PT1752148E

PT1752148E - Fenetilsulfonas substituídas para o tratamento de doenças inflamatórias, infecciosas, imunológicas ou malignas

Info

Publication number: PT1752148E
Application number: PT06023050T
Authority: PT
Inventors: Hon-Wah Man; George Muller
Original assignee: Celgene Corp
Priority date: 1998-10-30
Filing date: 1999-10-19
Publication date: 2010-09-28
Also published as: EP1126839B1; ATE471718T1; DE69934708D1; HK1038696B; BRPI9915201B8; HK1038696A1; US6011050A; DK1752148T3; CY1107499T1; NO20012021L; AU1447200A; EP1752148A2; EP1126839A1; PT2305248E; CA2348993C; ES2343744T3; EP2305248A1; PT1126839E; EP1126839A4; DE69942532D1

Description

ΕΡ 1 752 148/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Fenetilsulfonas substituídas para o tratamento de doenças inflamatórias, infecciosas, imunológicas ou malignas" A presente invenção refere-se a fenetilsulfonas substituídas, substituídas na posição α relativamente ao grupo fenilo com um grupo 1-oxoisoindolino, ao método de redução dos níveis do factor de necrose tumoral α e ao tratamento de doenças inflamatórias e auto-imunes num mamífero pela sua administração e a composições farmacêuticas destes derivados.

ANTERIORIDADE DA INVENÇÃO 0 factor de necrose tumoral a, ou TNFa, é uma citoquina que é libertada principalmente por fagócitos mononucleares em resposta a vários imunoestimuladores. Quando é administrado a animais ou seres humanos causa inflamação, febre, efeitos cardiovasculares, hemorragia, coagulação e respostas de fase aguda semelhantes às observadas durante infecções agudas e estados de choque. Uma produção de TNFa excessiva ou desregulada tem sido assim implicada em várias condições de doença. Estas incluem endotoxemia e/ou síndrome do choque tóxico {Tracey et al. , Nature 330, 662-664 (1987) e Hinshaw et al. , Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; artrite reumatóide, doença de Crohn, DII (doença inflamatória intestinal), caquexia {Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} e Síndrome de Dificuldade Respiratória do Adulto (SDRA) em que foi detectada uma concentração de TNFa superior a 12 000 pg/mL em aspirados pulmonares de pacientes com SDRA {Millar et al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. A infusão sistémica de TNFa recombinante resultou também em alterações observadas tipicamente em SDRA {Ferrai-Baliviera et al., Arch Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)}. O TNFa parece estar envolvido em doenças de reabsorção óssea, incluindo a artrite. Quando activados, os leucócitos produzirão reabsorção óssea, uma actividade para a qual os dados sugerem que o TNFa contribui. {Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) e Johnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)}. Mostrou-se também que o TNFa estimula a reabsorção óssea e inibe a formação óssea in vitro e in vivo 2 ΕΡ 1 752 148/ΡΤ através da estimulação da formação e activação de osteoblastos combinada com a inibição da função dos osteoblastos. Embora o TNFa possa estar envolvido em muitas doenças de reabsorção óssea incluindo a artrite, uma ligação mais convincente com a doença é a associação entre a produção de TNFa pelos tecidos do tumor ou do hospedeiro e a hipercalcemia associada a malignidade {Calei. Tissue Int. (US) 46(Supl.), S3-10 (1990)}. Na reacção enxerto versus hospedeiro, níveis séricos aumentados de TNFa têm sido associados a complicações principais após transplantes alogénicos agudos de medula óssea {Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)}. A malária cerebral é uma síndrome neurológica hiperaguda letal associada a níveis sanguíneos elevados de TNFa e a complicação mais grave que ocorre em pacientes de malária. Os níveis de TNFa sérico correlacionaram-se directamente com a gravidade da doença e com o prognóstico em pacientes com ataques agudos de malária {Gran et al., N. Engl. J. Med 320 (24), 1586-1591 (1989) }.

Sabe-se que a angiogénese induzida por macrófagos é mediada por TNFa. Leibovich et al. {Nature, 329, 630-632 (1987)} mostraram que o TNFa em doses muito baixas induz a formação de vasos capilares sanguíneos in vivo na córnea de ratos e o desenvolvimento de membranas corioalantóicas em pintainhos e sugerem que o TNFa é um candidato para a indução de angiogénese na inflamação, cicatrização e crescimento do tumor. A produção de TNFa também tem sido associada a condições cancerosas, particularmente a tumores induzidos {Ching et al., Brit. J. Câncer. (1955) 72, 339-343, e Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (1985)}. O TNFa também desempenha um papel na área das doenças pulmonares inflamatórias crónicas. A deposição de partículas de sílica leva à silicose, uma doença de insuficiência respiratória progressiva causada por uma reacção fibrótica. Os anticorpos para TNFa bloqueiam completamente a fibrose pulmonar induzida por sílica em ratinhos {Pignet et al., Nature, 344:245-247 (1990)}. Demonstrou-se que elevados níveis de produção de TNFa (no soro e em macrófagos isolados) induzem fibrose em modelos animais de sílica e asbestos {Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. Verificou-se 3 ΕΡ 1 752 148/ΡΤ também que os macrófagos alveolares de pacientes com sarcoidose pulmonar libertam espontaneamente quantidades massivas de TNFa quando comparados com macrófagos de dadores normais {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990) } . O TNFa também está implicado na resposta inflamatória que se segue à reperfusão, denominada lesão de reperfusão e é uma causa principal de danos nos tecidos após a perda de fluxo sanguíneo (Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. O TNFa também altera as propriedades das células endoteliais e tem várias actividades pró-coagulantes, tais como a produção de um aumento na actividade pró-coagulante do factor tecidular e a supressão da via da proteína C anticoagulante, assim como a diminuição da regulação da expressão de trombomodulina {Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. O TNFa tem actividades pró-inflamatórias que, juntamente com a sua produção precoce (durante o estágio inicial de um acontecimento inflamatório) torna-o um mediador provável de lesão tecidular em várias doenças importantes incluindo mas não se lhes limitando, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral e choque circulatório. A expressão de moléculas de adesão induzida pelo TNFa, como a da molécula de adesão intercelular (ICAM) ou da molécula de adesão endotelial de leucócitos (ELAM), em células endoteliais, pode ter importância específica {Munro et al., Am. J Path. 135(1), 121-132 (1989)}.

Verificou-se que o bloqueio do TNFa com anticorpos monoclonais anti-TNFa é benéfico na artrite reumatóide {Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17 (2), 141-145} e na doença de

Crohn {von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109 (1), 129-135}

Além disso, agora sabe-se que o TNFa é um potente activador da replicação de retrovírus, incluindo a activação do VIH-1. {Duh et al., Proc. Nat. Acad Sei. 86, 5974-5978 (1989); Poli et al., Proc. Nat. Acad Sei. 87, 782-785 (1990);

Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J.

Immunol. 142, 431-438 (1989); Poli et al., AIDS Res. Hum. Retrovírus, 191-197 (1992)}. A SIDA resulta da infecção de

Linfócitos T pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH). 4 ΕΡ 1 752 148/ΡΤ

Foram identificados pelo menos três tipos ou estirpes de VIH; i.e., VIH-1, VIH-2 e VIH-3. Como uma consequência da infecção pelo VIH, a imunidade mediada pelas células T é prejudicada e os indivíduos infectados manifestam infecções oportunistas graves e/ou neoplasias invulgares. A entrada do VIH nos linfócitos T requer a activação dos linfócitos T. Outros vírus, como VIH-1, VIH-2, infectam os linfócitos T após a activação das células T e a expressão proteica e/ou a replicação desses vírus é mediada ou mantida por essa activação das células T. Depois de um linfócito T activado estar infectado com VIH, o linfócito T tem que continuar a ser mantido num estado activado para permitir a expressão dos genes do VIH e/ou a replicação do VIH. As citoquinas, especificamente o TNFa, estão implicadas na expressão proteica do VIH mediada por células T activadas e/ou na replicação do vírus, desempenhando um papel na manutenção da activação dos linfócitos T. Assim, a interferência com a actividade das citoquinas, tal como a prevenção ou inibição da produção de citoquinas, especialmente o TNFa, num indivíduo infectado por VIH contribui para limitar a manutenção de linfócitos T causada pela infecção por VIH.

