 ) -me ti 1 ] e s pi ro [ furo !' O L f „ +- .J X. ] L1,3 ] > nenzodi.oxole-7,3 ’ -indol]-2 5 { -\ Ϊ H) -c na f r ') Ί obtid a (56- 5); e foi trat a da c om 2,0 í 4 dc 2 HC 1 em ét dretí iic: 0 F >ara da r 0 corpos* : 0 do título : μι RMN / 3 0 0 V; !H X f CD30D δ 8 f 77 {s, 1H), 8,46 (dd, 1 u \ 7 Q1 n./f ! f a. (, d, 1H) 1 / , 7 7-· ( IH) , / F X 4-7 ,09 (m , 3n; , o,oi ( :- 1 Η ) U 14 \ ^ f Ί- -- / F w / X tí (s, 1H) f 5,86 ( S >- 2H) , v.'· f j. 8 ( s, 2H) , 4,93-4,8 5 (rri, LH), 4,71 (d, 1H) i 2,77 \ s, 3H) ; 13c Rb N (75 MHz, CD3OD) δ 1 P Π 0 1 7 7 f 6, 155 ,1 , 15 0, U ( 146, 6 y 14 3 ,8, 14 2,7, 141,2 , 131 J f · í 1 3 ; 5, 130, .1) ; 129, 5, rí O ^ U f i 25, 2, 12 0 ,5, 110,3, 10 3, 8 , 103,0, 94, P p •-J f 1, 5, 5 9, 1 / Δ" S * / -3 f 19 , 5; MS (Ei >+) m/z 387, 4 (M + 1) . EXEMPLO 10,25 Síntese de 11 - [ (6-metoxipiridin-3-il) -metil] espiro [furo [2, 3-£} [1,3] benzodioxole-7,3 1 - indol] -2 ' {1 ’ ff)-ona 347

Seguindo o proc edimento como d. eso rito no EXEM PLO 10 • 21, fau ,endo va: 1' .1 ci 1 V'ões nã. o c r i t i c a s u san do { 6-me toxi piridi n -3- ii ) ise ti 14 ~met rib enzeno- sulfonato para sul j s t i t u i r 2- brome meti 1---5- (tr rtlo rom stii)furanc 5 e spir 0 [furo[ 1 ,3- .cr~] ! [1, 3]benzod rox ore- 7, 3 !-indol]-2’ (1 -Ή) -ona para substi t; '-t “ ''i rmetr 1.-5 f b“ drhi d X' o spiro[benzo[1 / --· -b:5, 4-b' ] difur a Γ! O ~ f J indol]-2 5 .1. 1 H) - ona , o compo st O 2 n t títul O 1 'oi oh t ido (4 5%) : Hl RMN (3 30 MHz, CDCI3) δ 8 ,1 9 { d, 1 W f i, 5 a (ddf 1 H) , ·' / 2 b 7,12 (m, 2H ) r , 02 (t, 1H), /p ^ / 8 3 (cl, 1H) , &Λ / ( 1 4 (d, 1 H) , 6, -j 'j (s, 1H), b / (s, 1H), 5,89- "· / 32 {m, 2H) , -j r 0-4,90 (m, 5 , 4,7b (d, 1 d) , 4, 6 5 (d, 1H) , 3, 9. 3 (s 3 H ; JC RMN' (75 MH Mi CDC13) δ J- í t / 6, 163,7, 15 5, 9, 149, 145, 3, 14 2 , 4, 141,6 f 13 8 f y f 132, 2, 129,0, 12 4, 4, 12 4, 1, 123, 7, 11 Q ; i-1 f 11 1,7 , 109,0, 1C ο α - ; 10 1,5, 93,7, Q O 0,4 , 53 } ( 53, 9 t -1 A. f .L t EXEMPLO 10,26 Síntese de 1' íí6-cloropiridin-3™íl)-metil]espiro[furo[2,3-f] [ 1,3]benzodioxole-7,3!-indol]-2'(1'H)-ona

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 10.21, e fazendo variações não criticas, utilizando 2-cloro-5-(clorometil)piridina para substituir 2-bromometil-5- 348 (trif lororriet.il) f urano, e espiro [furo [2,3-.f] [1,3] benzodiozole ' / -· ' - i” dol ] - 2' (1 ’ 17: i O Q) para substitui r 5,5-di me t i 1-5, 6- dihi dros piro [ oenzo [1,2 -b :5,4-b ) r rtur αΠΟ 7 ^ 7 f -indol j -2 ' (1 ’ h Λ ... ona, o corpos to dc títui 0 foi ob tido (69%) • di RMN (30 0 Míd 'V CDC1 3) δ 8,42 -H), 7, 63 (dc 1, 1H) , 7,34- ' ? 14 (m, 3 H.) / * i 05 í "L / 1H) , a 77 (d, 1H), 8 ,51 (s 1H) , 6, 0 6 (S , 1H), 5, 8 9-5, 84 (m, 2H) , 5,07 -4,7 8 (m, 3 H), 4, 66 (d, J.H) ; (ES-;-) m/z 4 07 "< (M i 1) . EXEMPLO 10.27 S1 n t cl oro d rato ! - í [ 6- (d1me t 1 1 arm no) p i r i d i rr - i ]. ] ir et i 1 } espi ro [furo [2,3 -f ,3]b ox O ,i. e “ / ; 3 ‘ -d ndod ]-

Num tubo hermético rol adicionado 1 ' ~ { (6~cIorop.irid.in-3- ii) me til) - C-. Í-J... , opi y 1" ou dohilb! benzo fure ; /* ) i. O , V 3 - dj 1,3] dioxo indol m]-2 '-ona (0,1 u y, u , 2 5 mmo _) e dime tilamina (2,0 soluç ão Ti IF 2M, 4,0 0 mim ; 1) . .3 mis t rr a. for a· gi r a d a. c. duran 7.0 3 ri r')\ c^. Ζλ γη A 0 j. rS.-· ar ref e c d. me n t. 0 até à temp ambie nte, a mistura for c ;onc entr a da in v acuo. 0 resi subme tido a cromatog r a 1 r a em cori ma acet ato dc 3 0 tiro/ 1. / 2) para dar 1 * - -{ [6- (diir eti lai ri. n 0) ρ d. r .1]metiljespiro[furo[2,3- 3]benzodioxole-7,3'-indol]

-ona C- c imo um sólido branco (50 mg, Λ Q d \ ^ U Ό ) , com n •4- ¥ V\/. de HCI em é ter dreti lico para dar o lo : p.f 1 i 16 - r 5 0 0 C; h I RMN (3 0 0 MHz , CD, OD) δ 9 5 dd, 1 H}, 7,36 (’ H 1 ϊ-ϊ') 7,2 5 - 7,12 (m. f Ό y 0 9 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 5, 07 -4, 87 (m, composto o / 1 .. 7' 349 (d, 1H), —1 f 27 (s, 6H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) δ 17 9, 9, 157 154,6, 150 s o, i 4 3, 8, 143,4, 142,9, 137,7, 133,5, 130 125,1, 1 21, 8, 120,6, 1 13,2, 11 0,4, 103,7, 103 f 0 ; 3 / O f 81 S Q '7 4 1 / d. ; 3 9,5; MS ( ES4-) m/z 416,5 (M -l· 1) . EXEMPLO 10, 28 Siatese de cloridrato de 1 1 - [ ( 6-m.orf olin-4-.i ipiridin- 3 - i metil]es pir o [furo[2,3- f] [ 1,3 ] b 3 π z 0 01 i 0 x cie 7 f 3 ? indol] -2 ϊ / η V — ona

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 10.27, e fazendo variações não criticas, utilizando morfolrna para subst it u 1. r urna solução c le d.ir] netil .amina , 0 eompo sto do títul foi c )b i zido (5 2%) : pf 1 85-20 0°C; ]H RMN (30 0 1 4Hz, CD3OD) δ 8,13- 8, 0 4 (m, -ϊ., Π } } ! f 4 5 (d, 1 i-H) , r / '-2 ' 1 ' / ' (t, 1H), 7,2 6-7,14 (;r 3H) , 6/ 56 (s, 1H), 6, 10 (s, LI-I) , >-·, q α -· f v (s, 2H), 5,10-4,87 (ir 3H) , 4, 72 (d. 1H), 3, 91- -3,84 (Et, 4H) , 3,73-3,67 (m, 4H) ; '' Τ'1 RMN (7! 5 MHz, CD-jOD) δ 180, í J , Λ. v.í ' / 6 j 153,7, ] .50,5, 145,1 f 143, 8 f 142,8, 13 6, 3, 1.33,5, . 13 0,3, 125,2, 1 25, 1, 123,6 1 / 120, 6 f 114,6, 110,4, 10 '7 y f 1.03, 0, 94 , 3, 81,5, 6 6,7, 59,7 s 17,2, 40,9; M5 (E5+) m/z 458,5 (M 4- 1) EXEMPLO 10,29 Síntese de cloridrato de 1' - [ ( 6~pirrolidin~l~.ilpiridin~3~.il) -metil]espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2"(1'H) -ona 350

HCÍ ο

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 10.27, e fazendo variações não críticas, utilizando pirrolidina para substituir uma solução de dimetilamina, o composto do titulo

foi )bt ;ído íi 5%) pf 160-16b°C; H RMK (300 1-711Z r CE LOD) δ 7, 99 ? ' f 91 (m, 2H) í 7,33 (td, 1H), 7,22-7,06 (m, 4 H) , íb, f 5 3 ( 1H) , 6, 05 (s, 1H) l 5,8c ] (s, 2H), 5,04-4,82 (m, 3H) , ^ f 68 ( d, 1H) , "< / 57 (t, 4 H ), 2,1 .3 (t, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CE gOD) δ 1 Ί "/ .·. 1 . f 0 / 154,6, 1 4 8 ,0, 147, 6, 141, 1, 140, 8, 139, 9 f 132, 5, 130, 5 f 127,3, 1 22 o > f 118,8, 117,6, 112,0, 107,4 f 100, ' / 100, 0 r 91,3, 7 o r; ^ f ^ • ; 5 6, ' s 3 8,0, 23,2; MS (ESt) m/z 41 1 "> i , 2 (M EXEMPLO 10.30 Síntese de 1 ' - (2-cIoro-4"fIuorobenzíi)espiro[furo[2,3-r] [1,3] benzodioxole-7,3’-indol]-2’(1’H)-ona o

ΑΓ~<Ά

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 10.21, e fazendo var rações ião criticas, usando espi ro[furo[2, 3- f] [1,3]benzodi oxoI.e-7, 3’-indol]-2'(1' H) - ona par a substi tu 1 r 5,5-dimetil- 5,6-dihi drospiro[benzo[ 1,2-b:5,4-d' ]difurano- 7 Ί ϊ o -indol]-2' (1 'd)-ona, e 1-(bromometi 1)-2-cloro-4 -fluoroben ze η o para substi tuir 2- {broraom.et.il) -5- (trifluorome til)furano o 351 composto do título foi obtido (5í%) como um sólido branco: pi 17 4 -17 5 ° C, MS (ESa) ni/z 424,2 (M 1). EXEMPLO 10.31 Síntese de 1’-[(2-met.ilc.iedi.oprop.il)metíl]espiro[furo[2,3-r] [ 1,3 ] benzodi oxo 1 e-7 , 3 ’ - ind.oi ] -2 ' {1 ’ H) -ona.

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 10.21, e fazendo variações não criticas usando espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3’-índol]-2 ' (1Ή)-ona para substituir 5,5-dirnetil-5, 6-d ih.idrospi.ro [benzo [ 1,2-b: 5,4-.d' ] di.furano-3, 3 ’ -indol ] -2 ' (1 ' H)-ona, e 1-(bromomet.il) “2-metiicrciopropano para substituir 2-(bromometii)-5-(trifluorometil)furano, o composto do título foi obtido (37%) como um sólido branco: MS (ESe) m/z 350,3 (Mel). EXEMPLO 10.32 Síntese de 1'-(3-ciclopropilpropíl)espiro[furo[2,3~f] [1,3] benzodioxole-7,3’-indol]-2’(1’H)-ona

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 10.21, e fazendo variações não críticas, usando espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-2'(1!H)-ona para substituir 5,5 -dimetil-5,6-dihidrospiro[benzo[1,2-b:5,4-b']dífurano-3,3?-índol.] -2 ’ (1 ! H) -ona, e (3-bromopropil) ciclopropano para 352 substituir 2- íbromometil) -õ- Çtrifluoroinetil} furano, composto do título : foi obtido (51%) como um sólido branco: p 111-113 ° C, MS (ESI) m/z 364,3 (M f 1) . EXEMPLO 10,33 Síntese de 1' -bu 111 spi.ro [ taro [ 2,3- f ] [ 1,3 ] ben zodí o.xo.le-7,3 ’ -indol]-2 '(1’H)-ona

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 10.21, e fazendo variações não críticas, usando espiro[furo[2,3-£) [1,3jbenzodioxole-7,31-indolj-2 ’ (1’H)-ona para substituir 5,5 -dimetil-5, 6~dihidrospiro [benzo [ 1,2-b: 5 , 4 -b ’ ] difurano -3 3 ’ ··· indolj -2' (l’/í)“onaf e 1-bromobutano parai substituir 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, o composto do titulo foi obtido (62%) como um sólido branco: pf 119-120°C, MS (ESI) m/z 338,3 (M + 1). EXEMPLO 10.34

o[2,3-

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 10.21, e fazendo variações não críticas, usando espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-2' (1'H)-ona para substituir 5,5 -dimeti1-5, 6-dihidrospiro[benzo[1,2-b:5,4-b1]difurano-3,3’- 353 π d o 1 ] -2 ' (1 1 H) - ona, e 4 {o ub s titui r 2- (br omometi1) omp os to do titulo f or obtido 5 9“ 161° C !; dl RMN ( :300 MHz, f o 0 (s, 11 i), 6,11 (s, 1H), 4, 95 (ABq, 2H) , 4,78 (ABq, 2 37 7,3 (M -f 1) . unometil) -5-metilisoxazol para -'d ( l. r: or .mor ornet 11 ) tur αΠΰ / (25%) como um s 61 ido branco: 'j \ pZ DMSO- dg) δ 7, 3 r\ 6, 91 ím. 4H) , 5, 94 K Q f -1 H) , 5, 85 (ABq, 2H) , ;) , 2, 37 (s , 3Π -) f MS (SS + ) m/z EXEMPLO 10,35 Síntese de 1’-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)espiro[furo[2,3 -f] [ 1,3] benzodioxole-7,3 '-indol ]-2 ' (ΓΗ) -ona

-dimetil-5,6-dihidrospiro[benzo[1, 2-b:o,4-b']difurano-3,3!-indol]-2’(1'H)-ona, e 4-(bromoinetil)tetrahidro-2H-piran para substitui r 2-(bromometil) -5- (tri fluorometr1)fur ano, composto do ti tulo foi obtido (25%) como um sólido orance • pf 142-144°C ; d-l RMN (30 0 MHz, DMSO-dg) δ 7,34-6,85 (m, 4H ) f 6,50 (s, ÍH) , 6,08 (s, 1H) , 5,8 5 (ABq, 2H) , 4,7 6 (ABq, 2H ) f 4 1 >< — p >< fs (m, 2H) , 3,63 (ddo 1, 2H) , 3,34 (t, 2H) , 2,38- 92 (m, 1 H), 1,7C -1,36 (m, 4H) , MS (BS+) m/z 380,3 (M f 1) .

XPVÍílWfTiT Λ 1 Λ HZ Sí ntese de 1’ [2-Çtrifluorometoxi)benzi 1] espiro [furo [2,3-.f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-21(1’H)-ona 354

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 10.21, e fazendo variações não críticas, usando espiro[furo[2,3-f] [ 1 , 3] bsnzodioxoie-7, 3 !-indol] -2 ’ (ΓΕ) - ona, para substituir 5, 5 -diraet ii -5, 6-dih.idrospi.ro [benzo [ 1 , 2-b : 5,4-b ’ ] difura.no-3, 3 '-indol] ~2 ’ (1 ' H)-ona, e 1-(brornornetil)-2- (trrfluorometoxr)-benzeno para substituir 2-(bromometrl)-5-(trifiuorometil) furano, o composto do titulo foi obtido (77%) como um sólido branco: pf 130-135°C, MS (ES+) m/z 456,3 (Mel). XPVÍílWfTiT Λ 1 Λ 'í ^

JiíAftíir Lv 1U * J / Síntese de i![3~ítrifluorometoxr)benzia]espiro[furo[2,3-rj [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-2'{1'H)-ona

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 10.21, e fazendo variações não críticas usando espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-2'(1Ή)-ona para substituir 5,5 -dimetil-5, 6-dihidrospiro [benzo [1,2-b:5,4-b' ] difurano-3,3 ’ ··· indol]-2 * (1'H)-ona, e 1-{bromometrl)-3-(trifluorometoxi)-benzeno para substituir 2-{broraom.et.il)-5-(trif Iuorometil) furano, o composto do titulo foi obtido (65%) corno um sólido branco: pf 88-91°C, MS (ES+) m/z 456,3 (M -l· 1). 355 EXEMPLO 10.38

bf3 .e 1 ' [ 4: ™ (tr.i . fluorometoxi)benzi1 ] espiro [furo [2,3-.f lioxoie- "7 ο ϊ ... f •indol]-21{1'E)-ona

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 10.21, e fazendo variações não criticas usando espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3 '-indo! ] -2 ’ (1 1 H)-ona pa.ra substituir 5,5-dimetil-5, 6-dihidrospiro[benzo[1,2~b:5,4-b']difurano-3,3'-indol]-2’(1’H)-ona, e 1-(bromometil)-4-(trífluorometoxí) benzeno para substituir 2-{bromometil)-5-(trifluorometil) furano, o composto do titulo foi obtido (50%) corno um sólido branco: pf 99-101°C, MS (ES + ) m/z 456,3 (Μ + 1). EXEMPLO 10.39 Síntese do 1'-metilspiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,31 -indolj-2'(1’H)-ona

o

Seguind o o procedimento iescrit o no EXEMPL 0 10.2: - ί Θ fazendo vari açoes nao críticas usando espiro[furo[ 2,3-f] [ 1, 3] benzodioxole -7,3'-indol]-2' (1 ' h ) - ona pa.ra subst I tui r 5, 5- dimetil-5,6- áihidrospiro[benzo[ 1,2-b:5 ,4-b]difuran C.' ~~ .j } indolj-2! (1 ' d)-ona, e iodom etano paira subs tituir 2- (bromometil) -5-(trifluorometil) o composto do ti lo J_ \X J_ ClilU r L L foi obtido (72%) como um sólido branco: pf 142-144°C (ES + ) m/z 2 96,2 (M f 1) . 356 EXEMPLO 10.40 Síntese de 1'-Propilespiro[furo[2,3-f] [ 1,3]benzodioxole-7,31 -indoI]-2'(1'H)-ona

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 10.21, e fazendo variações não críticas usando espiro [furo [2,3-f] [í,3]benzodroxoie-7,3'-indoi]-2’(í'H)-ona para substituir 5,5 -dimetil-5, 6-dihidrospiro [benzo[1,2-b:5, 4-b* ] difurano-3, 3 ' -indoi]-2’ (11H)-ona, e 1-bromopropano para substituir 2-(bromornetil)-5-(trifiuorometil) fura.no, o composto do titulo foi obtido (64%) como um sólido branco: pf 156-160°C, MS (ES-r) m/z 32 4, i (M + 1) . EXEMPLO 10.41 Síntese de 1'-(2,1,3-benzoxadiazol-5-iimetil)espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3»-indoi]-21 (1'tf)-ona

Se guind o o procec .1. mento de s c r .i to no EXEMP "Γ, (Λ 1 0 . f 3 zendo v a r r aç ões não c ríticas us and( espir d[furo [2,3 "fj [1,3] be nzodi oxole -7 ,3'-indoi 1 -2 > (1’H)- ona para subs ;itu: _r 5, 5- ti _ί. me t r 1 -5, 6- dr hidrospir O [benzo[1, •r\ 1 ^ :5,4-b' ]ldifurano „ O ϊ ir: do 1 j - 2 ' (1 ! H) -ona, e 5 - (bromorne til benzo[ c] [1,2 , 5 ] o xax. .iazol para substituir 2 - (brornometí. 1)“5-(trifluorometil)furan comp osto do título foi obtido (17%) como um sólido branc 163- 165° 0, MS (ES + ) m/z 414,4 (Mm 1) . 357 EXEMPLO 10.42 Sí ntese de 1' [ (l-metil-lff-benzotria.zol-6-i.i ) ~inet.il] espiro [furo2, 3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2! (1’H)-ona

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO '10.21, e fazendo variações não críticas usando espiro [ furo [ 2,3-.f] [1,3] benzodioxole-7,3 * -indol] - 2' (11 Ji) - ona para substituir 5,5-dimetil-5, β-dihidrospiro [benzo [1,2-b: 5,4-Jb* j difurano-3, 3 ' -indol]-2’(1Ή)-ona, e 6-(bromometil)-1-metil-lH-benzotriazol para substituir 2- (bromometil)-5-(trifiuoromet.il) fu.ra.no, o composto do titulo for obtido (17%) como um sólido branco: pf 230-235°C, MS (ES+) rn/z 427,3 (M + 1). EXEMPLO 10.43 Síntese de terc-butii 4-[(2 *-oxo-5,6-dihidrospiro[benzo[1,2-b:5,4-b*]difurano-3,3’-indol]-1’(2 ’ ii) - il)-metíi]piperidina 1-

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 10.21, e fazendo variações não críticas, utilizando 5,6-dihidrospiro [benzo[1,2-0:5, 4-b' j dlfurano -3, 3 ’ -indol] -2'(1’H)-ona substituir 5, 5-d.i me ti 1-5,6 -dlhi drospi] :q [benzo [ 1,2-b: d i f u r a η o — 3,31-i n ci o J. ] -2’ (1 · H) i O 0) 0 terc-buti1 (bromometil)peridine-l-carboxilato para substituir 358 (br omometi 1)-5-(trifluoron 'ie t i 1) f i: irano, o composto do ti tu 1 foi obtido ; (58%) como um s o J. .r ci o branco: pf 96-38°C; \H RM‘ (3 0 0 MI-Iz, DMSO-d6) Ô 7,84 l···6, 85 (m, 4H) , 6,40 (s, 1H) , /"· —, (s, 1H) , 4,68 (ABq, 2H) , 4,46 (t, 2 H) , 4 , 0 6 - 3,7 3 (m, 2H) 3, 6 8-3,45 (m, 2H) , 2,92 ( L , 2 11 } , 2,63 (s, 2H) , 2,04-1,82 (m 1H) f 1 / / Ό ~ 0,66 (m, 13H) , i 4S (ES + ) m/z 477,4 (M + 1). EXEMPLO 10,44 de lf“ (2,3-di fiuorobenzil)-5,6 -dihidrospiro[benzo -b ’ ] di. furano-3, 3'-indol]-2'(1’H) ~ona

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 10.21, e fazendo variações não criticas, utilizando 5,6-dihidrospiro [benzo[ L ξ Δ b: 5, 4-b ’ 1 -< ·’ -Ç j '.o- J—L no- Δ) y Z f „ rno olj -2 ' (ΙΈ)- Z 11 c paira substrt uir 5, 5-da. meti 1-5 , 6- dih i d Γ 0 s P i r O j_ benzo[1 o „ f 2.. h * 3 a2 + ·..· , 4 -fc' j 3 1 - i n ci o J. (1 ' H) ” O Π 3 r Θ 1 - (brorr .omet il \ — ^ o " oben — td Çj paz cl sub st r tu ir 2- (br omc me t i 1 ) - 5 - (triflu orometzl \ .ç } _u ·...·. ano, Z con 1POS to dc ti tr lo for obt ido { 67%) como urr Z O . -ido V' · ICO * pf 15 6-1 5 8 °r . 1 1 UizN (3 0 0 M - : -·-· f •fs MSO- de) δ 7, 5 0- 0, 85 (m, 7 H) i- 6 s 4 3 (s f 1H) i- 6 x ; 9 (s, 1 H) , Z ί 01 (qf 2H), 4, 75 dd, 2H) , ^ / ‘ 56 (t, 2H) r 2, 92 (t , 2H) , MS (ES + ) m/z λ n c / U Ο * Ζ \ M 1) „ EXEMPLO 10. 45 Síntese .0 cio: :rdr ato de *5 í „ (pi V 1 drn-2-d Irnet i. 1 ; ” 5,6- drhidro sprr o [be nzo [ _L y 2 " b: 5 , 4- b' j di f ur ano " 0 λ * - i n ^ t ~ z i i ·_> -ol] -2 ! (1 ’ H) - ona 359 ηζο

ido < proced iment· d desc: :ito no EX EMPLO 10.21, Θ riaçc )0 s não cr iti ias, ut ;ilí z ando 5 , 6-di nidrospiro -bt 5, 4- -fc']drf urano- -3,3 ’ -i ndo 1 ] -2' (1 ! h\ —rãr'! ci p 0. Γ cl. 5, 5- -dimeti 1 - 5, 6- -dih idr osp.i.r o[benz o [ 1,2 — ^ A - n 1 : **-' * , A j 3' ™i nc lolj -2 ! (1 ’ H) - ona, ·; i 2- (bromou istii) piridina bromidrato para (t r i f I u. o r orne t i .1) f u r a η o, substituir 2”(bromometil)-5- 1!-(piridin-2-ilmetil)-5,6- p 2 h: ..dro sp: iro [benzo [1,2-bM 3, 4-b * 1 p 2 f urano-3,31 -ind o.l. ] 2 * (1 f H ) “ o n 3. foi bti da (27%) comc í um 3 ó 1 i c lo branco, que f 01. t r 0ΤΓ. f3CÍci em r .H2C ^-2 ! cc >m excesso de HCI s :m ét u r , ρ cl r a. c lar 0 c ompos to do ti tl :1o: f 2 0 B - /1 0 0 C; RMN (300 MHz, DMSC )-a%) δ 8,7 8 -8 ,53 (m f 1H) f Ο Γ\ J r 11 5 (t, rH) , 7, 64-7, 47 {; :n, 2H) , 7, 30-6 Q ? - 2 (m, 4 H) , 6, 1 ís, ih: ) , 6,38 í s, 1 LH) , 5,24- -5,06 (m, 2H) , 4,78 (A Sq, 2H) , 4,46 (t, 2H) , 2,94 ., 2H) , MS (SS-i-) m/i M -l· 1 EXEMPLO 10,46 Síntese de 1 ' - {4-metoxibenziI) -5, 6-dihidrospiro [benzo : 5,4 - ano- s, inaoi (1 o n c

Seguindo o proce fazendo variações não [benzo [ 1,2-.b: 5,4-r;' j dr substituir 5,5-dimet dimento descrito no EXEMPLO 10.21, e criticas, utilizando 5,6-dihídrospiro furano-3,3 ’-índol.] -2 ' (1' ff) -ona para i 1-5, 6-dihid.rospiro [benzo [ 1,2-fo: 5,4-rd ) 360 4- (clorometil5 - para substituí V 2- (bromometil)-5- composto do título foi obtido (56%) ranco: .ç 1 0 “ 1 ί ° C, MS (ESe) m/z 400,2 difurano-3,3'-indo1]-2'(1!H)-ona, metoxibenzeno como um sólido (M+.. EXEMPLO 10,47 Síntese de 41-bromo-11 -f[5-{trifluorometil)-2-furil]metil} espiro[furo[2,3- f ][1,3]benzodioxole-7,31-indol]-2!(1'H)-ona

A uma solução de 4’-bromospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodíoxole-7,3!-indol]-2'(1'H)-ona (0,48g, 1,33 mmol), em N, iV-dimetilf ormamida (5,00 mL) , foi adicionado hidreto de sódio (0,08 g, 1, 98 mmol, dispersão a 60% em óleo mineral) numa porção a 0°C, A mistura de reacção foi agitada durante O, 5h, seguida pela adição de uma solução de 2 (bromometil) -5-trifluorometil)-furano em N,N~dimetilformamida (1,00 mL) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e interrompida pela adição lenta de água (5,00 mL) , A mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo (3 x 20,0 mL) , lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada * G filtrado foi concentrado in vácuo até à. 30 CU V -Çi 0 resíduo for subme- tido a crom at ogr 'afia em colu 113. eiui ndo com acetato pi 0 U 7 .lo: hexano (3 b; è) pa ra dar 0 comp ost o do título (0, 4 6 Ci F 6 9%) como a; r s 61 ido i: ; 1 o r : 1:--i RMN (30 0 MHz, CDC.I3) δ 7,22-7, 14 (m, 2H), 6, 94 (dd, lt / 7 3 (d, 1H) , 6,46 í s, 1H) , 6,39 (d, 1H) , 6, C ;4 (s , 1H) 5, 8 6 (d d, 2H) , 4, 94 (ABq, 2H), 4, 92 (.A Ei q, 2H) ; 13C 1 1MN (' 75 MHz 1 CDC13) δ 1 ·'/ .·. 1 . f 0, 1 t Ί 9 1 S1 s .L. >J , f f J. .L. f y 151,5, 149,3, 14 : J ; 4 f 142, 2, 130, 5, 361

12 7,8, 129, 6, 120,1, 11 6, 0, 112,7, 109, 5, 1 101, 6, 93,3, 77, 1, 59, 6, 37,1; MS (ES + ) m/z 508,2 (M Q / - í 10 {jyi 2) 102,5, EXEMPLO 10.48 Síntese de 4'-bromo-1!~í[5-(trifluorometil)~2-furil]metil}~ 5, 6-d.rhi drospr ro [benzo [1,2-.5:5, 8-5' j di furano-3, 3 ’ -indol ] -2 ' (1 ' H) -ona

Seg u i n d o O proceo irr ient ci ser i v.o no EXE M.PLO 1 0 „ 4" / f a z e n do vari aç: ó Θ 3 Γ 3.0 c r i t i <—« ri Cl usando 4 f -t r OIT .o — 5, 6- dihr O ros piro [b z o [ 1 ; Zl " b: 5,4 - b' ] c - ano-3,3’-i ndol ] 7 f (1 1 H) - -ona P 3. X cl sub s t i tu ir 4 f -bromospíro[fu ro [2, O “ 1 Ί [ 1,3] benz O d. lo xol.e-7 , 3 ' - ir d η 1 Ί 2’ ( 1 H) ~ /Λ yi ·., o compo: t "d- G C 1c t.í tu lo foi c bti do 7 6 %) cor io um sói ido : ncol o r: ρ f 182 -18 4 ° C f ]'H RMN (3 0 0 MHz , CDCI 3) δ 7 ,21 -7 ,n (rn, 2H) , 6, 92 (dd, 1H) , 6, 74 (d, 11} ; 6 , 61 (d, MI) /* r O , 3 8 ( o r 1H) , 6,37 (s, 1H), 5, 10 (d í 1H) , 5,02 (d, 1H) , Δ -· ? 8 7 (d, i: 1) , 4,81 (d, 1H) , 4,53 (t, •r\ H) f 2, 98 í "L / 9 H) ; 13C Rí ÍN i ~ C, \ -d MH: - r CDC 11 3 ) f 17 7 f —1 f -·- v f cr / 1 6 2, o 15 1,5, 143, 4 / 130,2, 1.27, 'd ! 1 20, 5, 120,0, 1 1 Ο Ί •J- ·:· ^ ! 11 8, £ , 11 /, 0, *1 O 7 / 12, 6, 0 9, 5 , 1.0 ' f 8 t 7 d. / 9, - ‘1 i 7 9 Δ , 59 G - 7 í"\ 1 9 ^ / ? fi q d υ / _· 9 MS í ESI) ;v /z 5 0 Ò r O (M + 1) . EXEMPLO 10.49 Sí ntese de 4 f -b.rom.o~l ' -rnet i 1 spi.ro [ f uro [2,3-f ] [1,3 benzodioxole-7,3'-indol]-2’(1’H)-ona

362 s eg u 1. r] rg n procediir en to descrito no EXE HPLO 10.4 / i Θ fazend -·% V td. rraçõe s não cri ti cas , utilizando-s e i 0 d orne t ano para substr tu ir 2 -(bromome ti 1) - 5- (trifiuorome til )furano, 0 compos to d 0 titi ilo foi 0 O t ido (79%) como u. π s ilido incc dor : pf 155 -d 57 N·" f Γ i RMN' (30 0 jyifi. 2 d CDCI3) δ 7, 19 (d, 1H) / , J. / (s, 1H 5 , 6 , 84 (d d, 1H), 6 6 ( s, 1H), 6,08 ( 0 / 1H} , d, 8 6 (dd, 2Η) , 4,90 (ABq, 2H) , 3,25 (s, 3H) ; iJC RMN (75 MHz, CDCI3) δ 177,3, 157,2, 149,2, 145,1, 142,0, 130,4, 129,9, 127,3, 11 9, 9, 116,3, 107,3, 102,7, 101,5, 93,3, 77,3, 59,7, 26, 9; MS (ES-O ra/z 376, 4 (M 2) .

Exemplo 10,50 Síntese de terc-but.il 4— [ (4 r -bromo-2 ' -oxospiro [furo [2,3-[1,3] benzodroxoie-7, 3 ' indoi ] -1 ’ (2 ' I-l- il) met il ] piperidina-1 -carboxilato

Seguindo 0 proce dr mento d escrito no EXEMPLO 10.47, e faze ndo variaçõe s nã O critica is, utiliza .ndo terc -butil-4- (í r ( 4-metilfenil) -sulf 0 n ii]oxi}K letil) -piper •idxna-x - carb oxi1 aro para snbs 2- (bromo me t i1)-5- (trr f luorornet il) f urano / 0 compoy ;to do titul 0 for obt ido (43%) como um sólido r ncolo r : dl RMN (300 MHz, CDCi3) δ 7,17 (d, 2H) , 6,83 (t, 1H) , 6,4 /p (s, 1H) , 6, 0 4 (s, 1H), 5,87 \Ô. ? 2, fí } f A Q O ^ f '.j .9 (AEq, 2H) , 4,11 m 2H) , 3,73-3,42 (m, 3H) , 2,66 (t, 2H) , O n O „ 1 Q r, ! n p 1H) / 1,43 (s , 9H) ; i3C 1 ;MN (75 Mr ; z, C DC13) 6 11 11 C-. 1 r--. 1 *3 1 f v ; ± f 154,7 t 149,2, 144,8, 142 ,1, 130,: 3, 129,8, 1 ?7 -¾ 1 20 2 11« 3 1 07 6 1 02 4 1 01 £ 9à 19 a 70 9 363 , 6, te,; 1- í e o í 4 , 34, 9 0 /j --1 A -'· / jv G 23}, 50 3,3 ( EXEMPLO 10.51 MS (ES+) m/z o8 501,3 (M - 57). (M + /Λ O \ x o > Síntese de 1f - [ {3, 5~dimetilisoxazol~4-il)inetil] espiro [furo [2,3-f] [ 1,3]benzodioxole-7,3 ' -indol] -2 ' (1 ’ H) -ona.

Seguindo o proc edin θ π L o ci0 s c rr.it o no E XEMPLO 10.47, Θ fazer do vari ações j 13 η críticas, usando espiro[furo[2 ✓ -3” f][l. 3]benzod roxeie-7 '1 5 , 0 indol]-2’ d 1 H) - ona pcilTcÍ SllfíS Llt u i r Λ Ϊ 1. omospiro [furo [2, 3~f] :/ϋ Λ σ’) —i odioxole-7, 3'-indol]-2' (1 ' H) pi i i oi f e 4 - 'clo.t :ometil) -3 , 5-diniet ii :i S O X ô Z O J. Θ p ara subst atuir 2- (brornome ti Ί ) -5- (t rifruoromet 11)furano, -λ comp osto do títulf D fOÍ obtido ( P S o ^ O o mo um sói ido inc olor: pf 1 Ò — d- tb, / ( 1 * r-l RMN (3 0 0 MHz ,, CDC1 3) δ 7,24 (t - ! 3. H) , 7,16 (d, 1H) , 7,05 ít. 1H) , ( 5,72 (c b 1H), 6, 5 0 (s, 1H ) 1 O f ''J 5 (S, 1H) , 5, 8 5 íd, 2.H) Λ 7C F ^ F (ABq, 2.H) , 4,6' I (ABg, 2 H) , 2,4 6 (s, 3H) , 2,2 2 (s, 3H) . 13r· RMN (5 < 5 MHz, /-* D Cl .3) δ 1 '7 '"! 7 < · f , 1. 67, 1, 159, i, : 156,1, 14 9,1, : 1 4 ? ã J. 1 f .* f 141, 7 f 131 ..,8, 12. 19,0, , 1 24,3, 12 3, 8, 1 18,9, 108 ,8, 10 p C 7 r 'J f d. 02,9, 101 /·* f O t 93, 8, 80, /Ç 'P / !'N « V ·_/·_·; — / 33,3 , ii ,5, 10,7; MS (ES +) m/z 391,3 (M + 1} . EXEMPLO 10.52 Sí ntese de 1 ’ - (2-furiImet1lo)espiro[turo[2,3-f ] [1,3 benzodioxole-7,3'-indol]-2!(1’H)-ona

364

Seguindo o procedimen to descrito

no EXEMPLO 10,47, 0 3 Π 3 o crit icas usando Θ F p: r; η [ furo [2,3-5] [1,3] 3 f -in áol]-2 !(1’E)-ona P ar cl substituir 4 ’ [2 1Ί [1,3 ]benzodioxol _e- >—) / D ϊ -j -indo I] -2 ! (i ' H) - :.et ilf urano para subst r 2~ (br ornometrl) -5- \ 4-' 1 v· tb no, o composto do ti tl rio foi obtido (40%) como um sólido inc :olor: pf 110-112 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7, "3' 5 3 ,33 (m, 11 i), 7,2 3-r 7,2 3 (m, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7 , 0 6 - 7, 00 (m, 2H) , 6, 5: 0 (s, 1H) , 6,34-6,31 (m, 2H) 1 6,10 (s f 1 W í 5,85 (dd, 2H) 1 4,92 ! [ABq, 2H) , 4,7 9 (AEq, 2H) ; 1 3C RMN (75 MH z, CDCI3) δ 1 7 1 1 1. / , f 1. f 55,9, 149,0, 148,9, 1 < 1:2 , 6, Ί A 0 0 •J- "· ·:- t '->} 9,5, 11.0,6, 1 09,3, 37,1; MS (ES+ ) m/z

5 62,5 (M 10,53 1,3] foenzodioxole- .ntese de 5-(2 '-oxospiro [furo [2,3-.f] idol]-1'(2'H)-il)pentanoato de etilc

U . 4 /, e

Seguíndo o procedimento descrito no EXEMPI fazendo variações não criticas, usando espiro[furo[2,3-r] [ 1,3 ] benzodi οχο I e-7,3 ’ - i nd.ol ]-2 ' {1 ’ H) -ona. para substituir 4'~ bromospiro[furo[2,3-5] [1,3]benzodioxole-7,3’-indoi]-2' (1!H)-ona, e 5-bromovalerato de etilo para substituir 2-{bromometil)-5 -(trifluorometil)furano, o composto do titulo foi obtido (62%) como um material gomos o: 1H RMN (300 MHz, CDCls) δ 7,28 (t, 1H) , 7,14 (d, 1H) , 7,03 (t, 1H) , 6,88 (d, 1H), 6,48 (s, 1H) , 6,13 (s, 1H), 5,84 (d, 2H) , 4,76 (A.Bq, 36b 2H) , 4 , 0 7 ( q, 2H) , 3,87-3,65 UTi, zr,i , r,ob ít, 2H) , 1,8 0-1, 6 (m, 4H), 1,20 (t, 3H) ; 13C EME í (75 MHz, CDC 13) δ 177,4, 173,1 155, 9, 14 8,8, li 2,3, 142,2, 132,5, 128, 9, i ? ά n 4 123,3 119, 9 | [ 1 H Ç~\ i o: 3,0, 101,5, 93, 6, 80,5, b 0, /i Γ-: q 9 - f ^ ^ í 39, 9 "r d ^ - r ' O íT Q O 0 f é— Ό f b·1 f r. t Δ ! 14,2; MS (E S+) 432,09 (M ; O 0 \ .2 } , EXEMPLO 10.54 Síntese de 4-(2'-oxospiro[furo[2, 3~f] indol]-l'(2'H)-il)butanoato de etilo enzodioxole-7, 3’

St 2guindo 0 pro ce d. i. mento de 3; c 33 i 10 no EXEMP] sc ) 10 .41 1 f 0 f azendí d varia ções nã 0 ca :iti cas usando espiro L ^ bro [ 2 s 2 — f] ] bí anzodrox Oi-iu ! f 2) ϊ -j ande )1] - •2' (1 1 H) — 0! na ρ ara sn D d ; t r t u iir r. 9 brom ospi.ro [ f u.r 0 [ 2,3 - pi [: 1,3] Ο Θ Γ: izodioxole· -7,3 1 -indo. 1] -2 ! ( •\ * H) - ona., e i-br omobut . i r cl' t.o G0 etilo p 8 ~C a sut > S tit.u: i.r 2- (bro momet.il) -5 (tri ti uoroí meti -1)furano, O : oomposi ;o do ti tu lo foi ob tido (3Í J%) co mo um mat errai gom< o s 0: Ml RE ÍN í 30 0 MH '/ ^ y CDCl 3) δ 7,2 9 (t, 1.H), 7, 1. /il ( d, 1H), 7 / W Λ: (d, Ir ?) ! 6, 9 9 [ d, 1H) , Ò ,48 (s, 1H) , 6, 1 8 ( . 2b f 1H} , 5,84 f {d , 2 n) , 4,7 6 ( ASq, 2H) , /li ,11 (q, 2H), ; 8 -3, 7 (m, 2H) , 1 d 40 \ d } d "ϊ O f f 03 ( L. / 2H) , 1 ,21 (t, 3H) ; 1 d RM] 9 ( 75 MHz, C :dcí3 ) δ ii â 17 f 8, y 0, 148,9, 142, /] 142 , 2, 132,4, 129, 0, 12 4, 0, 12 3, 3, 1 Ί Q Δ λ r 108,7, 103,0 r 1 01, 5, 93, 6, 80, -J f 60,7, 2 8,2, O -j 9, 6, 31,2 i 22,6, 14 { ' < * V] ' r r -1- - Q 1 \ \ ··· IVu ' z. 418,08 (M + 23} , 396, : 1. (M e 10,55 .ntese de 1 ’ - (1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil) espiro [.furo [2,3-f ., 3 ] benzodi οχο I e-7,3 ’ - indol ] -2 ’ {1 ' H) -ona. 366

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 10.47, f â Z 011 d Ο V â Jí Z cl Ç O ól fí nao criticas usando esp uro [furo [2,3 - £] [ 1, 3] b enz 0 di 0 sole-7,3' -indol]-2 ' (1 ' H) - ona pa ra substituir 4 ϊ _ bromospiro[furo[2 ,3-fj [1 ,3]ben zodioxo i cz — r / ,3 1 - indol]-2’ (1 ’ H) - ona, e 3-(clorometil)-1,2,4- oxadiaz ol para substitui V* 2- (bromometil)-5-(triíluorometil)íurano, o composto do titulo foi obtido (36%) ) como um sólido incolor: pf 16(J-162°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,33 (dt, 1H), 7,20-7,13 (m, 3H) , 7,05 (d, 1H.) , 6,50 (s, 1H) , 6, 12 (s, 1h) , d, 86 (da, 2H) , 4,78 (ABq, 2H) , 4,68 ís, 2H) ; “C RMN (75 MHz, CDCÍ3) δ 176,7, 156, 0, 143, 3, 142,5, 133, 6, 131, 6, 123, 4, 124,8, 124,5, 113,4, 113,6, 108,7, 103,0, 101,7, 93,7, 80,3, 58,2, 29,7, 28,0; MS (ES + ) m/z 365,2 (M + 1). 10.56 Síntese de 1!-{[5-(3-clorofenil)-2-furíi]metil1espiro[fure [2,3-r] [ 1,3 ] benzod.íoxol.e-7,3 ’ -indol] -2 ' (1 ! H) -ona

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 10.47, e fazendo variações não críticas usando espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodroxole-7,3'-indol]-2’(1'H)-ona para substituir 4’~ bromospiro [furo [2,3- f) [1,3] benzodrosoie-7,3 ' - indol] -2 ' (l'Jí) ··· ona e 2-(clorometil)-5-[3-clorofenil]furano para substituir 2

- (bromometil)-5-(trif luorornetil) furano, o composto do título foi obtido (22%) como um. sólido incolor: pf 205-207°C; XH RMN 367 (300 MH z, C ; D C .1 o ; . X ^ ζ C 1 0 / f ít, 1H), 7,46 ídt, 1H ), 7,28 i -j ^ v >· \ ! o, Z U ! , / , 1 i i 14 ( m, 2 H), 7,03 1 ~ /, 04 (m, 2 H ) , 6, 59 (( í, 1.H), 6,50 (s, 1H), 6, 40 (d, : LH), 6,1 0 (s, 1H) , 5,8 4 (dd r 2H), 4, 98 (ABq, 2H) , 4, 80 (ABq, 2H) ; ;3 C RMN (75 MHz, CDC1 3) Ô 177,2 1 7 7 Q 1 Γ-". o l\ — ^ ^ r -> r 143 Ϊ ^ f 148,3, 142,4, 141,7, 134, Q f 132,1, 132,0, 130,1, 12 8 r\ f 2 ! 19 7 7 124,0, 123,7, 12 3, '9 / 121,7, 113,4, 110,8, 109, 2, 1 Π f. 1 0 3,0, 101,5, 93, 6, 8 0 Δ , 58,2, 37,3; MS (ES + ) m. / - /1 72,2 (M 1) • EXEMPLO 10. 57 — ✓ , -t · -1 Λ r j~ . . r "'i Έ Síntese de 1 * -(3-cloropropil)espiro[turo[2,3-£] [1,3] benzod.ioxole-7,3 ' -indo! ] -2 ’ (1 1 H) -ona

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 10.47, e fazendo variações não críticas usando espiro[furo [ 2,3-f] [ 1,3]benzodioxoie-7,3'-indo!]-2’ (í'H)-ona para substituir i’- bromo o [ turo [ 2,3-f ] [1,3] benzodioxole-7,3 ' - indol ] -2 ' (1 *if) ona e 1-bror 3-cl; sro praj; )ano para sub£ rtitnir 2- (broí: no me ti 1 ) - - (trí f iuoror 11) f I j.ra -Oí O compc : s t o do títul O f; si obt .íd: (22%) como um sói i d. O inc olor : p£ 14 4“ 14 6 ° C; :lH RMN (300 N iHz CDCi 3 ) 8 7, D "1 -j -L (dt, 1 H) , 7,1 fi ~1 ^ ' / . 12 (ra, 281) , 7,01 (t, 1 H) 6, 6 b (s, 18 [) , 6, 2 3 i , S y 1H) , Γ. O 3 (s , 2H), 4, 68 ( ABq, 2 H) 3, 8 5- 3,7 9 (: m, 2H) , D -j r O ! / + \ / 2 H ) , Ο Γ ui f ) 6 (t, 1H) i ; i;z C RMN (7 MHz, CDCM3) δ 17- 7,2 r 55, 8 , 14 8,7, 142,9, 14 2,: 3, 132 , 4 j. y) f J , 124,: S 123, 3, 120 f b / '] r, o o , 10 J f b 1c J. f 7, 80 ' ! b / 9 / >< S 43,4, 30, 6; MS (ES- 1) m/ z 358, 2 (M 1 1)

368 10.58 oi.nt fure de 1.' — [ ( 2 — isopropil í.“1,3-oxa.zol-4 -il) -i 00 0 j_ ]espire f] [1, 3]: benzo dioxole - 1,3' - indol] -2 ' (i Ή) - ona

Seg- u i. r-1 >-N (-y r- ; pr oced.i mento d.0 [ scrito no EX :em PI o O 17, Θ fazendo V ariaç' oes não critic : ci. G usando e spir o i ] furo[2 9 / - f 9 [1,3] o e n zo dioxo "j '—j O 1 o f -> ^ ’ (1 ' H) - on a para s ub: st ituir f\ ? - bromo spi r o [ furo [2,3 -fl [1 ,3]benz od ioxoie-7,. Ο ϊ .1 -i .nd pi d -]~2? (1 ' ii ) ~ ona e 4- cloroí meti l-2-i soprooi ! O xazole p; ara substituu. Ύ- 9 - (brorvi pinei. í .1.) - 5 - (t. r d. fluorometi1) fu r ano, ο i 'ί r-'} mr Λ θ'-j o t.c ) do t 11 u 1 O foi o bti do (22% ) CG mo um . solide ncoior: p 1 i: 18- i: 20°C; 1 H RM N (300 MHf DMSG- -de) δ 7, 97 (s, 1 u)i i,24 í ' t, 1 h; ) , 7 , i . 9 (d f ÍH) , / f \j 5 (d, 1 H) , 6, 98 (t, ih; ) , 6,65 (s, b u) ? ^ f 26 (s, 1 H) f 5, 88 (d, o H) , 4 , 85 fd, 1 / I (d, 1H), Δ ’-Ί , ! 1- 4, 6 6 (m, 9 H) i 3, 04- 2,9 o (m, 1 K) , 1,18 (dd, 611) ; 13C RMN (7 5 MHz , DMS0- - dl: J δ / 6 y y f 1 6 ^ f -I- y 155 y f 1.48,7, 11 (2,4:, 142 ,2 b 1 3 v 5,8, 1 35 ,2 / 1 JZ ,r ,ml y -ϊ- 29 ! 2, l: O O o —-> y o 9 9 ,4, 120 f 5 , 109,9, 10 O -> y ípi 7 .01,9, O, 7 _/ z ; t 79, 9, c *7 r\ f o 3 6, í- / - d8,l, 20,7, 20 ,6; MS (E 3 + ) mu z 405,2 {3 \/\ -j- 10.59

Mntese de 11 -[{l-metil-lH-benzimidazol-2-il)-metil]espiro furo[2,3-f][1,3]benzodioxoIe-7,3!-indol]-2'(1’H)-ona

Seguindo fazendo vari o procedi. mento desc rito no EXE MPLO ;ões não criticas usando espi ro [ f 369 ί , 3] "χη r·. zo dioxo Ί ςη, — 7 7 ! „ ; nd.o 1 ]- o 5 / í H) ona ps ra si Λ/b !_ a nu br O spi ro [furo L 2,3 - .t j [.; ,3]ben z. Jdio XC e - 7 f s - ind.c 1]- O 5 / on cl f e 1' (bromome til) -1 --r leti 1 11 enz ímido zoi Ti su bst i t u ir 2~ íbromon .etil ) ~ -j ~ !tr 3 - uor o me til) í no, co ί'ΓΙ'Ο o sto L, o til ,ulo foi 0 b 11 do (22% \ c mir ") '0 m s o ido i n pf 7 Β.·1 -D 0°C / íh rp TN (300 P IHz, cr oc 13) δ ,-7 ' / 1 d, i: D , '•7 f 1H ), 7,5 (t, 1 H), 7,32 (t, 3 H \ "7 i / f - ; A ' / 2 4 (m, 1 H) , '7 ‘ ! ο. ΙΕ ), ''7 r\ ! '\j 5 (cl, 2 H) , 6,6 3 ( S ; 11 I) íb, / 4 9 Q , 1 ii} o , 44 (cl 5 3.2Γ3. 6,11 (s, 1H) , 5,83 (d, 2H) , 4,99 (ABq, 2H) , 4,80 (ABq, 2H) ; J"C RMN (75 MH: :, Cl J\s.]. 3 5 177, 9 1 Sc ^ 150,6, 14 9 f 6, 148,9, 142,3, 141,7, 132 rlf 131,3, 129,8, 128,9, 127, Q - f 126, 8, 126,7, 126, 6, 12 3 f '2 f 123,6, 119,4, 111,0, 110, O 110,6, j. u 0,3, 506, 3 (P 103,1, 1) „ 101, • J ; 93,6, 8 0,4, 58,2 , 3 /, 0} MS (E S -i-) m/z EXEMPLO 0 «5 O H Síntese G0 5 ' - [ (2 - O X 0 -Ι,3-ben z 01 i a. z 01) “3 (2H) “í ].) me til] 0 s ρ i r 0 [furo[2, 3-f] [1, 3 ] be nzo dioxole 7,3’ - indo '1 'j ... 0 ? / 3 í H) --c na

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 10.47, e fazendo variações não criticas usando espiro[furo[2,3-£] [1, 3j benzodíoxole-7,3"-indo!] -2" (1"H)-ona para substituir 4"-bromosprro[furo[2,3-f] [1,3]benzodi oxole-7,3"-indo!]-2"(1"H)-ona, e 3-(bromometil)-benzo[d]tiazol-2(3H)-ona para substituir 2~ íbromometii) -5- (trifiuorometil) furano, o composto do título foi obtido (31%) como um sólido incolor: ]'K RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 7,67 (d, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 7,35-

2 9 (m ri) (m, 2H) 05 IH3 1H) 370 5, 94 -5, 8 5 (m, 5H) , 4,69 (, t o, 1H ) ; ]JC RMN (75 MHz, DM.S 0 - -de) δ 178, 1, 170,6, 155 , 9, 14 8,9, 14 ( -, 2, 14 J., U, 136,1, 1 ^ 1 ... f >< 129, 6, 127,3, 124 ,5, 124,4, 12: 1,3, 123,7, 121,5, 1 19, 8, 4-12, 1, Ί 1 0 o 1 no / -L W w> ; 1, 101,9, 93,8, 80,3, 58,3, {\ "/ Q » ?x/[Q - ! t - r - -*· (ES + ) m/z 4 67 ,2 (Me 23) . EXEMPLO 10.61 Síntese de 1f-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5'-fluorospiro[fur [2,3~f] [1,3jbenzodioxole-7,3'-indolj-2’(1Ή)-ona

Seguindo o procedimento fazendo variações não críti [ furo [2,3-0:] [1,3] benzodioxole - descrito no EXEMP LO 10 . 47, e :as utilizando 5' O MH í 3 S P ΐ Γ O ?, 3 ’ -indol] -2 ' (1 ! H) -ona pcLJTcÍ substituir 4 f-bromospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indoi] -2 ’ (1 ! H)-ona, e 5-e.loro-2-{cIorom.et.il) tiofeno pa.ra substituir 2- (bromometil) -5- (trifluororrietil) furano, o composto do título foi obtido (76%) como um sólido incolor: pf 142-144°C; Si RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 7,22-7,17 (m, 1 H) , b 14-7, 13 (m, 1H) , 7,12-/,10 ím, 2H) , 6,96 (d, 1H) , ·, >< í Γ4 1H) ,13 (s, 1H) , 5, 91 (d / ^ H.} f íz; r\ o { ?\ -q .../ w'Z (fo.:.;1 q, 2H) , 4,/.3 (bnq 2H) „ i: > 3C RMN (7 55 MHz, DMSO- -de) δ ] .76,9, 16 1 , 0, 157,8, 15 6,0 14 9 fo, 142,2, 1 i.38,3, j [38,2 (d, i.75; = 7 f 0 H -P. ! 3? R (H 3,T.r "< "q Hz) , 12 8,3, 127,8, 127, 1 :iq J- -· ; 5 / j. J. o (d, lJCF - 93 Hz) 112 (g, *Jcf === 10 0 H z) , 110,8 (G, "d CE’ ::: 32 Hz), 103,2 102 ,0, Q ”5 Q H C Í R SR f '3 - J ? 2 (d, d.L? - 7,0 Hz) , 3 9,0; MS (ES + ) m/ 430 , 1 (M è 1) „ 371 EXEMPLO 10.62 Síntese de 1 ' - [ (5-cloro-2~fijriI) rn.et.il j espiro [ furo [ 2,3~ f] [1,3] benzodioxole-7,31-indol]-2'(1’H)-ona

Para uma solução arrefecida em gelo de (5-cloro-2-furil)-metanol (2,03 g, 15,3 mmol), em diclorometano anidro {50,0 rnl,) , foi adicionada trietilamina (4,63 g, 45,9 mmol) seguida por cloreto de tionilo (3,64g, 30,6 mmol). A mistura de reacçao foi agitada a 0°C durante 30 mín e foi interrompida com cloreto de amónio saturado (25,0 mL). Após a camada aquosa ser separada, a camada orgânica foi lavada com HC1 aquoso a 10% (20,0 mL) , salmoura (20 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vácuo até à secura para dar 5-cloro-2-ciorometiifurano como um óleo amarelo. Uma solução deste óleo em N, iV-dimetilformamida anidro (3,00 mL) foi adicionada directamente, sem qualquer purificação adicional, a uma mistura de espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxoIe-7,3'-indol]-2’ (l'fi)-ona (0,84 g, 3,00 mmol) e hidróxido de sódio (0,48 g, 12,0 mmol) em N, N-dimetilformamida anrdra (9,00 mL) . A mistura de reacçao foi aquecida a 70°C durante 16 h, arrefecida até à temperatura ambiente, seguida peia adição de cloreto de amónio saturado (5,0). A N, ΛΓ-dimetilformamida foi removida sob vácuo elevado. O resíduo foi díluid.o com acetato de etilo (100 mL) , lavado com HC1 aquoso a 10% (25,0 mL) , salmoura (25,0 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado in vácuo até à secura. O resíduo castanho foi submetido a cromatograf ia em coluna, eluindo com acetato de etilo/hexano (35%) para dar o composto 372 do ti tn lo (0 Ί Δ f- 9 S-, / -í g, o z o t como UI ί. sólido inc olor: pf 148- 15 O o C :lH RMI 3 (3 00 MHz, DMS0~ de) δ 7,29 (t, 1 H) , 7, 15- -7,12 (m r 2H \ ! 7,01 ( d, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 6, 60 (d, 1 H) , 6, 39 (d, 1H) ΐ 6, í 20 F — H) , 5,8 9 (d, 2H) , 4,89 (ABq, 2H / P 4,72 (ABq, 2l· -I) ; .3 RMN ; 7 5 MH z , DMSQ-de) 6 17 6, 9 155,3 "I d 9,7, 148,8, 14 ΐ 2 142,1 -í 0 , ~ -J 4 8 , 132,1, 1 2 9,3 1 O /1 ·; i o o ? f ±£-0 ? 7 1 20,2, 112,0, 10 9, 9 108,2 103 P --· f 101,9, 91 , 8, 8 e f ^ , 57,9 3 7 Γ ), MS ί E S 4-} n ,/z 3 q (Μ -:- 1) . EXEMPLO 10,63 Síntese de 1 * -[(4-hidroxi-l,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4 í I) -inetil ] espiro [ f uro [ 2,3- f ] [1,3] benzodioxo.Ie-7,3 1 -indol ] -2 ! (1' H) -ona

Seg uind o pro ced d.mento d-Θ 3! cr.it o r io EXE MPLO .03 faz endo V 3. Z Z açc 3e s nã o C riticas usando J / ϋ rd 7 7 f KJ f , f > -pent amet i 11 oxa “ Ό “ cL Z aspi Z 0 [2 , 5 ] o cta no para su bs 11 tui. r (5 - c 1 o r o - 2 _ .ç. ri lo nie t anol, o c ompo sto d.O rítuio r. o 1 obti . d o (70%) como u. m s ólíd rnc olor: pf 21 r\ 214 ‘ "C; ; H RMN (3 í 3 0 Mí 1 zf DMSO - d 6) δ ! f 2 9 (d 1H) , 7,2 4 (t f 1H ) , 1 MC ί (d, ih; > ; 7,01 (z. / -Ι- Zi ) f 6,6 6 \ ·-> ; IH) 6, 4 5 (s, ih; ) f , 90 (d. 2H) , 5 ,20 ί 1-Λ ν' 1 1 .H) , • 70 q Z\] 3q, 2H) 3, 5 7 (q, 2H) f q 3 0 : ( S >> Z11 ) y- R ; 31- 1,83 (m , 4H) , 1,45 / r· \ ^ / 6H) 3 3‘; f -j 4 (s, 0 H ; ] -3c ! RMI 1 Γ /5 MHz, J OMS 0 -d5) δ 17 8,5, 156, 0 , i 48,7 144 / s 142, 2, 1.32, 3, 1 ?R α 12 P J f J. z 3, z , 12 0,3 f 1 10, 9 i q /1 ,1, 1 01, 9 / -J d 7 / ' ! 80, 9, 71,6, z; r. 7 ! 3 / 'd ‘ / 8, 52, 6, 30 / 2, 2 8, 7 22, 1; MS (ES + ) j-rj /z 4 65, 4 (Μ + 1 } » 373 EXEMPLO 10.64 Síntese de 1 [5-(2-clorofeni1)-2-fijri.I]metil}espiro[furo [2, 3-f] [1,3]benzodioxole-?,3'-indol]~2! (1’H)-ona

Seçr uind O O proced imento de sscrit;: d no exe: MPLO 10 > Ò. -) £- r fa ze ndo var. iaçoe s não crític as usando [5- (2- clorof er. i I _) ~ l fu r; i 1 ] me tanc d pa .ra st bs titai V í 5 - c .1. oro-2- fur i1)me t a r 10 j. • / co rnposto (d .•'"r ti tu'. i 0 foi obtido ( 4 8%) c :οταο it Tl s ólido ir: C C ) 10 r pf 1 .48-1 .50 °( 1; dl RMN ( 300 MHz, CDCI3) 5 7, r'l Λ (d, 1H) t ' / s (d í ÍH) , 9 (d, 1H) , 7,24 (d í 1H), 7 ,19-7, 15 (m, 2H), * Q b' >“? ·' f 0 4 (m, 3H) / '9-' ? U 1 (s, 1H), 6, 4 5 (d, 1 ϊ I ; / 'P ? 12 (s, 1 H) r 6, 0 is / 2H) , ά 99 (ABq, 2r 3) , 4 , / 8 (ABq, 2H) ; U RMN (7 c: •j MH z CD /-* "1 3) δ 17 7,2, 155,9, 150,3 ; 149, 0, 1.48, 6, 1 4 ? ã IX il, 8 ; '0 o f 1, 130, 8, 1 30,0, 12 8, 'j, 1 28,7, 128,1 - f -\ ο ί ί •J- 1 t ' f 126, 9 12 O 9, 1 23, 6 , 113 1 4, 11 IP 11 — ; ^ / -1- -J- 0,' 7, 109 c ^ f 1 3, 1 , 101,5, •5 d ' ~ f 6 >0,4, 58,2, 37,3; MS (ES +) m/z 472,2 (M + 1). Síntese de 1.’-[ (5-met.ii-2-fur.ii) metil ] espiro [ furo [ 2 , S-t] [1,3] benzodíoxole-7,3*-indol]-2'(1'H)-ona

Seguindo 0 procedimento descrito no EXEMPLO 10 . 62, e faze and.o va: r1 a ç 0 e s n ã 0 c r í t i. c í as usando ( 5-me ti 1-2-furil ) para subi atituir í5~cloro~2~fij.ri 1) -metanol, c co rnposto do titulo foi obtido (70%) como um sóli .do incolor: pf 117~119 ° C; dl RMN (30( ) Uifl Z f DMSO-cq) δ 7,26 (1 i, 1H), 7,] .2 ( b f Ζϊί) ? 6, 99 (t, 374 1H) , O f 7' / { S f 1H), 6 ,32 (d, 1H) , 6,07 í s, 1 a) , 5,97 (c I, 1H), 5,89 (d, 2H), 4,84 (Anq, /. H.} , 4,72 (ABq, 2 H) ; 13C P .MN (7 5 MHz, DMSO-de) δ 176 ,8, 155,7, 151, 9 , 148,8, 147,7, 142,3, 142, 2, 132,1, 12 9,1 d 124,0, 123,5, 120,4, 110,1, 110,0, 107, 0, 103,2, 101,9, 0 7 Q 7 0 -x O f O t ! .x ? Q 77 - r "· · r 9, 37,2, J -3,7; MS (ES + ) Γ'Ί / lo 376 (Μ + 1 ) „ EXEMPLO 10,66 Síntese de 1'-[(5-bromo-2-furil)metil]espiro[furo[2,3-Γ] [1,3 benzodíoxole-7,3'-indol]-2' (1 *H)-ona

Segu indo o pr ocedirnento <7 O c C'· Y- 11 o no EXEME 'LO 10 V O 2 y pr fa zen do va i 1.3. v ô Θ S ΓΊ3.0 c r 1 f- η r·' - 3. S usa ndo (í )-b/ r/οταο- 2- fu ril ) met anol para substituir o (5 -cl o ro-2 -furi 1) m et a Γΐ O -b / o co rapo sto do í kituio foi obtido ( 76%} COí rao u ra sói ído ir ico lo r: 1 VJ RN IN {: 300 MHz, : DMSO-de) § Q - f 2 9 (s, 1H) 7 09 f í , V, .y (dt , 1H 7 , ! , 32- 7,26 ím, 2H) , /,04 (G, .1. F 0 , a V/ f G G ! d, 1 H) , 6 ( d 1, 1H \ ) f 6, 02 ( S / 1H) , 4, 91 (ABq, 2H) , 4, 4 7 (t, 2H) , 3,08 (t. H) ; 13C RM N k O 1 MHz, DMSO- de) 5 17 6, 9 ' r J- G ‘‘J , 4, 1 b b Ο Ί f ·-> ? Ί- O f P ·-· / 149, 7 ' ( 146, 1, 137,5, 130, 3, 130,8, 126,5, 125, 8, 123,1, 121,5, ! 7 7 f. £ '71 Q 4 7 7 9 Q 1 - M7 íF 7-l·) -· f 1 r ^ ? ·- f -/-·/ 1 f 1 ? έ- - } ±. f j. í \ 1-, ^ r } 5,8, 116,4, m/z 440,1 (M +1), 442,1 (M + 1) Síntese de 11 -[(5-cloro-2-tienil)meti1]espiro[furo[2,3-fj [1,3]benzodioxoie-7,3!-indol]-21(1'H)-ona 375

Se· guindo o proced imente ) cie, scrit ;o no E> CEMPLO 10 . 62, e fazendo vari a ções não crit ricas us ando (5- -cloro- 2 -t i ..ení 1) metanol para a substituir (5-c foro· _ O m gtp 1 x i. J.) ine 13 no.l, o corr vposto do titu ;lo foi obtido ( / / "O 1 como um sólido i ncoior: : pf 145- i 4 b0; TH RMN (300 MHz , DMS O-dfi) δ ' ~7 O < J-. ' / O \ 1.- f 1H) , 7,2 C i-7,14 (m, 2 H ) , 7,10 {d, 1H), 7,01 ít. 1H) , x, q / c 1H), 6, 6 -7 (s, 1H$, 6, 09 (s, ΪΗ), 5,8Í 3 «d, 2H) , ^ Π 2 (ABq, 2H} , 4 ,71 (ABq, 2Η) MS (ES+) m/z 411,9 (M + 1),

EXEMPLO Síntese de 1 [ 35-h.id.rox.i-5-ítritluorometil)-2-tienil] metil espero [furo [ 2,3- f ] [ 1,3 ] benzodioxoIe-7,3 ’ - i.nd.ol ] -2 ' {1 ’ H) -ona.

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 10.62, e fazendo variações não criticas, utilizando 2-(hidroximetil)-5 -(trifluorometil)tiofeno-3-ol para substituir (5-cloro-2-furil)metanol, o composto do título foi obtido (48%) como um sólido incolor: pf 225-227°C; bí RMN (300 MHzl DMSO-dg) δ 10,4 í s , 1H) , 7 9 Q (dt, 1H) 1 / , 1 ! o -r, /,10 (m, 3H), 7,0 í Q/r 1H), 6, 'o 6 (s, il-I) , 6,09 (s, 1H) , 5, 89 (d, 2H), 4,94 ( ABq 2H) , 4, 70 (ABq, 2H) ; t RMN ( 7 5 MHz DMSO-dg) δ 176,9, 15 5,8 152, C f 148,9, 142, 2, 141,9, 132, 1, 129,4, 1 c 5 2 12 5,4 124, f 124,2, 123, 8, 122,6, 12 0, o 120,0, ‘1Ί & s -L j. w f s.J f 10 9,5 376

q ·-' f r\ 93,8, 80,2,

MS 460

(M EXEMPLO 10.69 Sí ntese de 1' - ( (5- (2~tríf luorometil) feníl) f’jrano-2-il) metil) -6ff-espi.ro[benzofuro[6,5-d][1,3]d.roxole-7,3'-rndolin]-2'-ona.

Seg :1 Γ: H 63 O proce dd.mento descr.il .o no E 2EMPL0 10.62, e fazer do va.riaç P s não crítica? u t i: {5- [2- (tri: rometil)1 enil ] --2-furíi {metano 1 para subst ituir (5- c 1 o r c j-2- furil)met 3.Πϋ 1 f o título composto ±í 3Í obt ido (23%) corno um sólido ir .color : pf 12 4-12 6 c C; 74 RMM (300 M Hz, CDC13) β 7, 1 ' 1 (d, 1H) , 7, 65 (d, 1H), 7,54 [ΐ, 1H) '7 q q > . f ·-/ -· V / -J- — ) f 7,30-7,2« (m, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 7,05 {d, 2H) , 6,63 (s, 1H) , 6,49 (s, 1H), 6,44 (d, 1H) , 6,11 (s, 1H) , 5,83 (d, 2H) , 4,99 (ABq, 2H) , 4,8 0 (ABq, 2H) ; 1JC RMN (" 75 MHz, CDC13 δ 177, 155, 9, 150, 6, 14 Q £ 143, 9, 142,3, 141,7, 132, 1, 131, 8, 129, 8, 128, 9, 1 77 q J. f - , 126, 8, 126, 7, 126, 6, 123, Q - í 123, 6, .L 9 , 4 , _L 1 .;. , , 110,9, 1 10,6, 109,3, 10 3,1, 101 ? 5, 9 3 r b f 80, 4, 8,2, 37,3; MS (ES+) m/z 506,27 (M 1) EXEMPLO 10,70 Síntese de 1' [ (2-cloro-l, 3-tiazol-5-.il) -metil ] espero [fur [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1’ff)-ona

377 •Λ .ri ma S G j. uçãc i de (2-< c 1 o ro-1, 3-tlazol- met a ím í J A- S 30 q f 2! 00 m mo .1} f en i ch2cí2 an id.ro (20,0 ml. ) , 2 oi i c i o na. do c lo reto ie tí on ilo (0 ,50 g, í 1,20 mmo 1) f 3 0i gui .cl o P or t ri etila mi na i Cg 40 Qf 4 , o; j nr mo 1) a 0 ° C . Aj: j o 8 c igrt^ ací íl O 3 o °C ur ante um a. ho r a 0 á tempe rat .ura a .mb lente d .urani ae u .ma hor cX m tura Θ y, eacç. ão for d.i lu ida com CH 2 b G 2 (50 b 0 ml: ) 0 íTi xtraida c om cl gua (2 x 20 mL) J\ -g ase orgân .1 ca : foi se ca s obre N a?; S04 e .ç . i 11 irada, 0 fiitr a do ; for concentre icio 1 n \y a ci JQ Ά té à s ec ura . 0 resi .. 1,4 11 ti j_ O J. d j. S S G j. v.r do em metil- -etil (-· pS tona ( 10 l 'd m 1: ) 8 0 gu id p per a a o lição de θ s ρ i; ΓΟ [ f 1 Ί o [2, 3~ f] i- 3 ] ben zo G I. ox 0 i. 0 ” 7,3 ' -rnd ol] _ O 5 ( "! ’ H) -ona. (0,36 g, 2, í j 0 m mo D O. c arbon at 0 cia p c.·. C; í o (1,95 g, b, 0 0 mmo1). A misti 1 r t <_a de reacc ão f oi a que cr da a 70° C durant e a . noit e, arrefe cr da, , fr it rtada 0 o f i 1 T.’. T. cX G ϋ f p 3 concentrado i n v racuo até à sec :ura . 0 r. es iduo f G J. 3 ub me t i d a cr omat oçrafia Çl· Jjp coíuí ia para. originar O comp OS f- p d 0 título ( 0 , 032 g , 3,4%) C- c ;mo um sólido incc Dior * pf 19 5- 3 98 G f H Ri !N (3 01 0 MHz, I OMS i 8 úiíf,) 57,81 i (s, 1 H) , / ,39- 8 V/ f 93 ( 5H) , 'C ! 6 í S >- 1H), 6f15-i 5,12 ím, rH), c: Q O n.7 j í..1 i a f p H) , 5, r 0 ( 'Cj / 2H) , 4 ~ / 0 (dd, 2H}, MS (E ;s+) π i./z 413,1 (M + 1} . 10,71 Síntese d· dihidrosp iro [ ona . d- (trifruor ornei 2-bt4,5-b'}difurano-3,3’-índol]-2'(1!H)

378 f 3 diraet ii - o,6-dihi drospi ro[benz O [_ 1,2- -ind o .1 ] - 2 ’ (1 ’ H) —ona, o comp; -n c; f Γ.0 do - / £ :>mo um s óiido br anco: pt r; ;4- 17 7 ° C:; ‘ dç) δ 7,33-( 5,95 ím, 5H) , 6, 84 (s f 1H) , , 1H 3 0 3 / / ^ í y J (ABq, 21 7) , 4/ 70 (d JBq r 2H) , Ί ! + - \ 9P-!', Pv Ϊ3 (SS + ) m/z i 2 8,0 ! 4- 1) w -ona para substituir b:5, 4—Jb* ] difurano-3, 3 título foi obtido (19 b-l RMK (30 0 KHz, DM30 6,71 (d, 1H) , 5,88 (ε 1, a b ” 4 , - ' .1. V o r 2 u) , , EXEMPLO 10,72 Síntese de 1’([5~(trífluorometil)-2-furíl] metil ] 5,6- dihidrospiro [benzo [1,2-2?: 5, 4-b* ] difurano-3, 3 * - indol] 2' (!'#)-ona

Seg ί ί í ndn O p.r oced imento desci i to no EX EM PLO 10 /Λ -- , 4 . • f Θ fazendo vario rções não críticas , ut i liz 3.11 GO 5 , 6 -di nid.· ' Ο 8 pi ro (ben zo (1 , 2 - b: ΓΛ , 4 -b ! j :li t uir ano a ^ 3'-inc ,ol ] 2 ’ (1 Έ ) - ona paira subs titu ir 5 , 5-di metr 1-5,6-di hidrt )S piro [benz o [ 1,2 —ρ * f r, ί *7 X- ί Ί 4 7 -f ·; ' rano -3,3 ’ - i ndol 1 ~2 ’ (1 1 H) ~ on a, o co riposto Cl 7 1 í t u 1. Ο í obt i d. O ( Γ/ 1 d ) c orno um só lido branco: 9 173-171 V, , 1 y n RI IN (3 00 MHz, DMSO-de) δ ?, 5 0-6 ,90 (m, 5 H) , /* O f 7 3 (d, 4 H) , 6, 38 ( S ; 1H) , 6, 3 2 (s, 1H) , 5,0 (ABq, (H) , , 7 l (ABq, 2 d) , 4,55- 4, O c -j o (m, 2H) 2,8 0 (t, 2 H) ; 13 C RM N (7 C M Bz, DM, 5 U “ - CÃ) δ 17 ‘ f A. f 161, 7, 161, 0 / 153 142,0, 140, 3 ? 139,7, 1 3 9 ^ - ? 2, 13 2, ir\ ^ f '1 r^\ 4- 4 3 ? 1, 124,1 r 12 3 ,8, 121,2, 121, 0 f 120,3, 1 ! O 1, 11 7 ' f ‘ ? ^ f '0 , 1 ^ / 3 i 110, 4 f 0 O Q —1 f ^ / 80, 0, 72, 9 5 7,3, 3 6, 8, 28,7 ; MS (ESI ) m/z 4 2 8, 2 (M 4- 1 \ 379 EXEMPLO 10.73 Síntese cie [furo [2,3-f] [ ri flúororneti 1)-2-tieni1]meti I}e xole -7 , 3 ’ - incloi ] -2’ (1 ' H) -ona iro

/V"·· C/ ume -tição de 1 tren li 1 rn etii} es piro [ fu ro [2 3-f cn —i } benz oclioxo le / j ' — i ndol j -2’ ( 1 ! H) -ona (0 / ' 5g, 1 , 02 mmo].; i em diclo rometa no an i oi X' O (12,0 mL) f 0 i adiei ΟΠ p; r-\ ΰ. L r 1 eti 1 amina (0, 4 9g, 0;70 m L, 4,8 5 rn mo 1) e anid rr do trif 1 d O rom anos sulfc inico (0 , 9ig, 0 , 50 mL, -O; n S mmo 1 ) a 0°C SC )b az ot; 3 . A m istur ci de reacç cl O foi a gitada dura nt Θ 30 mi .n. Θ int e .T. :rom]i J lo. «TÁ com c s rorei :o ae a;m 5n io sa. furado (15, 0 ml. d . De; po is da car nada aquo sa se r separe da, a camada. orgâ ni ca f o i i£ ivacla cc :;m HC1 a 10% (10, 0 mL) , 3 c almo· Li -C d (10,0 mL) , ca s O O. re sul j cato de sódi -o an .idr o e f il trada. 0 f ilt .0 α d o foi C O n c ent T. α1 d O 1 n VB : U O d te à secura 0 re sid uo foi submetido a cromatografia em coluna para. fornecer o material gomoso castanho como o triflato. Uma mistura deste trifiato {15,3 mmol), tetraquis{trifenilfosfina)paládio (0) {0,19 g,

0,17 « miol) , tri eti1 amina / 1 \ - / 1 56 g, 2,30 r :L, 16,5 mmo 1.} , d ácido f órmi co (0,76 mg, 0, h, \ j mL, 16,5 n amo 1 ) , em dioxano anidro (24 il nL) , foi aquec -L O, Ci d reflu. xo dura: nte I6h. Depois de a mis tura de reac cão ter arreie· eido o té à temperat ura am.bi.en te, o solvente í foi re Γι'1 *' Jlit. ;vido í sob pre ssa; a red.uzid.a. 0 Γ.*Θ S η. GU Ο Γ: 0 Q ro foi d ir iu.í c lo coi r acet ato de Θ t ilo (50,0 m L) , J. cl V 3.0.0 com HC1 a 10 % (2 C 3, 0 m L) , ci oreto c (e ç amónio satur a do { Z u / :J mL ) , salmoura (20, 0 ir iL) ! secc c sobre S Li lfato de só dí o anidro e f:i.i Ltra.d.o. 0 frl T.’. .0 α' d o foi concentr 3 O O .i i i vví ’/· u o ci t; é à secura 0 r; 0 3 Qp q for ; snbri Ί0 i tido a cr orna. t ogr afia em cor una. elurnd o com acetato de et ilo ; h exano (35%) p, ci. O d dar o compo 3 L O 380 t ír :u..l.o {i. , 65 g, 89%) como um s ó 1 :i do incolor: pf 1 RMt í (300 MHz , DMSO-dg) δ Ίf58-7, 5 6 (m, 1H) , 7,32 í ; 9 o ( / \ -7 , 1 H), 7,18 (d, 1H), 7, .. 6 í s, 1H), '7 í"\ O, 1 ! ^ -J '8 (s, 1H ) , 6,10 (s, 1H) , 5,89 (d, 2H) , 5, 17 (7 2 (ABq, 2 H) ; i;'C RMN (7 5 MHz, DMS o-d6) δ "1 Ή Γ d. j ! f 1 , 3, 144, 7, 142,2, 141, 8, 132, 1, 130,6, 130, 5 , 7, 12 8,2 , 1 24,3, 123, 9, 120,0, 09, 8, 103,3 , 102 r, V.Í ' / O J 38, 7; MS (ES + ) r i/z 4 4 6, - (M + 1) . 10,74 Síntese de 1'-f[3-metoxi-5-(trifluorometil)-2-t; espero[furo[ 2,3-f] [1, 3]benzodioxole-7,3!-ind.ol]-2 meti.

Uma mestura

mm . d 15 (d, .H) 381 {75 MHz, DMSO-dí,} δ 177,0, 155, 8, 154, 9, 14 8, 9, 142,2, 141, 8, ι 9 9 Ί 1 /α a 125 7 1/4 9 193 R ι? η 4 ι ?ο 9 ι ? ο π ιι α 9 10 9 4 1 03 2 1 Π? η Q'5 9 «Ο 1 9 9 9· Μς (ES + ) ra/z 4 7 6, 3 (M 1) . EXEMPLO 10,1 4 > -niet i ] -' ld-{ [5- (trif 3 - f) [1, 3]): Denzodioxole h> Síntese de espiro[furo[2,3 -

Uma mistura de 41-bromo-1'-((5-(trifluorometil)-furano-2-11)meti 1)-6d-espiro[benzofuro[6, 5-d] [1,3]dioxole-7,3'-indolin]-2'-ona (0,51g, 1,00 mmol), cloreto de lítio (0,09 mg, 2,00 mmol), Pd2 (dba) i (0,0 9mg, 10% mole) foi purgada com azoto. À mistura acima foi adicionado l-metil-2- pirrolidinona. anidra (5,00 ml,) e tetrametil-estanho (0,27 mg, 0,20 mu, 1,50 mmol) . A mistura de reacção foi aquecida a 60°C durante 16 horas e interrompida com cloreto de amónio

satur 3.0.0 (10,0 mL ) . A mi stura de reacção foi ext irai d; com a c e t. a "L C) de e t rio (3 X 10,0 mL). As cam ad.as orgâ n Ί. ϋ 3 S combi Ό cLCÍB. S ΐ O o-' am seca ri sobre sulfato d· p c ;bdio aniti l.r 0 e filtr cl O. ci. G 0 f r It rado foi cone entrado in 1 /3.0 LI 0 até à se cura. 0 res í duo foi s ubm etido a croma tografía em col U Π 3. O luindo com a.cera to d e et 11 . (.) » hexar 10 (20%) para dar 0 composto do t í tu lo (0,07 9b 16%) (•ί p jr> 0 um s 0 1 ido incolor: pf ir 7-119' 3C; % H RMN (300 MI-Iz, CDCI3 ) δ 7,18 V ^ 1H> , 6,82 (t, 2H) , ‘‘7 ' r O / ! : 2 (d, 1H) , 6,4 7 ( S ; 1H) , 6 u 37 (d, 1H ), 6,09 (s, 1H) , 5,8 6 (d, 2H) , 4, 95 (ABq, 2 H) , 4,8 3 í ABq, 2 li ) ? G F 0 3 (s, 3H) ; 13í 2 RMN (7 5 rii-L 1 Z f CDCI3 ) δ 177,6, , 1 56,2, 1 R 9 0 í ' t 14 9,1, 142 • 9 f *' / 141, 3, 1 3 R fs f í 129, 4 , i: br α r- ’.9 f .-· f 121 6,0, 12 0 £ 117,2, 112 ? ' f 112, 6, 1 Q O O 382 {E S +) ! Ο ^ ! Π Ο Í4 ! ί) ! A Q ·1 7 Ρ 4 ^ Ρ < ^ "7 J. '..' ί.-' f f J. d' ... f / -L v..' .:. f \j / i -> f i Ό f tf ·-/ '·.; f ·.; / / rn/z 4 4 4,1 (M -:- 1) . EXEMPLO 10.76 Síntese de 5 f-meti1-1'~ í[5~{trifluorometil)-2-furil]metil} espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,31-indo!] -2 ’ (1 ’R) -ona

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 10.47, e fazendo variações não críticas utilrzando 5 *-metilspiro[furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3 ' - indol] -2 * (11 H) -ona para substituir 4'-bromospiro[f uro[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,31 -

indo 1 j -2 1(1'fí)-ona, compos to d.o titulo for ob t ido (77%) : pf 96-98 O a d-I RMN (3 0 0 MI-Iz, CDCI3) 5 7, 0 9 (d í — H) , 7,00 (s, 11} f ó, 8 7 (d, 1H) , ò / 4 (d, 1H) , COO / C 1 V pr i_ \ O ^ f iJ. ) , 6,3 8 (d, IH), 6,11 / \ ^ / IH), 5,88 (d, 2H) , λ r\ a, a 0 (ABq, 2 H } , fi , ^ f ' 8 0 (ABq, 2 H ) , 2,2 9 (sf 3H), MS (E S +} m/z 4 44,2 (Μ + 1) . EXEMPLO 10.77 Sí nte se de i’-í{5- [i- (trífl uorom etil)fení1]- "I 0 J. 7 ri ,4- oxadiazoi- 3-í 1} met 11)espiro[f U T. 0 [2,3-f Ί [1,3 ]benzodioxol 0 - 7 Q ϊ / —1 -1 n ci 01 j — 2 ’ (1 ’ H) -ona 3“ f ] nrr 4’-(1 > H) -

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 1 fazendo variações não criticas, usando espiro[fur [1,3]benzodioxole-7,3!-indol]-21(ItE)-ona para substi bromosprro[furo[2,2~f] [ 1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-2 383 ona, e 3-clorometi1-5-[4-{trifluorometil)fenil]-1,2, 4- oxa.d.i a z o.l. r rara subs ;t.i tui r 2-(bromome til) - 5- (trifi u o rornet il ) furano, O : oompo sto do tít ui o foi ob tido (44%) : d-I RMK (3 0 0 MHz, r Γ) ci3) δ 8, 22 (d, 2H) ? ‘ ϊ ! ^ í ^ / 2H) , 7,30-7, 18 (m, 2 li ), 7,0 6 <t , li: r \ /“ L } r '0 , Q 1 r — {d, 1H) irs R Ί ! Q ? ^ f "> v -b r 1H) , 6,40 (s f 1H) , 5, 8 8 í ^ ^ H) f / 17 { A.Bq, 2H) , 4,86 {ABq, 2H) , MS (ES+ ) . m/z 5 0 8 (M 1) • EXEMPLO 10. 78 Sínte <q ,o 1 ’ - (2- tíenilmetí1 ) espi ro [furo[ -q 3-b] [ 1, 3] benzo cl.i oxo.l e-7, 1 ’ -1: idolj _2 ’ (1'.ff)-ona

Seg uin do 0 procedimento des cri t 0 no EXEJ2 .ELO 10.62, p faze nd.o \?'r‘ 1 ' ."1. cX Ç ões não criticas, j.t i 1 i zand 0 2-t .iofenomet anol para sr bst i tu. ir (5-cio.ro-2-.furi. ) me tanol r\ í v-· composto do ti tu lo f or obt ido (37%) como um 3 61 i do in color : ]il RMN ( -3 0 0 MHz, CDC 1?) δ 7 , 2 6-7,20 {m, 2H) , 7 ,18- 7,13 ím, 1 H), 7,10- 6, 98 (m, 2H) , /·* O , 97- 6,90 (m, 2H) , 6,50 (s, 1H) , 6, 12 (s, 1H), 5, B D (d, 2H) , ό 1G (ABq, 2H) , 4,7 9 (AB i f ^ Η) , K S (ES +) m/z 37 8, 19 (M e 1) . EXEMPLO 10. 79 Sint ese de 5- [ (2'-oxospiro[furo[2, 3 - f] [i,3; benze )dioxole-7 O f —‘ T „ indo 11-1 ’ (2 * T 7 n í ~ -il) met.il ] tiofeno-2- cari ;on iti -1I.0

384

Uma. mi s tura cie 1’-[{5-bromo-2-tiení1)meti 1j espiro [ furo [2,3 - f ] [1,3] benzodioxole-7,3 ' -rndol ] -2 ’ (lUí)-ona (0,23g, 0,49 mmol) de cianeto de zinco (0, 0’ /g, 0,59 mmol) , tris (díbenzilrdenoacetona) dipaláciro (0) (0,10g, 0,11 mmol), 1,1'- bis (difenilfosfi.no) ferroceno (0,0 6g, 0,11 mmol), N,N- dimetilformamida (6,00 mL) e uma quantidade catalítica de água (2 gotas) for aquecida a 120°C durante 24 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente orgânico foi evaporado in vácuo. O resíduo foi extraído com acetato de etilo (5 x 15,0 mL) e a solução orgânica combinada foi passada através de um leito de celite. O filtrado foi lavado sucessivamente com cloreto de amónio aquoso saturado (25,0 mL) , água (2 x 35,0 mi) e salmoura (40,0 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado for concentrado in vacuo até à secura. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna eluída com 20-35% de acetato de etilo em hexanos para dar o sólido que foi ainda purificado por cromatografia preparativa de camada fina, eiuído com 20% de acetato de etilo em hexanos para dar o composto do título (0,09g, 44%) : H RMN (300 MHz, CDCI3) ó

EXEMPLO 10.80 Síntese de 5- [ (2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' indol] -1 ’ (2 H.) -i.l) rnetil ] -2-furonítrrlo

385

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 10,79, e f a Z Θ n d o var . ações n a o c r í 1.1 c ras, u Ir. lizando 1 ' - [ (5 “brom ,*7 “2“ fu ri I)metil] c ro η η - -·*· .__Ct [ furo [2,3 - f [1, 3]: nzodroxole ... 7 c ' -indo 1 1 - 2 ! / ·; \ ’ H) -ona para suf stitui r 1 f - [ (5-bromo-2 - tien i 1) me e í 1 ] p S Pi ro[furo [ - , .1 ” -L. [1,3] oenzod , oxole ~· Η ,3’-indol] _ O / '! ’ H) -o n a, 0 co mposto d o títn lo fo i obtic io 4 4 1) como um s O J. λ. ci o rnco o r: pf ; 6 7 -16 9 ° C ; ií RMN ( 3 0 0 Mi z CD< :ι 3) δ 7, 34 ’ ΐ I 1 / — ' (m, 1 H) , ‘‘7 ' f 21 -7,17 (m , 1H) , 7, 12 "7, 0 8 (m, 1H , 7,07-7,03 (m, 1H) , Ò Q 0 f - ^ (d 1H), 6, 5 1 (s, 1H) , 6 , 4 4 \ Cl r li! ), 6,08 (s, 1H) , S 0 6 (q, 2H ), 4, 96 i ABq, 2 H ) , co (ABc b 21 i) , MS (E Se) n ~í/ z. 2 8 7,2 (M+l) 10,81 Síntese de 1'[5-(metilsulfonil)-2-furil]metil]espiro[fure [2,3 - r] [ 1,3 ] benzodí oxole-7,3 ' -índol. ] -2 ' (1 ! H) -ona

ϋ: ma misturai c le 1 ’-[(5-bromo- - 2 “; furi1)met 11) e.sp i r o [fl oro [ 2 , 3-f] [1,: 3]benz odioxole O 0 5 · .ndol ] ! ~2 ! (1 Ή) -on ci (0, 7 0 g / 1,5 9 rnmol) , metano sul fina.' L O d.0 S 0 Q 1.0 / < v; 85%, 0,2 g, i Q — r -· 1 m mo. D , i odeto de cobre (I) (0, 04g, 0, 22 mr nol ‘ ), L-prol ina (0, f; r, ~ Q f 0,35 mmo1) e s u 1 f óxido da ; dirnet alo (4, 0 0 mL) , foi íi q u e c i ui c. a 1 00°C. Após 3 dias, a mista ;ra c le reacção for ar r 0 00 r'' 1 ; da at Θ 5. 10 lUp '8 r a. tu.ΐ :a ambie: ate, in terre mp.i .da com á gua (50 o mL ) e extraída com a cetato d le etile a ' C j \ *-> x 4 10,0 mi) . As camadas orgânicas combinadas loram lavadas com salmoura (2 x 50,0 ml), s :ecas sobre s· u l.f ato de sódio e filtradas. 0 filtrado for concentrado ir i vácuo a.té 8. S0Cij ra o 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna eluindo c :om acetato de etilo:hexano (30-50%) para dar o com IpOStO GO título (0, 50g, 386 71%}; pf 17 7 -17 9 ° C; ;H RMN (300 MHz, CDC13) 5 7,29 Çt, IH) , 7,19 (d., 1H) f 7,12-7,04 (m, 2H) , 6,94 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H} ,

6, 42 (d f iH) , r~ -η O, 1 (s, 1H) , Γ-l c ( 3 , 2H) , 5,0 0 (ABq S 2H) , Δ 7 9 (AI iq. 2H) , 9 f 11 (3, 3 H} ; L3C RM1 * \ /5 MHz, CE Cl 3) δ 17 5', 3, 1 r-ι 7 o, / 15 Ί / O f 14 9,1, 14 9,1, l·· b 141,1, 1 31, 9, 12 3 1 124,2 .24 ,1, 1 Ί Q 0, 118 i 4, la a o , ^ 08, 7, 102 r\ r 9’ f 101,6, Q f / / 80,3, 58,2 / 4 3, 4, 37,2; MS (ES+) rn/z 44 0,0 (M + U - EXEMPLO 10 ,82 Sinte 3 0 d e 1' ... 1 t 6-oxo·· r , 6-aí n i d r ορ irr din-3- il) -meti i ] id S piro [ furo [2, i]benzodíoxole -7,3'- índ οί] — 9 f (1 ! H) - ona -[(6-metox ipiridi] :i - 3 - i 1) - oxoie-7,3’ -rndoi] - -2 ’ (1’ H) A uma mistura de espiro [furo [2,3-fj [1,3]benzc (0,23g, 0,57 mmol), iodeto de sódio (0,28g, 1,87 mmol), água (2 gotas), em acetonítrílo anidro (5,00 mL) , foi adicionado clorotrimetilsilano (0,19g, 1,78 mmol) a 0°C. A mistura de reaccão foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e interrompida com bi ssulfíto de sódis 3 (0,20a). A m ir st reacção foi dilu ida Ό C;ífl 000 b 0 L Ci 0.0 etilo (100 mL) O com salmour?: 1 (2 X 2 5,0 mi) , seca sobre sulfato d.0 n i dr 0 e filtrada.. 0 filtrado fo:i C ancentrado 2. XI vácuo a.té à. 0) C U X a. 0 resíduo foi triturad 0 c om éter (2 x ÍO 0 ml) P 0 X cl ar 0 corn posto do títu lo (0,16 91 7 ^ %) como um C- Q "Ϊ ide arr areio iarc : pf 2 4 7-250° C; 1 H RMN (3 0 0 JS IH. z , DMS 0 - de ) δ D , 5 0 Çbr, H) , 7 ^ Γ Çbd, iH.} , 7,36-7,24 Çr L, 2H), 7,17 -7, i 2 (m, 2 H) , , 01 (dt, IH), 6,67 (S, IH), 6, 28 (d, IH), 6, 0 O (s, IH) , 387 5, 91-5,88 (m, 2H), rn/z 3 8 9, 15 (M -l· 1} (, d , -4,62 (m, 3H) , MS {ES +) EXEMPLO 10.83 Síntese de 1' - [ (l-~metil”6~oxo~l, 6~dihidropiridin-3-il) -metil] espiro[furo[2,3- f] [1,3]benzodioxole-7,31-indo!] -2 ’ (1’H)-ona

:s não criticas usando 1 ’ - [ (( 5-oxo-1, LI)-metii; |espiro[furo[2,3-í] Γ 1 P ! -indolΊ-2 f (1 9 ff) - ona pa.ra subst: i. tu i r iodeto de meti lo para subst ituir :omposto do titulo foi obtido (78%): pf 115-

Seguindo o procedimento descrito na PREPARAÇÃO 1Ά, e fazendo variaçõeí dihidropiridin- bromooent; 118c C; ]'H RMlSi (300 MHz, CDC13) δ 7,39-7,23 (m, 3H) , 7,18 (d, 1H) , 7,06 (t, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 6, 57 -6, 43 (m, 2H) , 6,02 (s, rã '} R >< "7 — P p j f -· f w - f V ..1 (m, 2H) 1 4,9 í ^ \ ''a· / 3 H. ; r ;3C RMN (7 5 MHz, 49,1, 142,4, 141,6, 1 "< a '7 O / f 107 o J- «-· t ( w ; 4,91' íd, 1 ti) f 4, /0-4,0z (m, 5H.) , 17 7, 8 , 162,5, 155,9, 132,1, 129,1, 124,4, 3, 9, 121, 3, 119, 1, 114, 0, 108, 6, 102, 8, 101, 6, 93,7, 80,3, ,2, 4 0, w, 3w, 0 ; MS (ES + ) jti/z 40o, 3 (M + 1) , EXEMPLO 10,84 Síntese de 5-bromo-l’-[(5-cloro-2-tienil)metil]espiro[1-benzofurano-3,3’-indol]-2 ? (1’H)-ona 388

Cl

Cl 0 procedimento de scríto no ΕΧΕΙ 4PLO 10 e fazendo não críticas, uti1íz ando 5-brorno spiro[1- , 3 ' - indol] -2 ' (1 ' : H) -ona para. si ib s t i t u i r Θ s p 1 T 0 d e g u variações furo [2,3-í] [1,3]benzodioxole-7,3 1 - indol] -2 ' (1 Ή) -ona, e 2··· cloro-5-(clorometil)tiofeno para substituir o brometo de 4-fluorobenzilo, o composto do título foi obtido (95%) como um sólido branco: pf 140-142cC; XR RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,33- 7,26 (m, 2H) , Ll “ ) f } 'w 7-4,91 (m, 3 H; t S } *1 \ f\ /1 Q 7 (M a 1) „ EXEMPLO 10.85 Síntese de 1 ' - [ { S"e i οT’0 [furo [2, 3-f] [1, 3 ] b enzocliox

, 02 {m, 2H) , 6,94 (d, 1H) , 6, 97-6, 75 {m, (d, 1H) , MS (ES + ) m/z 446, 7 (M

uma -lição de espiro [furo [2,3 .,3]benzodioxole- / f .3 indo I] „ 9 5 ! Ί Ϊ LJJ _ -ona. ( Ί QO J. , 9 .y mmol ( ) e (5-c ri oro-1,3 ,4- t. 1 cL d .1 8 Z O J. „ O -i 1) metar p | (0,3 í jg, 1,9 9 mn 101) , em te trai hidr of anidre ) (12 d 0 mL) , fc dl adicion a da tr ibu tilf os fina (0, 60 g, QQ mmo 1 ) a 0 0 C. iã mistura de reacç âo f :G1 d-C í 't d dei d.ura nte 15 min, segu ida el. B Ο ΐ. v t O de 7\7 AJ /\; - v / J-V / L'· r,,N’ -tetrameti ." i.azodd. carboxe uni da (0,5 ig, 2, 9 9 mmol). 7\ r~\ mistu ra r ea cção foi cUjí t c ida à t emper atura amb: ient e durant e a noite , rn te rrompida com c :loreto ae u mónio aqm jSO (10,0 mL ) e 389 di lui da com a c :etato de etrio (350 m L) . A car na d. a rgâ n i. O 3 1. O j. lava d a com C ]- c ureto de sódio í i Qp -i r-· so saturadc 3 (2 y r ? 5, 0 mL) , seca sobre su) LlSLO de sódio s mi 5 iro e f i 11 r ada. 0 ic 1trado foi concen1 V. '£ 3. dO ii '2 'V cl C u O 3. té à secura. 0 resi du o foi subme cr orna toe rrarra em. c olu; f a (acetato CÍ0 Θ t- 1 lo /h exano, *i / O \ para c iar O c c suposto do t í t :ul o (0,20 g, 2 /li %) cc mno um sólrd .o amar ! pTi Ldo: p £ 194-197° O * ·-- t di RMN ( 3 0 C i MHz r Dl 1SC o-d6) δ 7,30 (ot, 1 d-I) , -7,2 0-7,12 (m. 2h; ) f 7,05 (dl 1H) r 6, 57 (s, 1H) , 6,28 ( 1H) , 5,90 (s, 21 í) , 43 (d, 11 i) , 5 f 34 (d , 1H), 4,78 í d, 1H: l f 4, 67 (d, 1H) ; i3C Rb iN (75 MHz, DMSQ- Íá ) δ 177,2, 163,3 , 155, 3, 155, 4, 148,9, li 2,: 2, 141,9 , 13 2 f ^ f 129,4, 124,2 , 124, f 12 0,1 , 109,8, 1 03, ' ' / 101,9, 9 >3,8, 80, 1, 67,5, ^ ·*? q > f j * 25, 6; M3 (E5+) i m/z 414,2 (M + J. ) , S .:. D , , 2 (M f 1) EXEMPLO 10, Síntese d· [ furo[ 2,3-.f 1 ' - [ (1-pírid.ín-2-iIpíperídin-4-.il} -rr:.etil] espiro ,3]benzodioxole-7,3'-rndol]-2’ (1 'H)-ona

5 ú

Uma mistura de bromidrato de 1' -{piperidin-4-ilrnet il)espiro[furo[2,3-f] [ 1,3]benzodi oxole-7,3 ’ -i.nd.ol ] - 2 1 (1' R) -ona (0,20g, 0,44 mmol) , 2-bromopiridina (0,16 mL, 0,65 mmol), iodeto de tetrabutil amónio (0,05g) e DBU (0,16 mL, 1,09 mmol) em DMF (5,00 mL) foi aquecida a 120°C durante 15 hrs. Após arrefecimento até á temperatura ambiente, foi adicionado água (30,0 mL) . A mistura acima foi extraída duas ve z e s com a c e t a t o ae etilo (50 ,0 mL), combin a cl a. r1 o 1 s e c a f -;obre Na2S04 e fiItrada concen .trado in vácuo 8.L.0 a s Θ c ij. iv a. „ 0 resld cromat ograf: La flash elurndo com 3 0% de ac acetato ae etiio em fase orgânica G filtrado foi 390 hexa r'·. fN par dl t C ir um sói ido br 8 TI C 0 (0,05 g, p P 9 0 : pf Q 1 - 9 7 °c :lH R MN (30 0 M5 1 f CDCI3) δ 8,: Ί ··? (d, 1H) , 7 ,47 (td, 1H) ' 1 I , .3 (t, 1H) í ' , 18 (d , 1H) , 7,0 6 (t, 1H), 6,92 (d, 1H) , 6, 6 R (d 1H) , /p ^ / 5 9 (dd. 111 i) , 6,5 2 (s, 1H) , 6,12 (s. 1H) , 5,91 -5, 8 4 (m 2 H) , 4 f 91 (d, 1H) , 4,66 (d, 1 H) , 4,42-4,27 (m, 2H) , 0 R 2 “ 3 ,5. (m, 2H) , 2 ,85 (0, 2H) , z, x x - z , 05 (m, 1 H) , 1,8: 5-1,70 (rr b 2 jpj ) j. f o 3 - l 35 (m, H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC1 3) S 1 1. 7 7 , 1 ii / 1 5 8 , 8 156, 1, 1A 3,0, 1 47,4, 14 2,8, , 1 .42,5, 138 , 0, 132,4 f 1 2 9 , 1 124, O f 123 Γ-", / / 119 , 5, 11 2,9, 1 08, 8, 107,7, 1 .03,: 1, 101 t ' / 93 / ~ . o r. ^ ; ·' , 5 8,3 , 4 6 ,0, 45,5, 45,4, >, 2 , 2 9,8, 29,7 ?; MS (ES 4- ) % líi/ 456 (Μ + I). Síntese de 1 ’ - [ (l-fenil-2-ilpiperidin-4-il) -metil] espir [furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2'(i'fí)-ona

Uma. mistura de bromidrato de 1* - ípiperidin-4 -ilmetil) espiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3 ’ - indol] ··· 7 ϊ / η f U) „ q y ia (0,2 : 0 g, 0,44 ITLTlO 1 ] ) , 2-bro mobenzeno ( Ri X"' F 1 ml f 0,65 mmol), (0,03c i, o,c )3 mmol) , , Β1ΝΑΡ (0,0 1 gq-f , .: - 0 mmol) e NaO .bu.L' (0,: i3g, 1,30 inrno 1} , em tol ueno, foi ac jueci da a 1.0 0°C d.ura.n te 1.5 b 0.43 a Q C; Q 0 a x 01 0. Após arref ecirnen to a té a. temperatura ci mbie nte, foi cL O-d. C :ionado água (30,0 mL) • 0 mistura aci ma foi ext raicla duas vezes eom acetato ae s ;ti] - 0 (50,0 ml.) , a .1 ,7 3 0 orgi inu.ca combi nada foi seca sobre Nap ÍCR θ filtrada, 0 filtrado foi concentrado ia vácuo até à secura. 0 resíduo foi de acetato d· ubmetido a etrlo em cromatografia flash eluindo com 30% hexano para dar um sólido branco 1UG, 48%): pf -Ή MHz, CDClj) δ 391 <m., 4H), 7,12- -6 r 8 0 (Hl, 5 H) , 6, 5 3 í s, ’ H), 6,14 (s, 1H) S >< 7 (dá, 2H), 4,92 (d. 1H) , 4 f 66 (d, 1H), 3,87-3,55 (ιη, 4H) , 2,72 ÍL; C, LL } y 2. f ± 2 ' 1 α /\ f - - (m, 1H) , 1 h Q -1 '7 3 / ·-’ -2 Λ. y ι -/ (m, 2H) , 1,71-1, 45 (m, 2H) ; lJC RMN ! b MHz, CDCi 3 ) δ 17 7,9, 1b 6,1, 149,0, 142,9, 142, 132,4, 1 Λ Λ ι z, 2, 129,1, 1 ?4 9 - f 12 3, 4, 110 Q 1 f f 119 116, ..08,8, 103, 1 01,6, 93, 8, 8 0,8, 60, 4 9 4 6,1 , 34 , 8, 30 / Z 1 J / f MS (ES+) m/z 4 55 (M 4- 1) . EXEMPLO 10,88 Sin t ese de C1 o ri di ato de 1 ? - (pir idi η-2-ilmet 11) í t r i fluo ronieto; íi)espiro [1-beni ofurr .no-3, Q „ i Γ: d O ]- j — 2 f (1 '

Ο Π cL

Seguindo o procedi: mento c iescrito no EXEM íPiiO 10.47, e fazendo va riações π â o criticas, \X L J_ lízando 6- {t r 1 f luoro;net< V) x i ) espiro [ 1-benze furano-3,3 ! - indol .1-2' (1 Έ)- ona, para substituir 4 *-bromospiro[furo[2,3-f] [1,3 benzodioxole-7,3'-indol]-2 * (1Ή)-ona, e bromidrato de 2 (bro mor iet 11) P ir n 'ι 01 i a "P a r ci substi turr 2- (bromo met í 1) -2- (t r i f Lu i.or ornet 11) fi: urano, for ob .tida 1' - (pir 0. d 1 n - - 2 - i 1 met r 1) -6- ítri flúor ometoxi ) es ipiro [ 1-benze f urano- - 0 '3 Ϊ - indo) : j O 5 ( '! * \ ·*. Η)- ona, cl qu lhI foi trataaa com 4,í 0 M de HC1 e m dioxano pa r .ti O- a r o cc rnpc 4 si ',0 do 1 .iti: [lo ( 3 9%) : p f 150-i .52° C; 3H RMN (30 0 E LEI z ξ CD3OÍ D) ò >< R 9- R 7 8 (:n, : 1H), 8,62-8,47 (m, 1H) , 8,07 0 0 ! Γι'! \S\-.y 2H) , ' f 42 “ '0 y ! '\J ( ;rn, 7H) , 5, b 2 - 5, 31 (m, 2H) , c: D x nJ y UO (d, 1H) , 4 X Q f (d, 1H) y 13 C RMN { 7 5 MHz , CD3OD) δ 179, 4, 16 3,5, 153, r 152 f 1 f 148, O 2., f 143,8, 142 ! 8, 133,1, 130,6, 'IOO •J- -·· *' / —1 f 127,4 12 6 ,8, 125, ' Ϊ 12 !5,6, li 25, 4, 11 4,9, 11 0,4, 1í 3 /j O - -’· f -J > 82, 0 , 58 Q ( -· / /: '3 Ϊ w / MS (ES+) m/z 413 (M 4- 1}, 392 EXEMPLO 10.89 Síntese de cloridrato de 1 ’ - (piríáin-3-ilrnetíi)-6-(trifluorometoxi) espiro [ 1 -benzofurano-3, 3 ' -indol] -2 * (1 ’ H) ··· ona

Seguindo o procedu.men to descrito no EXEMPLO 10.47, e fazendo variações não críticas, utilizando (trifluorometoxi) espiro [1 -benzofurano-3,3 ’ - indol] -2 1 {1' H) ··· ona, par 3 3 ubstitui .r 4 ’ -br omo spiro[fur i>f O ... w> f] [1 ,3] oen ZOdí vb bb O10“ / / 3!-indol 1 ~2 ’ 1 í Η) -οποί d f bromídrato de (o romorneti1) pi rrdina para substi tu Ir 2- íbroinomet i 1) - 5- (trr f lu oro me t i D f u.ran o, for obtida 1 ’ - (pir .1G I. η-3-iImet rl)- 6- (tri )espir o[1-benz o fura L Π O 3,3 ’ - ind r-·,'j ... 9 ? / d í H) - ona. a qus 1 foi tratac a com 4, 0 M de HC1 e; n dioxano pa ra d ar o composto do t í tu lo (70%) c orno nm sólid o branco: p ·: 15 1- 153° '-· > :lH RMN (3 G 0 MH z , CDjOD) δ 9, 0 7 δ, & 1 (rn, 3H) , 8,1 9-8, 04 (m, 1H) '7 f ‘ ,4 2- 6, 71 (rn, %H), 5, 2 S (a f 2H) , 5 ,05 (d, 1H) , 4,8 6 (d, ih: ; pjv IN (75 r'iii Z f 1 D30D) s 179, 43, 163,5, 151, 8, 147, o, 14 ο α ^ f s y 142,4, 142,2, 133 o, 130, d ^ ; 129, 3, 128, α ; 1. Δ õ f 121 n 4, 1; 25,3, .14,9, 1 10,5, 1 /d d i; 1 f T) f 82, Π 7 P o U f o f d f 42, ^ r MS ( E; S + } n /c 413 (M + 1} . EXEMPLO 10 . 90 Sínt ese de fj -ítrif luoromet oxi) - 1 > -{ [5“ ( t; r i fluoromet rl) - 2- f uri 1]me t i 1} es pr ro [ 1 - b β η z o f u ran-8 i 3 '-indo .1]- 2 ! (1 ’ H) — o Π cl 393

Se :g u d. n d.O o pr oced imen t r-> d.0 S cri to no EXE' MPLO 0 .47, 0 faz endc V 3.I daçõe não C cl 8 f ut iliz anc io c (tr i f ruo rometoxi)es p í r o [ 1-benze. ifur :anc N „ 74 O!. -indo 11 “2 ? / \ Ί * H) — o na par a subst itu 1 r 4 ' -br oniosp iro [ fi: iro | (2,3 - r 1 [1,3 ] ben Z 01 dr .oxol e- ‘7 . f -V ' - ir id .ol] „ O 5 (1 ' H) -ona. r\ / v-· co mpo sto d.O ..o f obti do (82 %) ' oc smo um sóll .do i srancí 3; pf 7 8 - 8 0 ° C; dl RMN V - 50 0 Ml·) - f CDC is) δ ' f - d o -j (td, : LH) , / j· ri 1 " “ íZ ^ f 9 8 (m, 3H) , 6,86 /" '“í -D, / 0 (rr L 2H / f 6, 6 7 (í > f 21: 0 , /“ A Λ '0 (d, 1H) , 5, Q 9 (d. 1H) , 5, 0 4 (d, 1] 3} ! 4 f 8 8 (d, 1H) / 4, 77 (d, i H.) ; 13C Rt TN (75 MH z, CDC 13) δ 17 6 / ' r 161, ' f 151 f '2 f 15 0 141, f f 1 01 O J. -L f , f 12 9,5 ! -]--·· ' ,5, 12 4, 2, 124, z f 124 ,0, 14, 112,8 v 11 . Δ ; w / 10 9 a Π O 9 104,. 3, 8 ' / ' í 6, 37,1; MS (ES+) m/z 470 (M 4- 1). EXEMPLO 10.91 Síntese de 1’-(4-metoxibenzil)-6-(trifluorometoxi)espero[ benzofurano-3,3'-indol]-2'(l'H)-ona

Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 10.47, e fazendo variações não críticas, utilizando 6-(trifluorometoxi)espiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-2’(1'H)-ona para substituir 4 * -bromospiro[furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3 1 -indol] -2 ! (1 ' H)-ona, e cloreto de 4-nietoxibenzilo para substituir 2- (bromometi1) -5- (trif luorornetil} furano, composto do titulo for obtido (91%) como um sólido branco 394 82-84°C; ]H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,32-6, 80 (m, 3H) , 6,68 {s, /.. H} , 5, u o (cl, i H ,t , o, 0' .3 í G / 1 h ) , 4,8 0 (, d, 1 π) , 4, / 7 (, cl, 1H) , 3,80 (s, 3H) ; 13C RMK (75 MHz, CDC13) δ 171,1, 161,8, 153,4, 150,5, 142,3, 132,0, 129,2, 128,9, 127,7, 124,1, 124,0, 123,7, 122,2, 118,8, 114,4, 114,1, 103,7, 104,3, 80,9, D /, 6, 35,4, 43, 9,' (Ei> + ) 10./z 442 (M + 1) . EXEMPLO 10.92 furo [2,3-f] [1,3; Síntese de 1 ! - (ciclohe.xilin.et.il) espiro [1 benzodioxole-7,3'-indol]-2!(1’H)-ona

Se Tj lí .J. ΠG ϋ G pr oce dlmento des r r i 10 no EXEMPL 0 10 47, pr í 3 Z 0 Ώ do V 3. .7Γ .1 3 Ç O 0.3 na 0 c r 11: .c.as usando espiro í furo [ z, O- T i ί 1 , t ] O '* GZO iiiOXOi e- 7 "·) 9 "S - r -· indol] 2’ (1 Ή) -0 . i cl p) ci G cl õ bct stitu ir 4 Ϊ ... bromo 3P iro[furo[ 2,3 _ .pri Z ! [1,3]ber Z O d 1 oxoie “7,3!-indol 1 “2 ’ ( “j í H) - on a, pl ciclohc íxar 9 f', de bromome tilo para sub sti tu ir 2- (broir ometil) ~5- (t..r i f i uoromet -1) f! .rano, o compost 0 do ti fr lo foi c bt ido (74%) cc )IUO um sóli do branco pf 153-13 4°C; ]. T_7 c, .MN (300 MH CDC1M δ 7,3 ( } \ L- L-i f J. H) , 7,16 (d, 1H), 7, 0 4 (t / 1H ) / 6, 90 (d , 1H), 6, 51 í s í- 1H) , 6 ,14 (s, li -G 3 QQ-R 8 4 (m / 2H ) f 4, 91 (d , 1H), 4, 65 (0., 1H), 3 / / 2 ” 3,44 (;n, 2H) , 1, 94-1, Q U 6H) , -1- / 32-0,99 (m, 5H) ; 13C RMN ( í '3 MHs, CDCç ) δ 17 ' / 8, 156,1 1A 8 f f J. 4 3 ,0, 142,4, 13: ( '->9 128,9, 1.21 ,0, 12 -· / z, 8 1 0, '7 · f 109,0, 1 03, 2 s 101,6, 0, '3 O ; ! Q fi / U \J y « 3 R 8 ·_· ; -J V f y 46, 8, 6, G p O 7 1 _L r 5 1,0, 26,4 3 -s b / r - b 25,8; MS (ESo) m/z 37 8 (i 4+1 ) ? /· 00 (M e 2 3 \ 395 EXEMPLO 10.93 Síntese de 1’-(metíistlfon.il)espiro[furo[2,3-f] [1,3 benzodioxole-7,3'-indol]~2!(1’H)-ona

Segui: ndo o proc :ed imentc :ie í acrit o no EXEMPLO . 0 . < [Ί, e iazendo va rraç oes não v.^ ritica us ando 0 sp iro[furo[2 P / -> -f] U, 3 ! ben zod.ioxo l.e-7 ,3’-índ .ol. 1-2’ (1 * 7' ΓΊ 3 - ona ] oa. ta substi .tu ii r Δ ϊ „ bro' mosptro [ fur o[2,3-f d [ 1,3]benz od ioxoi 0 ,3’-indol] „ O 5 ( Ί Ή) - ona , e c dore íto de r notares SS1 zlfonib 0 oara subs tl" tui r 2- (br omometi 1) -5 -(trifi uor orne ti 1) r u rano, O composto dc ) t J_ L„ \X lo foi obt ido (51 %) como i :í m sói i d.( 3 ] ora.no O pf 215-217 ° C , 1 r M. R MN (30 0 MHz, CDC1 3) õ 7 , 8 8 (d, 1 H.) r 7,42- 7 > 3 1 (m, 1H) , Ί , 25 ™ ' / 1.7 (m, 2H) , 6 g? f ·./... (s, 1H) fs 9 Γ: (s, Ι.Η) , uT, 9' / - · 3-5,87 (m, H) , 4, 98 (d, 1H) , 4 , 68 (d, 1H) ; 3,46 ( 0 ί O -j H) ; : '' ( 3 RMN (75 MHz, CD( 213) δ 17 6 O 1 Γ-i 5,8, 18 3,5 f 142,7 > 1.38, 1, 13 ; 0,5, 129, 1. 25, q - ; 124 3 1 1 « , 5, 113,8, 10 9 9 1 — / -· ; 01 P f ,J q p 8 f 8 0, 6, 58,8 41, 8; MS (SS + ) m/z 3 60 (M + 1) 382 (M [ + 2 3) . EXEMPLO 10 .94 Sín i- CZ'. o O de cloridi :ato ie Ί ? (2 -piperidin -1 -il Τ' O D esp iro[fur o [ 2, 3-bj [1, 3] benzo di ox ole-7 0 * -indol]-2' (1 Ή) -ona

Uma mistura, de 1 f - (2~aminoet.il) espiro [ tt.ro [2,3- f] [1,3] benzodioxole-7,31-indol]-2 * (1 *H)-ona (0,2Gg, 0,62 mmol), 1,5- 396 dibromopentano (0,08 mL, 0,62 irunol) e trietil amina {0,17 mL, 1,23 mmol) , em THF (10,0 inL) , foi submetida a refluxo durante 15 horas e concentrada in vacuo até à secura. O residuo foi submet ide . a ci a c e t a t. O de 1 ]. e 11 ]. ) es .piro i (1' H) - ona . f Q u. · dar 0 co: mpost CD3OD) δ Ί Δ C\ : , J. 1, (s, 1H ) , 5,86 (m, 2H ') , 3, 95- atoçraíia flash eluindo com 10% de metanol em etilo para dar 1'-{2-piperidin-l-ro [ 2,3 - r][1,3]benzodioxole-7,3'-indo!]-2’ íue foi tratado com 4,0 M de HC1 em dioxano para (rrp 3H) , 6,51 (s, 1H) , 6,17 . 84 (m, 1H) , 3,66-3,37 (m, 3H) , 3,14-2,96 (m, 2H) , 2,06-1, 45 (m, 6H) ; liC RMN (75 MHz, CD3OD) δ 180,4, 157,5, 150,5, 143,8, 142,5, 133,9, 130,3, 125,3, 125,1, 120, 6, 110,2, 103, 9, 102, 9, 94,2, 81,4, 59,7, 55, 4, 54, 9, 53,9, 36,4, 24,2, 22,6; MS (ES + ) m/z 3 93 (M + 1) .

inte se de 1' ... [2... (r ;iridin-2-ílamino) -etil]espiro[furo[2,3-f] 1,3] benzodiox oee™ /, 3!-indol1-2'(l'H) -ona e 1 f - [2-(dipiridii 2 - r 1 amino)et1 3]benzodioxole-7,3!- Γ: d O 1 ] -2’ (1 ' H) O Π 3 Ο ΘCj li i Π '0O O procedimento descrito no 2XEMP LO 1 0 . 8 7, e f a z e n d 0 v a r i a ç õ e s não critica s usando J. f — {/. -amin oet.il) aspiro [furo [2,3-d] [1,3 benzodioxoie- 7,3’-indol]-2' (i'd) -ona P a r a substituir i! - (piperidin-4- ilmetil)espiro [ furo 1.2,3 — f [1,3] 397 benz odioxole-·. , 3 ' - i ndo 1 o _ 9 í (1 ! H) - ona e 2 -bromopi r;j d i r .a su bs ti. tu ir “brom Dbenz eno, 10 i obt. ida 1 ' - (2- ( air íno)-eti -1) -espiro [f- arof 2,3-f] [1,3]benzodioxole- / Ϊ ... in rio lj -2 ’ (1 H) ~ona como a ao da cr o mat O G ~£ co ΠΙΟ um s ó ] .ido br anco (5% ) : pf 61“63° C , 1 j_7 / 71. RMN (3 í (0 CD /“* "1 3) δ 8,0 5 (d, 1 } ;, 50- " & y ^ (m, 5H), 6,57 (dd, 1H ), (s / 1H) , 6, 38 (d, 1H) , 6,0. 3 (s, 1H) , 5,8 5 (s, 1H) , 5 , 84 li-i ), 4,84 (c -H 1H) , 4,7 9 ít, 1H) , 4,60 (d, 1H) , 4,1 r.; ... 0 >_· -) , 94 '1 T T ), 3,81-3 , 6 4 (m, 2h; ; 3C RM1 1 (75 MH z, Cu C13) δ 17 1 ΓΛ 8, 2, 156, 0, 149 0, 148, 0, 14 2,4, 142 ,38, 137, 4, 13 "1 o r\ 1, 124, 0, 12 3 Ϊ " f 119, 5, 1. -3,3, 10 9, 0, 108, 3, 10 10 1, 6, 93,7 f 80,5, 58, d 4 vb / .1. f 59,9; MS (E S +) m/2 4 í \ ; Z -j- ) * 1 1 - (; (c ipir idi n ”2”ilamino) -et.. .1)-es pi rc [ fu ro [ £ j n ,3] benze lioxole-7, 3 ! i ndol ] 2 ' (1 ' H)- ona f< Dl 0 Dti a a a ;gunda fra cção a pa ruir da c r ornatogr; if ia (31%) ; :>f 1 6 70 C; O RMN (300 MHz, CDC lo) δ 8,31 (dd, 2H) , / /li s * 8 ( d, < f 2 3 (t, 1H) > 7 7 Q - . / \j ... -6,83 (m, 7H} , 6,47 (s, 1H) , 5, 9 •7 ( <> Ϊ f 8 8 -5,81 ( t b 2H) , 4,73 (d, 1H) , 4,67-4,4 9 (τα, 2H) , 4 , 4: 6 6,50 ::omo -Η} , .Η) , 4f20 (t, 2Η) ; iJC RMN (45 ΜΗζ, CDC13) δ 177, 6, 157,0, .56, 0, 148, 8, 148,4, 143, 1, 142,3, 137, 4, 132,3, 128, 9, .23, 6, 123, 1, 119, 6, 117, 5, 114, 5, 109, 3, 103,4, 101, 6, 93, 6, >0,7, 58,2, 45,9, 39,5; MS (ES + ) χα/ζ 4 7 9 (Μ + 1) . 10,96 Síntese de terc-butil benzodíoxo.le-7,3 ' -índol. j carboxilato 4- [2- (2 ' -oxospiro [furo [2, .'(2!H)-11}-etil]pi.peri.dina- 398 ο^\

Seguindo ο procedimento como descrito no EXEMPLO 10, e fazendo variações não críticas, usando ierc-butiI 4-(2-( [(4- metr lfenil) "SU ilf oní 1]oxi}eti D -pipi ?ridi Π H " 1 -L W >_A d- - boxilat P ara subs tituir ] orc meto de 4 -fl \X lo . rober i z: n, O compc ;StO do ri t; alo foi obtido co rn um rendimern to de 95 O. * pf 173- i / 5 C, ]Ή RMN (300 MHs, c: dc : δ 7,31 {t, 1H ) , 7 ; -1- 7 (d, 1H) , 7,06 ( t, 1 .Γ3. } f 6,88 (d, 1H ) , 6,51 (s, 1H), 6, 10 ( A f 1 H) , 5, 90- -5,84 Ç m, 2 H.) , 4,90 (d, 1H ) í 4,65 (d, 1H) , A / ''X ” '-· . ! 6· 4 (m, 4 H) , 2,75-2 , 58 (m, 2H) , 1,85-1 ,o 9 ím. 16H); i: c EMN ( 7 5 MH: x, CD C13) δ "1 J_ / —j ,5, 156, 0, 155, 0, 143 ,0, 142,' 142 ; ^ f 132 , /p f ^ / 123, 0, 12 4 ,2, I.Z. S) F Δ 1 Q λ + -L ? 5, 108, 6, 103,0, 1 01, 6 r 93 , 8, 80,5 , 79, 5 0 / f 38,0 / —1 r V ϊ 3, 3, 32,1, 31, 9, 28, b; P ÇESe) m/z 5) (I Ά -f 23) , 333 (M - 100) . EXEMPLO 10.97 x d i n -4-ile j — z pi n-o Síntese de clorídrato de 1.5 — (2 espiro [ fu.ro [2,3- f 1 [1,3] benzodioxole-7,3 '

11 (2 ' -oxospiro[furo )-11)-etil] piper: dioxano (5,00 rnL)

O w> 399 adicionado 4,0 M HC1 em dioxano (2,00 mL, 8,00 mmol) . A mistura, foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, seguida pela adição de éter anidro (40, 0 mL) . O sólido branco precipitado foi filtrado, lavado com éter e seco para dar o c o rapo sto do t i tu lo (0,75 O / 0*i .x j. %) : Ή i 3M N (300 MHz, C D30 D) 5 7/37 (t, 1H), 7,20- 7,07 ( TI./ 3 H.) f 0/ 52 / \ ^ , 1H), 6,10 ( ib 1H) , 5, 8 6 (s, 2H), A O 37 , w .J (d, 1H ) , 4 / í 7 (c ., 1 d) 7 O -3/75 (i pi 2H) , 3,45- 3/33 (m. 2H) , 3, 01- ' ^ r 35 (m. 2 H) f o 7 ti; ^ , d. J 2,01 (ir 2H) , co 1-0 í 1,37 (m, 5 H) ; 13C Ri ΊΝ (75 MH ί p U ;d d") D) δ 17 9/8, 15 7 7 l p ^ f 150,4 1 Δ 7 Ί p ± i r < f 14 3. 4, 13 3, 6, 130, 35 '-J P 1 7 4 9 — 1 P f 124/8, 12 0,8/ 1 0 t i Γι o 7 Ί n 9 Q q Δ 0 R1 4 5 Q R 4S 9 9 R R 944

f — --- f P -1- — f - P - Λ f -1· P At f ^ P f ‘-i ^ p ^ U f U ? --1 ^ f “ J

2, 9, Ο Δ 7 - Λ P P 31,4, 59 MS ( E S r- ) I n/z 393 (M Síntese de cloridrato de 1'-[2-(l-ciclopentilpiperidin-4-il)-eti1]espiro[furo[2,3-r][1,3]benzodioxole-7,3’-índol]-2'(1!H)- o na.

HCI A uma s > v.7 luÇãO ce ciclopentanc a n a (0,04 mL, 0/45 mmo 1 O ! trietr 1. ami n ci (0,1.2 mi, , 0,84 mmo1) em dicloroet ano ( 5/ 00 mL) foi adi cd r-> 'f\ 23 r~\ r'} sloridrato de i’···; 2 -pipe ri d.in -4- iietii) espir o [furo [d - f ^ - f 1 í 1, 3 ] benzodioxoie :""" 7 , 3 ' -indo Ί] - 2 ! {1 ’ H) -ona / \ ' P. ' Q í; f L Δ Cj / 0 ,2 8 mmo1} e í triacetoxibc rrohldreto de sódio ( 0,10 O , 0,45 mrr 1.0 ,j. } v E .ΠΊ i. s L .ura de reaccã. ih 1' Γ7 Ϊ agit ad.a durante i ‘O 7 f ara.s e O·- cn centraria i n vacuo até à sec ' ϋ. .T.' 3. . 0 Γ β S 2. G u O foi submet :id<: a a crornato grafia flash eiui nco com 3. C Θ 7 0 7 0 de e ílo/me tan ol/hidróxido de amónio (1 5/1/0 .1) p rara 400 dar 1 ' r p / 1-ciclopentilp ' .i. pe ridi n-4- zl } -et 11 j esp í i ; b-i [ r , 3 -f] [1,3 ] benz odi OXO.l e-7,3'- 1 UG O.i j - 2 ’ (1 ' H ) "on a, c 0140 um. só li do Orar iço, que foi tratao ia ::om ; 1, o : M de I .7 pz em dioxano para dar o compo s t o cio titulo / \ 05 g , 32 7 de r endime nto) : >-'N -f 153- 155 O e / J'H rm: N (300 MHz, Cf ROD ) δ ' / , d) / S \ ;-· H ... :Λ. f 1H) F ’ , 2 J. — /, 08 (np 3 H) ! 6, 5 9 i < 5, 1H) , 6,11 ( s / 1H) , 5,8 . O (s, ih: ’ ! 5, 87 ( s f 1H) , 4, 83 ( d, i H), 4,! 5 9 (d, .H) , 3 , 98~. "< ^ / 75 ( Mb 2H ) , 3,6 8- 3,38 (m , 3H ) , 3, 01-2,83 (m, 2 H) r 2,25 “2,0 Q 0.' (m, 4H) f 7 92-1, w> / (m, 11 H) ; i:,c RMN (7! s iVÍV-py .j l a: ^ F ( 319/ PD) δ 1 7 9 Q / f 15' 7 b 1 F i 7 150, 4, 143, P 'J, 143 /; F 133,6, 130,3, 124,9, 12 '4, Q 12 0 , 8, no, 3, 3 rt p o ? >—) ' f 103, 0, 94 ,3, 81, 4 , ό 9, r f 9 >< O O F O o o f 6, 34, g, ^ f -3 n f rc vi F 30,6 S -J 0,5, 29,4 , 24,/; MS (ES+ rn/z 4 61 (M + 1 PVÍ?%ifTíT Λ ΒΛαΜγ liv 10, 99 Sínt ese άξ 5 Cl oridrat Q\ cl^ 1 f “12- (i-i S C j propilp ipe ridin- 4 - i í.) e til ] esp iro[f uro [2,3-i [1 , 3 ] b eazo da. oxol , 3' -indol ]-

S egz ín d. o Q V ocediniento com c r 11 o no EXE MPLO 10 '38, f a z sz r-1 H o vai. iações não cr .11. i c as, .til rz a. se tona para S U bsti tu.i r ciclope .0. l 3. Τι ΰ 3.; C 7 CO rapo st. O d.O 17 m i .1 o foi Ob ΐ I.do (4 2%) como um s ó 11 do branco pf 15 D - 15 6 ° C; 1H RM 4 (3 0 r\ MHz, CD 30D) δ 'b ‘ F 37 (t, 1H), 7,21- 7,08 (m / 3H) , 5, 53 (s , 1H) l 6,11 (s , 1E ) , "·' / 37 (s, 2H) , 4,84 (d, 1H) F 4, 69 (d, 1H) P QQ- Ó F ! ú (rr •Ç 7^ f ^ 5 7 »-·' f 58- 3,38 (m, 3H) , 3,05 zp Z JT 8 5 (rn, 2H$ , xp -·- f 23-2, 0 9 2H ) , 1 , 81 -1 ,44 (m, 5H) , 1,35 íd, t Γ \ * 1 3 1- .ÍTs MN 15 MHz, cr 73OD) δ 17 9, 8, 1 rc 7 , O F L 50, 5, 143, 8, 14 3 A r ^ , 133 13 d P vi F -o r 12 5,0, 401 124,8, 120,8, 110,3, 103,7, 103,0, 94,3, 81,4, 59,8, 59,6, 38, 6, 34,2, 32,7, 30, 6, 30,5, 24,2, 16, 3. 15,4; MS (ES + ) m/z 435 ÍM 1) . EXEMPLO 10.100 Síntese de cloridrato de 1' - [ 2-{1-ciclo'but i Ipipe.r. id.in-4 -il)etil]espirolfuro[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-2' (1 ’ ff) -ona

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 10.98, e fazendo variações não críticas, utilizando ciclobutanona para substituir ciclopentanona, o composto do título foi obtrdo (31%) como um sólido branco: pf 158-i60°C; 1H RMN (300 MHz, CDjO d) δ ' / ! ( Ο , 1 U ) , 7,21-7,05 (m, 3H), 6,52 (s, 1H) , 6, 10 í s, 1H) , M f 0 0 (s, 2H) , 4,83 íd, 1H), 4,67 (d, 1H) , 3,98- 3,39 (m, 5H) , 2,85 -2,59 ít r, 2H) , 2,43-1,4 2 (m, 13H) ; J-’C RMN (7 5 MHz, CD3Ou ο δ bO co 157,6, 150,4, 143,7, 143,4, 133, 6, >0,3, 124,9, 124,8, 120, 8, 110,4, 103, 8, 103, 0, 94,2, 81,5, cr, c: Ο V r .J r ; O p cr, Π Q o Q /0 O 4 /1 * f t·' f ^ ^ f '> r ^ ^ r O F -2 *3 F -± t O c: ’ ^ f ^ ? ; (Ί 1 2 ^ 8 ! zl 4 '

' ' F 2- f iC y., F Ό f ~ * / - F

) m/z 447 (M EXEMPLO 10,101 ntese de cloridrato de 1'-{2- [1 )piperi d. ir a — 4 — i1] etil}esp iro[furo[ 3 ’ - i.nd.c Md - -2’(1'H)-ona t rahidro-2H-piran-4-r] [ 1,3]benzodíoxole- 402

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 10.98, e fazendo variações não críticas, usando tetrahzdro-íH-piran-i-ona para substituir ciclopentanona, o composto do título foi obtido (45%) como um sólido branco: pf 168-170°C; XH RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,3% (t, 1H) , 7,21-7,06 (m, 3H) , 6,52 (s, 1H) , 6,11 (s, IR) , 5,86 (s, 2H) , 4,83 (d, 1H) , 4,67 (d, 1H) ,

4,12-3,31 (m, 9H) , 3, 05-2, 85 (m, 2H) , 2,25-1,45 (m, 11H) ; l"C RMN (75 MHz, CD3OD) δ 179,8, 157,6, 150,4, 143,7, 143,4, 133,6, 130,3, 125,0, 124,8, 120,8, 110,3, 103,8, 102,9, 94,3, 32,7, 30, 6, 30,5, oi,4, 6 /, 2, 6s, 1, o9,8, 5u,7, 38, d, 04,2, 2 8,7; MS (ESI) m/z 4 7 7 (M + 1), EXEMPLO 11 Síntese de 4 - [ (2 ’ - oxospi.ro [ furo [ 2,3 - f] [ 1,3 ] ben zodioxole-7,3 ' indolj-1’(2'H)-11)metil]ácido benzóico o-

no Ex ernplo r w , e fazendo ando meti 1 4- E (2 1 - 7 ϊ _ ' / indol ] -1 (2 > H) -ii) 0 tf. Ί .1. O 2 - r í 2 -oxospi.ro oi] -1 ’ (2 ’ H) - i .) -metil Ei .ido ( 100%): :u I RMN (300

Seguindo o procedimento variações não críticas, • cl T. cI. metil]benzoato } [furo[2,3 - f] [ 1,3]1 benzoato, o compo; 403 MHz, Vx dci3) δ 12,96 (s, 1H), 7 , 90 (d, /Λ v v t z n, i, 7,43 (d, 2H) / ' , 22 (t, 1H ^ η λ n ! í is···1 (d, iH,t , 7,00 í t, 1H) , a 94 (d, 1H) , 6, 68 (s, 1H) , b e 21 (s, 1H), 5, 90 (s, 2H1 í , 4, 98 (s, 2H) , 4,7 6 f A. Bq, 2H) ; 3C RMN (75 MHz, CDCij) δ 17 7,4 d 167,5, 156, 0, 148 , 9, 142, /* O t 142,3, i—1 i—1 co 132,1, 1 30,5, 1 3 0, 3, 129,3, 127 , 7, ]_ 9 4 j 2 / j. z! f i F 120,1, 1 .09,9, 1 .03, 5, 1 ^1/ 9, 93, 8, 80,4, 58 f \J p 43,4. EXEMPLO 12 Síntese de N- (3-fluorofeníl)-4-[ (2 ' oxospíro [furo [2,3~f] [1,3] benzodíoxole-7, 3'-indol]-1' (2'H)-il)metilj benzamida

A, Preparação da solução de reserva d.e 4-[ (2 ;-oxospíro [ furo [2, 3-.f] [ 1, 3] benzodíoxole-7,3 1 - indol j -1 1 (2 1 H) -li) metil j cloreto A uma pasta agitada de 4- [ (2'-oxospíro[furo[2,3-f] [1,3] benzod.íoxole-7, 3 ’ -indol] -1' (2 H) -11} metil ] ácido benzóico (2,0 8g, 5,00 mmol) Cl· jr> clorofórmio seco (50, 0 ml,) foi. adicionado cloreto oxalilo (0,95g, Ί u r·. 1 r ^ ^ mmo1) à temperatura ambiente seguida por 1 gota de DMF. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, e evaporada até à secura in vácuo, 0 resíduo foi dissolvido em. díclorometano seco (60,0 mL) para formar uma solução de reserva de cloreto á c r d o ρ a. r a u t r 1 r z u o a. o . 404 5. Síntese de N- (3-fiuorofen.il)-4-[ (21-oxospirojfuro[2,3-f] j 1, 3 ] benzodioxole -7,3 ’ - indol-1 ; (2 1 H) -il) metil ] benzamicla A uma solução de 3-f luorof enilamina (0,02 mL, 0,24 mrnol) em diclorometa.no seco (2,00 mL) e trietilamina (0,05 mL, 0,32 mmol) foi adicionada a soluçam de reserva, do cloreto (2,0 mL, 0,081 M em drclorometano), acima obtida, à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 h, lavada com 15% de solução de HC1 e água. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na^SCg e filtrada, 0 filtrado foi concentrado in vacuo até à secura.. 0 resíduo for dissolvido em acetato de etiio, e o produto foi precipitado pela adição de hexanc. 0 sólido branco foi filtrado e recolhido para dar o composto do titulo (0,06g) com urn rendimento de 70%: "H RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,30 (s, 1H) , 7,83 (d, 2H) , 7,58 (ddd, 1H) , 7,38 (d, 2H) , 1,21-1,23 (m, 2H) , 7,21-7,16 (m, 2H) , 7,04 (dt, 1H) , 6, 85-6, 78 (m, 1H) , 6,74 (d, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 6,10 (s, 1H) , 5,77 (d, 1H) , 5,68 (d, 1H) , 4,97 (ABq, 2H) , 4,76 (ABq, 2H) , MS (ES+), m/z 509,1 (Mel).

J>(V

Os compostos listados na tabela seguinte foram preparados utilizando o procedimento semelhante ao descrito no EXEMPLO 12, Como observado anteriormente, os números dos compostos irstados abaixo não correspondem aos números dos compostos fornecidos nos Esquemas de Reacçâo gerais, acima.

Composto Númer0 Nome ms (m/z, ra+1) 500 N- buici 1--4-- Γ (2' -oxospíro [fiuro [5,3-- f] [1,3 j benzodioxole-7,3'--índoi] -lf (2' H) - i I) metil ] benzamicla 4 71,2 501 N- (3-fluorobenz±l) -4-· [ {20 --cxospiro f f uro [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-lr (2* R)-il)metil]benzamida 52 3, 1 502 1' -(4-(piperidin-l-ilcarbonil)benzil]espiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indo 1]-2' (1!H)-ona 4 83,2 405 503 N, N- diisopropil--4- f (2' -oxospiro [furo [2,. 3-- f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1! (2’R)-il}metil]benzamida 499, 1 504 N- (4-clorobenzil) -4- [ (2' --oxospiro [furo [2,3-f] [1, 3] benzodioxole-7,3'-indol]-1! (2’R)-í1}metil]benzamida 54 0, 1 505 N- (3-clorofenil)-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3- f) [1, 3] benzodioxoie-7,3'-indol]-1! (2’R)-í1}metil]benzamida 52 6, 1 506 N- (2-fluorofenil)-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxoie-7,3'-indol]-1' (2’H)-í1}metil]benzamida 5 09,2 507 N- (2-etilfenil)-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxoie-7,3'-indol]-lf (2' R)-il}metil]benzamida 519,2 508 N- {4-etilfeni1)-4- f(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxoie-7,3'-indol]-lf (2' R)-il}metil]benzamida 519,2 509 N- (4-metilfenil)-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxoie-7,3'-indol]-lf (2'R)-il)metil]benzamida 50 5,2 510 N- (3,5-dimetilfenil)-4-[(2' -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3f-indol]-lf (2'H)-r1)metilΊ benzamida 519,2 511 N~ (2,3-dimetilfenil)-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxoie-7,3'-indol]-1'(2'Π)-il)metil] benzamida 519,2 512 4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol] -1' (2f H) -il) metil] -//-pentilbenzamida 4 8 5,1 513 4- [(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol] -1' (2f H) -il) metil] -//-propilbenzamida 457,1 514 W-isopropil-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-lf (2'R)-il)metil]benzamida 457,1 515 N- isobutil-4- [ {2'-oxospiroffuro[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-lf (2'R)-il)metil]benzamida 4 71, 1 516 N-haull-4- {(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-lf (2'R)-il)metil]benzamida 4 99,2 517 N-ciclohexil-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-fj [1,3] benzodioxole-7,3f-indolj-1'(2'H)-i1)metil]benzamida 4 97,2 518 N-ciclορentil-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indolj-1' (2'H)-i1)metil]benzamida 4 83,2 519 N-beptil-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indolj-1' (2'H)-i1)metil]benzamida 51 3,2 52 0 N- ;2-metoxibenzil)-4-[(2'-oxospiro!fure[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indoi]-1' (2'H)-i1)metil] benzamida 535,2 521 N- (2,6-dimetilfenil)-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7, 3 ’ -indol]-1' (2' H)-i1)metil] benzamida 519,2 522 N- (2-metoxifenil)-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indolj-1' (2'H)-i1)metil]benzamida 521,2 5 2 3 57-cicfLopropi 1-4- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indolj-1'(2'H)-i1)metil]benzamida 4 55, 1 52 4 N-{3-metoxipropil)-4-[(2' -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-1ndol]-1’ (2f H)-i1)meti 1] benzamida 4 87,2 406 52ο 4-- f (2' -oxospiro [ furo [2 3- d] [1,3 ] benzodioxole-7,3' -indol] -1' \2! H) -il)metii] -N- feniibenzamida 491,2 526 17- (2,4-diraetilfenil) 4- f (2' -oxospiro [furo [2,3-£) [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2' H)-il)raetil] ben zamida 519,2 527 4-[(2r-oxospiro[furo[2,3-£} [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]~lf (2r H)-il)raetil]-27-(tetrahidrofuran-2-ilraefcil)benzamida 499,2 52 S N,. N-áibenzii-4- { (2 ! -oxospiro [ furo [2,3-d] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' {2’ H)-il)meti1]benzamda 595,2 52 9 17- [2- (dietilamino) etil] -4- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-r] [1,3]benzodioxole-7, 3'-indol]-1' (2' H)-il)metil] ben zaraida 514,2 530 /v-riietil-4- [ {2’ -oxospiro [furo [2,3- f] [1,3] benzod ioxole-7, 3' -indo 1 ] -1' (2. ’ Η) -11) met i 1 ] ben zaraida 429,2 531 4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-r][1,3]benzodioxole-7,3!-indol ] -1! (2'H)-il) rae til ] -27- [ 3- í trif luoromet 11) feni 1 ] benzaraída 559, 1 532 /v-etil-4- [ {2f -oxospiro [furo [2,3-d] [1,3] benzod ioxole-7, 3' -indo 1 ] -1' (2. ’ H) - il) met i 1 ] benzaraída 443, 1 5 3 3 N- {3-etoxípropil)-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-d] [1, 3] benzod ioxole-7, 3' -indo 1 ] -1' (2. ’ H) - il) met i 1 ] benzaraída 5 01,2 534 27- (4-raetoxibenzi 1) -4- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol] -1'(2'H)-il)raetil] ben zaraida 535,2 535 27- (3,5-diciorofenil) - 4- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-d] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2' H)-11)mefcil] ben zaraida 560,2 536 4-[(2' -oxospiro[furo[2,3-d] [1,3]benzodioxole-7,3'-indo.].] -1' (2'fl) -il) rae ti 1 ] -íV-p.i. ridi n-3-1 ibenzam ida 4 92,2 53S N- (i-metilpentii)-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-d] [1, 3] benzod ioxole-7,3'-indol]-1' (2 ’ H) -il) met i 1 ] benzaraída 499,2 5 131 4-[(2' - oxospiro[furo[2,3-r] [1,3]benzodioxole-7,3!-indol ] -1' (2' H) -il) raefcil j ~N~ (2,2,2-trifluoroet.il) ben zaraida 4 9 '1,2 5 4 0 4-[(2' - oxospiro[furo[2,3-r] [1,3]benzodioxole-7,3!-indol ] -1' (2' H) -il) raefcil] -27- (piridin-4-ilmetil) benzaraida 506, 1 541 27- [2- (3-clorofenil) etil] -4- [ (2r -oxospiro [furo [2,3-d] [1,3 j benzodioxole-7,3 ' -in do 1 j -1' í 2 " H) - .i. 1) rae t i 1 ] benzaraida 554 54 2 N- {2-fu rilraeti1)-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-dj [1,3] benzodioxole-7,3'-indo1]-1' (2' H)-il)meti 1]benzaraída 4 95, 1 5 4 3 27-(3-fluoro-2-metiifeníl)-4-[(2!-oxospiro[furo [2,3-d] [1,3] benzodioxole-7, 3' -indol j -1 (2' H) -il) rae til j ben z ata:!, cia 523, 1 544 N-hexi 1-N-rneti 1-4- [ (2’ -oxospiro [f uro [2,3-d] [1,3] benzod ioxole-7,3' - indo 1 ] -1' (2 ’ H) - il) metil ] benzaraída 513, 1 5 4 5 27- (3-isopropoxipropi 1) -4- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-d] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2’H)-il)mefcil] benzaraida 5.15,2 54 6 N- (2-etoxiet.i.l) - 4- [ (2’ -oxospiro [f uro [2,3-d] [1,3] benzodioxole-7,3'-indo 1]-1' (22 H)-il)meti 1]benzaraída 4 87,2 407 547 17- (ciclopropilraetil) --4- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-- 27 [1,3]benzodioxole-7, 3'-indol]-1'(2'H)-11}metil] ben za.mida 4 69, 1 54 8 N- (4-metoxifenii)-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-í] [1, 3] benzod ioxole-7, 3' -Indo 1 ] -1' (2. ’ H) -11) met 11 ] benzamida 521,1 54 9 N-ciclobutil-4-[ (2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2’R)-11}metil]benzamida 4 69,1 550 17-(2,2-difeniletil)-4- [(2'-oxospiro[furo [2,3-fl [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' {2’ H) -il)metil] ben za.mida 595,2 551 i7- [2-(4-fluorofenil)etii]-4-[(2! -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,37-indol]if (2'H)-il)metil] ben za.mida 537,2 b 5 2 17-(ciciohexilmetil)-4-[{2'-oxospiro[furo[2,3- f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2' ff)-11}metil] ben za.mida 5.11,2 b b -5 17-(2-fiuoro-4-metiifenii;-4-[(2f-oxospiro[furo[2,3-f ] [ 1,3 j ben zodl oxo 1 e - 7,3 ' - i.ndo 1 j -1' í 2 ' H) - i 1) me t.i 1 ] ben z a.mida 52 3,2 554 17- [2- (4-metilfenil) etii] -4- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-f ] [ 1,3 j ben z odl oxo 1 e - 7,3 ' - i.n do 1. j -1' í 2 ' ff) - i 1) me 1.1.1 ] ben z amicia 533,2 555 M- {2-etilbutil) - 4- [ (2’ -oxospiro [furo [2,3-27] [1,3] benzodioxole-7,3'-indo]1' (2'H)-i1)meti 1]benzamida 4 99,2 556 N-benz11-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-fj [1,3] benzod ioxole-7,3'-indol)-1' {23 H)-il)metil]benzamida 505, 1 557 N- (2-metoxietii)-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f) [1,3] benzod ioxole-7,3'-indol]-1' (2 ’ H)-il)met11]benzamida 47 3, 1 558 1'-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)benzii]espiro[furo [2,3-f] [1,3 j benzodioxole-7,3f - indol) -2' il' H) -o:na 4 85, 1 559 17- (1 -benziIpiperidin -4-i 1) - 4- [ (2' - oxospiro [furo [2,3-27] [1, 3 ] benzod ioxole-7, 3' -indol] -1' (23 H) -il) meti 1]benzamida 588,2 560 17- [2- (4-metoxifenil) etii] -4- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (23 H)-il)metil] benzamida 54 9,2 561 4 - [ (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodl.oxole-7,3' -indol]-13 (23 H)-il)metil]~N~ [2-[trrfiuorometil) feni1]benzamida 559, 1 562 17- [ 4- cloro-2- (tr.i. f luorornet 11) fenil ] - 4- [ (2 ’ -oxospiro [ furo [2,3- 27 [1,3] benzodioxole-7, 3' - i ndol ] -1' (2' l-l) --il)metil]benzamida 594, 1 n, «v v 17- [4-fluoro-2- (tr.i. 1:1 uoromet i 1) fen.1 i]-4-[(2'-oxospiro [ fu r o [2,3-- i: ] [1,3] benzodioxole-7, 3 ’ - i ndol ] --· lf (2'11) - il} metil ] benzamida 57 7, 1 564 N- (2-cianoet.il) - 4- { (23 -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indo1]-1' (23 H)-il)meti 1]benzamida 4. Ό CJ , 1 565 N- [ (IS) -1-ciclohex i leti.I ] -4- [ {23 -oxospl.ro [ furo [2,3-f] [1,3] benzod ioxole-7,3' indol ] -1' {23 /-/) -il)metil] benzamida 525,2 566 N- {(1R)-1-ciclohexiletil]-4-[(2'oxospiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indo1]-1' (23 ff) -il)metil] benzamida 52 5,2 408 567 Ν~ (2,4-difluorofenil) -4 [ (2' -oxospiro [furo [2,3-- 27 [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil] ben zamida 527,1 568 N-(2,3-dihidro-lJí-inden-l-il)4-[(2'-oxospiro[furo [2,3-27 [1,3] benzod!oxole-7 , 3' - indol ] -1r {2^7)-11) met11]benzamida 531,2 569 4-[(2' - oxospiro[furo[2,3-r ] [1,3]benzodioxole-7,3!-indol]-1' (2' H)-il)mefc.ilj-N- (2-tienilmetil) benzamida 511,2 57 0 N- { (l-etilpirroiidin-2-il)metil]-4-[(2r-oxospiro [ furo [2,3-fJ [1,3]benzodioxole-7,3' - indol] -1' (2Ή) -il)metil]benzamida 526, 2 57.1 4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzod ioxole-7, 3' -i ndol ] -1' (2 ' H) - i 1) meti 1 ] -77- {4-propilfen i 1) benzamida 533,2 5 7 2 17- (2,5-difIuorobenzil) -i- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-f ] [ 1,3 j ben zodi oxo 1 e - 7,3 ' - indo 1 ] -1' (2 Ή) - i 1) me t.i I ] benzamida 541, 1 5 7 3 N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-i1)-4-(2’-oxospiro[furo [2,3-r] [1, 3 ] benzod ioxol.e-7, 3' -indol] -1' (2’ H) -il.) metil]benzamida 531,2 57 4 N- {2,5-d.i. i: luorofen i 1) - 4- [ (2' -oxospi ro [ furo [ 2,3-.f ] [1,3]benzodioxole-7,3' -indol]-1 ' 12’ H)-il)metil] benzamida 52 7, 1 5 '7 5 4- [ (2' -oxospi ro [ fu ro [ 2,3- f ] [ 1,3 ] ben z odi oxo J.e-7,3 ’ -indol] -lf (2' H) -il) metil] -N- [4- {tr.ililuorometil) benzil]benzamida 573, 1 57 6 4- f (2'-oxospiro[furo[2,3- f] [1,3]benzodioxole-7,3' -indo 1 ] -1' (2' H) -i.1.) mefci 1 j -N~ [2- (2-1ieni 1) eti 1 ] benzamida 52 5, 1 r, ’η ’η -J I 1 4- f (2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7, 3' -indol]-1' (2f H) -il) metil)]-W- (piridin-3-ilmetil) benzamida 506,2 4- f (2' -oxospi ro [ fu ro [2,3- f] [1,3] ben z odi oxo le-7, 3' --· indol]-1'(2fH)-il)metil]~N~[2-(trifluorometil) benzil]benzamida 57 3,1 57 9 N~ [2 -(4-clorofenil)etil]-4-{2’-oxospiro[furo[2,3-£] [1,3] benzodioxole-7 , 3' -- indol ] -lf {2’ H) - il) metil ] benzamida 5 54 580 4- [ {2'-oxospiro[furo[2,3-£] [1,3]benzodioxole-7,3' -indol ] -1' (2 ' H) - il) metil ] -N- (2-pirrolidin-l-iletil) benzamida 512,2 581 N- {3-metilpiridin-2-il) -4- [ (2' -oxospiro [furo [2,3--Í7 [1,3] benzodioxole-7,3’ - indol ] -1' (2Ή) -il) metil ] benzam ida 5 06, 1 582 N- [ 3- (dimetilamino) propil ] -77-metil-i - [ (2 ' - oxospiro [furo[2,3-í3 [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2'H)-i1)met11]benzamida 514,2 583 N-l, 3-benzodioxol-5-il-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-r] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil] benzam ida 535, 1 584 N- (2-morfoIin-i-iletil)-4-[(2’-oxospiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2/ Η)-i1)met11] benzamida 52 8,2 585 1' ~{4-[ (4-pirimrdín-2-iIpiperazin-i-il)carbonii] benzil} espl.ro [ f uro [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' -i ndo.]. ] -2 ' (1/ H) -ona 562,2 409 5 S 6 4- f [2' -oxospiro [ furo [2 3-f] [1,3 ] benzodioxole-7,3' --indol]~1'\2!H)-il)metil]-N-l,3-tiazol-2-ilbenzaraida 498, 1 587 N- (6-metoxipiridin-3-il) -4-- [ (2f -oxospiro [furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol] -1'(2'H)-il)raetil] ben zamida 522,1 588 N~ [3,5-diclorobenzil) -4- [ (2' --oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' - indol]-1' (2' H)-il)raetil] ben zaraida 'd / 4 , 1 5 8 3 N-l-naftil-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indo 1]-1' {22 H)-il)meti1]benzamda 541,2 590 1' - (4- { [4- (1,3-benzodioxol-5-ilntetil) piperazin-1-il]carbcnii}benzil)espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3!-indolj -2' (1' H)-ona 618,2 5 91 N-(4,6~dimetilpiridin-2-il)-4-[{2’-oxospiro[furo [2,3-fj [1,3]benzod ioxole-7,3"-indol]-1' (2’ H)-il) met i1]benzamida 52 0,2 592 4-[(2’-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indo.].] -1' (2' H) -il) rnet.il] -/7-p.i. rirriidin-4-i 1 benzamida 4 93, 1 5 9 3 N-(5-raetil-l,3-tiazol-2-il)-4-[(2'-oxospiro[furo [2,3-rj [1,3]benzod ioxole-7,3"-indol]-1' {22 H) -il) meti 1]benzamida 5.12,2 5 9 4 N-(2-ciano-6-fluorofenil)-4-[\2!-oxospiro[furo[2,3-£] [ 1,3 j ben zodl oxo 1 e - 7,3 ' - indo 1 j -1' í 2 " H) - i 1.) me t.i I ] ben z arrrida 534, 1 595 N- {4-metilbenzil) - 4- [ {22 -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzod ioxole-7,3'-indol]-1' {22 E)-il}meti1]benzamida 519, 1 596 N-[3-(id-imidazol-l-il)propil]-4-[(2'-oxospiro [furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2'H)- il)metil]benzamida 523, 1 5 9 7 N- (4-morfolin-4-ilfenil)-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-£} [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1! (2r H)-il)metil] benzaraida 576,2 5 9 8 1 ’ - { 4- [ {4-m.ef í Ip.i.perazin-l-i 1) carboni 1 ] benzi 1} espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodl .oxole-7,3'-indol]- 2 ’ {1s li) -ona 4 98,2 5 9 9 N- (5-ciclopropil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-4-[(2' -oxospiro [ fu ro [2,3- f) [1,3] benzodioxole-7, 3 ’ - i ndol ] --lf (2! E)-il)metil]benzamida 539,2 Síntese de 1 * - (3-hidroxipropil) espiro [furo [2,3-jt] [1,3 benzodíoxole-7, 3'-índol]-2’(1H)-ona

410

Uma suspensão de 1'-[ 3-(benziloxi5-propil]espiro[furo [2,3-f] [ 1, .3] benzodioxole-7,3 '-indo! ]-2 ' (1 ' .fí) -ona (6,27 g, 14,5 mmoi) e 10% de Pd/C (0,5 g) em MeOH (150 mL) foi hidrogenada sob pressão normal de hidrogénio durante a noite e filtrada através de uma. camada de celite, 0 filtrado foi ín vácuo até á secura.. 0 resíduo foi cristal! z ado e éter para se o3 ster o composto dc ) título (4,S 2 g) íl. Ido branco com um rendimento de 98%: 1H RMN (300 . n! MHz, CuCÍ3) δ /, 38~6, 95 (m, 4H} , 6,49 (s, 1H} , 6 4,37 (m, 1H) , 4,63 (m, 1H) , 4,01-3,81 (m, 2H) , 3,62 (t, 2H) 8 9 [ b -T.’ ; J. . H), 1,99-:. 1.,91 (m, 2H) ; 13C RMN 8,8, 156, 0, 14 8 , a, 142,4, 142,1, 132 4,1, 123, < h 119,0, -h 0 G y O f .1 . U 3 / p.’ ; J- p.’ 1 f O y 29, 8; MS (ESI) i v/z 34 0, > l (M + 1) . o r q - -·- 0 f f 58,3, EXEMPLO 14 Síntese de 3-(2 '-oxospiro[furo[2,3-fj [ 1,3jbenzodioxole-7,3f -indol]-1' (2'H)— i1)propanai A uma solução de 11 -(3-hidroxipropil)espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3 !-indol] -2 ' (1 ’ H) -ona. (4,82 g, 14, ( rnmo 1 ) , em drc lorometan p (15 0 m.L ) , foi adieior lad.o 1,1,1 tria cetoxi-1,1 ~ dihidro-i benziode )X< 01 ~ J ( 1 H) -ona ( /, u g , lo, mmol ) a 0 ° 0 . A mistura res ultante f oi agi rtada a 0°C durante 4)i, diluída con Ί tl C Θ t cl S O de e 111.0, lo. -.i.vada sequenci almente co: η r\ c U 'o de solução de Na2S2 02, MaHCOj o.' 3. tu rad 0 e s a. 1 · moura, sec filtrado foi concentrado ín sobre Na2SCn anidro e filtra vácuo até à secura . 0 resíduo f: il submetido a cromatogralía flash e 0 oroduto f 0 i reer1 sta 1 i zado a partir Π y-\ r< p v y-\ r O ri p etilo/hexa nos oa.ra d. ar o compost. o do título (3 ,86 g) com um rendimento de 80%: li RMN (300 MHz, CDCÍ3) δ 9,83 (s, 1H), 7,33-6,92 (m, 4H) , a 4 8 (s, ÍH), 6,08 (s, 1H), 4,86 (m, ÍH) , 411 4, 6 1 (πι, iH) , 4, jl 5-3, 98 (,m, 2H) , 2, 9 / -2 , 84 (m., 2η) , MS {ES +, rn/z) 33 8, 1 (M -l· 1} . EXEMPLO 15 Síntese de 1' - { 3 [ (cicl opropi 1 [ meti 1) amino ] prop.il) espiro [ furo [2,3-f ][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2'(1’ ff)-ona

A um ci c; q iuçã 0 de - (2 f -oxospiro[i uro [2,3-f'j Γ 1 t -L f 3] ben zodioxole-7, ú * -i nd olj _ d Ϊ (2 ’ H ) -11 )propanai í 0 , 0 7 g, 0, 20 ramo i.) f em TH.J 5, 0 0 ml ) ! f 0 i adicronad 0 íaminom Θ 0 .Ί. D cic lopropan 0 í r 3 0 mrno D Cl· t r i a. Cl· τ“ -j p γ- c-·, \ id.reto de M p — í 0, 26g, 0, C C\ W 'ff mm ti 1 0 Aí D Ó S agitaçc lo durante a noite, f oi adi c i oncicio 4-fe ni lc xr ben de i d 0 li gado GO pó limero (0, 2 5 Cj j 0,1 8 mm o.l) . De rpc. 1 í de ou- :.ra. agis ação durar te a noit .e, ci mi s tura foi dri u í cie. c om é tft r (1 •J / ff ml) e filtrada. 0 fil trado foi concen d bC ff 0 Π O u O at 2 à secura. 0 residuo f or rec ris t a11z 3.0.0 ps .ra c lar ff oomp isto do titulo {0 f0 5g) c om um rendimento de 62 0. como um S O j. ido branco: JH RMN (300 pp A, f CDC 13) δ 7, 3 2 - 6 , 9 X) (m / H) , 6,4 O i r ^ \ fc , 1H) , 6, 1. 2 (s, 1H) , 5, 83 (m, 2H), 4, 86 ( m, H) , 4 ; O Ll (m, 1H) r b f '3 ! ” ò y ! / (m, 2H), A. w 7 - 2,8 0 (m, 2H ) , 2 , 6 χ- "" 5 6 (m, 2H) , 1, 02-0, 94 (m, 1 ί-Π 0 ff ^ 2-, ; w / v_- v- -o, 4 7 {m, 2H) , 0,25-0, 18 (m, 2H) , MS (ES + ) m/z 393, 3 (M + 1)

jiiAuMir i.iy -i. t X r am O -C G ]p ci -C cl O- O 0 rto no EXEMPLO dos compostos d. O S compostos