Os monócitos, macrófagos e células relacionadas, tais como as células gliais e de Kupffer, têm também sido implicados na manutenção da infecção pelo VIH. Estas células, como as células T, são alvos para a replicação virai e o nível de replicação virai é dependente do estado de activação das células. {Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infeccion, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Verificou-se que as citoquinas tais como o TNFa, activam a replicação do VIH em monócitos e/ou macrófagos {Poli et al., Proc. Natl. Acad Sei., 87, 782-784 (1990)}; portanto, a prevenção ou inibição da produção ou actividade das citoquinas ajuda a limitar a progressão do VIH para células T. Estudos adicionais identificaram o TNFa como um factor comum na activação do VIH in vitro e proporcionaram um claro mecanismo de acção através de uma proteína nuclear reguladora encontrada no citoplasma das células (Osborn, et al., PNAS 86 2336-2340) . Esta evidência sugere que uma redução da síntese de TNFa pode ter um efeito antiviral em infecções pelo VIH, por redução da transcrição e, assim, da produção de vírus. 5 ΕΡ 1 752 148/ΡΤ A replicação virai de VIH latentes em linhas de macrófagos e células T na SIDA pode ser induzida por TNFa {Folks et al., PNAS 86,2365-2368 (1989)}. Um mecanismo molecular para a actividade de indução do vírus é sugerido pela capacidade do TNFa activar uma proteína reguladora de genes (NFkB) encontrada no citoplasma das células, que promove a replicação do VIH através da ligação a uma sequência génica reguladora (LTR) virai (Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. O papel do TNFa na caquexia associada à SIDA é sugerido por um nível sérico elevado de TNFa e níveis elevados de produção espontânea de TNFa em monócitos do sangue periférico de pacientes {Wright et al., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)}. O TNFa tem sido implicado em várias funções em outras infecções virais, tais como as do citomegalovírus (CMV), do vírus da gripe, de adenovírus e da família dos vírus do herpes, por motivos semelhantes aos anotados. O factor nuclear kB (NFkB) é um activador de transcrição pleiotrópico (Lenardo, et al., Cell 1989, 58, 227-29) . O NFkB tem sido implicado como um activador de transcrição em várias doenças e estados inflamatórios e pensa-se que regule os níveis de citoquinas, incluindo, mas não se lhes limitando, o TNFa, e também que seja um activador da transcrição do VIH (Dbaibo, et al., J Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad Sei. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad Sei. USA 1990, 171, 35-47; e Staal et al., Proc. Natl. Acad Sei. USA 1990, co > 9943-47). Assim, a inibição da ligação do NFkB pode regular a transcrição do(s) gene(s) de citoquina(s) e, através desta modulação e de outros mecanismos, ser útil na inibição de uma multiplicidade de estados de doença. Os compostos aqui descritos podem inibir a acção de NFkB no núcleo e serem portanto úteis no tratamento de várias doenças incluindo, mas não se lhes limitando, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, outras condições artríticas, cancro, choque séptico, septicemia, choque endotóxico, doença enxerto versus hospedeiro, condições definhantes, doença de Crohn, doença 6 ΕΡ 1 752 148/ΡΤ inflamatória intestinal, colite ulcerativa, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, ENL na lepra, VIH, SIDA, e infecções oportunistas na SIDA. Os níveis de TNFa e NFkB são influenciados por um ciclo de retroacção recíproco. Como mencionado acima, os compostos da presente invenção afectam tanto os níveis de TNFa como de NFkB.

Muitas funções celulares são mediadas por níveis de adenosina-3',5'-monofosfato cíclico (AMPc). Tais funções celulares podem contribuir para condições inflamatórias e doenças incluindo asma, inflamação e outras condições (Lowe e Cheng, Drugs of the Future, 17 (9), 799-807, 1992). Verificou-se que a elevação de AMPc em leucócitos inflamatórios inibe a sua activação e a subsequente libertação de mediadores inflamatórios, incluindo TNFa e NFkB. Níveis aumentados de AMPc levam também ao relaxamento dos músculos lisos das vias aéreas. O mecanismo celular principal para a inactivação do AMPc é o corte do AMPc por uma família de isoenzimas denominadas fosfodiesterases (PDE) para nucleótidos cíclicos (Beavo e Reitsnyder, Trends in Pharm., 11, 150-155, 1990). Há sete membros conhecidos da família das PDE. É reconhecido, por exemplo, que a inibição da PDE tipo IV é particularmente eficaz na inibição da libertação do mediador inflamatório e no relaxamento da musculatura lisa das vias aéreas (Verghese, et ai., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(3), 1313-1320, 1995). Assim, os compostos que inibem especificamente a PDE IV, exibiriam a desejável inibição da inflamação e relaxamento da musculatura lisa das vias aéreas, com um mínimo de efeitos secundários indesejáveis, tais como efeitos cardiovasculares ou anti-plaquetários. Falta aos inibidores de PDE IV usados actualmente a acção selectiva em doses terapêuticas aceitáveis. Os compostos da presente invenção são úteis na inibição de fosfodiesterases, principalmente a PDE III e a PDE IV e no tratamento de estados de doença por elas mediados.

Diminuir os níveis de TNFa, aumentar os níveis de AMPc e inibir a PDE IV constituem, assim, valiosas estratégias terapêuticas para o tratamento de muitas doenças inflamatórias, infecciosas, imunológicas ou malignas. Estas 7 ΕΡ 1 752 148/ΡΤ incluem, mas não se lhes limitam, choque séptico, septicemia, choque endotóxico, choque hemodinâmico e sindrome de septicemia, lesão de reperfusão após isquemia, malária, infecção por micobactérias, meningite, psoríase, insuficiência cardíaca congestiva, doença fibrótica, caquexia, rejeição de enxerto, cancro, doença auto-imune, infecções oportunistas na SIDA, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, outras condições artríticas, doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, ENL na lepra, danos causados por radiação e lesão alveolar hiperóxica. Esforços anteriores direccionados para a supressão dos efeitos do TNFa têm variado desde a utilização de esteróides como a dexametasona e prednisolona à utilização de ambos os anticorpos monoclonais e policlonais {Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383}.

DESCRIÇÃO DETALHADA A presente invenção é baseada na verificação de que certos compostos não polipeptídicos aqui descritos mais completamente diminuem os níveis de TNFa. Em particular, a invenção refere-se a um isómero (+) opticamente puro, um isómero (-) opticamente puro, ou uma mistura racémica de 2—[ 1— (3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-acetamidoisoindolino-1,3-diona. 0 composto é utilizado, sob a supervisão de profissionais qualificados, para inibir os efeitos indesejáveis do TNFa e da PDE IV. O composto pode ser administrado a um mamífero com necessidade de tratamento por via oral, rectal ou parentérica, isoladamente ou em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo antibióticos, esteróides, etc. 0 composto também pode ser utilizado por via tópica no tratamento ou profilaxia de estados de doença tópica mediados ou exacerbados pela produção excessiva de TNFa e PDE IV, respectivamente, tais como infecções virais como as causadas pelos vírus do herpes ou conjuntivite virai, psoríase, dermatite atópica, etc. 0 composto também pode ser utilizado no tratamento veterinário de outros mamíferos para além dos seres humanos 8 ΕΡ 1 752 148/ΡΤ com necessidade de prevenção ou inibição da produção de TNFa. As doenças mediadas por TNFa para tratamento, terapêutico ou profiláctico, em animais, incluem estados de doença tais como os mencionados acima, mas em particular as infecções virais. Exemplos incluem o vírus da imunodeficiência felina, o vírus da anemia infecciosa equina, o vírus da artrite caprina, o vírus visna e o vírus maedi, bem como outros lentivírus.

Numa primeira concretização, os compostos de isoindolinona da presente invenção podem ser preparados através da reacção de um anidrido ftálico apropriadamente substituído com uma etilamina substituída:

em que R1, R2 e R4 são hidrogénio, R3 é NHCOCH3, R5 é metoxi, R6 é etoxi e R7 é metilo, no produto final.

Os dois reagentes são simplesmente aquecidos juntamente, com ou sem um solvente e o produto é isolado e purificado por meios convencionais, tais como a cromatografia. Como R3 deverá ser amino na sulfona final, é muitas vezes desejável utilizar o correspondente composto nitro na reacção do anidrido ftálico com a etilamina substituída e, em seguida, converter cataliticamente a nitroisoindolinona resultante após a formação. Alternativamente, os grupos amino e outros grupos que possam reagir podem ser convertidos num grupo devidamente protegido.

Os grupos de protecção aqui utilizados referem-se a grupos que geralmente não se encontram nos compostos terapêuticos finais mas que são intencionalmente introduzidos em algum estágio da síntese, a fim de protegerem grupos que de outra forma podem ser alterados no decurso das manipulações 9 ΕΡ 1 752 148/ΡΤ químicas. Estes grupos de protecção são removidos num estágio posterior da síntese e os compostos que possuem estes grupos de protecção são por conseguinte importantes principalmente como intermediários químicos (embora alguns derivados também apresentem actividade biológica). Consequentemente, a estrutura exacta do grupo de protecção não é crítica. Descrevem-se numerosas reacções para a formação e remoção de tais grupos de protecção numa série de trabalhos de referência, incluindo, por exemplo, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e Nova Iorque, 1973; Greene, Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nova Iorque, 1981; "The Peptides", Vol. 1, Schrõder e Lubke, Academic Press, London and New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4a Edição, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgard 1974.

Um grupo amino pode ser protegido na forma de uma amida utilizando um grupo acilo, que seja selectivamente removível sob condições suaves, especialmente o benziloxicarbonilo, o formilo ou um grupo alcanoílo inferior que seja ramificado na posição 1 ou α relativamente ao grupo carbonilo, particularmente um alcanoílo terciário como o pivaloílo, um grupo alcanoílo inferior que seja substituído na posição α relativamente ao grupo carbonilo, como por exemplo o trifluoroacetilo.

Os agentes de acoplamento incluem reagentes tais como a diciclo-hexilcarbodiimida e o N,N'-carbonildiimidazole. 0 composto possui um centro de quiralidade e pode existir na forma de isómeros ópticos. Ambos os racematos destes isómeros e os próprios isómeros individuais, bem como os diastereómeros quando há dois centros quirais, estão dentro do âmbito da presente invenção. Os racematos podem ser usados como tal ou podem ser separados nos seus isómeros individuais mecanicamente ou por cromatografia usando um absorvente quiral. Alternativamente, os isómeros individuais podem ser preparados na forma quiral ou separados quimicamente a partir de uma mistura por formação de sais com um ácido quiral, tais como os enantiómeros individuais do ácido 10-canforsulfónico, do ácido canfórico, do ácido α-bromocanfórico, do ácido metoxiacético, do ácido tartárico, do ácido diacetiltartárico, 10 ΕΡ 1 752 148/ΡΤ do ácido málico, do ácido pirrolidono-5-carboxilico e semelhantes e, em seguida, libertando uma ou ambas as bases resolvidas, opcionalmente repetindo o processo, a fim de obter ambas ou cada uma substancialmente livre da outra, i.e., de forma a terem uma pureza óptica superior a 95%. A invenção proporciona ainda: a utilização da 2— [1—(3 — etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-acetamidoisoindolino-1,3-diona para o tratamento de uma doença inflamatória; a utilização da 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-acetamidoisoindolino-1,3-diona para o tratamento da asma, a utilização da 2- [1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-acetamidoisoindolino-l,3-diona para o tratamento de uma doença de reabsorção óssea e a utilização da 2-[ 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-acetamidoisoindolino-l, 3-diona para o tratamento de choque séptico, septicemia, choque endotóxico, choque hemodinâmico, sindrome de septicemia, lesão de reperfusão após isquemia, malária, infecção por micobactérias, meningite, psoriase, insuficiência cardíaca congestiva, doença fibrótica, caquexia, reacção enxerto versus hospedeiro, cancro, doença auto-imune, VIH, SIDA, infecções oportunistas associadas à SIDA, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, ENL na lepra, danos causados por radiação, lesão alveolar hiperóxica, doença inflamatória intestinal, sindrome de dificuldade respiratória do adulto, hipercalcemia, sarcoidose pulmonar, citomegalovírus, vírus da gripe, adenovírus, herpes, condições definhantes, ou lesões nos tecidos.

As formas de dosagem orais incluem comprimidos, cápsulas, drageias e formas farmacêuticas prensadas de formato semelhante contendo de 1 a 100 mg do fármaco por dosagem unitária. Soluções salinas isotónicas contendo de 20 a 100 mg/mL podem ser utilizadas para administração parentérica, que inclui as vias de administração intramuscular, intratecal, intravenosa e intra-arterial. A administração por via rectal pode ser efectuada através do uso de supositórios formulados a partir de transportadores convencionais tais como a manteiga de cacau. 11 ΕΡ 1 752 148/ΡΤ

As composições farmacêuticas compreendem, portanto, o composto da presente invenção associado a pelo menos um transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis. Na preparação destas composições, os ingredientes activos são geralmente misturados com, ou diluídos em, um excipiente, ou encerrados dentro de um transportador, que pode estar na forma de uma cápsula ou saqueta. Quando o excipiente serve como um diluente, pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que actua como um veículo, transportador ou meio para o ingrediente activo. Assim, as composições podem ser na forma de comprimidos, pílulas, pós, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, cápsulas gelatinosas moles e duras, supositórios, soluções injectáveis estéreis e pós estéreis embalados. Exemplos de excipientes apropriados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, goma arábica, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidinona, celulose, água, xarope e metilcelulose, as formulações podem incluir adicionalmente agentes lubrificantes, tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral, agentes molhantes, emulsionantes e agentes de suspensão, agentes de conservação tais como hidroxibenzoatos de propilo e metilo, edulcorantes ou aromatizantes.

As composições são formuladas preferivelmente na forma de dosagem unitária, ou seja, unidades fisicamente distintas adequadas na forma de uma dose unitária, ou uma fracção predeterminada de uma dose unitária para serem administradas num regime de dosagem única ou múltipla a seres humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. As composições podem ser formuladas de modo a proporcionar uma libertação imediata, sustentada ou retardada do ingrediente activo após a administração ao paciente, empregando procedimentos bem conhecidos na especialidade.