Os compostos listados na tabela seguinte foram utilizando o procedimento semelhante ao descr 15. Como observado anteriormente, os números listados abaixo não correspondem aos números dos compostos fornecidos nos Esquemas de Reacção gerais, acima. 412

Composto Número Nome MS (m/z, mel) 600 1' -{3-[(4-fluorobenzil)amino]propil}espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxoie-7,3!-indo!]-2'(1'H)-ona 447,0 601 1' -- {3-· [ (4-ciorofenii) araino] propil} espiro [furo [2,. 3-f} [1,3]benzodioxoie-7,3!-indol]-2' (1' H)-ona 4 4 S , 2 602 1' - [3 — (pentilamino) propil ] espiro [ furo [2 3-- f] [ 1, 3 ] benzodioxole-7,3' --indol] -2’ {!' H) -ona 4 0 S , 1 6 0 3 1' -{3-[(2-etoxietil)araino]propil}espiro[furo[2,3- f] [1,3]benzodioxoie-7,3f-indol]-2'(lrú-ona 411,1 604 1' -{3-[(3-metoxipropil)amino]propil}espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxoie-7,3f-indol]-2' ilr H) -ona 411,1 605 1’-{3-[(3-mefcilbutil)araino]propil]espi ro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxoie-7,3f-indol]-2'(lrH)-ona 4 09, 6 6 0 6 1' - { 3- [ (3- etoxipropi 1) araino] propil} espirro [ furo [2,3- f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indo 1]-2' {1 ’ ff)-ona 42 5, 6 6 0 7 1’-{3-[(2,2-dlraetilpropil)arai no]propi1}espi ro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1’H)-ona 4 09, 1 608 3-{ [3-(2'-oxoapiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol1-1' (2’ H) -il)propil]amino}propanonitrilo 392,4 609 1'-{3-[[2,2,2-trifluoroetil)amino]propil]espi ro[furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2'(1’H)-ona 421, 1 610 1’ - [3- (ciclopropilaraino) propil ] espiro [furo [2,3-.f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indo11-2' (1' ff)-ona 37 9, 1 611 1! -[3-(ciclobutilamino)propil]espiro[furo[2,3-f] [1, 3] benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1' H)-ona 393, 1 612 1f-{3-[[2-ciclopropiietíI)amino]propil}spiro[furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1’H)-ona 4 07, 1 613 1'-[3-(isobutilamino)propil]espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]~2f íl'ú)-ona 395, 1 614 lf-13-(hexilamino)propil]espiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3'-indol]2' (1' H)-ona 42 3,5 615 lf-[3-(heptiiamino)propil]espiro[furo(2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3'-indol]~2f íl'ú)-ona 437,1 616 lf-[3-(isopropilamino)propil]espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3! -indol ] -2 ’ {1' H-ona; 381,7 617 1'-{3-[{fcetrahidrofuran-2-ilraetil)amino]propil}espiro [furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3!-indol]-2' (1r H)-ona 423,1 61S 1'-[3-(benzilaraino)propil]espiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1' H)-ona 429, 1 619 1f-{3-[{2-feniletil)amino]propil}espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2! {1'H)-ona 443, 1 62 0 l'-[3-(dibenzilaraino)propil]espiro[furo[2,3-f] [1,3 ] benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1' H)-ona 519, 4 621 1'- [3- ípropiiamino)propil]espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' --indol] -2' (1' l-í) -ona 381,1 413 622 1' -- {3-{ [2- (3-fluorofenil) etil] araino}propil) espiro [furo [2,3-f] [ 1, 3] benzodioxole-7, 3'-indol] -2r {lfif)-ona 4 61,5 62 3 1' -- { 3- [ (3- f enilpropi 1) araino] propil}espiro [furo [2,3- 37 [1,3]benzodioxole-7,3!-indol]-2' (1' H)-ona 457, 5 62 4 1' -- { 3- [ (2,2-difeniletil) araino] propil} espiro [ furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3!-indol]-2'(l'H)-ona 519,4 62 5 1'-{3-{[2-(4-raetilfenil)etil}araino}propil)espiro[furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3!-indol]-2'(l'H)-ona 4 57, 5 62 6 1'-{3—{[2-(3-clorofenil)etil}arainojpropil)espiro[furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole- 7,3f - indol 1 -2' {1Ή) -ona 477,3 62 7 1'-{3-[(2-piridin-4-i1etil)arai nojpropi1}espiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3f-indol1-2' {!'H)-ona 4 4 4,2 62 8 1'-{3-[(piridin-4-ilraetil)arai no]propil}espiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3f-indol]-2' {!'H)-ona 430, 5 62 9 1'--· (3-{ [2-(4-fluorofenil)etil]araino}propil)espiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3f-indol]-2' {!'H)-ona 4 61, 0 630 1'-{3-[(piridin-2-ilraetil)arai no]propil}espiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3f-indol]-2' {!'H)-ona 430,2 631 1' - í3— { [ (li?) -1 -ciclohexilet i 1 ] araino} propil) espirro [ fu ro [2,3-f][1,3]benzodioxole-7, 3'-indol]-2' {!’fí)-ona 4 4 9, 1 6 3 2 l'-{3-[ {2-fu ri lraeti 1) araino ] propil ] espi ro [ fu ro [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indo1]-2' {1 ’ ff)-ona 419, 4 6 3 3 1 ’ - { 3- [ ( 4-clorobenz i 1) araino ] propil} espiro [ fu ro [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indo1]-2' {1 ’ ff)-ona 4 63, 1 634 1 ’ - { 3- [ (4-metoxibenzi 1) araino] propil}espiro [ furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indo1]-2' {1 ’ ff)-ona 459, 4 635 1’-{3-[{3-isopropoxipropil)arai nojpropi1}espiro[furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2'{!’ff)-ona 439, 1 636 1'-(3-{[2-(2-fluorofenil)etil]arainoJpropil)espiro[furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1’H)-ona 4 61, 0 637 1! - { 3- [ ( 3,3-dimetilbutil) araino ] propil} espiro [ furo [2,3-f] [1,3] benz.odiox.ole-7, 3' -indol ] -2' (1’ ff) -ona 423, 5 63 S 1! - { 3- [ {cicioliexilmet il) araino ] propil} espiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodiox.ol.e-7, 3' -indol ] -2' (1’ i7-on.a 435, 0 639 1f- (3-{ [{1S)-1-ciclohexiletii]arainoJpropil)espiro[furo [2,3-f] [1,3] benzodio.x.ol.e-7, 3’ -indol] -2' (1f H) -ona 436, 5 64 0 1!-{3-[{2-piperidin-l-íletii)araino]propil]espiro[furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2'{1!H)-ona 449, 1 641 1’-{3-[í 2-pirrolidin-1-iletil)araino]propil)espiro[furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2'{1!H)-ona 450,5 642 1'-{3-[í 2-raorfolin-4-ilefcil)araino]propil}espiro[furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' {1!H)-ona 452,4 64 3 1f-[3-ícrclohexilamino)propil]espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3!-indol]-2’ {1' H)-ona 421,5 64 4 l'-[3-(ciclopentilaraino)propil]espiro[furo[2,3-f] [1, 3] benzodioxole-7,3’-indol]-2' (I' H)-ona 4 07,3 414 64 5 1' -- { 3- [(2-clorobenzil) araino] propil}espiro [furo [2,3- 27 [1,3]benzodioxoie-7,3'-indo!]-2' (1' H)-ona 4 63,2 64 6 1'- {3-pirrolidin-1-ilpropil)espiro[furo[2,3-f] [1, 3] benzodioxole-7,3'-indol]-2' {1'Rl)-ona 393, 5 64 7 1' - [ 3- (dibutr lamino) propil ] espiro [furo [2,3-f) [ 13 ] benzodioxole-7,3'-indol]-2' {1'R)-ona 451, 5 64 8 1'- {3-piperidin-1-iIpropi1)espiro[furo[2,3- f) [1, 3] benzodioxole-7,3'-indol]-2' {1'R)-ona 4 07,0 6 4 9 1' - [ 3- (dipropi lamino) propil] spiro [furo [2,3-f) [ 13 ] benzodioxole-7, 3' -indol] -2’ {1’ Rl) -ona 423,2 650 1 ’-{?>-{ [2- (dimetilamino) et 11 ] amino}propil} espí ro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole- 7,3' - indol 1 -2' {!'H) -ona 410, 5 651 1' - í 3— { [2- (dietilamino) etil] (metil) arai no) propil) espiro [ furo [2,3- f) [ 1, 3 ] benzodioxole-7,3' - indol ] -2’ (1' Rl} - ona 4 52,1 652 1 ’-{?>-{ [2- (diisopropi 1 araino) etil] amino}propi 1) espiro [furo[2,3-f) [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2’ (1'H)-ona 4 66, 1 6 5 3 1'-[3-(diisopropilamino)propil]spiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7, 3' -indol] -2’ {1’ Rl) -ona 42 3, 0 654 1 ' -[3-(metilamino)propiljespiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2' íl' H)-ona 353, 0 655 1'-[3-(etilamino)propi1]espiro[furo[2,3- f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2' íl’ H)-ona 367, 0 656 1! - { 3- [bis (2-rnetox ier i 1) amino] propi 1} espiro [ furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-2' {!’H)-ona 4 55, 0 657' 1’-{3-[(2-fluorobenzi1)amino]propil}espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indo 1]-2' (1' ff)-ona 446, 9 658 1 ’ - { 3- [ (3,5-d:i fluorobenzil) ami no j propi 1} espi ro [ furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-2' {!’H)-ona 4 64, 9 659 1'-(3-{[3-(dimetilamino)propi1]amino[propil)espiro [ fu ro [ 2,3- f ] [1,3] ben zodioxo le-7,3' - indol j -2' (l'fí) -ona 424, 0 660 1’ -[3-(dietilamino)propil]espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3’-indol]-2' íl'H)-ona 394, 9 661 1' -[3-(octilamino)propil]espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2' íl' R)-ona 451,5 662 1'-{3-[{1-metilbutii)amino]propil]espiro[furo[2,3-f] [ 1, 3 ] benzod ioxole-7, 3' -indo 1] -2' {1' Rl) -ona 409, 0 663 1'-{3-[butil(metil)amino3 propil]espiro[furo[2,3-f) [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1’ H)-ona 409, 0 664 1'-{3-[í 2-isopropoxietil)amino]propil}espiro[furo [2,3-f) [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2'{1'H)-ona 425, 0 665 1'-{3-[(2,4-difluorobenzil)amino]propil}espiro[furo [2,3-f) [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2'{1'H)-ona 4 64,9 666 1'-{3-[í 2-metilbenzil)amino]propil}espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1' H)-ona 443, 0 667 1'-{3-[í 3-fluorobenzil)amino]propil}espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxoie-7, 3' - indol ] -2' (1' Rl) -ona 4 4 6,9 415

668 1'-{3-[(2,6-difluorobenzil)araino]propil}espiro[furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3! -indol] 2! (1'ff)-ona 4 64,9 669 1'-{3-[(1,2-dimetilpropii;araino]propil}espiro[furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3!-indol]-2'(l'H)-ona 409,0 67 0 1' - (3-- { [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil] araino) propil) espiro[furo[2,3 -f] [1,3]benzodioxole-7,3r-indol]-2! {1f R)-ona 4 50,4 671 1' --· { 3- [ (2-piridin-3-iletil) araino] propil}espiro [furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3!-indol]-2'(l'H)-ona 444, 5 672 1' -- { 3- [ [ 1 -raefcil -2-- f enilet.il) araino] propil} espiro [ furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3!-indol]-2'(l'H)-ona 457,0 67 3 1'- {3-{ [2 -(2-clorofenil)etil]araino}propil)espiro[furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3!-indol]-2'(l'H)-ona 4 7 6, 9 67 4 1'-{3-[(2-ciclohexiietii)araino]propil}espiro[furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3!-indol]-2'(1'ff)-ona 4 4 8,1 67 5 1’-{3-[(2-piridin-2-i1etil)arai nojpropi1}espi ro[furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3f-indol]-2'(1'H)-ona 4 4 4,2 67 6 1!-{3-[(2-bifenil-4-ifetil)arai nojpropi1}espiro[furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3f-indol]-2'(1'R)-ona 519,6 67 7 1'-{3-[í 3-mor folin-4-ílpropi1)araino]propil}espiro[furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3f-indol] --2^(1' H) -ona 4 66, 2 67 8 1'~í 3—{[(S-raetil-2-furil)meti 1]araino)propil)espiro [ furo [23- f] [ 1, 3 ] benzodioxole-7,3' - indol ] -2’ {1 ’ H) - ona 4 33, 3 67 9 1' -{3-[(3-mefci D araino]propil}espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzod ioxole-7,3'-indol]-2' (1'H)-ona /; /; 'í /'! -- f X Síntese de 1(3---aminopropíl) espiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3’-indol]-2’(1'H)~ona

A unia solução de 2-[ 3-(2 ’-oxospi.ro [ furo [2,3-f'] [1,3] benzodioxole-7,3’-indol]-1'(2’ff)-il)-propil]-IH-isoindo1-1,3 (2H)-diona (3,20 g, 6, 80 mmol), em etanol (70,0 mL) , foi adicionado mono-hidrato de hidrazina (1,87g, 37,0 mmol). A mistura foi agitada à. temperatura ambiente durante 4h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi re-d.isso.lvido em acetato de etilo. A solução foi lavada com 416 bicarbonato de sódd.o e solução de salmoura, seoa sobre MgSCu e filtrada. 0 filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. 0 resíduo foi cristalizado a partir de hexano para produzir o com posto c lo título (2,50 g) com xn re mídime :OtO de 75- %: Ml RMb (30 0 M..H z, CDCI3} δ 7,31-7, 24 (ir 1, 11 1) ; ,16-7,14 (^ί / lj71) f f 'w' 6-7,01 (ΐίΊ/ J. y ? 6,94-6,9 1 Çm, 1H) , 6,48 / \ O / 1H) , 6,10 (s, 1H) ϊ O ; 8 2 (m, 2H), 4,90-4,8- / (m, 1H) , 4, 61 (d, 1H), : 3,98-3,71 (m, 2 H) , 2 ,77-2,73 (m, 2H), Ί O r'>‘ -±- f S ' (br, 2H) , l·-1 CO -i, 81 (m, 2H); 1J /''i RMN (7 5 MHz, CD Cl3) δ Γ 77 Q 1 / F 'V r 155, 9, li M 9 ·' F f 1 Δ 9 ' — + ? - 5, 142,2, MS (ES + ) m/z 33 9, 3 (M + 1)

Liv X / Síntese de 3-cloro-A/-[3-(2 f-oxospiro [furo [2,3 ~ f] [1,3] benzodioxole-7,3’-indol]-1’ (2' H) -il)-propil]-tiofeno-2-carboxamida

A uma solução de 1’-(3-am.inopropíl.) espiro [furo [2,3-f] [ 1,3 ] benzodi oxo 1 e-7,3 ’ - i nd.ol ]-2 ' {1 ’ H) -ona. (0,05g, 0,13 mmoi) , em diclorometano (4,00 mL) , foi adicionada trietilamina (0,03g, 0,26 mmol) e 3-clorotiofeno-2-carbonilo (0,02 g, 0,12

mmo 1} a 0 0 C . A mi st ura for ε :.gi .fada durante 2h, lavada c orn 15% cie solu ção d.e HC1 e água. camada orgânrca foi seca sobre MgS 04 e frltrac ia, C ) fiitrad 0 foi concentrado in vacuo até à secura. 0 resí duo foi díss ol vido em acetato de etilc V Θ O produto foi precipitado com a adição de hexano. O sólido branco foi recolhido por filtração e seco in vacuo para produzir o composto do título (0,04g) com um rendimento de 417 67% : RMN (300 MHz f CDC13 5 δ 7 , 60 (t, 1H), 7,41 (d, 1H) , 7/33 -Ί 1 ! 2 7 Çm , 1H), 7, 17 (d, 1H) , 7,08 -7,03 (m., 1H) , 6, 93 (t, 1H) , 6, 49 (s , 1H), 6, 11 (s, 1H) , 5, 95 (m, 2H) , 4, 90 (d, 1H) , 4, 65 (d , 1H) , 3,96-3, 7 9 (m, 2H) , : 3,53- 3,36 (m, 2H) , 2,04- 1 , 93 (m, 2 H) ; 13C RMN (75 MHz / cdcIs) δ 178, 3, 16 0, 6, 156, 0, 14 9 / 0, 142, 4, 141, 3, 132,5 f 129, < 1, 12 9,2, 129,1, 124,2 , 12 Z: /7/ 123, 6, 119,2 108,5, 102,9, 101, 6, 93,7, 80,5 / 58, f 3, 3 7 / 4, 36, 5 o / 7,3; : MS (ES+) m/. 0 483 (M 4- 1) .

Os compostos listados na tabela a seguir foram sintetizados utilizando o procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 17, Como observado anteriormente, os números dos compostos listados abaixo não correspondem aos números dos compostos fornecidos nos Esquemas de Reacção gerais, acima.

Composto Número Nome MS (m/z, m-i-l) 680 N- [3-(2'-oxospiro[ luro[2,3-f] [1,3]benzodioxoie-7,3'-indol 1 -1' (2’ ff) --11; propil j cic 1 opropanocarboxartdda 4 07,3 68.1 N-[3-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol1-1' (2’ ff) -11)propiljcic1obutanocarboxamida 421,3 682 2-cloro-JW- [3- (2'-oxospiro [ Ouro [2,3-f] [1,3]benzodioxo 1 e -7,3'-Indol]-1' (2' ff)-il)propil]nicotinaraida 47 8, 3 683 N-[3-(2f-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1/ (2' H)-11; propiljciciopentanocarboxarrdda 4 35, 3 684 2,2-dimetil-/v- [3- (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)propil]propanamida 423, 3 685 2-(4-metoxifenii)-N- [3-(2!-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)propil]acetamida 4 87,3 686 4-terc-butii-N- [3-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7, 3' -indol ] -1' (2' H) -il) propil. ] benzam!, d a 493,2 687 3, 3-dimetil-/v- [3- (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2 Ή)-il)propil]butanamida 4 37,3 688 N- [ 3 - (2 ' -oxospiro [ furo [2,3- f] [1,3] benzodioxole-7,3' --indol ] -1 ' (2' H) -11} propil ] bif ení i-4-carboxamida 513,3 689 3-mefcil-N-[3-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxoie -7,3'-indol]-1' (2' ff) -il)propil]-1-benzofurano-2-carboxamida 497,2 630 2-(benziloxi)~N~ [3-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxoie-7,3’-indol]-1'(2'M)-il)propil]acetamida r, η n ti O / ; J 418 691 /7-- [3- (2' -oxospiro [furo [2,3- 27 [1,. 3]benzodioxole-7,3f -indo! ] -1' (2 ’ E) -11) propii ] -2-furaniida 433, 3 692 N-[3-(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indoi]-1' (2'H)-11}propii]-1,3-benzodioxoIe-5-carboxaraida 4 87,3 693 /7- [3 - (2' -oxospiro [ furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7, 3' -indoi] -1' (2f E) -ii)propii]quinoline-2-carboxaraida 494, 3 694 /7- [3- (2' -oxospiro [furo [2,3-27 [1, 3 ] benzodioxoie-7, 22 -indoi]-1'(2’H)-il)propii]-2-fenilacetamida 457,4 695 /7- [3- (2' -oxospiro [furo [2,3-27 [1, 3 ] benzodioxoie-7, 22 -indoi]-1'(2’E)-il)propii]piperidina-l-carboxamida 450, 3 696 2-metoxi-/7- [3- (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1, 3] benzodioxole -7,3'-indoi]-1' {2f H)-il)propii]acetamida 411,2 697 4- (dimetilamino) -/V- [3- (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1, 3] benzodioxole-7,3'-indoi]-1'(2!E)-il}propii]benzaraida 4 86, 3 698 4- etoxi -/7- [3 - (2' -oxospiro [ furo [2,3- 27 [1,3] benzodioxole -7,3' - indoi ] -1' (2' H) - il) propii ] benzaraida 4 87,3 699 2-mefci 1 --/7" [3 - (2' -oxospiro [ furo [2,3- 27 [1,3] benzodioxole - 7,3'-indoi]-1' (2'H)-il)propii]butanamida 42 3,3 7 00 /7- [3 - (2' - oxospiro [ furo [2,3- 27 [1,3] benzodioxole-7, 3' -indoi]-1' (2’E)-il)propii]-2-f enoxiacetaraida 4 7 3,2 7 01 /7- [3 - (2' - oxospiro [ furo [2,3- 27 [1,3] benzodioxole-7, 3' -indoi] -I' (2 ’ E) -il) propii] quínoxaiina-2-carboxarnida 4 95, 0 7 02 /7- [3 - (2' - oxospiro [ furo [2,3- 27 [1,3] benzodioxole-7, 3' -indoi]-1' (2! H)-il)propii]cic1ohexanocarboxamida 4 4 9,3 7 03 4-f iuoro-.T- [3 - (2' -oxospiro [ furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' - indoi ] 1 ’ (2' /-?) - il) propii ] benzamida 4 61,3 7 04 2-et i 1 -77- [3- (2' -oxospi ro [ fu ro [ 2,3- f] [1,3] ben zodioxo ie -7,3'-indoi]-1' \2E E)-il)propiiJ butanamida 4 37,3 7 05 2-(4-fluorofenil)-N~[3-[2 ’ -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indoi]-1'(2'E)-il)propii]acetamida 475, 3 7 06 6-cloro-JW- [3- (2' -oxospi ro [ f uro [2,3-f] [1,3] benzodioxole -7,3'-indoi]-1' {22 ff)-1)propii]nicotinamida 478, 0 7 07 2-fluoro-W- [3-{22 -oxospiro[f uro[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,31-indoi]-1' (2' H) -il}propii]benzamida 4 61,4 7 08 N-[3-(2' -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxoie-7,3'-indo/.] -1' (2' E) -11) propii] -2-f e n i 1 c i c 1 o p r op a η o c a r b o x a m i da 482,8 7 09 4-mefcil-N- [3-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxo1e -7,3' -indoi] -1' {22 E) -il) propii ] benzaraida 457,7 7' 10 1-(4-fluorofenil)-5-metil-N-[3-(2'-oxospiro[furo [2,3-f] [1,3 ] benzodioxole-7,3' -indo.].] -1' {22 H) -il) propii] -1E-pi razole-4-carboxa mi da 541,2 711 77- [3- (2' -oxospiro [ furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' -indoi]-1' (22 E)-il}propii]- 1-benzofurano-5-carboxamida 483, 1 712 N- [3-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxoie-7,3'-i ndol ] -1' (2 ' E) - i 1) prop.i. 1 ] -2 , 1,3-benzoxad ia.zole-5-oarboxaraida 4 85,4 419 713 2,4-dicloro-N- [3-- (2' -osospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)propil]benzamida 513,1 714 1-raetil-N-[3-(2f-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole -7,3' - indol] -1' (2f 6") -il) propil] -lií-1, 2,3-benzotriazole -5-carboxamida 498,4 715 5-fiuoro-2-meti 1-/7- [3 - (2' - oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-il}propil]benzamida 475, 1 716 2-cloro-jW- [3- (2' -oxospiro [furo [2,3-f) [1, 3 ] benzodioxole -7,3'-indol]-1'(2'M)-il)propil]isonicotinamida 478, 1 717 fí- [3- (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' -indol] — 1' (2' H) -il} propil] -2,3-dihidro-l, 4-benzodioxina -6-carboxamida 501,1 718 5-metil-jW- [3- (2' -oxospiro [furo [2,3-f) [1, 3 ] benzodioxole -7,3'-indol]-1' (2'if) -il)propil]isoxazole-3-carboxamida 448,2 719 N-[3-(2' -oxospiro[furo[2,3- f) [1,3]benzodioxole-7,3f-indol]-1'(2’H)-il)propil]-1-benzofurano-2-carboxamida 4 83,1 72 0 N- [3-(2' -oxospiro[furo[2,3-f) [1,3]benzodioxole-7,3f-indol]-1'(2'H)-il)propil]-l-benzotiofeno-2-carboxamida 499,1 721 fí- [3- (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' -indol] -1' (2' H) -IDpropii] -2,3-díhidro-l, 4-benzGdioxina-2-carboxamída 501,1 722 N- [3- (2' -oxospiro [furo [2,3-f) [1,3 ] benzodioxole-7,3f --· indol]-1'(2’H)-il)propil]-4-{lff-pirazol-l-il)benzamida 509,1 723 1,3-dimetil-N- [3-(2'-oxospiro[furo[2,3-f) [1, 3] benzodioxole-7,3’-indol]-1'(2'M)-il)propil]-1H-pirazole-5-carboxamida 4 61,2 724 4-metil-i»-[3-(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole -7,3'-indol]-1' (21 H)-il)propil]-3,4-dihidro-2H-l, 4-beη z o xa z ina - 7 - ca rbox a mida 514,2 725 N-[3-(2' -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-ii)propii]quinoxaiina-6-carboxamida 4 95,2 72 6 fí- [3- (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' -indol]-1! (2' H)-il)propil]-2,3-dihidro-l-benzofurano-2-carboxaraida 4o'd f 2 727 N-[3-(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-í! (2'H)-il}propil]-2,3-dihidro-l-benzotiofeno-5-carboxam ida 4 ^ ; i 72 8 N-[3-(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1/ (2' H)-il)propilj-2-(trifluorometoxi) benzamida 52 6, 9 72 9 N- [3-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-i ndol ] -1' (2 ' H) - i 1) prop.i. 1 ] pentanarrdda 4 4 5,2 730 N-[3-(2' -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-i ndol]-1' (2'M)-il)propil]heptanamida 473,2 731 3-ciclopentíi-N- [3-(2!-oxospiro(furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' {2' H) -il)propil]propanamida 4 63, 0 7 32 S-oxg-77- [3 - (2' - oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2!H)-11)propil]-9H-Íiuoreno-4-carboxaraida 545, 0 7 33 N-[3-(2' -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-i ndol ] -1' (2' H) - i 1) prop.i. 1 ] - 4- {tr i f 1 uorome z i 1.) benzamida 511,4 420 734 2,5-difiuoro-ív- [3- (2'-oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2!H)-il}propil]benzaraida 479, 3 7 35 2,5-dimetil-N- [3-- (2’ -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)propil]-3-furamida 4 61,4 736 N- [3-(2'-oxospiro[furo[2,3-f) [1,3]benzodioxole-7,3f-indol]-1' (2f H)-il)propiI-4-fenoxibutanamida 52 3,3 7 s7 4-fluoro-fv- [3- (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3f -indo 1 ] -1 ’ {2 ' b) -i 1) propi 1 ] -2 -(trifluorometil}benzamida 52 9, 0 738 N-[3-(2' -oxospirolfuro[2,3- f) [1,3]benzodioxole-7,3f-indol ] -1' (2 ! H) - il) propil ] -2- {2 — t iení 1) acetamida 4 63, 3 739 2-cloro - 5-f iuoro-17- [3- {2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1, 3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2!H)-il)propil]benzaraida 4 95,0 740 N-[3-(2' -oxospiro[furo[2,3- f) [1,3]benzodioxole-7,3f-indol ] -1' (2 ! H) - il) propil ] -2-naftamida 4 93,0 741 2- (4-clorofenoxi) ~ 31- [3 - {2' -oxospiro f f uro [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-lf (2'H)-il)propil]acetaraida 507,3 7 42 2,4-diraetoxi-N-[3-(2' -oxospiro[furo:2,3 -f] [1,3] benzodioxole-7, 3' - indol ] -lf (2' H) - il) propil ] benzaraida 503,4 7 4 3 2-ni tro-31- [3 - (2' -oxospiro [ furo [2,3- f) [1,3] bensodioxole -7,3' -indol]-1' (2'H)-il)propil]benzaraida 4 88, 4 744 2-(4-clorofenil)-3-raetil-W- [3-(2'-oxospiro[furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3’ indol]-1'(2'11)-il)propil1 butanamida 5 3 3, 4 7 45 4-arai no~N~ [3-(2'-oxospiro[furo[2,3-f) [1,3]bensodioxole - 7,3'-indol]-1' (2'1-1)-il)propil]benzaraida 458,4 7 4 6 3, 4-diraetoxi-W- [3-(2' -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]1' (2f H)-il)propil]benzaraida 503, 3 747 N-[3-(2! -oxospiro[furo[2,3-fj [1,3]benzodioxole-7,3'-indol.] -1' (2Ή) - il) propil] -5H-dibenso [b, f ] azep.i.na-5-carboxaraida 558, 4 7 4 8 N- [3-(2'-oxospiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxoie-7,3f-indol) -1' (2 ' H) -il) propil] adaraantano -1 - carboxaraida 501,5 7 4 9 2- [ (2-isopropil-5-raetilciclohexil) oxi] -31- [3- (2' -oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxoie-7,3'-indol]-1' (2Ί) -il) propil] acetaiaida 5 3 5,5 7 50 N-[3-(2! -oxospiro[furo[2,3-fj [1,3]benzodioxole-7,3'-indol] -1' (2'1-1) -il) propil] -3, 5-bis (trifluororaetil) benzamida 57 9,3 7 51 2-(2, S-diraetoxifenil)-33- [3-(2’-oxospiro[furo[2,3-£][1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-1'(2'H)-il)propil] acetaraida 517,4 7 52 2-cloro-jW- [3- (2' -oxospiro [furo [2,3-f) [1, 3 ] benzodioxoie -7,3’ - indol] -1' (2Ή) -il)propil]benzamida: 477,3 7 53 3-cloro-N- [3-(2'-oxospiro[furo[2,3-f) [1,3]benzodioxoie - 7,3'-indol]-1' (2'H)-il)propil]benzamida 477,3 7 54 4- c:loro-N- [3 - (2' -oxospiro [ furo [2,3- f) [1,3] bensodioxole -7,3' -indol ] -1' (2'31) - il) propil ] benzamida 477,3 7 55 31- [3 - (2' - oxospiro [ furo [2,3- f) [1,3] bensodioxole-7, 3' -indol] — 1' (2 ! 11) -il) propil] hexanaraida 437,4 421 756 2, 6-difiuoro-ív- [3- (2f -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2!H)-il}propil]benzamida 479,4 757 2-cloro-jW- [3- (2' -oxospiro [furo [2,3- 27 [1, 3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)propil]acetaraida 415, 3 75S N-[3-(2!-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-í! (2'H)-il)propil]-2,5-bis(trifluorometil) benzamida 57 9,4 759 /7-[3-(2' -oxospiro[furo[2,3- f) [1,3]benzodioxole-7,3f-indol]-1'(2'H)-il)propil]pirrolidina-l-carboxamida 436, 4 7 60 2 -bromo -2,2 -dif iuoro-ií- [ 3- (2 ' - oxospiro [ furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1r {2’R)-11)propil] acetamida 4 97,3 7 61 2,3,5-trifluoro-Λ’- [3- (2' -oxospiro [furo [2,3- f) [1, 3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'{2!H)-il)propil]benzamida 497, 3 7 62 5-fluoro-fv- [3- \2! -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzcdíoxole -7,3f-indol]-1' (2'H)— ii)propil]-2-(trifluorometi1)benzamida 5 9 '3 f 4 7 63 5-c loro-N- [ 3 - (2 ' -oxospiro [furo [ 2,3-f] [1,3 ] benzodioxole-7,3’-indol]-1'(2'H)-il)propil]-2-(trifluorometi1)benzamida 54 5,3 7 64 /7-[3-(2' -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol] -1' (2' H) -11) propil] tiofene-2-carboxamida 449, 3 7 65 /7-[3-(2' -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol ] -1' (2' H) - il) propil ] mor f olina-4-carboxarfLÍda 452,4 7 66 2-(1-naftil)-N- [3-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2rH)-il)propil]acetamida 507,4 7 67 2-metil--/7- [3- (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1, 3] benzodioxole-7, 3' - indol]-(2!H)-il)propil]propanamida 409,4 768 /7- [3- (2' -oxospiro [furo [2,3- f] [1,3]benzodioxole-7,3f -indol] -1' (2! H) -il) propil] -W-propionilpropanantida 4 51,4 7 69 /7- [3- (2' -oxospiro [furo [2,3- 27 [1,3]benzodioxole-7,3f -indol]-1' (2r H)-il)propil]-4-pentilbenzamida 513,3 170 4,7,7-1r rmetil - 3-OXO-I7- [3 - (2 ' -- oxospiro [ furo [2,3- f) [1,3] benzodioxole-7,3' - indol ] - 1 ' (2 ’ R) -il) propil ] -2-oxabiciclo[2.2,1]heptano-l-carboxamida 5 1 Q â 771 2-bromo-77- [3- (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1, 3 ] benzodioxole -7,3'-indol]-1' (2' H) - il)propil]benzamida 52 3,2 772 3-ciano-jW- [3- (2' -oxospiro [furo [2,3- f] [1, 3] benzodioxole -7,3'-indol]-1'(2'H)-il)propil]benzamida 4 68,3 773 4-ciano-/7- [3- (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1, 3] benzodioxole --7,3' --indol] -1' (2' H) - il) propil]benzamida 4 68,3 EXEMPLO 18 Síntese de 1' - (2-aminoetil)espiro[furo[2,3-f] [1,3 benzodioxole-7,3'-indol]~2 ’ (1’E)-ona 422 s MHj A uma suspensão de 2-[2-{2'-oxospiro[furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3 ' - indol ] -Ί ’ (2 ' E) -1.1) -etil ] -1H-isoind.oI-1 , 3 (2 fí)-diona (2 0, Og, 44,0 mr ao].) , em metanol (400 rnL) , foi adicionada nidrazina (8,00 raL) , A mistura foi agitada à temperatura amb i e n t e d u r a n t e : 48 h, e nitrada. 0 nitrado foi concentrado in vacuo até à secura. 0 resíduo roi submetido a cromatog • v· p, T. u. cl flash elurndo com acetato de etil metanol/ am oní ac :o (10/1/C ;,2) para dar o produto bruto que f recrista .li z a do a partir 010 a c a x, a 0 o 010 etilo parai pr oduzir cornp O b 0.0 ti tu lo í 8,Og), com - am J_" Θ Π. ϋ.. ^mento de 5 6 %, c orno um sói 1 do br anc o : R MN (300 MHz /n ; DC13) δ 7,34 ( m, 1H) / ' , 1.7 (dd, 1H) , f 0 6 (dd., 1H.) , 6, 95 (d H) , 6,51 (s, Ί H.) α f ^ í 18 (s, 1H) , 5,89 — R • J ; 82 (ABq, 2H), 4,93 ( d, 1H) , 4 , 6 ò (O. / J-H) , 9 5 - 3/74 (m. 2 H) y d ( ! /. - f - (t, 21), 1,. 3 9- (br, 2H) ; 1 5C R MN (75 MHz, CDC. - d ) δ 17 8,; Ί 1 S t O . ; j. f .-· / 148 , 8, 4 2 , , 1. o O • --- / ^ f 128 O í t 9 Δ — -· ϊ 0, 12 3,4 1Ί q R ± + .j F 108,6, 103 101 , 5, 93,6, O o Ί R 58 y p 43,4 , 39, >< * '' p 4S (E S +) m/z 325 (M + :j ) , 3 08 (M - 11 \ Síntese de 1- (4-tluorofenil)-3 [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-1’( [2- (2 ! - oxospiro [Í! o

423 triet.ilara.ina ¢0, 01 nirnol) , e;n ciiclorometano anidro, foi adicionado 1-f luoro-4-isocianatobenzeno (0,14 mmor) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 16 h, diluída com diclorometano (5,00 mL), lavada com 10% de

solução de HC.1 e salmoura, seca sobre f^SCM e filtrada. O filtrado for concentrado i.n vacuo até à secura para dar o

composto do título (0,05 g) com um rendimento de 82%: ‘H RMN (30 0 MHz, DMSO-cq) δ 8,54 (s , 1H) , 7,35-7,25 ím. 3 H) , 7,19 (d, 1H) , 7,li (d, 1H), 7,06-6 , 91 (m, 3 H} , 6, 67 í s, 1H) , 6, 52 (t, 1H) , 5, 94-5, 84 (ABq, 2H} , 4,74 (d, 1H) , 4, 61 (d, ÍH} , 3, 91 - 3, 6 9 (m, 2H) , 3,49-3,34 (m, 2H} , MS (E S r) rn/z 4 62 (M + 1) , 484 (M -:- 23} . EXEMPLO 19,1

Os compostos listados na tabela a seguir, foram sintetizados utilizando o procedimento semelhante ao descrito no EXEMPLO 19, Como observado anteriormente, os números dos compostos listados abaixo nâo correspondem aos números dos compostos fornecidos nos Esquemas de Reacção gerars, acima.

Composto Número Nome MS (m/z, mel) 7 7 4 1-benzΜι- 3-[2-(2'-oxospiro[fure[2,3-f] [1,3] benzod ioxole-7,3’' --indo 1} -1 ’ (2 ’ H) - Mi.) et 11 ] ureia 458 7 7 5 1-[2-(2’ -oxospiro[furo[2,3-£] [1,3]foenzodioxole-7,3' -indol] -1' (2’ Η) - Μι.) etil ] - 3- {4-fenoxifen 11) ureia 5 3 6 7 7 6 l-butii-3-[2-(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzod lo xote-7,3'-indol]-1' (2 ’ H) - Mi.) et 11 ] ureia 42 4 7 7 7 l-ciclohexil-3-[2-(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzod iexore-7,3’-indo 1]-1’ (2’H)-ir}et 11]ureia 450 77 S l-etil-3-[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzod 1 oxole-7, 3' -indo 1 ] -1' (2' H) -i 1) et 11 ] ure.i.a 396 773 l-rsopropí1-3-[2-(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzod 1 oxole-7, 3' -indo 1 ] -1' (2 ’ Η) -11) et 11] ure.i.a 410 7 80 1-[2-(2 ' -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’ - indol] -1 ’ (2Ή) -il) etil] -3-propilureia 410 781 l-terc-butil-3-[2- {2’ -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodicxoie-7,3'-indol]-1’ (2'R) — í1}etil]ureia 424 424 7 82 l-ciclopentil-3- [2- (2' -oxospiro [furo [2,. 3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1’ (2’R)-il)etil]ureia 436 7 83 1-[2-{2' - oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3f -indol]-1'(2’H)-11}etil]-3-pentilureia 438 7 84 1- [2- (2' - oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-1,2’-indol]-1'(2'M)-il)etil]-3-fenilureia 444 7 85 1- (2-furilraetil)-3-[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1’ (2’R)-il)etil] ureia 4 4 o 7 8 6 1-hexii-3- [2- (2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7 , 3' - indol ] - 1 ' (2’ RI) -il) etil ] ureia 4 52 7 87 etil í7-(i [2-(2'-oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,2’-indol]-1' (2'H)-il)etil]araino} carbonii;giicínato 454 7 88 1-í 3-metilfenil)- 3-[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,31 benzodioxoie-7,3'-indol]-1’ (2’H)-il)etil]ureia 4 58 789 1-(4-metilfenil)- 3-[2-{2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-73' - indol ] -1 ’ (2’ RI) -il) etil ] ureia 4 58 7 90 etil í7-({ [2-(2'-oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,2’-indol]-1' (2' H) -il)etil]araino} carbonii}-beta-alaninato 4(58 791 1- {4-cianofenii)-3-[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol ] - 1 ' {2' Rl) -il) etil ] ureia 4 69 7 92 N- {{ [2 - {?.' -oxospiro [furo [2,3- f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1’ (2’Rl)-il}etil]araino}carbonii) benzamida 472 7 93 1- [2 - (2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3f -indol]-1'(2’H)-il)etil]-3-{2-feníietii)ureia 47 3 7 94 1-{4-metiibenzil}-3-[2-(2f-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2’H)-il)etil]ureia 472 7 95 1-(2-metilbenzil)-3-[2-(2f-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2’H)-il)etil]ureia 472 7 98 1- í 4-etil feni 1) - 3- [2- (2' - oxospiro [ furas [2,3- f] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3' - indol ] - 1 ' (2' Rl) -il) etil ] ureia 4 12 7 97 1-(3-metoxifenil)-3-[2-(2f-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2’H)-il)etil]ureia 4 74 7 9 8 1-{2-fluoro-5-raetilfenil)-3-[2-(2'-oxospiro [furo [2,3- f] [1,3] ben zodioxo le-7,3 ' -- indol j -1' (2' H) - i 1) etil]ureia 4 7 6 7 99 1- {3 - f 1 uoro- 4-metilfer; i 1) - 3- [2 - (2' -oxospiro [fures [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]- Γ' (2’R)-±l) etil]ureia 47 6 800 1 - (4-clorofenil) - 3 - [2- {2' - o x ospiro [furas [ 2,3-f] [1,3 ] benzodioxole-73' - indol ] -1 ’ (2’ Rl) -il) etil ] ureia 479 801 2-[{i [2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]bensodioxole-1,3' - indol ] -lf (2’ Rl) - il) etil ] araino} carbonii) araino ] etil i-metilacrilato 4 80 802 1-[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' -indol]—1’ {2H)-il)etil]-3-(1,1,3,3-tetraraetilbufcil) ureia 4 80 425 803 etii 4- [ ({ [2-(2'-oxospíro[furo[2,3-/] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol3 -1' (2'H)-il)etil]araino3 ca rbonil) airlnoi butanoato 4 82 co ο 1-[4-(cianoraetil)fenil]-3-[2-(2!-oxospíro[furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7, 3' - indol] -1r {2'iD-il} et 131 ] ureia 4 83 805 1- (2,3-dihidro-lií-inden-5-il) -3- [2 - (2' - oxospíro [furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2'tf)- il)etiljureia 4 83 806 1- (3-c;cetílfer:il) -3- [2- (2' -oxospíro [furo [2,3-f] [.1,3] benzodioxole-7,3' -indol] -1' (2'H) -i 1) etil] ureia 484 807 1- {4-acetiIfenii) -3- [2- (2' -oxospíro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2'H)-i1)etil]ureia 486 808 1-(4-isopropilfenil)-3-[2-(2!-oxospíro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-i1)etil]ureia co 803 1- {l-metoxíbenzil) -3- [2- (2! -oxospíro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2'H)-i1)etil]ureia co co Ο —1 C0 1- (4-metoxíbenzil) ~3~ [2- (2! -oxospíro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)etiljureia 4 8o 811 1-(4-metoxi-2-metilfenil)-3-[2-(2’-oxospíro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-lr {2'f)-il) eti1]ureia 4 88 812 1-(4-cloro-2-raetilfenil)-3-[2-(2'-oxospíro[furo [2,3-f] [1, 3]benzodioxoie-7, 3'-indol]-lr {2'f)-il) eti1]ureia 4 88 813 1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-[2-(2'-oxospíro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2’ H)-il) eti1]ureia 4 93 814 1-(3-cloro-2-metilfenil)-3-[2-(2'-oxospíro[furo [2,3-f] [1, 3]benzodioxole-7, 3' -indol] -1' (22 E) -il) et 11]ureia 4 93 815 1-(5-cloro-2-metilfenil)-3-[2-(2'-oxospíro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2'E)-il) et 11]ureia 4 93 816 1-{2-clorobenz11)-3-[2-(2' -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3’ ···i ndol ] -1' (2' H) - 11) etil ] u reia 4 93 817 1-{l-naftil)-3-[2-(22-oxospíro[furo[2,3-f] [1,3] benzodlozole-7,3'-indol)-1' (2’ H)-il)etil]ureia 4 93 818 1-í2-naftil}-3-[2-[2f-oxospíro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indo 1]-1' (2’H)-il)etil]ureia 4 94 815' 1-(3-cloro-2-fluorofenii;-3-[2-{2’-oxospíro[furo [2,3-fj [1,3]benzod ioxole-7,3'-indol]-1' (22 E)-il) et 11]ureia 4 94 82 0 1- [2 - (2 ' - oxospíro [ furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' -indol]-1' (2'H)-il)etil]-3-(5, 6,7,8 t e t r a n i ci :t: o n a f 1:. a 1 e η o -1 - i 1) u r e 1 a 4 97 82.1 1-(i-terc-butiifenil)-3-[2-(22 -oxospíro[luro[2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxole-7, 3’ ···indol] -1' (2' fí) -i 1) etil] ureia 4 98 82 2 1 - (4-bu r 11.fsn.11) - 3- [2 - (2' - oxospíro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indo1]-1' (22 H)-il)eti1]ureia 500 82 3 1- [2- (4-etilfenil)etil]-3-12-(2!-oxospíro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2'E)-il)etil] u r e :l a 500 426 824 1-- (2,3-dihidro-l, 4 -benzodioxin-6-il) -3- [2- (2' -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' {2' H) -11) eeíl] ureia 500 82 5 metil 4- [ ({ [2-{2!-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)etíi]araino} ca rbonil) airino] benzoato 502 b2 6 1-{2-etoxibenzil)-3-[2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxoie-7, 3' -indo 1 ] -1' (22 H) -il} etil] urs.i.a 502 827 1-(3,4-dimetoxifenii)-3-[2-(2’ -oxaspiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-i1)etil]urela 502 82 8 1-{3,5-dimetoxifenii)-3-[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxoie-7,3'-indol]-1'(2!H)-il)etil]ureia 504 82 9 1-(3-cloro-4-mefcoxifenil)-3-[2-(2’-oxospiro[furo [2,3-f] [1, 3]benzodioxole-7,3'-indol]-1^(2'f)-il) et 11]ureia 504 830 1- [4- (difluororaetoxi) fenil] -3- [2- (2' -oxospiro [furo [2,3-f][1,3]benzodioxoie-7,3'-indol]-1'{2 et 11]ureia 509 831 1- [2- (difluororaetoxi) fenil] -3- [2- (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzod ioxole-7,3'-indol]-1' (2’H)-il) et 11]areia 510 832 1- [2 - (2 ' - oxospiro [ furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' -indol]-1' (2'H)-il)etil]-3-[3-(trifluorometil) feni1]ureia 510 833 1- [2- (2 ' -oxospiro [ furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' -indol]-1'(2'd)-il)etiii-3-[2-(trifluorometil) feni1]ureia 512 834 1-[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' -indol] -1' (2' d) -il) etil j -3- [4- (trif luoronietil) feni1]ureia 512 835 1- (3,4-diclorofenil)-3-[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' --·indol] -1' (2' J-I) - i 1) etil] urel a ·:: η o 836 1- (2,3-diclorofenil)-3-[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3’ --·indol] -1' (2' J-I) - i 1) etil] urel a 513 837 1-[3,5-diclorofenil)-3-[2-(2f-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-1' (2'R)-i1)etil]urela 513 838 etil 4- [ ({ [2- (2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indolj-1' (2'd)-il)etil]aroi no} c a r b o a i 1) a ra i η o ] fo e η z o a. t o 513 8:8 9 etil 2- [ ({[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] ben zodioxo le-7,3' -- indol j -1' (2' H) -- i 1) etil ] arai no} c a r b o u 1. i) a ra i η o ] b e η z o a. t o 516 84 0 1- [2 - (1,3-benzodioxol - 5-il) etil. ] - 3- [2 - (22 -oxospiro [furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2'H)-il)etil]ureia 516 841 metil 2-metil-3-[({ [2-(2’-oxospiro[faro[2,3-f] [1,3] ben zodioxo le-7,3 ’ - indol j -1' (2' H) i 1) et 1.1 ] ami no} carbonil) aramo ] benzoato 516 84 2 1-(4-butoxifeni1)-3-[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1, 3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2' H)-il)etil]ureia 9116 84 3 1. — (2-metoxi-4-n±trofenil) -3- [2 - (22 -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indo 1]-1' (22 H) -il) etil]ureia 516 427 b 4 4 l-bifenil-2-il-3- [2- (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,. 3] benzodioxole-7, 3'-indol]-1! (2’R)-il)etii]ureia 519 845 1 - [4-metil-3- (trifluororaetil) fenil] --3- [2 - (2' -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2' H) -11)8 7:11 Jure ia 520 b 4 6 1-(2,4-dicIorobenziI)-3-[2-(2’-oxospiro[furo[2, 3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2!H)-ii)etil]ureia 52 6 847 1- [2- (2 ! --oxospiro [furo [2,3 -- f] [1,3] benzodioxole-7,3' -indol]-1’ (2'H)-il)etil]-3-[2-{trifluorometoxí) fen i1]ureia 527 848 1-[l-fiuoro-2-(trifluorometil)fenil]-3-[2-(2' -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2' H) - il) et: 11] ureia 528 84 9 1- ( 5- terc-butí i-2-rrietoxifenil) - 3- [2 - (2' - oxospiro [furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2'H)-il) et: 11 ] ureia 530 850 1-[2-(3,5-dimetoxifeníI)etii]-3-[2-(2'-oxospiro [furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2'H)-il)etiljureia 530 85.1 1 - {9Η — í: 1 uoren-2-i 1) - 3- [2 - {22 -oxospiro [ f uro [2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3' - i n.doi ] -1' (2' H) - i 1) etil ] u rela 532 852 1- í9A’-fiuoren-9-il) -3- [2- \2! -oxospiro [furo [2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3' - i n.doi ] -1' (2' H) - i 1) etil ] u rela 532 853 1- [2 - (2 ' - oxospiro [ furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' -indol]-1' (2'H)-il)etil]-3-(3,4,5-trimetoxifenil) ureia. 532 854 1-(difenilmetil)-3-[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3'-indo 1]-1' (2 ’ H)-il)etii]ureia 534 855 1-[2-(2 ' - oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3r -indol]-1' (2' ff)-il)etil]-3-(2-fenoxifeni1)ureia 534 8 5 6 1-(2-bífenil-4-iletil)-3-[2-(2r-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2'H)-il)etii] u r e r a 536 857 1- [2 - (2 ' - oxospiro [ furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' -indol]-1' (2'H)-11)etil]-3-[3,4,5-trimetoxibenzil) u r e r a 548 858 1- {2-nitrofsni1)-3-[2-[2'-oxospiro[furo[2,3-f]1,3] benzod ioxole-7, 3' -indo J. ] -1' (2’ RJ) -11.) etii] ureia 54 8 859 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[2-{2'-oxospiro[furo [2,3-f] [1, 3 ] benzod ioxole-7, 3" -indol] -1' (2’ ff) -il.) eti1]ureia 489 860 1-[4-(dimet i1araino)fenil]-3-[2-{22-oxospiro[furo [2,3-f] [1, 3 ] benzod ioxole-7, 3" -indol] -1' (2’ RJ) -11.) etii]ureia 4 88 861 1-{2-fluorobenzil)-3-[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]bensodioxole-7,3’-indol]-1' (2'H)-i1)etil]uzela 487 862 1-(4-fluoro-3-raetilfenil)-3-[2-(2’ -oxospiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxoie-7,3'-indo 1]-1' (2’ ff)-il) eti1]ureia 4 7 6 863 1-(3-fluorobenzi1)-3-[2-(2 ' -oxospiro[fu ro[2,3-f] [1,3]bensodioxole-7,3’-indol]-1' (2'R)-i1)etil]uzela 47 6 864 1- (ciclobiexilmetil) -3- [2- {22 -oxospiro [ furo [2,3-f] [1,3]bensodioxole-7,3’-indol]-1'(2'R)-i1)etil]uzela 47 6 428 865 1- (2-metilfenil) --3- í2 - (2 ' -oxospiro f furo [2,3-r] [1,31 benzodioxoIe-7,3'-indoi]-lr (2'H)-il)etii]ureia 464 866 1- [4- (6-rnetil-i, 3-benzotiazol-2-il) feníl] -3- [2- (2' -oxospiro[furo[2,3-r][1,3]benzodioxole-7,3'-indoi]-1' {2'H)-il)euíij ureia 458 EXEMPLO 20 Sí ntese de 11 -pentil-7j?-espiro [furo [3, 4-f] [1,3] benzodioxole-5,3' -indoi] -2 ’ (1 ' H) -ona

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 1, e fazendo variações não críticas, utilizando 3-hidroxi-3-[6-(hidroxirnet il) -1,3-benzodioxol-5-il] -1-pentil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona para substituir 1-(2-ciciopropiletil)-3-(6-hrdroxi-1,3-benzodioxol-5-il) --3- (hidroximetil) -1,3-dihidro-2íi-indol-2-ona, o composto do titulo foi obtido (45%) como um sói ido incolor : pf i 13- 115 ° C, ? ]Ή RMN (300 MHz, CDCI3 ) δ 7, 24- 7,33 (m , ÍH), 7, 12 (dd, 1H) , 7,01 ít, 1H) , b, 8 7 (d, 1H$ , 6 ,74 (s, 1H) , 6,15 (s, 1H) , 5, 92 (dd, 2 H) , 5,48 (d, 1H) , 5,27 (d, 1H) , 3 / 7 6 - 3, b 6 (m, 2H) , 1,71- 1, 64 (m, 2H) , 1, 37 -1,27 (m, 4H), 0,89 -o, 84 (m, 3H) , , 13c RMN (75 MHz, CDC1.3 ) δ 175, í b 148 Ί / ' ! co 143,6, 133,7, 132,1 , 130,3 , 129, 8, 12 5,3 , 125 , o, 123, 1, 113,5, 109, 1, 1.08,7, 101, 9, : 101,7, 8 8,7 d 74, ,4, 40 , o, 2 9,7 , 29,0, 25 / '-· f 13,3; MS (ES + ) rn/z 352, 1 (M -l· 1) . EXEMPLO 21 Síntese do 1' -pentilspiro[indeno[5, 6-d] [1,3]dioxol-5,31 -indole]-2 *,7(1’H,6ff)-diona 429

A uma solução de ácido [3-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-oxo-1 -pentí 1-2, 3-d.íhid.ro-lH-indol-3-i 1 ] acético (0,28 g, 0,73 mmol) foi adicionada uma gota de DMF e de cloreto de oxalilo (0,32 mL, 3,7 mmol) , em tolueno (10 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e concentrada sob vácuo até à secura para dar um óleo castanho. Esta substância foi dissolvida em diclorometano (15, 0 mL) , seguida pela adição de cloreto de estanho (IV) (0,07 mL, 0,57 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e interrompida, com. água gelada. A mistura foi vertida, em á.gua (100 mL) , e a mistura foi extraída com. diclorometano (150 mL) . A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado in V Clí Ci· ti 1 o até á s ecura . 0 resíduo foi s’ ibmetic Í.O rj crom iatogr afia f lasJ a em colu na para da.r o composto do ti tu li o (0, 09g, 67%) como um sóiid o branc o: ]Li RMN (300 ΜΗ z, C DCl; i) β 7,31 (td, il-I) , 7,14 (s, 1H), 7, 02 (t< i, 1H) , 6,9 •7 ... a. q 9 (m, 2 H) , 6,22 ( S ; ÍH) 1 6,03“5, 98 (m, 2H) , 3,87-3,63 (m, 21- i) f 9 7 (d, 1H) , 2,85 (d, 1H), 1,79-1, 6 6 (m ;, 2H), 1,4: 1-1,30 (m, 4H) , 0, 88 (t, H) ; !JC RMN (" 75 MHz, CDCI3) δ 201 ., 4, 177,5, 154,8, 151, 8, .49, 6, 143, 1, 132,5, 131,6, 128, 9, 123,4, 123,2, 108, q - ! 0 3,5, 102, 6, 102,5, 53,8, 47,7, δ r\ q 9 α 0 ?7i 22, 3, .4,0; MS (ES+) , m/z 386, 1 (M 23) , 3 64, 1 (M 1) . EXEMPLO 22

Γ\ V Síntese de l-pentil-6' A-espiro[indoie-3, 5'-nafto[2,3-d] [1,3] 2,8' (1 R, 7 ’ H) -diona 430 ο

Seg vi indo o pro cec lime nto como descrito no EXE IMPI .0 21 Θ fazendo V cl .7Γ .1. S .ções n 2 p, (•Ί V t .troas , tr ti fitando ác ido 3” [ O „ ( / 3~ ben zodioxol-5 -iI)-2- ox 0---1- penti 3-dihidro-IE r-ind .ol - ? ri] propa nóico , em si abs ;tit’ uição de ácido [.3-(1, 9JC> 0 n z 0 •_A. -L- oxo 1-- 5-i 1) “2- oxo” 1 -pentil .”2 ,3”dihidr 0 — 1 i i-indol-3-iI ] acét roo ο com P o s L o ri n t ítulo i . O J. oV-ií i.ido ( 1 como um só) [. ido Vi :nc Ό * 1 w RMN (300 MH Z , CDC13) δ 7,5 7 (s, 1H) 7 7 7 ... '7 o p (m, 1H) r ‘‘7 Γ\ ! , Ο 8- 7,0 3 (m, 2H) , 6, 95 (d, 1H ) , 6, í )2 ( s, 1H) , 5,95 -5, 9 1 ( m, 2 Η. ) ί O 3 (t, 2H) , 3,37 3 ; f 2 4 (n i, 1H) , 2, 79-2, 67 (m. 1H) , ·-> r 41 -2, 32 {mf 2H) , 1,76 - Ί &Δ -i- ? ^ (m, 2n ), i,4 38”! ,28 ím, 4H), 0,8 Ί / / \ !— / 3 Η ) ; 13c RMN (75 M Hz, CDCis ) δ 195,4 / > y ‘± f 9 rd- / ί Ί /j o / ; 1. /[ ο ‘λ ·:., f ' / 13 8 f '2 f 133,6 , 12 8, 8, 12 8,4, 12 4 1 1 99 Q í -L / -J- -·- / -- í 108, O 1 06, Q - ί 1 0 í·· Ín 1 (Γ O / 01, 9, Ji J. / / f /; o Ϊ / 33,1, 32, q ? 9 o 9 7 1 0 J. / z, .3 14, '•J / MS (ES + ) m/z 400,1 ( M 4- 2; b, 37 « 1 ·-· / — (M 4- 1) .

Uma mis tu. ra de 11-per .trlsprro [rndeno [5, 6- a] [1,3] dioxol- 5,3'-índole]-2 ',7(1 1 Η, 6H) díona (0,04g, 0,11 mmoi) , trietrlsilano (1,50 mL) a ácido trifluoroacé tico (2,00 mL, excesso) foi a grtada â te nperatura. ambiente di irante a noite * A mistura, foi concentrada in vácuo até a. secura. 0 resíduo 431

foi rubr ne r, rd o 0 c nvomat .og.ra.f ia f. lash em coluna pa ra dav : 0 cornpo sto do t .1 ..tule (0, 02g, 4 7 "C ) como um õieo: ]·Η RMN { 300 MHz f CDC 1.3) § 7 , 2 5 (td, 1H) , ! 1 r 0 b -6, 95 (m, 2H) , 6 Q P / ^ 'j (d, 1 H) , '7 O, ! 7 (s, 1H) , 6, 05 (s, 1H) , 5, 8 8 " 0 / 8 b (m, 21-I) , 3 ρ 1 ? ^ J- b z. p. (m, 2 H) r 3,3 7-3,24 (m, 1H) , 3,13- -3, 0 1 ]_ (m, 1H) , 2,70-2 “s α f ím, 1 H) , 2,4 4- 2,3 {tíí^ i-H) , 1,7 6- -1, 64 (rr 2H) , 1,39 -1,28 ( m, 4H) , 0 ,88 (t, "< H) ; 13C HM N (7 5 MHz , CDC iv) δ 1 7 7 5, 1 47,9, 1 47, 0, 1 42 1 3 8 ! 2 1 8 - -L. O w f . f 134 ' f ' f 12 8,1 f 11 ! b S 122 ,6, 10 8, .3 , 1 0 5 , 3, 1 fi '3 > 6 f ·;- 01,2, ; 39, 9, * 'i w / V h 38, 3, 3 29, 0 O "1 "! / ' / ·;- ! 22 ; 6, 14 / f MS (E 54) rn/ z z ! έ- ( A. (M 4 23) , 0 0 r\ t 1 (M + D se de 1 -pent. 11 -7 f,81-dihídro-61H-espiro[i ndo.J cl] [1,31 dioxol] -2 (1H) -ona f to

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPrO 23 t fazendo variações não criticas, utilizando I-pentilo-6'1-1

espi ro fi ndo 1-3 , 5' -naf t o{2 , 3-d] fl, 3]dioxol] p 8 ’ (1 U / ! Ή) - dion a. par a su O '.· J. L- n i r Ί * -oen til spi.ro í ir idp no [5, 6 - d ] [ 1,3] diox ol-5 ; 3 ’ -in 4o 1 ... '1 O 5 « J - z / 1 \ 1 'E, 6 tJ.) dlona, 0 cor rpm n 0. · :.o do ti tulo foi obti do (6 9 % ) como nm ó 1 e 0 : lh RMN (300 MI \ Ύ - — / ;dc: -3) δ 7,2 5 (td. 1H) t · , 0 8 -- 6, 94 ím , 2 H) , 6 , 90 (d, 1H), 6, 60 22 p 1H) , Γ-1 0 O, f V (s, 1H) , -J ' 81- 5,7 6 ím, 2í 3 f 81- -3,66 (rn, 2H ) , p P Z r .-· w -2,77 ím, 2H) , 2,3 8-2 ,24 ím , 1H) p F ^ . 17-2 ,06 (m, 1H), 02 -I , 8 3 (m, 2H) , J , 7 8 -1, 6 5 ( rr> J ·· / 2h; f F 42- 1,29 (m, 4H) , 0,1 9 ít ΐ 3 H) 13,-, r ^ RMN MH z

CD δ 1\ 146,1, 142,4, 131, 7,3, 100,7, 52,0, 4,0; MS (ES4) m/z 13 7, 8, 127, 8, 124, 1, 122,5, 109, 0, 10 8,3, 40, 0, 34, 0, 29,4, 29, 1, 27,1, 22,4, 18,8 364,1 {M + 1). 432 EXEMPLO 25 Síntese de 8 ' , 8 ’ -difluoro-l-pentil-7 ' , 8 ' -dihidro-6 ’ E-espiro indc naf 3-dj [1,3]dioxol

ona

Uma mistura de l-pentil-6’H-espiro[indol-3,5’-nafto [2, 3-d] [1,3] dioxol] -2,8 ' (1H, 7 ! H) -díona (0,02g, 0,05 mmol) , his (2~metox.iet.il) am.inoenxo.fre trifluoreto (0,50 mL) e uma gota de etanol foi agitada a 85°C durante 72 horas num frasco de Teflon e interrompida pela adição lenta de água. A mistura foi vertida em água. (100 mL) e extraída com acetato de etilo (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. 0 filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. O resíduo foi submetido a cromatografia flash em coluna paira dar o composto do titulo (0,0ig, 47%) com o um o .10 o : H R MN (300 MHz, 3DCl 3) δ 7, 5 7 (s, 1H) , / i8~ 7,2 r\ 'r!: (m , 1H), / r. O-/ \j .j ' f Ui Çm, 2H) , 6, 95 (d, -H} , 6,0 3 (s , 11 í) , 5, 9 6 ... Γ-. : 90 (m, o D , 3, ' /3 (t, 2H), 3, 3 8- 3,24 (m, 1H) , 2,7 9-2, 61' (m, 1H) ·") /j 1 xl , *:í 1 2 , 32 (m -1, 63 (m, MI) j s “ / ·>-' 9-1, O p (m, 4 H) f r\ 90 (t, 3H) ; V: RMN (75 MHz, CDC.1.3 ) δ *i Q Ã * 0 f J- ’ ! t 4, 152 f P -> r 143,0, 142 f 7, 133,9, 1 3 3,6, 12 8, 8, 128, 4, 124, i, -j p O f O, - f 108,9, η t o / 10 6,6, 101 , o, 5 1,7, 40,: ? X - / 3,1, 0 9 >< w / 29, 0, 27, í, 22,3, 14,0; MS (ES + ) m/z 422,2 (M 23), 380,2 (M e 1) . Síntese de 7-bidroxi-l'-penti1-6,7-dibidrospiro[indeno[5, 6-a] [1,3]dioxol-5,3’-indol]-2' (1'E)-ona 433

MO

A um p SC ) 1U Ç ã O de 1“' pent li -6b H- -espir ο ί i: adol“ 3,5' -naf to [2,3 -d] [1, 3 ] Ί oxol]- 2,8' í 1H ,7! Η \ _ dio: CU 5 mm s 0 q, 0,55 mmo D , em meta nol ( 1 mL) , )1 3 G I. C 9 r~\ na. d.: boro h id; teto G0 sód. 9 /9 { 0 0 3g, 0 8 5 mmo 1) J\ mi stur 3. 0iTi reacção for agat ;ada à temp eratura ambiente durant 0 2h 0 Τ/;Γϊ tldcL s obre águ a (I 0 0 m -L) Θ ΘΧ .traidc í corr i acet; ato de -"d (10 0 mL) . L\ <·' IclXflGcIi -.:1. G .1 gâni ca foi .1. 3. V 3 Gc com I. cl Q II 3 f se· oa c sobre : suli la . t. o de SÓC lio e fi 1 trad a. 0 fi Itradc foi . conc·: sntrado J-ϊΊ 1/3 cuo até à secura. Q 2Γ esíd .uo foi subme’ l: Ldo a cr·. omat O Cf X? c" 111 â h em c :olu na p ara dar 0 eomp O S t. O i ic ) T.'.. í tu lo (o,: 1 8 g, 90- 1 1 - / com; o um óleo: 0 RM; 4 (3 0 0 MHz, CDCls J δ 7 , 3 6 7 , 2 9 (m, 1H) 1 ; J- 1 ... 6, 3 9 (m, 3H) , - 6, 93 ( d, 1H) , 5, 98 ( s, 1H) , 5 , 94- ” / 22 7 (m ·/ 2H) ; 5,16 (d, 1H) , 3 ζ 62 0-3, 61 (m, 2R) , 2 , 69 (br, 1H) f Δ b 39 ( d, 1 Η) , 1 ,75·· 1, 62 (L , 2H ) , If 38 -1,22 ;m, 4H) , 0, 8 7 (t 3 - ? H) l ' RMN (7 5 MHz, , Cf Cl3) δ 180, 5, 148 r\ f $ f 143, "·' f 143, 7, 1' 10, 5 o 1 I b ± ^ ^ f O -/ ? 132, 1, 128, ' f 123, n '· O ·· ! f 2.. ·. ^ / —' f 108,8, , 10 — 1 7 o, /, , 30 —' f 1 01,5, 74, P ^1 9,6, 3 Γ) J. w / 4, 28,9 O b / r 22 ,3, 14 / f MS (ESI \ rn/z 388,4 (M 1 23) e .n te se de 7-metoxi-l ' -penti .1-6, 7-dl. bidrospl.ro [indene [ 5, 6-d] ., 3] d.ioxol-5,3 ’ -i.nd.oI] -2 ' (1Ή) -ona.

bid roxi-1 ' “Peri 571-6, 7-dl ih idrospl.ro 'Γ; ϊ f s -i.nd.ol j _ O 5 ( 1' H) -ona (0,05g, 434 0,14 mmol) em THF (10,0 rr:.L) foi adicionado hidreto de sódio (0,01 mg, 0,21 mmol) a 0°C. A mistura de reacção foi agitaria durante uma meia hora seguida pela adrção de rodometano (0,50 IJ 1 t. Cl Cl Cf â terro ::eratura ambiente durante , vert : i d. a em agua (iuU mL) , e t ;xtraída (10 0 m L) . T« t-i. c amada oraánica foi 1.3. V ci cl 3. cuas noras, em com acetato de O filtrado com água, seca sobre sulfato de sódio e fiitr f oi C Ο Π centrado in va c u o até à S íc c · d X ci * U re :SÍ duo f s ub me tid o a cromi atogrí ifia f1 a.sh í am co luru a para c lar O comp O 8 x. o O ti tul o (0,03 , 57% ) como um : a 10 η : 1 77 RMN (3! 30 í 00 Ç c cr )Cf ίο) 6 '"7 O ! 6- 7 ,1S (m, 1I-I) , 6, 98- 6,82 (m, 4H) , 6,10 (s, 1 K) , 5, Q P O -J ( .1) ; 2 .Π } f 5,26 t, ÍH) , 3,8 8 -. 3, 63 (m, 2H) , 3,45 ( ' m V f O 0 ), 2 ''7 / ' 1 - 2 ! ^ 4 (m. 2H), 1, 3 0-1, 65 (m, 2H) , Ί Δ ^ f - 5-1, 9 Q ί ro Z. \ ί'-<· f 4H) f 0, 90 ( ; a H) } 13r, RMN (7 5 M.H z, CDC1 a ) δ] 178, 3, 148,9, 148 , 4 , 14 2, 4 f 136, 3, 136, 6, 135, 1, 123,1, 123, 1, 122, 6, 108,5, 105, 0, 103,2, 101,5, 82,7, 57,9, 55,6, 43,4, 40,3, 29,1, 27,2, 22,4, 14,0: MS (ES+) m/z 402,4 (M + 23). EXEMPLO 28 pen -1-- ; "j — f-, 8 — dihíc Iro-Sd-espi r ; 3 ’ -Índole] _ o s r. A. / 3(1 ’ H) -drona Síntese de

Uma misto ra de 1' -pe ntrlsprro[inden o [5, 6-dj [1,3] diox ol- 5,3'-Índole]-2 ! , 7 (1 ' Hf 6H) -diona (0,1Og, 0,2 8 mmol) , azida de O OQ-IO ( ‘<J y U O Cj y 1,40 mmo 1) e ácido trifli loroacético (2,00 aL) foi aad.tada a 5 0 °C durani .e a noite. A m ístura for vertida em água (100 mL) e extraída com acetato de etilo (100 mt) . A camada orgânrca foi lavada com água, seca sobre sulfato de 435 sódi O 0 filt r a d a . d, frio 3 .U α Ο ϋ Γ. 0 i c c * ri r r Η n in VBCUG até à. 30 CU v- -ç, 0 r· esiduo for submeto r-\ r-> p c romamoq; rafia. flash em colu .na u >ara dar 0 c aompc :;sto do titi ;1θ (0,0 8g, . 74%) c orno um sóli do b ranc ΊΝ ([ 10 0 MH z , CDC ’13) δ 7,60 (s, 1H) 7 r ’ r 30 (td, 1H) ? ' r 20 (dd, 1H) to Q >< r w f w (td, lu d, 6,93 (d, 1H) U ϊ f 32 (br, 1H) , 6, 21 (s, 1H) , 5, 9 7 - 5, 92 (m , 2.H) , 4,02 {dd , 1H ) ! 3,37 “ .3 ; / 0 (m , 2H) , 3,47 (dd, : 1H) , 1, 3 i0-l, 6 6 (m, 2H) , 1 Λ -·- / 2- A 0 r. f Ά ( p-; \ 1L L / ÍH) , 0,90 l Oc 3H) ; ;3C : RMN V 5 MHz, CDCI3) δ 175, 8, 165.2, 151,6, 147, 9, 141,7, 134,3, 130, 3, 123, 0, 124,5, 123.2, 122, 9, 103, 0, 108,5, 105,4, 101, 3, 51, 9, 48,2, 40, 4, 2 9,-1, 2/, 1, 2 2 , i, 14,0; MS (E S +) m/2 .3 / 9, 2 (M + 1) . Síntese de 2 ' -οχο-1 ’ -pentil-If-piridin-2-il-l', 2 ’ -dihidrospiro [ furo [2,3--5] [1,3] benzodioxole-7, 3’ -índole ] -4 ’ -carboxarnrda

tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,08g, 10% mole), tríetilamina (0,33g, 0,50 mL, 3,25 mmol) e 2-aminopiridina (0,12a, 1,30 mmol) em Nf iv-dímetí líormamída (5,00 mL) foi

submetida a monóxido de carbono (40 psi). A mistura de reacçâo foi aquecida a 80°C durante 16 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura de reacçâo for diluída com acetato de etilo (20,0 mL) , lavada com água (3 x 20,0 mL) , salmoura (2 x 20,0 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. O 436 ΓΘ O, ' ,G ·; Ί r', f or sí ibmeti do co rnpos t· 3 do tl .tu lo (0 MH zf C :D" Cl 3) 5 8,52 (d, * 5 s —7 ; 51 (m, 1H), 7,4 (d , 21 D r, ^ f J i (ABq, 9 _[ 5 , 1 r 38 -1,33 (m, 4H: β J- ' 1 f 5 158,: 1, 156, 1 7 1,3, 131,8, 129, 6, 2,0, 10 1,4, 93,9, 71 14,0; MS (ES+) m/z 473 a cromatograíia em coluna para dar o , 0 4g, 14%) como um sólido: 1H RMN (300 H) , 7 «’7 / ·-· · (br, 1H) , ! 1 r 69- -7,62 (m, 3H) , U) co (m, 3H) , 7,0 4 ... (b, ( 9 0 (m, 1H), 5,72 • / / r 84- 3,66 (m, 2H) r 1,77-1,67 (m, 0, 90 V ^ s 3H) ; uç. RMN ( 75 MHz, Cl )C13) 149, 0 f 14 3,5 , 14 2,1 132,2, 13 2, 0, 12 8, 6 , 1 .28,4, 1.21 ; 8 f 118,2, 11 0,7, ; ί ί S ' ‘ í 2 , IV Q Γ-1 40,6 O / 9, n 9 7 n ? d-- / j Síntese de N- (3-metoxifeni 1) -2 ’ -oxo-1' -pent.il-1', 2 ’ - dihidrospiro [ furo [2,3 - f'\ [1,3] benzodroxoie-7,3 ' -índole] -4 ' ··· carboxamida

Seguin do 0 procec iimen to descrito vari ações nã· 0 críti CcLS utilizando substituír Z smi nopi r: i.di ns l, 0 compost (20%) como urn sol ido 0 G 1.0 r : ρ f 17 3- titulo foi obtido Ιττ ΤΛΛ.'ΓΛΤ / ’"j l'\ ,Λ ΛίΤΤ- CDC i 3) δ 7, 42 (t, 1H), " 7, 30-7,27 (m, 1H), 7,14 (t, 1H) , 7,0 4 6, 9 7 (m, 2H) , 7,2 3 (s, 1H) , 6,74- 6,62 (m, 2H) , 6, 31 (s , 1H) 6, 1 6 (s, 1H) , C, Q O { r< 2H) , 4,87 “ p L71 í 1TL j- xiii) f z r 91-3, 63 (rr 5 H) l J. f / 3-1,78 (m, 2H), j. f / ~ J_ f 32, (m, 4.H) , 0,93-0, 8 6 (m , 3H) 13r RMN (75 MH z, CDC I3) δ 177,8, 165, 1, 15 9, 9, 14 9,3, 14 3 , 6 14 3 / Z f 142,1, 13 8,1, 134,5, 12 : 9,7, 129,5, 127 t ^ f 12 2,4 118 Ί f ^ 12,2, 110,7, 11 0,5, 10 5, £ ;, 0 j. , 9, 1 u .1,6 , 94,3, 79,2 437 58,3, 5b, 3, 40,5, 28,9, 26,9, 22,3, 13, 9; MS (ES + ) m/z 501,5 (M -!- 1) . EXEMPLO 30 Síntese de 2’-oxo-1'-pentíl-1',2’-dihidrospiro[furo[2,3~f [ 1,3 ] benzodioxoi.e~7,3 ’ ~índole] -4 ' -carbonitrilo

Uma mistura de

í) -ona (0, XOg, 0,23 mmol) , tris ( dibenzil: -denoace tona)dipaládi .o (0) (0,2ig, 0,23 mrno1) e 2- (dí -terc-ouT :i ]. fosf í no)bifenil (0 ,07, 0,23 mmol) i, cianeto de tribu ti lestanl io (0,0" 7g, 0,2 3 mrno í), e cianeto de potássio (0,02 g, 0,23 mino 1) for purgada com azoto e acetonrtrílo anidr o (10,0 mL) for . adicionado. A mistura de reacção foi submetida a refluxo durante 16 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reacção for diluída, com acet ato de etilo (20,0 mL) , ravac icl cc im água ( 2 0,0 mL ) , salm Loura (2 0,0 ml .) , seca sobre sul .fat O de sddío anidro ί'ί fi.lt rada . 0 filtra do for concentrado 7 /7 vácuo até a. secura. o ΓΘ s 1 Η 1 Ί Ά cas tanho foi submetido a cr o; .na .tog-.ra.fia em cola na. elur ndo com acetat o de etilo/hexano (65% ) para dar c d compos to do titulo (0,03g, 33%) o qual for recrístalízado a partir de éter oara obter um sólido incolor; of 128-129°C; !H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,10 (s, 1H) , 7,42-7,37 (m, 1H), 7,29 “7,27 í m, 1H), 7,09 (d, 1H) , 6,53 / \ O / 1H) , 6,03 ; s, 1H), 5,87 (dd, 2H ) ! 4 , 91 (q, 2H) , 3,86-3,63 (m, 2H) , 1,74-1 .,62 (m, 2H) , 1,43-1, 2 6 (m, 4H) , 0,8 9 (t, 3H); 13 d R MN (75 MHz, CDCI3) S 176, 5, 157, 1, 149,5, 143,5, 142,4, 135, Δ 7 ? Q '7 - / -1- - ? 1 f 128,3, 126,4 116, 3, 438 114,8, 112,3, 10 8, 8, 102,2, 93, 7, 78,7, 58,3, 40, 6, 28, 9, 26,7, 22,2, 13,9; MS (ES+) m/z 377,5 (M 4 1). EXEMPLO 31 m tese 0.0 ndole] 6: •aiosoío 4. -g] cromeno-8, 3

A urna solução de 2-(l-hexil-3-( 6-hidrox.iheuzo [ d] [1,3] íxol-5-il)”2-oxoindolin-3”il)acetato (0,19 g, 0,43 mmol), em TH F;H20 (2: 1), foi adiei 0no.cio h idróxi; io de : Litro (0,04 97 0,86 mmol). . A . mi stu. ra foi 3. Cf C tC 3. G O. cl. ' tempera itura arnbíen te duran t o 4 r! ora w * ( I 0 r- ;1 vente orgân1 c 0 f 0 i remov: ido in vac u 0 Θ o pH ci q r td S A- rui V_v '_Λ _/ aqr nos; D oi aju: stado para i 1 seguido P O "C extra cção c :om 3. C O tate 9 d' p p tiio. A . camac ia orgâ mica foi s 0 ca sobre sul lí 1 t". O de SÓf lio an id.ro e f i i tr; 9.0.9. v \) fiItrado f O J. conce ntrado .!. 1} VãCllO até pli < secura e 0 res ;í du 0 f oi submeti do 3. croma L G Q ΙΓ cl -L ia em c oiu i i d eluino lo cor n 25% acetato de etilo /hexan O p ara pro du z i r 0 convpo sto do títul; s (0,09g, 53 %) corno um só: \. ide -·> p V ano p 0 ΧΗ RMN (3 C i0 MHz, CDC13 ) β 7,33 i ,9 L ; 1H) , 7,14-7 ,03 O1··/ 1) , o 9 3 (d, 1 H) , 6, 66 (s, 1H), 6,06 S f 1H) , 5, 8 8 (dd, • 2H) , 3,7 6-3 , 63 (m, 2H) , 2,94 í ;q, 2H) , 1 > 6 9- 1, 62 (m, 2j 3) 1,34 [-1, O ·"> (m, 6H) , 0,83 ( t, 3H) ; 13C RMN ( 7 5 MHz, CDC13) Ô 17 5, 9 / L O O f 8, 148 ,3, 1- - 9 Λ 144,6, 14 2, f 129, 9 : 2 r — -· / 6, η 0 0 8, 123 ,4, 1 "i 4 7 109,2, 105, 1 , 101,9, 9 9, O <-·' f 49, 6, 4 0 o *Tt \J f ^ f p n ,2, 31, z { ti / f 9 7 a Δ , 22,4 Ί 9 o f J- — f 1 r MS (E S +) ΓΊ / / 394,5 {jyi 1) . EXEMPLO 32 439 Síntese de 1 ! -pentilspi.ro Π-benzofurano-3, 3 '-índol] -2 ' o na.