Os exemplos seguintes servirão para adicionalmente tipificar a natureza da presente invenção, mas não devem ser entendidos como uma limitação do seu âmbito, âmbito esse que é definido unicamente pelas reivindicações anexas. 12 ΕΡ 1 752 148/ΡΤ

Exemplo Comparativo 1 1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina

Adicionou-se n-butil-litio (17,5 mL, 2,5 M, 43,8 mmol) a uma solução agitada de dimetilsulfona (3,70 g, 39,4 mmol) em tetra-hidrofurano (350 mL), sob atmosfera de azoto a -78°C e a mistura foi agitada a 78°C durante 25 min. Adicionou-se hexametildissilazida de lítio (43,0 mL, 1,0 M, 43,0 mmol) em hexano a uma solução agitada de 3-etoxi-4-metoxibenzaldeído (7,10 g, 39,4 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) sob atmosfera de azoto num recipiente separado a 0°C. Após 15 min, adicionou-se eterato de trifluoreto de boro (10,0 mL, 78,9 mmol) à mistura resultante a 0°C. Após 5 min, adicionou-se esta solução à solução de sulfona a -78°C através de seringa. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura resultante foi então extinta com carbonato de potássio (32 g) e água (200 mL) . A mistura foi agitada durante 30 min e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extractada com acetato de etilo (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), salmoura (50 mL) e depois secas sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido sob vácuo e o sólido resultante foi agitado com éter (100 mL) e ácido clorídrico 4 N (100 mL) durante 15 min. A camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi extractada com ácido clorídrico 4 N (30 ml) . As camadas aquosas combinadas foram lavadas com éter (50 mL) , agitadas e arrefecidas num banho de gelo e o pH foi ajustado a 14 com hidróxido de sódio (5 N) . Esta solução foi extractada com acetato de etilo (3 x 100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL) e secas sobre carbonato de sódio e sulfato de sódio. A remoção do solvente sob vácuo forneceu um óleo que foi agitado com éter (20 mL) durante 20 min para fornecer uma suspensão. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com éter (20 mL) e em seguida seco num forno a vácuo para originar l-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina na forma de um sólido esbranquiçado (4,17 g, 39%): pf, 116,5-117,0°C; RMN 1H (CDCI3) δ 1,47 (t, J=7 Hz, 3H, CH3) , 1,92 (s lg, 2H, iVH2) , 2,91 (s, 3H, SO2CH3), 3,19 (dd, J=3,5, 14 Hz, 1H, CHH) , 3,36 (dd, J=9,3, 14 Hz, 1H, CHH) , 3,87 (s, 3H, CH3) , 4,10 (q, J=7 Hz, 2H, CH2) , 4,60 (dd, J=3,5, 9 Hz, 1H, CH) , 6, 83-6,93 (m, 3H, Ar), RMN 13C (CDCI3) δ 14, 75, 42, 42, 50,94, 55, 99, 63, 18, 64,44, 110,71, 111,67, 118,21, 135,55, 148,72, 149,09; Análise 13 ΕΡ 1 752 148/ΡΤ para C12H19NO4S Calculado: C, 52, 73; Η, 7,01; N, 5,12. Encontrado: C, 52,82; H, 6,69; N, 4,99.

Exemplo Comparativo 2 1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (N, N-dimetilaminossulfonil) etilamina

Preparou-se a 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(N,N- dimetilaminossulfonil)etilamina por um procedimento análogo ao do Exemplo 1 a partir de N,N-dimetilmetanossulfonamida (685 mg, 5,56 mmol) e n-butil-lítio (2,5 mL, 2,5 M, 6,3 mmol) em tetra-hidrofurano (90 mL) e 3-etoxi-4-metoxibenzaldeído (1,0 g, 5,5 mmol), hexametildissilazida de lítio (4,7 mL, 1,3 M, 6,1 mmol) e eterato de trifluoreto de boro (1,4 mL, 11 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) . O produto foi obtido na forma de um sólido branco (360 mg, 21% de rendimento) : pf, 82, 0-83,0°C; RMN 3H (CDC13) ; δ 1,48 (t, J=7,5 Hz, 3H, CH3), 1,91 (s lg, 2H, NH2), 2,88 (s, 6H, N(CH3)2), 3,05 (dd, J=3, 0, 13,5 Hz, 1H, CHií), 3,12 (dd, J=9,2, 13,5 Hz, 1H, CHií) , 3,88 (s, 3H, CH3) , 4,12 (q, J=7,0 Hz, 2H, CH2) , 4,61 (dd, J=2,9, 9,2 Hz, 1H, NC.H) , 6,83-6, 99 (m, 3H, Ar); RMN 13C (CDC13) δ 14,81, 37,42, 51,02, 56,03, 64,41, 110,74, 111,55, 118,35, 135, 97, 148,64, 148, 96; Análise para C13H22NO4S Calculado: C, 51,64; H, 7,33; N, 9,26. Encontrado: C, 51,41; H, 7,11; N, 9, 10.

Exemplo Comparativo 3 2- [1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]isoindolin-l-ona

Uma mistura agitada de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (100 mg, 0,37 mmol) e dicarboxaldeído 1,2-ftálico (49 mg, 0,37 mmol) em ácido acético (2 mL) foi aquecida a refluxo durante 15 min. A remoção do solvente sob vácuo e cromatografia forneceu um óleo que foi agitado com éter (2 mL). A suspensão resultante foi filtrada para originar 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]isoindolin-l-ona na forma de um sólido amarelo claro (100 mg, 70% de rendimento): pf, 130,0-134, 0°C; RMN XH (CDC13) δ 1,45 (t, *7 s=7 Hz, 3H, CH3) , 2,96 (s, 3H, CH3) , 3,70 (dd, *7=4,5, 14,7,

Hz, 1H, CHií), 3,86 (s, 3H, CH3) , 4,07 (q, J= 6,9 Hz, 2H, CH2) , 4, 25 (d, *7=16,5 Hz, 1—1 CHií) , 4,31 (dd, *7=10,3, 14,5 Hz, 1H, CHií) , 4, 46 (d, *7=16 Hz, 1H, CHií), 5,71 (dd, *7=4,5, 10,3 Hz, 1H, NCH) , 6,84-7,01 (m, 3H, Ar), 7,38-7,56 (m, 3H, Ar), 7,85 (d, *7=6, 9 Hz, 1H, Ar) ; 13C (CDCI3) δ 14, 65, 41,33, 46,27, 14 ΕΡ 1 752 148/ΡΤ 52,33, 55,95, 56,00, 65,56, 111,45, 112,28, 119,30, 122,85, 123,85, 128,13, 129,89, 131,80, 132,27, 141,26, 148,88, 149,62, 169, 09; Análise para C20H23NO5S Calculado: C, 61,68; H, 5,95; N, 3,60. Encontrado: C, H 61,68, 6,06; N, 3,62.

Exemplo Comparativo 4 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(N,N-dimetilaminossulfonil)etil]isoindolin-l-ona

Preparou-se a 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(N,N-dimetilaminossulfonil)etil]isoindolin-l-ona pelo procedimento do Exemplo 3 a partir de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(N,N-dimetilaminossulfonil)etilamina (150 mg, 0,49 mmol) e dicarboxaldeido 1,2-ftálico (67 mg, 0,49 mmol) em ácido acético (2 mL) . O produto foi obtido na forma de um sólido (142 mg, 69% de rendimento): pf, 165,0-167,0°C; RMN (CDCI3) δ 1,45 (t, J=7 Hz, 3H, CH3) , 2,86 (s, 6H, N(CH3)2), 3,58 (dd, J=4, 7, 14,4 Hz, 1H, CHH) , 3,86 (s, 3H, CH3), 4,08 (q, J=1 Hz, 2H, CH2) , 4,30 (d, J=16,5 Hz, 1H, NCHH) , 4.33 (dd, J= 9, 14,4

Hz, 1H, CHH) , 4,49 (d, J=16,5 Hz, 1H, NCHH) , 5,60 (dd, J=4, 7, 9,5 Hz, 1H, NCH), 6,83 (d, J=8,3 Hz, 1H, Ar), 6,98 (dd, J= 2, 8,3 Hz, 1H, Ar), 7,06 (d, J= 2 Hz, 1H, Ar), 7, 37-7, 56 (m, 3H,

Ar), 7,84 (d, J= 7 Hz, 1H, Ar), 13C (CDC13) δ 14, 69, 37,31, 48,64, 49,73, 52,91, 52,95, 64,54, 111,31, 112,46, 119,29, 122,76, 123,72, 128,03, 130,67, 131,55, 132,75, 141,26, 148, 73, 149,39, 168,63; Análise para C21H26NO5S Calculado: C, 60,27; H, 6,26; N, 6,69. Encontrado: C, 60,04; H, 6,10; N, 6,62 .

Exemplo Comparativo 5 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfonil]isoindolino-1,3-diona

Agitou-se uma mistura de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (200 mg, 0,73 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (80 mg, 0,95 mmol) em acetonitrilo e água (2 mL cada) sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 2 minutos. Adicionou-se à solução resultante N-etoxicarbonilftalimida (170 mg, 0,78 mmol). Após 17 horas, a solução resultante foi agitada com ácido clorídrico (2 mL, 4 N) e água (30 mL) à temperatura ambiente durante 30 minutos. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi lavado com água (2 X 25 mL) e seguidamente seco durante a noite numa estufa de vácuo (60°C, <1 torr) para originar 2-[ 1-(3-etoxi-4- 15 ΕΡ 1 752 148/ΡΤ metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]isoindolino-1,3-diona na forma de um sólido (206 mg, 70% de rendimento): pf, 151,0-152, 0°C; RMN 3H (CDC13) ; δ 1,46 (t, J= 6,9 Hz, 3H, CH3) , 2,84 (s, 3H, CH3) , 3,78 (dd, J=4,8, 14,4 Hz, 1H, CHH) , 3,84 (s, 3H, CH3), 4,10 (q, J=7 Hz, 2H, Cfl2), 4,54 (dd, J=10,l, 14,4 Hz, 1H, CHH) , 5,90 (dd, J=4,8, 10,1 Hz, 1H, NCH) , 6,83 (d, J=8,5

Hz, 1H, Ar), 7,11-7,15 (m, 2H, Ar), 7, 67-7, 73 (m, 2H, Ar), 7, 80-7, 84 (m, 2H, Ar), RMN 13C (CDC13) δ 14, 63, 41,49, 48,84, 54,82, 55,89, 64,45, 111,43, 112,50, 120,43, 123,51, 129,56,

131,58, 134, 17, 148,57, 149,63, 167, 80; Análise para C20H21NO6S

Calculado: C, 59,54; H, 5,25; N, 3,47. Encontrado: C, 59,66; H, 5,28; N, 3,29.

Exemplo Comparativo 6 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-nitroisoindolino-1,3-diona

Aqueceu-se uma mistura agitada de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (1.0 g, 3,7 mmol) e anidrido 4-nitroftálico (706 mg, 3,66 mmol) até à fusão durante 6 min. Deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente. A cromatografia do óleo resultante originou 2—[1—(3— etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-nitroisoindolino-1,3-diona na forma de um sólido (1,42 g, 87% de rendimento): pf, 255, 0-256,0°C; RMN 3Η (CDC13) ; δ 1,47 (t, J=7 Hz, 3H, Cfí3), 2,91 (s, 3H, CH3) , 3,71 (dd, J= 4,2, 14,3 Hz, 1H, CHH) , 3,85 (2, 3H, CH3) , 4,10 (q, J=7 Hz, 2H, CH2), 4,59 (dd, <7=11,1, 14, 1 Hz, 1H CHH) , 5,94 (dd, J= 4,1, 10,9 Hz, 1H, NC.H) , 6,82- 6, 86 (m, 2H, Ar), 7,09-7,14 (m, 2H, Ar), 8,01-8,04 (m, 1H, Ar) , 8,56-8,65 (m, 1H, Ar), RMN 13C (CDCI3) δ 14,67, 41,61, 49, 16, 53, 99, 55, 96, 64, 54, 111,48, 112,39, 118,98, 120,48, 124,79, 128,73, 129,39, 133,06, 136,03, 148,71, 149,92, 151, 79, 165, 56, 165, 74; Análise para C20H10NO8S Calculado: C, 53,57; H, 4,50; N, 6,23. Encontrado: C, 53,59; H, 4,58; N, 5, 88 .

Exemplo Comparativo 7 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-aminoisoindolino-1,3-diona

Agitou-se uma mistura de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-nitroisoindolino-l,3-diona (600 mg, 1,33 mmol) e Pd/C (100 mg, 10%) em acetato de etilo (40 mL) sob 16 ΕΡ 1 752 148/ΡΤ hidrogénio (50 psi) durante 7 h num agitador tipo Parr. A mistura foi filtrada através de um leito de Celite e o leito foi lavado com acetato de etilo (50 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo para originar um sólido. O sólido foi agitado numa mistura de cloreto de metileno (2 mL) e hexano (10 mL). A suspensão resultante foi filtrada para originar 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-aminoisoindolino-1,3-diona na forma de um sólido amarelo (500 mg, 90% de rendimento): pf, 22 4,5-22 7, 0 °C; RMN 3H (DMSO-ds) ; δ 1,32 (t, J =6,8 Hz, 3H, Cfl3), 2,99 (s, 3H, CH3) , 3,73 (s, 3H, CH3) , 3,73 (s, 3H, CH3) , 4,00 (q, J= 7 Hz, 2H, CH2) , 4, 03-4, 09 (m, 1H, CHH) , 4,34 (dd, J=10,3, 14,2 Hz, 1H, CHH) , 5,70 (dd, J= 3,7, 10,2 Hz, 1H, NCH) , 6,52 (br, s, 2H, NH2) , 6,79-6,81 (m, 1H,

Ar), 6,92 (s lg, 3H, Ar), 7,06 (s lg, 1H, Ar), 7,48 (d, J=8,2

Hz, 1H, Ar); 13C RMN (DMSO-d6) δ 14,64, 40, 99, 46,99, 53,34, 55,46, 63,80, 106,99, 111,78, 112,31, 116,12, 116,80, 118,61, 125,12, 130,33, 134,11, 147,80, 148,74, 155,13, 167,39, 167, 86; Análise para C20H12NO6S Calculado: 57,41; H, 5,30; N, 6,69. Encontrado: C, 57,03; H, 5,40; N, 6,33.

Exemplo Comparativo 8 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-nitroisoindolino-1,3-diona

Uma solução agitada de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (640 mg, 2,34 mmol) e anidrido 3-nitroftálico (460 mg, 2,34 mmol) em ácido acético (10 mL) foi aquecida a refluxo durante 15 h. O solvente foi removido sob vácuo para produzir um óleo. A cromatograf ia do óleo resultante produziu 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- metilsulfoniletil]nitroisoindolino-4-1,3-diona na forma de um sólido amarelo (850 mg, 81% de rendimento): pf, 110,0-114,0°C; RMN 3H (CDCI3) ; δ 1,47 (t, J=7,0 Hz, 3H, CH3) , 2,90 (s, 3H, CH3) , 3,71 (dd, J=4,3, 14,4 Hz, 1H, CHH) , 3,85 (s, 3H, CH3) , 4,10 (q, J= 7,0 Hz, 2H, CH2), 4,58 (dd, J=10,7, 14,4 Hz, 1H, CHH) , 5,93 (dd, J=4,2, 10,7 Hz, 1H, NCH) , 6,84 (d, J= 8,8 Hz, 1H, Ar), 7,11-7,15 (m, 2H, Ar), 7,89 (t, J= 7,8 Hz, 1H, Ar), 8,08-8,13 (m, 2H, Ar), RMN 13C (CDC13) δ 14,67, 41,56, 49, 19, 53,97, 55,96, 64,56, 111,52, 112,51, 120,62, 123,44, 127,35, 128,65, 128,84, 133,73, 135,48, 145,24, 148,68, 149,92, 162,53, 165,33; Análise para C20H20NO8S Calculado: C, 53,57; H, 4,50; N, 6,23. Encontrado: C, 53,54; H, 4,28; N, 6,32. 17 ΕΡ 1 752 148/ΡΤ

Exemplo Comparativo 9 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolino-1,3-diona