Uma mi s Para de 6-bromo-1 ’ pentil spiroí 1- benz ofurano p Ϊ -indo! -2 / 1 í v „ ^ v- ÍJ-/ R··” a (0, 10 g·, 0,27 mmo i) e ρ cl 1 á cl j_ 0 arb ,'N Γ· / C\ \ W 0 9 c !, 0,01 rn 4101) , I cm mete Lnol/ac etato de eti lo (1/i i 0 0 mL) , foi agitada sob b.i drogén io, à oressâi 0 atino sférrea LÍ .T S nte 16 h. 0 solver te foi evapo racio e 0 res íd 1 r-> r-j earo fo ubír et ido cL cromatOG raíi a em cc duna (aceta de etrlo hexano, 1/6) para dar o composto do título (0,08cj, 97%) como um sólido branco: “Ή RMN (300 MHz, CDCls) ó 7,30 (dd, 1H) , /, i8 (dd, iH,) , /, 2 0 (d, J-Hj , /, 02 (dei, 1H) , 6, 9ó-6, 90 (m, 11 ) , 6, "t 9 (dd 1H) , 6,6 9 (d, : 1. H \ /j a / / -· f -j -· (d, 1H), 4, 6 7 (d, 0 a - 3, C f' vi (m, 2H), 1,31 -f j· O G (m , 2H) , 1 ,44-1,31 (m, 4H) , 311) F 3C ΐ <MN (75 MH: CDCi 3) δ 177,2 f -t O G f 1 j 142 f 5, 13 Q - / 7, 12 9,0 , 128,3, IOÍ Q f .j f 123,3, 123,1, 121, 3, 11 3, s 58, 1, 40,4, 29,( 3 0 Ί G ; b. / / ! 22,3,14 .0, MS C E S +) n/z 3

(M iiírfíbftiMír i)V ^ J Síntese de f-anilino-l ’ -pentí Ispí ro [ l-benzofura.no-3,3 1 -indo -2 ' (1 Ή) -ona

440 A uma solução de 6-brom.o-l ! -pentispi.ro [1 ,-benzofurano- '2 ϊ - ind.o 1 ] “2 5 t Ί ? zj· ) -ona (0, 0 8 q , 0,19 m rnoi) , e m to d.ue n q aí n idro (4, 0 r\ mL ) , foi adiei . 0 11 cl ia anilzna t r, Γ) O rr \ ; \j ·~> ·λ $ 0,2 9 mm oi) , xant P nos (0, í 32 g, 1.·' f U 3 mr noi: Ϊ e tri s(diben zili .denoacet ona) dipa 1 0 p, (0) i (\ c \ W / 0 .... V; / 0,02 ma 10.I) v A mistura de rei i C Ç d ϋ foi subin 0 tida. cl u/ ef lux; '7 0 1 η v· ante 16h, arref ecid.a a. té à te: rnpera tura. amb a e nte < s co ncent: rada j_ n T / acu 0 a t é à secura. 0 r esí duo n egro foi submetíc 10 3. crc ona to gra .fia em colun a (acr atato de et i 1 O /hex ano, 1/7) para dar O composto do tít u 10 (0, 05g, 62%) corno um ó leo amare lo: 1 H RM N ( 300 MHz, CDCi 3) δ '7 ,40 -7,25 (m, 6H) , 7,18 (d, 1H) , 7,12 f 'd 5 ( m, 8H), 6,38-6, 90 ( m, 2H) , 6,71 (d, 1 .Π } f 6,57 (d, 1H) , a 4t í (c id, 1H) , 4,93 (< i, 1 H) , Δ £ Ί -'· f ^ ‘ ( d, 1H) , 3,88 ... '2 c / O 4 (m, 2H) , 7 O ± f O 0-1 , 65 (m, 2H), 1, 4 5-1 ,30 (m, 4H) , C\ Q O (t. 3 H) , MS (I 1S +) m/z 399 ,5 (M + D .

Sintese de 6-morfoiin-4-il-1f-pentilspiro[1-benzofuran indolj-2 '(1'H)-ona (1:1)

Se guindo O p.r. oced.i mento como cl Θ 8 CI ito no EXEMPLO 3 3 e f a z e ndo v aria çõ cc. ca Vw não críticas utili zando morfina para subs tit uir an: ,11 na , 0 composto do tit a lo foi obtido 42%) corno ur óleo c a st mho; 0 RMN (30 0 MHu ., CDCI 3) 8 /,32 (d, !H) , 15 (d, 1H ) , 7,05 (dd, 1H), 6 ,91 (d, 1H) , 6,59 (d, 1H) , (d, 1H), 6, 35 (dd, 1H) , 4,35 (d, 1H) , 4,65 (d, 1H) , 1,34 (m, 4 H )9 1 P-i r r -l o, (t, 3 H) 13 162 142,6, 1 α / RMN Γ 128,7, MHz, 123 Q f CDC13) 123, δ4, 441

EXEMPLO 35 Sí ntese de 6-amíno-l'-pentilspiro[l-benzofurano-3, 3’-indol]~ 2' (1 ' H) -ona

A. Síntese de 6-[(difenilmetileno)aminoj-1’-pentilspiro[1-benzofurano-3,3!-indol]-2'(1’H)-ona A uma solução de 6-bromo-l’-pentilspiro[l-benzofurano-3, 3 ' -indol] -2 ' (1' H) -ona (0, ÍOg, 0,26 mmol) , em tolueno anidro, (5,00 mL) foi adicionado benzofenona imína (0,09gf 0,52 mmol), t-butóxido de sódio (0,03g, 0,36 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (O) (0,01g, 0,07 mmol) e (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 *-binaftaleno (0,12g, 0,19 mmol) . A mistura de reacçao for submetida, a refluxo durante 16 h, arrefecida até à temperatura ambiente, diluida com diclorometano (50,0 mL) e filtrou-se através de uma camada de celite. O filtrado for concentrado in vácuo até à secura para. dar o composto do título que foi usa.d.o no passo seguinte sem purifreação. B. Síntese de 6-amino-l!-pentlIsplro[Ί-benzofurano-3,3 ’-indol]-21(1’H)-ona A uma solução de 6-[(difenilmetileno)amino]-1'-pentilspiro[1-benzofurano-3,3’-indol]-2 1 (1 *H)-ona em tetrahidrofurano anidro (4,00 mL) foi adicionado de ácido clorídrico aquoso a 10% (2,00 mL) . A mistura, de reacção foi agitada durante 15 min, diluída com bicarbonato de sódio 442 aquoso (5,00 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 2b, 0 mL) . A solução orgânica combinada, foi seca sobre sulfato de sódic 0 T ± 1 d -C 'li b ia, 0 frlt: rabo foi cc rncentradc ín T/ci O u O até à se cui a. Q :esi duo f sbme t ido a cromatoc raf i a em c olu na (acet ato d e et.i lo/be xa.no, 1/1) P? . ?1 3 dar o co mpos to do t i t u lo (0, 02 g, 24 c '5 de -j mento ) cor to um óleo amar C i p 1H RMN (d 00 MHz, CDCis j δ / ; i‘0 í -b A \ ^ / 1H) , ‘‘7 ί 12 (d, 1H), 6, S 9 (dd, 1H ) , 6,89 (d, 1 27 ? 6 Λ —. / , a r :i, 1H ) f 6, 23 (d. 1H) , 6,0 S (c d, 1H) , 4, 8 6 (d, 1H) , 4,60 (d, 1H) , 3, 86-3, 60 (m, 2H) , 1,17-1,65 (m, 2H) , 1,41-1,30 {m, 4H) , 0,89 (t, 3H) ; lJC RMN (75 MHz, CDCI3) δ 177,8, 171,2, 162,1, 148,7, 142, 5 , 13 3 A, 12 8, Z f 127 ,8, 123,9, 123,7, 123,0, 11 .8,5, 1 08,5, 108,4, 97 f /- f >< 0,2, η 'η / b f 77,4, ' 7 7,2, 76, 8, 64, 0, 60,4, Γ-1 -? r —1 f w y 40,3, / ! f 2 u, 0, 2 7 , z Z rl ^ 6 ^ 12,4, 22,1, 19,1, 14,2, Ί /. r\ ±‘± f \J f 1 3 V * -*->-· f / ) MS (E5- + ) m/z -s Ο Γ-". / V-'

(M 1 Ί jintese cie -2’ (1' H) -ona -pentí1-6-fenoxispiro[1-benzofurano-3,3!-indc

Λ ,ΓΛ um. a l sol. ας rão de 6-bromo-' Z ϊ „ 4 nd.ol j „ o = ( i 'H)-ona (0,08g, (4, 00 mL) foi a d icionado iodeto clorid rato de N, iV-dimetil gl; carbon ato de cés io í 0,17o, 0,52 mmol). A rr mistura resultante foi 16 h. sob azoto , diluída com filtra da z itravés de uma camada -pentii spi.ro [ 1-benzofurano-,13 mmol) em dioxano anidro e cobre (0,0ig, 0,01 mmol), :ina (0, Olg, 0,01 mmol) , tnmol) e fenol {0,03g, 0,32 submetida a refluxo durante diclorometano (50,0 mL) e 443 eonc ent ra.d.o in vácuo até à secur a. 0 3 0 S .1. G Lf O foi SII .bine ti . d o a. crotri í.at.O' grafia em colu na. ( 3 C 01 310 d.0 Θ tilo/ he xano, 1/6) para O. c: 1 o c: omposto do tit ulo / r, v r / 0 , 37% ) como u m óleo : incc > i o r : T-i r Md (3 0 G m Iz, CDC] -3) δ / 7 Ó '0 “ 7,28 (nt, 3H) , 7,20 -7, 00 (m, 4H) , ^ f 92 (d, 1H) , 6 í9 9 ? ·*' — {dd, 1H ) , ô. c q / m v-s.9 o \ ix j- f 1H) , 6,44 ídd, 1H) , 4, 95 (d, 1H) , 4/ I J. (d, 1H), 3, 92- 3, 64 Çm, 2 H) , 1,70- -1, %3 (rrp 2H) , 1,43- 1,34 (m Δ H) , G , 92 (t, 3 H), MS (ES-;-) m/z 100,5 ) . (Μ EXEMPLO 37 Síntese de 1 ' -pent.il- 6-pir.idin-3- i Is pi ro [ 1 -benzo f urano-3,3 ! -indolj-2' (1 Vh)-ona

ima mis tu ra c le 6-brc mo-1' -pi: Ult ilespirc [1 “b0 nzofura no- f 3 ! - ind r', 11-2’ { 1 * E) - -ona. (0,0 8g, 0 r 3. .. m mol), ác id 0 p iridina -3- bo Τ' C Γ"! ico (0,05g Od 1 mmol), 3 C 01 ate d e paládi 0 (0, 0 0 2 g, 0 , 0 7 mm oi) r i-0-to ii )sf ina (0 , 0015 9’ , 0, 005 mmo1 ), carbonato cie C; A dlO Μ (1, 0 0 1T -3) f θ -T ,2-di mei .cx ietano i t~\ í 0 00 mL ) , foi aquec .1. Lx. CÁ a ref.lu> <0 durante 1 6 1: ora s SOb N2 - 0 s 0 1vente foi ev apo ra.d Θ O .T 0 8 ,G 1 o negro foi e xt.r ‘0. I. do com a cetat 0 de et 1 lo (4 X 15 í 0 mL) • Os orgânic os cc mio inados foram S scos so bre su lfa 0 o d 0 SÓ 00 - vl e filtrado s. 0 fi r Li -ado foi e onc sntrado in va c u o at é à se cu: :a. 0 residi: o fc submetido a crc matogra fia err c c lun cX (acei a. t o le et.rlo /hexa: 0 f', - / 4 L.) para L-i ar O COítTpO 8 t; 0 do bitu: o (0 , 0 " Tm V endiment o de 67“ ) como um s dl 1 do branco: 1:-i RM d ( 0 -j 0 0 MHz r CD 313) δ 8, 60 (br, li- i), 7,85 ( •b 1H), 7, 4 5“ * 2 4 (m, 3 H) , ", / ^ 0-. 7,10 (m, 2H) , * 12- -6,98 (m / 2H) 4, 9 Γ--, ; ·-> f s '-s (cl, J_ ri ) , 6,8 1 (d, 1 H) f 5,05 (d, 1H) , A ^ í 7 8 (d, ii-1) í 9 >i - r 9-3,64 (m, 444 2Η) , 1,80-1,68 {m, 2H) , 1,43-1,34 (m, 4H) , 0,92 (t, 3H) ; 7 6, 9, 161, 6, Ί Δ Q 9 1 A Ί 9 .·. J / .J f -L . 1 ; v-> ( Ί á v £ J. λ ( w ; 3,4, 130,1, 129,2, 124, 9, 1 9 1 Ί J. .1. ( 1 f RMK (75 MH z, CDCI3) δ 17 119,5, 110,3, 109,7, 107,7, 80,1, 57,8, 42,3, 28,8, 27,1, 22,3, 14,85; MS (ES+) m/z 385,5 (M + 1). EXEMPLO 38 >iridin-4-ilespiro[1-benzofurar Síntese de 1'-penti indol] -2 ' (1 * Ji) -ona

Segu indo O proced imente ) como d escritc :> no EXE 1PLO 3 7 Θ fa ZG ndo var. 13.Ç :ões não cri t rca S U S ando ác. a ido 4- pi rd dinab oróni co para. ; 3 uhS11 tu ir áci do 3-p iricli . Ώ ti.O 0 rón i (ί r·', r·', co ;np os to do ti .tu Io for obt .1. di 0 (383 3) c :omo um sólu ..dO 0 ranc O ‘ Ό 10 7 “ 110°C - 1 :--,7 RMi 3 (300 MHz, 1 SDCI3) δ p f. A - Q C-1 f \j , 58 i db 2 H) , 7,45- ‘‘7 4 0 (m, 2H) , ! 1 r 31 (dt, 1H) , ! f A. ¥ -7,13 (m, 2H) , 6, 9 O (d, 1H) , 6, 7 9 (d, 1H) , A 9 / 95 (d, 1H) , 4,75 (d, 1H) , 3, 88- 3, 6 A (m, 2H) , J- Ϊ 8 0 -1, 68 (rr:., 2H ! i 1, e.. 3-1,34 (m, 4H) , 0,90 V L' ! 3H) f MS (E S +) Π1/ o 385,5 / jv G . ) . EXEMPLO 39 Síntese de 6- (metilsulfon.il) -1 ’ -penti 1 espiro [ 1-benzo fu ra.no-3, 3’-indol] -2’ (1’H)-ona 445

Uma mistura de 6-bromo-l*-pentilspiro[1-benzofurano· 3, 3 ’ -indo. -1 - '2 ! {1 ’ tf -ona í0. 6 0 g, 1,55 mmo 1 ) , meta nos ulfina to de sódi 0 (C , 19g, .,86 mmo 1 5 , - .odeto 06 C, obr e (C ,0 3 f 'J / 16 mmoI), a.\ T P rol ir a (0, Oig , o , 3 1 mi 401) , err su Ifc x i do de aimetil 3 (3 OC mL) , foi aqu ecida a 1C 0 ° c: dur; mte 2 G ί â .3 S ob N2 · Ar ris tu ra de reaccrã o I oi diluída com ua { 50, 0 mL) e extraíd a co a acetc .to de et í lo (4 x 15, 0 ml) . 0; p c rgânic La id combina. d. o 3 “oram secos s obre su l.f ato le só .L. L.J Θ .t. i lt radosv 0 feltrado to: c oncentrado 1 π vaouo aae a s Θ c rura . 0 res íduo f r ') Ί submetido a cr omatc rgrafra en L co) .una (a cetato d c.·. T” iic /hexano, 2/3) pa ra dar o co aposto cio tít u 1 o (0 , 0 3g, 46 %) c orno um óleo amarelo c laro: 1R RMN (300 MHz CDCi: ) δ 3, 4 ' _r'j /} Q ' f Uj: w (m, 1H ) , 7,38 (dt, 1 H) f ' f 34 {dt , 1 Dl. } f f J. -..l 7,02 (m, 2H) , 3, 94 ( d, 1H) , 6, 8 6 (d, 1H) , 5, 03 (d, 1H) , 4,78 (d, 7 H) / 3 / 2S / — 3,64 ( m, 2H), 3, 02 (s, 3 H) , 1,7 9- 1 £ C O d (m, 2H) , 1 / 41- 1,3 2 (ir Δ / H) , 0, 90 {t, 3 H) Ri IN (7 5 MHz, CD 313 5 5 17 6, 1, li )1,2 , 14 9 a , 142, 1, 1.3 3 ? ^ f 131, 0 r 123 > 5í 124, O -> Ϊ 124,0, 12 3 ,5, 12 0 7 ? ' f 109, 5, 109,0, 80 , 5 f O / ? i f 44,5 f ^ 0, 6, 29, 0, 27, 1, 22,3 f -4,0; MS (SS-i-) m / ~ 3 ^ O y í jyi -·- l) . EXEMPLO 40 Síntese de 1-pent.il-6- ífenilsulfonil)espiro[1-benzofurano- 3,3’ -ind.ol] -2 ' {lbH)-ona 446

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 9 e fazendo variações não criticas, utilizando sulfinato de sódio ο 3 orno descrito

EXEMPLO fenil para substituir metanosulfinato de sódio, o composto do títu lo fc d obt ido (50% ) como i MHz, CE 3) δ 7 í -0 CO co (m, 2H) 1H) , ' ? 31 (dt, 1H), 7,1 O ! Cõ CO vD iH) , 4 f 98 (, d, J .H), 4,72 (d, iH) (m, 2H3 f 1,39- 1,30 Çm , 4 H} , ( CDC1 3) δ 17 6, 1 , 161,2, 143,2, J. /."3 ( * / 1 23,3, 127,8, 124,1, ιπί o. wj , 9, 8 0 , 5, 57 7, 7, 40,5 , 23,0, co •~j \ M + í) . im óleo amarelado: H RMN (30 0 , 7,60-7 7,4 4 (m, 4H) , 7,4 0 (od, lm, 2 H) , 6,92 (d, iH) , 6,78 (d, , 3), 8 4 — , 3, 61 (m, 2H) , 1,75- 1, 65 O 0 Γ) / ·μ , o o v L, 3H) ; 13C RMN (75 -ϊ- Ll 2 S ~ t 141,2, 134,3, 13 3,3, 124,0, 123,5, 121,1, 10 3,8, 27,1, 2: b 3f 14 , 0; MS (ES +) m/z Síntese de 1'-pentil-5-fenoxiespiro[1-benzofurano indo1]-2’(1,H)-ona

Seguindo o procedimento corno descrito no EXEMPLO 3 6 e fazendo variações não criticas, utilizando 5-bromo-l'-pent i Ispi.ro [ l-benzofurano-3, 3 ' -rndol ] -2 ’ (1 ' H) -ona para substituir 6-bromo-1' -pentilspiro [ 1 -benzofurano-3, 3 ' -indol] ··· 2! <i'S)-ona, o composto do título foi obtido (10% de rendimento) como um óleo incolor: "Η EMN (300 MHz, CDCI3) δ 447

Uma mis tu jr rj o de 5-bromo- 1 f - (dí .f en ilmetii esp mr o [1~ benz o fura. no-3,3 1-indol' ] ~2 ! (1 ’ H) -ona (3, 0 0g & 99 t -2 / -·- mm ol) , bis(pinac oiato) diboro (1,8 Og, 7 , 09 rnrr ΙΟ I) , (9 1.' “b.ÍS (dif enilf osfino )ferroceno )dicloropa 1 adio ( II) í ·Ά \ ; 4 5g, 9% mo 1 a V' \ - } f e ace ‘ L cL í, 0 d .C potássio (5,4 9' 37 56, 0 m mo 1 \ / f em s a 1 £ óxi do ps ,-9 ; .ineti lo cX .Γ.Ι. id.ro (4 0, 0 mL) , foi aqi. ta ti ' e a 1 0 o °c sob N2 dr 16 h. Δ mistura de reac ção foi d i. luí d. cl com água (600 mL) . A misti ira aquosa foi exti caída com a cet at< o de etii o (3 x 2 0 C : mL) . As camadas o r cjânic 13. S combin adas f o r am r< r s s o b te suí .rato oe s ódio anídr 0 θ Γ. i .1. t ΐ radas. 0 f-i .l.t. rado foi concentrado in vácuo. 0 resíduo foi submetido a cr om .ato g r a. f ia em colu ma (ac etato de etíi; a/hexano, 1/ 6) para Cl Cl r o compo sto do tílm alo (1, 0 0 g, 30%) corr ίο um sólido bra nco: 1 R MN (300 MHz, CD Cl 3) δ 7, 68 (dd, 1H) , 7,40-7,25 (rr · í 0H) , / 18 íbr, 1H) , 7 ,11 í da f J. H), 7,06-6,91 (m, 4H) , 6 ,50 (d, 1H ) , 4,99 ( d, 1H) /j / Uj: f 74 (d, 1H)t 1,21 (d, 12H) , MS (E ;s4-t m/z 9 9 0, 32 (M -l· D . EXEMPLO 43 448 iíntese de ; , 3'-indol]- O ' ! t zj\ ína. .,t -5-hia.rox.ispi.ro -oenzorurano-

1,6,5-tetrametí1-

Uma mistu]

i. f ^ 2“d ioxat. iorolan-2-rl) e spiro[1-benzofurano -3,3'“indol 1 “ 2 ! (1 ’ H) ” O Ώ ci (4,50g, 8,50 mmol), peróxido de nidrogen10 (4,86 ml , sol ução a 3 0%, 4 2,5 r nmol), hidróxido de sódio (16, 3 8 mL, so iução cl 1 0 %, 4 0, 82 mm< ;> 1) , em metanol, f< oi agitada cl :J C cl1 rante 3 0 min e à tem peratura ambiente durante 16 h. A mistura de reacção for interrompida com bissuiiíto de sódio* 0 pH da mistura de reacção foi ajustado para 4, utilizando 14% de ácido clorídrico. A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi triturado com hexano í 2 0 , 0 mL) , seguido t ;or éter (15,0 miu ) p cl £ 3. O' ci £ o composto do título (3 ,20 g, 9 0 %) c . omo um sóli OiJ Ό £ Cl n C C t i"i RMN (300 MHz, CDCi3) ô ί δ r -cg >< (rr η 10H), 7, 13 (dd, 1H) , 7 07- r θ': ίχτ. ' / ^ ^ -< V L;'·/ 3H) , 6,7 T) \ :d, 1H) , 6r 4,96 (d, 1F 0 , 4,69 (d EXEMPLO 44 Síntese D “ -maroxi hidroxispiro[l-benzo±urano-3,3'-indol] {1' H)

OH 449

Seg a ir d.0 O orocedimen to com o des ο τ i to no 1 1XEMP LO 1. 2 8 faze r do vari au zões não ítlcas usar .do 1 1 - (d: f eni Im.et.í -i- ) -5- f'! " Ο o xis pri Ό [. r -b enzofui - 3,3 ! - índol ; "'2 ' (1 1 H) - o n a p 3.3Γ3. subs t itu ir 1 ? „ (difeni lmetrl)-5 ' -met ils pir o [ furo[2 d ,31 benz r' d.l OXO.] e-7 / -·' ’-indo] 1-2 ' (1 ' H) " Ό11 rd i ("Λ compo sto do t it ulo foi ab t .da (4 2S ·Ρ· ^ ó'1 Co Jíi O um s ó 1 i lo b.r. anc ; O * Cu RMN (300 : i 2.1 f DM SC de) ,5 10, 5 8 (3, 1 3) f cc co (_n (3, 1 h) , 21 (dt, 1H) , '7 t 0 6 (d, 1 H) , 6, 94 (cl d, 1H), íp. 89 (d, 1H) , /* O ? Iz (d, 1H) , 6 f Z 4 ( dd, ÍH) , 6 , C 2 (cl, 11 i), 4,7 0 ( d, 1H) f r ~i ;d, 1H) , MS í E S + m/z 2 54, 2 (M e 1) „ EXEMPLO 45 Síntese de 2’-oxo-1' , 2 '-dihidrospiro[1-benzeiurano-3,3’ índol]-5-il trif1uorornetanossulfonato:

A uma mistura de 5-hidroxispiro[l-benzofurano-3,3'-índol ] -2 ' (11 H) -ona í0,18g, 0,70 mmol) e trifluorometano anid.ri.do sulfónico (0,26g, 0,91 mmoi), em diclorometano (5,00 ml), for adicionada trietilamina (0,14g, 1,93 mmol) a 0°C. A mistura de reaeçâo foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e diluída com diclorometano (100 mL) . Após lavagem com cloreto de sódio aquoso saturado (2 x 20,0 mL), a camada orgânica for seca sobre sulfato de sódio anrdro e filtrada. O fila ra do foi co ncentrado in vácuo . 0 residu o for submet: ido a crom at ogra fia e m coluna (acetato de eti lo/l iexa.no, 1/2} para r-\ -p. f·' 0 composto s do titulo (0,07 g, 25%) , como um sí 91 i d.o amar· ;d> ! o claro: :lH RMN (30 0 MHz, C DC13 ) ò 7, ! 92 (br, 1H) , 7,29 (dt, 1 H), 7, Ιδ 7,0 3 (m, 3H) , 7,9 9- 6, 9 4 (m, 2 H) , 6,69 (α, 1H) , 5,03 ( η , rΪI; , i ,76 (d, 1H) , MS (EO ' + ) , m/z 336 ,5 (M + 1) . 450 EXEMPLO 4β Síntese de 2 ’ - -oxo-1*-{ [5- (trifluor om.et. i 1 )-2-fu.ril' |meti 1} L * , 2’-dihidrospirc ; [ 1-benzofurano-33 ’ - indol] 5 - i 1 trifluorometanc isulf onato

7' ri uma rn istura c le 2 '-oxo-1’ ,2’- dihid rospíro ί i “ benzo fura: l x O -3,3’-: i.ndol ] -5 . - i 1 triflu .orom Θ X. cl .Γ.Ι O ssulfona l't r', (0, A 2 g, i , 1 0 mmol ) e h i d róx .1 do de sódio (0,0' /g, 1 , 6 5 mmo L) f em p v, A/-clin letilf o rmamida ( 5,00 mL) , í oi adicionado 2 (br om omet il ) -5- ( trifluo: coma itil)fu ramo (0 , 5 0g 2 ^ 0 mmo i) a Γ\ O • A mi st U .T 8 06 reacçã: o foi açíf :.ad.a à t empe ratur a ambier rt Θ 8 n te 1 6 horas e d.ilu Π. O d com a cetato de e tilo (200 ml • Ao 6 p -L d V 8 ge m com cloreto de sódio aquoso 3 8v t L irado (2 x 2 C j f r\ mL), a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro d fi Itr ada. 0 f í 1trado foi concent rado in vácuo. 0 r p, í du o foi C: LJ.lO •meti do d cromatografia em c oiuna (acetato de et rio/ J30 xa no, 1/3) p ara dar o composto do título (0,47 g, 80% } como um fu reo claro; 1:--i ( RMK (300 MHz, CDC 13) δ 7,34 (t, 1H) , 7 , 18- 6, 94 (m ·, 5H) , 6, 74 (dd, 1H) , 6,55 (dd, 1H) , 6, 4C ! (d f 1H) , 0 9 “4/ 72 (m, 4H) , MS (ES+) m/z 534, 4 (M + 1) . Síntese de cloridrato de 5-piridin-3-ii-l’-{[5-(trifluorometr1)-2-£uril] metil]espiro[1-benzofurano-3,3!- inciol j — 2 ' (1 1 H) _ori3 451 CFj

Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 4.2, e fazendo variações não críticas utilizando-oxo-2 '-1 ’ -{[5-(trifiuorometil)-2-furil]metii}—1 *,2 *-dihidrospiro[1- ben z 0 tura.n- 3 / ’ -ir dol]-5- -i 1 triflu crome tanosuIfonato para sub st i t u i r 2- ( Δ f — V rom.o-5 6-d.ií Iuo.ro- O „ oxospir 0[1-benz ofura TO f' x f -indol j "Ί ! (2' H) - il) N-(2- fluorc f en il ) acet amida, e áci do prr id in-3-i ibo róni co pa ra s ibstit iir ;l C1 PO pirimi '-.Λ na- C bor ón ico, 5-p:i ridin-: í-il-1 [5- (f- r ri uioro rnet il} -2 -f uri I] me t il } espir 0 [ 1 — p 0p zofurar 10-3,3 '-indo 1J - -f f zí (1. ' H) -ona foi r- b t η. cl 3. (7 4 %) como um sói ido branco. 0 qua 1 f r-·, 1 trat ada com H em éte r P 3. X cl C .ar 0 composto do t itulo: p Z O, 8-100 °C; M-í RMN (3 0 0 MHz CD3OD) δ 8, 9 i (br, IH) 1. 8,74 -8, C ^ (m, 2H), 8, 0 4 íd d, IH) r 7,73 dd, 1H ), 7,37 (dt, IH) , / f sl 5- 7, 0 9 (m, 5H) 1 6f 9 5 (dd ϊ IHi, 6,67 (d / -1- 23- ) f 5,20- -4, 83 (m, 4, 1-5 ; C EMK ( 7 7 MH CD3OD δ i' ' ^ f i, 161,3, 151,1 / -L ''-f 2 ; Z t 1 40,2, 138,6, 1 O r'l ^ / ; 5, 137 f * , 130 > 0, 12 U , S , 1 28,1, '1 O '7 •J- *’· ' ✓ · 3, 12 5, 6, 125,5, *1 22, 3, 122 ,1 , 120, O 111, 4, 111 , a, 1 0 °i ^ - ; 1 ( 108, — 107 r'! "7 O '? f ' ; . v f 1 ; r.; 0 Sj p 34, 9; MS (E S + ; m/z 4 63,1 (M + D . EXEMPLO 48 Síntese de 1’-pentil~5-piridin-3~iIspi ro[1-benzofurano-3,3’ indoII-2'(1'H)-ona

no EXEMPLO -bromo-1 ' -

Seguindo o procedimento tal como descrito e fazendo variações não críticas, utilizando 452 pen ti 1. S pi ro [ 1 -benzo farano-3, 3 ! - ind ol]- . O ! ' . ’ H) -ona. P cl T. cl. sub st it u .i. r 2- (4 f-br om.o-5, 6-d if .uor ο-2 5 -oxosp.i ro [1- -ben zofu.r ano "" 0 r λ * ... 1 no olj - 1 ! (2 ’ E -il)-iV-(2 -fluor ofer .11) aCt stami 7-cí f e ác ido prr j_ cl in -3 -ilb oronic O p CL m Cl SC lo s t t n i r á CÍ d o p: .rim idina CT bor ón 1.t.) 0, Γ', cornpos to d.o t ifr lo foi np-i . i d .c (70 %) corno um sói i pS o Ο T õ ' C : Cd R MN (300 I ΊΗ. z , Cl JC.1.3 δ 8,5 5 (br , 1. â) , 7 , 65 (d, 1 H "j f '7 â rJ f ‘ — 6 j- 9 8 (m, 7H) , 6, 92 (d, J-H) , 6, B b c ., 1 H) , 4 , 98 (d, 1 H) e â Ί 4 (d, 1 H) , 3,8 3- - 7 64 (m, 2H) , — r 80-1, 68 (pg 9 K) , 34 (m, 4íl) , 0,86 (t, 3H) , MS (ES + ) m/z 38b, 5 (M + 1)

Seguindo o procedimento tal como descrítí fazendo vari; não crit ísando b-bromo-1 pentílspíro[l-benzofurano-3,31-indol]-2!(1’H)-ona para substituir 2- (4 ’ -bromo-5, 6-d.i f iuoro-2 ’ -oxospiro [ 1 -benzofurano ... R p Ϊ O -ind o 1 ] -1 ' (2 ' E) - il) -iV- (2- fluor com p 0 sto do tí tu lo foi obtido (40%) br. a r-j p o: p f 115 -11 '7 °C; 1H. RMN { 300 M >< 7 w , 4 í s, 1H) , 7,4 J. (dd.f 1H) , 7,33 7,1 1- 7,01 (m, 2H) , 6,95 (d, li í) , 6, â 7 . r · 5 (d, 1H) , 3,89 -3,64 (m, 2H ) , I, (rn, r. H) , 0, 8 8 1 + \ l 3H), MS (ESr ) m/z 86,4 (M + 1) mil) -acetamida, o \S, t“i ídd, 1H) , (d, iH) , 1 ÍU-I c Síntese de 1'-pentí1-5-pirídin-4-ilspiro[1-benzofurano-3, indol1-2 * (1’H)-ona .nuese oe 3 ’ - indo11 -·8 1‘-pentil-5-pirimid.in-5· íI'H)-ona 1 spi.ro L i -oenzoiurano-

453 4,2, e faz endo var 1 r\ pi C] não críticas, utilizando 5-bromo-l'- pentiIspir 0[l-benz, ofura.no -3,3'-indoi]- 2' (1 ' E) -ona para substrtuir 2- ( 4'-bromo-5,6- •difluoro-21-oxospiro[í- benzofuran Q __ ^ ^ ndoi]“1 ! (2 ' H) ~i 1) -N- {2 — fluorofeníi)~ acetamida, e ácrdo pir.id.i η-4-ίiboróníc :o para substituir ácido pirimidina ~5“borón ico, 0 composto do como um sólido branco: 1H RMN (30G MI-Iz, CDCI3) δ 8,55-8,47 Síntese de 2 ' -oxo-1 ! -pent ii -1 ',2' -dihidrospiro [ 1-benzofurano-3, 3 1 -Índole] “5~ca.rbonit.rilo

P 3. X" cL pentilspiro[l-benzofuran ^ .d f indoi]~2’(1’H)-ona

suba > t i tu ir 4 ' -bro: Tio-l ’-Dentiispi.ro [furo [2,3-f] [1 bens ;od.ioxole“7,3 ’ ~in do1]“2 ' (1 ’ ff) -ona, 0 cor nposto do tíf foi obtido (78%) c<: amo um sóiido branco: lH RMN (30 0 M: CDCI -3) δ 7,51 (dt, IH), 7, .34 {dt, 1H), 7, 12-6,91 (m, 5J 454 5,01 (d, 1H), 4,76 í d, 1H) , 3,86-3,63 (m, 2.H) , 1,80-1,68 (m 2H) , 1,43 — 1 f 32 (m, 4H) , 0, 91 13C RMN (' /5 MHz, CT C 13 6 176,2, 164, 1, 142, 6, 134 ,8, 131,4, 130,8, 129,6, 12 n q - > v 123,3, 12 3,5, 118,8, 111,5, 109,1, 10 4,7, 80,6 , o /, 3, 'i 0, 6 2 9,0, 2 /, 1, 22,3, 14,0; MS ( ES+} m/z 3 33,5 (M + D . EXEMPLO 52 Síntese de N- (2-fluorofenil)-2-(2'-oxo-5-piridin-3--ilspir< [l-benzofurano-3,3’-indol]-1'(2'H)-il)acetamida

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 37 e fazendo variações não críticas, utilizando 2-(5-bromo-2 * -

oxospr ro [1-be nzoinra mo - ^ 3 ’ -1 ndoi]-1! (2 ’ H) - i ].) -N- (2- fiuoro f eni.l } cLC0 tamida para ε lfb£ t i tui r 6- -bromo-1' -pentl Isp i ro í1-ben zoz u r 3,3!-in dol]-2 (1 1 H) -ona / s compos s o do ti t ulo foi db trdo (55% de rer diment } coi τι s ólido br anco: pf 98- 10 0 ° C; 1H R MN ( 300 MHz , CDC1;- ) t S 8 ,60- 8,5 3 (m, 2H ) ? B / .1 4 ( dd., 1H) , 7 , 65 d f 1 n ) , : , 41 (d d i J H) t ! Ϊ 32- s on trr. 11 H) u: f ^ 55 o Ϊ 2- (d, 11 0 , 4 > 76 (d, 1H) , 4,72 { ( b 1H) , 4 ,56 (d, 1H); b RMN (75 MH z , CDClj) δ 177, 3, 164, 8, 160, 3, 154,2, 151,0, 147.1,141.7, 134,2, 131,7, 131,5, 129,9, 129,4, 129,1, 125,1, 124,6, 124,5, 124,2, 124,0, 122,5, 122,2, 115,1, 114,8, r 11, 0, r 0 9, r, 3 U, 0, o8, r, 4 4,6; MS (ES +) m/z 4 66, 4 (M + 1) . Síntese de 1 f ™[ (5-fluoro-li7-benzimidazol-2-il) -metil] espiro [furo[2,3-f] [1,3]benzodroxole-7,3’-rndol]-2' (l'fí)-ona 455

Urna mistura de á eido (2 * - oxospír o[faro[2,3-1] :i, 3 ! benzodíο xole-7,3 ' -is : Π O 1 Ί - d (2 ! H) . 1} Q 0 t'. ΐ O C (0, 5 0 g, 1, 47 mmol) e 4-fluorober zeno-di , 2-dia mina (0,15 g, 1,18 miKO 1) f em. tolueno anidro (20, 0 mL) foi s ubme tida a refluxo durar. te a aoit C.\ o ob n2. A mi; .0 L, \X X cl de re; :1 C Ç 3.0 fo: l dili com , âga "! (2 50 mL) p exi traida c om a eetato de í: ;ti lo (2 x 2 0 0 ml ) . Os extr act Ο ρ 0 Γ G â :n ieo; s corr ibinado s for; 3ITI. secos sobre si ul f, ate 'δ de sódr o a. n i d ro e f i 1 trado; 3 , 0 f i .Itradc 3 f O 7 co ncen t rado in V acuo até à secura. 0 resid uo foi subm íTi T- o .do a cromatografic em cola na (ac etat o de etri o/hexano, 2/ D pa ra dar o coi προ s t '•.j do títu lo ( / 13g, 22% ) : ρί : 138-1 4 2 ° C!; ]-R Ri ÍN (300 MHz, CE )C1 -3) δ '—j a : , a / ~ ! ? S\ 3 0 (m, 1H) , 7,32- -7,22 ( ia, 2H[ - f 7, : L 6- 6, 93 (m, 3 H) / 6. 18 (s, 1H) ! t ·'; U ' (s, 1H) , 5,84-5 ,78 (ir '} 2H) > 5,20 -5,14 (m / 2H ) f 4, 98 (c l, 1 -H) , 4, 60 (d, 1H) ; 1 3C EML í ( ! --J MH Z 7 G DC13) δ 17 Q - f 2, 161, -s 15 8,1, 156 V Z f 149,2, 149, lf 1 r, p ^ f 5, 141,2 f 13 lf 5, 129, 12 Δ 4 r - f 124 f 0, 118,0, 111, ^ í- 1 11, ri f 109, 9 ? 10 3, lf 101, ' í 93, 5, 8 0, 5, 58,5, , 38,9; MS (i i S ) ; r;/z 430 ,2 (M 1') -L /

456

Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 4,2, e fazendo variações não críticas, utilizando 5-bromo-l'~ (difeniimetil)esprro[1-benzofarano-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para substituir 2-{4'-bromo-5,6-difluoro-2'-oxospiro[1-benzofurano-3,3’“indol]-11 (2’Η) -í1) -N~ (2-fluorofenil) aceta.trd.da., e ácido piridin~3~.ilbor0n.ico para substituir ácido pirimidina-5-borónico, o composto do título foi obtido (74%) como um sólido branco : pf 204- 207° C ; ^ mm (300 MHz, CDCr 3) δ s, 62-8,4b (m., 2H) , 7,62 (d, 1H} , 7,43 -7,26 (m, 11H) , 7,16 (dd, 1H) , 7,03-6,94 (m, 4H) , 6,76 ( (d, 1H), 6, 54 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,82 (d, . 1H}, MS (ES + ) m/z 4 81,5 (M + 1} , Síntese de terc-butil 3- (2'-oxo-1', 2 '-dihidrospiro[1-benzofu.ra.no-3,3 ' -indol] - 5-í I) -pi.peri.dina-1-ca.rboxil.ato

A, Síntese de 5-piperidín-3-ilspiro[i-benzofurano-3, 31-indol] -2'(1’H)-ona

Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 1.28, e fazendo variações não criticas, utilizando 1'-(difenilmetil)-5-piridin-3-ilspiro [ 1 -benzofurano-3,3 ’ - indol] ··· 2 ' (1' H) -ona para substituir 1(difenilmetil)-5’-metilspiro [furo[2,3-f] [ 1,3 ] benzodi.oxoIe-7,3 ! - indol ] -2 1 (1 ’ H) -ona, o composto do titulo for obtido o qual foi utilizado no passo seguinte. 457 ).ini;ese terc-buti1 / Ο Ϊ (2'-oxo-1!,2'-dihidrospiro[1 benzofurano-3, 3 1 -ind.ol] -5--.11) -piperidina-1 -carboxilato zofurano- 7^ uma ir ist L L C 'ti de 5- pip eri din ... 3... g Ispiroí l-b 3,3' -rndoi ] -2 ?/-·;? \ H) -c na, tr a et i1amin a (0 , 95 gf 9, 3 dicl oro m.et ano ani dro (15 ,0 ml, ! F 0 i a cl .1 ... O 1. ado 1.4 -L. (d s f'' ‘ii -l·' *\ na.t o ( 1,02 g> 4,68 m C C ! ) a 0 D /-« A m i. s t r 1 V· pi foi agi tac _ÍCl à t. amperat' arai ai rbic ·. yo í” 0 0 agitou -se noit ,Ο Q ob di: .uidc X c ( ím dic 1o r ome tci.no (100 r ali) at ra V 0 s d.0 06 1 ite gs 1 tr Π 65 fo .1 C once nt ra .0.0 <' ri 30 CU v· -J5 Ç) res íduc ) ca st. a: iho foi s ubtr :.e t i c r·' -}·' orna colu Π 3 (ac eca oo d a.\ Cl· i : i ]. o /hexar 10, i /: .) para d. ar O títu lo (o , 50g , 4 C 1%) como u m s ó 1 i do branco: pf 12 RMN (3 C )0 MH z , c; IClj) δ ' / O -b r·; /_ \ r L· ! 1H) , I ! f 2 3- 7,2 7,14 -6, O ,Ã ·...· U·1 (e, 5H) , 6, 63 / Vn V' \ s.j f H) , r, ^ f 95 ( U, 1 H) , Δ -· ϊ 4,10 ~ 4 / 0 0 ím. 2H ) , 2,7 0-2 ,45 (r b 2H) , l Ã4 ^ — 1,8 , 4 8 -1- / 38 (m; 11 H) , MS t ^ -n iri/z 44 3,4 1) • EXEMPLO 56 S ínt 6S6 d Θ terc -bu t i 1 3- í 2 ’ -ox o-l f~í [ 5 ~ {i .rifluo furi 1]meti 1}- i-\2 ’ -di hid ros p i I. o [1 -benzofurar . o ” 3 ϊ f ^ nmnr) c- ! /' ^ ( II) -piperidina! carboxilato

tO do 1 r T

f3c

Seguindo o proeediniento como descrito na PREPARAÇÃO IA, e fazendo variações não criti cas, usan.dc ) tei oxo-1’,2'- dihidrospiro(1-benzo furano-3,3' -ind piperidina -1-carboxilato para substituir i-b] íbromorneti 1)-5-ítrifluorometí1 Q-: í i ; ara bromopentano, o composto do título foi obtido (10%) como um sólido branco: t>f 59-61 °C; XH RMN (300 MH z, CDCIÇ δ 7,34- 458 7,23 <m, 2H) , 7 , i 2 (, d, 1 H) , 7, 04-6, 96 (m, 2H) , 6,89 (d, .1. H 'c, r > S í O 1 R] 6,50 (s, 1H) , 6, 41 (s, 1H), 5,10-4,66 (m, 3H 4,66 (d, 1H) , 4,16-3,94 (m, 2 H) , 2,68-2,38 (m, 2H), 1 ,90-1, (rn, 3H) , 1,4 0 (s, 10 H), 1,27 -1,21 (m, 1H), MS (ES + ) ir / Z 5 9 : (M 4- 23) * EXEMPLO 57 Síntese de cloridratc de 5~p irídin-4-il “ 1 ' “ í í (tr i fluorometd .1} -2-furíl] meti 1}espiro[ 1-benzofura no-3,3 indo.1.1 ~2 ’ (1 ' H) -ona

Seg Ί Ί í r-.nn o procedurns :Ώ tO tal como descrito no EX EMPLO 4.2, e 1 fazendt variações n ã o crí td .cas usando 2 * -oxo-1* ~ { [5~ (trifruo rometr 1) -2-furii] ir te ti 1 1 ... 1 Ϊ r 1 t 2'-dihidrospirofí- benzofur ci n o “ 3 f Ο ϊ -j -rndoi]-5- ii trifl uorometanossulfonato para substituir 2- (4 ' -bromo-5, 6-d.if l.uoro-2 ' -oxospiro [ 1- benzofurano-3, 3 ' -rndol ] -1 ’ (2'fí-il) ~N- (2~fluo.rofen.il) acetamida, e ácido piridin-4-ilborónico para substituir ácido pirimidina-5-borónico, 5-piridin-4-il-l* -{[5-(trif luorometil) -2-fu.ríI] metil jespíro [1-benzrrfura.no-3,3 ' -ind.olj-2’ (l'n)"Ona for obtida corno um sólido branco, que foi tratada com HC1 em éter para dar o composto do título (54%) : pf 1 . 0 8 -11 i o o * J ί-· r Ml RMK (300 MHz, CDC13) 8 8,57-3,47 ? (m, 2H) 7,52 (dd. ÍH) , 7,37-7, , 2 9 (m, 3H) , 7,18 (dd, ÍH) , 7,12-7,0 (m, 3H) , 6 i, 92 (d, 1H), 6, 7 5 (dd, ÍH), 6,43 (d, ÍH), 5,11 4,8 (m, 3 H) , 4 :, 7 5 (d, 1H); 13/-, RMN (75 MHz, CDCI.3) δ 176 ,2, 164,3 156, Ί 1 c ! f 1.-J 1,5, 141,5, 14 í ),8, 131,5, 131,1, 130, ί ; 9 q η • f -L - S ^ 459 ι 77 n 1?4 3 1 1 1 /η à 1 1 li? Q 11? ? 11 Ο Π 109, 4, 80, 9, 57,5, 37,3; MS (SS + ) ra/z 466,4 (M 4- 1). EXEMPLO 58 Síntese de 5-metoxi-l' -metiispiro [l-benzofurano-3, 3 ’ -indol 2 ' (1 ' H) -ona

Z\ uma ai -Stura de 5 -hz d roxisp: Iro [ 1 -- benzofurano — j f *3 -J Ϊ ... indol]- 2 ' (1 ! H) ” ona (Q 10 cj, r. 1 0' ^ ' / 3 mmol), .ç enilfosf ma / C\ \ í 2 0 C'* i \ v; f ^ / / mmol / ! Θ meta Ui j ! Π í\ ^ V f ^ ·' 97 1, 6 m: no 1; ’ / em tetrahi dro.f· uran O 3 n ic ir o, f O ’ 3. G ic.iona.do az odd.ca.rbo: xr 1. ato de dietilo (0 f 14 c b o ι Q D 1 , o w mmol \ a 0 ° C c A mistu: ra de re a c ç ciO f oi agitada à temp r;ra tura arnb ií ante ... -p., > tu v.7 rj 1 Sf 2 dui :ante 16 hc aras 0 concent rada in \r% ::uo até à. S Θ c ura. C } rppi 0 ·; pi C; tan; ··· f submeti do 'r‘ r> rorm :X T.'. o Q\ rafia em coluna (ac ’ Θ t a T.’. 0 ϋ Le etr 1 ... / U / η Θ x α η o / 1 / 1) par a r-\ ar c 3 composto do titulo (0, 02 g; rendime nto de 1 4%) co m o um 0 ólld o amar elado: : pf 159- i d' d " J. -1 O o , ϊ ipT RMN (3 0 0 MH z, CDC1 3) δ 7,32 (dt, 1H) , / , J. 4 (, d, i H) , ! ? 0 5 ( 1H), 6, 93” 6 , 8 3 (m, 2H j , 6,7 4 ídd , 1H) , 0 ^ z o (d, IH), 4, 8 9 ( d, n j , 4 , 63 { d, 1 H) , 6: 3 (s, 3H) , 3,28 (s, 33 í) , MS (E ; s a) 2 8 2 ! 3 (M 1) . EXEMPLO 59 Sinta rse de N- [ 2 - (2 f -oxospiro[fu 7 ϊ „ . f -indol d -i ' {2 ' H) - i 1 )-etir]-2-(t 2,3-f] [ 1,3] benzod.ioxo.le-1 u oro me toxi)benz arn ida 460 O QCFa

Seguindo o pr ocedirnento como descrito no EXEMPLO 17 e fazendo variações não criticas usando 1' - {2-aminoetii)espiro [ f ur o 2 „ +- f -J x. ] , 3] zod i oxole-7,3 ~ind. ol] _ O 5 ( Ί ? H) -ona P ara. subs tit uir Ί ... ( 0 3.1110FiOprí spil) sspir· s í fu ro [2, S ~f'\ í 1 P 3 f \ benz Odi oxo 1 Θ “ 7 d í ~ir. dol ] “2 ! (1 ' H) “i Π 3 f e 2 -itr ifluc r- omet xi) e 1 o r eto de bei 1 z o. .lo pa.ra subs titi 11 r 3 1 L ' ; t i o feno- 2 -clor eto cie c -Çj y' f-·^ z"-·, r-j -j j r\ v-· f ^ O JT"f oost .O dO tí tU ..o fo 3 O bt ido (91 % ) com. um sóli do inco ror : f T [ P P ... - ‘J o 184°C; iH PMN ( 300 M -- — y CDC1 d) ô 7 r 8 6 Γ/ H j (m , 1H ) , ! ·_/ 0 7 ,45 (m, 1H), /,37 7 o ! f ^ 7 (m, 311) , 7 ! --· f -A- ·_' 7 , 11 (rrp 2 H) , 7. 0 7 - f ^ 2 ;m, iH), 6,84 ít. dl) , ( 7,4/ (s, H) , ò ,10 (s, 1H) , 5, 82 {d.d , r H) , Δ Λ Ί ( A f W / IH) , 4, 6' 1 íd, IH) , Δ , 10- 3 Q Δ f A (m.; 2H) / / 9 0 - -3, ; g (m, 2H) ; 13C P MN (' ’5 1 bb i., C DC13) δ 17 8 ; ·3- f 16b, 0, 155 y ^ f 1 18, 8, 145,9, 14 -ú. ,, -d ; 14 1, 9, 132,i i, 13 2 , i, 131, -s 129 ,2, 1 — ' y íp, 127,3, 12 4, 0, 12 3, /p ; 121,: “ f 121 , 1, 119, 2, i r) ft 1 ; 103,0, 1C 1,4, 93,6, 8 0, Q 2, 0 Q 0 -· J t ; 9 fi 9 f Δ* f ?\ΊΟ ιΊΟ {S S + ) n: /z 5 J. S) f 4 -7 M + 1)

ENSAIOS BIOLÓGICOS Várias técnicas são conhecidas na arte para testar a actrvidade de compostos da invenção. Paira que a invenção aqui descrita seja mais completamente compreendida, são apresentados os ensaios biológicos seguintes. Deve ser entendido que estes exemplos se destinam apenas a fins ilustrativos e não devem ser interpretados como limitativos desta invenção, de qualquer forma. EXEMPLO BIOLÓGICO 1 461 .ίο de I: _uxc de Guanidina (ensaio vit.ro)

Este exemple descreve um ensare in vitro para testar e perfilar agentes de tes te con .trua O Id ca Fi 3 is de s Ódio em hurna nos ou de r ato esta ívpI rrspn t;. e expr P C c P P em cél. ulas de ori.ç em endógena o u re comb inante. Ç) ensaio tau nbém é ir t i ]. p ara. ci CÍ£ ^terminação dc : T C - IV r\ r le um c :omp os to de b. loqueio c lo ca nal de s ódio„ 0 ensa lo é basu suado no en saio cie 11 uxo de g de sc r.rt.o por kc ddyç Mb: Lj' / ^ ci -L. * f J Me d Chem (199 -5 ! / A 1 ( 1 7) : 32 98-302 . 0 ensaio de . infli rxo í ie guan id 1 •p; Ci 40 um en s a i. ό Ge fluxo de um marcador ra 0 0 3 ctiv o utr liz ado pa -<r m U- <_A de te rir dnar a actr vidade de flu xo d e ro es dos car i d- ± S de s ó Oro f num f orm ato base ado em microp > A. cX C cl s de alto rendi me; ato v 0 e i). s a 1. o ut.il rza dor idrato de Ί â C -g 'ua.n í .dl na em corr ib i. n a.ç ão com vár los modu 1adores de c cl Fi -li de sódio co nhec: L G 0 S / para en saio da potê ncia dos agen tes de i aeste. 7\ v- iOtêneicL é determinada por um cálculo IC-5 0 , 7\ rt. sei ed tiv: i.dade Θ determin; :¾ r-· por comp aração da pot ênc.i a do composto do C a n a de interesse com a sua potência contra outros canais de sódio (também chamado "caracterização da selectividade").

Cada um dos agentes de teste é ensaiado contra, células qu e e xp r e s s a m o s dependentes da vc canais de interesse. Os canais de sódio tagem são sensíveis ou insensíveis à TTX„

Essa propriedade é útil quando se avalia as actividades de um canal de interesse quando ele reside numa população mista com outros canais de sódio. Ά Tabela 1 seguinte resume as linhas celulares úteis no rastreio de uma determinada actividade do canal, na presença ou ausência de TTX. 462

TABELA LINHA CELULAR Expressão de mRNA Caracterização Funcional CHO-K1 (Ovário de Hamster Chinês; Linha celular recomendada) número de acesso ATTC CCL-61 • A expressão Nav1.4 foi representada pela RT-PCR · Não foi detectada mais nenhuma expressão Na. • O aumento de 18-20-vezes no influxo da Guanidina[14C] foi completamente bloqueado utilizando TTX. (Na.,1.4 é um canal sensível à TTX) L6 (célula de mioblasto de rato) ATTC Número CRL-1458 • Expressão de Nav1.4 e 1.5 • O aumento de 10-15 vezes no influxo da Guanidina[14C] foi apenas parcialmente bloqueado pela TTX. (Na.1.5 é um canal resistente à TTX) SH-SY5Y (neuroblastoma humano) ATTC Número CRL-2266 • Expressão de Nav1.9 e Na.,1.7 publicada (Blum et al) • Aumento de 10-16 vezes no influxo de Guanidina [,4C] acima da base. • parcialmente bloqueado pela TTX (Na„1.9 é resistente à TTX) SK-N-BE2C (linha ccelular de Neuroblastomas humanos ATCC Número CRL-2268) • Expressão de Nav1.8 • A estimulação de células BE2C com fteróides resulta num aumento de 6 vezes no influxo de Guanidina [14C] acima da base. • TTX bloqueou parcialmente o influxo (Nav1.8 é resistente a TTX) PC12 (feocromocitoma de rato) ATTC Número CRL-1721 • Expressão de Na.,1.2 • O aumento de 8-12 vezes no influxo da Guanidina[,4C] foi completamente bloqueado utilizando TTX. (Nav1.2 é um canal sensível à TTX) É também possível utilizar células recombinantes que expressam esses canais de sódio. A clonaaem e propagação de células recombi nantes são conhecidas dos peritos na. arte (ver, por exemplo, Klugbauer, N, et al., EMBO J. (1995) , 14 (6) : 1034-1090; e Lossin, C, et. al., Neuron (2002), 34, pp 877-8S4) 7\ ... b lo cé imas que exp ressam o canal de 4 .ntere S S Θ 8 So cul tiva· das de acordo com o f ornei cedor ou, no caso de u ma célula recí omfoinante, yo çq presença de meios gí :s c:r^ scimen to selecti- V 0 s, tais como G41 í i (Gibco/I nvitrogen) . A lS Cél ulas s ão dissoci, das placa; í de cuItura com uma soluç ão en zirnáti C ri (i.X) do rrt 1 .psina/EDTA (G.v bco/ Inv.it: rogen) e anal isada; s quan to à dens: idacl· s e a vi, abil idade ut: i-lisando um hemoc itómet ro (Neubauer). As células dissociadas são lavadas e ressuspensas no seu meio de cultura, e, em seguida, são plaqueadas em placas de cintilação ScintiPlate (Beckman Coulter, Inc.) (cerca de 100.000 células/poço) e incubadas a 37°C/5% de CO?. durante 20-24 horas. Após uma lavagem extensiva com uma solução salina tamponada-HEPES-de sódio reduzido (LNHBSS) 463 (Clore t o d ps Colina :l ..50 ; mM, HEP Ç ç 20 nM (Sigma), : L mM de Cloret O de A. .leio, 5 mM c loreto de potássio, 1 mM C.u 5 reto d.e Magnés io y 10 mM de Cí 1 Li O ose), s ao adicionados a ca aa pc :;ço agente s di lu- idos com LNr ÍBSS. (1 d Q, rj Íem ser utilizadas vár: ias concen trações ,dp ·: igent .'.os de teste) . a mm st' ura d v activa r'· 2 0/5 '· Ui ,2 icmaicad' D Γ contém aconiti.na (Sigm m) , 0 ciorid ra to de ]'4C-guan idin a (ARC)

Depois de carregar as células com o agente de teste e a mistura de activação/radiomarcador, as placas d.e cintilação

ScintiPlate são incubadas à temperatura ambiente. Após a incubação, as placas de cintilação ScintPlate são extensivamente lavadas com LNHBSS suplementada com guanidina (Sigma). As placas de cintilação ScintiPlate são secas e depois contadas usando um Wallac MícroBeta TriLux (Perkin-Elmer Life Sciences) . A capacidade do agente de teste para bloquear a actividade do canal de sódio é determinada pela comparação da quantidade de i4C-guanidina presente dentro das células que expressam os canais de sódio diferentes. Com base nestes dados, uma variedade de cálculos, tal como definido em qualquer outra parte desta especificação, podem ser utilizados para determinar se um agente de teste é selectivo para um canal de sódio específico. 0 valor IC-50 de um agente de teste para um canal de sódio específico pode ser determinado utilizando o método geral acima referido. 0 IC-50 pode ser determinado utilizando uma curva de 3, 8, 10, 12 ou 16 pontos em duplicado ou triplicado com uma concentração de partida de 1,5 ou ΙΟμΜ diluídos serialmente com uma concentração final atingindo as gamas de sub-nanomolar, nanomolar e de baixo micromolar. Tipicamente, a concentração do ponto médio do agente de teste é fixada em ΙμΜ, e aplicam-se concentrações sequenciais de meias diluições maiores ou menores (por 464 exemplo 0,5 μΜ; 5 μΜ e 0,25 μΜ; 10 μΜ e 0,125 μΜ; 20 μΜ etc,} A curva IC-50 é calculada usando o Modelo Logístico de 4 Parâmetros ou fórmula de Modelo Dose-Resposta Sigmoidal (fit - <A+ ( (B-A) / (1 + ( (C/x) AD) ))) . A selectividade de dobragem, o factor de selectividade ou múltiplo de selectividade, é calculado dividindo o valor IC-50 do canal de sódio de teste pelo canal de sódio de referência, por exemplo, NAV1.5, EXEMPLO BIOLÓGICO 2

Ensaio Electrofisiológico (ensaio in Vitro)

As células que expressam o canal de interesse foram cultivadas em meio de crescimento DMEM (Gibco) com 0, 5mg/mL G418, +/- 1% de PSG, e 10% de soro bovino fetal inactivado pelo calor a 37°C e 5% de C02- Para gravações electrofisiológicas, as células foram plaqueadas em placas de 10 mm.

Gravações de células inteiras foram examinadas por métodos estabelecidos de grampeamento de voltagem de células inteiras (Bean et al., Op. Cit.) usando um amplificador Axopatch 20QB e um software Clampex (Axon Instruments, Union City, CA) . Todas as experiências foram realizadas à temperatura ambiente. Os eléctrodos foram polidos a fogo a resistências de erros de voltagens de 2-4 Mohms e artefactos de capacitância foram minimizados pela compensação da resistência em séries e compensação de capacitância, respectivamente. Os dados foram adquiridos a 40 kHz e filtrados a 5 kHz, A solução (banho) externa constituída por: NaCl (140 mM) , KCl (5 mM) , CaCl2 (2 mM) , MgCl2 (1 mM) , HEPES (10 mM) a pH 7,4. A solução interna (pipeta) consistiu em (em 465 ISfaCi (5) , Ca ,C12 (0,1) MgCl2 (2 ), CsCl (lo) , CsP (10) , EG1A. ( 10), a pH 7,2. Para estimar a afinidade do estado estacionár stos "P 3. X cl O í istado de repouso e de ina .ctivaçâo do K - •L 1. f respecti.· vamente), impuIsos de test e de 12,5 m; voltagem de despolarização de -60 a +90 m V a partir de ura potencial de manutenção de -110 mV foi usado para construir relações de corrente/voltagem (curvas I-V). Uma voltagem próxima do pico da curva IV (-30 a 0 m V} foi usada como o impulso de teste durante o resto da experiência. As curvas de (disponibilidade) inactivação de estado estacionário foram então construídas através da medição da corrente activada durante um impulso de teste de 8,75 ms seguindo impulsos de condicionamento de 1 segundo a potenciais que vão desde -110 a -10 mV. Para monitorizar os canais em estado estacionário, um único protocolo "diário'* com um potencial de manutenção de -HQmV foi criado para registar a corrente do estado de t. e í L O íimpul; só de te :ste de 1Oms), a correu te ap O S cX . X. V ó. c ao ráp d. d. a (pr Θ ~ -impulso de 5 ms de -8 0 a -50 m V -do i ãQ.r "LUTl ímpulsí de test* e de 10 ms) , e a cor rente ite x /ários potenci ci .1S Gic ΓΠ.ίϋ nutenção (rampa : 3 5 ms p;ara ir n. i ve i s de impul. s n p. ri p t e s t e t , Os compo S "L G S foram '6.0.0 S dura r-, -j- fà p, P rotocoio "diáric ^ n bloco for :orad o em i: ntervalo C; de 15 s. Após OS GO apostos O starem e« xui 1 ibrac los, foi i ieterm inada a dependência da voltagem da inactivação do estado estacionário na presença do composto. Os compostos que bloqueiam o estado de repouso do canal diminuíram a corrente induzida durante impulsos de teste de todos os potenciais de manutenção, enquanto que os compostos que primeiramente bloquearam o estado inactivado diminuíram a. corrente induzida durante os impulsos de teste em potenciais mais desoolarizados. As correntes no estado de repouso ÍI^Pr) e as 466 correntes durante o esta.d.o ina.cti.vado (In^ctivaso) foram utilizadas para. calcular a afinidade do estado estacionário dos compostos. Com base no modelo de Michaelis-Menton de inibição, a Kr e K, for calculada como a concentração do composto necessária para provocar uma inibição de 50% do Ires,:. ou ο Iirsactivadot respect ivamente . % inibição - * [Fármaco]" [Fárraaoo] ' + Κ,ηΆ vi nax Θ 3. ta .xa. de inibição, hi é o coeficiente de Hi.ii (para Io PO T P '_A _L de intera: ccâo) , K;¥ 0 cl 1 constante de Michaelis- Menten e [ Fc ir nu mo ] é a concent cl C cl 0 do composto de teste. Numa ir:, ibiçã o d.e 5 0! S (VzVnzx) cio Irest OU PaacUraoo, 3 eoncen tr, ação 0 ps fáririaco é rrumeric :ament :e igua.l a kffi e aproxima a K.r e K-5 , res ;pec :t i varrer: ,te, EXEMPLO BIOLÓGICO 3

Analgesia induzida pelos bloqueadores de canal de sódio

Teste de ratencia. do reflexo da retirada da Cauda Induzida Calor

Neste teste, o efeito de analgesia produzido por administração de UTí! CC rnpo; sto da invenção fo: i observado por meio da retirada d. â C 3 cí d 3. induzida peio cale >r em ratos. 0 teste inclui uma fonte 0 calor constituída por uma lâmpada proj ectora com um feixe de luz focalizado e dirigido para um ponto na c , de um r ato a ser testado. As latê: noras de reflexo de ret ir a. d. a da. cauda, que foram ar rai i. a.d.as antes d. o tratamento o o irrj fármacos, e em r esposta a um estimulo de calor nocivo, isto é, o tempo de resposta desde a aplicação de calor radiante na superfície dorsal da cauda até à ocorrência 467 t X a r :e tirada. d.a cauda, foram : me d: L d-OS e regista d o s a o s 40, 8 o, 20 Ci 160 mi rv utos. Para cl primeira parte dc 3 es tudo, 65 animais for am S' ubm Itd c1 cio O; a a v a 1 o a c - ão cia iin .ha c 10 oase cie latêr de _:;'q etr Ύ- a da da cauda$ uma vs - '7 por dia dure ui te do i s d.i a s C 0 cut. i \> O o • Estes animai . s foram então ai e a t. o r iamen 0 0 cl trr b uído C; a um dos 11 gr Upo s de tratame] ato Or te rente d) / ii C 1 u indo um controlo de v e i c u 1 o , um controlo morri llã, Θ C\ 0 Ρ< compostos a 30 mq/kq foram adminií actividade analgésica como uma percentagem foi Ccí Cl ilada usand· intramuscular. Após a administração da dose, os animara foram monitorizados de perto quanto aos sinais de toxicidade, incluindo tremores ou convulsões, híperactividade, respiração superficial, rápida ou reduzida e falha na limpeza. O tempo de incubação óptimo para cada composto foi determinado ar.ra.ves o.a anairse de repressão, compostos de teste foi express; efeito máximo possível (% MPE) seguinte fórmula: 1 a }· A ·λ «A a Ώ Λ ts í'' ji vsyn ™ 1 a P >·<·» χχ λ rrArr C3r νίΐ A A 1 €Si Ar V*y V? Α. ϋν w V·· Ά» Ss, VkV A A Ar ÇSr Ã" Ar. vSr rír. €3r Ar> AhOl V*y X 100% MPE'

Tempo de corte (10s) - latência Pré-fármaco um que: latê π cr a P o s i a jcni a. c o = ao t empo c ie ratên cra pa ra c acia an ímal i n d i. V idua ]. tomado a n t es da cauda. ser rei 110 vi ..da (re‘ :v. .11.' a cl ci. 5 da. f ont Ci cie ca. ror depí -n -i q d. Θ 7Γ 0 C C .0 0 T. o fá.rmac :o , Latê m w d- cl P ir é-fárma co ::: cl O t empo <: ie iaten cia pa r a c 05 r\ ~i ~i m C V-v O- Ou: imai indi V a ou ci 1 tomado ant es da C cl li d cl 3ΘΓ 10] novo .da (re‘ tiradai ) da f ont e 0 ca. lor antí e s ( ie rece sber o fá rma.ee · Temp de co rte (Cut-o ff) (1 Pi c, \ - a 0xpo síçí ao máxii ra à r onte ie calor. 468

Dor Λ rv uda. (teste d.a for :ma. 1 ina) G tes te d.e formal iru 3 é U t ril: r.zado como u m rr rodeio anirn de do r açuda. No te 2 de fo C Clcl .1.1 _ n ct os animais for am brev em ente habi t ruados è L C âmara de ensa io de Vj , G.X. C ) acrilico no di a ar: :.teri or 3.0 Cl.J. G ΘΧ :pe riment a i GU .Ϊ.' 3 nte 2 0 min utos. No d 1 G d.O t ; 0 c ;te, OS Síl.1 CS 1. S -t ' 0.1' am aleat o r i a.rr j 0 r-| -j~ i n ]6C tados com O s art r go s d€ 5 tes^ te. Aos : 0 min utc >s aç >ós a cl dmi nistracâo dO fárrn .ac Ci f ' 3 0 μΕ de f o: rmc i f i n a 3. 10% foi : Ln j Θ C 1' .ada por v ia Subc ut ânea na s uperfíc -L 0 piant ar G ci p * G 0 cl p )OS ter ior esquer da dos ratoí d l\ a quis iç ão d· e dado q r< q j vu deo começ ou ímed ia tamente a .pos a 3 O! ai nist raç :ã.o c ie fo;j una >1 ir 1. G A p c; X. oi Li ma p; i -i y- ç, Ç 3 0 d.0 90 m: Lnutos.

As imagens foram capturadas usando o software Actimetrix Limelight que armazena os arquivos com a extensão *.Ilii, e depois converte-os em codificação MPEG-4. Os vídeos são então analisados usando o software de análise de comportamento "The Observer 5.1", (Versão 5.0, Tecnologia da Informação Noldus, Wageningen, Holanda). A análise foi feita por vídeo observando o comportamento animal e marcando cada um d.e acordo com o tipo, e que definem o comprimento do comportamento (Dubuisson e Dennis, 1977). Comportamentos marcados incluem: (1) o comportamento normal, (2) não colocar pe so na pG !’. d. ? (3) e.l py 3 r; 0 p c rte í ? ( 4), la mber/rt ro rc ler G ii ar ran ha.r a G a t a.. EI ev ação, fav orec imento ou lan ibe dura ex C tf s si V 3. ? m .or·: der e d d. ra nhar da p; ata inj ecta da in: dic am uma re G A/ vd sta £ 1 d O '£. . Respc asta anal: gésr ca . ou protecção a par -tir de co ÇQ-Q 0, sto s é i n 'G i.GaGci s 0 as d 3 G P< atas 0 31.'. 3.0 desca: G S 3 ndo Ti G C h âo ser ri ra nba am fav ' Ο Γ 0C rment r\ r ).b\ 7 Ί ... V.· f Iambed .u r a Θ xcessi G d. ,.· mo rde dur cl ou d d rranhãc • d .3 pata inj< SC tada Λ o LUí âii 0 ;Γ> ClGS C iac l'.o G do tes- te da formal: ina é fe ita de acordo com dois factores: (1) Efeito Iníbidor Potencial máximo Percentual (% MPIS) e (2) nível de dor. Os MPISsl foram calculados por uma série de passos, em que o primeiro é 469 a. soma do alcance de comportamentos não-normais (comportamentos ls 2, 3) de cada animal. Um único valor para o grupo do veiculo foi obtido por uma média de todas as pontuações dentro do grupo de tratamento de veiculo. Q cálculo seguinte produz o valor MPIE para cada animal:

MPIE{%)“100™[(soma de tratamento/valor médio do veiculo)X 100% ] 0 nível de dor é calculado a partir de uma escala ponderada., como descrito acima. A. duração do comportamento é multiplicada pelo peso (classificação da gravidade da resposta), e dividida pelo comprimento total de observação para determinar uma classificação de dor para cada animal. 0 cálculo é representado pela seguinte fórmula:

Avaiiacao eia dor™ u ítui+i ίτΐ3+ϋ (T.ií / ítu+ti+T2+· Ti

Os compostos da presente invenção mostraram ser eficazes dentro de uma gama de 30 mg/kg e 0.Img/Kg.

Dor crónica Inflamatória Induzida por CFA

Neste teste, a aiodinia táctil foi avaliada com filamentos de von Frey calibrados. Após uma semana de aclimatização ás instalações do viveiro, 150 uL do “'Adjuvante Completo de Freund" (CFA) emulsão (CFA suspenso em uma emulsão de óleo/solução salina (1:1) a uma concentração de 0,5 mg/mL) foi injectado por via subcutânea na superfície plantar da pata posterior esquerda de ratos sob anestesia ligeira com isoflurano. Os animais foram deixados a recuperar da anestesia e os limiares nociceptívos térmicos e mecânicos da linha de base de todos os animais são avaliados uma semana após a administração de CFA. Todos os animais foram 470 habituados ao equipamento experimental durante 20 minutos no dia anterior ao início da experiência. Os artiqos de teste e de controlo foram administrados aos animais, e os limiares nociceptivos medidos em pontos de tempo definidos, após a administração do fármaeo para determinar as respostas analgésicas a cada um dos seis tratamentos disponíveis. Os pontos de tempo utilizados foram previamente determinados para mostrar o maior efeito analgésico para cada composto de teste.

Os limiares nociceptivos térmicos dos animais foram avaliados através do teste de Hargreaves. Os animais foram colocados num recinto de vidro acrilico em cima de uma plataforma de vidro elevada com unidades de aquecimento. A plataforma de vidro é controlada termostaticamente a uma temperatura de aproximadamente 30 °C para todos os ensaios de teste. Os animais foram deixados acomodarem-se durante 20 minutos após a colocação no recinto até que todo o seu comportamento de exploração cesse, O Modelo 226 de Medição de Analgesia e Estimulador Piantar/Cauda (IITC, Woodland Hiiis, CA) foi usado para aplicar um ferxe de calor radiante de baixo da plataforma de vidro à superfície plantar das patas traseiras. Durante todos os ensaios de teste, a intensidade de ócio e intensidade activa da fonte de calor foi fixada em 1 e 45, respectivamente, e um ponto de corte de tempo de 20 segundos foi utilizado para prevenir danos nos tecidos.

Os limiares de resposta dos animais a estímulos tácteis foram medidos utilizando o modelo 2290 Eiectrovonfrey anesthesiometer (IITC Life Science, Woodland Hills, CA) após o teste de Hargreaves. Os animais foram colocados num recinto elevado e fechado de vidro acrílico sobre uma superfície de malha de arame. Após 10 minutos de acomodação, os cabelos de Von Frey pré-calibrados foram aplicados perpendicularmente à superfície plantar de ambas as patas dos animais numa ordem 471 ascendente a partir de 0,1 g do cabelo, com força suficiente para provocar um ligeiro encurvamento do cabelo contra a pata. Os testes continuam até que o cabelo com a força rnais baixa de indução de um movimento súbito rápido da pata seja determinado, ou C[ Uc! ndo cX f orçi a de corte cie cêj cca de 2 0 q é atingida. 1 Ista força. de corte foi uti.I i zada. porque representam apr oi íimadamen te 10 % do peso corpora l! cios animais e que serve para impedir a el· evação de · todo o membro devido ao uso de cc ibelo; s ma i. s du r o s , que iria a 1terar a natureza do estimulo. Os compostos da presente invenção mostraram ser eficazes dentro de uma gama de 30 mg/kg e 0,1 mg/Kg.

Modelos pós-operatório de nocicepção

Neste modelo, a hiperalgesia causada por uma incisão íntra-planar na pata é medida através da aplicação de estímulos tácteis aumentados na pata até que o animal retira a sua pata dos estímulos aplicados. Enquanto que os animais foram anestesiados sob isofluorano 3,5%, que foi libertado através de um cone de nariz, uma incisão de 1 cm longitudinal foi fe it cl usando um bisturi N.° 10 no aspecr to plantar da pata póster iL o r esquerda através da pele 0 fáscrs i ? ci 'partir' ο.θ U f o cm do bor do proximal do calcanhar P : este: ndendo-se para os d Θ 0.0 3 d O 8 pés. Na sequência da ir yi 1 v.· j. são, i i pele foi aposta usando suturas de seda esterilizadas 2, 3-G. O local ferido foi coberto com Polysporin e Betadine. Os animais foram devolvidos à sua ga.rola. para a recuperação durante a norte.

Os limiares de retirada dos animais a estímulos tácteis, cl S patas operada s (ipsiiatera i} e nã .0 operada s, ral} pode ;m ser re adidos utilíz; melo o Modelo 22 o o rev anest .hesromet er (I.T.TC Life Scienc e, Woodla ΓΙ d . Os an im a r s r o r a m colocados n .um reci nto eleva. do vi d. r o a c: ríiico s obre uma supe rfície de malha de 50 s pelo menos 1 0 minutos de aciima tizaçâo. 472 cabelos Von Frey pré-calíbrados foram aplicados perpendicularmente á superfície plantar de ambas as patas dos animars, numa ordem ascendente a partir do cabeio de 10 g, com forçai suficiente parai provocar um ligeiro encurvamento do cabelo contra a pata. O teste continuou até que é determinado o cabelo com a força mais baixa para induzir um movimento súbito rápido da pata, ou quando a força de corte de cerca de 20 g é atingida. Esta força de corte é utilizada porque representam aproxímadamente 10% d.o peso corporal dos animais e que serve para impedir a elevação de todo o membro devido ao uso de cabelos mais duros, que iria alterar a natureza do estimulo,

Qs compostos da presente invenção mostraram ser eficazes dentro de uma. gama de 30 mg/Kg e 0,1 mg/Kg.

Modelo de dor neuropática: Lesão de Constrição crónica

Resumidamente, uma incisão de aproxímadamente 3 cm foi feita através da pele e da fáscía ao nível médio da coxa de perna posterior esquerda dos animais, utilizando a lâmina de bisturi N°.i0. O nervo ciático esquerdo foi exposto através de dissecção romba através dos bíceps femorais com o cuidado de minimizar a. hemorragia.. Quatro ligaduras soltas foram amarradas ao longo do nervo ciático usando suturas de seda esterilizadas não-degradáveis 4-0 em intervaios de 1 a 2 mm. A tensão das ligaduras soltais foi apertada o suficiente parai induzir a. constrição ligeira, do nervo ciático quando visto sob um microscópio de dissecção com uma ampliação de 4 vezes. No animai submetido à cirurgia Sham, o nervo ciático esquerdo foi exposto sem manipulação adicional. A pomada antibacteriana foi aplicada, directamente na ferida, e o músculo foi fechado com suturas esterilizadas. For aplicado Betadrne sobre o músculo e os seus arredores, seguido por fechamento da pele com agrafes cirúrgicos. 473

Os limiares de resposta dos animais a estímulos tácteis foram medidos utilizando o modelo 2290 Electrovonfrey anestnesíometer (IITC Life Science, Woodland Hills, CA) . Os animais foram colocados num recinto elevado fechado de vidro acrílico sobre uma superfície de malha de arame. Após 10 minutos de acomodação, os cabelos pré-calibrados de Von Frey foram aplicados perpendicularmente à superfície plantar de ambas as patas dos animais numa ordem ascendente a partir de cabelo 0,1 q, com força suficiente para provocar um ligeiro encurvamento do cabelo contra a pata. O teste continua até que o cabeio com a força mais baixa para induzir um movimento súbito rápido da pata é determinado, ou quando a força de corte de cerca de 20 g é atingida. Esta força de corte é utilizada, porque eia representa aproximadamente 10% do peso corporal dos animais e serve para impedir o elevamento de todo o membro devido ao uso de cabelos mais duros, que iria alterar a natureza do estímulo. Os compostos da presente invenção mostraram ser eficazes dentro de uma gama de 30 mg/ kg e 0,1 mg/Kg.

Os limiares nociceptivos térmicos dos animais foram avaliados através do teste de Hargreaves. Após a medição dos limiares tácteis, os animais foram colocados num recinto de vidro acrílico situado no topo de uma plataforma de vidro elevada com unidades de aquecimento. A plataforma de vidro é controlada termostaticamente a uma temperatura de aproximadamente 24 a 26 °C para todos os ensaios de teste. Os animais foram deixados acomodarem-se durante 10 minutos após a colocação no recinto, até que todo o comportamento de exploração cesse. O Modelo 226 do Medidor de Analgesia por estimulação Plantar/de cauda (IITC, Woodland Hills, CA) foi usado para aplicar um feixe de calor radiante a partir de baixo da plataforma de vidro à superfície plantar das patas traseiras. Durante todos os ensaios de teste, a intensidade 474 de ociosidade e intensidade activa da fonte de calor foi fixada em 1 e 55, respectivamente, e um ponto de corte de tempo de 20 segundos foi utilizado para prevenir danos nos tecidos. i*jAJili.Í»>l.tr .i.iy 15X wijvw J» wv ít

Teste de Arritmia Induzida oor Aconitiní A actividade antiarrítmica dos compostos da invenção é demonstrada pelo teste seguinte. A arritmia foi provocada por administração intravenosa de aconitina (2,0 μg/Kg) dissolvida em soiuç 6 O S 3 .1. d. Π 3 fis iológi ca, 0 s cr ompo sto 3 cie teste d 3. rnv enção foram a dm inrstrados pc ria inti :avenc isa 3 mínut 0 ^ apó s a ac Iminí straça .o de aconitina. A 3' vali acã 0 aa a ctivida de an t i-arr i tmica foi η η η π ·, ·, i r] y í a trr a •yps 3 da me· O ( C cá O do tem po G Θ S de a administraç ão de acon i. t i na até 3 0 C 1 ο τ' r 'ên c i. a de extr a- sis t o 1 e s (ES), e do tempo da a dm ini s t r a ção de ac :oni .t ina até a oco rrênci a de taquí O cl XXX ΊΧ λ- cl V CI i trr cul ar ( VT) . Em. t a.xas sob a 00 c ή 0 C] ;j_ p 3 , om iso fiar ano (1 / 4 a 1 / / 3 de 2% ) ! for real 1 .zada uma traqueotomi • '3- f pr: i.mei: r:o c ria nd 0 u m< a i.ncis ão i i cl regiâ' o do pese oçof em s mgr mda f -1- solandc d ! ar 'aqueia 0 faz endo u ma incisão de 2 mm p ara in ser i r 0 tufc ;Q trai d ueal de .-g cm Π & T.'. X "3 ÇU0 i 3 e d e tal. mod ('· ’· que 3 abe? :tui : a. d n tubo f O J- pos iciona da. apenas na parte su ,p01 ' A. O X- d. a boc 0 tubO f Ί f ix a do co m suturas Θ 1-1. Q 3 cl O 3- um V Θ ntrl ador pa . XX d 3. duração da

Em seguida foram feitas as incisões (2,5 cm) nas áreas f em 0 Γ 3 i. s e, uti fi zando ΙΪΓΠ3 S OI1G a d 0 rj i q 3 0 cção romba , os vas O s f em 1 .3 f orarr í isoiad .os. Amb as as ve ias femor .bq q c; for am can ufa V,Á P, P , uma para a manutenç ão Pa a ne: stesi .a pen toba .rbit al (0, 02- 0 , 0 5 mL) e uma p ara a in f us 8 Ο Θ i: 1 j e c ç ão do fár naco Θ do ve.í c :ui O. A ; artéria femoral foi ca nu d. a .da c om 0 i rate ter d.e gel de p XX essão arterial do tran smr s s 0 r . 4 7b

Os Θ J léctrodos ρο SÍÇãO II (direita ή esquer CicL inferior Os e 1 é e t ΓΟί los foram oram ligados ao muscuio torácico na. iperior/acima coração eléctrodo branco inferior/abaixo do coração - eléctrodo vermelho). s a 1 i na 0 Q f -· %. A. s o.. i.uçã.o sai ina (1 ™ . 9%) for £( orneei . dei para hu: mede< ;:er a s , 0 E :CG e V entiií icã o dos ani .ma is fo ra m lo menos 3 0 mi nui .. O s • .uzid a com uma i: nfu ísão de 2 μς/ Kg/ mi n miinr Los v Di mante Θ í ste tempo 0'( CG fo i n te moni to ri zade -·> Uma i: njecc Ί 8.0 d 0 comp >osto d e test ;8 da invenç ... ^ r. / Cl V-·1 \ i 0 f vJ 0 numeaecr aa c mL de u: ma s áreas de dós-

Todas as áreas cirúrgicas foram cobertas com gaze om. soluçai oiução a -operatóri equilibrados durante p A arritmia foi i: de aconitrna durante ; ou 100 p.g/k.g) resultou num retorno completo ao ECG de base normal,

Por conseguinte, os compostos da invenção, quando yidade anti testados neste modelo, demonstraram uma ar-arritmia .