Agitou-se uma mistura de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-nitroisoindolino-l,3-diona (710 mg, 1,58 mmol) e Pd/C (200 mg) em acetato de etilo/acetona (40 mL cada) sob H2 (50 psi) num agitador tipo Parr durante 5 horas. A suspensão foi filtrada através de um leito de sulfato de magnésio. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo para originar um óleo. 0 óleo foi agitado com acetato de etilo (um mL) , hexano (2 mL) e éter (2 ML) durante 1 h. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi seco numa estufa de vácuo para originar 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolino-l,3-diona na forma de um sólido amarelo (550 mg, 83% de rendimento): pf, 135,0-137,5°C; RMN 3H (DMSO-de), δ 1,32 (t, J= 6,9 Hz, 3H, CH3) , 3,00 (s, 3H, CH3) , 3,73 (s, 3H, CH3) , 4,00 (q, J= 6,9 Hz, 2H, CH2) , 4,08 (dd,

J= 4,2, 14,5 Hz, 1H, CHH) , 4,36 (dd, J=10,8, 14,2 Hz, 1H, CHH) , 5,72 (dd, ι7=4, 1, 10,3 Hz, 1H, NCH) , 6,51 (s lg, SH, NH2) , 6, 89-7, 07 m, 5H, Ar,), 7,43 (t, J=7,4 Hz, 1H, Ar), RMN 13C (CDCI3) δ 14,68, 41,55, 48,62, 55, 23, 55, 93, 64, 48, 110, 70, 111,42, 112,52, 112,96, 120,38, 121,30, 129,95, 132,23, 135,37, 145,56, 148,56, 149,56, 168,19, 169,43; Análise para C20H12NO6S Calculado: C, 57,41; H, 5,30; N, 6,69. Encontrado C, 57,11; H, 5,23; N, 6,43.

Exemplo Comparativo 10 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-metil- isoindolino-1,3-diona

Preparou-se 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-metilisoindolino-l,3-diona pelo procedimento do Exemplo 8 a partir de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (1,4 g, 5,0 mmol) e anidrido 3-metilftálico (810 mg, 5,0 mmol) em ácido acético (15 mL) para originar 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (1,0 g, 3,7 mmol) e anidrido 3-metilftálico (590 mg, 3, 7 mmol) . O produto foi obtido na forma de um sólido branco (1, 78 g, 85% de rendimento); pf, 143,0-145,0°C RMN XH (CDCI3) δ 1,46 (t, J=7, 0 Hz, 3H, CH3) , 2,67 (s, 3H, CH3) , 2,83 (s, 3H, CH3), 3, 79 (dd, J=4,8, 14,5 Hz, 1H, CHH) , 3,85 (s, CH, CH3), 4,11 (q, J=7, 0 Hz, 2H, CH2) , 4,54 (dd, J= =9,8, 14, 5 Hz, 1H, CHií) , 5, 89 18 ΕΡ 1 752 148/ΡΤ (dd, J= 4,8, 9,9 Hz, 1H, NCH), 6,81-6,85 (m, 1H, Ar), 7,65 (d, J=7,5 Hz, 1H, Ar); RMN 13C (CDC13) δ 14,65, 17,54, 41, 49, 48,63, 54,89, 55,89, 64,44, 111,36, 112,48, 120,44, 121,17, 128,24, 129,69, 132,00, 133,69, 136,63, 138,29, 148,51, 149,55, 167, 99, 168, 46; Análise para C21H23NO6S Calculado: C, 60,42; H, 5,55; N, 3,36. Encontrado: C, 60,68; H, 5,40; N, 3,15.

Exemplo Comparativo 11 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-metil- isoindolino-1,3-diona

Preparou-se 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-metilisoindolino-l,3-diona pelo procedimento do Exemplo 6 a partir de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (1,0 g, 3,7 mmol) e anidrido 4-metilftálico (590 mg, 3,7 mmol). O produto foi obtido na forma de um sólido branco (710 mg, 46% de rendimento): pf, 87, 0-89, 0°C; RMN 3H (CDC13) δ 1,45 (t, J= 7,0 Hz, 3H, Ctf3) , 2,47 (s, 3H, CH3) , 2,84 (s, 3H, CH3) , 3, 77-3,84 (m, 1H, CHH) , 3,84 (s, 3H, CH3) , 4,09 (q, J=7,0 Hz, 2H, C H2) , 4,54 (dd, <J=10,2, 14,4 Hz, 1H, CHH) , 5,89 (dd, J=4, 7, 10,1 Hz, 1H, NCH) , 6,83 (d, J= 8,0 Hz, 1H, Ar), 7, 09-7,15 (m, 2H, Ar), 7,47 (d, J=7, 7 Hz, 1H, Ar), 7,60 (s, 1H, Ar), 7,67 (d, J=7, 6 Hz, 1H, Ar) , RMN 13C (CDCI3) δ 14,51, 21,77, 41,31, 48 , 56, 54, 59, 55, 73, 64, 26, 111,24, 112,31, 120,25, 123,26, 123,86, 128,81, 129,57, 131,79, 134,59,

145, 43, 148,34, 149,36, 167, 72, 167, 87; Análise para C21H23NO6S

Calculado: C, 60,42; H, 5,55; N, 3,36. Encontrado: C, 60,34; H, 5,49; N, 3,21.

Exemplo 12 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]—4— acetamidoisoindolino-1,3-diona

Preparou-se 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetamidoisoindolino-l, 3-diona pelo procedimento do Exemplo 8 a partir de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (1,0 g, 3,7 inmol) e anidrido 3-acetamidoftálico (751 mg, 3,66 mmol) em ácido acético (20 mL) . O produto foi obtido na forma de um sólido amarelo (1,0 g, 59% de rendimento): pf, 144, 0°C; RMN 3H (CDC13) δ 1,47 (t, J=7, 0 Hz, 3H, CH3) , 2,26 (s, 3H, CH3) , 2,88 (s, 3H, CH3) , 3,75 (dd, J=4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH) , 5,87 (dd, J=4,3, 10,5 Hz, 1H, NC77) , 6,82-6, 86 (m, 1H, 19 ΕΡ 1 752 148/ΡΤ

Ar), 7,09-7,11 (m, 2Η, Ar), 9,49 (s lg, 1H, N H) , RMN 13C (CDC13) δ 14,61, 24, 85, 41,54, 48,44, 54, 34, 55, 85, 64, 43, 111,37, 112,34, 115,04, 118,11, 120,21, 124,85, 129,17, 130,96, 136,01, 137,52, 148,54, 149,65, 167,38, 169,09, 169, 40; Análise para C12H24NO7S Calculado: C, 57,38; H, 5,25; N, 6.08. Encontrado: C, 57,31; H, 5,34; N, 5,83.

Exemplo Comparativo 13 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-acetamidoisoindolino-1,3-diona

Preparou-se 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-acetamidoisoindolino-l, 3-diona pelo procedimento do Exemplo 6 a partir de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (1,0 g, 3,7 mmol) e anidrido 4-acetamidoftálico (751 mg, 3,66 mmol). O produto foi obtido na forma de um sólido amarelo (330 mg, 20% de rendimento): pf, 215,0-217, 0°C; RMN XH (t DMSO-de) δ 1,32 (t, J= 6,9 Hz, 3H, C fl3), 2,12 (s, 3H, CH3), 2,99 (s, 3H, CH3) , 3,73 (s, 3H, CH3) , 4,00 (q, J=7, 0 Hz, 2H, CH2) , 4,12 (dd, J=4,5, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,35 (dd, J=10,5, 14,2 Hz, 1H, CHH) , 5,76 (dd, J=4,5, 10,5 Hz, 1H, NCH) , 6,90-6, 98 (m, 2H, Ar), 7.08 (s lg, 1H, Ar), 7, 83-7, 84 (m, 2H, Ar), 8,19 (s lg, 1H, Ar), 10,95 (s lg, 1H, N H) , RMN 13C (DMSO-d6) δ 14,66, 24,22, 41,05, 47,35, 53, 07, 55, 47, 63, 80, 111, 74, 112,28, 112,72, 123,34, 124,59, 124,66, 129,74, 132,68, 145,00,

147, 85, 148, 84, 167, 00, 167, 28, 169,36; Análise para C21H24NO7S

Calculado: C, 57,38; H, 5,25; N, 6,08. Encontrado: C, 57,13; H, 5,18; N, 5,74.

Exemplo Comparativo 14 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-dimetilaminoisoindolino-1,3-diona

Preparou-se 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-dimetilaminoisoindolino-l,3-diona pelo procedimento do Exemplo 8 a partir de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- metilsulfoniletilamina (572 mg, 2,09 mmol) e anidrido 3-dimetilaminoftálico (400 mg, 2,09 mmol) em ácido acético (20 mL) . O produto foi obtido na forma de um sólido amarelo (740 mg, 80% de rendimento): pf, 94,0-96,0°C; RMN 3H (CDCI3) δ 1,46 (t, J=7,0 Hz, 3H, CH3) , 2,82 (s, 3H, Cfl3) , 3,08 (s, 6H, CH3), 3, 76-3,84 (m, 1H, CHH) , 3,82 (s, 3H, CH3) , 4,11 (q, J= 7,0 Hz, 2H, CH2) , 4,54 (dd, J= 9,9, 14,5 Hz, 1H, CHH) , 5,88 20 ΕΡ 1 752 148/ΡΤ (dd, J= 4,8, 9,9 Hz, 1H, NCH) , 6,81-6,84 (m, 1H, Ar), 7,04-7,15 (m, 3H, Ar), 7, 23-7, 27 (m, 1H, Ar), 7,48 (dd, J=7,3, 8,3 Hz, 1H, Ar), RMN 13C (CDC13) δ 14, 68, 41,47, 43,39, 48, 74, 55, 20, 55,92, 64,43, 111,34, 112,54, 113,78, 114,41, 120,47, 122,09, 129,97, 134,32, 134,81, 148,46, 149,44, 150,42, 167,06, 168,19; Análise para C22H26NO6S Calculado: C, 59,14; H, 5,91; N, 6,27. Encontrado: C, 59,14; H, 5,91; N, 6,10.

Exemplo Comparativo 15 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-dimetilaminoisoindolino-1,3-diona

Preparou-se 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-dimetilaminoisoindolino-l,3-diona pelo procedimento do Exemplo 8 a partir de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (572 mg, 2,09 mmol) e anidrido 4-dimetilaminoftálico (400 mg, 2,09 mmol) em ácido acético (20 mL) . O produto foi obtido na forma de um sólido amarelo (200 mg, 21% de rendimento) : pf, 161,5-163,5°C; RMN 3H (DMSO-d6) δ 1,46 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH3) , 2.79 (s, 3H, CH3), 3,09 (s, 6H, Cfl3) , 3, 78-3,85 (m, 1H, CHH) , 3,85 (s, 3H, Ctf3), 4,11 (q, J=7, 0 Hz, 2H, CH2) , 4.51 (dd, J= 9, 7, 14,6 Hz, 1H, NCHH) , 5,85 (dd, J=5,l, 9,6 Hz, AH, NCH) , 6, 75-6,84 (m, 2H, Ar), 7,03 (d, J= 2,3 Hz, 1H, Ar), 7,10-7,16 (m, 2H, Ar), 7,61 (d, J= 8,5 Hz, 1H, Ar), RMN 13C (DMSO-d6) δ 14, 65, 40,40, 41, 43, 48, 83, 55, 42, 55, 89, 64, 38, 105, 80, 111,29, 112,43, 114,86, 116,90, 120,38, 125,11, 130,14, 134,27, 148,46, 149,38, 154,44, 168,14, 168,67; Análise para C22H26NO6S Calculado + 0,2 H20: C, 58, 70; H, 5,91; N, 6,22.

Encontrado: C, 58,70; H, 5,93; N, 5,84.

Exemplo Comparativo 16 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]benzo[e]isoindolino-1,3-diona

Preparou-se 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-benzo[e]isoindolino-1,3-diona pelo procedimento do Exemplo 8 a partir de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (1,31 g, 4,79 mmol) e anidrido 1,2-naftálico (950 mg, 4.79 mmol) em ácido acético (15 mL) . O produto foi obtido na forma de um sólido amarelo (1,65 g, 76% de rendimento): pf, 158, 0-159,5°C; RMN 1R (DMSO-d6) δ 1,33 (t, J= 6,9 Hz, 3H, CH3) , 3,03 (s, 3H, CH3) , 3,73 (s, 3H, Cfl3), 4,03 (q, J=6,9Hz, 2H, CH2) , 4,18 (dd, <J=4,3, 14,3 Hz, 1H, CHH) , 4,41 (dd, J=10,7, 21 ΕΡ 1 752 148/ΡΤ 14,4 Hz, 1Η, CHH) , 5,86 (dd, J= 4,2, 10,3 Hz, 1Η, NCH) , 6,83-6,96 (m, 1H, Ar), 7,03-7,07 (m, 1H, Ar), 7,15 (s lg, 1H, Ar), 7, 70-7, 90 (m, 3H, Ar), 8,15 (d, J=8,0 Hz, 1H, Ar), 8,39 (d, J=8,3 Hz, 1H, Ar), 8,76 (d, J= 8,2 Hz, 1H, Ar); RMN 13C (DMSO- d6) δ 19, 86, 46,29, 52,48, 58,35, 60,67, 69, 03, 116, 96, 117,57, 123,65, 124,97, 128,97, 131,40, 132,30, 134,15, 134,36, 134,94, 135,16, 135,89, 140,85, 11,42, 153,09, 154,06, 173,09, 173,82; Análise para C24H23NO6S Calculado: C, 63,56; H, 5,11; N, 3,09. Encontrado: C, 63,33; H, 5,06; N, 2,95.

Exemplo Comparativo 17 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-metoxiisoindolino-1,3-diona

Preparou-se 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-metoxiisoindolino-l,3-diona pelo procedimento do Exemplo 8 a partir de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletilamina (580 mg, 2,12 mmol) e anidrido 3-metoxiftálico (380 mg, 2,13 mmol) em ácido acético (15 mL) . 0 produto foi obtido na forma de um sólido branco (620 mg, 67% de rendimento) : pf, 162,5-164,5°C; RMN 3H (CDCli) δ 1,45 (t, J= 6,9 Hz, 3H, Cfl3), 2,85 (s, 3H, CH3), 3,78 (dd, J= 4,7, 10,5 Hz, 1H, CHií) , 3,84 (s, 3H, CH3) r 3,99 (s, 3H, Cfl3), 4,09 (q, J= 6,9 Hz, 2H, CH2) , 4,54 (dd, J=10,3, 14,4 Hz, 1H, CHií) , 5,87 (dd, J=4,6, 10,7 Hz,

1H, NCH), 6,80-6,83 (m, 1H, Ar), 7,10-7,18 (m , 3H, Ar,), 7,38 (d, J=7,3 Hz, 1H, Ar), 7,63 (dd, J= 7,5, 8,2 Hz, 1H, Ar), RMN 13C (CDCI3) δ 14, 57, 41,32, 48,52, 54, 62, 55, 82, 56, 19, 64, 38, 111,35, 112,52, 115,56, 116,75, 117,58, 120,40, 129,58, 133,59, 136,30, 148,41, 149,46, 156,74, 166,43, 167,35;

Análise para C21H23NO7S Calculado: C, 58,19; H, 5,35; N, 3,23. Encontrado: C, 58,05; H, 5,35; N, 3,24.

Exemplo Comparativo 18

Podem-se preparar comprimidos contendo cada um 50 mg de l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidino-3-il)-4, 5,6,7-tetrafluoroisoindolino, da seguinte maneira: 22 ΕΡ 1 752 148/ΡΤ

Constituintes (para 1000 comprimidos) 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- metilsulfoniletil] isoindolin-l-ona...........50,0 g

Lactose......................................50,7 g amido de trigo............................... 7,5 g polietilenoglicol 6000 ....................... 5, 0 g

Talco........................................ 5,0 g estearato de magnésio........................ 1,8 g água desmineralizada......................... q.s.