EXEMPLO

Teste de Arritmia Induzida por isquemia Têm í ;ido 11 L d. 1 J_ Z 3ί1ϋ S modelos de roedor •es de arritmias ventricula res i tanto na - cardioversão aguda 8 p 3. .TI 3 O 1.CjTíi.3 S CIΘ prevenção têm. sido utili zados na testagem de terapêuticas potenciais p ci T 3 8.3 X 1.1T ΙΤί 1. ci S atriais e ventricula res em ser es humanos. A isquemia cardía ca levando ao enfarte do miocárd io é uma. caus a comum de morbi Iidade e m .ortal idade. A capacida de de um composto para evitar a. taquicardia e f ibrilação ventricular induzida pela isquemia é um modelo aceite para a determinação da eficácia de um composto num ambiente clinico para ambas a taqurcardia e fibrilação atrial e ventricular. 476 •Λ ,c\ a; oestesia é primei . ro induz ida p O F •en t ob arbital (1 .p .) f Θ mantida po r i orna. ir : tUScG CÍ0 bolus i . v. Ratos machos SD t ..êrrt a sua traque: L Cl canui a da p 3.1. cl a vent r laç d com ar o ambiente rr um v o lurm ϊ de c- r ii Q de 1 0 ml- ''Kg, 60 pane ciciei. s/i minuto. A ve: 1 cl Θ a artéri .a. feme ural dire: .ta sao ca nu J. G G 3. S i'1' (A jT1 1 ]p"j -j“ i fbo cie PE5C ; para o re gi st 0 da pressão arterial média (ΜΆΡ) e administração intravenosa de compostos, respectivamente- 0 tórax foi aberto entre a 4a e 5a costelas para criar ama abertura de 1,5 cm d.e tal modo que o coração era visível. Cada rato foi colocado sobre uma plataforma de entalhe e aporos de metal foram enganchados sobre ! cl C cl 1X 3. torácica na abertura da cavidade t orácica. Uma a· gulha de sutura foi U IV .1.1.1 Z cl cl 6. p a. r a pene t r a i no ventrícuxo mesmo sob o atrio levanta, d.o e saído do v entrículo numa d.irecção pi c; 0 pu y-j p 0 r-. -j- 0 içonal de modo a que uma zona de oc fusão (OZ) >30% a <50% ja obtida. A posição de saída for op "" D d ^ t cm aba íxo do ral onde a aorta se liga. ao ventrl cu lo e sqne: rd.o. A sutura for apertada de tal modo que um laço solto (oclusor) foi formado em torno de um ramo da artéria. 0 tórax for então fechado com: a extremidade dai parte exterior do oclusor sivel d 0 •Q U0 rito . Os e'. 1. 0 '0 tr odos for ara co. locados na posição I .. 1 ( á trio ito pa úV d o ápre e) para a m Lediçâo de ECG como se segue : um trodo in . S 0 rido π a ρ a iv a diante ira direita e O 12 utro t rod.o j ri c ;ei .i.GO na pata pos terior es que rd. a . A tem per ai :.u.ra do corpo, CG e frequência ca rd íaca foram constantemente registadas durante toda a experiência.

Uma vez que os parâmetros críticos estabilizaram, uma gravação d.e 1-2 minutos foi feita, para estabelecer os valores basais. & infusão de um composto da invenção ou si ibstância d.e controlo foi inic ::iada uma vez que os valores b asais fo: C dit ί estabelec. idos . Deoois de uma i .nfusao de 5 minutos de 477 composto ou de controlo, a satura foi. apertada, para ligar a. LCA e criar isquemia no ventrículo esquerdo. Os parâmetros críticos foram reaistados continuamente durante 20 minutos a ligação, cl 111 CHlQS QUCi o MAP tenha ating: Ldo Q\ ni v ci 1 ico flP 0 Q — t Q mm Hg durante pelo menos .? : mirrut - O 'O f ca ti em 3 gravação foi interror ipida porque o a.r rima se r i a arad o morto í δ foi, então, S cí C Γ1. f 1C 3. d O c A cap >aci dad< e dos compostos da invenção para evitar arritmias e manter a MAP e FC perto do normal foi marcada e comparada com o controlo. O composto da invenção, quando testado neste modelo, demonstrou a capacidade de impedir a taquicardia e fibrilação ventricul; mauziaa pera is iemra.

Lisboa, 30 de Abril de 2012 478

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES 1- Um composto de fórmula. (I) :

   J e K serem cada um independentemente 0, 1, 2 ou 3; Q é -C(Rlâ)-H, - 0 -, -S (OJtn- (em que m é 1 ou 2), -CF2-, ~C í0) 0 -, -C(0)N(R5)- ou -N (R5) C (O) Rla é ORR Pt é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -R8-C(0)R6, ~Ra~C(0)0R% -R&- C(0)N(R4)R5, -s (O) 2-Rq ”R9”S (0)»-R5 (onde m é O, 1 ou 2), -R8-OR5, -R8-CN, -R3-P(0) (OR5)2, ou -R9-OR9-OR5; ou R:L é aralquilo substituído por -C (O)N (R°}R', em que: Re é hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo; e R' é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, -Ry-CN, -Ry-ORi, -Ry-N(R4) R°, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cícioalquíl-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, ou R° e R', juntamente com o azoto ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclilo ou heteroarilo; e em que cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo para R° e R' pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituíntes seleccionados de entre o grupo consistindo de alquilo, 1 C .:. .L. O C „uilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R8-CN, OR3, heterociclilo e heteroarilo; ou Ri é aralquilo occionalmente substituído oor um σ ma is subs t í tui .n te O ·: mleccior tados de entre ' 0 gru: O 0 C onsist. indo de ™ R” OR5, _/> (0) 0R“, hal. o, halo a. Iqui i f', ... V.. f a i. qu i. i .. Cj f Ώ .1. Γ Ί" ------ f O G :Ί G .. T. a r a ] αι } i"jo( het . e r o c i o 1i hof ; 0 r o. arr 1 R: o --R9 -N {R10) R19 L, R ‘ -N (R18 :) c ( 0) R‘ -R9- N (R10) C (Q) N (R10 ) R11 er: a que: R1G 0 hi droaénlo , a 1 qu a. 1 o, arr O , ara .1 quilo G LJ heter o a. ri. lo; cada R: é hídrogénio, a I.q u i. i o, ha 1 o a 1 qu.. 1. o, cicio alqu ilo, C Ί i1 o 1 o a 1 qu i 1 a 1 qu i 1 o f ari lo. aralqu ilo, heter ocic Ί ί lo hetero· C -L C 1 G 1 cl 1 quilo r he 11o, he t e r oari lalqr : 11 o í - R90C(C ;)R9, -Rt :-C (0} OR ' , Rs-C (0) N (R4 >R5, -R9-C (0) Re 0 -Ra ;-N( R4) R9, -R5-C )R5, ou - RS-CN ; e é hidrogénio, alquilo, arilo, araquilo ou —C(0)R5; e em que cada areio, aralquilo, cieloalquilo, cicloalqu i1alquilo, heterociclilo, heterocic1i1a1qu ilo, heteroarilo e grupos heteroarilalquilo para RJ^ e Ri! pode ser opcionalmente substituído por um ou ma is substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, cieloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -R!:’-CN, -R:’-0R3, -R!:’-C (0) Ri, heterociclilo e heteroarilo; ! Iquilo ou heteroa o por um ou ma is grupo consistindo em ou R1 é heterociclilalquilo ou heteroarilalquilo, em que o grupo neternnicí liaiQuilo ou ner.eroarxiaioui lo opcionalme seleccíona halo, haloalquilo, cieloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, raIquilo, heterocicl. i lo, heterociclilaiauilo, heteroarilo, eteroari1a Iqui. lo, ~R8- i o >0 -Rl-C (0) OR3, -R3-N(R 4)R9, -R8-C{0) (R4)R5, -r8 -N (R5) C (0) R4 , -R3- 5(0)tTjR4 (onde m é 0, 1 ou 2), -R3- ou -R3-N02; 2 R"3, R24, R2c e R2'3 são cada ura .independentemente seleccionados de entre o qrupo constituído por hidrogénio, alquilo, alceniio, alciniio, alcoxi, baio, haioaiquilo, haloalquenilo, haloaicoxi, cicloalquilo, cícloaiquíiaiquilo, arilo, aralquilo, aralceniio, heterociciiio, heterociclilalquilo, heteroa.rilo, heteroaríiaiquilo, ~Rn-CN, -R8-N02, ~R3-OR5, -R&-N(R4)R5, -N===C (R4)R2, -S (0)XÍÍR4, -OS (0) 2CF3, -R3-C (0) R4; -C (S } R4, -c (R4) 2c (0) R5, -R8-C(0)0R4, -C(S)0R4, -R3- C(0)N(R4)R5, -C(S) N(R4)R5, -N (R5) C (0) R4, -N (R5) C (S) R4, N(R5)C(0)0R4, -N(R5) C(S)0R4, -N(R5)C(0)N(R4)R5, N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S {0) nR4, -N(R5)S (0)nN(R4)R5, -r&- S(0)nK(R4)R% -N(R5)C(=NR5) N(R4)R5, e -N (R5) C (=N-CN) N (R4) R5, em que cada m é índependentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independenteraente 1 ou 2; e em que cada um dos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralceniio, heterociciiio, heterociclilalquilo, grupos heteroarilo e heteroarilalquilo para R'l3u R2ij, RiC e R2í: pode ser opcionalmente substituído por um. ou maís substiturnt.es seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, alciniio, alcoxi, halo, haioaiquilo, haloalquenilo, haloaicoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, ara.lcen.ilo, heterociciiio, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroariiaiquilo, -R8-CN, -R8-N02, -R&-0R5, -R8-N (R4) R8, -S(0)mR4, -R8-S(0)t1N(R4)R5, -Re-C (0) R4; -R3-C{0)0R4, -R8- C(0)N (R4)R5, (-N (R5) C (CG) R4, e -N (R5) S (0) R4, em que cada m é independenteraente 0, 1 ou 2 e cada n é Índependentemente 1 ou 2; ou R43 e R40, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual. eles estã.o directamente anexado, podem, formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, arilo, heterociciiio e heteroarilo, e R4'3 e R2q são como definidos acima; 3 ou R./3 e R2c, juntamenl com os átomos de carbono do ane para que fundido · 30- J. ΓΠ3 ^ ou R2f ao qual ei fundido ; b.01. β Γ O C i C .1 3. C .i. TT:.3 } r3% selecciona estão directamente ia. escolhido a partir iro e heteroarilo, e : e Rau, juntamente com es estão directamente escolhido a partir i. lo e heteroarilo, e R ’ t R’a e R“w sã. o dos de entre o grupo ga do c g podem j torma.r um ane 1. cie O 1. C -L O 3 .1. < quilo, cL d O —i Ή R2 “ ξ í R"3 são como de f i r irdos c á tomos de c :arborr _) d.O 6 ΓΊ Θ1 li gac los, podem forma r um anel de cicloal< quilo. cl o : i 1 o, RZa e R:Í0 são como definido cada um independentemente constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcini ;. i a 1 o a r q u e n i r o, h o. .1. o o. i c o xi... arilo, aralquilo, .L vj, cx 1 r, halo, haloalqui lo cícloalquilo, c i c1o aIquiI aIqui .1. o aralcenilo, heterocic1i ! <-o heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R^-CN, Q “R""- -no2, ~R“ "0RJ, P N (R4)R5, -ísb =C (R 4) R3, - s (0) íP h -OS (0)2C IP, ~Ry- -C (0) R4, C (S } R O - -C ÍR4}2C (0 ) R f ~~ Re-C(0) OR4, -C (í: η 0í i'h - - R 3 - C (0 )N (R4 } Pr, - C {S )N (R 4)r0 - N í ' το 1' ) C (c ORl - N (R3 ) C ( S ) R4 f -N i ÍR3) C(0 ; Ό i\ -N (R5) C ( S} OR4 , -K ( P5 ) c (0) N (R4)R5, -N (R3) C (S) N (R4) R3, -N ( R5)S ( U}nR‘, -N (R5)S { 0} nN (R4) rr " P. " S ! 0) r ;N ÍR4 ' RJ / -N( R5) c ( =NR5) N (R4) T 0 e -N(RCj)< 1 ( N=( 1 (R4 ) R5)N (R Oro em c que cad a. m é Í ndependen temerh Γ 0 Ç} , 1, ou Θ cac ia n é independe ntement 0 .1. OU .·· 0 li R3“ e R345 , j un tamente V.-- om os átomos de carbo i’i o do a nei 30 qual p ] p c p o, tã.o arrect arn Ιβ Ώ li Θ 1 igado; C í : armar n l irn a. nel fundido escolhido a partir d e p 1 3 I o a 1 qu. i . 1. o, V-J p j~ roc : i c 11. 1 o, arí heterosr: lio, e R3c s ? I ; 3 0. Cl C-·' como defri lidos cL - ima; OU R3b e R3c, j un- tamente c om os átomos de carbo CÍO 3 .nei ao qua .1 0 i. 0 0 0 31; 3 r a di rectament .e irge idos, podem. f orm ar um a nel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclilo, ari. do, Ri Ri :omo definidos -IU3. i 4 ou R'c e , juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão d.irectament.e ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e RJ" e RJ!5 são como definidos acima; cada R'! e R° é independ.entem.ente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, ou quando R4 e são, cada um ligado a.o átomo de azoto mesmo, então R4 e Rg juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclilo ou heteroarilo; e cada R.'" é uma ligação directa ou uma. carie ia. alquileno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada aiquenileno ou alquinrleno uma cadeia linear ou ramificada; e cada RJ é uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada aiquenileno ou alquínileno uma cadeia linear ou ramificada; sob a forma de um esteroisómero, enantíómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sai, solvato ou derivado acetato, formato ou benzoato do álcool ou derivado amida de grupos funcionais amina do mesmo farmaceuticamente aceitável.
2. 2- 0 composto, de acordo com a Reivindicação N°. 1, caracterizado por: pelo menos um de J e K é I e o outro é 0 ou 1; Q é ~ 0 -; Fh é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -Rs-C (0)R% -R^-C (0) 0R% -C (0)N 5 {R4)R1 , ~S í 0) 2-R ', -R*-S (0)mRJ (onde m é 0, 1 ou 2) , -R8-0R', -r8-cn, - R9-P(0) (OR5 )2 ou -R9-OR9-OR5; o - R‘“, R2b, R2c e R44 são cada um independentemente seleccí onados cie entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicioalquílo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N (R4)R5, -N=C(R4)R5, -S (0)ffiR4, -OS (0)2CF3, -R8-C(0)R4; -C(S)R4, -C(R4)2C(0)R5, -Rç-C(0)0R4, -C(S)0R4, -R8- C(0)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(CO)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(0)0R4, -N (R5) C (S) OR4, -N(R5)C(0)N(R4)R5, -N(Rs)C(S)N(R4) R5, -N(R5)S(0)nR4, -K(R5)S(0)rN(R4)R5, -R8-S (0) rN (R4) R5, N(R5)C(=NRs)N(R4)R5, e -N (R5) C (=N-CN) N (R4) Rs, em que cada m é independeutemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; cicloalquilo, e em que cada um dos grupos cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo para R2d, R44, R'44 e R4a pode ser opcionalmente substituído por um ou ma is substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloaicoxr, cicloalquilo, cicioalquílaiquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclilo, heteroc: heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rt-CN, -R°-N02, -R°-0RJ, -R°-N(R4)R5, -S (0) itiR4, -R8-S (0) rN (R4) Rs, -Rç-C(0)R4, -R8-C(0)0R4, -R8-C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(0)R4, e -N (R5) S (0) nR4, em que cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independeu temente 1 ou 2; ou R44 e R44, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, arilo, 6 heterociclilo e heteroarilo, e R/4 e R2d são como definidos ac.i ma; ou e R*c, juntamente com o carbono átomos do anel ao qual eles estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, arilo, heterociclilo e heteroarilo, e R/a e R4G são como definidos cí C ÍITlcí } ou R2,j e Rau, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estã.o directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, arilo, heterociclilo e heteroarilo, e R4a e R2g são como definidos ciC í Tilei f Rja, Raa, Rac e R3° são caída um independentemente seleccionados de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, aícoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclilo, heterocrclilalquí lo, heteroarilo, heteroari.ialqu.ilo, -~Ra-CN, -R.8-N02, -R9-ORs, -R9-N{R4)R5, -N»C(R4)R5, -SQ) &R4, -0S(0)2CF3, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -c (R4) 2c (0) R5, -R&-C (0) OR4, -C(S)0R4, -R8- C(Q)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(Rs)C{0)R4, ~'N (R4) C (S) r4, N (R4) C (0) OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N (Rh) C (0) N (R4) R5, -N (R5) C í S) li (R4)R5, -N(R')S(0)nR4, -N(R')S(0)nN(R4)R', -R8-S (0) nN (R4) R5, ”N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5) C (N===C (R4) R4) N (R4) R5, em que cada m é índependentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; ou Rfa e RJ;;, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, podem formar formam um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e R~'° e RXI são como definidos acima; ou Ff4 e Rac, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, podem formar um anel 7 fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e H''a e Hoa são como definidos acima; ou Rf" e R3d, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclilo, a. ri I O tu ter o a .r: .11 o, e R_'ci e Rh1" s a. o corne ) defini a O 11 Hict / c aaa F d e R‘ é : independ ent emen te s eleccionado a partir CÍ0 grupo C 0 T\ fí ti tuídc por hid rogénio, alquii o - ? alc :eni lo, alei nu. 1 o, J. i c í loa lera i lo, alc ;; q x i , alqan - -1- O c 1 c 1 0 8 1 .qur -i- O c i. c 1 o a I qu i. aiqu. i 1 o, arilo, ara Iqui. lo, 1 sete r 0 c i cl i ! /-p he te .1' 0 ("> η 0 | i. 1 a lq u. i | r\ \ v.- f q 0-Γ 0 j; Q 0 r; rio tu hete: roarilai . qu i. I o; 0 u qu cL ndo 0/ 1 e R s â o, e : q r| o • U v-v O- um liga do ao m lesmo át orno de 3. Z O i- o ent ã o 0 hÇ j untamente com o átomo de azot o a o q uai Θ .1. β S estã o 1: :.gz d d.0 S , podem -F o rms i r: u m hete r; 0 0 i. cl í .L. O O LJ. heteroariIo; e cada R8 é uma ligação directa ou uma cadeia aiquiieno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia aiquiieno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; 3™ Q composto de acordo com a Reivindicação N° .2, caracterizado por: j é 0 e k é 1; R1 e hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, na 1 o a. ! f~T< '1 i ar ile b cicloalqi i i 1 o, c i c L Loaiqui lalquilo, heter oarilo, het O V~ 0 > c i c 1: Lie, -R.s- -C(0)R5, -R d---C (0) c LR5, -R8'·· C (Q) N (R4) R5, -S (0) 2“R 'd -R t-S (Q) mR3 (onde m e 0 , 1 ou 2 ) , -Rf — 0R1, - -R°-CN, -r9-~p (0) (OR2) ; 2 ou -R9-0 R9-QR5 ; R2a, R2i : c e R /r[ sao ; cada um ir rdepend. entemente selec cionado de er rtr e hid .rogénio, halo ou aiqi riio; são cada um independentemente R3% R33, R3c e R33 seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alceniio, alciniio, alcosi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, clcloalqullaiquilo, arilo, aral.quil.o, ara.lcen.ilo, heterociclilo, heterocicli.la.lquilo, heteroa.ri.lo, heteroarila.iqai.io, ~Rn-CN, -R8-N02, 'R3-0R3, -R&-N (R4)R3, ™N===C (R4)R3, -S(0),nR4, -OS (0) 2CF3, -R3-C (0) R4; -C (S ) R4, -c (R4) 2C (0) R5, -R*-C(0)0R\ -C(S)0R4, -R*-C {0)R(R4}R1, -C (S)lSi (R4)R3, -N (R3) C (0) R4, -N (R3) C (S) R4, -N(R5)C (0) OR4, -N (R5) C (S) OR4, -N(R5)C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(S) N(R4)R3, - JSI (R5) S (0) R4, -N (R5) S (0) r,N (R4) R5, -R8-S (0) nN (R4) R5, -N(R5)C(=NR5 N(R4)R\ e -N(R5)C(N=C(R4) (Rs)N(R4)R5, em que cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e caída n é independer.temente I ou 2; ou R~'° e R'’°, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, formam um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e R°3 e R3C são como definidos acuna; cada R’ e R° é independentemente seleccionados a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alceniio, alciniio, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilaiquilo, heteroarilo, e heteroarilaiquilo; ou quando R" e R3 estão cada um ligado ao mesmo átomo de azoto, então R4 e R°, juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclilo ou e cada Rb é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma. cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada Ri é uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada. 9

   4- O o ripo; 3tC de acordo com a Re i vi ndicação N 3, cara cteris a. d. o P' 0 Γ : R1 O h, id .rogéni o, a 1 qu i 1 o, alce nr lo, ar cin r lo, halo alquil o ci cl o a1qu i r o, c i c 1 c lalquil; ilqui 0 Q : f -R^-OR' f " -R3 -c (0) R d :-c ( 0) OR 0 ~r' ’-C (0) N (R4 )Rh 3 (0) 2' -R' / •'R'· -CI '0 ~b h~ P (0) (OR5)2 ou -F. 1- OR9-OR3 rC p2a ? 20 e P- s cl O C ci 0- CL um independ .entemen i” 0 sele cciona GO de e ntre h idroçér lio f li 3.1ϋ ou ai -RS iilo; R Θ R34 S c í ti ambos hidroq én; L o; R3b e R'{R ju; mamente com O s átomos do s : ne d. de c ar foono 8 0 qu a 1 e .1. e s est ao directa p··; cí r-j ή~ ç* 1 ic lad.os, : forma m. um ane fun di do diox /--,1-1 i Γ\ e c-· u—1__L·. u.· /· Ciei Cl cl R4 e Po ’ é independe líit emente sei e < OC i ϋί 18010 a par t ir de grupo C 0 ns ti tu i do por 1 ní d rogénio , a ί 01 ! .1. .l. O f ai cen i 1 G y alei n i 1 o, ha I o a 1 qu i. 1 o, aicoxiaiq· Li ΐ ΐ O; c i. c 1 0 8. .iqu i 1 c i c 1 o a 1 qu i 1.3.-L qu ii ; 0.1_ J__L.C f araiqu iio, heteroc dei ir G f hete rociei ir ai iq· ui lo, he teroari Lio , e het eroarii .a1qu i1 F ou qu and o R4 e PR ; 3âO, Cc id.a um lie la.d.o cX 0 átomo a G 8 Z 0 t o mesm o, ent ao K” Ci R% juntamente com o átomo d le a z o t o 3.0 qu eles esta iO li .g; h \„L 0 d? f podem f ormar um he teroem Cl iro 0 " ^ hete roarir ih r cada. 0 R" é u; na lig açáo d. rrecta ou uma r'' ,G pi í ai qu i le no linear ou V am. f I. C 8 G 0. , urna Cg G Θ ί α 3. 1 auer ] i I P ΤΊ C' "i in ear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada RÍ é uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma. cadeia linear ou ramificada alqueni leno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada. 5- 0 composto, de acordo com a revindicação N° .4, caracterizado por ser seleccionado de entre o grupo que consiste do seguinte: 1’- (2-ciclopropiletilo)espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodio-xole-7,3'-indol]-2'(1’H)-ona; 10 1 '-pentilspiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxoIe-7,31 -indol 2 ' (1' H) -ona; 4'-bromo-1'-pentilspiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-1,3'-indol]-2!(i1H)-ona; (2’-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]henzodio-xole-7,3'-indol] 1’(2'H)-il)acetato de etilo; espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (11H 1'-[3-(benziloxi)-propil]espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole- 7 , 3' - indol ] - 2 ' (1Ή) -ona; 4' , 7 '-dicloro-1’-pentilspiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo- r\ v Γ\ ! ... '? ... -i >-ι Ο /*·-, ! j ... O · / 1 Ϊ l.}\ ... 7-1 -3 . V-v Λ V-· -u ·_ . ^ rií t-f ο.· -η j «u. \ jlI i x.· j. j. d t 4!-bromospiro[furo[2,3-f][ 1,3]benzodioxole-7,3'-indolj 2’ (1 ' H) -ona; 4 * -bromo-5, 6-d.ihid.rospi.ro [benzo [ 1,2-/b: 5,4-b' } difuran-3,3'-indol]-2’(1! H)-ona; 5'-metilspiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol] (4'-bromo- -2’-Oxo-5,6 -dihidrospiro[benzo [1 , 2-b ]difuran-3,3 -indol]-1' (2 * n} " 1. 2 ) 3ρ0Θρ.3.Ϊ7 0 0.0 etilo; (4'-cloro- -2 ! -oxo-5,6 -dihidrospiro[benzo [1 , 2-b ] dl fura.n-3,3 -indol]-1' (2 ! H) ~~ .1 } cl C Θ 0 cl O O 06 e t i 1 o; i O c\ O -Ξ-0Χ0-5,6- dihidrospiro[benzo [] , 2-b ]difuran-3,3 -indol]-1! (2'H)-il)acetato de etilo; iluoroí [luro[2, [1,3 ] benzo; _ndc ácido (2’-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3 olj 2 ' (1 ' H) -11)acét ict N- {4 - c 1 orobenzí1} -2- - ! 9 -OXOSpi r o [ luro[2,3- -f] [1,3] benzo xo.U '--Ί V -indol]-1! (2 H) -11)acet arn X Cl f N~ (3-fi uorofen11) _ O „ (2 -oxospi TO [furo[2,3- -f][1,3]benzo x 0 C : - Ί 0 f ·* í ? -· -indol]-1’ i O V r. H) ir) acet ei. il ί i. cl 3. / 11 d- butil 9 i 9 í ,v 2., \ .·:. vb A Τ'1· s ρ .i r o [ .2,3 - f] [ indo 1 j - 1' (2’ ff) - il.) ace ta mi da i 1 ' ... (2-o xo-2-pipe ri dm- 1-iletil benzo dioxole -7,3'-ind ol ] „9 (líí) -ona N- butil -AMrieti i~ 2- (2?- oxospiro dioxo ! 9 ... ™ 7 ? 3f / -.· r. -indol]1' ” í 2 ' H) -il)acet indol Z J i \ m X-·' ? - (2 ! Aí) -il) ace L cLlti dcL ; - 2-2 ! - oxospiro[ 1 u ro] [ 2,3-f][1 indo 1 j i '- <2' ff) -il.) -N- f e :1 i. 1 a cetamida N- {4 - f .1. 11 p i”- O f- p ΤΊ ] i ) 2 - (2 ’ -oxospir 0 ~· oxc ! ;7> ... Ί 9 . '9 -indol]1’ 2 ’ H) -il)acet N- (3-fl uorobenzi D -2- (2'-oxosp benze dioxole -7,3'-ind ol ] ld - (2 ! ff) -ri (3 - c .1. oro feno. i) “2 - (2’ -oxospir dl 0X0 ie -7 9' -indol]1' v 9 f m 11 j -il)acet Λ7- (2 - f 1 uorofenil ) - Á (z ’ -OXGSpí benze dioxole -7,3/-indol ] 1' - (2 ’ H) - il - (2-e tiIfeni1) -2 _ jT O ! -oxospir 3]benzodioxole-7,3' j.ro] [2,3- Ο· Ί p - 9 r .. .9 -indol] I' - {2 ' H) -i J -)acet amida; N- (4 “ -et: illenil ) - 2 - {2 ’ - oxc )spiro [furo [2,3-f] [1,3]benzo- θ.·.β~ / f . 3 ! - -indol] -1 ! (2 ' Ai) -11 .)acet anirda; 3--(3- -triet :i 1 feno. 1)-2- (2 ' ~0> íospir o [furo [2,3-f] [1,3] benzo 0 d. Θ " / ; m ϊ -s - -indol] -1 ' (2 ! ff) -il 9 acet ami cia p N-(2,3-dimetilfenil)-2-(2'-oxospiro[furo[2,3-£] [1, 3] benzodioxole-7,3'-indol]-1’ (2'fí) -il)acetamida; N-{3,5-dimetiIfenil)-2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benze dioxole - i, o ' -ind o 1 ] — 1 ! (2 " Ai) i 1) cl C ' -2- (2 ! - 0X0 s piro [ furo [ 2,3- f] [1,3jb: indol ] -1' (2 ! H) - i D -N- pentr faceta niida; „ 9 m ί p ΐ - o x o spiro [ furo Γ o 9 „ -b' L f s --· ] L1,3 ] > indol ] - 1 ' (2 " Aí) - i 1) - N- propi laceta inicia.; oaioxo ie- 12 Ν ν-ιsopropi >xospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole- 7,3'-indol]“11 (2' H) -il)acetamida; N- (3-metilbutil)2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,31 benzo-dioxole-7,3'-rndol]-1 * (2' H) -il)acetamida; d-isobuti 1-2- (2 ' -oxospiro [furo [2,3-f] [ 1,3 ] benzodi o xole-7,3'-rndol]-1’(2'R)-ir)acetamida; d- he xii- 2 - (2 ' - oxo s pir o[furo í. 2 ·' ? -indol ] -1 ' \ ri H } ri ) a cet amida; N- crc i. o ri e x i 1 - 2 - (2 5 __ 0X0 spiro[ r. u -indo 1]-1 ' (2 ' H) -i D ciC0 tamida N- crc i. 0]0Θ n.trl-2 ” í ··'> í d.. -ox ospi.ro [f ó 0 X 0 ' ""'/? ϊ ... •d X- ndoi] 1 ? (2 ϊ Ϊ3 \ 11 } -il)ac et d-hep trio -2- (2' t-· 0 spr ro[fur O !_ 1 f 3 ' -rndol ] -1 ! (2 ' H) - i ]. ) a cet arnida; d- [2- clor obenzi I- 2 - (2’ -oxosp i r dr ox< D d. Θ " / ^ -Ο ϊ ndoi]- 1 ' v ^ * Γ-Π 11 j 1 1 ) úl ' J et d- i s o b LI t i 1-2- (2 í 0X0 Sp iro[fu Γ 0 ·' f 3 ! - indol ]-!' (2 ’ H) - i. 1 ) a cet amida; N- ( 2, 6-d.imet i If en il ) ”2 ™ (o 5 ™ ^ xo be nzodioxole-? , 3 ' - i n dol ] ... f (2 ' H) - il d- {2 - meto xifeni 1) -2 i O '-oxos pi ti .1. oxole-7, 3 ' -i ndoi]- 1 ! (2 ' H) -il)ac e t d- [ (5 -met r 1 - 2 - f LJ. .1. ri ) -2 - (2 ' -o xo 3-f] [ 1,3] benzodioxole [2,3-f][1,3]benzodioxole spi.ro [ furo [2,3- f] [1,3] benzodioxole-?,3'-indolj-1'(2’H)-il)acetamida; d-err _ (2 ! -oxosoiro [2,3-f] [1,3]benzodioxole-/,3 indol]-1' (2 * H) -il)acetamida; iV-met il - 2- (2 ' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3 ] benzodioxole- 7,3 ’ -indol]-1' (2' H) -il)acetamida; N-(2-fluorobenzil)-2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxole-7,3'-indol]-1 (2' H) -il )acetamida; N- [2-(3-metoxifei ri)eti1] -2- (2'-oxospi ro[fur [1,3]benzodioxole-7,3 - indol ] 1' (2 * H) -il) ac etamid 13 N- {2-etoxietil)-2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo dioxole-7,3’-indol]-1'(2'H) —i1)acetamida; N- (4-(metoxibenzil)-2-(2’-oxospiro[furo[2f 3-f] [1, 3] benzodíoxole-7, 3’-indol]-1'(2!fí)-il)acetamida; 37- (2,4-d.imet.ilfenil) -2- (2 ! -oxospiro [furo [2e 3-.f] [1,3] benzodioxole-’ /, 3'-indol]-1' (2 * fí) -il)acetamida; N™ (3 - i s < ipropoxipropíi) -2 - (2'-oxospiro[furo[ 2, 3-f] [ i λ J b e nzodioxole-' 7,3'-indol]-1' (2 ! 17) - il) acetamida; N-(2-furiImetil)-2-(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo-dioxole-7,3’-indol]-11(2'H)-il)acetamida; N- (ciclohexilmetil)-2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3*-indol]-1' (2 ? H)-il)acetamida; 37— (3-fluoro-2-metilfenil) -2- (2 ' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3*-indol]-1’ (2'H) -il)acetamida; TV- (4 -metoxifeni I) - 2- (2 ' -oxospiro [furo [2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxole-?, 3'-indol]-1’ (2! H) -il)acetamida; W-ciclobutil-2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-?, 3 !-indol]-1! (2’ H) -il)acetamida; 37- (2,5-difluorofenil) - 2- (2 ' - oxospiro [ furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3*-indol]-1' (2 * H)-il)acetamida; 37-benzí 1-2- (2 1 -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodíoxole-7,3!-indol]-1!(2'H)-il)acetamida; 37-benzilo-2- (2 ' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1’ (2'H) -il)acetamida; N- (cíclopropílmetil-2-(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [í, 3] benzodioxole-7,3 ' - indol ] -1 ’ (2'J?) -il) acetamida; 37-but il-N-eti 1 ] - 2- (2 ' -oxospiro [furo [ 2,3-f] [ 1,3 ] benzo- d 7 oxo 7 e -3 ’ -indol] 1 ' (2 H) - i i) 5 ceta mi da t 37-octrl --2- (2 ! - oxo s: ;iro [ fur o [ 2, 3-f] [1,3]benzodioxole 7,3'-indol]- 1 · (2'5) - il) ac ;etarnida ? N- ( 3 , - dimeti 1b ut :l. 1 -2 - (2 ' - 0X0 s piro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole ... o o t ... r ' / -1· - - dol ] i ' (2'17) -il) acet amida; 14 N- (4 -cl oro-2-m e 11. i f eni.l ) 2- (2 ! - oxospiro[ furo [2, 3 - f ] [ 1 3 benze d.i oxol e ” 1 f n ci o J. ] - 1 ’ ( O ! H) -il) acetamida N- t f? \ ^ me toxifen i 1) - 2- / o ? V ^ "" C· XO spir o [ furo[2, 3-f] [1, 3]benzo- droxe le r-. 7) ϊ / -·> -indol] -1 ! { 2 ’ H) - il ) a ceta mi da; N- (2 -fl uoro-4- meti If eni I) w O -oxospiro [furo[2 f 3-f] [1,3] 0£r7-j y odi oxole-7 27 ? .„ f s indol ϊ - 1 · {2’H)-11) acet amida; Ai — { "d \ ,4- dimetii fenr 1) ... 2... (2 Ϊ ... oxo s piro [ furo \ 2 f 3-f) [1, 3 j benze di ox ole - 7,3 1 - i ndol ] _. i ’ ( 2 ! H) -rl) acetamida l N- í 0 -cl orobenz 11) — 2- (2 ’ — χ·' xo spir o [ furo[2, 3-f] [1, 3]D8HZ O ~ dioxe i. 0 ___·-? f s -indol] _ 1 ! / 2 ' H)~ i. i ) a ceta mi da; N- ( 21 "ΙΠΘ t~ Ο X ] O0 ΤΊ zr 1) “2 - (2 1 ox o s pi ro[furo [2 , 3-f] [1 , 3] benzodioxole-7,3* -ínciol 1 -1! (2 ? H) -il) acetamida; N— (3,4-difluorofenil)-2-(2’-oxospiro[luro[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7, 3'-indol]-1’ (2’ H) -il)acetamida; N-(3-metiIbenziI)-2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-?, 3'-indolj-1’ (2' H) -il)acetamida; N-(2-metoxibenzil)-2-(21-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3 ’ - indol ] -1 ' (2'íf) -il) acetamida; N-(4-isopropilfenil)-2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3 b e η z o d i o x o 1 e - 7,3 -indol]-1 ! (2 H) -il)acetamida; N~ [ X i J — d f f f 1 lorofenil) -2- (2' -oxospiro[furo[2,3- -f] [1,3] ben z o d. i. o xole-7,3 -indol 1 -1 ’ (2 ! H) -rl) a.cetamida.; 2- (2'-oxosp: ro [ furo[2 ,3-f] [1,3]benzodioxole-' 7,3 ’ -indo] -1'(2’H)-il)N-(tetrahidrofurano-2-iimetil)-acetamida; N-[2-(4-metilfenii)etilj-2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1, 3 benzodioxole-7,3 ' - indol ] -1 ’ (2'J?) -il) acetamida; N- [2-(3-clorofenil)etil]-2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3 benzodioxole-7,3*-indol]-1! (2 * E)-il)acetamida; N- (4-cianofenil)-2-(21-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo-dioxole-7,3 ' - indol] -1 ' (2'J?) -il) acetamida; N~ (2,3-dihi.dro-lH-inden-l-i 1) - 2- (2 ' - oxospiro [furo [2,3-f [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-1' (2' H) - il)acetamida; 15 N- {4-mefcoxietil} -2- (2 ' -oxospi.ro [furo [2,3- f ] [1,3] benzo-dioxole-7,3 * -indol]-1' (2'H)-il)acetamida; N- [2-(4-metoxifenil)etii]-2-(2'-oxospiro[furo[2, 3-f] [1, 3]benzodioxole-7,3!-indol]-1! (2’ H) - il)acetamida; N- (2-cianoetil)-2-(2'-oxospiro[f uro[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7, 3'-indol]-1’ (2’ H) -il)acetamida; b-(2,4-díclorobenzil)-2-(2'-oxospiro[furo[2,3-fj [1, 3] benzodioxole-7,3'-indol]-1’(2"H)-il)acetamida; N- (3, 5-d.i.f luorobenzr 1) -2 - (2 ’ - oxospiro [furo [2,3- f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1*(2'H)-il)acetamida; N- (2,4-difluorobenzr1)-2-(2’-oxospiro[furo[2, 3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1!(2’H)-il)acetamida; N-(2-metilbenzil)-2-(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo-dioxole-7,3’-indol]-1’(21H)-il)acetamida; N- {3,4-difluorobenzil)-2-(21-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] bensodioxole-7,3’-indol]-1’(2’H)-il)acetamida; N-(2,5-difluorobenzr1)-2-(2 *-oxospiro[furo[2, 3-f] [1,3] benzodioxole-7,3 *-indol]-1' (2’ H) -il)acetamida; 2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,31 -indol] 1' (2'10 -il) -NfN-dipropíiacetamída; N, Aí-d ibutil-2- (2'-oxospiro[ furo [2,3-fj [1,3] benzodioxole 7,3'-indol]-1’(2'f)-11)acetamida; b- (2, 6-d.if l.uorobenzil) -2- (2 ' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3’-indol]-1'(2’H)-il)acetamida; b-[2-(metiltio)fenil]-2-(2'-oxospiro[f uro[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3’-indol]-1’ (2' H) -il)acetamida; N- (2-isopropilfenil)-2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1!(2'H)-il)acetamida; N- (4-bromofenil)-2-(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7, 3'-indol]-1’(21H)-11)acetamida; b- (4-clorofenil)-2-(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo-dioxole-7,3'-indol]-1’ (21 H) -il)acetamida; 16 Ν- (2., 4-diclorofenil) -2- (2 ' -oxospi.ro [furo [2,3-f] [1,3 ben.zodioxole-7,3'-indol]-1*(2'fl)-il)acetamida; iV- (3, 5-ciicIorof enil) -2 - (2 ' -oxospiro [ furo[2,3- f ] [1,3 benz odioxole-/, 3’ -indol]- 1 ' (2 ! H) -il)acetamida; 9N~dietil-} -2- (2 ! -o. xospi ro [furo [2,3-f] [1,3] benz od.i.oxoie-7,3 ' -indo1j- 1' (2’ ff) -ri)acetamida; Α/'-met i 1-2 - (2 ' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3} benzodi -indol]-1' (2’ H) -il) N-fenilacetamida; N- (4-hld roxib u ti 1) -2- (2!- 0X0 spiro ί -r- ar o [ 2,3 - f] [9 3] benze dl oxo.le- ’Ί 3? ϊ m ' / -·' i Γ: Ci O J. { o 5 H) ” I. J. } cL C Θ t am i d. a; N- ai i. 1-2 - (2>- 0 XO Q -Q iro [ f T] r- o [z ; 3-f] [1 > 3 ]benzo d. roxo 1 e - 7, η τ dolj - 1 ' (2 ’ h ) -il) a CG tamida t N— (z i 1 u oro-5 - me tr Ifen ir) -2- / 9 f „ y; q sp j__l o [ i c r Cf - 3-f] Γ d , 3] •"Χίϋ nzodic x o 1 e - n 9 * indo i]- 1 ! ( 9 ϊ õjj _ i. 1 ) a cetami da; N- { λ ,.· O " -G enzod .r ox ol -5-r l.me til )-2-( 2 ' ™ O xospir o [fur o [2,3 ί 1 , 3] be nzodio xoie - O f '-1 Ϊ ... inde U- 1 ' ( 9 * Ϊ-7 \ .. Z a} il ) a cetami C-ci Λ7- ciciop ropil - 2- (2 ' - ox GSp iro [ furo [2 3) / -·> -f] [9 3 ] ben zo- oxc 1.Θ _ n 9 __ ! f --· indol ] -1 5 / 9 ϊ u-j -ri } ac etami da f N- (2 - c i c iopre -Q i 1 Pr τ' 1 lo) -2- (2 1 -oxos pi ro [ furo[ 2, 3-f ] [ 9 3 be nzc dioxole- '3 ϊ ·' / ^ í nc ol Ί — 1 * (2 " H) - r 1) ci c Ί— air ida; N- (3,4-diclorobenzil)-2-(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] ben sodioxole-7,3'- indol1-1 (2' ff) -il)acetamida; N- (2,3-dicl.oi obenzil) -2- (2'-oxospiro[furo[2,3- 9 [ 1,3] ben zodioxole-7,3! indol]-1 (2 ’ ff) - il)acetamida; N-(2,5-dimetilfenil)-2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1, 3 benzodi oxol e-7,3 ' - indol ] -1 ’ (2'J?) -il) acetamida; N- (3,4-diclorofenil)-2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3 dioxole-7 / o ’ -i ndol]-1 1 (2 ! ff) -il) ac e t amida; Nf Aí-dimet il -2- (2'-oxc spi ro[furo [2 , 3-f] [1,3]benzodioxc indol]-1! (2 ' ff) -i1)ace tarr 9 >i'Á ΑΓ-meti I- 2 - (2’ -oxospi ro [ furo[2, 3- f] [1,3]benzodioxole- rndoi]-1’ V d- ' H) -ir) -N- V f- feníiet í 1 )-acetamida; 17 2-{2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3 * -indol] 1' (2'H)-il)-N-(2-fen iIpropi1)acetamida; N- [ li"<) -I-ciclohexiletilo] -2 - (2 ' - oxospiro [furo [2,3-f] [I,3]benzodioxole-7,3!-indol]-1! (2’ H) - íi)acetamida; N~ [1S)-1-ciclohexiletilo]~2~ (2'-oxospiro[furo[2,3~f] [ 1,3 ] benzodioxoie-7,3 ’ - indol ] -1 ' (2Ή) -il) acetamida; 2 -(2'-oxospiro[furo[2,3-f ] fl,3]benzodioxole-7,3'-indol] 1'(2’H)-il)-N-{2-piperidin-l-iletil)acetamida; 2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol] 1' (2'H)-il) -N~(3-(trifluorometil)fenil]acetamida; 2-(2'-oxospirolfuro[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3’-indol] 11(2'H)-il)~N~(2-piperidin-l-iletil)acetamida; N—(3-cianofenil)-2-(21-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo-dioxole-7,3’-indol]-1’(21H)-il)acetamida; 1’- (2-mor£o1in-3 -i1~2-oxoet i1)espiro[furo[2,3-f] [1,3] bensodioxole-7,3’-indolj-2’(1’H)-ona; 2-(2’-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3!-indol] 1’ (2 1 Fl) -il) -N- (2-fení letí 1) acetamida; N- (4-bromo-2-clorofenil)2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3*-indol]-1! (2 -H)-il)acetamida; N- (2-bifenil-4-iletil)2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3’-indol]-1'(2!n)-il)acetamida; 1 ’ -prop-2-i.n-l-ilspiro [ furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3"-indol]-2’(1!H)-ona; 1'- (2-etoxietil)espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3 *-indol]-2' (l’H)-ona; 1'-[(2E)-pent-2-en-l-i1]espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole -7,3’-indol]-2'(1'H)-ona; 1!-hex-5-en-l-ilspiro[luro[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3' indol]-2’ (1’H)-ona; 1'-(ciclobutiImetil)espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole -7,3'-indolj-2'(l'B)-ona; 18 1'-pent-2-in-l-ilspiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3! -indol] -2 ' (1Ή) -ona; 7,3' -indol] -2 * { 1 ’ ff) -ona; 1'-(4-fluorobutilo)espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol] -2 ’(1'H)-ona; 1 ’ - (5-metilhexil) espiro [furo [2, 3-f ] [ 1,3 j benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1 * H)-ona; 1 ' - [ (3Z) -4-metilhex-3-en-Í-il]espiro[ furo [2 , 3-f] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3'-indol]-2*(1’H)-ona; 1’-(2-bromoeti1)espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2!(1 ’ ff)-ona; 5-(21-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol] -1' (2 ! ff) -il) pentanonitrilo) ; 1 * — [2 —(2-metoxietoxi)etil]esporo[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7 ,3'-indol]-2’(11H)-ona; 1'-(ciclopropilmetil)espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole — /, 3 ’ - i n ci o .1. j - 2 1 (1 ' Η) - o n a; 1/-(4,4,4-trifluorobutii) espiro [furo [2,3-f] [1,Sjbenzo- dioxc Ο Ϊ -i ncic I] -2 ? 1 3 ' ff) " C·1 na; [2- (2 ! 0X0 Sp iro [ -Γ·, ·, o[2 , 3 -f] [ 1, 35 3 ! -P-. enz odic XO 1 e /, 3 indol ] -ι ' ( O 5 H) -il ) eti 1] f O S on a t o de C'' re til r' e ---- f 1 ' - 2, Z ,· 3, 3 -tet .T α λ. luo ro ob ut 1.1. ) me ti I] e spir 0 [ furo [2,3- r] i 1, j j benzo dioxole 3 ! -ino ol 2 ' (1' li) -on cL f 1' - r / !_ \ G 0 nz iloxi) rr eti 1 ] e sp JL X O i r u ro [2 / “ [1, 3 j be L1 xi odioxo _ 1 Q 1 ' / —1 - 1 Π 0' 0 1 ] -2 ' (1 1 H) - o n a r 1 ' - al il sp 1 t o [ f u.t o [2 , Β .1. J [1,3 ]b 011 z o G 3 f', xo ; ™ 7,3' -i ndol]- 2 ' (1 ' ff) - on a; 1 ! - (2 -e ti Ibu trl) esp ίο'o [ furo [ 2, 75 „ r j [1, 3] ix 0 O rodi ox ole- 7,3'- md tl .1. ]- 2 ! / ·; \ H) -c n a; 1 ' - (4 -met i l.p ent i .1.) e spi ro [ fur O [ o f .. f ] [ d. ; 3]benzo G I oxole- r7 ϊ / Λ · " ' ? md oi ] - 2 ' / \ — lí) — o n a; 19 1' - (3-metilbut-2-en-l-i 1) espi.ro [furo [2,3- f] [1,3] benzodioxole-7 ,3’-indol]-2' (1'H)-ona ; 1!-pent-4-00-1-ilspiro[furo[2 , 3-rj [1,3]benzodioxole-7, 3 ' -indol] -2 1 {l* H) -ona; 4 - (2 ' -oxospi.ro [ f uro [2,3- f] [ 1,3] benzodioxole-7,3 ! - indol] -1’ (2'H)-il)butanonitrilo; 1r -[ {2-metiiciciopropi1)metil] [furo[2,3-f] [1,3]benzo-dioxole-7,31-indol]-2'(1 *i?)-ona; 1'- (3-ciclopropilpropil)esporo[furo[2,3-f] [1,3]benzodio-xole-7,3'-indol]-2* (1'H)-ona; 1'-hexilspiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-2 ? (1'ííj -ona; 11 - [ (2-ciclopropil - 6-hidroxipiriraidin-i-il) metil ] espiro [furo [2,3-f] [1,3 ] benzodioxole-7,3 ’ - indol ] -2 ' (1Ή) -ona; 1 * - [ (2-meti.Iciclopropil) metil ] espiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-?,3'-indolj-2'(1’H)-ona; 1'- (3-ciclopropilpropil)espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7, 3 ’ -indol]-2' (1 ’ H) -ona; 1f-butilspiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2 ' (1 'd) -ona; 1’ [4-(trifluorometoxi)benzilo]espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2’ (1* ff)-ona; 1’-Fropilspiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2’ (1!B) -ona; 4'-bromo-1’-metilspiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3! -indol]-21 (1 ff)-ona; 4-[(4'-bromo-2'-oxospiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,31-indol]-11(2’H)-ii)metil] piperidina-l-carboxilato de terc-butíio ; 5-(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3'- indol]-1' (2 * ff) -il)pentanoato de etilo ; 4-(2 *-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-11(2’f-il)butanoato de etilo ; 20 1 ! - (3-cI orop ropil) esp iro[furo[2,3 ~ f J [ -1- / 3]oenz o oxoie- f Ο ϊ „ indol]-2 ! /3 ΐ H) -ona i 1 ' - (cicl ohexilmeti De spiro[furo[2 O f .R -f j [ -3 j oen zo dioxole- ! f Ό ϊ _ -d indol]-2 ? / ; Ϊ H) -ona l 1f-(meti Isul fon i .1) ^ P -f 1 [ F 3]benzo t-i -L. oxoie- 1 y 3 1 - indol]-2 y / -i í H) - ona y 1 ’ - (3-Ri drox ipropi 1) e spiro[furo[2 •s y -· - i. \ \ 1,3]ben z o 310X016- ! ? -n ? indol]-2 Ϊ { 1 H) -ona ; 3- (2'-ox ospi ro[fur R ti I R-. ,3-f][1,3]be n z od .L. C xole-7, 3 ! -indol]- η ! (2 ' H) -11)pr opan a.J.; e O Ί — o x o ™ Ί '-penti1 — 1 f o y '-dihidrospi ro í f ur o [ 2,3 - f ] [ 1,3] be nzc dioxole- 9 ϊ ·' / ^ -indol ] -4 í 0 3 y-Q Q ro —f' lo • 6- 0 compo sto, de acc )rdo com a Rei cindica 3 ci a N° . 3, Ca rac teri zado por ; R1 ser h .1 drogér 0-0, alquilo, ad. ce n .ϊ 1 o, alei n i. 1 o, íl cl logenoalqui lo f ciclo aiq aiio, ciclo alqu 11 alquilo / -r8-orr “R Q "—c (u) RJ, -R8-C (0) 0R° r - n. - C i, U; R i K ) R5 ! ~ S(0)2-r ? —R8 —CiR -R 4 — p (0) (0R1}2 , ou -R5-01 p; _r RR R2R 0 R"·" S 3.0 C 3 O 3. urn i ndepen de ntemente se lec cionados de entre hid rogénio, hal o O u 3 1qu ilo; ! R 0 são cada am indepen de ntemente se 1 e c cionados de Θ Π t'. .1' 0 0 o r u p o c o n s t 1 t u í por b i d rogénio, al qui -L 0 v α .1. C en iJ. 0 v o . . c i r ilo, alcoxi, ua. i η, Γ· ;r ·*·v- ? ^ i f' haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R°-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)tsR4, -os <o)2cf3, -R8~C (0) R'R -C (S ) R R -c (R4) 2c (0) RR -R&-C(0)0R4, -C(S)0R4, -R8- C (Q) N (R4) RR -C (S) N (R4) RR ~'N ÍR8} C (0) Rr -N (R5) C (S) R4, -N(R5) C(0}0Rr -'N (R8) C (S) OR4, -N(R5)C(0)N(R4)R5, -jSiíR8)CÍS)N(R 4)RR -R8-S (0)riN(R4)RR -N(RS)C 0)nR4, -N (R5) S (0) nN (R4) Rr -Ff- P 4) P 4 p -K (Rb) C (N=C (R4) R4) M i (R4) R 21 i nde pendent ernen te 0, 1 ; U r\ f vt ca.d.a n é in pe nden te inerme ou 2 ! cada F ; ‘ O P 'J o i nde endent· emen te st olec ocionado cl parti de grupo cons tituido F íQ] : hid. rogé nio, ai .συ .ii • O / al e e n r 1 o 0 X C .ή n i 1 o, ha .loaiqui i o ; ale ;ozi alqui Ί y .j. ·./ f c i c .1 00 .iqu iio c .i. c 1 oaiquri algu ilo, .i. ' .i. Lo, id y 0 .igu ii y Ϊ: leteroc d.ci i io bete rocrcii iaig u i i o, h !— C: :r<; )ari!o ; heter oarii ai .quii 0 /· ou qua .ndo R4 e R5 sã -O f cada um iigac Ίο cLO m esmo á t orno d· azot 0 f Θ .Γ.Ι t. 0 e Ri ί u n ta .mente com o át orno d Θ 8 0 O 1. o ao qua eles estão ligados, podem formar um heterociclilc heteroariio; cada Bd é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno mear ou rarnrr r . C13.0- cl i Uíílôi 00.0.01.0. aiquenireno y 0 Γ\ Θ 0. X ou amificada i ia uma. cadeia aIqu; :.n i. leno linear ou ra.n n.i ficada; Θ cada Ri 4 é uma C 3 G 0 .i. G 3.. j. O0, ii leno J .inea.r ou rami .ficada, ; ama cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia ai quinileno li near ou X clIElO X X CO0O.CL , 7™ Q compos to, de acordo com a reiv indicacão N° ca racterizado por s e r seleceionado do grupo que consiste seguinte: 5, 6-difluoro-l'-pentilspiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-2’ (1 ’ H) -ona; 5-fiuoro-1'-pentiIspiro[1-benzofurano-3,3*-indol]-2’ (1 ’ H) -ona; 5-bromo-1' "pentilspiro f 1-benzof urano-3, 3 ' - indol] -2 * (1' íí) ~ o n a; 5- cloro-6-fluoro-l’"pentilspiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-2(1!H)-ona; 6- irietoxi-l' "pentilspiro [ 1-benzof urano-3, 3 ! - indol] -2 ' (1' H) -ona; 6"Cloro~5"fiuoro-1'-pentiIspiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-2' (1'fí]-ona; 22 1! -pentil-5- (trif luorornet 11} espiro [ l-benzoinra.no-3 f3 ' indol]-2'(l'n)"Ona; itilspiro[1-benzofurano-3,3’-indol]-2 5,6-dicioro-l'-{1'H}-ona; 6-bromo-1 ' -pent il spiro [1 -benzo fura no- 3,3 ' - indol. ] -2 " (1' H) -ona; 5-bromospiro[i-benzofurano-3,3'-indol]-2' (1f H)-ona; mc .uorometoxi)espiro[1-benzoturano* ( ’ H) -ona; (4'-bromo-5,6-difluoro-2'-oxospiro[1-benzofurano-3,3 * -indol]-1' (2 Ή)-il)acetato de etilo ; ( 6-cloro-2!-oxospiro[1-benzofurano-3,3!-indol]-1' (2 H) il)acetato de metilo; (5,6-difluoro-2'-oxospiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-1’ (2' H)-il)acetato de etilo; indol] -i ’ (2' H) -il) -N— (2-fluorofenil) -acetamida; 2-(6-cloro-2’-oxospiro[1-benzofurano-3,3'-indol] -11 (2' H)-il) — N-(2- fluorofenil)-acetamida; 2 ··· (5, 6-dif luoro-2 ’ ··· oxospiro [1 -benzof urano - 3 f 3 ' - indol ] ··· 1 ϊ { O f H) -1 1) - N~ ; 2- O „ 5 ~~íx.u o mo -2 (2' H) -i 1) -n- {/.- fl 1 ' u ent ris Pi Ό “ an iii f) Q ~ 1 ! (1 < H) C n a f 6- mo r f o 1 in -4 indol 2 ’ (1’ n) " on 6“ am ino -1 ! -p {1 ’ H) na } 1 s ”P ent il- 6- (I' H) "" c na t xospiro [ l-benzo.furano-3,3 ’ -indol' 23 1! -pentil-6-fenoxispiro [ 1 -benzofura.no-3,3 ! -indol ] - 2 ! (1 ' Η) -ona; 1'-pentil-6-piridin-4-ilspiro[1-benzofurano-3,3*-indo -2’(1’H)-ona; 5- (metilsulfoníI) -1' -pentylspiro [ 1 -benzofura.no-3,3 ' -indoi j -z' (1'H)-ona; 1’-pentil-6-(fenilsulfonil)espiro[1-benzofurano-3,3 f-indol]-2 * (1 * ϋ)-ona; 1 ! -penti 1-5 -fenoxispi.ro [ 1 -benzofura.no-3,3 ! - indol ] - 2 ! (1 ' H) -ona; ro [ 1-b io-3,31-indol ] -2’ (1f H) -ona 3. “ 0 .0 S2 ^ lfonato de 2 ’ O X o nzoiux ano-3,3 ’ - -indol] -5-1.1; 1'-pentil-5-piridin-3-ilspiro[1-benzofurano-3,3'-indol] ~z* (11H)-ona; 1' -pentil-5 -pirimidin-5 - ilspiro [ 1 -benzofurano-3, 3 ' ··· indolj-2’(11H)-ona; 1' -pentil-5-piridin-i-i.Ispi.ro [ 1 -benzofura.no-3,3 ' - indol ] 2’ (1 Ή) -ona; 2'-oxo-1*-pentii-i', 2'-dihidrospiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-5-carbonitrilo; orn RJ- ser aloalqui lo, -R&-C(0)R% R"-P ÍO) (0R°) uo.ro fenii)-2- (2 ’ -ox O 0 pr r idin-3-í.i spi ·;" C') ! l- '3 ' -indol] - 1 ' 2 ' H )-il )acetamida; O X ',2!-dihi drc spi ro f 1 -benzofurano O j p r indol]- dinai -1-carbox ilf d: o de t erc-butiio; 0 _ 1 f -met1lspi Τ.Ό [ Ί — enzo furano-3,3’- i.no o 1. ] -2 ' {Ia H) os to , de a cor do com a Reivín dic açnac ΪΜ e .j f .o po r: lidrogénic al quil o, alceni] o, a Lcim lo, c i c loaIquilo , c i. c .1. oalq ui. 1 alqui lo, -Rs -OR2 r8-c (O)ORp -I O , 3 (0) N(R) i\ , ··· o i. o) 2 · R5, -R CN, 2 ou -r9-o-r3~ QR 24 são cada um independentemente R2% R22, R2c e R22 seleccionados de entre hidrogénio, halo ou alquilo; R'5d e R'5a são ambos hidrogénio; Bjl> e RJC, juntamente com os átomos do anel de carbono ao qual eles estão directamente ligados, formam um anel fundido heterociclilo, opcionalmente substituído, ou um anel fundido cicloalquilo opcionalmente substituído; cada R2 e R° é independentemente seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarilalquilo; ou quando R2 e R3 são, cada um ligado ao mesmo átomo de azoto mesmo, então R2 e R3, juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclilo ou heteroarilo; cada Rb é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada R2 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada. 9- 0 composto, de acordo com a reivindicação N° .8, caracterizado por ser seleccionado de entre o grupo que consiste no seguinte; 5, 5-dimetil-5, 6-dihidrospiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3’-indol]-2'(1' H)-ona; (4'-bromo-6,6-dimetil-2'-oxo-5,6-dihidrospiro[benzo[1,2-b:5,4-b*]difuran-3,3-indol-l* (2 Ή)-il)acetato de etilo ; (2'-oxo-6, 7-di-hidro-5H-espiro[indeno [5,6-b]furan-3,3'-indol]-1' (2 ’ H)-il.) acetato de etilo ; (2-oxo-S',6’,7!,8'-tetrahidrospiro [indol-3,3 *-nafto [2, 3—Jb] furanoj -1 (2H) -il) acetato de etilo ; 25 6, 7-dihidrospiro [benzo [ 1 , 2-b : 4,5-b? j difnran-3,3 ' - indo! -x ' (1' H) "Ons; 5, 6-dihidrospirofbenzo[1,2-b:5,4-b]difuran-3,3'-indol] 2» (1' H) -ona; (2’-0X0-5,6-dihidrospiro[benzo[1,2-b:5,4-b]difuran-3,3 indol]-1'(2'H)-11)acetato de etilo ; O' rd Acido (2 * - C'< v o — íá r 7-dihidro -5 H-spiro[in deno[5 £ ... K 'i £·* jr -C- J d. indol]-1' (2' A) - il) 3. C ói ti II C ϋ / Acido (4'-cl oro-2' -oxo-5,6- Ci.J. hidrospiro [benzo [ -L f ~~ ^ ifuran-3,3’- indol] -1 · (2 Ή)- i. 1 )acético ; Ácido (-Ç-br orno-2' -oxo-5,6- dl hidrospiro [benzo [1 , 2-b .ifuran-3,3' - indol] --1' (2 1 Η) - il )acético; Acido (5'-Cl oro-2 ' -oxo-5,6- dí hidrospiro [benzo [1,2-b .ifuran-3, 3 ’ - indol] -1 ’ (2 ! A) -r 1)acético; Ácido (2 -oxo-5 í £ f 7 ’ R Ϊ „ tetra.hid.ro spi ro [ indol- [ 2,3 b] fura no]-1 ( 2 A) acétic 0 í 3:5,4- Acide ;xo-5,6-dihidrospiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3, 3’-indol]-1'(2’A)-il)acéticc N- (2 -fluí rrof e ni 1) ” 2- ( ") í xf -oxo- f ' & hidro-5.A “0SP - I—1 \.) v-j zden. -b]furano - ‘3 7 s -indo !] 1' ( 2 ' /-/) J--L ) CÍ. ' J etamida; N- {2 -fluí rrof e nii) - 2- ( ρ, oxo-5 (7 ϊ "7 / 3' / ',8!-tet rahi drosp iro ole-3 3 ’ » raf to [2,3- b [ f UI ano] - 1 (2 A) -11)acet arai d Cl f 2- (4 ' -br, τ*τ· bt — £ .m l1 '.V.· w y Τ' ™ Η 7 met il -2 ' — o> no-5, 6 -dl h id.ro spir o [ben ~7 |·-^ -b: 5, 4 - òf j CHIU. ran-3 Ο Ϊ f ndoi ] _ ' (2 ' A ) - il) ™iV™ í 2 - r iuoro fenil)acetamida; 2-(4 f-cloro-2 *-oxo-5,6-dihidrospiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2 ' E)-il)~N~(2-fluorofenil) acetamida; 2-(4 *-cloro-21-oxo-5,6-dihidrospiro[benzo[1,2-b:5,4-b' ] difuran-3,3 ’ -indol] -1? (2Ή) - il) -N- (2-fluorofenil) acetamida; 26 2 - (5'-ο1ογο-2!-οχο-5, 6 -dihid.ro spi.ro [benzo [1,2-b: 5, 4-b' ]difuran-3,3’-indol]-1' (2'H)-il)~N~(2-fluorofenil) acetamida; 2 - (4 *-fluoro-2 *-oxo-5,6-dihidrospiro[benzo[1,2-b:5,4-b' ] difuran-3, 3 ' - indol] -1' (2’ H) -il) -ΛΓ- (2-f luorofenil) acetamida; 2 -(4 s-bromo-2’-oxo-5,6-dihidrospiro[benzo[1,2-b;5,4-vf )difuran-3,3’-indol]-1' (2fH)-il)-N-(2-fluorofenil) acetamida.; N- (2-fluorofenil)-2-(2/ -oxo-5,6-dihidrospiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3’-indol]-1'(2'H)-il)acetamida; e 2-(4 *-fluoro-7*-metil-2'-oxo-5,6-dihidrospiro[benzo[1,2-b;5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)-N-(2-fluorofenil) acetamida.; 10- 0 composto, de acordo com a Reivindicação N° .3, caracterizado por: Pt ser arilo, heteroarilo ou heterociclilo; R^“, R2"5, Ftc e R"a são um cada hidrogénio; e RoJ? e R·50, juntamente com os átomos do anel de carbono ao qual eles estão directamente ligados, formam um anel fundido 11~ 0 composto, de acordo com a Reivindicação N° .2, caracterizado por: pelo m enos um de entre u e ; K ser 1 e 0 c iutro ser 0 ou 1; Q é -0 -; R1 é h: Ldroaénio, a I qu i. I ^ f -R8-C (0 )OR3 ou -R8-C (0)> JÍRRi f R2a . é selecciona cl o a par t 1 j' ‘'s grupo cons· titr ido por hidro génio, a1qu rio, alce nil o, ar cinilo, cL i 'w C·1 di. 1 f ha lo, haloa 1 qu i lo , haloa] .quenil o F h Rj_ i Γ) alcoxi, c i c 10 aiquí Ί 0 ^·· ? ciclo al.qu il alquilo, a.ri; O f pi a. α C[ li i O ^ ara. icem -8 O y heter ocic I i | r\ v.- f hete.ro cic .1. d. 1 a. .1. qu Ho, 1 roa ri 10, heter o siri ia j Í j Q -r8-c:n, -R8-N02, -R&-0 R5, 8 ... ^ .. -N (R4) Á f -N—C ( R1) R~ ? -3 (0) raPR , -Q S (0 ) 2CF3, -R8-C i (0) R4; -C(S) R1, 27 —c (R )2C(0)Ri, -R -C (0) OR4, -C (S5 OR4, -Rí 3-C(0) N (R4 )R; ~c (S) N ( R.4) Rh, -N (R4) C (0) R· !, -N(R5)C(S)R , 4 ^ ; -N (R4) C (0) OR4 -N (R” )c: (5) OR4, -N (R5) C (0 ) N (R4) R6, -N (R; d C (S) N(R4 ) R4 ~N (R4 ) s (0) riR4, -N (R5) S(0)nN (R ‘ i R“, Q -R4· -S(0)r ,N (R4 ) R5 (Rh )C (=NRCj)N(R 4)RG e -N (R3) C (=N-CN) N(R4)R5 , em QU0 C ’ ^ d 3 m i n depen identemem te 0, 1, ou 2 e cada n é ii adeper identt ; mente ου ζ; e em que cada um dos grupos cicloalquilo, eicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e i i c. ir a. j.tz men; SUbStitUÍ. do por ie entre o grupo ini i O — ? alcoxi, ha .lo, ;,ox.i. • f cicloal qui -ί. O y ;u i. I 1·-^ 3. -Γ.' 31. C eni ! /--N 2, hetero dJ__L lo, heteroarilalquilo, para Rha é opcion um ou mais substítuintes selecciona constituído por alquilo, alcenilo, a ha 1oalquilo, haloa1quenilo, c i c ]. o a 1 qu i 1 a 1 qu ilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaril alquilo, -í b’-CN, ·~Ρϋ~Ν02, 1 o. O -Rz-S (0) riN (Rh ) R, -Rf-C (0) RJ -R*-OR5, ~Rr'~N (R4)R5, C (0} K (Pr) Pt, -N (R'j) C (0) Pr, e -N (RJ) S (0) nR4, em que cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 R4ih R:ia e R:ÍO são ca.d.a um. hidrogénio; R4a, R/44, R40 e PhG são cada um independ.entem.ente seleccionados a partir de hidrogénio ou halo; 0 li R:,G e RJG, juntam ente com os átomos do anel de car bono ao qual 1. eles esr.á.o o.r . JÍ0C L. amente ligados formam um anel fundi d. o escolhido a pa: rtrr de crc 1 o a 1 qu 2. lo, heterocicl r 10, arilo ou heteroarilo e Ria e R4G são como definrdos acima; v... 3-Ocí d 0 e R° é indepen dentement e selecci onaao a partir de qr upo consuitul ..do por hidroaén io, al.au. i. 1.0, ale β I 1 i .1. O y alem 1. .]. 0, haloa Is gai Io, 3.1. c o x u. a.. Iquilo, cicloal quilo, c i c 10 a iqnii alquilo, a r i 10 f arai quilo, heteroci cirro, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarilaiqui 28 ou quando R“ e Fr' são, cada. om, ligado ao mesmo átomo de azoto, então R4 e R4, juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclilo ou heteroarilo; cada Rá é uma ligação directa ou uma cadeia alquilem o linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada Rr é uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada, 12- 0 composto, de acordo com a Reivindicação N°.11, caracterizado por: j ser 0 e k ser 1, ou j é 1 e k é 0; 0 s e r - O _; R1 ser hidrogénio ou alquilo; Rza é seleccionado a partir do grupo consistindo de alquilo, haloalquenilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclilo, heteroarilo, -R°-C (O)N {R^)R‘Í, e -R8-N (R4) R3; em que cada um dos arilo, aralquilo, grupos aralcenilo, heterociclilo e heteroarilo para Rzd é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleecionados de entre o grupo consistindo de alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicioalquilo, cicioalquilalquilo, arilo, aralquilo. -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S -R8-C(0)0R4, -R8-C(0)N(R4) , em que cada m é aralcenilo, heterociclilo, heteroci heteroarilalquilo, -R°-CN, -R8-N02, {O) JT,R4, ~R3~S (O) nN (R4) R3, -R3-C(0)R4, R5, -K (R5) C (O) R4, e -N (R5) S (O) nR‘ independeutement ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; RZd, RzC e RzU são cada um hidrogénio; Rdd, Rzo, R;'c e RdIJ são cada um independentemente seleecionados de hidrogénio ou halo; 29 ou RlL' e RJC, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão dl reco assente ligados, formam um anel fundido dioxolil ou um anel de tetra-hidrofuranilo fundido opcionalmente substituído, e Pd" e Rb1 2 3 são como definidos cLC J. ÍT:.d ^ cada R“ e Fb é independentemente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloaiquíio, alcoxialquilo, cicloaiquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocíclilo, heterocrclilalguilo, heteroarilo, e heteroarilalquilo ; ou quando R4 e Po são, cada um ligado ao átomo de azoto mesmo, então R4 e R°, juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclilo ou heteroarilo; e cada Rb é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada. 13~ 0 composto, de acordo com a Reivindicação N°.12, caracterizado por ser seleccionado de entre o grupo que consiste no seguinte: [2,3-f] [ 1,3 ] benxod.ioxQ.le-7,3 ' -índol ] -2 ' (1 ! H) -ona; 4’-(3,5-dimetoxifenil)-1'-pentilspiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole- .."7 R f 1 ; -indoi -2' (1’H)-ona; 4 > „ (4 „ f; moro r e n r 1) - , -j 1 „ pentilspiro [f uro [2,3-f] [1,3] benzodioxole- _ 1 O í 1 / -·' -indoi; -2f (1 ! H) - ona; i'- (3,5- " GI. C -i. orof erm .1) - 1’-pentilspir o [ furo [2,3 -.f] [1, benzodioxole· ϊ ·' / ^ -índol ... O f (1 -H)-ona; 30 1 1 -[i-(dimetilamino)fenil]-1’-pentilspiro[furo[2,3-i] 2 1.3] benzodioxole-7,3'-indoi]-2'(lfH)-ona; 3 1’-pentil-4'-(3,4,5-trimetoxifeni1)espiro[furo[2,3-f] 4 1.3] benzodioxole-7,3’-indoi]-2! (I'H)-ona; à - i 9 ' [1,3] benzodio: entil -1 5 -l / 9 5 — dihi p Γ O SpZ ΓΟ [f- ndoi j -4 ' - il- :on i t r i. I o ) t rJ fura no -4 -il ... 7 ϊ ... pert tilsp ir -1 s ? C) -L ndoi ] -2 f { -\ i H) - ona; 1 H-p i ra.zo 1-4 -il) — 1 ! -pene í 1 e-7, 3 ' -in doi j -2! (1 ’ ff) -on dl / r imicl in-5 -il ) -1 ' pe ntils pi 1,3’ -indol] -2' {!’ H) -ona; 3] :o z 3 ] I: anzoaioxo. 4’ (2,a aimetox. :.p.,r. i in d Ldin-5-i.I) - -1 ! -pent. ][1,3]benzodioxole- ο ϊ . . f - ir id.ol ] -2 ’ (1 '.ff)-ona; 4- (2 *-oxo-1 ’ -pe: ntil- -1 ' 1,2 ' -dihida r/ospiro [. AS ' A benzodioxole-'7,3' - indol] 4 * -il)benzamida; itilspiro[iuro [ (dimetilamino) rnetil ] fenil} -11 [2,3-£] [ 1,3] benzodi.oxole-7,3 ' - indol] -2 ’ (1 * H) -ona; no-2 “i]- ) - 1 ’ -penti dolj -2’ (1 ’ff)-ona; idin „ 7> _ -b ii í-1 *-pen 3 ! -i ndc i] -2 ’ (1 ’ ff) 4 * -(1-benzofi benzodioxole-7,3! Δ J 1’Ο X IL p IL r'''' n “· "3: ~ -\ ! \ -**' ? — ΐ- i Ί or>-i v'r> Γ -F ι ·ι r· ,·ι f 9 9- [1,3]benzodioxole-7,3'-indc Nf TV-dimetil-4- (2 1 -oxo-1 ’ -pentil-1', 2 ' -dihidrospiro [furo ,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3*-indol] - 4 '-il)benzamida; 4 ! -dibenzo [b, cl] tien-4-il-l' -pentilspiro [furo [2,3-£] [1,3 ben zod.i oxole -7,3' -indoli-2’ (1! ff) 3- (2’-o xo-1 ' -pentil-1’,2'-d ben zodioxole ... "7 9 f 1 ; indol]-4'-ii)b 1?-pent il-i ? -piridin-3-ilsp dioxole-7,3!-indol]-2' (1’H) dihidrospiro [furo [2,3-.f] [1, /j f - (3 - fluoro -4-metoxifeni 1) -1 , 3 J be η z o o: .10X016 -7,3'-indol]- 2' (1 1 ' til-4 ! - [2- (trifluor omet f] [ 1,3] benzodioxole-7,3 '-indol]-2' (l'ií) -ona; 4 * -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1'-pentilspiro[furo [2, 3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2’ (1Ή)-ona; 31 1 1 ! -pe n t i 1 - 4 ’ - [ 4 - iioro me 1r J l.)p rrrd: . n - 3-.il] e f] [1, 3] benzod.ro xore-7 , 3 ' - indol U- 2 ' (1 1 : H) 011 cl f 4 " - (2 -fruoro-5-m etoxif enii ) -1 ' - -pe ntrls spr ro[fur benz odioxole-7, 3’-ind olj - 2' (1 ! H) “ ’ϋ I i 3. r 4 ' - (4-etoxí-3-í luorofenil) -1 ’ -penfciIspi.ro [furo [2,3~ f , 3]benzodioxoIe-7,3’-indol]-2' {1'H)-ona ; 4’-(1-benzctien-2-11)-1'-pentilspiro[furo[2, 3-rj [1,3 be inzodi oxole- ‘ f ind .olj -2' (1 ! H } ϋli3. è 4' -r sobu t i .1. -1 l _p ent rlspr ro [ furo[ 9 7 3 ] be nzodioxole / -1- ncloi j - "> * 2. (1 ' H) - o n a ! 1 · -pent r 1- 4 ' - [4- (tr r f luo ro: metoxo !~h (1) n i 1 ] e s piro [furo[2,3- h j [1, 3] 0 09 31 0 0 -j 0 xoi p ..."/ Ϊ f ..n -indo i] ... 9 f í 1 ϊ H) - r\r~, c » O.· J. J. d } A 3 - (5-f1 uo Γ 0 “ 2-m .et o xif en il )-1!-p ent ilspir o [fu ro [2,3-f] r , 3]be nzodio xo .1.0“ 7 7 . f ? ·' nd.o 1. ] „ O f ! 1 ϊ EJj -on a; 4 ’ - (1,3-benzod.ioxol.-5-i 1) -1 ' -pentilspiro [furo 1 ! - pe nt: .1 A 3 -fenzis oiro[fur o [ 2,3 -1] [ 1, 3 j be η z o dioxole- 7 7 7 . f - ind p Ί ] i 1 2 3 4 H) -ona; 1' - pe nt: .1 -4 1 -[2 - (tr ifluorometi1) r e n .r l.j Θ d pi ro [ 2,3-f] [1,3 benze idioxole- 7 9 ϊ -indol] -2' (1'H) -ona; A 3 (4 -ei - O-· rof enii)-1 !-pentil spiro [ fur o J { 2, 3- f ] [ 1,3]benzo- dr oxole- ’ í 3 ! ndo i] -2Mi ’H)-ona; 4 ’ - (2 , 3- - 7 rhi d.ro-1,4 -benzod.i ox.rn- 6 — i. i. ) - 1' -p Ci 7-j t~ i1spiro [ f urs 92, 9 .. f] , 3] b e η z o d i o x ο I e - '7 , 3 ’ - i ndol 9' í' (1 H) -ona; 1' - pe nt: .1 -quinol ζη-3-iis p r r o [ furo [2 / - - f } [1 ,3]benzo- dioxole- n ! f 3 ! nd.o 7 J _ 9 F { 1 Ή) -ona; 32 1 [ r, 3 ] benzodioxoie -7 , .3 ’ - indol ] -2f (r ' H) -ona; 2 ' - (3,5-difiuo.rofen.il) -1' -pentilspiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodíoxole-5,3’-indol]-2' (1H)-ona; 3 4!-isoquinolin-4-il-l!-pentilspiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol.e-7,3 ' -indol] -2' (1 ! ff) -ona.; 4 4 ’ - ( β-met oxiprr id.rn-2-i1) -1 ' -pent ilspiro [ furo [2,3-1 4 ! - (1 Η-indo.I-5-i 1} -1 ' -pentilspiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol1-2' (11H)-ona; N- [2 - (2' -oxo-1' pentii-l' , 2 ’ -dihidrospiro [furo [2,3-f] [1.3] benzodioxole-7,3!-indol]-41-il)fenil]acetamida; i ’ - (4-fluoro-2-metiIfenil) -1' -pentiIspi.ro [furo [2,3~f] [ 1,3]benzodioxoie-7,3’-indol]-2' (11H)-ona; 1'-pentil-4*-quinolin-6-ilspiro[furo[2,3-fj [1, 3] benzodioxole-7,3'-indol]-2’ (11H)-ona; /7- [4- (2 ’ -oxo-1 ’ -penti 1-1 * ,2' -dihidrospiro [furo [2,3-f] [1.3] benzodioxole-7,3'-indol]-4'-il)fenil]metanosulfonamida; 41 -(5-cloro-2-metoxifenil)-1'-pentilspiro[furo[2,3-f] [1.3] benzodioxole-7,3!-indol]-2' (1!H)-ona; 1!-pentil-41 -[3-(trizluorometoxi}fenil]espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3’-indol]-2' (1! ff) -ona; 1’-pentil-41 -(4-fenoxifenil)espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3*-indol]-2’ (1’H)-ona; 4^-(2, i-dirnetoxifenil) -1 ’ -pentilspiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3’-indol] -2' (1!H)-ona; 4’-(3-furil)-1 *-pentiIspiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole .. 73 ϊ ... 4 / f ; _L ndol]-2'(1 Ή) -ona; A S - (3,4-dime tox ifenil)-1’ -pentilspiro[furo[2,3-f ben z o d. i o x o 1 e -' /, 3 ' -rn do11-2s (1 ! H) -ona; N- [4- (2 ' -oxo ™ 1 * -pentil-1 ’ o 1 -d.ihid.rospi.ro f furo [ 2 [ If 3]be nzodioxoie 3 ’ - indol ] A ? -il)fenil]acetamida; 1 ! -pentil-4! - r ( K} “ Z “ L 0 Π1.1 vi nii]espiro[furo[2,3-f b enz o d1o xole-7,3’ -1 n dol ] -2 ’ (1/ H) - o n a; /j ! -(4-metoxi r en il)-11-pen ti Ispiro [furo [2,3-f] [1, dioxoie -7,3’- indo 11- O / /7 Ϊ U\ r-, «ú. \ d. 11 } K,! J. J. a; A S - (6-fiuoro idin-3-ii) -1 '-pentilspiro[furo[2, [ 1,3]be nzodioxoie ? 3!-indol]- o f (1’H)-ona; 4 ’ -(3-cloro- 4-f luorofeni1 ) ” 1 ’-pentilspiro[furo [2 j l 3 ] 1d0 nzodioxoie 3 ’ - indol ] O í ( 7 Ϊ L.J\ ... r-, ,q » Ί [1,3] 3]benzo- f] [1, 33 OXÍ .OXÍ ilGXi i. Θ ™ '7 Ϊ „ ind.oi ]- O f ( Ί Ή) — r-, a.; A ... (1 -benzoti en - 3 - í 1) - 1 ' - ρβ ntils piro[fur dí oxo le- 7,3’- in dol ] „9? (1 ' H) -ona; 1 ! - O0 n ti .1-4 ! - (2 -íenoxi r e n il ) espi ro [ furo[ d.ioxo le- 7,3'- i. n dol] -2’ (1 ’ n) -ona; /d ... (4 - i s opropox iíen il) ... f -p entii spiro [ fu dlOXO le- / y -..3 in 0-0 1 j -2’ (1 ' H) “ ’ϋ I i 3. f 4 ! - Γ / L \ E) - 2- (4- 1.1 no.ro ler: i 1) v i 9- -í. -C O / O 0 Ή f] L 1, benzo Η i 0X01 cz ~r 1 ! 3 ' -i ndo! ] -2' (1 * U) /j „ (6 -11 uorop i 1 idin _ O m i 1) -1 > -pen tilsp 1Γ 0 0“ zo d 1 Λ •_A X- xoie- r i ' ? -ο ϊ · -s · — ndo 1.1" 2' í : f u) — q r\ “ - pe ntr 1-4? - [1 - (le nil s u 11 o nil) - 1H) -i ndo Γ o L f 3- b] [ 1,3 ] b en zodi oxc i. 0“ n ! f 3’-indol]- 9 f i 4 ’ - (3 -fi uorol en il)- 1 — pen ti. Ispi.r O [ 0 U -Ϊ-' o [2 le- 1 1 Ϊ ”··) ϊ -s " indol .1- 2' (1 2.1 j - on a; 4 ! - (3 -cLC etilf en il) - 1 pen ti Ispiro[fur o [ 2 i. Θ” ~7 ‘ f 3 ! - ind.oi ] - 9 ·' í 1 Ή) -on a.; Δ f ™ (2 -fu ril}- 1 f -pen til spi ro [ tu.ro [ z , 3 - Π 1 - í n dol ] - 2 f (1 ' H) -ona f A (4 -me tilfe ní 1) -1 ! -c ent il spiro [ luro [2, le- ' í 3 ! - indol ] - 2; α < H) “ Ο Π a; 4 ’ - (1 -meti1-1 H~~ pirr 0.1- 3 - i i) -1 . _p entii spi ben zo dio xoie '? Ο Ϊ ... 3 ~l -J- ndc il- O / ( i ' ff) " o n a, 4 ! - (2 di.Hu or of en il) _ f "F entii spiro r .c d.ioxo ]. e - 1 Q _ 1 / -·' 1 U dol] -2f (1 1 H 5 - o n a; /j „ (2 -11 uorol en il.)- Ί ~ pen ti Ispi-T. '· fn v- o [2 ! ;Γϊ .. '? Ο Ϊ ... indol 1 - O 1 7 ϊ Ό \ 11 J -on a; A (2 -cl orof e ní I) -1 ! -c ent il spiro [ luro [2, le- ' ^ 3 ! - indol ]- 2 f (1 ' d! “ Cl Π a; 4 ’ - (2 /j ™ y b': dr f lu 0 Γ o.ien il) „ 1 t -pen. ti. i spiro | 9 u. :ο [2,3 f] [1, [2,3-f] [1,3] [2,3-f] [1,3 benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1 Ή)-ona; 34 4 ' - (4-rnorf oIi.n-4-1.1 feniI) -1 * -pentilspiro [ furo [2,3-f] [1,3] benzodioxoie-7 , 3 ' -indol J -2' (l'J?) -ona; 5-metoxi-3-(2'-oxo-1'-pentil-1!,2'-dihidro-spiro [furo [2,3 — Jf] [1,3] benzodioxole-7, 3 ' - indol] -4 * —il) -lif-indol-l-carboxilato de terc-butilo; 1'-pentil-4’-pirimidin-5-ilspiro[furo[2,3-f] [1,3]ben di O X o ! *3 ... •3 indol ϊ li f ! * Ϊ L.r\ ... r-, 11 } X..' j. J- a; A [ 2 - (2 ! -oxo- ϊ r -pen til-i’ ,2 ϊ díh idros P i r xl r fur O [ pi [ -L / 3] Ο Θ Π zod roxo] e- Ί 9; 5 -indol ]- •4 ? -il ) renr 1] - piperaz i Γ; a -1 ca -i-' 0 f-, xi iat o cie uer c- butr 1 o; /j ! - (2 -metoxip rdi n -3-11) -1 1 „ ό 0 n tilsp 1Γ 0 [ furo [2 f 3- -d": .1. j [. -Ϊ- f 3 } C'1 Γ; Z 0 d i r •_A X- y Q ! 0 · r i ' Ϊ ·") ϊ · d · — 2_ ndoi]- 2' V 9 ? X) — 0 0 0 “ A ? - (5 -me toxij; rr idin -3-11} -1 ϊ pen tilsp rro [luro [2 / 3- .C7~\ L ! r , 3] 0da η z o X .L. 0 x o 1 e - n • f 3 ! - i nd.o I ] - 9 f (1 ’ 9 -ona; 4 ’ - (4 -bu toxi - 3- fluo rofeni 1) -1 ' ^-G entil spi ro [fu ro [2, 3- [ 1 , 3] be nzo dio xoie Ο Ϊ ... J ..J -X ndoi] 9 f / d \ -t ϊ Ό \ 11 / -ona; 1 ! ~pe ntr 1-4 ! - piridi η-4-rl sp rr o [ luro[2 f) [1, 3] ben zo 0 1 0X0 ί.Θ 3 ! - ind.oi ] - 9 f i 1 I Ep -O-f. a.; 1' -pe nti 1-4 ’- f e noxa t.i. in-4 -i is pir /·*-> ί T"! Ί X' 0 [z , 3 - f] [1 í 3 ] be nzc dioxole- ^ ϊ ·' / ^ in dol ] - 2' (1 ' H) -ona; A ? - [ ( 1 x' - 3 -cl 0Γ opro p-l-en -1 -i 1]- 1 ' -pe nti Ispir o [ fur kJ [ pi [1, 3] o 0 n zod roxo] e- Ί 9; 5 -indol ] - 2’ / ·; í \ -1- b) -on a; 1 ’ -oe nti 1-4'- (3 -tie ni1)es pi ro L 9* ro [2, 9 - f ] [ X 3 jb enz o- di C X 0 ie / ^ ”··) -s " indol ] 2' (1 ! H) -on a; 4 ! - (2 dirnet ox if en il)-11 "F en til spiro r .c ro [ 2, 3 “ f] [ 1, benzo di 0X0 .1. e _ 1 Q „ 1 / -·' i n dol] -2f (1 1 H 5 - o n a; /j f - (4 ‘"bU ti. Ife n i 1) -1 1 -30ρ, p il sp 1 r o [ furo [2, 3 - f] [ -1- / 3 ] b 011 di oxc ! O ... •3 indol 1 - 9 f 3 » m ... r. r, 11/ xd J. J. a; A ? -(3 -f r uoro- 5- meto xileni 1) -1 ? entil spi ro [fu ro f 3- r Ί , 3] rd da η z o 1. x o i e - n ! ? 3 ! - i nd.o I ] - 9 ^ (1 ’ H) -ona; 4 ’ — '-'7 -f i uoro- 4- (pen tiloxi ) £ en i ij -1’-pent i ispi ro i fu ro [ 2 d .. f] [1, 3 benz c α x oxo i ... '7 9 Ϊ ·_ . f ..m nd oi] ... 9 ff* ϊ r.i \ 11} o n a t 35 4 ! - (2 -bu toxi -5-fl.uo rof ΘΠ i. I) -1 ' — -0 ÚO n taispar o[f ur 0 [2,3-f] L -1- r 3] benz od.i oxo 1 e - 7,3 ' - ir; d oi ] ~2 f (1 ’ ff) - ona; 4 " - (3 -bu toxi fenolo) -1' hJ ent ais par 0 [ furo[2 O ... f ..0 ri [1, 3] benzodíoxo le- 7,3’ -indol] _ 9 r (1 ' H) -on Cl 4 ! ” í 4 -bu toxi fenilo) -1 ! ~p Θ Π t ilspir 0 [ fu.ro [ 2 ,3- f} [1,3] ben zodioxo le- 7,3' -indolj -2 1 (1 ’ ff) -on '3. 4’- (4 - i s obut oxifeni i) - 1 ' -pe nti Isp a ro [ fairo \. f 3- bj [1, 3] ben zodioxo le- / jr --J -indolj -2’ (1 ! H) ’ϋ Íi3.f 4 " — { 2 -cl oro- 4 - [ (3,5 “ Ό .L. rnetox ibenzi )xi]fen 11} -1 ?-pentil spi ro[furo [z; 3 - f ] [1,3]benzo d.i 0X0 le- 7,3 -indol. j -2' (1 ’ff)-ona; /j ! /j ™ / 007-; <7 -j Ioxn.) -3 — r'· ! or 0 f 0 nii ] -1 -pentai sp-1 ro [furo[2, fj í 1,3] be nzc dioxole-7,3 ' -i *2 r< ol ] ... V f (1 ’ h )-ona; 4 ' - (1 -me til- li3-indo i-5 -i 1) - "i — pen '1 iaspiro 1 m- ro [2,3-1] i : F 3]benzo Ό .L. C x o 1 e _ n -q ? __ ! f -L. nd.c 1] „0/ ! 1 ϊ H) - na; 4 * - (4 -metoxi piridin ™ d) „ i. I ) -1 F -p ent .a isparo[fua i""' i <- f -b ” r j 4 * — [{6-metoxipiridin-3-il)amino]—15-pentilspiro[furo 2,3-f] [1,3]benzod.ioxo.le-7,3’-indol]-2? (1 Ή)-ona; iol] -2' (1 ’ H) -ona; 4!-dibenzo[b,d]furano-4-ilspiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo- daoxc ].e „7 3 - a ndol ] - 2 ! (1 H) c n ci f 4 * -piriír .id.l.r;- Γ-1 _ ilsp: .. Γ 0 [1 ur o[2, 3 — -T": .1. j [1 , 3] b enz odao xole-7, 3 -ando 1] -2' (1' H) -on cí ; 1 ! -metal -4 ' -p ar imid: _n- 5- ia sp ir ν,ι au ro [ Z f .J -f] [1,3 j benzo- dioxc i. 0 _ n 7 ? _ ! f ind.ol ]- 9 ·’ ! 1 H) — na } /j f - (3-fu ril) - 1 f -met: . 1. s pa ro [ fur O [ O P, f 79 ™ f] [1 , 3] 007-; y odioxoi 0 ί ϊ ·' *-> -i ndol]- 2' (1 ' H) -ona f\ f - (6-fa uorop r r idin- -3- ia ) - 1 ! -rr et il sp iro [ -P·, ·, ·.- 0 [ 2, 3 - f] [1, 35 vb benze dl. 0 x 01. e - ~ O ! 1. r: d η 1 ] (1 ϊ r~ ' n ) - on Cl f 1 ' - (2 - c 1 ζ-· | ("VQ Τ' op i .1 e t ...lo ) - 4 ’ -qua no .1:! n~ 3-ii spl -}·' ,·-χ j -f- iro [2,3 - -F~\ j^' 1 vJ ] benzo dioxole ...9 1 ; -i no ol j -2’ (1 ' / ') .. ona; 36 4 * — [ {6-metoxipiridin-3-il) amino] -1 ’ -penti.Ispi.ro [ taro [2,3- f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (11H)-ona; 4-[(3,5-difluorofenil)amino]-1’-pentilspiro[furo[2, 3-f (4, 6-dimetilpiridin-2-il)amino]-1’-pentilspiro[furo [2,3- -f] [1 , 3 ] benzod.i.oxoie-7,3 ' - -indol]-2'( 1 ’ ff) - ona; /J: 1 ... Γ (4-metil-l,3-tiazol~i b-ϋ) amino] -1’-pentilspiro[fu: L ^ ? ~-'J ' “d] [1 λ · 1~λ n;, y~· n·’ C'j ''d " o ^'''•i · .O “ *~7 "3 ! ’ -indoi]-2? / "ΐ Ϊ \ “ /'·, χη n » \ d. fi ; dmd, 4' -b romo-1 ’ -penti Ispi.ro [ i iuro [ 2,3-1] [1,3]benzodioxole- "l o ? „ • f s - indo l]-2'(1'H)-ona; 1 -morro!ino-1 ’ -pentii-6n-espi.ro [benzofuro [6, 5-d] [1,3] r\ - v r\ !...’/ < f ... ί t, ,·-Ν ] - yi i ... V f ... r\ r, pj » V_ v .J... —L- 1 y O S J. J. . ._/* S 1. i. i 1 J. J. \ϋ ^ [6,5-d][l,3]dioxol-7,3’-indolin]-2’-ona; 1 ’ -pentil-4 ! - (pirimidimi~4-i.la.trni.no) -6H-espiro [benzofuro [6, 5-d]dioxoIe-7,3'-indolin]-2’-ona; -d] [ 1,3] dioxoIe-7,3 ! -indolin] -2 ! -ona; Δ. 5 - (4~clo.ro- O m { trifluorometil)f enil amino)-1 '-Penti1- esp iro [ benzofuro[ 6,5 - d] [ 1,3 ] di oxoie '7 ο ϊ • f indolin- ]-2’-ona; 1 ! -pentil-4! - (p irimidin-2 -liam! 11 Ci) 6/í-sspir o[benzofu [6, 5-d] [1,3]droxo le- 7,3!indolr n-]-2’ -ona ? 4 ’ - (benzo [d] [1, 3] d.i.oxo.1.-5 -i. 1 ami. no) ” 1 ' -penti. 1-6ff-espi [be nzof uro[6,5-d] [1, 3 ] dioxoie '7 ‘3 ϊ ... ndoi in]-2’-ona; 4 ! - (3-fluoro f en ilamino)-1 ’ -pent il-6 H—θ s p i r o [benzofur [6, 5-d] [1,3]dioxo i. Θ” 7,3 *-indol l.n]~2! - o n a f /j ! -(naftalen -2- ilamino)-1 ’-pent ri.-6 H-e spi.ro [benzofur [6, 5- d] [1,3]dioxc 7,3’-indoi in]-2’ -ona f ,/i S -(2-metoxi f en ilamino)-1 !-pent il-6 /7-espiro [benzofur [6, 5-d] [1,3]dioxo le- 7,3’-indol rn]-2’ -ona ? 4 ’ - (4-metri.t i a z ol-2-iiami η o) -1 ' -pen ti .1- 6ff-e spiro[ben fur o [ 6, 5-d] [1, 3j d o "i p - 7 ^ - 7 ndoiin 1 ~2 ’ -ona; 37 4 ' -(4, 6-dimetilpiridin-2-ilamino) -11 -pentil-6i?-espir! zofuro[6, ! 5-d] U,3] dioxole-7, 3 ’ i ndolzn-]-2'-ona; 4'- (3,5 -c iifluorof enrlamrno)-1' -pentrl-oil-espiro f benzo [6, 5-d] [1,3] dioxol e-7,3!-indolí n]-2!-ona; η.Γαίΐ 3, 3 rndc H) dihidrospiro [benzo [ 1,2~.b: 5, 4-b' ] c 14” 0 composto, de acordo com a Reivindicação N° . 1, caracterizado por: pelo menos um de J e K ser 1 e o outro é Ο ου 1; 0 aralquilo st ibstituído por Θ hidroaénio, alauilo, aril. 0 hidroqénio, alquilo, ha.l -C (0) N (R°) R' em αι arii, aralquilo, cicloaiquiio, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heierocíclilalquilo, heteroarilo, heteroari1a1quilo; ou R° e R', juntamente com o azoto ao qual eles estão ligados, formam um heterociclilo ou heteroarilo; 4 ’ - (g-inetoxipiridin-S-ilamino) ”1 ' -pentil-6E-espiro í p07-j y ο "j" uro [ 6,5-d] [1,3] dl oxoi 0 ” 7,3’indolin -] -2 * Ο Π 8 / 1 ’ " ρ 0 n til-7d-espirc L ^ dl r O [ 3, Λ-f] [1,3] bens odioxol indol1 - 2 ' (1 !H)-ona; O 5 -oxo -1 ’ -penti 1-AT- p i. r 1 dí η-2-il-l!,2 * — rj hidrosp [2,3~ f] [1,3 ]benzodioxole ' / -· ϊ „ índole]-4’- car.b oxamida N- ( 0 — ]Γ· etoxifeni1)-2 ’ ~OX o- 1'-penti1-1 ' ,2’ -dlt idr \ furo[2 -í — / ][1,3]benzodr Γ\ :~\ ; V-· Si. -x- 0 1,3’-índole j -4* -carbox 2- (5,6 -difluoro-2’- 0X0- 4 ' -pirimidin- 5-11 spíro[1 furano- 3,3 ’ -indol]-1'(2f H) ~ i D -N- (2-flúor of en i1}acet 2- (6,6 -dimeti1-2'-c xo-4 ! m pirimidin-5 -rí- 5,6-dih o í1,2-iu5, 4~hf rospn.ro ran-3, 3 1 -indol] -1' (2 ! /1)-il) -iV- (2- fluorofenil)acetamida; e Λ7- (2-f luorofenil) -2- (2 ’ -oxo-4 ! -pirimidin-5-il-5, 6- 38 e em que cada. arilo, araíquiio, cicloarquixo, cicloalqui Ia1qu ilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarí1 .o e grupos heteroariio para R° e R' pode ser opcionalmente substituído oor um ou ruais substituintes selecciona idos de entre o arupo consistindo de alquilo, crcloaiquu. .Io, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R°-CN, R6"-0R5, hí sterociclilo e heteroariio; R2“ ! RZLl, RzL e Rz4 são cada um independentemente seleccí oriado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, n. a 1. o aqu. er d.i.o, haloalcoxi., cicloalquí lo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralceníio, heterociclilo, heterocrci .ilalquilo, heteroariio, heteroaríialquilo, -R°-CN, -R^-N02, -i R8-OR5, -R&-N (R4)R5, -N=C{R4)R5, -S (0)mR4, -OS (0)2CF3, -R8-C (0) R'\ , -C(S)R4, -C(R4)2C(0)R5, -Rs-C(0)0R4, -C(S)0R4, -r8- C (0) N (R4) R 5, -C(S)N(R4) R5, -N (R5) C (0) R4, -N(R5)C(S)R4, N(R:')C(0)0R\ ~N (RJ) C (S) 0R% -N (Rb C (0) N (R'1) R% N(RJ)C(S}N (R“) RJ, —N (Ri) S (0) nR4, -K (RJ) S (0) riN (R'!)RJ, -R°- S (O)nN(R4)! 1% -N (R5) C (=NR5)N (R4) R5, e ~N (R5) C (-N-CN) N(R4)R5, em que cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independer itemente 1 ou 2; e em aue cada um dos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ari lo, aralquilo, aralceníio, heterociclilo, heterocrci .ilalquilo, grupos heteroariio e heteroaríIalquilo pdid RJ F j Rztb R2g e Rza pode ser opcionalmente substituído por um ou ma is suosri tumtes seleceionaaos de enure o grupo constituíc lo por alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, halo, haloaiquil .o, haloaiquenrlo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquí .Ialquilo, arilo, aralquilo, aralceníio, heteroc1 cl .ilo, heterociclilalauílo, heteroariio, heteroarí1 alquilo, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -RÇ-N(R4)R5, S (0)mR4, -R&-5 (0) r,N (R4) R4, -R8-C (0)R4, -R&-C(0)0R4, ~R&™ C (0) R (R") R ·', ~N (R4) C (0) R4, e -N (R5) S (0) T1R4, em que cada m é 39 independentemente Ο, 1 ου 2 e cada n é independentemente 1 ou ou Rfa e R^, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente anexado, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, arilo, heterociclilo e heteroarilo, e R/a e PéG são como definidos CÍ C Í-ÍlIcí .· ou R2íJ e Raa, juntamente com os átomos de carbono do anel para que estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicioa.lqu.ilOj ari.lo, heterociclilo e heteroarilo, e R4a e R2g são como definidos cie imã f ou Raa e Rao, juntamente com o átomos de carbono do anel ao qual eles estã.o directamente ligados, podem formar um anel fund.ido escolhido a partir de cicioa.lqu.ilOj ari.lo, heterociclilo e heteroarilo, e Raa e R2d são como definidos acima; RJ“, Ri0, Raa e Rl° são cada um independ.entem.ente seieccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, aicenilo, aicinilo, aicoxi, halo, haloaiquiio, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ari.lo, ara.lqu.ilo, aral.ceni.io, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ~RK~CN, -R&-N02, -R8-OR5j ~R3~N (R4)R5j ~N===C (R4)R5, -S (0) .-.R4, -os (0) 2CF3, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, ~C (R4) 2C (0) R5, -R8-C(0)0R4, -C<S)OR4, -r8-C(0)N(R4)R5, -c (S)N(R4)Rd -N (R4) C (0) R4, -N (R4) C (S) R4, N (Rs) C (0) OR4, -N(R5)C (S)OR4, -N (R5) C (0) N (R4) R5 , N(R5)C(S)N(R4)R5, -N (R4) S (0) riR4, -K (R5) S (0) JSÍ (R4) R5, -R8- 8 (0) í;b (R4) R4, -N (R5) C (=NR5) N (R4) R5 e -N (R4) C {N=C (R4) R5) N (R4) R5, em. que cada m é independ.entem.ente 0, i , ou 2 e cada n é independent emente 1 ou 2; ou Rla e R3U, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, formam um anel 40 heterociclilo, fundido escolhido a partir de cicloalquilo, arilo ou heteroarilo, e H''c e Fda são como definidos acima; ou Rd0 e R3C, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e Rdcl e Rd1 são como definidos acima; ou Ryc e Pd'1, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e Fda e Pd10 são como definidos acima; cada Pd e Pd é independentemente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarilalquilo; ou quando R4 e Pd são, cada um ligado ao átomo de azoto mesmo, então R4 e Pd, juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclilo ou cada Rfc é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada; e cada Rd é uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada. 15~ 0 composto, de acordo com a Reivindicação N°.14, caracterizado por: j ser 0 e k é 1; Q é-0-; Pd é aralquilo substituído por -C (0)N (R°)R' em que: Re é hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo; e R' é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, -R^-CN, -Ry-OR", -Ry-N(R4) Pd, aril, aralquilo, cicloalquilo, ciclo- 41 ilquilalquilo, heterociclilo, heteroci íeteroarilo, heteroarilalquilo; ou Rfc e RR juntamente com o azoto ao qual .igados, formam um heterociclilo ou heteroarilo; 11 a. j. i 1 estão e em que cada arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e grupos heteroarilo para R° e R' pode ser opcionalmente substituído por um ou maís substituintes s e .1 ecc ion. 3. dO 8 d.e ent . .1' 0 O t grupo c :on; sistindo de a 1qu ilo, crc J-. O 3 iqu. r 1 o, a. r i o, ara :.lqui lo, ha.I o, ha.loal.qui. Io, “R2“CN, —> 0 " !\ -or‘ f 11 eter ocic 1. ilo Θ 12 leter oarilo; R 2 a S2b ·- · / R2c í R24 são 1 caa a um hic X1 Ci génio; R Θ são G a o o. um hrdi .OQénio; R R“, j ur: ;.t ame n te com OS ci O OIT: .o s de carbono do anel ao qu a i e les est a 0 G 1. reci :ams ;nte 1.19 3.GO O í d- lormarrt ur anel fundido esc olh 1 do a j: ) a r t i r d0 ci c 1 o a iquilo, he terocícirlo, a rilo ou R β t ero a. ri -L. O f f'' a da R4 Θ R Θ .1 nde rendi ant.em.ent seieccionado a partir de grupo aicrnilo, cic1oaiqui ;nstituido por hidrogénio, alquilo, aicenilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, .quilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, deter OCIC 1 i ialq· u 1. lo, i b.e tai 'oari lo , e C·1 u. G ;uanao R4 e F 1 S ci í d cada um me smc i »*·> tão R4 e P5 - ? j unt amente com eles e s t .ão Id .ga '·. d O S , po dem f o riria he ter •oari i 0 ca. cl a R3 é uma 1 .igaç. ão clir ecta ado ao aromo ae azoro átomo de azoto ao qual um heterociclilo ou 1 um cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada; e cada R* é uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada. 42 16- 0 composto, de acordo com a Reivindicação N°.15, j ser 0 e k é 1; Q é - 0 -; R1 é aralquilo substituído por -C(0)N(Rfe)R/ em que: R° é hidrogénio, a.iquiio, arilo ou. aralquilo, e Ri é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, -R^-CN, -R4~0R3 ou ~R.3~N (R4)R5; ou R° e RJ, juntamente com o azoto ao qual eles estão ligados, formam um heterociclilo ou heteroarilo; em que cada arilo, grupos aralquilo, heterociclilo e heteroarilo para R° e R! é opcionalmente substituído por um ou os substituintes mais seleccíonados de entre o grupo consistindo de alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R8-CN, -Rfe-OR·', heterociclilo e heteroarilo; R3% R33, Rzc e Rzu são caída um hidrogénio; RJ“ e RJC: são cada um hidrogénio; R3j? e Rh3, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, formam um anel fundido dioxolil; cada R‘: e R3 é independentemente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, aicinrlo, haloalquilo, alcoxiaiquiio, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocrclilalquilo, heteroarilo, e heteroa.rila.lqu.ilo; ou quando R4 e R3 sã.o, cada um ligado ao átomo de azoto mesmo, então R4 e R4, juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclilo ou heteroarilo; e cada R° é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno irnear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada; e 43 cada R:' é urna cadeia alqaileno linear oa ramificada, ama. cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alqainileno uma cadeia linear ou ramificada. 17™ 0 composto, de acordo com a Reivindicação N°.16, caracterizado por ser seleccionado de entre o grupo que consiste no seguinte: A/- ( 3-metí ibutr 1) ---2- [ (2 ’ -oxospiro [ furo [ 2,3 -fj [ 1, 3 ] benzo-dioxole-7,3f-indol]-1' (2’H)-íi)metil]benzamida; N, N-ãiisopropil- 2- [ (2 ’ -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzo-dioxole-7,3'-indol]-1' (21 H) -il)meti 1]benzamida; N- butil-2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-1,3'-indol]-1' (2'H)-il)metil]benzamida; 2-[(21-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol] -1' (2 ! H) -ri) metil ] -iv-pentribenzarnrda; N-hexri-2-[(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (21 H) -il)metil]benzamida; 2-[(21-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol] -1' (2 ’ H) -il) metil ] -Ar-p ropil benzam ida; N-isopropil-2-[(2’-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole -1,3'-indol]-1' (2 -H)-il)metr1jbenzamida; iV-heptíio-2- [ (2? - oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2’ H) -il)meti 1]benzamida; 1 * -[2-(piperidin-l-ilcarbonil)benzi Io]espiro[furo[2,3-f] [ 1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-2’ {1' H)-ona; W-isobutil-2-[(2 *-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7, 3' -indol]-1' {2’H)-il)metil]benzamida; N- (3-metoxipropil)-2-[(21-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2H)-il)metr1]benzamida; N- (3-etoxipropil)-2-[(21-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2’H)-ri)metil]benzamida; iV-hexr 1-b-metr 1-2- [ (2 * -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzo-dioxole-7,3'-indol]-1' (2’ H) -il)metil]benzamida; 44 N- {3-isopropoxipropil)-2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'fl)-il)metil]benzamida; N- (2-etoxietil) -2- [ (2 ' - oxospiro [ furo [2,3- f] [1,3] benzo-dioxole-7, 3'-indol]~1? (2’ H) - il)metil]benzamida; iV-metil~2- [ (2 ’ -oxospiro [furo [2,3-f ] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1* (2'fi)-il)metil]benzamida; 2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3*-indol -1' (2 Ή) - iljmetil]-N- (2,2,2-trifluoroetilo)benzamida; N- [2-(dietilamino)etil]-2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3 benzodioxole-1,3'-indol]-1' (2'H)-iljmetil]benzamida; N- (3,3-dimetilbutil)-2-[(2 *-oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2’H)-il)metil]benzamida; N- (2-etilbutil)-2-[(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo- "V Ϊ -indol .1 - 1' \ ! H) -li ) metil'Jbenzamid Cl f N- (2 -me foxiet il \ „ < 2- [ (2 ’-oxospiro[furo[2, 3-f] [1,3] benzo- di.oxoIe-7 t -indol ] " 1' (2 Ή) -ri ) meti 1] benzarnid Cl / N- Í2 - c i anoeti 1) ™ O "[ 1 O 5 -ox ospiro[furo [2,3 - f] [1,3] benzo- dioxoie-7 O ? f ·—' -indol 1 - 1' (2 ' H) -il )metil]benzarnid '-X- f 1 ! - í 2- [ (i-pir im i. d in -2- iip iperazin-1- i1)carbon rio ]benzi lo j 0 o pir o [furo [2,3-f] [1 ,3]benzodioxole 7,3'-indo I]- 2' (2’ H) - r \ r- a.; 1' - ( 2 - { r f\ ... s 7 !. \ -^ t "2 ... oe Ti 7 odi oxo Ι-5-ilmetil)pip erazin-l-il] carboní1} ben z i 1 o) e Sp iro [ -Γ·, ·, ·.- o [ 2 , 3-f] [1,3] benze díoxole-7,3'- indol]-2' (1 ! H) -ona ? 1 · - [ O m / mo r fo1 i. n — Δ. -1 i r·* -p. T 0 r\ ni 1) benzido] esp iro [ furo [2,3-f] [1,3]benzodi 0X010·" 1 1 Ϊ --) ϊ -s - -r ndo 1]- 2’(1!H)-ona; N-[ 3 - (d imetil am ino) propil j-b-metil-2-[(2 '-oxospiro[furo [2,3-f] [1 r 3 ] benzod.ioxole ' l ' f 3? - indol] - T (2 ! Η-1 1) meti.I ] benzamida N- (3 - me tiibut il } "2 ... !. f ... r. O-·1 xospiro[furo[2, 3-f] [1,3] benzo- dioxole-7 7) f f '2 -indol 1 - 1’ (2 ’ íl) " i 1 )metil]benzarnid 8.; 45 Ν,Ν-diisopropil-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole -7 ,3'-indol]-1' (2' H) -il)meti 1}benzamida; b-butil-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1? (2’d)-il)metil]benzamida; 3- [ (2 ! - oxospiro [2 ^ 3-./:] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol ] -1b (2 ' H) -i 1) meti 1 ] ~N~pentiIbenzamida; 3-[(2'-oxospiro[furo[2, 3~f ] [1,3]benzodioxole-7, 3'-indol] -1' (2 ! 17) -11) metil] -iV-propilbenzamida; b-isopropil-3-[ (2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole -7,3' - indol ] -1' (2 1.«) -il)metil] benzam.! da; 1’-[3-(piperidin-l-ilcarbonil)benziίο]espiro[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol] ~2r (2 ? H)-ona; b-isobntil-3-[(2 *-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7, 3' -indol ] -1b (2 ’ H) -il) meti. I ] ben zamida; b-hexr 1.-3 - [ (2' - oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2*H)-il)metil]benzamida; b-heptiI-3-[(2 *-oxospiro[f uro[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7, 3' -indol]-1b (2 * H)-il)metil]benzamida; b~ (3-metoxipropil)-3-[(21-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'b)-il)meti1jbenzamida; N- [2-(dietilamino)etil]-3-[(21-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,2'-indol]-1' (2’b)-il)metil]benzamida; iV-metil-3- [ (2 ’ -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2*H)-il)metil]benzamida; b-etil-3-[(2 *-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' -indol]-1b {2’H)-il)metil]benzamida; b- {3-etoxipropi1)-3-[ (2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2H)-il)meti1jbenzamida; b-hexil-b-metil-3-[(21-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7, 31 - indol ] -1b (2 Ή) -il) meti. 1 ] benzamida; N- (3-isopropoxipropi1)-3-[(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2’ H) -il)metil]benzamida; 46 N- {2-etoxietil)-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7, 3'-indol]-1' (2' H) -il)meti 1]benzamida; N~ (2-etilbutil)-3-[(2 *-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,. 3' -indol] ~1? (2 ’ d) - il) metil] ben zamida; N- (2-metoxietil)-3-[(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]henzo-dioxole-7,3'-indol]-1' (2'fl) -il)metil]benzamida; 1 ’ - [ 3 - (morfolin-4 -ilcarbonil) benzilo] espiro [furo [2,3··· f} [1.3] benzodioxole-7, 3'-indol]-2' (11H)-ona; 1/ -{3-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-i1}carboni1]benzilo} espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (11H)-ona; 1 * — {3—[(4-metilpiperazin-l-il)carboni1]benzilo}espiro [furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2’ (1Ή)-ona; N-(3,3-dimetilbutil)-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2’d)-il)metil]benzamida; 2V- (2-cianoeti 1) -3- [ (2 * -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzo- b-butil-4-[(21-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7, 3' - indol]-1' (2’d)-í1)metil]benzamida; 1’-[4-(piperidin-1-ilcarbonil)benzilo]espiro[furo[2,3-f] [1.3] benzodioxole-7,3f-indol]-2' (11H)-ona; d, d-diisopropil-4- [ (2' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzo-dioxole-7,3'-indol]-1' (2'fl)-il)metil]benzamida; 4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol] -1f (2’ H) -il)metil]-d-petiibenzamida; 4-[(21-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol] -1' (2'Jí) -il) metil ] -N-propilbenzamida; d~i sopropil-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole ··· 7,3' - indol] -1' (2 H) - il) met i 1 ] benzamida; N-isobutil-4-[(2 *-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole -7,3'-indol]-1' (2’ fí) -il)metil]benzamida; 2V-hexil-4- [ (2 ’ -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2*H)-il)metil]benzamida; 47 Ο " Ο X Ο ί - - - ti 1-4-[ ( 2 ’ -ox ospi r 0 [ fu ro [2 , 3-f ][1,3]benzod iox G .1. G ]- 1' (2 ' t )- i I) me t i 1] b 0 Γ1 za ml. G ci ,.· me toxipr op rl) ...4... r (2 ϊ ... 0 xc sp rro [ furo [ 2 , .3 - f ] [ Ί d ] le -7,3'- in dol Ί _ -j / (2 ! H) -r D me t i 1]benzamida; (d i. e t i. i a mi ί 10 ) eti 1 ]~ 4~ [ (2 f „ oxos piro[furo[2, 3 -í ] [1 le -7,3'- i n dol "j _'] / (2 ’ ff) -r 1) me t i .1 ] benzamida; rl -4- [ (2 Ϊ ... 0X0 spir 0 !_ z u r 0 [ 2 ? 9... a j [1,3]benzodioxole- ]- 1 f i O í L )- ir) me tf 1] G 0 0 za mi O-ci ? i - 4 - i {2 ’ “ O X o s ρr r 0 [£ urc r 0 a -fl [ 1,3]benzodio x 0 i ... n td “ ! (2 ' H) -1 i ) rr e t i r ] be nz ami g a / et oxip.ro pi 1) - 4-[ (2’ -ox 0 8 pi ro [ f uro [2,3-f] [1 , 3] ben i •C -indol ] - lf ( 2 ' H) -i i) ir 0 ir j G '·* Z d-iUa. Gd_ ) me tilpen ti D- 4- [ ( 2 ! -ox os ρ i r 0 [ f uro[2,3-1][1 ? a j le ~ O / ! F 3 i. n d η 1 (2 * r 7 \ • Π) -i 1) me t i 1]benzamida; Ϊ „ 0X08pi ro [ fu ro [ 2 í 3 -f] [1 , 3 ] ben zod.ioxoie-7, 3' - ind 1) metil] ?\ l\ - (2 ,2,2 -triflu or oeti Io)benzamida rl -xV-rnet rl -4- [ (2 ! -oxos ρ i r 0 1 ror 0 [2,3-f] [1,3 ] be n z 0 3! -indol ] - 1' í 9 Ϊ EJj - i. I ) rr et r ]. ] ben z arai da; 1 s op.ro ρ o x.i propr1) -4 2 ' ™ 0 xosp rro[furo [2,3 - f ] [1, -indol] " 1f (2 ' H) — iI) metil] benzamida; χΥ " I di.oxoi.e-Ν- b e η ζ ο d i ο χ ο I e N- (2-etoxietiJ -) -4- [ (2 ! -oxos; dioxole-7,3'-indol] 1 - 'Jf (2 ' ff) - r 1) m N-(2-etilbutiJ ,)-4-[ (2’ -oxos; dioxoie-7,3'-indol] | -1' (2! ff) - i i) m 1.1J benzainiaa; :o [furo [2,3-f] [1,3]benzo- N- (2-metoxietil) - 4- [ (2 ’ - oxospiro[ furo [ 2,3- £ ] [1,3] benze dioxole-7,3'-indol]-1/ (2'H)-11)metil]benzamida; N- (2-cianoetil)-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo- .OXÍ .... '7 7 > ... ; ndol]-1' (2'H)-il)meti] ί í zi cLillj lv- [ 3- (dlme111 airiino) propil] -N-metil-4- [ (2 ’ -oxospiro [ furo [2,3-f] [1,3 ] benzod.íoxo.le-7 , 3' - indol ] -1' (2 ’ H) -il) metil ] benzamida; 18- 0 composto, caracterizado poi d.e acordo com Reivindicação N'°.15 48 j s e r u e h e í; Q 0 ™ u ” / R Θ cl X ci J_Cf’ ui Io substituído por -C (0)N (R,)R' em qt :e: R° é hi; d_X' C j Q énio, alquilo, arilo ou araiquiio; O R·' é ar -i. 1 o, araiquiio, cicloalcruilo, cicloalc pii ].a I qu ilo, e t er o c r c111 o, heterocicli1a1quilo, 1 iet.eroa.ri lo, heteroarilaloruí I e em que cada arilo, araiquiio, cicloalqailo, cicloa I qu i ]. a 1 qu ilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e grupos heteroarilo para R° e R' pode ser opcionalmente substituído por um ou maís substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por alquilo, 1 o a 1 qu. A. .1. Cd / d. X. -í. i. O f ara .1. qi -OR5, h .eterocicl i lo 0 m r2% R2iq R2c e R22 O d- ! Ci R ‘" θ R2a são cada um hi araiquiio, halo, haloalquilo, -R°-CN, ida um hidrogénio; irogénio; mdido RJIJ e RJC, juntamente com os átomos de carbono do qual eles estão directamente ligados, formam, um anel di oxo i í1; cada R4 e R3 é independentemente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cícloaiquíiaiquiio, arilo, araiquiio, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarilalquilo; ou quando Pr e RJ são, cada um ligado ao átomo de azoto mesmo, então R4 e R% juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclilo ou heteroarilo; e cada R° é uma ligação dírecta ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada aiquenileno ou alquinrleno uma cadeia linear ou ramificada; 49 caracterizado por ser seleccionado de entre o qrupo qu consiste no seguinte: N-[2-(i-clorofenil)etil]-2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] 3]benzodioxoie-7,3'-indol]-1' (2’ H)-il)metil]benzamida; i Γ: cl O i 2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-1' (2'H)— i1)meteijbenzamida; [2,3-1] [1,3] ben; (3-íluorofenil)-2-[(21-oxospirc dioxole-7,31 - indol ] -~lf (2'fl) -il) meti. I ] benzam ida; N- (3-ciorobenzil)-2-[(2f-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxoie-7,3'-indol]~1! (2’fí)-ri)metil]benzamida; f-cicrohexii-2- [ (2 * -oxospiro [furo [2,3-f] [ 1, 3]benzo- itf-ciclopentil-2-[(2’-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzo dioxo'ie-7,3' - ind.ol i] -1/ (2 ’ 1H)-il)metil]benz .ami d N- (4-fluc -·, V Τ' X mil) -2- [ (2 ’ - oxospiro [ fu ro [2 U ^ 1 rs _ Ί z > „ indol L] -1' (2 ’ ’H)-il)metiI]benz .amid N- (3-fluorobenzil)-2-[(2’-oxospiro[furo[2,3- f] [ 1 benzodioxoie-7,3'-indol]-1! (21 fí) -ri)metil]benzamida; Gioxoie- olor ofenr 1) - 2- i ;(2'-c ixospir Ό[furo [2,3 2¾ ? __ 1 .ndoi ] -1' i 9 1 : H) - i i .) meti 1 . ]benzamida fluo rof en i 1) -2- -[ (2'- oxospi ro[furo[2, '•7 9 „ η •d J. nd.ol ] -1/ (2 ' : H) - i i )meti 1 . ]benzamida o - 1,3]benzo N~ (2 -et. -lfenil ) -2- [ (2 r -oxospirc furo [ ^ / 3-f] [1,3]benzo oxoie-7 2> f f '2 -indol] -1? (2 ' H) -il ) me t í benz ami da; N- (4 — p>t J.feml ) -2- [ (2 ! - -ox o s o i ι; ο Γ furo r r\ L --· F 3-f] [1,3]benzo oxoie-7 A 3 ’ -indol] ~1' (2 ' H) - i .1 ) me t i -d ami da; f - (3 -me’ cíifenr 1) -2- [ (2 ... xospr: :o [ f ur o [ 2 ‘3 ... f ][1,3]benz oxoie-7 2¾ f -indol] -1' (2 ' H) -ii ) me t i -] ix 0 r~l ri ami o - N- (2,3-dimetiI.fenil) -2- [ (2 ’ -oxospiro [f uro [2,3-f] benzodioxoie-7,3' -indol] -1' (2’fl) -iljmetil] benzamida.; N- (3,5-dimetilfenil)-2-[(2’-oxospiro[furo[2,3-f benzodioxole-7,3' - indol] -1' (2 ? fí) —il) metil] benzamida; 50 3-f] [1,3] benzo 2-clorobenzil)-2-[(2 *-oxospiro[furo dioxole-7,3' -indol] -13 (2»H)-il )meti1 ]benzamida; b- (2, 6 dimetilfenil)-2-[( O f ... ^ 0 spiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole -1,3'-indol]-1'(2! H-il)fi .etil] benzamida; b-(2-me toxifeníl)-2-[(2!- oxospi ro i furo [2,3-f] íl, 3] benzo dioxole-7,3' -indol] -1' (2 Ή—il) meti1] benzamida; b- [2 - (4 -metilfenil) etil] ·· 2 - [ (2 ’ -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7, 3' - indol] -1? (2 ' fl-il)metil]benzamida; 2- [ (2 ' - oxospiro [furo [2,3-f] [1,3 ] benzod.ioxo.le-7,3' -indol -1' (2'fl) -il)metil] -N- (tetrahidrofurano-2-ilmeti 1) benzamida; N, b-dibenzi 1-2- [ (2 ' - oxospiro [ furo [ 2,3-f] [ 1 , 3 ] benzodioxole-7, 3'-indol]-1' (2'H)-il)metil]benzamida; 2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' - indol -1' (2!H)-il) metil]-d-(3-fenilpropil)benzamida; N™ [2 - (3 ~c.l. orc f eni I ) e t r 1] -2~ ! í 9 * -oxospir 0 [furo[2 / — -f] [1,3] odi oxc I. 0 ™ '? O 9 f s indo I] -1' (2 Ϊ ZJ L.í ) -il)met i 1]benza rni da; i\l [2 - (4 -f i uor O f eni 1) et il "[ (2 ' -oxospir a[furo [ O 3 - f [1,3] 0 0 ΠΖ odr oxc le- r-J 7) f _ melo 1] (2 ’ H )-il)met i i]benza md da; N- (4 -f.l nor obe n zil) ΖΛ r / "3 Ϊ xc p Γ1 ; b-í 2,3-f] [ 3] benze d.i ox o .1. e ~~ ' / 0 — i Γ: ci O 1 (2 ' H) -i D meti1]ben za.mida.; b- (4 me tox ibe n zil) -2- [ (2 Ϊ ... ^ xc sp iro[furo 2,3-f] [ d. ; 3] benze dí oxo le 3' - i nciol Ί _ "i f (2 ! H) -r D metil]be n zamida; b- íc i c 1. opr. opi -j meti 1) -2 ~~ [ { 0 ϊ xo spiro[fur o í2,3“í Ί [1,3] y odi o x c i. Θ ™ O 9 f s ind.o I] -1' (2 Ϊ ZJ LI )-il)met i ]. ] .009 Z 8 rd Ο ϋ. ,· b-(ciclohexilmetil)-2-[(2'-oxospiro[furo[2, 3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2 Ή)-il)metil]benzamida; N- (2-furiImetil)-2-[(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'fl)-il)metil]benzamida; N- (2,4-dimetilfenil) ···2- [ (2 ' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2!fí)-il)metil]benzamida; b-(4-cianofenil)-2-[(2"-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzo dioxole-7,3' -indol]-1' (2'fl)-il)metil]benzamida; 51 Ν- (3,5-diclorofenil)-2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzod.ioxo.Ie~7,3' -indol] -1' (2 1 Η) - il) ;net i 1 j benzamida; N~ (3~ f luoro-2-metilfenil) - 2 - [ (2 ’ oxospiro [ furo [2,3 - f] N-(4-metoxifeni1)-2-[(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo dioxole-7,3'-indol]-1'(2'fl)-iljmetil]benzamida; N- (5-cloro-2-metilfenil) ---2- [ (2 * -oxospiro [furo r° 3 ] b anzoaioxo. .ndol] -1' (2 ’ H) -il) meti) i Z cliTliL Gcl λ 2- [ (2 ’ -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzod.ioxo.le~7,3f -indol -1' (2’fl)-iljmetil]-N- [3-(trifluorometil)fenil]benzamida; 2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol -1' (2 ? fi)-il)meti1j-N- (piridin-4-ilmetil)benzamida; dioxole-7,3' - indol ] -ld (2'fl) -il) meti. I ] benzamida; N- (2,2-difeniletil)-2-[(2 *-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2’H)-il)metil]benzamida; 2- [ (2 ! -oxospir; [2,3-f] [1,3]benzodioxc -indol -1' (2 ' H) -il) metil] -A7- (2-pirrolidin-l-iletil) benzamida; ,d~ [(l-etilpirroiidin-2-il)metil]-2-[(2'-oxospiro[furo [2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3' - indol ] -1' (2 - H) - il) met i 1 ] benzamida; 2-[(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,37-indol]-1' (2'H)-il)metil]-N- (2-piperidin-l-iletil)benzamida; N- (2- mo r f olrn - 4 ~ i ] -et ii ) - 2- [ (2 '-oxos piro[; :u ro [ 2 Ϊ 7 fj 3] benzo xoie- 7,3'~ -indo d] -1' i O ' H) - íi )me t i[ u i) G Γ7 ri a mi N-[ (1 S) “ 1-cic. ! C, 1-, p, U C .1. i. Θ 0 í i. G j 2- [ (2 ’ -o xospi; ·; Q [fur O Γ c L Z ,3- 3] r-)£xr·; y ri G I. O xo te "/ 77 9 „ ' f s - ind.o d] -1/ (2 ' H) - i 1 ) me t i u benz a mi G '3. ,.· N~ (2- f 1 u or o -5 -met; .lf en ii ) -2 - [ (2 ' -oxospirc j r furo 1' o f 3- f [t, 3]oe „ p, Q Q roxole-7, 37-indol d - ~17 (2 ’ H) .d- (2,4 -d.if.luo.ro fenil)-2 - | : (2 ϊ ~U XO ben.zod.i oxo.l e-7,3'-in dol]-1' ( O < ! H) -il ) m 2- [ (2f -oxospiro [furo [2, vJ " fj [1, 3p -i7 (2 ! 1 Ϊ) -rl )me til]-A /- (4-prop ! 1 [ L1Θ nil ) b i; meu; J benzamxaa; oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] 52 Ν- (3,3-difenilpropiI)-2-[(2'-oxospiro[furo[2,3- f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'fl)-il)metil]benzamida; N- (2,5-difluorobenzil) -2- [ (2 * -oxospiro [furo [2,3-f] [1, 3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2*H)-il)metil]benzamida; 2 - [ (2 ' -oxospiro [ furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol -1' (2’ff)-il)metil]~N~ (2-tienilmetil)benzamida; i\l [ 4-cloro- 2- (triflu< Drometii)fenil]-2- (2 ’ -oxospirc í[furo 2,3-f] [ 1, 3 j b e n z odioxole-" 7 , 3' -indol j -1' (2 ! H) -il)metil] benzamida; N- [2-(4-metoxifenil)etil]-2-[(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (21 H) -il)meti1]benzamida; N-(3,5-diclorobenzil)-2-[(21-oxospiro[furo[2, 3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2 ’ff) -il)metil]benzamida; N- (3-clorobenzi 1) -2- [ (2f -oxospiro [furo [2,3-.f] [ 1,3]benzo-dioxole-7,3'-indol]-1' (21H)-il)meti1]benzamida; 2-[(21-oxospiro [furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-1,3'-indol] •1' (2 * ff) -il) metil] -iV- [2 - (2-tienil) etilo] benzamida; (2,3-dihidro-· .H-fi iden-'. -il)-2 - [ (2! -oxospiro [furo[2,3- benzodioxoie- h 3'- -indo.' .]-l' (2 Ή) -i 1)meti1]b enzamida; [ (2'-oxospiro t' furo \ 2 f 3 f] [1,3] bens odioxole- 7,3' -indol -1' (2 *ff)-il)metil]-N- [4-(trifluorometil)benzilo]benzamida; N- [4 — fluoro-2- (trifluorometil)fenil]-2-[(2'-oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' -indol] -1' (2 ' H) -i 1) metiI] benzamida; 2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol (2'ff)-il) metil ] -N- (piridin-3-iImetil) benzamida; 2-[(2’-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol (2 * ff) -il)metil] -N- [ 2 ··· (trifluorometil) benzilo] benzamida; N- (3-metilpiridin-2-il)-2-[(2 *-oxospiro[furo[2,3-f] 3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2’ ff) -il)metil]benzamida; N- (l-benzilpiperidin-4-il)-2-[ (2'-oxospiro[furo[2,3-f] 53 2 - [ (2'-oxospiro[furo[2,3 _ -j í (2 Η) — i .1.) mete. 1] -N- [2 \ -i- ^ N- [ (1R) -1-ciciohex iietiic \. -Ϊ- f 3] benzodi oxoie-7,3?- indoi]- N-{6-me toxi.piri.di n -3-il.} - L ·;· / 3] benzodi oxole-7,3'- ind.ol ] - 2 - [ (2 ' - oxospiro[fu ro[2,3- — ’} f (2 ! H) -rl) metil]-N-1, 3-tiazo O „ j" j* Ο ϊ __ oxospiro[fu ro[2,3- _ f (? ' H) - il) metil] -N-1 , 3, 4-ti.a N- í4,6- d i. me ti. Ipir i d.rn-2-i. [. G y vJ ] benzodi o o * 0 V "7 ^ · indoi]- fv- (2,3- dihidro-id- íncien-5 f] [ -1- / 3]Benz o dioxole-7,3 1-indol iv-2-a.d.ama.nti.l-2- [ ( 21-oxos Oro xo ’! f~- ... 7 2 1 ; _ '-indol]-1' (2 Έ) -r W-l-adamantil-2-[(2!-oxos dio xc ϊ 7 o ? ' / - -indol] -1/ í 2 ’ H) - í. i d-l-na.f _i_ 1’ / A [ oxosprr 7 o f ·—' f ... indoi ] 1' (2 * Jí) -il) metil]1 N- (3,5- difluorofen il)-2-[ ben Z C dioxole -1,3'-indol 1-1' (2! fv - [ 2 - (3 -clorofenif )et ri]- i. -i- / 3] benzodi o v o^ - '7 7 r ... indoi] 3- [ (2 ’ - oxospiro[fu ro[2,3- __ d / (2 •ff)-il) mete. 1. j benza mi. da.; N- (3-f1 uorofeni1)- 3- [ (2>- dio xc ; p ... "7 3 * -indoi]-1'( 2 ’ H) - i i fv- (4-cl orobenzii)- 3- [ (2 ’ - dio xc i ^ - 7 3 -indol]-1'( 2 ’ H) -il N- (3-fi uorobenzi1) ”3 - [ (2’ ben Zj 0 dioxole -7,3'-indol ]-1' (2 ’ f] [ 1,3 ] benzod.ioxo.le-7,3! -indo! uorometil)fenilo]benzamida; ] ”2- [ (2 * -oxospi.ro [furo [2,3- f j 1' (2 ’ H) —il)metil] benzamida; 2- [ (2'-oxospiro[furo[2,3-f] 1/ (2Ή) -il) meti 1} benzamida; f ] [1,3 jbenzodioxole-7, 3'-indof 1-2-ilbenzamida; f] [ 1,3 ] benzod.ioxo.le-7,3s -indol I)-2- [ (2'-oxospiro[furo[2,3-f] 1' (2!H)-il)metil]benzamida; -il)-2 - [ (2'-oxospiro[furo[2,3-] -1' (2 ' H) -i 1) meti.I ] benzamida; piro [ furo [2,3- f] [1,3] benzo-1)metil]benzamida; piro [furo [2,3-f ] [1,3]benzo-)meti 1]benzamida; ro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole (2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] H) -il)metil]benzamida; •3- [ (2 ' -oxospiro [furo [2,3-f] -1' (2'H)-il)metil]benzamida; f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol •oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzo oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzo .)meti1]benzamida; -oxospiro [ furo [ 2,3-f] [1,3] H) -il)metil]benzamida; 54 N- {3-clorofenil} -3- [ (2 ' - oxospi.ro [ furo [2,3-./:] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2 Ή) -il)metil]benzamida; N- (2-fluorofení1)-3-[ (2’-oxospiro[furo[2, 3-f] [1, 3 benzodioxole-7,3' - indol] -1' (2 1 H) -il) metil j benzamida; N- (2-et ilfeni1 ) -3 " [ (2 ! - ”0 xospiro í o [ .2,3 - f] [ 1 f 3 benzo- droxole -1,3! -indol] -1.' {z ' H) -i .1) meti.i ] zamida; i\l (4 -et ilfeníi ) -3 ~[ (2' oxospirc L z u r o [ 2, 3 - f [1,3. benzo - droxole -7,3' -indol] -1' i O f U) 1 z j -í 1)me t i1 ] O 0 O zamida; .d- (3-me ti ifeni ].)- 3- [ (2 „ oxospir o [ f v. ro[2,3-. Ί [i,: ]]oenz o dioxole ' f s -indol] -1/ (2 ' H) - i 1 ) me t i. i ] .b ΘΓ zamida; N- (2,3- d. i. me ti. i f en il ) ”3' (2 ' -oxo s pir o[furo [ / , 3-f] [1,3] benzodioxole-7,3! -indo1 N- (3, 5-dimetilfenil benzodioxole-7,3F-indol] (2!H)-il)metil]benzamida; - [ {2r -oxospiro f furo [2,3-fJ [1,3] (2 H) -il) rnetil ] benzamida; N~ciciohexi1-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzo- xoie-7,3'-indol] -1' (2 1 H) - il )metil] benzami At-ciclopent.il- 3- [ (2 !-oxos piro[fu ro[2,3- xole-7,3'-indol] _ i f ( 9 ’ H) - i. 1 ) me ti.].] benzarni N-(2-meto x ibe n Zli) - 3-[(2' -oxospi ro[furo (2,3-f] [1,3] b e n z o d i o x o 1 e -indol]-1'(2'H)-il)metil]benzamida; N- (2-metoxifenil) · _ 2) „ -P [ (2 Q .;. e -7,3' -indol] -lf (2 ' H) - ’v- ciclopropil-3-[ ^ o 5 -oxi ore -7,3'-indol]-1' / 9 ? V ^ li) - A7~ (2,4-dimetilfen. rl) -3- odioxole-7,3!-indo ].]- lf ( 3 — [ (2 9 ^oxospiro[fί 0 Γ 0 [ x,. xospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo oxole- /, o1 -rnaoi j - r' (z ’ η) -i i) meti 1 ] benzamida; oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzo- iro [f uro [2,3-f] [1,3] ti1]benzamida; enzodioxole-7,3!-indol (2'H)-il)metil]-N~(tetrahidrofurano-2-ilmetil)benzamida; o[furo[2,3-f][1,3]benzo- Nf P-dibenzir droxole --Ί p' -indol] -lf (2 ' H) - il meti1]benzamid - - [ (2 ' -oxospiro[fur ο í 0 0 -f] [1,3]benzodi indol] f (2' H) - il) metil] N- [ 3 - (trrfluorometil benzamidí 55 N- {4-metoxibenzil)-3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'fl)-il)metil]benzamida; N- (3,5-diclorofenil)- 3-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol 1 -1' (2 1 H) -il) rnetil j benzamida; 3-[(2’-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol -1' (2 ’ n) -ri) rnetil ] -2tf-piridin-3-ilbenzamida; 3-[(21-oxospiro[furo[2, 3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol -1' (2!3)-il)rnetil]-N- (piridin-4-ilmetil)benzamida; N- (2-furiImetil)-3-[(2’-oxospiro[f uro[2,3-f] [1,3]benzo-dioxole-7,3'-indol]-1' (21 H) -il)meti1]benzamida; N- (3-fluoro-2-metilfenil)-3-[(2 *-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2!H)-i1)rnetil]benzamida; N- (ciclopropilmetil) -3- [ (2 * -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2’ H) -il)metil]benzamida; N- (4-metoxifeni1)-3-[(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole .. u f ' ! 1 n dolj 1' (2 Έ) - il)metil]bc inzamida; Ai" c -b c J- o. ou t11 -3- [ (2 ' - oxospiro [furo[2,3-1 d [1,3]benzo- dioxole-7,3' - In d. o 1] - 1 l /9 d) - i. 1) m.e til]benzam: . U CÁ f Λτ-[2-(4 -f luo' uof enil) etil]-3- [ (2 ’ — oxosp.i ro[furo[2,3-f N-(ciclohexilmetil)-3-[(21-oxospiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2’fí)-il)metil]benzamida; 3-[2-(4-metilfenil)etil]-3-[(2’-oxospiro[furo[2,3-f] W-benzilo-3-[(21-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1/ (2’d)-il)metil]benzamida; l-benzilpiperidin-4-il)-3-[(21-oxospiro[furo [1,3] r>€ rnzodr c; x 0 r e -1 ef "indol] -1' V •i- 1 H) -í1)me t i - ]benz ami O-cl >· N- [ 2 — (4 -met 0 x r r e n ; 1 ; G ί. J__L_ -d - [ (2 ! -oxospir j[furo [ 2 f 3 - f [l,3]bf rnzodi oxol ,-, -7 o i - indol] -1/ i ? 1 d) -i 1) meti. .. ] benz anu Id. CÁ ^ O „ -[ <2'~ GXO c piro [fr iro [2,3- -f] [1 , 3] benzod.ro; ooie-7 ; 3' “in· 1' (2 ' I í) -il) meti 1] - N- (I b-prper: ..cli n-- 1 — í ietí 1) be: i zl ciil í. d. 0 56 Ν- (1-ciclohexiletilo)-3-[(2 *-oxospiro[furo[2,3- f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'fl)-il)metil]benzamida; 3- [ (2 ' - oxospiro [furo [2 , 3- f'\ [1,3] benzodioxole-7,3' -indol -1' (2 ! H) -il) metil] -N- (2-tienilmetil) benzamida; 3 - [ (2 ’ -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol -1' (2’n)-il)metil]~N~ (4-propi1feni1)benzamida; N-{2,4-difluorobenzil)-3-[(2'-oxospiro[furo[2, 3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2 Ή) -il)metil]benzamida; N- i 3,5-d.i.fluo.rofenil) -3- [ (2 ! -oxospiro [furo [2,3-.f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(21H)-il)meti1]benzamida; N- (2,3-dihidro-lH-inden-5-il)-3-[(2 *-oxospiro[furo[2,3- m ro <y Q Q -j 0 O', ! ;7> · indol]-1' (2 *H)-il)metil]benzamida; :o[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol (2’H)-il)metil]~N~ [4-(trifluorometil)benzilo]benzamida; oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol il) -il) metil ] -N- [2- (2-tienil) - [ (2 *-oxospiro[ furo [2,3-f] [1 H) -il)metil]-M- (pir idin-3-i. 1 - [ (2 ! ^oxospiroí furo [2,3-f] [1 metil ] - A7- [ 2 - (t indol 12’ H) j b e η z o d ι oxoie- /, .3 -1 n ao. uorometil)benzilo1benzamida; N- [2 - (4-clorofenil)et ri]-3- [ (2 ' -oxospir o [luro [2,3-f] nzodioxole-7,3'-inc ο I ] -1' (2 ’ H)-21}met j. .1. ] ir θ O x. cdín.i. O cd. ^ J [ (2 ’ -oxospiro[furo[ 2,3-f] [1, 3]benzodi oxole-7,3'-ir ’ h )-il)metil]-N~(2-pi rroiidin- 1-iletil) benzamida; N-(3-metilpiridin-2-il)-3-[(21-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3 benzodioxole-7,3'-indol]-1f (2’ f)-il)metil]benzamida; N-1,3-benzod.ioxol.-5-i 1-3- [ (2 1 -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] b e η z o d i o x o 1 e -indol .) metil] benzamida; ' -oxospiro [furo [2,3-f] (2 «)-; A- (2-morfolino-4-iletil) benzodfoxole- 7,3'-indol ] -1/ (2 ’ H) - í. 1) me til]be 3- [ (2’-oxospi ro[furo[2, 3-f] [1,3]benzod ioxole ’ il) - il) metil ] ... A/'... 7 "-k. ... Ί- Ί 3 -L <_Λ z o 1 - 2-iibenzamida; arnida; ,3 ! - indol 57 Ν- (6-metoxipiridin-3-il}-3-[(2 ?-oxospiro[furo[2,3-f] [1.3] benzodioxoie-7,3f-indol]-1' (2'fl) -il)metil]benzamida; iV- (3, 5-diclorobenzil) -3- [ (2 ’ -oxospiro [furo [2, 3-f] [ 1, 3 j benzodioxole-7, 3' - indol] -1' (2 1 Ji) -il) rnetil j benzamida; iv-l~naf ti 1-3” [ (2 ' - oxospiro [ f uro [2,3~ f] [1,3] benzodioxole -7,3' -indol] -1' (2 ’ fí) -il) rnetil ] benzamida; N-(4,6-dímetíipirrdin-2-i1)-3 -[ (2’-oxospiro[furo[2,3 - f] [1.3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2’H)-il)rnetil]benzamida; 3- [ (2!-oxospiro[furo[2,3-f] [ 1,3]benzodioxole-7,3!-indol -1' (2'fl)-il)metil]-F-pirimidin-4-ilbenzamida; (5-metil-l,3-ti a z o 1.-2- dd ) - 3 - [ (7 f-oxospiro[furo[2,3-f] nzodroxoie-7,3f ~indol[ 1-1' (2 ? /-/) - il)rnetil]benzamida; (4-metilbenzil) -3- [ (2! ' -oxos p i r o Γ zuro [ 2 F 3" f] [1,3] benzod.ioxo le-7, 3'-indol1 -if (2 ! H) . 1) met il ] benzamid.a; [ 3- (1 E-i mi.dazo.1-1 - i .1.) prop il]- 3- [ (2'-oxospiro[furo [2, i i y J t -;p zodrc yO:p-7 -indol]- 1' (2 1E)-il)rnetil]benzami O-Cv r N- ( 5- o i c 1 o joropil-i, 3,4-tiad razc 1-2-il)-3- [ (2'“Oxosp iro [fl ro [ 2, 3- f] [ 1, 3]benzodi oxole-7, 3' -i ndol]-1' (2'H)-il)met il] benzamida; 3- [ (2 ' -oxospiro [furo [2, 3-f ] [1,3] benzodioxole-7,3 ' ···indol -1’ (2 *H)-il)-rnetil]-N-l,3,4-tiadiazol-2-ilbenzamida; (4-mor foi rn-4-ί Ifen if -)-3- [ (2 ' - 0X0 spiro[furo Γ ·Ό L ^ f 3-f ] rzodrc xole-7,3' -indo.’ .]-]/ (2 Ή) -ri ) JH81 í 1 ] *ber zam ida; [(1-et iiprrroiidin-2 r 1) rnetil ] -3- : ·νζ2' OdtOiDp iro [ fur [2,3-r] [ 1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2 ! H)-il) rnetil j benzamid.a; N- (2,2-difeniletil) - 3- [ (2/ - oxospiro [furo [ 2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)metr1]benzamida; N-{3-fluorofenii)-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo dioxole-7,3'-indol]-1/ (2'fl)-il)rnetil]benzamida; 2V- (3 -clorobenzi 1) - 4- [ (2 ' - oxospiro [ furo [ 2,3 - f] [1,3] benzo 58 .d- (3 - c .1 o roieru D- 4- [ (2? — χ·' xospi r o [ f ur o [ 2 ,3 ~ j J f -o - )] benz oxole „ "/ 'd 9 f s indol] -1' (2 ’ d) - i. i ) me t i 1] benz and G d r N~ (2 — flu r-, y -f~ r-\ r. X-· v_- j. j. í I) -4 - [ (2 ^ ... 0X0 Sp ir O i. IU ro [ 2 f 7. f] [1, 3 j ben oxole *7 7/ ' / -·> indol] (2 ’ d) - il ) me t í i] benz ami da t N- (2-eti Ifeni1 )~i "[ (2 ! - ox ospir 7 Γ raro [ 3- f] [1,3] benzo oxole - 7,3 ’ - indol] -1' (z1 ’ d) - i .1 ) me t i 1] y ami da ! i\l (4-eti lfeníI ) -4 -d (2'- oxospír 0 !_ furo í. 2 i 7 ... y " [1,3. benzo oxoie - 7, 3? - indol] -1' i O f U) ™ ar } í i ) me t i 1] iu 0 ri ri ami In. Cl f Ν- (4-metiI.fenil) -4- [ (2? - oxospi.ro [ furo [2,3-./:] [ 1,3 ] benz dioxole-7,3'-indol]-1' (2' H) -il)meti 1]benzamida; N- (3,5-dimetiIfenil)-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-1,3'-indol]-1' (2 ? fi)-il)metiljbenzamida; N- (2,3-dimetilfenil)-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzod.í oxole-7,3' -indol] -1' (2 ' H) -il) metil ] ben zamida; N~ciciohexi1-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzo- xole-7,3f-indol] -1' (2 1 ’’ H) - il )metil] benzami d-crclopentil- 4 - [ (2 ' -oxos piro[fu ro [2,3- xole-7,3'-indol] _ 1 f ! 9 ! 1 d} - í I )me til] benzarni N-(2-meto x i ben zrl)-i l-[ (2’ -oxospi ro[furo -indol b e n z o d i o x ο I e d (2Ή) -il) metil] benzamida; N- {2, 6-dimetilfenil)-4-[(2'-oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2’ H) -il)metil]benzamida; N- (2-metoxi.feni 1) - 4- [ (2 1 - oxospiro [ furo [ 2,3 - f] [1,3] benz W-ciclopropil-4- [ (2 ! - oxospiro [furo [2,3-11] [1,3]benzo-dioxoIe-7,3'-indol]-1/(21d)-il)metil]benzamida; 4-[(21-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indo -1r (2 ' H) -il) metil] -b-fenilbenzamida; N-{2,4-dimetilfenil)-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3] benzod.í oxole-7,3' -indol] -1' (2 ' fí) -il) metil ] benzamida; 4-[(2 *-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indo -1' (2’ H) -il)metil]-N- (tetrahidrofurano-2-ilmetil)benzamida; 59 N, f-dibenzl1-4- [ (2?- oxo sp dioxole-7,3'-indol]- 1/ (2 ' d)-il 4-[(2'-oxospiro [furo [tf o -1' (21H)-il)me til]-A /·„ r ·? „ ( • !_ O \ trif 1 N-(4-metoxibenz il) -4 -[ (2' benzodioxole-7,3'-in doi] - 1' (2’ 1,31benzodíoxole-' -ínclol N- (3,5-díclorofenil)-4-[(2 *-oxospiro[furo[2,3-benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2!H)-11)metil]benzam!da; 4-[ (2!-oxospiro[furo[2,3-f] [ 1,3]benzodíoxole-7,3s - indol -1' (2 1 H) -il)metil]-AT-piridin-3-ilbenzamida; N- (4-cianofenil)-4 -[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo- Ο ~· Ο X O1 '· ’·^ indol]-1' (2 *H)-il)metil]benzam!da; 4-[ (21-oxospiro[furo[2,3-!] [1,3]benzodioxole-/,3'-indol (2 H)-ri)metil]benzamida; N- [2- (3-clorc N- (2-furíirnet ;f eni 1) et ri ] - 4- [ (2 ’ -oxospiro [furo [2,3-f] -7f 3'-indol]-1' (2* H)-il)metil]benzamida; .1) - 4- [ (2’-oxospiro[ furo [2,3,-f) [1,3]benz dioxole-7,3'-indol]-1/(2’H)-il)metil]benzamida; N- {3-fluo.ro-2-metilfenil) - 4- [ (2 1 - oxospiro [furo [2,3-f] N- (ciclopropilmetil)-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] f1r 3] benzod.íoxole-7,3' -indol] -1" (2 ’ H) -il) metil ] benzamida; N- (4-metoxi. fenii -) -4~ [ (2' benzodioxole-7, 3r -in; iol] -1' (2 A/-ciclobutil-4- (2 ' -OXGS oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] (21H)-il)metil]benzamida; co[furo [2,3-f] [1,3]benzo-dioxole-7,3'-indol]-1/(21H)-il)metil]benzamida; N- (2,2-d.i.fenileti 1) - 4- [ (2 1 - oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] b e n z o d i o x o 1 e -indol d (2Ή) -il) metil] benzamida; N- [2-(4-fluorofenil)etii]-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1/ (2’ H) -il)metil]benzamida; N- (ciclohexilmeti1)-4-[(2 *-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3r -indol]-i'(2’H)-il)metil]benzamida; 60 Ν- (2 -f luo.ro-4-raet.il fen.il) -4- [ (2 * -oxospiro [furo [2,3 - f] [1,3] benzodioxole-7,3' -indol ] -1' (2'fl) -iljmetil] benzamida; N- [2-(4-metilfenil)etil]-4-[(2'-oxospiro[furo[2, 3-f] iv-benzi.Io-4~ [ (2 ' -oxospiro [furo [2,3-f] [ 1,3] benzodioxole 7,3' -indol ] -1b (2'fi) -iljmetil] benzamida; A/- (2-metoxietil) -4- [ (2 ' -oxospiro [furo [2,3-benzodioxole--·?, 3' -indol] -1' (2 Ή) -iljmetil] benzamida; 1/ -[4-(morfolin-4-iIcarboni1)benzilo]espiro[furo L / -·' ] .De nzo p i oxol ZU — Γ / , 3 .1. ndol ] - 2' (1 'd) on a; N- ( Ί ,, 00 nzil O 1 Ό er idi n-4- r 1 \ m 4- [ (2 . _0 xospi.ro [fur •Ό V ✓ u [. i / 3 } C'1 Γ1 Z 0 ;-S Ί /*·-, V 1 X-· Si. 0 ... r -s , .. 1 ndoi .1" 1' (2 ! H) -ii )metil] 0 0 Tl f7 ami d U ,· N- [2- (4 -met oxi 1 0 ni 1 } 0 L- JL 1] “ 4 - [ (2 ' -ox ospiro[ furo [ 2 ? 3 - f [1,3] pdi n z o '0 1 oxol ... n d “ / "d l _ 1 nd.o 1 ] - 1' ! ? LjQ -ii }me til] ΟβΓΊ z amo 4- [ (2 Ϊ „ oxo s p.i.r. r\ ! fu V 0 [ Z t 3- f] [1,3] ben zod.ioxo 1 e - ’ / , 3' ™in· -1' (2 •d j — 1) meti 1] - 7\ 7 iV r - / j fi 110 romet ri) fenilo] Joenz Cl il ί d. 0 0 * ioi jxosciro 1] N-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil [f uro[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,31-onde benzamida; 4-fluoro-2- -uorometil) fenrlo] - (2 -oxospii benzamida; N- [ (IS) 1,3] ix 0 U ri ii Cl r oxol .-N „ *7 75 J _ •d . / o rndol ] -1' (2 ' H) -11 ) me til 1-ci ρ "i 0, Ti exi let i lo]-4-[ (2 ' - o xo sp iro[furo [2, 3 - f xoie ...o • f ^ ... -! ndol ] - 1' (2 ' H) -ii ) met ii]benza .mrd '-A f 1-ci 0 d. Ci Π exi leti lo]-4- [ : 9 í xosp iro[furo [2, 3 -í\ xole j-7 q “ ’ f ^ ndol ]-1d (2’ d) -11 ) me t iI]benza m i d. a; N- (2,4 -d.if luorofeni 1) -4- [ (2 ’ - oxospiro [furo [2, 3-f ] [1,3] benzodioxole-1,3'-indol]-1' (2% H)-iljmetil]benzamida; N- {2,3-dihídro-iil-índen-l-íi) -4- f (2 1 -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' -indol] -1/ (2'J?) -ii) metil] benzamida; 4-[(2 *-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol] — i’ (2’H)-ri) metil]~N~(2-tienilmetil)benzamida; 61 Ν- [(1-efcilpirroIidin-2-il}-metiI]-4-[(2 *-oxospiro[furo [2,3- f ] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (21 H) -11)metil] benzamida; 4-[(21-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol -1' (2 Ή) -il)metil]-N- (4-propiIfenil)benzamida; N- (2,5-difluorobenzil)-4-[(21-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)metiljbenzamida; N- {2,3~dihídro~lS-índen~5-íl)-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2'fl)-il)metil]benzamida; N-(2,5-difluorofenil)-4-[(2’-oxospiro[furo[2, 3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2’ff)-il)metil]benzamida; 4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol -1' (2 Ή)-iljmetil]-[4-(trifluorometil)benzilo]benzamida; 4- [ (2 ! -oxospi.ro [faro [2,3-f] [ 1,3] benzodioxole-7,3! - indol -1' (2’fl)-il)metil]~N~ [2-(2-tienil)etilo]benzamida; 4-[(21-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol -1' (2 Ή) -il) metil] -iV- (piridin-3-ilmetil) benzamida; 4-[(2!-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol -1' (21H)-il)metil]~N~ [2-(trifluorometil)benzilo]benzamida; N-[2-(4-clorofenil)etil]-4-[(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol] -1' (2 ’ ff) - il) metil] benzamida; 4- [ (2!-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3!-indol -1' (2 1 H) - il) met i 1. ] ~N- (2-pirrolidin-l-iletil) benzamida; N~ (3-metilpiridin-2-il)-4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3 benzodioxole-7,3'-indol]-1'(21H)-il)metil]benzamida; N-1,3-ben.zodioxo.l-5-i 1-4- [ (2 ’ - oxospiro [ furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2’n)-il)metil]benzamida; N- (2-morfolin-4-iletil)-4-[(21-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3 benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2 Ή) -il)metil]benzamida; 1 * — {4—[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-i1)carboni1]ben zilo espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2'{1’H)-iI)-ona; 62 4- [ (2 ' -oxospi.ro [furo [2,3- f ] [1,3]benzodioxole-7,3' -indol] -1' (2'fl) -il)metil]-N-l,3-thiazol-2-ilbenzamida; N- ( 6-metoxípirídin-3- il) - 4 - [ (2 ! -oxospiro [furo [ 2, 3- f) [1,3 ] benzodioxole-7,3f -indol] -1' (2 ’ b) - ii) metil] benzamida; N- {3r5-diclorobenzi1)-4-[(2'-oxospiro[furo[2, 3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2’b)-ri)metil]benzamida; iV-l-naftil -4- [ (2 ' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2’ H) -ii)metil]benzamida; 1! — (4 —{ [4- (1,3-benzodioxol-5-11meti 1)piperazin-l-i1] carbonii Jbenzilo)espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (Ibb)-ona; N- (4, 6-dimetilpiridin-2--il) -4- [ (2f - oxospiro [furo [2,3- f} [1.3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2’H)-11)metil]benzamida; 4-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol] -1' (2 1 E) - il) met r 1 ] -b-pirimid.in-4- il benzam ida; N- (5-metil-l,3-tiazol-2-il)-4-[{2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1.3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2’b)-ii)metil]benzamida; N- (2-ciano-6-fluorofeni1)-4-[ (2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1.3] benzodioxole-7,3'-indoI]-1/ (21 Η)-iI)meti 1]benzamida; N-(4-metilbenzil)-4-[(2 *-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7, 3'-indol]-1' (2’ b) - ii)metil]benzamida; N- [3- (lb-fnirdazol-1-ί I) propil] -4- [ (2 ’ -oxospiro [furo [2,3-f] [ 1,3]benzodioxole-7,3r-indol]-1' (2 Ή) -il)meti 1]benzamida; N~ (4-morfolin-4-iifenil)-4-[ (2!-oxospiro[furo[2, 3-f] [1.3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2’b)-ii)metil]benzamida; 1 * ~ { 4 - [ (4-inetilpiperazin-l-il} carboni 1 ] benzi lo } espiro [furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (21 H) -il)meti 1] benzamida; N- (5-ciclopropil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-4-[(2 *-oxospiro [furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2 Ή) -il)metil] benzamida; 20- 0 composto, de acordo com a Reivindicação 14°. 1, c a r ai c c e r i z a d o p o r ; 63 ur ro 0 { ) ou 1; itui do por um oi u ma i Q’ X po consistir rdo d- .Iqui Ί td . .j. f nitro, ^ -¾ 0 r, 0 pelo menos um de J e K ser 1 e o outro é Q ou 1; Fr é aralquilo opcionalmente sul substituintes seleccionados de entre ~R8~OR° , -C(0)0Rb, halo, haloal quilo, arilo, aralquilo, heterociclilo e heteroarilo; R2a P2 / R2c e p2ci S cl O seleccionado cie entrf s o grupo a 1quí1 o Cd'! ·; úr r i i lo, r] Ί C; "I ΤΊ 1 lO. haloalq· ] η 0 r-j -j | o, 1 ia loa.i coxr, c i c 1 arilo, ara 1ouilo ‘ / aio heteroo rclii alqr ;ilo, heter oarii -r8-nq2. -R8- •OR3, I (R4) R 5, ~N: ~R.8~C(0) R4, - -C (s )R4, - C (R4) ; >C (0) P C (0) N (R ')R\ -c { S)N {R4 )RÕ ~N (R8 (0) ORp N (R 8) c ( q \ fdp 4 -K (R 5)c (o; (R5)S (0) nR ' f -N (R5) s (o: ! nN (R4 ; R ^ N(R’)R5, Θ 1 (R5) C i (=N-CN)N(R4 i ndepen dentement e 0, 1, 2 ou e ou 2; 0 em qi re c ada ur n dos crcl arilo, 0. ’iC f.-j. lauilc ! f a.r< heteroc .i. c I i ]. a 1 qr :i lo, b.0 te.P oari 1 para R2a 1 R2b f L\ , r2í 4 e R2c 1 pode : ser um ou ma is sul dS tí LU. intes seis const ib urdo por alquj rio, a Icen na loa iq' ui lo, haloal qu.eni .1. o, cada um independentemente constituído por hidrogénio, ilcoxi, halo, haloalquilo, aralcenilo, heterociclilo, R.a -R°-C ÍO) OR’ N cada. m. é aralcenilo, he teroeiclilo, rtunlo por arilo, a heterociclilalquilo, ] o i η 1 1 o, alcoxi, halo, rleoxi, c i c1o a 1qu ilo, i qu ilo, aralceniio, rio, heteroarilo. -r8~cr5, -R8-N (R4)R5, -s ,S-C (0) 0R; i \~ ( a O em aue cac m e cicioalquilalquilo, heteroarilalquílo, -R°-CN, -R°-N02, (0) jtiR4, ~R8~3 (0) r,N (R4) R0 -R8-C(0)R4, - R5, -N(R5)C(0)R4, e -N (R8) S (0) r,R4, 64 independentemente Ο, 1 ου 2 e cada n é independentemente 1 ou ou Raa e Rao, juntamente com o carbono átomos do anel ao qual eles estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, arilo, heterociclilo e heteroarilo, e Fh° e Fha são como definidos ciC í FlIcí } ou R20 e Rao, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, arilo, heterociclilo e heteroarilo, e Raa e R2q são como definidos clC- ίΐΐΙΘ. f ou R2a e R'iCl, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, arilo, heterociclilo e heteroarilo, e R2a e R2d são como definidos acima; RJcq Rh0, R°° e Rl° são cada um independentemente seieccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, aicenilo, aicinilo, aicoxi, halo, haloaiquiio, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -RK-CN, -Rfe-N02, -R&-OR5, -R&-N (R4) R5, -N=C(R4)R5, -5 (0) mR4, -05(0)2CF3, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(0)R5, -R8-C(0)0R4, -C(S)0R4, -r8-c (0)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N{R5)C(0)R4, -N (Ri) C (S) R4, -N (Rs)C C0)0R4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R')C(0)N(R4)R5, -N(R6)C(S)N(R4)Rs, -n (R5) S (0) nR4, -N(R5) S (0)nN(R4)R5, -R3-S (0) (R4) R5, -N (R5) C (:::NR5) N(R4)R5 e -N (R5) C (N=C (R4) R5) N (R4) R5, em que cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; ou Fla e R;'°, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, formam um anel 65 fundido escolhido a partir d.e cíeloalquílo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e H''c e Hoa são como definidos acima; ou Β1υ e R3C, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e Rlcl e RlG são como definidos acima; ou Frc e Pd'1, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e Fha e são como definidos acima; cada Pr e Pd é independentemente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, aicinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, crcloalqurlalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarilalquilo; ou quando Pr e Ri são, cada um ligado ao átomo de azoto mesmo, então R4 e Pd, juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclilo ou heteroarilo; e cada Rb é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada; e 21™ 0 composto, de acordo com a Reivindicação N° .20, caracterizado por: j ser 0 e ké 1; Q é -0-; R1 é aralquilo opcionalmente substituído por um ou rnais substituint.es seleccionados de entre o grupo consrstíndo de -R^-OR3, -C (O) OR:', halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, arilo, aralquilo, heterociclilo e heteroarilo; R/cl, PdG, RiC e PdG são cada um independentemente seleccionado de entre hidrogénio, alquilo ou halo; 66 são cada um independentemente R3% R34, R3c e R33 seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alceniio, alciniio, alcoxí, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, clcloalqullaiquilo, arilo, aral.quil.o, ara.lcen.ilo, heterociclilo, heterocicli.la.lquilo, heteroa.ri.lo, heteroarila.iqai.io, ~Rn-CN, -R8-N02, 'R3-0R3, -R&-N (R4)R3, ™N===C (R4)R3, -S(0),nR4, -OS (0) 2CF3, -R3-C(0)R4, -C (S ) R4, -C (R4) 2c (0) R5, -R&-C(0)0R\ -C(S)0R4, -r*-c {0)R(R4}R1, -C (S)lSi (R4)R3, -N (R3) C (0) R4, -N (R3) C (S) R4, -N(R5)C (0) OR4, -N(Rs)C(S)0R4, -NÍR5)C(0)N(R4)R', -N (R3) C (S) N (R4) R3, -N CR3) S (0) rjR4, -N (R5) S (0) nN (R4) R3, -R3-S (0) nN (R4) R5, -N (R3) C (-NR3) N(R4)R3 e -N (R3) C (N::::C (R4) R3) N (R4) R3, em que cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e caída n é independeu temente I ou 2; ou R33 e R34, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, formam um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e E3C e E34 são como definidos acima; ou Rh1"1 e R34, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e RJc e RJc: são como definidos acima; ou R34 e R34, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e Ri4 e R34 são como definidos acima; cada R4 e R3 é independentemente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alceniio, alciniio, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo e heteroarilo; e 67 r'' ada R° Θ '1' near ou rami ai Gll 0 Π 22 ~ c ' comi >osto ca ract erizad. ο ρο: j ser 0 a k" Q é - 0 - ; R " é ar aiqu. su bs ti tuinte d fti ligação directa ou uma caceia aiquiieno rada, uma cadeia linear ou ramificada Iquinileno uma cadeia linear ou ramificada, de acordo com a Reivindicação N° .21, .o opcionalmente substituído por um ou mais acionados de entre o grupo consistindo de •R°"OR% "C(0)0Rç halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, tetrahidrofuranilo, e heteroarilo, hidrogénio; R- cada um ar i Io, araiqurlo, heterocicl i i o e heter Ό8. ri . J_. O i R2 r R :-c 0 O2'1 o .¾ Γ\ O Ci V-· cada um 1 ndepen denteme rn -j” 0 se lecic mados de h: idrogênio, aiqu ira ou haic R3' ", R'5’·', R Θ K^'1 são O o. O. ci um 1 ndepen denteme Γ11.'. Θ 30 lecci onado de θ a 1~. ο θ o om :3UpO consti tu ido por h idrogén η ,·-η íia lo, e : -R3--OR5 ; 0 u . R3b e R3°, j untamente com os áto mos de carbo no do a nei ao qua ] 0 ] ps C] CJ cão arrect .amen te lig ados / formar n urn a nel fundido seieccionado d.e entre cicioalquilo, dioxoii , 3 cl >artir de cada Rd é independentemente seieccionado grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, aicinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicioalquilo, heteroarilo; e cada Rn é uma iigação directa ou uma cadeia, alquileno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada 23™ 0 composto, de acordo com a Reivindicação N°.22, caracterizado por ser seieccionado de entre o grupo que consiste ne seguinte: 68 o „ ^ (2 ' - oxospir O [ furo [2,3-f] [1 ^ Ί / j benzodioxole-7,3 n.d.o 1 j -i ' (2’ n)-ri}- ne ti 1]benzoato de me t iI o; 3™ [ (2 ' oxospir o [ furo [2,3-f] [1 Ο Ί f '-j .1 benzodioxole-7,3 ndol ] -1 ’ (2 ! H) -il) - me tf1]benzoato de metil O " Λ r oxospir r 3 j benzodioxole-7,3 e- [ (2 - 1 U 7 u [ /. , 3 “ 1. J L 1 Γ: d O i j -i í ^ O * H) - i ].) - ΙΠΘ til]benzoato de metil v-· f 1 ' - (dif enrlmet ii )espiro[furo[ 2, 3 - f ] [ 1 ,3 j benso di o x o1e- /, 3 ! -~indol ] -2 ! (1' j?) -ona; 1! - (d if eni.lme til)-5 !-meti I spi.ro [ f uro[2,3-f] [1,3] benzo- dioxc Ie-7, ο ϊ -ind.oi j _ O s /7 ' H) - ona i ácido -[ (2f- 0X0spi ro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3 indol j -1! (2 ' H) - i i )-meti 1j bensó ico; ácido 3 -[ (2f- oxospi ro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3 indol ] -1! (2 ’ H) - ir l-meti 1]benzó ico; 1 * -(4-fluorobenzi1)espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole 7,3'-indol]-2’(11H)-ona; 1'-(3,5-difluorobenzil)espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole -7 3 ’ -incioi ] -2 ' (1 ' H) -ona; 1?- (3-nitrobenzil)espiro[furo[2,3-f] [ 1,3]benzo-dioxole 7,3'-indol]-2'(i’H)-ona; 1’-(3-fluorobenzil)espiro[furo[2,3-f][1,3]benzo-droxol 7,3'-rndoi]-2’(1!H)-ona; 3~ [ (2 ' -oxospiro [furo [2,3-f] [ 1, 3 ] benzo- dioxole-7,3!-indol]-1' (2 * tf)— i1}metil]benzonitrilo 1'-[4-(1H-pirazol-l-i1)benziio]espiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1!-(bifenil-4-ilmetil)espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole- 7,3'-indol]-2'(1'f)-ona; 4’-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1! (2f H)-il)metr1j bifenr1-2-carbonitrilo; 69 1'-(bifenil-2-iLmetil}espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo-di.oxoie-7 , 3' - indol ] -2 ' (1Ή) -ona; 1'-(difenilmetil)espiro[furo f2,3 f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2 * (1'fí)-ona; 1'-(4-fIuoro-3~metíIbenzi1)espiro[furo[2,3~ f] [1,3]benzo dioxole-7,3 ' -indol ] -2 * (l'J?) -ona; 1’-(5-fluoro-2-metilbenzil)espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo 1'-(2,5-difluorobenzi1)espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo- dioxc '] o „ o ? „ ,..e ! f .u nd.o I] - O / 1 ' H) — r\ r a.; 1 ' [ 4 - (1E- ρ i r rol -1- i 1) b enz il o]espiro[ benze dioxole-7 y ^ - i n dol •I ... 9 f (1 ? E) -ona; lf [ 3 — (1E- P 3 r rol -1- í 1} b enz rl o]espiro[ benzo dioxole-7 ,3’ -rn d η 1 i „9 t (1 ! H) -ona; 1 ' - [ {4 - c .1. oro fenozi ) met il] Θ 8 oiro[furo α d_ o rb o ^ J d. ndo 1] - 2’ ( Ί f í- J\ - or a; o[2,3-f][1,3] o [2,3-f] [1,3] 3-f ] [1,3] benzo- 1 ! - [2-f: -uor o “3“ (t r i 11 uorome til) benzr 1 o] 0 S piro furo [2,3 -íd [1,3] b 6 ii Z 0 ~ 0 r', xol ·— ' Ϊ -indol ]-2! (i ’ H) - O í a; 1 1 ™ Γ O m 4- ' .uor o ”6™ (t r i f 1. uorome til) benzr 1. 0] 0 8 piro furo [ 2,3 f J [1,3] benzo· di C·1 xol 0 - 7 ^ * -indol ] -2 ’ { 1 f m or i a; 1 ! - [3-f: suor 0 -4- (t r 1 f 1 ror orne til) 1.) 0 il rl d. 1 o] es ρ 1 r o furo [2,3 !- } [1,3] Ο θ Π Z 0 ” Q .l o X o i ... η ο ? -indol ] _2 1 í 1 ’ H) - d 3 7' o.r; i. ’ - [ 4-f luoro-3- (trifluorometi 1) benzilo] espiro [ furo [2,3- -Í0 7 / J ] ΊΡ z o d: _o xol ... '7 0 ϊ ·_ . f ..u indol ] -2 ' (1 ' H) C·1 c a; 1 ! - [2 _ .C - .uo: . 0 UI (t r i f 1 uorome rir) benzr 1 O] 0 S piro furo [2,3 1,3] rr z o 0 ' r', xol .... 8 0 5 ·— ' í '7 -indol ]-2! (i ’ H) - O í a; 1 · - [ 4 -f; .uor ; o -2- (t r 1 f 1. uorome til) 0£^r·; y -j 1. o] 0 8 piro furo [2,3 1, 3] ben zo- d: - C· xol 0 - 7 ^ * ι ϊ -- -indol ] -2 ’ í 1 * Γ-Π v -U uj or a; 1 ! - [ 5 -f: ruo: ' 0 p (t r 1 f 1 ror orne ril) 1.) 0 rl rl d. 1 o] es ρ í r o furo [2,3 1,3] Ό Θ Π ZO” .. 0 xoi ... η -p ? x_ ' , 3 -indol j _0 ! (1' H) - a.; 1 ’ - [2 -f; ..uo: ~o -4- (t r i. f .1. 3crome z.i 1) benzi .1 o] 6S 19 i y' i-) furo [2,3 7 / a ] ΊΡ z o q; _ o xoi ... '7 0 ϊ ·_ . f ..u indol ] -2 ' ( 7 Ϊ L.1\ \ d. 11 í C·1 c a; 70 1 · - (2 9 - -drf r uor obenzi. 1 )espir ί fu ro [ ^ , 3- f] [1, 3] benz O dioxc i. Θ ™ "7 f 17 Ϊ „ - ind.c U- 9 = ! 3 í ljJ -ona; 1 ' - !. V I-bromo - z naftil) metil] e C; pr ro [ furo r o b... ! b b f í 3 ] benzo b- d- ox oi; u-7, 3 ? 4 ndoi]-2 i { 1 í ;.n ( i. r y - Q 73 2~-\_ ; 1 ! - (1 -ru met IDespr b' r o b. f 3- f ] [ f 3 ] ben Z( ;diox ore- 7,3'- rnd O ] -b (1 ' H) - 011cL f 1 ' - ! b L ·—' -fl moro ... ΓΛ ... (triflu oromet í i ) b 73 Z 1 1 o ] espir furo [2,3 bj [1, 3 ] b O 73 zo- - dioxol .-λ „ *7 b ϊ _ ·” . / o indol] - 2 ? / \ "i * ») “ ο ΪΊ a; 1 ' - (2 " Ο 0 -ϊ- uor obenzi1 }espir L -Fl·: ro [2 , 3- f] Π-, 3[ benz O “ dioxc i. Θ ™ '7 f Ο Ϊ „ - ind.c 1] - 9 = ! 3 í íjJ -ona; 1 ' - (2 f Ό' -di.fi uor obenzi! ) espir. L fu ro [2 í 3 “ f] [1, 3 benz o ™ 0 ~· oxc ! ;7> ·? b ϊ . •b indc 1] - o ? > 7 ϊ u\ b \ b. 11 } ... r\m ,pj » P-· J. J. d } 1!-(3-metoxibenzil)espiro[furo[2,3 - i ] [1,3]benzodioxole 7,3'-indol]-2'(1’H)-ona; 1 ’ - [4 - (lii-l, 2,4-tria zoi-l-iI) benzrl.o] espi] ro [furo[2,3- i [1,0. benzo- dioxole-7,3 ' -indol] -2' (1 * ff) -ona; 1 ' - [4,4-bis(4-fluoro fenil)butilo]espiro[fi iro[2,3-f] [1, 1'-(2-cioro-i-fiuorobenzi1)espiro[furo[2,3-£] [1,3]bens dioxoie-7f3’-indol]-2 ' (1'H)-ona; benzod.ioxo.le-7,3 ’ -indol ] -2 ' (1 ' u) -ona; 11 -[2-(trifluorometoxi)benzilo]espiro[furo[2,3-i] [1,3] benzodd.oxole-7, 3 ’ -indol] -2 ’ (1 ! H) -ona; 1’-[3-(trifluorometoxi)benziloJespiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-?,3'-indol]-2'(1’H)-ona; 1' [4-(trifluorometoxi)benzilo]espiro[furo[2, 3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2’(1!H)-ona; 1'- (2,3-difIuorobenzi1)-5,β-dihidrospiro[benzo[1,2-b: 5, 4-b’]difuran-3,31-indol]2' (1!H)-ona; 1!-(4-metoxibenzil)-5,6-dihidrospiro[benzo[I,2-b:5,4-b difuran-3,3'-indol]2'(1'H)-ona; ácido 4-[(2*-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3 indol] -1’(2'H)-íi)metil]benzóico; 71 5-bromo-1'-(dif eni lm.et i1)esr iro[1-ben zofura Γ1 o 3,3' ” Ί 7"' do1j-2 * (J. H) -ona; 1 ' - ( difenilmeti 1) - O V b. rrfiuo rometoxi ) espiro [1- oenz 0 fu rano-3, 3 ' -indol]-2 ’ d ! H) - ϋ I i 3. f 1 ! - ( i-metoxiben zi 1 ) -5- { f r 7 r Ί uorornetc X i)espí ·;- O ; l~be n z o - fu rano-3, 3 ' -indolj-2 ’ (1 ! H) " ΟΠα / 1 ' - ( iifenilmeti i) - 5-hi droxis piro [l-r nzofur ano - λ ^ f s_< ? ... in dol]-2 ' (1 * ϋ)-ona; 1 ! - ( difeniimeti 1) - 5-pi ridin- 3-:i Ispir r-', [1-ben zof jran o-3,3 — i nd.oi ] -2 ’ (1 *H)-ona; 1 ' — ( difeni1meti 1) - 0 y dimet i 1-5,6—dl h idrosp iro [ben. zo [. t £ O . f 4b']difuran O ... ‘5 O-· ”··) Ϊ Λ · -- rndoi] -2 ’ (1 !h) ana; 2-me til-1!-pent ris oiro [furo [ 2,3-fj fr 3]benz o t i azol in dol]-2 ' (1 1 H) - ona; 1 ' - ( drfenilmeti 1) - 6,7- dihidr ospiro [t Θ 7 z O [ 1 , 2 - b 0,5 -b ’ j ifl furan-3 ,3'-indol]- 2’ ( 1 ! H) - ona; e 1' - ( difenilmeti 1)- 5, 6- dihidrospiro [fc e nzo f1, 2-b :5,4 -b' 1 furan-3 ,3’-indol]- O { 1 ’ H) -ona. 24 - 0 : composto, de acordo t ;o.m a Reivind i C cíl uão N° . 1 ca racteri zado por: pelo me nos um de J 0 K se j_ o outro 0 0 ou l; Q é -0- } R1 é -R9-N (R10) R -r9-n (R1 2)C(0)R1] ou - r9-n (R1C ) c (0) (P 1ί!)RJ'J' em que: cada R11J é hi £ Q uéní o, al qu ilo, 1 -T. y 3. X c lqui lo o he teroari ί. O cada R.11 é aidr ogénio s alq u i do, ha 1 o a 1 qu i 1. o ci c1o aIqu ilo, cic - d. C·1 c . 1 qu: .1a1qu do, arrio. a r a o quilo he terocic Ί ί lo *- — '-J ? ϋζ rter acicli Ia1qu ilo ! he ter c arílo he teroari laiquilo. ---. 9 OC (C ))R5, “R9-C (0) OR 5, »r? - C ( O)N(R10)R5 -R S-C (0) R' d -R 9-N(Rv ) r' , -R 9-or5, ou _R3_CN « / V-· Έ{λ/ é hidrogénio, alquilo, ariio, araquilo ou C(0)R'; 72 e em que cada. arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloa I qu i ]. a 1 qu. ilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e grupos heteroarilalquilo para R11’ e R11 pode ser opcionalmente seleccionados crcloal.qur lo, -RS-CN, -R8-OR· substituído por um ou rnaís substituintes de entre o grupo constituído por alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, , -Rh-C (0) Rq heterociclilo e heteroarilo; Rz“, Rzl', RzL e Rzb são cada um independentemente seleccíonado de entre o qrupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R°-CN, -Rç-N02, -R8-OR5, -R8-N (R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)tsR4, -Rç-C(0)R4, “C {S) R4, -C(R4)2C(0)R5, -R6-C(0)0R4, -C(S)0R4, -R8-C(0)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N (R4) C (0) R4, -N (R5) C (S) R4, -N (R4) C (0) OR4, -N(R5) C (S) QR4, -N(R5)C(0)N(R4)R5, -N<R5)C(S)N(R4)Rs, -N (R4) S (0) nR4, -N (R5)S (0)riN(R4)R5, -R8-S (0)rN(R4)R5, -N (R5) C (=NR5) N (R4) R5 e -N (R5) C (=N”CN) N (R4) RJ, em que ca.d.a m é independentemente 0 , 1 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; e em que cada um dos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e grupos heteroarilalquilo para RZc:, Rzb, RZu e Rza pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ~Re~CN', ~R8~N02, -R8-OR5, -R8-N (R4) R8, -S (0)TSR4, ”R8”S (0) tiN (R4) R', -R8-C(0)R4, -R8-C(0)0R4, -Rç-C (0) N (R4) Rh -N(R5)C(0)R4, N(RJ) S (0)riR\ em que cada m 73 independentemente Ο, 1, ou 2 e cada. n é independentemente 1 ou 2; ou Rad e Rao, em conjunto com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, arilo, heterociclilo e heteroarilo, e Rao e PdG são como definidos ciC IFlIcí f ou R.20 e Rao, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estã.o directamente ligados, podem formar um anel fund.ido escolhido a partir de cicioa.lqu.ilOj arilo, heterociclilo e heteroarilo, e Raa e R2g são como definidos clC- ίΐΐΙΘ. .· ou R.2c e R'iCl, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual. eles estã.o directamente ligados, podem, formar um anel fund.ido escolhido a partir de cicioa.lqu.ilo, arilo, heterociclilo e heteroarilo, e Raa e R2d são como definidos acima; RJch Rb0, R°° e Rl° são cada um independ.entem.ente seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alceniio, alciniio, alcoxi, halo, haioalquilo, haloaiquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, ara.lqu.ilo, aralcenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -RK-CN, R8-N02, -R8-0R8, ~R8-N (R4)R2, -N=C(R4)R5, -3(0) t.R4, -OS (0)2CF3, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(0)R5, -R8-C(0)0R4, -C(S)OR4, -r8-c (0)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C{0)R4, -N(R5)C{S)R4, -N(R5)C{0) OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(0)N(R4)R', -N(R5)C(S)N(R4)Rs, -N(R5) 3(0) nR4j -N(R5) S (0)nN(R4)R5, -Rs-S (0) JN (R4) R5, -N (R8) C (::::NR8) N (R4) R8 e -N (R5) C (N-C (R4) R5) N (R4) R5, em que cada m é .independentemente 0, 1, ou. 2 e cada. n é independentemente 1 ou. 2; ou Rla e R;'°, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, formam: um anel 74 fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e H''c e Hoa são como definidos acima; ou Β1υ e R3C, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, podem formar um anel ' 3 partir de cic. loalqu ilo, heter oc ::icl 1 lo, r 1 o, e R"a e R3ci 8 8.0 como de f i.; a o ima / j un tamente com os átomos ; de carbon o do a ΓΊ ^ "i o directamen te liga dos, i iodem forma r um a nel partir dí^ crc loalqu r 1 o, ΠβΙΘΓ oc : i. c .1. r 1 o, ilo, e R3a e p -¾ s a o como d.e f i: sidos ; ac ima; é independ .ent eiTi.a.O .te se lecci .onado a par t i. r tuid .o por híd rogénio, aiqu í lo, ai ceni lo, alqt .1 J—L pl f ale zoxi arquir C\ ? c i c 1 0 3 .Iqui Ί o ^·· f •Λ ·-" f ari d. o f Y' .iqn ilo, heter 0 c : i c 1 i λ. O y lo, heteroar ilo , e heteroari. 1 a u.qui .1 r\ e v-· f amo ou net ou R3c e r'' -q. /-"i ; a Pr e r \ r~\ rpni 'm r~, r-, m o Li. i'-s o.· w p-· j. j. o alcinilo, haloalquil c 1 c 1 o a 1 q a. 11 a 1 qu i. ou quando Br e Rd são, cada um ligado ao átomo de azoto mesmo, então R4 e R°, juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclilo ou heteroarilo; cada Rfc é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada; e csQd R. e uma. cacieia aiquiieno linear ou ramirs.cad.s, uma cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada. 25~ 0 composto, de acordo com a Reivindicação N°.24, caracterizado por: j ser 0 e k é 1; Q é ~ 0 -; R1 é -R3-N (Ri0)Ru, -R9-N' (R12) C (0) R11 ou -R9-N (R10) C (0) N (R10) R1 em que: cada RJ'a é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou heteroarilo; 75 cada RLi é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocíclico, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilaiquílo, -R3-0C(0)R5, -R9-C (0) OR^', -R3-C (0) N(R4)R5, ~R3~C (0) R5, -R9-N(R4)R5, -R5“0Rr ou -R3-CN; Ra/ é hidrogénio, alquilo, arilo, araquilo ou -C(0)R“; e em que cada arilo, aralquilo, cicloalquilo, c i c 1 o a 1 q a i 1 a 1 qu 11 o, heterocíclico, heteroc 1 c 1 i. 1 a 1 q u i 1 o, heteroarilo e grupos heteroariialquilo para RJ,J e R11 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -R^-CN, -R°-0R3, -R^-CÍCbR4, heterocíclico e heteroarilo; R4, R2l;, R4c e R4u são cada um hidrogénio; Rja e RjG são cada um hidrogénio; Bjl> e R:,c, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, formam um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterocíclico, arilo ou heteroarilo; cada R4 e R° é independentemente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, crcloalqurlalquilo, arrlo, aralquilo, heterocíclico, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarilaiquíio; ou quando R4 e R-' são ca.d.a um ligado ao átomo de azoto mesmo, então R4 e RJ, juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, podem formar um heterocíclico ou heteroarilo; cada R& é uma ligação directa ou um hetero ou cadeia alquileno ramificado, uma cadeia linear ou ramificada aiqueniieno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada; e 76 cada R8 é urna cadeia alqaileno linear oa ramificada, ama. cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alqainileno uma cadeia linear ou ramificada. 26™ 0 composto de acordo com a Reivindicação N°.25, caracterízado por: j ser 0 e k é 1; Q é -0-; R1 é -R3-N (Ri0) R11 em qae: cada RiU é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou heteroarilo; e cada Rl; é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocíclico, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-0C(0}R5, -R9-C(0)0Rs, -R9-C{0)N (R4)R5, -R9-C(0)R5, -R9-N(R4)R5, -R9-OR5, ou -R9-CN; e em que cada arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocíclico,