Os ingredientes sólidos são primeiro forçados através de um crivo de 0,6 mm de espessura de malha. O ingrediente activo, a lactose, o talco, o estearato de magnésio e metade do amido são então misturados. A outra metade do amido é suspensa em 40 mL de água e esta suspensão é adicionada a uma solução em ebulição do polietilenoglicol em 100 mL de água. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e a mistura é granulada, se necessário com a adição de água. O granulado é seco durante a noite a 35°C, forçado através de um crivo de 1,2 mm de espessura de malha e compactado para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diâmetro gue são côncavos de ambos os lados.

Exemplo Comparativo 19

Podem-se preparar comprimidos contendo cada um 100 mg de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(N,N-dimetilaminossulfonil)-etil]isoindolin-l-ona, da seguinte maneira:

Constituintes (para 1000 comprimidos) 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(N,N- dimetilaminosulfonil)etil]isoindolin-l-ona 100,0 g

Lactose ....................................... 100,0 g amido de trigo................................ 47,0 g estearato de magnésio......................... 3,0 g

Todos os ingredientes sólidos sao primeiro forçados através de um crivo de 0,6 mm de espessura de malha. O 23 ΕΡ 1 752 148/ΡΤ ingrediente activo, a lactose, o estearato de magnésio e metade do amido são então misturados. A outra metade do amido é suspensa em 40 mL de água e esta suspensão é adicionada a 100 mL de água em ebulição. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e a mistura é granulada, se necessário com a adição de água. O granulado é seco durante a noite a 35°C, forçado através de um crivo de 1,2 mm de espessura de malha e compactado para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diâmetro gue são côncavos de ambos os lados.

Exemplo Comparativo 20

Podem-se preparar comprimidos mastigáveis contendo cada um 75 mg de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-isoindolino-1,3-diona, da seguinte maneira:

Composição (para 1000 comprimidos) 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- metilsulf oniletil] isoindolino-1,3-diona.......... 75,0 g

Manitol.......................................... 230, 0 g

Lactose.......................................... 150,0 g

Talco............................................ 21,0 g

Glicina.......................................... 12,5 g ácido esteárico.................................. 10,0 g

Sacarina......................................... 1,5 g solução de gelatina a 5%......................... q.s.

Todos os ingredientes sólidos são primeiro forçados através de um crivo de 0,25 mm de espessura de malha. O manitol e a lactose são misturados, granulados com a adição de solução de gelatina, forçados através de um crivo de 2 mm de espessura de malha, secos a 50°C e novamente forçados através de um crivo de 1,7 mm de espessura de malha. A 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]isoindolino-1,3-diona, a glicina e a sacarina são cuidadosamente misturadas, o manitol, o granulado de lactose, o ácido esteárico e o talco são adicionados e é tudo misturado cuidadosamente e compactado para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diâmetro gue são côncavos de ambos os lados e têm um sulco de fractura na parte superior. 24 ΕΡ 1 752 148/ΡΤ

Exemplo Comparativo 21

Podem-se preparar comprimidos contendo cada um 10 mg de 2-(2,6-dioxoetilpiperidino-l-il)-4-aminoftalimida, da seguinte maneira:

Composição (para 1000 comprimidos) 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]- 5-nitroisoindolino-l,3-diona ..................... 10,0 g

Lactose .......................................... 328,5 g amido de milho................................... 17,5 g polietilenoglicol 6000 ........................... 5,0 g

Talco............................................ 25,0 g estearato de magnésio ............................ 4,0 g água desmineralizada............................. q.s.

Os ingredientes sólidos são primeiro forçados através de um crivo de 0,6 mm de espessura de malha. Em seguida o ingrediente activo, a lactose, o talco, o estearato de magnésio e metade do amido são intimamente misturados. A outra metade do amido é suspensa em 65 mL de água e esta suspensão é adicionada a uma solução em ebulição do polietilenoglicol em 260 mL de água. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e é tudo misturado e granulado, se necessário com a adição de água. O granulado é seco durante a noite a 35°C, forçado através de um crivo de 1,2 mm de espessura de malha e compactado para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diâmetro que são côncavos de ambos os lados e têm um entalhe de fractura na parte superior.

Exemplo Comparativo 22

Podem-se preparar cápsulas gelatinosas com enchimento seco contendo cada uma 100 mg de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolino-l,3-diona, da seguinte maneira: 25 ΕΡ 1 752 148/ΡΤ

Composição (para 1000 cápsulas) 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolino-l,3-diona.. 100,0 g celulose microcristalina......................... 30,0 g laurilsulfato de sódio........................... 2,0 g estearato de magnésio............................ 8,0g O laurilsulfato de sódio é crivado para a 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolino-l,3-diona através de um crivo de 0,2 mm de espessura de malha e os dois componentes são intimamente misturados durante 10 minutos. A celulose microcristalina é então adicionada através de um crivo de 0,9 mm de espessura de malha e é tudo intimamente misturado novamente durante 10 minutos. Finalmente, o estearato de magnésio é adicionado através de um crivo de 0,8 mm de espessura e, após misturar durante mais 3 minutos, a mistura é introduzida em porções de 140 mg cada em cápsulas gelatinosas de tamanho 0 (alongado) com enchimento seco.

Exemplo Comparativo 23

Uma solução de infusão ou injecção a 0,2% pode ser preparada, por exemplo, da seguinte maneira: cloridrato de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolino-l,3-diona .... 5,0 g cloreto de sódio................................... 22,5 g tampão fosfato pH 7,4 ............................. 300,0 g

água desmineralizada ........................ até 2500,0 mL

Dissolve-se 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolino-l,3-dioxoisoindolina na forma do cloridrato em 1000 mL de água e filtra-se através de um microfiltro. Adiciona-se a solução tampão e perfaz-se o total até 2500 mL com água. Para preparar formas de dosagem unitária, são introduzidas porções de 1,0 ou 2,5 mL cada em ampolas de vidro (cada uma contendo respectivamente 2,0 ou 5,0 mg de ingrediente activo).

Lisboa, 2010-09-21

Claims

ΕΡ 1 752 148/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Isómero (+) opticamente puro, isómero (-) opticamente puro ou mistura racémica de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetamidoisoindolino-l, 3-diona.
2. Isómero (+) opticamente puro da 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetamidoisoindolino-l, 3-diona de acordo com a reivindicação 1.
3. Isómero (-) opticamente puro da 2-[ 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetamidoisoindolino-l,3-diona de acordo com a reivindicação 1.
4. Mistura racémica de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetamidoisoindolino-l,3-diona de acordo com a reivindicação 1.
5. 2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4- acetamidoisoindolino-1,3-diona de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 ou 4 para utilização no tratamento de uma doença inflamatória.
6. 2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4- acetamidoisoindolino-1,3-diona de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 ou 4 para utilização no tratamento da asma.
7. 2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4- acetamidoisoindolino-1,3-diona de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 ou 4 para utilização no tratamento de uma doença de reabsorção óssea.
8. 2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4- acetamidoisoindolino-1,3-diona de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 ou 4 para utilização no tratamento de choque séptico, septicemia, choque endotóxico, choque hemodinâmico, sindrome de septicemia, lesão de reperfusão após isquemia, malária, infecção por micobactérias, meningite, psoríase, insuficiência cardíaca congestiva, doença fibrótica, caquexia, reacção enxerto versus hospedeiro, cancro, doença auto-imune, VIH, SIDA, infecções oportunistas associadas à ΕΡ 1 752 148/ΡΤ 2/2 SIDA, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, ENL na lepra, danos causados por radiação, lesão alveolar hiperóxica, doença inflamatória intestinal, sindrome de dificuldade respiratória do adulto, sarcoidose pulmonar, citomegalovirus, vírus da gripe, adenovírus, condições definhantes ou lesões nos tecidos. Lisboa, 2010-09-21