   opcionalmente substituído por um ou mar: substituint.es seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, ”R8”CN, ~R8~OR% ~R8“C (0)R5, heterocíclico e heteroarilo; R"d, R2u, R8" e Rdu são cada um hidrogénio; Pta e Rda são cada um hidrogénio; RJIJ e RJ,q juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, formam um anel. fundido dl oxo11lo; cada R4 e R3 é independentemente seleccionado a partir do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arrlo, aralquilo, heterocíclico, heteroc heteroarilo, e heteroarilalquilo; 77 mo d.e a z o t o a o quai heter ocíciico Ou 1d. CaG0. J. ei 0 1. Cj U .1. . leno ca.d.ei a. ramifi cada. ar ou r amificad (d- / vf ou ram ifiçada. uma OU! 3 1 Q"; ui nileno uma. ou quando Pd e R; sã.o, cada um ligado ao átomo de azot mesma, então Rc e R% juntamente com o á eles estão legados, podem formar heteroarilo; cada Rd é uma 1 igaçao directa ou Irnea.r ou ramificada, um. linear o alqueníleno ou alquinileno uma cadeia Ij cada Ru é uma cadeia alquileno linear cadeia linear ou ramificada alguenilen cadeia linear ou ra.rn.if içada.. ·, /-d ·; f'' (- p grupo que consiste no seguinte: 1? — [2 — (die ti lamino) etil] espiro [ furo [2,3-iT] [1,3]benzo-dioxole-7,3 ' -indol] -2 ! (l'j?) -ona; 1 * -[2-(piridin-2-ilamino)-etil]espiro[furo[2,3-f] [1,3] ben zC dioxol 0 — / d f ; -in dol j -2 ' (1 Έ) - on d- / 1 ! - [ 2 - (di piridi n - 2 - ria mi no) - et il 1 espir furo[2,3- f] [ 1,3 benzo d.i oxo.l 0 — 7 d ϊ - ί U dol] -2 ' (1 ! H) ~~ on 0; 1 ' - {3- [ ÍC rei p-q Ό opil m.et i ]. ) ami no 1p Ύ opr 1.} Θ 0 piro[furo [2, 3 -f [ . -c / J ] C' '* η z o o' 1. C:· X oie / y O ! ndo i] -2 ' ( 1 f H) o n a; 1 ! - [ 3“- [ (4 -f 1 uor obenzil ) a mino 1 p V 0 P il} es pr ro[furo[2 ,3- Γ j L X- f 3] nzod i ox ore • f 3 ! -i nd.c 1] „05 i 1 * H) - ona; 1' - {3~ [ (4 -cl oro f en.i 1) 3 mi no] p ropr 1. } espi r; 0 [ furo[2,3 _ ur 1 L ·;· / 3] benzod i O X 0 j- 0 ___·-? f G Ϊ — u nd.c 1] _ O S / Ί * H) - ona; 1 ' .. Γ o ... L (pe ntr lam ino) propi 11 es pr ro [ furo[ 2, 3 Σ j [ i. ; j J ben z o - dic y; p “7, 3 ? 3 ndo 11- 2' (1 f U) J.J. } “· 0 ΓΙ0 “ 1 ! - {3“ [ (2 “ Θ L'. oxi e t i .1 ) am i n o ] pr. p O il e sp i. r O [ furo[ 2,3- n [ 1,3 benzo d.i oxo.l Θ - 7 d ϊ -in dol ] „ y f (1 ! H) " on a; 1 ' -(3- [ (3 -metox rpro pil ) a mino ] P rop i I} e s pr ro[furo [ 2 O ... f -2 Pi L -i- f 31 be nzod j_ Qj gq ,'Λ Γ· J O -7, -q s ndo 1] -2 ' { j f ;.n J.J. } - ona; 1 * — {3— [ (3-metilbutil) ami.no] propil} espiro [furo [2,3 -r [1,3]benzodiοχοIe-7,3 ’ ~indol]-2' (1'H)-ona; 78 1 * — {3—[(3-etoxipropil)amino j propiI}espiro[furo[2,3- f ] [1,3]benzodioxoie-7, 3'-indol]-2 * (1’R)-ona; 1° — {3 —[(2,2-dimetilpropil)amino]propil}espiro[furo{2,3 -f] [1,3] benzodioxole-7, 3 · - indol] -2 1 (l»jff)-ona? 3 - { [ 3 - (2 ' -oxospi.ro [ furo [2,3[1,3] benzodioxole-7,3 ! -indol ] -1 ' (2 ' E) -il) -propil ] amino }propa.nonitri.Io; I ’ - 1 3- [ (2,2,2 -trífluoroeti1)amino]propil}espiro[furo [2,3-f] {1,3jbenzodioxole-7,3'-indolj-2'(1'H)-ona; 1' - [3 - (ciclopropi lamd.no) -propil ] espiro [furo [2,3 - f ] [1,3 ] benzodioxole-7,3'-indol]-2'(1'E)-ona; 1'-[3-(ciclobutilamino)-propi1]espiro[furo[2, 3-£] [1,3] benzodíoxole-7,3'-indol]-21(1’ϋ)-ona; II -(3-[(2-ciclopropiletil)amino]propil[espiro[furo [2,3-r] [ 1,3] benzodioxole-7,3 ' - indol ] -2 ’ (1 ! ff) - ona; I ’ - [ 3- ( isobut ilamino) propil ] espiro [ furo [ 2,3- ,f] [1,3] bensodioxole-7,3*-indol]-2’(1’E)-ona; II -[3-(hexilamino)-propil]espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3’-indol]-2'(1!H)-ona; 1’-[3-(heptilamino)propil]espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodíoxole-7,3'-indol]-2'(1’E)-ona; 11 -[3-(isopropilamino)-propil]espiro[furo[2, 3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2’(1!H)-ona; I ’ - { 3- [ (tetrahidrofurano-2-ilmetil) amino] propil. [espiro [furo[2,3-f] [1,3]benzodíoxole-7,3’-indol]-2' (1’H)-ona; II -[3-(benzilamino)-propi1]espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,31-indol]-2’(1!E)-ona; 11 -{3-[(2-feniletil)amino]propi1}espiro[furo[2,3-f] [1,3 benzodíoxole-7,3'-indol]-2'(1'E)-ona; 11 -[3-(dibenzilamino)-propi1]espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3 ' -indol] -2 ’ (1! ff) -ona; 1 * - [3- (propilami.no) -propil] espiro [furo [2,3-f] [ 1,3] benzodioxole-7,3’-indol]-2'(1’E)-ona; 79 1! - (3 —{ [2- (3-fluorofeni1)-etil]amino}-propil)espiro[fure 1,3]benzodi oxole-7,3 * - .1 ndoij“Z (11H)-ona { 3 - [ (3-feni iproprl)amin o]propit .}espiro[f zociioxole- 7,3'-indol]- 2 ’ (1! H) ~ “ ϋ I i 3. f iro I. z , difeniletil.} am.ino] propiI} espiro [ .torro oenzoaioxo i e- •indol] -2 ' (1Ή) -ona; 1 ’ í o -{ [2- ( 4-metiifenr 1) etil]am ino }-proj rir) e spiro[furo f] [1 3 ] benz odioxole-7, P * -indol] -2 ' (1Ή) ~ ’ϋ I i 3. f 1 ! - ( 3 _ r ío_ r l L v 3-clorofeni 1) etil] ara i.no }-propi1)e spiro[furo f] [1 f 3]benz odioxole-7, 1) Ϊ ~ i n g o J. j ·> i (1 ' H) ΟΠα / 1 · _ ,r 3 -[ (2-p rridrn-i-id Θ t i1)amin a]p ropil ' espí ro[furo f] [1 e 3]benz odioxole-7, Q Ϊ vJ -indol] V f (1 H) ona; 11 -í 3-[(piridin-4-ilmetil)amino]propil}espiro[furo[2, 1 * -(3-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}propil)espiro[furo f] {1,3jbenzodioxole-7,3!-indolj-2'(1Ή)-ona; 1 [3- f (piriciin-2 -ilme til) amino ] propil} espiro [furo [ 2,3-3]benzodioxole-7,3’-indol]-2’(1’H)-ona; 1' - (3-{ [ (IR) -l -ciclohexiletil ] amino [propi 1) espiro [ furo 1,3 ] b e η z o d i o x ο I e - 7 , 3 ’ - i n dol]-2 ' (1H)-ona; [3-[ (2-furilmetíl) amino] propil} espiro [furo [2,3-f] zodioxole-7,3!-ind o 1 ] - 2 ’ (1 ' H) -o na; {3-[ (4-clorobenzil )amino j propi1 }esoiro [furo [2,3-f] indol nzosioxoie [luro[ 2,3-f 1 * — {3— [ (4-metoxibenzil)amino]propil}esp; benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1 ' J7) -ona; 1 ’ — { 3 — [ (3-i.sopropoxipropil) amino] propil } espiro [ furo -f] benzodioxole-7,3 ’ -indol ] -2 ' -ona; 1' - (3-{ [2 - (2-fluorofenil)etil]amino}propi1)espiro[furo f] [1,3]benzodíoxole-7,31-indol]-2’ (1 " i3)-ona; ona; 1 ! -(3- [ (3,3-dimetilbutil)amino]propil}espiro[furo[2,3-f] benzodioxole-7,3!-indol]-2’(1’H)-ona; 80 1 ! -{3- [ (ciclohexí Irneti D arei no ] p.r r·) -q li. } esp i. r Ο [ furo [2, 3 - f L -1 2 3 4- r be nzod ioxole-7,3'~i ndo Ϊ] -2 ’ il’H) ™ O na 1 ' ... (3... { [ (IS) -1-ciclohe xr let rio] a mi no ipropi D espr ro[£ur r o [ 0- / 3- -f] [1,3 ]benzodioxole ! f 3 ' -in dol ] - 9 * (1 ! H) - on Cl f ona; 1 ! - (3- [ (2-piperidin -i- 11 et 1 1) ami no ] p ropi ].} es piro [ 1 u ·;" O [ 2 t 3- -f] [1,3 ]benzodioxole ™ / í 3 ' ~in dol] - 2 ' (1 ϊ „ on '3. / 1 ' .. j 9 ... L ·—' [ (2-pirrolídi n-i let r I} an .in o] orop ii } e spir 9 ! T uro -f] [1,3 ]benzodioxole ' f 9 * -in o_o 1 “ 2 ' (1 ! H) - ϋ 113. λ 1 ! - {3- [(2-morfolino ~~ 4 ~ i ]. et i ].) arn:! no ] P rop.r 1] Θ S o i r o [fu ro i t, 0- -f] [1,3 ]benzodioxole 9 * -in cl o.J. j - •O í d.. (1 ! H) " ο η a; 1 ' - [3- (ciclohexilam ino) p rop ri] e? pi r; Q [ f u.r. r\ 1 2, 3 - f} [1, 3] b e η z o d i o x o 1 e - 7,3 ’ - i n d ο 11 ... V f d ? H) -ona; 1 ! - [ 3- (ciclopentila min o ' pro pil] e SP ir o i. fu r ο [2 9- 0 f ] [1 ? 9 J ben zodi oxol e-7,3'-indol1 „ 9 * (1 * r 7 \ • n ) -ona; 1 ' - {3- [ (2-clorobenz 11) air i U O ] prop 0 Á. } e spir 0 [ fu ro [ 2 / 9' ” f] i. -ΐ- ; 9 ΌΘ nzod ioxole-7,3'-i ndc 1] X) 5 (1 ' tf) - c na í 1 * — [3—(dibutilamino)propil]espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo- dioxole- n ? -indol]-2’ Γ . ’ H) -ona; 1 ' - í 3- í dipropi lamii io)propil]espiro [furo[2,3-f J [1,3] benzodioxole - 7,3’-indol -2'(1'H)-ona; 1 ! - (3-{ [2-(dimetilc imino)etil]arnino }propil)esp iro[furo [2,3-f] [ 1,3] benzodioxole-7,3’-indol 1 -2’ (1 9 ff) - ona; 1 ' - (3 - { [2-(dietilan lino)etil](rnetil )arnino}prop i 1)espi ro [ furo[2, 3 - f] [1, 3 ] benzod: -oxoie-7,3’- indo 1] -2 ' o n a, 1 ! - Í3-] [2-diisoproi >ilamino) etil] ara ino]propil) espiro[furo [2,3-f] [ 1,3] benzodioxole-7,3’-indol]-2’ (1 ! H) - ona; 1 ' - [3- ( d.i isopropi 1c imino)propi1]esp iro[furo[2, 3-f] [1,3] benzodioxole - 7,3’-indol -2'(1'H)-ona; 81 1 1 -[3-(metilamino)propil]espiro[furo[2, 3-f] [1,3]benzo 2 dioxole-7, 3 ' -indol ] -2 ' (l'ií) -ona; 3 1 * -[3-(etilamino)propil]espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo- 4 dioxole-7,3'-indo!]-2’(11H)-ona; 1 ! -{3 bis ( 2-me toxieti1} am ino]pr opi1}e s piro [ fu ro [ 2,3-f] [1,3] .00 nzo 0 .0X0.1 £0 ™ Γ ! ' f 3 1 - indol] -2 ’ (1 ’ H) 0110. f 1 ' -{3 (2-f soro oen z 11) am in o]prop ii[esp iro[fu ro í. 3 s 2 0 "j [1,3] be nzo m -j -n indol] -2 1 { 1 í U\ \ o ] -ona; 1 ! - í 3 (3,5 ~ d f I.uo robenz i ]. )amino ]propi 1 1 espi ro [fv ro [2,3- i [1, 3 benz odioxol e - 7,3 ’ - .i ndol]- .2 ’ {1 ' H) -ona.; 1 ' - (3 -i L 3 ” í d.i me t i ]. am.i η o) pr opi 1]a mino[p V opil) 0 0 P 21 o[furo [2,3- f] [1, •s benz odioxol e-7,3' -i ndolj- 2 ' (1 ’ h J -ona; 1 ! _ r o !. '2 'díet 11 am mo [propi 1] espiro [furo[ 2 í- 3 “ i j [1 i 31 -Ο0Γ1 ϊ) “ d roxo i. 0 f o - ind ol] - O / i zjj } 1 ' - [ 3 o c t. i lam.i η o) propi] ] e spi.ro [ furo[2 3-f] [ 1, 3 ] b enzo- dioxc ! '? - ind ol] - o / 2 Ϊ U\ ^ d. 11 } x. na t 1 ' { 0 ” [i-me t ilb ati 1; amín 0 j propil }espir o [fure [2 s ·· Ϊ f ] [1,3 benzodíoxole-7 , 3 ’ -ínciol ] -2 ' (1 * H) -ona; 1 * — {3— [bati. Io (metil} amino ] propi I} espiro [ furo [ 2,3 - f] [1,3 benzod.ioxoie-7,3 ' -indol] -2 ' (1 ’ H) -ona; 1’-{3 -f(2-isopropoxietil)amino J propil}espiro[furo[2,3-f [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2! (11H)-ona; 1' - {3- [ (2,4-di.fluorobenzí I) amino] propil}espiro [furo [2,3-f] [1,3] benzociroxole-7,3 ' -indol] -2 * (1 ' H) -ona; 1° — {3 —[(2-metilbenzil)amino]propil}espiro[furo[2,3-£] 82 1 * — {3—[(3-fluorobenzí1)amino]propiljespiro[furo[2,3-f] [ 1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-2' (1'H)-ona; 1 ’ - { 3-[(2, 6-difluorobenzí!)amino]propil[espiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1'H)-ona; 1 * — {3—[(1,2-dimetilpropil}amino]propiI}espiro[furo[2,3-f] [ 1,3]benzodioxole-7,3indol]-2' (1'H)-ona; 1' - (3-{ [2-(l-metilpirrolidin-2-il)etil]amino[propil) espiro [ furo [2,3-f ] [1,3] benzodroxole-7,3 ' - indol ] -2 ! {1 ’ 11} -ona; 1 * — {3—[(2-piridin-3-iletil)amino]propil[espiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1’ff)-ona; 1’-{3 -[(1-meti1-2-feniletil)amino]propil}espiro[furo [2,3-r][1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-2'(1!H)-ona; 1 * - (3-{[2- (2-clorofenil)etil]amino}propil)espiro[furo [2, 3- f} [ 1, 3 j benzodioxole-7, 3 ' -indol] -2 ' (1Ή) -ona; I * — {3— Γ(2-ciclohexiletil)amino]propil]espiro[furo[2,3-£ [1,3]benzodioxoie-7,3!-indol]-2!(1’H)-ona; 1' - { 3- [ (2-piridin-2-ilet.il) amino] propil}espiro [furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona; II -(3-[(2-bifenil-4-iletil)amino]propil]espiro[furo L --· f 3- f] [1, 3 ] ben zodioxole -7,3 1-indol ] “ 9 f (1 ! H) -ona; 1 ’ — i '3 - [ (3- rnorfolino -4-1 1-propi D a.rr .ino ]propil[espiro[furo [2, 3- f] [1, 3 j ben sod.ioxoie -7,3 '-indol j „ 2 ' (1 ’ n)-ona; 1 ’ (3 { [ (5 -metil-2- furi I)meti 1 1 tá. mi no} proprl)espiro[furo R __ f] [1, 3 j ben zodioxole ' f ’-indol ] _. 2 ’ (1 ' ti } "OIlS f 1 ! - {3 - [ (3- metilbenz r 1} a mino]pr op i. 1 } e s piro [furo [2,3-.f] L -1- / 3] .00 nzo droxo ie-7,31-r ndol ] ~ 2 ’ {1 ’ H) 11ci. f 1 ' ... f 3 --amin opropil)e spir o[furo[ 2, •s · f] [ i , 3 ] Joenzodroxoie- 7,3' -indol] -2 * (1 * JJ) -ona; e 1'-(2-aminoetil}espiro[f uro[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’ -indol]-2’(1’H)-ona; 28- 0 composto, de acordo com a Reivindicação N°.25, caracterizado por: j s e r 0 e k é 1; Q e -0-; R1 é -R3-N(RI2)C(0)Rn onde: cada R1"’ é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou heteroarilo; cada Ri1' é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicioalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocíclico, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R^-OC (0)R3, -R9-C (0) OR3, -R^-C (0) N(R'J)R1, -Rs-C(0)R5, -R9-N(R4)R5, -r3-OR5, ou -Rs-CN; e RJV é hidrogénio, alquilo, arrlo, araquilo ou -C(0)R'; 83 e em que cada. arilo, aralquilo, cicloalquilo, c i c 1 o a ]. qu i I a 1 qu. rio, heterociclico, heterociclilalquilo, heteroarilo e grupos heteroarilalquilo para R11’ e R11 pode ser opcionalmente substituído por um ou ruais substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -Rb-CN, -Rr-OE/h -Rb-C (0) Rq heterocíclico e heteroarilo; RZc, R2úf R"1ÍJ e R'ia são cada um hidrogénio; Rb3 e R33 são cada um hidrogénio; Ri3 e R'c, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, formam um anel. fundido dioxoiilo; cada R3 e R° é independentemente seleccionado a partir do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, crcloalqurlalquilo, arilo, aralquilo, heterociclico, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarilalquilo; ou quando R3 e R° são, cada um ligado a.o átomo de azoto mesma, então R’ e R°, juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclico ou heteroarilo; cada R° é uma ligação dírecta ou uma cadeia, alquileno linear ou ramificada, um linear ou cadeia ramificada arqueniieno ou alquinrleno uma cadeia linear ou ramificada; e cada RJ é uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquínileno uma cadeia linear ou ramificada. 29- 0 composto, de acordo com a Reivindicação N° .28 seleccionado de entre o grupo que consiste no seguinte; 1' - (3-aminopropil} espiro [ f uro [2,3[1,3] benzodioxole-7,3’ -ind.ol] -2 ' (1' H) -ona; 3-croro~N~ [3-(2'-oxospiro[furo[2,3-r] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-11 (2’ H) -il)propil]tiofeno-2-carboxamida; 84 Ν- [3- (2 ! -oxospiro [ furo [2,3-.f] [ 1,3 ] benxod.iox.Q.le-7,3 ' -doij-1' (2’ ff)-il)-propil]ciclopropanocarboxamida; N- [3- (2 1 -oxospiro [furo [2, 3 ™f] [1,3] benzodioxole-7, 3 * -do1]-1’(2"H)-il)propil]ciclobutanecarboxamida; 2-cIoro-iv- [3 - (2 ! - oxospiro [furo [2,3-f] [ 1,3]benzodioxole 31-indolj~1’(2'H)-ii)propil]nicotinamida; N-[3-(2'-oxospiro[furo[2,3-f ] [13]benzoclioxoie-7,3'-dol] -1 * (2 ! ff) -il) propil] ciclopentanocarboxairiida; 2.2- dimetil-N- [3-(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo-oxole-7,3 * - indol ] -1' (2Ή) -il)propil] propanamida; 2-(4-metoxifenil)-N- [3-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] nzodioxole-7,3* - indol] -1! (2 ? ff) - il) propil ] ace tarai da; 4-terc-butil-N- [3-(2 *-oxospiro[furo[2,3-f} [1,3]benzo-oxois-7,3'-indol]-1’ (2'fl) -il)propil]benzamida; 3.3- dimetil-2V- [3- (2 ' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzo-oxole-7,3'-indol]-1’ (2! ff) -ii)propil]butanamida; N- [3 - {2’-oxos piro[í uro[2,3-f] [ 1 ’ J- f ]benzodioxole-7,3 ’ ] -1 ’ (2 ! ff) -il) propi] ]bi feni1-4- car boxarnida; 3-meti. .-N-[3- (2’-ox ospiro[furo [z, 3-f] [ 1,3 ] benzod.iox indol] d ' (2 ' n ) - i I) r roprl]-i-be Π z o furano-2-carboxami 2-(benziloxi)-d-[3-(2!-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo-oxole-7,3'-indol]-1’ (2'fl) -ii)propil]acetamida; N- [3-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'- N-[3-(2!-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-dol ] -1' (2 * fí) -il) propiI ] -1,3-benzod.ioxole-5-ca.rboxaini.da; N-[3-(2’-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3*-dol]-1’ (21 ff) -il)propil]quinolina-2-carboxamida; 2tf- [3-(21-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-dol]-i’ (2! ff) -i1)propiI]-2-fenilacetamida; N- [3-(21-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-dol]-1'(2'ff)-il)propil]opil]piperidina-1-carboxamida; 85 2-metoxi- N~ \ 3- (2 í ti X o s piro[furo[2,3-f] [1,3]benz odioxole f 3 ’ - indol] -1' (2 ' ff-11 )pr o pi 1 ] acetamida; 4- (ciimeti iam ino) ... j$... [3- (2 ' -oxospiro[fur o [2,3-f] [ if 3] benzodioxole-/ , 3 ’ -índ ol] _ 1 f (2 * ff)-il)propil] benzamida i-etoxi-b -[3 - (2 ! -ox OSP iro [furo [2,3-f] [ 1,3]benze dioxole- 1 ? 3'-indol]-1' (2 ’ H-il ) pr O pi I]benzamida; 2-metil-A -[3 - (2 " -oxosp iro[furo[2,3-f] [ 1, 3]benze dioxole- ·' ? 3!-indol]-1' ! 9 * ΙΊ} i 1) P rop ±1 j \) Li L cl!i3.1110 cio f N~ [ 3 - (2 ! - 0X0 spir r', r uro [2,3 -f] [ 1,3]benz o d. í o x ole- 7,3'- Ί r' do1]-1* <2'ff) -li ) prc pi 1 ] ”2 -fe n oxia.ceta.mida i N- [3-(2’- 0X0 spir o [ f uro [2,3-f] [1,3] benz od.ioxoie- 7,3'- η τ dolj-1 ' (2 'ff) -il ) prc pil .1 qu rnoxalina-2-carboxamida; N-[3- (2 ! - 0X0 spir O i 1 uro [2,3-f] [1,3]benz odioxole- / y J-‘ " ir. dol]-1'(2'ff) -1.1 ) prc p i. 1 ] cí cl ohexanoca rboxami d.a; 4-fluoro- N~[ 3 - (2 Ϊ _0 xos oiro [ furo [ 2,3-f] [1,3]ben z odioxole 1 ? 3'-indol]-1' i O f V H) -i 1) p rop i1]benzamida; 2-etLl-N- [ 3- (2 ' - 0X0 spi ro [furo [2,3-f] [1 ,3]benzod ioxole- 1 / 3'-indol]-1’ { 9 ϊ H} -1 I) ρ rop i1]bufanamida; 2- {4-f.luc rof en.il ) -N -[3 - (2'-oxospiro[fu ro [2,3-f] [1,3] be nzodioxole- ’7 9 ϊ -índ ol ] ... 1 f (2'ff)-il)propil] acetamida f 6-cloro-A - [3 - (2 ' -ox OSP iro [furo [2,3-f] [ 1,3]benzo dioxole- ’η ! , 3!-indol]-1! (2 ' ff-11 ) pr o pi. I]nicotinamida; 2-fluoro- N~ [ (Z xos piro [ furo [ 2,3-f] [1,3]benz odioxole ! / 3'-indol]-1' / 9' f V ^ H~ 1 ) Pr opi 1]benzamida; N-[3- (2 ' - 0X0 spiro [ f uro [2,3-f] [1,3] benz odioxole- 7,3'- ir: dol]-1 ' (2 ! ff) -il } prc pi 1 ]-2 -fenilei clopropa nocarboxa mi da; 4-meti1-Λ -[3 - (2’ -ox 0 S Ό iro [furo [2,3-f] [ 1,3]benzo dioxole- '? 3'-indol]-1' (2 ' ff) -i i)p rop rl]benzamida]; 1-(4-fluc rof ení 1 ) -5 -metil-ff-f 3—(2 *-oxo spiro[fur o [ 2,3 - f ] r ,3]benzodiox ole -7 7 . f ? ·' nd.o I]-1’(2’.ff-il)prc pil]-Iff-p irazoie A ~ carboxamida; N-[3- (2 ' - 0X0 spir C·1 d. uro [2, 3-f ] [1,3] benz odioxole·· "7 2 f ... 1 y i n dolj-1 ' (2 ! H) -il ) prc pil ] -1 -benzofurano-5-c arboxamic cí ; 86 Ν- [3- (2 ! -oxospiro [ furo [2,3-.f] [ 1,3 ] benzodíoxole-7,3 ' -indoi] -1' (2 * fí-il)propil] -2,1,3-benzoxadiazole-5-carboxamida 2, 4-dicloro-N- [3-(2'-oxospiro[furo[2, 3-£] [1, 3 j benzodioxole-7,3’-indoi]-1 * (2 Ή)-il)propil]-benzam!da; 1 -metil-AT- [3- (2 ' -oxospiro [furo [2,3-f] [ 1,3] benzodioxole 7,3’-indoi]-1 * (2'fi-il)propil]-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxamida; 5-fiuoro-2-metí1-N-[3-(2 *-oxospiro[furo[2,3-fj [1,3] benzod.íoxole-7,3 ’ - indoi] -1 ’ (2 ' H-il) propil ] benzamida; 2-cloro-iV- [3 - (2 ' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole 7,3' -indoi] “1 ’ (2 * H) “11) propil ] isonicouina.rrd.da.; N-[3- (2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indoi]-1'(2!H-11)propil]-2,3-dihidro-l,4-benzodioxina-6-carboxami d.a; 5~met il-N-(2*-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indoi]-1’ (2' H-il)propil]isoxazole-3-carboxamida; N-[3“(2!-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indoi]-1’ (2 H) -il)propil]-l-benzofurano-2-carboxamida; .ZV- [ 3 - (2 ! - oxospiro[fu ro [2,3- f7 j [1,3]be nzodioxole-7,3 indoij -1 ' (2 5 ff) -11)propil] -1 -benz otiofeno-2 -c arb o x amida; N-[ 3- (2 ' - oxospiro[fu ro [ X , u “ f] [1,3]ben zodioxole-7,3' indoi] -1 ' (2Ή) -il)propil] „ o , 3-di liror o 1,2 b e η z o d i o x 1 n a - 2 carboxamida.; N-l 3- (2 ' - oxospiro[fu ro [2, 3- f} [1,3]ben zodioxole-7, 3! indoi]-I'(2'H- ii)propil]- 4™ (1 Η-ρ irazol-I-i 1) benzamida; 1,3-doure t il-,\- [3- (2 1 ~ 0 XOSPÍ ro[furo [2, 3-f] [1,3] benzodioxo1e-7 ,3'-indoi j- Ί * (2 1 H) -ri)propi1 ]-lH-pirazole- carboxamida; 4-metil-N- [3 - (2 ' - oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole 7,3' - indoi] -1 ! (2 ' H-il) propil] -3,4-di.hidro-2.H-l, 4-benzoxazin 7-carboxamida; N~ [3- (2 ' -oxospiro [furo [2, 3-f] [1,3] benzodioxole-·?, 3 * -indoi] -I ’ (2 ' H) -il) propil] quinoxalina-6-carboxairiida; 87 Ν- [3- (2 ! -oxospiro [ furo [2,3-.f] [ 1,3 ] benzodi. oxole-7,3 ' -indol]“1'(2’π)-il)propilj-2,3-dihidro-l-benzofurano-2-carboxamída; N-[3“(2!-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-1’(2 H)-il)propil]-2,3-dihidro-l-benzotiofeno-5” carboxamída; N~f3-(2'-oxospiro[furo[2,3- f ] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol] -1 * (2 ! ϋ) — i 1 ) propil] -2- (trifluorometoxi) benzamida; N— [3 - (2!-oxospiro[furo[2, 3-f] [1,3]benzodíoxole-7, 3'-indol]-1' (2’ H) -il)propil]pentanamida; N-[3-(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3*-indol]-1 * (2’H)-il)propil]heptanamida; 3-ciclopentil-W-[3-(21-oxospiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3’-indol]-1’(2'H-il)propil]propanamida; 9-oxo-N-[3-(2’-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-1,3'-indol]-1’(2'H-il)propil]~9H~fluoreno-4-carboxamída; N-[3-(2!-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3’- indo 1 O f ’ (2 ’ H) -iljpropil] -4- (tri flúor oniet il) benzamida; -di f iuoro-./V- [3- (2 1 -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzo- dioxole-7,3’-indol]-1 * (2' H) -il)propil]benzamida; 2,5-dimetil-N- [3-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo-dioxole-7,3'-indol]-1’ (2’ H-il)propil]-3-furamida; N-[3-(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1’(2H)-il)propil]-4-fenoxibutanamida; 7, 3 * - indol] -11 (2 1 H) -il) propil] -2- (trif luorometil) benza.rn.id N-[3-(2’-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol] -1' (2 1 H) -il) propil] -2 ··· (2-tienil) acetamida; 2-cioro-5-f iuoro-iV- [3- (2 * -oxospiro [ furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3 ' -indol] -1 ’ (2 ! ff) -il) propil] benzamida; 2V- [3- (2 ' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3 ] benzodioxole-7,3 ' - iol]-11 (2’H)-il)propil]-2-naftamida; 88 2- (4-clorofenoxi) -N- [3 - (2 ' -oxospi.ro [furo [2,3-f] [1,3] benzod.ioxole-7,3'-indol]-1'(2'fl)-il)propil]acetamida; 4 -dimetoxr-A/- [ 3- (2 ’ -oxospiro [ furo [ 2 3 -fj [1, 3 ] benzo-dioxole-7,3'-indol]-1 * (2'H)-il)propil]benzamida; 2-nf tro-fv- [3 - (2 ’ - oxospiro [furo [2,3 - f ] [1,3] benzodioxole 7,3'-indolJ~1’ (2* H) -il)propil]benzamida; oxospiro[furo[2, 3-f 2··· (4-clorofenil) -3-metii-iV 3 ] b -nzoaioxo. 4 ~ aníno -N-[ 3 - (2 ! - o xospirc i L u ro [2 ,3-f] 7,3’-in do 1 ] - 1 ' (2 ' H) - il) propr1. j ben za.rrd. d 3.} 3 f 4-dimetoxi -.d- [ 3- {2 ' - o x c spr ro[furo[2 r\ ... Ί *3 ϊ -indo 1 ] -1s í 2 ' H) - i 1 ) i") Τ' oprl } benz N- [3- (2 ' -oxo spiro[ furo [ 2, 3-1 ] [1, 3 ] ben indol]- Í ' (2 ' H) - i.]. )propi I ] - 5 H- c i.be nxo [ b, f]a carboxa mida. ; N- [ 3 - (2 ’ -0X0 spiro[ furo[2, "2 ... T ] [1, 3 ] ben -7,3' -indol ] -1! (2 * H) -il) propil] butanamida 1,31 b e η z o d. i. o x o .1 e indol]-1’(2'H)-il)propil]adamantano-1-carboxamida; 2- [ (2-í sopropx .1-5-meti lei cio) oxi] -N- [3 - (2 ! - oxospiro [ fu [2,3-f] [1,3] benzod.ioxoie-7,3 ' -indol] -11 (2 ' H) -ri) -propil] acetamida; N- [3—(2 *-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3 * -indol]-i’ (2' H) -i.1)propi.1]-3,5-bis(trifluorometi1)benzamida; 2-(2,5-dimetoxifenil)-N- [3-(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1, dioxole-7, 3 f -ino olj-1 ' (2 ’ H) -i D pr OP 2-cloro-Aí- [3 - (2 ! “OXOSp iro[fur o [ T· f 3- i.nd.ol ] -1 ' ( 9 * H) - i 1)prop il ] benz a.rr íd a.; 3-cioro-d- [3 - (2’ -OXOSp i r r\ ! τ' 1 Ί v- o [ 2 ; 3- indoi]-1'( 2 ' H- rl )propí 1] Denza mr da f i-cioro-N- [3 - (2- oxospi Γ 0 [ furo [2 ? — .<rr “ L rndol]-1!( 2 ' H-11 )propi 1] benza ;n i da r N~[3- (2'-o xo spi.r o [ furo [2 ,3-T [1 ]fo indol]-1*(2H-il)propil]hexanamida; 89 ci ι o x o j. e - Q .L. fluoro -A7- [ 3- (2'-oxospi ro [ furo[2,3- O f s ’- indo 1 ] -1 '(2'H-il)pro p i 1]benzamid ΟΓ' o-dV- [3 - (2’ -oxospiro[fu ro [ 2, 3 - f ] [ 1, 1] -1 ! (2 ' H- il )propil]acet am ida; spiro[furo| [2,3-f] propil. )-2,] spiro[furo| [2,3-f] indol]-ϊ'(2'E-i N~[3-(2"-c indol]-1 * (2!ϋ-il)propil]pirrolidina-l-carboxamida; 2-bromo-2,2-di.fluoro-Λτ- [3 - (2 ’ -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3 ' - indol ] -1 1 (2Ή) -il)propil] acetamida; 2 f 3, 5~t rif iaoro-Af- [3- (2 ’ -oxospiro [furo [2,3-f ] [1,3] benzo r\ v /*-. ! ... ' / 5 ϊ ... i y\ Π /*·-, ! j ... 1 ® / / ! il?... τ 1 'i η a ~ /*·-,i i ] hjn’'' 7 o rn ί r] o * Λ ·_ i f j.íí j -L \ i. 11 1 L / p 1 0' y J ί. | u 1 i ώ <_aí L L d. \„{. >_a / uoro-iV- [3 - (2 * -oxospiro [ furo [2,3-1} [1,3] benzodioxole 3 ! -i ndc 1 ] _ 1 ! (2' H) - i 1 )propil]-2 - ! t rifl uorometi1)benzamida; 5 — x-> ! oro-N- [ 3 ™ ^ O 5 oxospiro[f ij. r; Q [ x, .3 -f] [ 1 f 3 ] benzodioxole -p ϊ 3 ndo 1.1-1' (2 ! H) - il )propil]-2 - (trifl uorometi!)benzamida; A -[3 - (2'-oxo spiro Γ -C-, j~ "> p; _ f 1 [ 1,3] benzodioxole-7,3’- d.O 1 ] „ 1 * (2!H-il) propi .1] tio feno- O „ arbc xarrid.a; Λ -[3 -(2’-oxo spiro [furo[2,3- f] [ 1,3] benzodiox01e-7,3'- dol ] ... η ϊ (2 ' E) -il )prop il]morfoli na- 4-ca rb 0 x amida; 2 ( -naftil) -d-[3 - (2 ’ -oxosp iro [ f ur 0 [2,3-f] [1,3] benzo- oxol e-7 ,3!-indo i]-l ! (2 ' H) -11) p rop .1 j OCZO C cl.oui ciei ,· 2 -metil-lV- [3 oxospiro[f uro [ r, .3 -f] [ 1 f 3 ] benzodioxole 7,3'-indol]-1’(2!E-il)propil]propanamida; N- [3- [2’ - oxospiro[f aro [2, 3-f] [1,3]benzodioxole-' 7,3 indo1]- 1 ' (2 ! fí— i].) propil ] -íV-pr 0 Pior: iIpropanamida; .ir [3- (2’- oxospiro[f aro[2, 3-f] [1,3]benzodioxole-’ /, 3 ando 1] - 1 ' (2 ' E- 11)propil] -4-per. ti 11 0 n z 8.rnz ci 3. / 4,7,7-tr imetil-3-oxo-A!- [3 - (2’-oxospiro[ furo [ 2,3-f ] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1’ (2' H-il)propil]-2-oxabiciclo [2.2.1] heptano-l-carboxamida; 2-bromo-N-[3-(2’-oxospir indol] -11 (2 ’ íl-il) propil] furo[2,3-f] [1, Π Z 31111. Cl ci ? benzodioxole- 90 3- ciano-Af- [3- (2 ' -oxospiro [ furo [ 2,3-f ] [1,3 ] benzodioxole-7,3' -indol] — 1 ' (2 ' H-il) propilj benzamida; 4- crano~N~ [3- (2 ' -oxospiro [furo [2, 3-r] [ 1, 3 j benzodioxole-7, 3 ' -indol] -11 (2 ’ ff)-il) propil j benzamida; e N- [2- (2 *-oxospiro[furo[2,3-£] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol] -1 ’ (2 ' Η) - i 1) eti i ] -2- (trr f luorometoxr) benzamida. 30™ 0 composto de acordo com a Reivindicação N° .25 caracterizado por: j ser 0 e k é 1; Q é - 0 ~; R1 é -R3-N (R10) C (O) N (R10) R11 em que: cada R11J é heteroarilo; e cada RLI cicloalquilo, heterocíclico, hidrogénio, alquilo, ruo é hidrogénio, alquilo, c 1 c 1 o a ]. qu 11 a 1. qu. ilo, a. r ilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, -R*-0C (O) R'J, -R3-C (O) OR3, aralqurlo ou haloalquilo, aralquilo, heteroaríicq -R*-C {0)N {R4)R5, -R9-OR5, ou -R3-CN; -Rt ~C (0) R", -R5-N(R4)R5, e em que cada arilo, araiquiio, cicloaiquiio, cicloalquilalqu ilo, heterocíclico, heterociclilalquilo, heteroarilo e grupos heteroarilalquilo para Ri1' e R11 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais subst ituint.es seleccionados a partir do grupo consistindo de alquilo, cicloaiquiio, arilo, aralquilo, halo, halogenoalquilo, nitro, -co e heteroarilo; -Re-CN, -R°-0RJ, -Re-C{0)R3, Fd; Pt R 2b R/c e R/u são cada um hidrogénio; e R:u são cada um hidrogénio; RJ!5 e R;L, juntamente com o átomo de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, formam um anel fundido dioxolilo; cada R" e R° é independentemente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, 91 alcinilo, haloa.Iqu.iIo, alcoxi alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocíclico, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarilalquilo; ou quando Ry e R'J são, cada um ligado ao átomo de azoto mesmo, então Ri! e Ri juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão legados, podem formar um heterocíclico ou heteroarilo; e cada hl é uma ligação directa ou uma cadeia alquíleno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia aiquiieno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada. 31- 0 composto, de acordo com a reivindicação N°.30, caracterizado por ser seleccionado de entre o grupo que consiste no seguinte: 1- (4-flúoroleni1)“3“[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1, 3 j benzodioxole-7,3 ’ -indo.1 ] “1 ' (2 ! H-i.1) et 1.1 ] ureia; l-benzii-3-[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-1' (2 *H-ri)etil]ureia; 1-[2-(21-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1’(2’H)-il)etil]-3-(4-fenoxifenil)ureia; l-butil-3-[2-(21“oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1’(21H)-ir)etil]ureia; 1 "CÍ cic h. axil-3 - [2 o J „ v, osprr o [ iur o [2, 3-f] [1, 3]benzo- dioxoi ... n qd “ ! 7 ¥ - ind.ol ] -1 1 / 9 ϊ H) - i. Ί í pf i .11 ure .ί. a; 1 “0f ri- d - [2- (2 ¥ _0 xos piro [ furo [2,3- f] [1 ,3]benz odioxole 7 ο ϊ ... ndc 11- 1 ' (2 ' H) -li ) et il]urera; 1 -is opr o [2- (2 ! “0X0 sp ir o [furo [ Z f .J -f] [1,3 j benzo- dioxo] ϊ '2 - indol] -1 ! (2 ' Hj -i 1) e ti 1. j ure i a; 1 - [2 - (2 -oxosp iro [ fu ro [2 ,3-f] [1,3] benz odioxoi e-7,3*- indol] ... f (2 ' H } - i 1) e til ] ... ‘3 .1 ' -pro piiur Θ cL / 92 1-terc-buti1-3-[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzo-dioxoIe-7 , 3 ’ - indol ] -1' (2Ή) - il) et il] ureia; l-ciclopentil-3-[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,31 benzo-dioxole-7,3'-indol]-1 * (2 * H) -il)etil]ureia; 1-[2-(2!-oxospiro[furo[2,3-f][ 1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-1'(2'H-il)etil]-3-pentriurea; 1-[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1'(21ϋ—il)etil]-3-fenilureia; 1- (2-furí irnetil) -3- [2- (2 ’ -oxospiro [furo [2,3-f ] [1,3] benzodioxole-7,31-indol]-1’(2Ή)etil]ureia; l-hexil-3- [2 - (2 * -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxoie-7, 3 *-indol]-1 * (2 Ή)-il)etil]ureia; N- (f[2-(21-oxospiro[furo[2,3-f ] [1,3] benzodioxole-7,3 * -indol]-lf (2’H)-il)etil]amino] carbonil)glicinato de etilo; 1 - (3-metiIfenil) - 3- [2 - (2 ' - oxospi ro [ furo [2,3- f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2’H)-il)etil]ureia; 1-(4-metiifenil)-3-[2-(2’-oxospiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3’-indol]-i'(2!H-i. 1)etil]ureia; N- ({[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-I'(2’H-il)etil]amino}carbonil)-beta-alaninato de etrfo; 1- (4-cianofenil)-3-[2-(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1’ (2’H-il)etil]ureia; N-({[2-(2 *-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3 * -indolj-1’ (21 H) -il)etil]amino[carbonil)benzamida; 1-[2-(2!-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,31 -indol]-1'(21H-il)etil]-3-(2-feniletil)ureia; 1-(4-metilbenzil)-3- [ 2 - (2 ’ - oxospiro[f uro [ 2 benzodioxole-7,3'-indol] - -i ’ (2Ή) -rl)etil]u reia; 1- (2-metíIbenzil)-3- - [ 2 - (2 ! - oxospiro[i uro [2 benzodioxole-7,3'-indol] - -1 ’ (2 ' H) -il)etii]u reia; 93 1 (4-etrifenil)-3-[2-(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3 benzodioxole-7,3’-indol]-1'(2'H-il)etil]ureia; 1- {3-mefcoxifenil) -3- [2 - (2 ' -oxospi.ro [furo [ 2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1’(2'H)-il)eti1]ureia; 1- (2-fluoro- 5-metiIfení 1) -.3··· [2- (2 * -oxospiro[furo[2,3- f] [1.3] benzodioxole-7,3!-indol]-1' (2 * H) -il)etil]ureia; 1- (3-fluoro-4-inetilfenil) -3- [2- (2 ' -oxospiro [furo [2,3-f] [ 1,3]benzodioxoie-7,3’-indol]-1' (2 ' H) - il)etil]ureia; 1- (4-clorofeno1)-3-[2 -(2'-oxospiro[furo[ 2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1’(21H-il)etil]ureia; 2- metil-acrilato de 2-[ ({[2-(21-oxospiro[furo[2,3- f] [ 1,3 ] benzodioxole-7 , 3 ind.ol ]-1 1 (2 ' H) - i1)et ri]amino}carboni1)amino]etilo ; 1-[2 —(2 ?-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'- 4-[({ [2-(2’-oxospiro[f uro[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,31 -indol]-1’ (2 * H-il)etil]amino[carboni1) amino]butanoato de etilo ; 1-[4-(cianometil)fenil]-3-[2-(2 *-oxospiro[furo[2,3-f] [1.3] benzodioxole-7,3’-indol]-1’ (2’H)-il)etil]ureia; 1-(2,3-dihidro-lH-inden-5-i1)-3-[2-(21-oxospiro[furo [2,3- f] [ 1,3 ] be nzodioxole- ’7, '0 vJ indol]-1'(2 ' d) - il) et í 1 ] ur e 1 a; 1- (3-acet rlfenii)-3-[2 - (2 ! -oxospiro[ -C.,... j" o 3 “ f ] [ 1, D 7 ! ben z o d. i o x o 1 e - 7 ,3’-indol1-1’ (2 ! H) -il) etil] u rei a; 1-(4-acet il.fenil) - 3- [2 - (2 ’ -oxospiro[ furo[2, 3 ™ f ] [ 1, 3 ί benso d i o x o1e-7 ,3!-indol]-1' (2’ H-il)etil]ureia; 1-(4-isopropíifenil)-3 - [2 - (2’-oxospi ro[furo [2 , 3- _<rr Ί L ! [1,3] b e n z o d i o x o .1 e - 7 / J. 1 1 O .J. j -L (2 1 H)-11)etil] ureia; 1- (2-meto ] r") ít: r-| y j l. — p — ] 2- ( 2'-oxospiro [ furo[2 , 3 _ [1 ,3] b e η z o d í o x o 1 e - ’7 ,3'-indol]-1! (2 " H) -il)etil] ureia; 1- (4-meto xibenzil)-3-[ 2- ( 2’-oxospiro [ furo[2 , 3 .C7 Ί “ i- .] [1 ,3] ben z o d. i o x o 1 e - 7 ,3'-indol1-1’ (2 ! h) - .11) Θ C1. i ] !.'! Γθί α } 1-(4-meto xi-2-metilfen i 1) -3-[2-(2’-o xosp.iro [ f uro [2 ,3-f] [1,3]benzodiox ole-7,3’- indo i] 1 ' (2'H-il)e r i i ] u r θ 1 cl f 94 1- (4 -cloro-2-metil fenil)- -3- Γ O „ i 0 -oxospiro[furo [2, 3 - f ] benz odioxole-7,31 - indol]- -1 ’ (2f ff)- -il) eti 1 ] ureia,; 1- (3 --c 1 o r o - 4 - me t i 1 fenil)- . "2 ... [2- (2 -oxospiro[furo [. ^ f 3- r] j ben zodioxole-7,3' -indol -1 ’ (2 ! ff) -il)etil]ureia f 1- (3 pp7-j y -cloro-2-neri · f en Π ) - [2-(2 (2 * .ff) - - o x o s p i r o [ f u r o -il)etilj ureia; Γ ·Ό ! /. , 3- f: odioxole-7, 3 * - indol]- -1 · 1 - (5-cloro-2-metilfenil) -3- [2 - (2 * -oxospiro [furo [2, 3- f 1- (2-clorobenziI)-3-[2-(2’-oxospiro[furo[2, benzodioxole-7,31-indol]-1’ (2 ’ ff)-il)etil]ureia; 1-(1-naftil)-3-[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f ][1,3]benzo- Q -i ! p incioi] -1! (2 ' ff) -il) etil] ureia; 1-(2-naftil)-3-[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-2][1,3]benzo-dioxole-7,3’-indol]-1' (2’ ff) -il)etil]ureia; [ fur 1- (3-cioro -2-fluo rc feni1) — 3 - [2- (2’-oxospiro[ furo[2,3 -1] benzodioxc ; p ... '7 3 * -1 ndol]- 1 ' (2 ’ff)-il)etil]ure r ει; 1- [2 - (2 !-oxospiro Γ -Ç uro[2f 3- 1] [1,3]benzodioxole-/,3’- ] -1' [2- H-i 1) e t 1 j -3 -(5,6, ' í 8- tetrahidronafta leno-l-i I) i 1- (4 -terc- butrlfe ni :)-3-.: 2 - (2 ’-oxospiro[furo \ 2 f 3 f ] i 1,3 dioxole-7, 3'-indo 1] -i ’ (2 ! H) -i 1)etil]ureia; 1-(4-butil fenil)- 3- Γ O „ i Ο ϊ “ o xo spiro[furo[2,3- fj [1,3] dioxole-7, 3 ' - indo 11 — 1 f ( 0 5 E™ 1.1 )etil]ureia; 1-[2 - (4-et iifenr1 \ ^ til]-3 -Í. 2 - (2 ’ -oxospiro[fu ro [2,3 - f ] benzodioxo I e - 7, 3 ! -i ndol]- 1 ! i O 1 ff)-il)etil]ure ra; 1-(2,3-dih i.dro-1, 4- benxod p x.i n-6-il)-3-[2-(2 ! - oxosdí ro [2,3-1] [1, 3]benzo G I oxole- f ·:; ϊ -indol]-1·(2'ff) -il)etil J 4- [ ({ [2- (2 ' — o x o s p o[furo [2 -1] [1,3] benzod ioxole-7 a * : r ; r t ; .1. i. j aminojoenzoato de (2'-oxospiro[furo[2,3~ f] [1, indol]-1’ (2’ff-il.)etil]amii meti lo; 1-í2-etoxibenzii)-3-benzodioxole- /, 3 ’ - indol] -1' (2 1 Ji) -il) etil] ureia, 3]benzodioxo) .ndoll-l* (2*ff-il)etil]ureia; 95 1- (3 , 4-dimetoxifenil) -3- [2 - (2 ' -oxospi.ro [furo [2,3-f] [1,3 benzod.ioxo.Ie~ 7,3 ' -indol] -1 ’ (2 ' Η) - il) eti 1 ] ureia; 1- (3, 5-dimetoxífení 1) -3··· [2- (2 ' -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3 benzodioxole-7,3’-indol]-1'(21ϋ—il)etil]ureia; 1- (3-cloro-4-metoxifenil) -3- [2- (2 ' -oxospiro [furo [2,3-f] [ 1,3]benzodioxoie~7,3’-indol]-1’ (2 1 H) - il)etil]ureia; 1 - [ 4- (difluorometoxi) fenil ] -3 ··· [2- (2 ' - oxospiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,31-indol]-1' (2 * H) -11)etil]ureia; 1-[2-(difluorometoxi)fenil]-3-[2-(2'-oxospiro[luro[2,3-f] [ 1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-1' (2' H) - il)etil]ureia; 1-[2-(2’-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1 * (2'H-il)etil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]ureia; 1-[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3 * -indol]-1'(2'b—11}etil]-3-[2-(trifluorometil)fenil]ureia; 1-[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1! (2'b-ii]etil]- 3-[4-(trifluorometil)fenil]ureia; [luro[2,3-f][1,3] 1- (3,4-dlclorofenil)-3-[2-f benzodioxole-7,3 *-indol]-1’ (2 ’ H) - il)etil]ureia; - (2'-oxo spir o [ furo[2,3- f] [:. i-, 3] H) -il)et il] u reia; - (2'-oxo spir o[furo[2,3- fj [: 1,3] n) - .i 1} e r il]u r ei a; L ·-·- f -á ~ r j [ 1,3] benzodioxc ‘ 1. Θ ~ 7 d í _ • / arbonil) amino]benzo; ato de [2,3-f][ 1,3] benzodioxc d. e- 7 a * - . f arbonil) C amino] benzo; d t O de 1)etil]- 3- [2 - (2'-oxospi ro [ furo indol]-1 1 (2 ! h) - .11} Θ 01. i ] u re: i. a; iro[furo !* O O L -·- f s - -indol b e η z o d i o x o 1 e benzodioxole-7,3 ' -indol. ({ [2- (2 ' 0 L J—L Cf· f 2- [ ({ [2- (2 1 1,3]benzodioxole-7,3-indol]-1 ’(2'H)-il)etil]amino} carbonil)amino]]benzoato de metilo; 96 1- (4-bu. toxifenilo)- 3- [2- benzodioxole -7,3' -indol] -1 ' (2 1-(2-me toxi-4-nitro fenil í1,3]benzodi oxoie-7,3 ' ~i ndoi ] 1-bifen 11-2-11-3-[2 ( 0 ϊ _ benzodioxole -7,3'-indolj -1' (2 1-[4-me t i 1 - 3 - (t r i f 1 uorom [ furo [ 2,3-f] [i'31benaodi oxole u. I. v.. i.d. f 1- (2,4- diclorobenzi 1) - 3 - benzodioxole -7,3'-indolj -1' (2 1-(2-(2 '-oxospiro[f uro[2 indol]-1'(2 ' ϋ) - il) etil] - 3- [2- 1- [ 4 - f .1. uoro-2- {trdf luoro [furo [2,3-f] [1 , .3] benzodi oxole ureia; 1- (5-te rc-butil-2-metoxi [2,3-f] [1,3] benzodioxole 1-(2-(3 , 5-diinetoxif enil} [2,3-f][1,3] benzodioxole ί ϊ ·' / ^ 1- (9H-f iuoren-2-il) -3- [2 benzodi. oxo.l e -7,3'-indol1 -1 ’ (2 1-(9H-£ luoren-9-i1) -3- [2 benzodioxole -7,3'-indol] -1' (2 1- [2- (2 '-oxospiro [f oro [2 indol]-1’(2* H) eti 1 ] - 3- (3 ,4,5- 1-(dife nilrnetil) - 3- ;· O m / <p benzodioxole - 7,3'-indol] -1 ' (2 1 - [ 2 - (2 !-oxospiro[f uro [2 n; iijeu rj 3 {/.. 1- (2-bi feni. 1-4-i let il) -3 1 I; i J benzo cl i. oxo Ί p -3 s - -j ndoi ] 2 ' - oxospir o [ f uro[2,3- H- i 1)etil] ure r a; ... *3 .. [2- (2'~ 0X0 spiro[fu i! ; 2'H)-íi ) et il]ureia xos piro[furo[ 2,3-f] [1 H) - ri)etil ] n r Θ3. f etil)fenilj-3-[2-(2'-oxospiro -7,3'-indol]-1 * (2*H)-il)etil] [2- (2 '-ozospiro [ furo [ 2,3 - f ] [ 1, ’ π) - .ί. 1) e u i J. ] u rei a; ,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-(trifluorometoxi)fenilj ureia; metil)fenil]-3-[2-(21-oxospiro -1,3'-indolJ-1’(2’H)-il)etil] n i 1) - 3 - [2 - (2'-oxospiro [ f ur ndoi]- 1'(2!H)-il)etil] ure i. 11 ] - 3 - [2- (2'-oxospiro[ furo ndoi]- 1' (2 -H)-il)etil] urei (2 1 -oxospiro [furo [2,3-f] [1,3 1) - .r 1} e t i i ] u rei a; ;2 1 -oxospiro [ furo [2,3-f] [1,3 ?) -il) etil] ureia; i-f][1,3]benzodioxole-7,3’-rimetoxifenil}ureia; •oxospiro [furo [2,3-f] [1,3] 2) - il) etil] ureia; S-£} [1,3]benzodioxole-7,3'-ínoxifeni1)ureia; ;2- (2'-oxospiro[furo[2,3-f] . (2 ’ H) -il)etil]ureia; 97 1 2- (2 ! -oxospiro [ furo [2,3-.f] [ 1,3 ] benzodíoxole-7,3 ' -indol] -1' (2 ’ ff-i 1) et i 1. j - 3- (3,4 , 5, -trimetoxibenzi2) ureia; 1- (2-nitrofenil) ··· 3··· [2- (2 ' -oxospiro [ furo [2 , 3- f j [1,3] benzodíoxole-7, 3’-indol]-1 * (2!H)-il)etil]ureia; J- dm 3 ioen zoar oxo 1 -ri) - 3 ” [ 2 - (2 ' - -oxospi ro [furo [2,3-f] 1,3]benzodioxole-7,3' ”.i ncioí j ~ 1 ’ (21 H) -11) e t i 1]ureia; 1-[4-(dimetilamino)f snil ] - 3 - [ 2 - (2 -oxosp iro[furo[2,3-f 1, 3] benzodioxole-7, 3 ' - indol] -11 (2 *ií)-il) etil] ureia; 1- (2-fluorobenzil}-3-[2-(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodí oxole- 7,3'-indol ] -1 ' (2 ' H) -il)eti1]ureia; 1- (4-flu oro-3-meti Ifeni1)-3 -[2-(21-oxospiro[furo !1 3]be nzodrc V ;-\ ! C.\ — rl "x ? -t y rndoi]-1' (2 * H)-il)etil]ureia; 1- (3-flu orobenzil) -3-[2- (2 ' -oxospiro[furo[2,3-f] benzodioxole-7, 3'-indol]-1’(2 H)-il)etil]ureia; 1-(ciolohexilmeti1)-3-[2-(21-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3 bens odioxole- 7, 3 ! - indol ; ... ] ϊ (2’ li) - i 1) et i x J ureia; 1- (2-mel nii e fi r 1) — 3 - [2- (2 ’ -oxo spir o [furo [2,3-f J [1, benz odioxole- -7,3' -indol (2 ! tf)-i 1) et i 1]ureia; e 1 - [ 4 - ( 6 - unetr 1-1,3- oenz ot i azol - 2 - i. 3 ) fen.il]- 3-[ 2- (2 oxo s piro [ fure U2,3-f] [1, 3] be nzo drox ore- 1 ,3'-indol]- 1’ (2 32— 0 composto, de acordo com a Reivindicação K°. 1, caracterizado por: pelo menos um de J e K ser 1 e o outro é 0 ou 1; Q é - 0 - ; R1 é heterociclilalquilo ou heteroarilalquilo heterociclilalquilo em que o ou o grupo heteroarilo é opcionalmente substituído por um ou mais substituíntes seleccionados de entre o grupo consistindo de oxo, alquilo, halo, haloalquilo, cicloal·: luilo, cic] .oalquilalquilo, a IL b y aralauilo, heteroci clico, heterocicl i. .lalauilo, heteroa v i Ί c\ .l. 1. j. y heteroarilalquilo, -Rs-OR5, -R8-C (0) OR- 3, ~R3~N (R4) R8, -r8 o 0 1 98 N (R4)R5, -R3-N(R55C(0)R4, -R8-~S (0) I?,R4 (onde m é 0, 1 ou 2), -R8-CN ou -r8-no2; Rzd, Rzo, R^c e Rzd são cada um independentemente seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclico, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N (R4)R5, -N=C(R4)R5, -S (0)ffiR4, -OS (0)2CF3, -R8-C(0)R4; ~C (S) R4, -C(R4)2C(0)R5, -R8-C(0)0R4, -C(S)0R4, -R8-C (0)N(R4)R8, -C(S)N(R4)R8, -N(R8)C(0)R4, -N(R8)C(S)R4, -N(R8)C(0) OR4, -N (R5) C (S) OR4, -N(R5)C(0)N(R4)R5, ~N (R5) C (S) N (R4) R4, -N(R5) 8(0) nR4, -NÍR5) S (0)riN(R4)R5f -R8-S (0) RK (R4) R5, -N (R5) C (-NR5) N(R4)Rs, e -N (R')C(=N-CN)N(R4)R5, em que cada m é independentemente 0, 1 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou Ο . í e em que cada um dos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclico, heterociclilalquilo, grupos heteroarilo e heteroarilalquilo para Rzd, R"% Rz0 e RZd pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclico, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ~R8~CN', ~R8~N02, -R8-GR5, -R8-N(R4)R5f -S (0) itiR4, -R8-S (0)nN(R4)R5, -R8-C (0) R4; -R8-C(0)0R4, -R8-C(0)N (R4)R5, -N (R5) C (0) R4, e -N (R5) S (0) Í;R4, em que cada m é independentemente 0, 1 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; ou Rzd e Rzd, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente anexado, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, arilo, 99 heterocí clico e heteroarilo, e R/c e R'lQ são como definidos ac.i ma; ou R2iJ e Pfc, juntamente com os átomos de carbono do anel para que estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de eicloalquilo, arilo, heterocíclico e heteroarilo, e R/cí e PdG são como definidos CÍ C ίΐΐΙ3. .· ou 2ÍC e Rzu, juntamente com o átomos de carbono do anel ao qual eles estã.o directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicioad-quilo, arilo, heterocíclico e heteroarilo, e R4a e P.2:j são como definidos clC- ίΐΐΙΘ. f Rja, R5J·', RaG e R3° são cada um independen temente seleccíonado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, aicenilo, aicinilo, aicoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, eicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterocíclico, heterociclilalquílo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -~Ra-CN, -P..8-N02, -R8-OR8, -R8-N(R4)R5, -N=C{R4)R5, -.3 (0) TSR4, -0S(0)2CF3, -R8-C(0)R4; -C(S)R4, -C (R4) 2C (0) R8, -R8-C(0)0R4, -C(S)0R4, -r8-c (0)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N{R5)C(0)R4, -N (R5)C(S)R4, ~K(R-)C (0) OR4, -N(R5)C (S)0R4, -Ν' {R8} C (0} N (R4) R5, -N (R5) C {S) N (R4} RI, -N(R8)S(0)nR4, ”N (R8) S (0) nN (R4) R8, -R8-S (0) nN (R4) R5, -N(R8)C (=NR5)N(R4)R8 e -N (R5) C (N===C (R4) R8) N (R4) R5, em que cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; ou Rfa e RJg, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, formam um anel fundido escolhido a partir de eicloalquilo, heterociclico, arilo ou heteroarilo, e RJg e RJc: são como definidos acima; ou RaG e RaC, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, podem formar um anel 100 fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclico, arilo ou heteroarilo, e Rza e Rza são como definidos acima; ou Ri'z e R3d, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclico, arilo ou heteroarilo, e Rzc! e RfB são como definidos acima; ou cada Fh e Po é independentemente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclico, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarilalquilo; ou quando R4 e Rs são, cada um ligado ao átomo de azoto mesmo, então R'! e Rd juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, podem formar um. heterociclico ou heteroarilo; e cada R3 é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada aiquenileno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada; 33- 0 composto, de acordo com a Reivindicação N°.32, j ser 0 e k é 1; Q é -O-; R1 é heterociclilalquilo ou heteroarilalquilo em que o heterociclilalquilo ou o grupo heteroarilo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo de oxo, alquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclico, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-OR5, -R8-C(0)0R5, -R8-N(R4)R5, -R8-C (0) N(R4)R5, -R8-N(R5)C(0)R4, ~R3-S(0}i5R4 (onde m é 0, 1 ou 2) , -R8-CN, ou -r8-no2; Rzd, RzB, R2b e Rz são cada um independentemente seleccionado de entre hidrogénio, halo, alquilo ou -R8-0RJ; 101 R33, R33, R3° e RJ,J são cada ura .independentemente selecionados de hidrogénio, halo, alquilo ou -RK-OR3; ou R'íiJ e R;'c, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão direetamente ligados, formam um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterocíclieo, arilo ou heteroarilo, e R'e e RX; são cada um hidrogénio; cada Rv e RJ é independentemente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, aicenilo, alcinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocíclieo e heteroarilo; e cada Rb é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada. 34™ 0 composto, de acordo com a Reivindicação N°.33 caracterizado por: j s e r Q e k é 1; -n- RJ_ é heterocicliialqu: neterocíclilalquilo em que o opcionalmente substituído por seleccionados de entre o grupo 0 ou heteroarilai gu a. 1.0 o p o grupo heteroari Io 0 um ou ma is substitu. int es onsisti nd.o de oxo, alqi ui 1 O y halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocíclieo, heterociclilalquilo, heteroarilo. hete roarilar qu i ] - Ci f R “ ORh - R3- 1 (0) 0R°, “R (R-) R; , -R3-C ( N(R’ R5, -R3- N (R3 ) O (0 / R ’, -rh- S {0) / gRJ (onde m é 0, 1 c y Ί -j 9 \ CN, ou -R8-N J 2 .· r3% eí ; n2. e p2d 0 cl O C ci :la V m indepen dentemen sele ccionado de en tr e h rdrog é rio f li c .lo, ? irq uíro ou -R3-OR5; R33, R~ R3' Θ R33 ã.o ϋα -.0 Cl rn indepen dentemen sele cionados de hl dr ogé 1 .1. O , h alo .qui rc O u -R8-0R f ou R30 ε ; R"^ ju: mamente :om os átome C; de carbc no cio an ao aual ele b estão lormam um anel 102 fundido escolhido a par tl . r de drox O A. .L. O O LJ. tetrahidro furanilo, e Rlcl e ( R34 83 .O cada um h idroaéi C cL 0. ci R4 e R5 é rndeper lient? arm ente selec acionac io a partir de grupo constituído por hídj CQi génio, ai quilo, zi 1 c e η 11 o / alem lio. haloalquilo, ale 0} çiaiqulio, c i eloaiquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocíclico e heteroarilo; e cada R4 é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada, 35- 0 composto, de acordo com a Reivindicação N°.34, caracterizado por ser seleccionado de entre o grupo que 2 - [3 - (2 ! -oxospiro [furo [2,3-.f] [1,3] benzodioxole-7,3 ’ - indol]-1' (2 * H)”il)propilJ-H-isoindole-1,3(2R)-drona ; 2 - [2 - (2 Ϊ ... oxospiro[furo[2 A — t~ "j [1 , 3 ] benzodioxole -7 9 f ... ; indol j-1H(2· H) -11)etil]-IH-is cindo le ~ A- r 3(2H) -diona; 4 ! -bromo- 1 ’ - (pirid.i.n-2-i. Imeti 1) — n ·>' i (··, — C ·]_ ps γ· c, c -Q -> ro [benzo [1,2- b: 5,4 1 ] 0 ç furan-3,3'-indo f J ~ 2 1 / Ί \ · í T7\ n} 0113. f 5 ' -fluc ro -1' -{ [5- (triflu arome ti d 2-furil]meti 1} espiro [ furo 1.2,3 — i ] [1 ,3]benzodioxole c 7> Ϊ ' / '2 -i ndo 1]-2! íi'H)-c na l 5!-meti 1- 1 ' - { Í5 - (trifl.u.o romet 11 ) -2 -furi1]met11 J. ps s piro [ furo [2,3-f] [1 ,3]benzodroxole - 7,3 1 -i ndo 1 ] ~ 2 ’ (1 ’ H) ~o na 5-bromo -1 '-{ [5- (trifluor orne ti i) ... 2 - furil]metil} es oiro[1 benzo furano- -A f 3·-indol]-2!(1' n i x·, II / dm a; 4!-Meto xi -1' - í [5-ítriflu o r orne t í I) - 2-furil ] mie ti 1) 0 s o i .Γ 0 [ furo [2,3-f L 1, 3] benzo d. iox o 1 e - 7 3 * - ir do .1 ] -2 ' (1 ' H) -on m· / 7’-fluc ro -1 ' -{ [5- (triflu arome ti i) - 2-furil]meti 1} espiro [ furo 1.2,3 — 1 ] [1 ,3]benzodroxole ,6-difluorobenz c 7> Ϊ ' / '2 -i ndo 1] -2! (1'H)-c na l i. - í. [ -í - (2 i. i.) -1 Ll~~ 1, z , o rnazoi 4 esprr o[furo[ o f 3-f] [1,3]benzod ioxoi Θ ™ "/ o s '-indol]-2'( 1 * H)-ona 1'™{[6- (trifluorometii)p irí cii n- vJ " 0 1]metil}espi ro [ furo [2,3- f] [1,3] benzodioxole-7,3’ -indol] — 9 * (1 * ϋ)-ona; 103 1 3] ( 6-cloropiridin-3-iI) -raet.il ] espiro [furo [2,3-f] [1 benzodioxole-7,3'-indol]-2* (11H)-ona; 1' - (tetrahidro-2i?-piran-2-ilmetil) espiro [furo [2,3-f] (tetrahidrofurano-2-ilmeti 1) espirol [faro [2,3-[1,3] benzo d. roxo le -7,3'-indol ] -2' (1 ’ ff) -on '3·· / 1 ’ - (2 d -dihidro-1,4 -bens odioxr n-2-iimet rl) espiro[fur f] [i, 3 j benzodioxole / F -ir. Ό_ϋ ] -2' (1 ! H) ϋ Íi3.f 1 ' - [ ( 7- rn.etoxi.-2-oxo d u 'i S...LX ,4- rr zoxazin-3 -ri }meti 1]esp [ fure [2,3- f] [1 , 3 ] benzodi oxole ™ ’ > 3 1 - indol]-2' / 7 í R) -ona; 1 - [ ( 5- meti1-2-feni 1-2 3- 1,2 , 3- t r i a z o 1 - 4 -ri )meti 1]esp [ fure [2,3- f] [1,3]benzodi Γ\ V /d i Γ O -O o u· / y -d ϊ d · rndoi]-2' / f V — H) - ona; 1 ' - ( [ (triflaorome , - ·, 11 me111}e ro [ furo[2, oll) z. j. [1,3] b β η z o 'U .L oxoie-7,3!-i nd.o 1 ] „ O 5 ! 1 ϊ H)-ona; 1 ' - (3 /j y u-': -drh i.dro-2 H- e n z odr (d pi -Q -j r-j ™ Ί ~~ i.Irr .eti 1) esp.ir furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-21(1’H)-ona; 11 - (ΙίΓ+1,2,3-triazol-4-ilmetil)espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3’-indol]-2'(1!H)-ona; 1-[2-(21-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3' indol j -1 ' (2 ' Η) -il) etil] -líf-1,2,3- triazol - 5-carboxiiato d etiio 1-[2 - (2!-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' indol] -1' (2 * H) -il) etil] -1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato d. etrio; 11 - (1,3-tiazol-4-ilmetil)espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,31-indol]-2’ (13 H)-ona; 1 ' - [ (5- -cloro-] ™ Í-d£d7-; y o ti. en-3- -il)met: LI ] e £ ;pi .ro [furo[2,3 Ό" i'D n z o ou .oxore- 7 0 ' - -.· ~ ndc : i ] -2 ? / 1 f u\ ... ,· \ -J- J--L) d n a; 1 ' - (pii :idin-2- í irnet rl) espir ro[furo [2,3- - f ] [1 ,3]benzo- xl .1. tp -Ί V -indol[ 12' (13 H) - o n a; ].' - (pri :i.din-4- -i Irnet il) espzr ro[furo !' O O „ L -·- f s -f ] [1 ,3]benzo- 0 i. Θ ... 7 o -rndoi[ 1-2' (1 ' H) - ona; 104 1 ! - (pi rzdin-3-ί Imet il) e sp i r o [ f u.r p ; 2, 3 - f j [ -L / 3]ben z o ” dioxc i. 0 „ '7 o f s ’-indol]- O 5 ( Ή) -ona; 1 ' - [ 2 - (Ifí-pirro i -1 - il) e t i 1 ] espir C·' ! ru r o [ 2 9 ... f] [i, j i benze dí oxole- /,3’-in cl o 1 ] — 9 * (1 ! H) -ona; 1 ! -{ [4 -cloro-/- (tri. f lu oro me t i 1) q u. i no .]. in- 6-1 i]met i 1 Ί i espie o [ furo [2,3-f] [1 , 3 ] b enz odiox ole-7 , 3 ! m r ndo i]- 2’ (1 ' H) ™ o ri a 1 ' - [ (2 -meti!-1, 3 -1 i a z o 1 - 4 - i i) -me to ij spi ro[furo[ 2, 3 f\ [1,3] i.) 0 •Π iv q q roxole-7, ndo 1 ] — 2 ? (i ' H) v... na 1 ! - (1, 3-benzoti azol „ O „ i Imet il)espi r o [ f ur o [ 2 , 3 -./: ] [I ,3] benze d.i oxo.l e-7,3'-in d 0.1 j „ y f (1 ' H) ona / 1 ' - (2, 1,3-benzo t iad .9 a z o 1 - 4 - i Imet i. I ) e s P 2 -r- o [ f uro [2 9 / -d] [. Z ^ J 0 nzod Q V 0 0 ... r j ”··) ϊ · -s · — 2_ ndc 1.1-2 ' (1! H) ... p na ; 1 ! - (2, 1,3-benzo C1.3. Cl 2_ cl xl o 1 - 5 ~ ilmet il ) e Q p i r o i. r uro [ 2 9 f -f] [1,3] nzod 1. o x o i . Θ ~ 7 3 ’ -i ndc 1 ] - 2 ! (1 ’ H) — ,---- na 1 ' - [ {1 "ΙΠ01 .i. i. ™ 1H -1,2 O „ f s benzo t. .r: .1 a z O -i. -5 - r 1.) me t i I ] e ε pr ro [ furo 1.2 9 ... -#= f xj> .L ] í. -1- ; 3 J ΟΘίΊ zodi oxc ; p ... '7 .3 ’ - inde I] O ? / d, \ Ί * 2-, ) -ona í 1 ! _ r 2) „ |_ -d (li-i-pirro 1-1- il) prooi 1 ] esr ir f uro [ ^ f 3-f] [ 1, 3 j benze d.i oxo.l e-7,3 ’ -in dol ] -2 ’ (1 ! H) - o n a; 1 ' - [ (3 -meti 1-5- feni 1 ie o x a z o t-4-i 1.) met il] esp iro[fur p [. ^ r 9 " fi [1,3 ]benzodíoxole / 3 ' - í n dol] - 9' f (1 H) - ona f 1 ! - [ (7 -metoxi-2 -oxo -21: -cromen-4- il ) m Pt til ] 0 8 piro [ lu ro [2,3- f] [1,3 1 benzoeli. oxole ~ ! ! 3 ' - in do 1 ] - 9 * (1 H) - ona ? 1 ' - [2- V /5 L· j-. imet il- 1,3-d ioxar 0 “ O m i 1)etil "\ espi ro [ fur 9 9...01 ^ í — .! [1,3]benzodioxole-7 ,3!-indol]-2' (1’H)-ona; 1 ! -[(6-fluoro-4fl-l,3- benzodioxin-8 -il)metil]espiro[fure 2,3-f] [1,3]benzodíoxole-7 ,3'-indol]-2' (1 ! H) - ona; 1 ' -[(5-fenil-l,3-oxaz o 1 - 4 - i 1) me t i. I ] espiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodroxoie-7, 3 ' ---indo! ] ---2 ’ (1 1 H) -ona; 1' -(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodíoxole-7,3'-indol]-2'(1!H)-ona; 1’(piperidin-4-ilmeti1)espiro[furo[2,3-f][1,3]benzo-dioxole-7,3'-indol]-2’(11H)-ona; 105 4-íl)metii]espiro (1 ’ H) -ona; i-il)metil]espiro Hidrocloreto de 1'[(1-metilpiperidin furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7, 3'-indol]-2 Hidrocloreto de 1' [ (1-etilpiperidin _ndo[ [1,3 ] benzo; H.O J. O C -1. O .1 Θ to O t espiro [furo [2,3-f] [1, Hidrocloreto de metal]espiro[furo[2,3 1' [ (l-ciclobexilpiperidin~4-il) tnetil] ?]benzodioxole-7,3'-indol]-2 * (1'H)-ona; 1'{[1-ciolopropilmetil)piperidin-4-il] -£] [1,3] benzodioxole-7, 3 1 - indol] -2 1 (1Ή) -ona Hidrocloreto de espiro [furo [2,3-f] [1,3 Hidrocloreto de * [ (l-ciclopentilpiperidin-4-il)-metil] benzodioxole-7,3 ’ -indol ] -2 * (l'J?) -ona; 1'{[1-(piridina-3-ilmetil)piperidin-4-3 -dl [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]- 2’ (1 ’ H) -ona; Hidrocloreto metil[espiro[furo de 1 * { [1- (3-metilbutil) piper.idin~4-.il] 3-1] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-2' (1,H) -ona; Hidrocloreto de 11{ [1- (l-etilpropil)piperidin-4-il] metil[espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,31 -indol]-2' {11H) -ona; Hidrocloreto de 1'[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)metil] espiro [furo [2,3-f] [1,3] Ο θ Π zodioxole-7,3 ! - indol ] -2 ! ('1 ' H) - ; ti. f Hidrocloreto de 1 ’ [ (l-isopropilpiperidin-4-il) tr eti 1 ] espiro [furo [2,3-f] [ 1 r o ] bj, IP zodioxole-7,3'-indol]-2'(11H)- o n a; Hidrocloreto de lf í [1 -(piridin-2-ilmetil)piperidin- i-ri] metil}espiro[furo[ 2,3-f ] [1 ,3]benzodioxole-7,31-indol]-2! (1 ' H) -ona; Hidrocloreto de 1 f{ [1- (2-tienilmetii)piperidin- 1-ii] metil]espiro[furo[ ^ / ·._! 2- ] [1 ,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2! {1 ’ H) -ona; Hidrocloreto de 1 * -({1-[3-(metiltio)propi1]piperidin-4-il[metil)espiro[furo[2, 3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1'H}-ona; 106 Hidrocloreto de 1' { [1- (tetrahídro-2i?-piran-4-íl) piperidin-4-iI]meti1}espiro[furo[2,3-r][1,3]benzodioxole-7,3'-rndoi]-2’(1!H)-ona; Hidrocloreto de 1' - f[1-{3,3-dimetilbutil)piperidin-4-il] metiljespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1'H) -ona Hidrocloreto de 7-fluoro-1f-[ (1-isopropirpiperidin-4-11}-metil]espiro[f uro[2 f 3-£] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2! {1 Ή) -ona; Hidrocloreto de 1'-[(6-metilpiridin-3-i1)meti 1]espiro [furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-2' (1'H)-ona ; 1'-[(6-metoxipiridin-3-il)metri}espiro[furo[2, 3-f benzodioxole-7,3'-indol]2'(1'H)-ona; 1' - [ ( 6-cd orop j_ r; Q .L n - 3 - i 1. me t .1. 1 ] es oiro[furo [2 ' < -f ''S f ] í 1 r 3] benz Od.i.OXG 1 e - 7 / -·' i η d O J. "i — / J (1 ! H) -on a; Hidro c.lor eto de 1 ' - { í. 6 - (: iiir et i lam ino)piridin ... . ir] me til espi ro[fur o [2, 3 “ X j [1 ,3] 1.) 0 il ri o d. _ox ole >~7 3!-indol]-2 ? / · \ -1 ' H) -O na; H. r d r o clor eto dr ΐ 1 !~ [ { 6-; ror foi i n - 4-ilpiridin -3- -i1}me ti 1 espi ro[fur o [ 2, 3 - f} [1 ,3] .ΟβΠ Z od. .οχ ole 3'-indol]-2 ? / -\ - ' H) -o a B.; Hidro clor eto de 1 f (6 pir rol idin-1-iipi ri; lin-3- ri) metil]espiro[furo[2,3-i][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2 ! {i1H) -ona; 1 ’ - [ (5-meti. li soxazo 1.-4- il) met ri ] espiro [ furo [ 2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2'(1’H)-ona; 1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)espiro[furo[2,3-f] [1.3] benzodioxole-7,31-indol]-2!(1’H)-ona; 1 ' (2,1,3-benzoxadiazol.-5-i.lmetil) espiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2!(1'H)-ona; 1! [ (l-metil-lff-benzotriazol-6-il) j espiro [furo [2,3-f] [1.3] benzodioxole-7,3'-indol]-2’(1’H)-ona; 4-[(2 *-oxo-5,6-dihidrospiro[benzo[1,2-b: 5,4- b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]piperidina 1- carboxilato de terc-butilo; 107 > i r "i cl i n - 2-] 1 me tu ! ) -3,6-di rri d i.” 3 o ? „ f s nd.ol ] 2 ' (1 ' H) -ona; uo romet il)-2-furi i]rnetil } es; - 7, 3 ! -indol]-2! ! 1 í >-I) ™ Vi ^ L “ or orne ti 1)-2-furil 1 meti ].} — ^ 4- b' ] d.i furan-3,3' -indol] -2 ' Hidrocloreto de :omo-. ona; 11 -[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]espiro[furo[2,3-f[ [1.3] benzodioxole-7,3’-indol]-2’(1’H)-ona; 1 ’ - (2-furilmetiIo) espa.ro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3 ' -indol ] -2 ’ (1 ' H) -ona; 1'-(1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]— 2 5 (11 H)-ona; 1 1 - { [5- (3-clo.rofenil) -2-furil] rnetil [espiro [furo [2,3-r[ [1.3] benzodioxole-7,31-indol]-2 * (1'H)-ona; 1'-[(2-isopropil-l,3-oxazol-4-i1)rnetil]espiro[furo[2,í [1,3]benzodioxoie- .ndol] -2 ! (1 Ή) .a; 1 * — [ (1-meti 1-1 H-benzitnidazol-2-il) meti 1 ] espiro [ furo [2,3 3]benzodioxole-7,3'-indol]-2’(1’H)-ona; spiro [ furo 1’-[(2-oxo-1,3-benzotiazol-3í2H)-il)met: [2,3 - f) [1,3] benzodioxole-7,3 ’ - indol ] -2 * (1' H) -ona. 1 ' - [ (5-cloro- -2-tieni 1) niet: d. i -5 ' -r iuorospiro i f iro [2,3-f] ,3]bens odioxole- -7,3' -indol] -] tJl i O 1' - [ (5-cloro- •2-furil)metii . ]espiro[furo[2,3-r] [1,3] benzodioxole-7,3’-indol]-2' (1 *H)-ona; 1 * - [ (4-hidroxi-l ,2,2,6, 6-pentainetilpiperidin-4-il) rnetil espiro [ furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3 ' - indol ] -2 * (1 ' H) -ona; 1'-{[5-(2-clorofenil)-2-furil]rnetil[espiro[furo[2, 3-f' [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2!(1 Ή)-ona; 1'-[(5-meti1-2-furi1)metiI]espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2* (1’H)-ona; 1'-[(5-bromo-2-furil)metil]espiro[furo[2, 3-f] [1,3] benzodioxole-7,3’-indol]-2’ (1 *H)-ona; 108 1 ! „ / \ [7 •j c 1.0 ro-2 -t ien i1}met iljes p r 0 [ furo r 0 L --· f 3~ f] [1 F 3] dl 0X0 le ~~ F 3 ' - i 0:00.1 j -2’ (1 ’ H) -on a; 1 ' { r 7 — h i d roxi -5- (trifluc romet 11) - 2 -tie nii ]me t i i } es piro [2 F -9 f] [1, 3 ] be nzodi oxoie- 7, 3 ! - indo i] -2 ! ! * r.j) a. j -ona 1 ! -(( 5- (2- / + V r Íuor 0metil } reni 1) fu rano- 2-i D meti .1. ) ” 6 H- 0 [ b Θ Π z 0 f 11 r· 0 [ 6, 5-dj [ 1,3] du oxo te - 7,3 ' -ind oli n] ™ O 5 ona r 1 ’ [ (2 -c ior o-l, 3 -1 i a z 0 i - b r1)metil] esprr 0 [ f ur 0 i 9 O vd - f 1.) 0 fi z 0 cl oxo ] 0-7 ο ϊ _ r -> — ndol]~ 2 ! (1 ’ H) -0 na; 1 ! í 0 - ( tri fluo romet il)-2- tieni 1]meti1]e spi τ; η [fur 0 r ·ό L 0- i 3 - .00 nzo 0 1 oxo i rd ~ 7 f 3'-i ndol]- 2’ (1 ' H) -0 0 0 } 1 · -í [ 3- me t 0 x i - 0 " { L. Γ rfluor orne ti I) -2 -t ien i 1] me til} e sp iro [2 Λ — F f] [ L f 3 ] 0 '* nzodr Γ\ v .. 0· -u 0 e· Ί 7 ? - í y indo 1.1-2 ' / f V — H) -ona ,/i S -me ti 1-1 f_r r l i. 0 “ v ifluor ometr 1) -2 -fu ri 1 ] rr et 1 _L } 0 s pí 1,3] ' furo nzodioxoie-7,3'-indol]-2’(1’H)-ona; 5-(trifluorometil)-2-furil]metil}espiro ( 7 Ϊ iJ \ ... r- m m * \ d. 11 } vJíaCÍ / furo [ 2 f 3 - ff] [1,3]] 1*—({5—[4—(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il] metil}espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-2’ (1’H) -ona; 1’-(2-tienilmetil)espiro[furo[2,3-fj [1,3]benzodioxole-7,3* - indol] -2 ' (1' if) -ona; 5-[(2’-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2’n-.il)metil]tiofeno-2-carbonitrilo; 5-[ (2 --oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1’(2'-11)metil]-2-furonitrile; ) 2- fu ri 1] met i 1} es. piro[furo[2 " < — F ''S oi ] - 'd ! { ~\ ϊ EJ )-c na; op rr rdin ... ^ -ir ) me t i 1]espiro[fu ro / - f indo 1] -2 ’ (1 ' tf) “ ’ϋ I i 3. f 6- di ni dr Op dm-3 -iI)me til]e spi oi rd — 7,3' -r ndo -1 ] ~ 2 ’ (1 ’ H) -ona; cL '·,> ia z 0 z. 2- ri) metil ]espiro[fur f] [2,3-f][1,3]benzodioxole-/, 3 ’-indol]-2'(l’H)-ona; 109 1 ' - [ ( i “ p i. r i d.ín- 2 - i ]- píp er id.i η-4-.i 1 }metilj esp iro[furo 7, 3 ” f] [1, 'j benz od.ioxo.Ie ~~ f 3) Ϊ -ir ClO.l j ~ '(1'H)-ona ! 1 ' - [ ( i - f eni i - r - o- .L *71 peridin·· 4 - i I) metil]espir o [ furo[2 [. -i- f 3]benzo oxoi -b ? ndo i] -2 ' (1 ' H) - ona; 1 ' - <P idrn -2-1 irnet i 15 -6 - í f riflr y.) rometoxi)e spiro[1- ben zofuran o — 3,3' -rnd ol] - 2’ ( 1 f H) - 011 ei. f 1 ' - (2 “F iper rdrn -1 - i ii ) es piro [ i uro [2, 3-r] [1,3] ben zodioxo le ' -in ao 1 j -2 ’ (1 ' H) “ ’ϋ I i 3. λ 4 - [ 2 - (2 ' -ox OS pi ro [ f uro [2 i 3- f] U, 3 j 1) θ η z o ~~ ci i. o xole-7,3 indol]-1' (2 * Η) -il)etil]piperidina-l-carboxilato de terc-butilo; H 2 o r o cio: :eto de 1 ’ - (2-piper idrn 4 - i ietii)e spi y o fu ro r Z ? .J - f ] [1, 3 j 1 ) 0 O. odr 0X0 ] .-N _ *7 75 Ϊ — ' / '2 -r ndol 1 “2 ! (1' H)-c na; H i dl Y~ 7, c .1. o; 'eto de 1 ' Γ <p / c i e .1 op en ti 1piper: din -4- -i I \ } Pd Z i. 1] or spr ro [ fur o [ 2 '7 ™ -d J .1. j [1 , 3] benzodi ox o ! 0 — "/ O 1 • t s -ind.ol] ™ O 5 í 1 H) — r\ r- a i H idro cio: :eto d O 1 f - [2- ( 1- i s op ropi ipiperi din ... 4. ri i 1] 0 spi ro [ fur o [2( 3~f J ti ,3] benzodi ox ole- 7 75 Ϊ ' / z -indol] -2 ! / ·; \ H) “ ο Π a l H. L Ό J. O cio: :eto dr : 1 [2- (1 — C buti j rj -j -q ps y -j din -4- - i .1. ) et i 1] 0 spi r; 0 [ f u.t o [ 2, 3~ f_ J [1 ,3] benzodr ox ole- 7,3' -indol] -2 ’ / 1 H) -on a f H rdro cio: :eto de i ’ - { ·-) [ 1 - ( tetrahidro 2 H- pi- ^ 3 ΓΊ r, 1 1) P rpe din- 4-í ‘ Z et 11} esE iro[fur 2,3- f] [1 ,3]benzodi oxoie -7, 7 í zndo.l j _2 1 (1 ' H) - oria; 1’-(3-pirrolidin-l-ilpropil)espiro[furo[2,3- f} [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2'(1’H)-ona; 1'-(3-piperidin-l-ilpropil)espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3’-indol]-2 f (l* H)-ona; e 1 ' - [ (5-f luoro-ln-benzimidazol-2-i.i) neto. 1J espiro [ furo ί. O , 0 - f] [ 1,3 ] b e η z o d í o x ο I e - ’7, 3’-indol]-2 (1 ' H) - ona, 36- 0 compo s to, de aco. sdo com a Re ivindicaçã earac te ri zado por: pelo ίΠ0 nos um ;jp π 0 z sor 1 e o outro 0 0 ou 1; V- é - 0 -; 110 o ou heteroarilalquilo em que Fr é heteroeiclilalquílo ou heteroarilalquilo em que o heterociclilalquilo ou o grupo heteroarilo é opcionalmente substrtuício por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo de oxo, alquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocíclico, heterociclilalquilo, heteroarilo, ueteroariialquílo, -R8-0R1, -R8-C (0) OR5, ~R3~N (R4) R5, -R8-C (0) K(R4)R5, -R*-N(R5)C(0)R4, -R*-S(0)mR4 {onde m é 0, 1 ou 2} , -R3- CN ou -r8-no2; R/cl, PbG, rí0 e PbG são cada um independentemente seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterocíclico, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ~R8~CN, -R3-NC>2, -R8-OR5, -R8-N(R4)Rs, -NC(R4)Rs, -5 (0)KR4, -OS {0)2CF3, -R8-C (0) R4; -C(S)R4, -C (R4) 2C (0) R5, -R*-C(0)0R4, -C(S) 0R4, -R8-C(0)N(R4)R5, -C{S)N (R4)R5, -N(R5)C(0)R4, -N(R5)C{S)R4, -N{R5)C(0)0R4, -N(Rs)C(S)0R4, -N(Rs)C(0)N(R4)R5, -N(Rs)C(S) N(R4)Rs, -N{R5)S (0)nR4, -N(R5)S(0)nN(R*)R5, -R8-S(0)r,N(R4)R5, -N (R5)C(-NR5)N (R4)R5, e -N (R5) C (=N-CN) N (R4) R5, em que cada m é independentemente 0, 1 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou e em que cada um dos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterocíclico, heterociclilalquilo, grupos heteroarilo e heteroa.ri la.lqai lo para Rl% R^, RlG e R"3 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterocíclico, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarílalquilo, -R3-CN, -R3-N02, -R8-0R·', -R3-N (R4)R5, 111 -S<0)KR\ ~R8~S (0)riN(R4)R5f -R8-C{0)R4, -R8-C{0)0R4, -R8-C(0)N (R4)R5, -N(R')CÍO)R4, e -N (R5) S (0) nR4, em que cada m é independentemente 0, 1 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; RJ“ e RJ,J são cada um independentemente seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, beterocíclico, beterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rc-CN, -R^-NOa, -Rc-0R5, -R°-N ÍR4)R4, -N-C(R4)R5, -S (0) X(íR4”0S (0)2CF3, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -c (R4)2C(0)R5, -"R3-C (0) OR4, -C(S)0R4, --R3--C (0)N (R4)R4, -C(S)N(R4) R5, -N(R5)C(0)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(0)0R4, -N (R5) C (S) OR4, -N (R5)C(0)N(R4)R5, -N(R5)C{S)N{R4)R5, -N(R5)S(0)nR4, -N (R5) S (0) riN (R4)R5, ”R8”S (0) riN (R4) R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N (Rs) C (N-C (R4) R4) N (R4) R°, em que cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; ou RJo e RJL, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão ligado directamente, podem formar um anel fundido escolhido a partir de dioxolilo ou tetrahidrofuranilo, e RJ“ e RJU são como definidos acima; cada R‘: e R4 é independentemente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, alcoxiaiquiio, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclico, beterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarilalquilo; ou quando R4 e R4 são, cada um ligado ao átomo de azoto mesmo, então R4 e R4, juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclico ou heteroarilo; cada R8 é uma ligação directa ou uma. cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada; e 112 cada R9 é uma cadeia alquileno 1 rnea.r ou ramificada, ura linear ou ramificada cadeia alquenileno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada. 37™ 0 composto, de acordo com a Reivindicação N°.36, caracterizado por ser seleccionado de entre o qrupo que consiste no seguinte: 4 ' - (6-metoxiprridrn-3-11) -1' - { [5- (trifluorometil) -2-2’(l'fi)-ona; 4 * -[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-1'-{ [5-(trifluorometil )-2-furil]metiI}espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2 (11H)-ona; [benzo[1,2-b;5,4-c’j difuran-3,3!-indol]-2! (1'H)-ona; 1’-(piridin-2-ilmetil)-4’-pirimidin-5-il-5,6-dihidro-spiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1’H)-ona; 4'-piridin-3-il-l'-(piridin-2-ilmetil)-5,6-dihidrospiro [benzo [1,2-jb: 5, 4-jbf ] difuran-3,3 ! - indol] -2 ’ (1 ’ H) -ona; 4'-(3-furII}-1'-{[5-{trifluorometil)-2-furil]metil}-5,6-dihidrospiro[benzo[1,2-b:5,4-d!]difuran-3,3’-indol]-2'(i'H)- 4 ' - qu i η o 1 i n - 3 - i espiro[furo[2,3-f][1 3 ] ben (triflu orometil} - -2-fur.i ioxole- 7,3'-indo ] j _ ] me t i. i } H) -ona; 4 ' -pirimidin-5-il-1 ’ - { [5- (trifluorometil) -2···furil] metil} -5,6-dihidrospiro[benzo[1,2-b:5,4-rd ]difuran-3,3’-indol1-2’ (1 ' H) -ona; 4-[(2'-oxo-4'-pirimidin-5-ilspiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodroxore-7,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo; 4-[(5,5-dimetil-2'-oxo-5,6-dihidrospiro[benzo [: fc: 5,4-1) ’ ] difu.ra.n~3,3 ' - indol ] -1 ' (2 ' R) -11) -meti 1 ] piperidin; carboxilato de terc-butilo; 113 2· Hidrocloreto de 5, b-dimetil-11 - (piperidin-4-iIinetil) -dihidrospiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3’-indol]-21 [5 - ( tritluorome til) -2-fuu 1 -1 j : o r ° 2-b: 5,4”b’1difu ran-3,3 ! - indol ] ”2 ! (1 ΉΊ •U í w -dimetii-11 (piridin- -3-ilmetil)-5, 2-b: c Ί di fv. ran-3, 3 · indol]-2'(1'H) 0 - / x-· -diiri.et.ii-11 - (piridin- -2-ilmetil)”5, O: : d. f on 8.; Hidrocloreto dihidrospiro[benzo[1,2~b:5,4-b']difuran-3,3’-indolJ-2 * (1'H)-ona; Hidrocloreto de 1'-[(6-metilpiridin-3-il)metil]espiro [ furo [2,3- .£] [1, 3]benzodioxole-7,3 indol] -2 ! <l'fl)-ona; e 1 * -[(6-metoxipiridin-3-il)metil]espiro[furo[2,3-f] [1,3] bensodioxole-7, 3'-indol]-2'(1’H)-ona 38- 0 o o riposto, de ac xordo O O 0 a Reivínd -] ~ 'q -U CL Ο-, <_A '’_Z 2, ca .t: ac ter i za? do por: pel 0 mer i 0 S ! um cie j e k ser 1 Θ o outro é 0 ou 1; Q c ; -0- ; R1 é h eterocicl r 1 a 1Q u ilo o u he te roarilaiquil _o em cjue o b.01. β Γ o c i Lcl i iaIquilo on o grupo heter oarilo é oc icionalmen t Θ d; íJ.ÍD st iti lido ror um ou. m.a S 8 u. bstitu intes selec cion ados de entre o grupo consistindo cie oxo, alquilo, halo, haloalquilo, heterocíclico, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-OR5, -Rs-C(0)0R', -R8-N(R4)R5, -R8- C(0)N(R4)R5, -R&-N (R5) C (0) R4, -R8-S (0)mR4 (onde m é 0, I ou 2), -R^-CN ou -R°-N02; 00 00 r2c e R"'J são ca oc i um 1 .ndep >ende. selecciona do de eni ire o grupo cons tituido por hid a 0 g u. 10 o f Ca 'w 0 01 J__L C' e Ca -L 'w 0 01 J__L 0' e d w C·1 - ΐ 0 ,v li cl 0 0 f hâiOi haloalqueniio, haloalcoxi, cicloalquilo, cícloaiquíialquilo, 114 a. ri. Io aralquilo, araleenII o heterociclico heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -RK-CN, -r&-no2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, --N===C (R4)R4, -S (0)„R4, -os <0)2CF3, -R8-C (0) R4; -C(S)R4, -C (R4) 2C (0) R5, -R*-C(0)0R4, -C(S) OR4, -R8-C(0)N(R4)R5, -C(S)N (R4)R5, -N(R5)C(0)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(0)0R4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(S) N(R4)R5, -N(R5)S (0)nR4, -N(R5)S(0)í1N(R4)R5, -R&-S (0)riN(R4)R% -N (R5)C(=NR5)N(R4)R5, e -N (R5) C (=N-CN) N (R4) R5, em que cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; e em que cada um dos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclico, heterociclilalquilo, grupos heteroarilo e heteroarilalquilo para Rza, Eala, Rza e Eaa pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxí, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclico, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -K&-N02, -K&-0R5, -R&-N (R4) R5, -S (0) jftR4, -R8-S (0) fiN (R4) R5, -R8-C(0)R4, -R8-C(0)0R4, -R8-C (0) N (R4) R5, -N(R5)C(0)R4, e -N {RI} S (0} nR4, em que cada m é independeutemente 0, 1 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou O . Pda, R·513, Rj,: e R'5'1 são cada um independentemente seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclico, heteroci.cli.Ia.lquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Fr-CN', -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, ~N-C(R4)R5f -S (0)mR4, -0S (0)2CF2, -R8-C (0) R4, -C(S)R4, -0 (R4) 2C (0) R5, -'R3-C (0) OR4, -C(S) OR4, -R*-C(0)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R-')C(0)R4, -N (R5)C(S)R4, 115 -N(R5)C{0)0R4, -N (R (R4)R5, -N (R5) S (0) tiR4 (R/d C (::::NR4) N (R'1) R" e independentemente 0, :'5C(S5 0R\ -K(R5)C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N , -N(R5)S (0)nN(R4)R5, -R8-S (O) ,iN (R4) R5, -N -N(R5)C(N-C(R4)R5) N (R4) R4 f em que cada m é I ou 2 e cada n é independentemente 1 ou r·' -p. /-"i ; a Pd e Rn é independentemente seleccionado a pari grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alceni( aicinilo, haloaiquiio, alcoxiaiquilo, cicloaiquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclico, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarilalquilo; ou quando R4 e R" são ca.d.a ligado ao átomo de azoto mesmo, então R4 e R°, juntamente com o átomo de azoto ao quai eies estão ligados, podem formar um heterocíciico ou heteroarilo; cada F R é uma ligação directa ou um linear o- u ram i fica. d. o ie cadeia de alquileno, aiqueníi eno uma cacei; i iir lear ou :amifiçada ou uma cadeia linear ou ramificada aicr uínil eno; e cada Ri é uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada alqueniieno ou aiquinileno uma. cadeia iinear ou ramificada. 39~ 0 composto, de acordo com a Reivindicação N°.38, caracterizado por ser seleccionado de entre o grupo que consiste no seguinte: 5-bromo-1' [ (5-cloro-2-tienrl) metil] espiro [1-benzofurano -3,3 *-indol]-2 * (1 * ϋ)-ona; 1*-(piridin-3-ilmetil}-6-(trifluorometoxi}espiro[1-benzofurano-3,3'-indolJ-2’(1’H)-ona; /- Ό V trrf iuo rometox: _) - 1'- 1 [5 - (trifli ;orom etíi)-2-furil] me t il}« t, cg piro [i- benzofu. :an o-3,3' -indol] -2 ' (1 !H)-ona; T- fluo rom :] f Ο r·, ;:j r o de 2 * -oxo- 1 ’ - i [ ç- (ur i t irjoro met r 1.) “2 - f ur ri] me t i 1.} - 2 '-dib idrospi: oenzofurano-3,3'- ol ] -5 - rio 116 Hi d ΓΌΟ 1 n rp 1' n de 5-d-í rídi η-3-i Ί-1 *- - í [ 5 - (t rd f ] uorotne t. Ί 2-rur11]met rilespi ro[1-benzofurano-3,3 -indolj-2'(1'n)- on 3- (2 ' - O X O | [5- (trifluorometil) ·· 2-furil] metil}- 1 f dihicirospir o [ I-ben zofurano-"3, 3 f “indol ] - -5“il)-piperidina -1 carboxilato de terc-butilo; e Hidrocloreto de 5-píridín-i-il-l'-{ [5-(trifluorometil)-2-furil]metei} espiro[1-benzofurano-3,3’-indol]— 2 ° (1’H)-ona. 40™ O composto, de acordo de com a Reivindicação N°. 2, caracterizado por; j ser 0 e k é 1 ou 2; Q e -O--; R4 c. hidrogénio, 3.1 qui lo, aiceni 1 o, a icinilo, haloa iqu iic ; f arilo, ci cio alq ui lo. c i c 1 alquilo, f: P 1” p r o ar i lo, ti e t e r o c r c i i c 2 O y -F r-c (0) Rs, -Rs-C (0) OR3, -R8-C(0) N(R4)] ; , b (0) 2' -R-5, -Ri-S (0) er3 (o r ide m é 0, 1 ou 2) , -R”-0R3, -r3-ci \T, -R9 -P ( p ) (OR3)2, ou -F > d' ... pc [?/--( )R5; Rf d R'' f F d° e R2g sãc ; c ada um hidroc génio; R3a e 1 k3a 7 ;So cada um hi d y o q 0 n ί. o; p3r Pt r3c juntament Pt com 0 carbo; to áto mos do ΒΠΘ.ί 3.0 qual ele : 3 '· ast cL o drrectame ?nt e i ICJd. 0- Od; -L orrrtain um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heteroclclico, arilo ou heteroarilo; cada R4 e R4 é independentemente seieccionado a partir 0 gr UpO consti tuí <: io por hi .di :ogé nio, a 1 qu 1 .lo, alcen rio, alei ni lo, halc ralq U i i 0 ? ci 1c oxi ai qui -L O F cicloaiqu 1 — f cicl rq y., Iquil a 1 qu.r 1 ϋ / arilo, ara 1. qu. r 1. ϋ / heterocí cl ico, he te τ; o cicl 1 J_. 3. -i. CTU 1 | r\ f h Pt p 0 j; q y; p _} O , Pt heter •oari ia . 1 qu 11 o; o u qua ndo R4 0 . R" sâo, cac 1 ci um iigai io ao átomo de a zote me sm o '-J ? entã o R ~ θ Rb j untament e com O cl t- orno de azoto ao qual Θ1Θ S estão lig; ados ·, podem f r ) rma r' u.r a het erocíclico O LJ bete ro a.ri lo > e 117 cada R° é uma ligação directa ou uma cadeia, alquileno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada; e caída Bi’ é uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada. 41~ 0 composto da fórmula (I);

   ;j ser 0 e k é 1 ou 2; Ό(0)0— ou -N(R } C(0)-; Q e _C (R“‘) n—, — u (0) -, — Up2~, Rlc! é hidrogénio ou -0R5; n-.Du.tr 1, n-penti1, ilhexii, pi (—> o Ί ! O. d-- λ. λ. J__n p cicloalquilo, 1,1- "di aicj ini crc] L 0 0- -R6- C {« R1 é etilo, n-propil, 1-met 1,1-dimetiletil, 3-metíihexrl, 2-metilhexil laloalauilc cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclico, -Rv-C(0)RJ, Rb-C{0)0R\ -R8-C(0)N(R4)R5, -S(0)2-R5, "R9"S (0)^-R5 (onde m é 1 ou 2), -R3-0R% ~R&--CN, -R3-P (0) (OR5) ou -Rs-OR9-OR5, lilo substituídos Dor -C (0)N (Rt)R', onde: o, a.iqui.1 Ra é hidroaéni .lo ou a.ralquil R' é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, -RV-CN, -Rv'-0RJ, -RiP-N (R4) Rd, aril, araiquiio, cicloalquilo, cicioalquil- alquílo, heterociclico, heterociclilalquilo, heteroarilo, he teroar i 1 a i. qu 1 i. o; ou R° e Rq juntamente com o azoto ao qual eles estão ligados, formam um heterociclico ou heteroarilo; 118 em que cada arilo, aralquilo, cicloalquilo, c i c .1 o a 1 qu i. 1 a 1 qu i 1 o, h e t e r o c 1 c li c o, heterociclilalquilo, e que cada. arilo. heteroarílo grupos heteroarilo para e R' pode ;er opcionalmente substituído por um ou ruais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo de alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R°-CN, -Rh-OR'J, heterocícirco e heteroarilo, ou R1 é aralquilo opcionalmente substituído por uru ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo de -RB-OR% ”C(0) OR3, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, crano, arilo, aralquilo, heterocíclico e heteroarilo; ou R1 é -R9-N(R10)Rn, -R3-N (R12) C (0) R11 ou -R9-N (Ri0) C (0) N (Ri,J)RLi em que: cada RilJ é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou. heteroarilo; cada R11 é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocíclico, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroariialquilo, -R9-0C(0)R5, -R9-C(0)0R5, -R9-C (Q)N (R4) R5, -R9-C(0)R5, -R3-N (R4)R5, -R3-OR5, ou -Rs-CN; e R221 é hidrogénio, alquilo, arilo, araquilo ou -C(0)R3; e em que cad.a arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocíclico, heterociclilalquilo, heteroarilo e grupos heteroarilalquilo para RIU e Rii pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados d.e entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, ~RÍ~CN, -R8-0Rs, “R.3~C (0) Ri, heterocíclico e heteroarilo; ou R1 é heterociclilalquilo ou heteroarilalquilo heterociclilalquilo em que ο ου. o grupo heteroarilo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo de-oxo , alquilo, 119 11 C. O , haloa I qu í i o, C icloao quilo, cicl oalqu: ilalqi .j. J.. O g hl.J. f arai auilo, heteroc Ί i í co, heterocicli 1 a. ]. au d -1 o, heteroarílo, hete roarílai .quilo, RB-0R5, -R8-C(0)0 Á .· R3-N ( R4)R5, -r8-c {0) N (R'1) RJ, -r8-n (R~ ' \ r ! —' (0)R4, -R5~S (0) raR‘ (onde m é 0, 1 ou 2), R"% R":', RZl' e são cada um .independentemente . 00 JL p 11 í_l lo, haloalqu rio ru í 1 o, c i cloalquilalqu 1 lo m io, heterocíc1 ico eteroaril .alquilo, -R&- CN, :::C {R4)R5, "S (0);,R4, ... ( J seleccionado de entre e grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, t haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquíl· a r i "i. o, a. r a 1 qu d. lo, ar a. .1 heterocicl i. I ai qu i i o, heteroa r i. I o, R8-N02, -R4-OR5, -R3-N (R4)R5, (Q)2CF-ir -R8-C (0) R4, -C(S)Rh -C(Rd2C(Q)Rg -Ra-C(0)OR4, -C (S) OR.4, -R8-C(0)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N (R5) C (0) R4, -N{R5)C(S)R4, -N (R5) C (0) OR4, -R (R5) C (S) OR4, -N (R5) C (0) N (R4) R.5, -N {R.5) C (S) N (R4) RR -N (R5) S (0) ;1Rg -N(R-')S (0)r;N(R4)R'g -R8-S (0) nN (R4)R5, -N(Fr')C {=NR5)N(R4)R5, e -N (R5) C (=N-CN) N (R4) R5, em que cada m é índependentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 e em que cada um dos cicloalquilo, cícloaiquíiaiquiio, arilo, aralquilo, aralcenilo, heteroclclico, alcinilo, a 1 c o x i, h a. 1 O F loal.eoxi, c i c 1 o a .1 qu i 1 ·- f m;a iquí io, ara.lcen.í 1 o, quilo, heteroarii ; ~R3-OR5, -R8-N (R4) Rq ~3 , -Rs-C(0) GR4, -Rb-C (0 )'N heterociclíIaiquiio, heteroarílo e grupos heteroariIaiquiio para Pda, Rzlg R“c e Rzu pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substiturntes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, ale haloalquilo, haloalquenilo, ha crcloalquriaiquiio, arilo, ; heterociclíco , heterociclilal heteroarilalquilo, -R8-CN, -R3-N02, {0)PR.p -Rç-S(Q}nN(R4)R\ -R8-C(0)R' (R“*) R3, -N (R3) C (0) R% e -N (Ri) S (0) nR“, em que cada m é independentemente 0, 1 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; 120 ou R/a e R20, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão d.irectamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, arilo, heterociclico e heteroarilo, e Rza e RzU são como definidos 3C .1 ÍT:.d ^ com os 3 3 O mos de carbon o do a 3 θ 1 ane xadc >, podem forma r um cL nel tir c le cicloalquilo. 3.1 :r lo, Θ R2a Θ Rzo são como de f i. r ti dos com os 3 3 O mos de carbon o ci o 3 3 θ 1 ir Γΐ P /-S Μ ·~>- -r os, podem formar um cL nel tir C le cicloalquilo. 3.1 - 1 lo, Θ R2a Θ Rza são como de f i. r ti dos ou Rza e R2c, juntamente ao qual eles estão directamer. fundido escolhido a par heterociclico e heteroarilo, 3 C 3 ΓΓ:.3 } ou RZc e Rzd, juntamente para que estão directamente fundido escolhido a par heterociclico e heteroarilo, e Ri 3. C 3 Tf: 3. } K3 ", R R 11 selec C 3 ϋί 13010 entr e o gi alquí i. O f al c e n 1.1 ^ f al c i n i. 1 na 1 o a. 3 Cl :en i I o, ha loal C 0 xi, ( cl 31 3 0 í aralquilo. heter 0 C1 .eril a I qu i 1 Ci / heteroí ~R2~n; 02, -RR- OR8, -rh-í Ί d C}R1, "R8"C (0) R4, -C(S)R4, - c: í R4) vC C (0) N (R4 ) R5, -c (S ) N (R‘ Cr5, - C (0) Q R% ~N ( R5} C {í >} OR4 ~N (R5 N(R5) ; 2 (0 }3h -N (R 5) S (0) T- 3 (R4) N(R4)1 Ci -N (R5 )C (N ... /-< (R4) R indepenc ientemente í) ; 1, 0 "4 ou 2; O li R3a e ; RJ:q j unt ;amen te são cada um independentemente :upo constituído por hidrogénio, ..o, alcoxi, halo, haloalquilo, s i c 1 o a I qu i 1 o, c i e 1 o a I qu i. I a 1 qu i 1 o, aralcenilo, heterociclico, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, NÍRdRl, -N=C(R4)R5, -S(0)kR4, -OS (0) 2CF3, R5, -Rç-C(0)0R4, ~C (S) OR4, -R8- R5)C(0)R4, -N(R5)C(S)R4, -nír5) {0)N{R4)R5, -N{R5)C(S)N(R4)Rs, - -R8-S (0)nN{R4)R5, -N(R5)C (=NR5) í(R“)R';, em que cada m é 2 e cada n é independentemente 1 )m os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, formam um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclico, arilo ou heteroarilo, e RJC e RJU são como definidos acima; 121 C'· li Rlk' e R ’, juntamente com os átomos de carbono dO ΒΓΊβ.Ι ao qual e ies estão d i r e c t ame n t. e ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquiio, hetero cíclico, arilo oi i heteroari lo, e RJ" e RJU são como defir lidos ac f 01113- f tiLi R3c e R3d, ; juntamente com os átomos de carbono cio οπθ.Ι ao qual. 0 0 0 0 0 0 0 0 directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquiio, hetero ciciico, arilo ou heteroarilo, e R:,,i e R:'u são como definidos acima; cada R‘: e R" é independentemente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haioa.iqu.iio, alcoxi alquilo, cicloalquiio, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociciico, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarilalquilo; ou quando R4 e R~° são, cada um ligado ao átomo de azoto mesmo, então R4 e Rg juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociciico ou heteroarilo; cada Rá é uma ligação directa ou uma cadeia alquíleno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada; e cada R* é uma cadeia alquíleno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma. cadeia linear ou ramificada; sob a 10 rma de um e s teroi some ro. enant :ióme ro, tautc >me ro do mesmo G Li mi sti aras aest 0 S f ou urn sal Ivato ou G 0.0 u. V a do acet ato, f ο ΓΙΠΓ: ito ou .bei 1 z c ) a. t c do áif COCn L ou derivadc ami; ia c ie g: cupos funi crc Hâl S ei mi na do me smo .c ... _L o. J_ mace' aticament e ace itãv ei. 42™ C ;ompo s t o, de acoí :do com Ci _nd icação 1° .4 .1, caract .eri za.d.o por; 3 se r 0 < s k é 1 o U Z í· Q é ~C (Ria) H- ; 122 Pt3 é hidrogénio ou -OR-'; R1 é etilo, n-propil, 1-metiletilo, n-butil, n-pent: 1-drmetrletrl, 3-metiihexil, 2-metilhexii, alceni) cl _L 0 I i _L 1 ϋ i n ai·· 0 a1qu i10, arilo, cicloalquil cicloalquila 1. qu. r10, heteroa r 1 r 0, heterocíclico, -R°-C(0)F ^ f 1 \ c a 0 0 ~R1~ -C (0) N (R4) R5, -S (0) 2-R5, -R9-S (0):rR5 (onde m 0 0f 1 ou 2), t> 8 ... ^ .. -OR5, -RS-CN, " R " ? 1 !0) (OR5) 2, ou ~R9~-0-Rs-0R5; ]H^C" f R~ f R“ " e RZLi são cada um independentemen ;· 0 [U narqu . .1. O , .erocici ico, lo, -R- :-CN, 0) TSR4, -os O 80 ώ 1 C (S) seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, aiquiio, alceniio, alciniio, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalqueniio, haloaicoxi, cicloalquilo, ciclo; arilo, aralquilo, aralcenílo, 1 heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rç-N02, -R8-OR5, -R8-N (R4)R5, -N=C{R4)R5, (O2CF3, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(0)R5, -r8-c OR4, -R8-C(0)N(R4)Pr', -C (S)N (R4)R5, -N (R5) C (0) R4, -N (R5) C (S) R4, ~N (R5) C (0) OR4, -N (R5) C (8) OR4, -N (R5) C (0) N (R4) R5, -N (R5) C {S) N {R4) Rg -N(R5)S(0)riR4, -N{R5}S (0)X1N{R4)R5, -R8-S (0) nN (R4) R5, -N(R5)C (-NR5)N(R4)R5, e -N (R5) C (-N-CN) N (R4) R5, em que cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; e em que cada um dos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenílo, heterocíclico, heterociclilalquilo, grupos heteroarilo e heteroarilalquilo para R2", Bi3, R2g e R'1,3 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, alceniio, alciniio, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalqueniio, haloaicoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterocíclico, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -RS-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S (0),nR4, -R8-S (0) nN (R4) R5, -R8-C (0) R4, -R8-C(0)0R4, -R8-C (0) N (R4) R5, -N (R5) C (0) R4, e -N (R5) S (0) bi em que cada m é 123 independentemente Ο, 1 ου 2 e cada n é independentemente 1 ou ou Rfa e R^, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente anexado, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, arilo, heterocíclico e heteroarilo, e R/a e PéG são como definidos CÍ C Í-ÍlIcí .· ou R2íJ e Raa, juntamente com os átomos de carbono do anel para que estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicioa.lqu.ilOj ari.lo, heterocíclico e heteroarilo, e Raa e R2g são como definidos cie imã f ou Raa e Ra°j juntamente com o átomos de carbono do anel ao qual eles estã.o directamente ligados, podem formar um anel fund.ido escolhido a partir de cicioa.lqu.ilOj ari.lo, heterocíclico e heteroarilo, e Raa e R2d são como definidos acima; RJ“, Ri0, Raa e Rl° são cada um independ.entem.ente seieccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alceniio, alciniio, alcoxi, halo, haioalquilo, haloaiquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ari.lo, ara.lqu.ilo, aral.ceni.io, heterocíclico, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -RK-CN-R8-N02, -r8-or5, ™R8~N (R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)3R4, -OS {0)2CF3, -R8-CÍO)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(0)R5, -R8-C (0) OR4, -C(S) OR4, -R8-C(0)N(R4)R5, -C í S) N (R4) R4, -N(R5)C(0)R4, -N(R5)C{S)R4, -N (R5) C (0) OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N (R5) C (0) N (R4) R5, -N (R5) C (S)N (R4) R5, -N (R4) 3 (0) r,R4, -N(R5)5 (0)nN(R4)R5, -R8-S (0)nN(R4)R5, -N(R5)C (=NR5)N(R4)R5, e -N (R5) C (N=C (R4) R5) N (R4) R5, em que eada m é .independentemente G, 1, ou 2 e cada. n é independentemente 1 ou 2; ou Rla e R3U, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, formam um anel 124 heterociclico, fundido escolhido a partir de cicloalquilo, arilo ou heteroarilo, e R3C e R33 são como definidos acima; ou Ri3 e R3C, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterocíclico, arilo ou heteroarilo, e R'e e Ri3 são como definidos acima; ou R3C e R°'x, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, podem formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclico, arilo ou heteroarilo, e Fha e são como definidos acima; cada Pu e Pd é independentemente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, arcinilo, haloalquilo, alcoxiaiquíio, cicloalquilo, eicloaiquiiaiquiio, arilo, aralquilo, heterociclico, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarilalquilo; ou quando R4 e Ri são, cada um ligado ao átomo de azoto mesmo, então Pt e R°, juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclico ou cada Rfc é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada; e cada Rf é uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma cadeia iinear ou ramificada. 43~ 0 composto, de acordo com a Reivindicação N°.42, caracterizado por: j ser 0 e k é 1 ou 2; Q é -C (Rla) H- ; R13 é hidrogénio ou -0R~'; R1 é etilo, n-propil, 1-metiletilo, n-butil, n-pentil, 1,1-dimetiletil, 3-metiihexil, 2-metilhexil, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, 125 eicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroclclico, ~R2~C(0)Rf, -R8-C(0)0R5, -R8-C(0)N(R4)Rs, -S (0)2”R% ”R3”S (O^R5 (onde m é 0, I ou 2) , -R&-(I)R5, ~R8--CN, -R9-P (O) (OR5) 2, ou -R9-OR9-OR5; Ρο% RZLl, Rzc e Rzu são cada hidrogénio; RJ“ e RJC: são cada um hidrogénio; Pd14 e juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, formam um anel fundido escolhido a partir de cioloalquilo, heteroclclico, arilo ou heteroarilo; cada R.4 e R4 é independentemente seieccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, eicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroclclico e heteroarilo; cada Rb é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno irnear ou ramificada, um cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada; e cada R:i é uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma. cadeia linear ou ramificada. 44~ O composto, de acordo com a Reivindicação N°.43, caracterizado por; j ser 0 e k é 1 ou 2; Q é -C (Rla) H-; Pt4 é hidrogénio ou -OR”’; R1 é pentilo; R2a, R2iq R.2c e R2ci são cada hidrogénio; Pfa e Pfa são cada hidrogénio; RJ!5 e R·50, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual. eles estão directamente ligados, formam, um anel fundido dioxolilo; e seiecc ionado a partir de tio, alquilo, a 1 c e n r 1 o, aruDo constituído por hidro* 126 alcinilo, haloa.Iqu.iIo, alcoxi alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocíclico e heteroaríIo. 45“ 0 composto, de acordo com a Reivindicação N°.44, caracterizado por ser seleccionado de entre o qrupo que consiste no seguinte: I'-pentí1-6,7-dihidrospiro[indeno f5, 6-d] [1,3]dioxol-5,31-indol]-2' (1 * H)-ona; 1 ! -penti1 π · li 1 o r c r', ~~ í-s : h ~ espiro[indole-3,5’-nafto[2,3- d] [1, 3] di oxol ] -2 ( 1 u) - ona; e '•7 -metoxi- 1 f ™ pent i. i - 6, 7 -d.ihi d. rospiro[in .deno [ 6’ -d] [1, 3 ί çj -i oxo 1' ;7> ... ►q ‘5 ϊ ... ndo 1 ] -2 ? (1 ' H) ... r\r~, ,pj V-· J. J. d « 46 0 c composto, ck O O rd :do cc ,m a Rei vindica c lo N° 51, Cri rac r e r i z a do por ; j 80. r; 0 0 k é 1 0 Lí 2. / -C (0) -CF,· -c (( O Ò 1 -n(r8c(í )) R; 0 eti_ ί O / n-p ropil, 1 nie 0 1 ÇÇ L.. 1 Cl f n-but. í 1 ? n- pen t: Ll, 1 1 -d me t i 1 et i 1 , Z - -meti li iex i 1, 2-rr^t- : Ί hexi 1 al ppri i ’ ! ai cin -i .aloa .1 aui lo arilo, ci Loa ].qu í i Lo, •S (0) 2“R'j/ -R9-S (0) íaR° (onde m é O, JL OU 2) ! -R'-OK", -R“-UN, — R' —R (O) (O.K“j 2 OU _R‘_0~R’_0R<"; o cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterocí clico, -Rb-C (0) Rq -R3-C(0)0R5, -R8-C(0)N(R4)R·· ou 2), -Rl-OEp -I d-CN, -Rl R1 é aralquilo si abstituíd Rc é hidrogénio, a1qu rio. R ’ é hidrogénio, alquilo, (O: iRl, aril 0, -C (0) N {Ri CRd onde: ru aralquilo; e o ui ί Of -r9-cn, -r3-or5 Ί /-q j- ·- r c i c ; .10 a 1 qu i 10 h e t. e r • f q r·' ~ f'* j - iiaiqurlo ararqu 11< cicloalquilalquilo, heterocíc1icc heteroarilo, heteroarilalquilo; ou R° e R', juntamente com o azoto ao qual eles estão ligados, formam um heterocíclico ou heteroarilo; e em que cada ari cicloalquilalquilo, hetei aralquilo, cicloalquilo, .ico, heterociclilalquilo, 127 heteroarilo e grupos heteroarilo para R° e R' pode ser opcionalmente substituído por un ou irais substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R°-CN, ~RS~CR% heteroc.íclico e heteroarilo; ou R1 é aralquilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo de -R^-OR3, -C(O)ORt halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, arilo, aralquilo, heterocíclico e heteroarilo; ou R1 é -R9-N(R10)Rn, -R5-N (R12) C (0) R11 ou -R9-N (R10) C (0)N (Rll’)Rli em que: cada Ri0 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou heteroarilo; cad.a R'L' Θ hidroaénio, alquilo, haloarquiro cicloalqui lo, cicio > a 1 qu i 1 a 1 qu ilo, a.rilo, aralquilo heteroclci ico, i leterocícli .lai qu ilo, heteroarilo heteroaril alquilo, -~R9- -0C (0) R3, - R9-C (0) 0R°, -Ry- C (0) N (R4) R5, -R3-C(0) r5, -Rl-N (R4) R5, -R9-OR5, c )u -Rt-CIní; e R'z é : hidrogénio, alquilo, arilo, araquiio ou -C(0)RI; e ern. que cada arilo, aralquilo, cicloalquilo cicloal q u .i 1alquilo, he r e r o c .i c lico, heteroí cl clilalqailo heteroari1 o e grupos h e t e r o a r i 1 a .1 quilo para Ri,J e Ri! Dode se opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -Rb-CN, -R°-0R3, -Rb-C (0) Rh, heterocíclico e heteroarilo; ou R1 é heterociclilalquilo ou heteroarilalquilo em que o heterociclilalquilo ou o grupo heteroarilo é opcionalmente substituído oor um ou mais substituintes seleccic ·; o γ' pi p í de entre o grupo consistindo de oxo, alquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicioalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocíclico, heterociclilalquilo, heteroarilo, 128 heteroarilalquilo, ~R8~OR5, -R8-C{0)0R5, -R8-N {R4)R', -R8-C(0) N(R4)R8, -Rs-N (R8) C (0) R.4, -R8-S (0) jiíR4 (onde m é 0, 1 ou 2), -R8-CN ou -R8-N02; R"ia, RZJ, R2° e R4'1 são cada ura independentemente seleceionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alceniio, alcinilo, alcoxí, halo, haloalqurl.o, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloaiquiiaiquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heteroariIo, heterociclíco, —R8—CN, ~-R8~N02, -R8-OR5, ~R8~N(R4)Rs, -N-C(R4)R8, -S (0)mR4, -OS (0)2CF3/-R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C (R4) 2C (0) R8, -R8-C(0)0R4, ~C(S)0R4, -r8-c (0>N(R4)R5, --C(S)N(R4)R8, -N(Rs)C(0)R4, -N(R5}C(S)R4, -N(R5)C (0) OR4, -N (R8) C (S) OR4, -N(R5)C(0)N(R4)R\ ~'N íR8) C (S) N (R4) R5, -N ÍR5} S (0) ,R4, -N<R5)S(0)nN<R4)R5, -R8-S (0) nN (R4) R5, -N (R5} C (=NR5} N(R4)R8, e -N (R5) C (=N-CN) N (R4) R5, em que cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; e em que cada um. dos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, ara.lqu.ilo, aralcenilo, heterociclíco, heterocrciíiaiquiio, grupos heteroarilo e heteroarilalquilo para Fhq, R2lq R"lC e R2u pode ser opcionalmente substituído por um. ou mais subst i.turntes sel.ecci.onados de entre o grupo constituído por alquilo, alceniio, alcinilo, alcoxi, halo, haloaiquilo, haloalquenilo, haioalcoxí, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heteroclclico, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -RÇ-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S (0)SR4, -R8-S (0)r,N(R4)R5, -R8-C(0)R4, -R8-C(0)0R4, -R8-C (0) N (R4) R8, -N ÍR8) C (0) R4, e -N (R5) S <0) r,R4, em que cada m é independentemente 0, 1 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou ou Fla e R^, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente anexado, podem formar um anel 129 fundido escolhido a partir de cicloalquilo, arilo, heterociclico e heteroarilo, e RzC e R2u são como definidos
3. 3.C iiTici; ou Rz:' e R2:, juntamente com os átomos de carbono do anel para que estão directamente ligados, podem formar um anel. fundido escolhido a partir de cicloalquilo, arilo, heterociclico e heteroarilo, e Rz° e RztJ são como definidos acima; ou R2c e R2'j, junta.mente com o átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, podem formar um anel. fundido escolhido a partir d.e cicloalquilo, arilo, heterociclico e heteroarilo, e Rza e Rzu são como definidos acima; Rza, Rza, e R'° são cada um independentemente seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alceníio, alciníio, alcoxí, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, heterociclico, heteroci.ciila.iquiio, heteroarilo, beteroarii.alqui.io, -R0-CN, -R8-N02, -R8-OR2, -R&-N(R4)Rq -N=C(R4)R5, -S (0)reR4, -OS (0}2CF3, -R*-C(0)R4, “C (S} R4, -c (R4) 2C (0) R-q -R8-C(0}0R4, -C (S) ORq -R8-C(0)N(R4)R5, -C (S) N (R4) R5, -N (Rs) C (0) R4, -N (R8) C(S)R4, -N(R5)C(0)0R4, -N(R5)C(S)OR4, -N(Rs)C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N (R4)R4, -N(R5)S(0)oR4, -N(R5)S(0)riN(R4)R5, -R6-S (0) nN (R4) R5, -K {R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N (R5) C (N-C (R4) R4) N (R4) R5, em que cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; ou Rz° e Rze, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, formam um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heterociclico, arilo ou heteroarilo, e RzC e Rza são como definidos acima; ou Ri4 e R;'c, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, podem formar um anel 130 fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heteroclclico, arilo ou heteroarilo, e R°a e Raa são como definidos acima; ou R'íc e R3d, juntamente com os átomos de carbono do anel ao qual eles estão directamente ligados, podem, formar um anel fundido escolhido a partir de cicloalquilo, heteroclclico, arilo ou heteroarilo, e Rhcl e Rha são como definidos acima; cada R4 e R5 é independentemente seleccionado a partir de grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloa.lqui.lo, alcoxi alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroclclico, heterocicli.lalquilo, heteroarilo, e heteroarilalquilo; ou quando R* e Rs são, cada um ligado ao átomo de azoto mesmo, então Ra e Rd juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão legados, podem formar um. heteroclclico ou heteroarilo; cada R3 é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada; e cada Ff é uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma. cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma cadeia linear ou ramificada. 47™ 0 composto, de acordo com a Reivindicação N°.46, j ser 0 e k é 1 ou 2; Q é -C(0)-, -CF*-, -C (0) 0 — ou -N (R5) C (0) - ; R1 é etilo, n-propil, 1-met 1 let 1 lo, .n-butil, n-pentil, 1,1-dimetiletil, 3-metilhexil, 2-metilhexil, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, -~Ra--C(0)Rq -R8-C(0)0R5, -Rs-C (Ο) Ν' (R3) R3, -S(0)2-R5, -R3-S(0)mR9 {onde m é 0, 1 ou 2), -R8-OR5, -R8-CN, -Rs-P (0) (OR5) 2, ou -R9-OR9-OR5; R"d, R2u, r^u e R2L! são cada hidrogénio; R3a e R3a são cada um hidrogénio; 131 RzD e R' junta uriente com os átom< os de C • 3. rt) ono do cl Π Θ .1. cl qua. 1 e .1. e s Θ Ri ;ta.o drr ectamer ite ligados, f o .ma: m U: τι anel fundi d. e s c oihido cl partir de cic : 1 o a 1 qu i 1 o, h<: steroí sic] -1 w C·1 f ci - rilo o het eroaril O " (d1, id Cl R4 e R° é ; indeo endentement Θ s e 1 e ( s c i o n a d o a parti d.0 grupo c onsti tu: Ido po r hidrogén 1 c ' f & qu i. lo, ar cem lo aic inilo, haloal quilo, alcoxia' iq u i i o, cicloa iquilo cic loaiquí -L cl Iquilo, aril o, araiqu ii o . v-· f het erocicl j_ GO heteroariΙο; cada R8 é uma ligação directa ou uma cadeia alquileno linear ou ra.trd. ficada., um cadeia linear ou ramificada alquenileno cu alquinileno uma cadeia linear ou ramificada; e cada Ri é uma cadeia alquileno linear ou ramificada, uma cadeia linear ou ramificada alquenileno ou alquinileno uma. cac ie i. a linear ou ram i ficada.. 48- - 0 composto, c !.e acordo C0ÍÍ i a Reivindicação N ° , 4 7 , C cl Ί lacte irizado por: j s e r 0 e k e 1 Vi /- f Q é -C (0) -, -CF; ···, ~ C {0) o - C, TJ -N (R5) C (0) R1 é pentilo; Rz"f r2c, Rfc e Rza são cada hidrogénio; R β RJ'S são cada hid. rogénio; R R'c, juntamente com os átomo: s de carbono do anel ao QU cl 1 6 :les estão directame nte ligados. formam um anel fundido droxol iio; 0 RJ é independe irtir de v.. C. li Cl 11 ί„0ΐΓ:ΘΏ t.0 ΙρΘ.Ι. eccronado α pc grupo C O ] nstituído por hidrogénro, a 1 gu 1.1 o, a Iceniio, aierni Io, haloaiquiio, alcoxiaic guilo, ciclo alquilo, cícloaiquíialqnilo, arilo, araiquiio, heterocíclico e heteroarilo. 49~ 0 composto, de acordo com a Reivindicação N°.48, caracterizado por ser seleccionado de entre o grupo que consiste no seguinte; 132 1 5 —-Qúr nt: .ls prr O [ . .ndeno Γ 7 , b- d j [ -1- / 3]diox ole-5,3 ' -in do.le] - 'd ! ·"/ / t -’· / > \ ' ff, 6 ti.) -di ona 1 '"Pen tii ^ b 5 R- ti S j urro [ i nd ole " vJ f 5! -naftc [2,3-d] [ d J ]dioxol -2,8' ( 1 u 7 d. J.J. p ! 1 n] ~d i o n a; 8 >< J ! . ΓΊ uor o~~' --pent il í 8 ! -di nidro- 6’b-esp iro [ indole- a f t o [ x d !’ 3 j di ox r\ ! ] -2 (1 ff) - 011ci f 1 ’ -pe nt: .1- ò / -d. ihrdro -D ff-e s p ire [l,3-o 1.0X01.0 i U y O " isoqui no li I i 3- ~ ~ X ^ p 7 * “ im iole] - 2 ! Cf t V -j 1 r:i\ ™ a. diona; 0 1 5 __ ^ x i . S p iro [1 3-dio xo i f', Γ ^ í ~~ Ç' ]crome r·. o - R 7 ¥ - ind oie]-2' f 6(1 ’ ff, 7H) -diona. 50- 0 composto, de acordo com. a Reivindicação N° . 1 ou N° . 41, caracterizado por se destinar ao uso no tratamento, prevenção ou melhoria de uma doença ou de uma condição num mamífero seleccíonados a partir do grupo consistindo de dor, depressão, doenças cardiovasculares, doenças respiratórias, e as doenças psiquiátricas, e suas combinações; sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; OU u :.m sai, so l.v a to ou c ie.r.i V d. d ' o acetat. o, forma to ou benzo 8. U. 0 do álcc DO I OU de: rivaclo ami· 0.0 de grupe : s funcic :;nars amina do me sm -N -P armaceu ticamente ace i tá5 rei. 51- Um i compo stc b de acordo com a Reivinc íicação N°. 50, cara ter rizado -Q 0 r a. ref < ti y1 (' ia doen ça ou condição ser sele ccionada cL partir dO grupo consist indo de dor neur O pá tica, dor inflam. atória, dor vi: S G 0 Γ ci 1 ' dor do canc j_ O F dor de p ι.3..1..ίΓΐ .L. O ter a p ia, c l.o r 0 t ra.uma, d.or cr ri argica, oor de dent es, dor pc o '· aperató: 1' -Ί- ci. do r d.e par to, dor de trabalho de part 0 f bexiga U€ jurogéni • C CL / colite uic 1- O il ci. t o. v7 -ti ,.· dor cróni ci p dor pe. rsisterr ^ ” y dor m iedi 3. Cl cl perifericamente , dor medi a da C 0 Γ ruralmente, cefaieia, enxaqueca., dor de cabeça sir: rasai ce.í raleia de tensão, dor do membro fantasma, lesão do nerv pei riférico, e suas c: Dmbinações, 133 52™ Um composto, de acordo com a Reivindicação N°.50, caraterizado por a. referida doença ou condição ser seleccionada a partir do grupo consistindo de dor associada ao HIV, neuropatia induzida pelo tratamento do HIV, neuralgía trigeminal, neuralgia pós~berpética, eubinia, sensibilidade ao calor, tosarcoidosis, síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, dor associada a esclerose múltipla (MS) , esclerose lateral amiotrófica (ALS), neuropatia diabética, neuropatia periférica, a.rtr.ite, artrite reumatóide, osteoartrite, aterosclerose, distonia paroxistica, síndromes de miastenia, miotonia, hipertermia maligna, fibrose cistica, pseudoaldosteronismo, rabdomiólise, hipotiroidismo, a depressão bipolar, ansiedade, esquizofrenia, doenças dos canais de sódio relacionados com toxina, eritermalgia familiar, eritermalgia primária, dor rectal familiar, cancro, epilepsia, convulsões tónicas parciais e gerais, a síndrome das pernas inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroprotecção em condições .isquémicas causadas por acidente vascular cerebral ou trauma neural, taquicardia, arritmias, fibrilação atrial e fibrilação ventricular. 53~ Um composto, de acordo com a Reivindicação N°.1 ou N°.41, caracteri zado por se destinar ao uso no tratamento da dor através da inibição de fluxo de iões através de um canal de sódio e dependente da voltagem num mamifero; sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; benzoato anima do ou N ° .41, fluxo de voltagem Ou um sal, solvato ou derivado acetato, formato ou do álcool ou derivado amida de grupos funcionais mesmo farmaceuticamente aceitável. 54~ O composto, de acordo com a Reivindicação N°.1 caracterizado per se destianr ao uso na redução do iões através de um canal de sódio e dependente da 134 ro, ato do por um do ato do num mamífero; sob a forma de um esteroisómero, enantióme tautómero do mesmo ou misturas d.estes; Ou um sai, solvato ou derivado acetato, formato ou benzo do álcool ou derivado amida de grupos funcionais amina mesmo farmaceuticamente aceitável. 55™ Uma composição farmacêutica, caracterizada compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável e composto da. Rei vinda, oação N° . 1 ou N° .41; sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero mesmo ou misturas destes; Ou um sai, solvato ou derivado acetato, formato ou benzo do álcool ou derivado amada de grupos funcionais amina mesmo farmaceuticamente aceitável. de Lisboí 135