PT1740163E - Preparação contraceptiva multifásica à base de um estrogénio natural - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO CONTRACEPTIVA MULTIFÁSICA À BASE DE UM ESTROGÉNIO NATURAL"

Campo da invenção A invenção diz respeito a uma preparação multifásica para contracepção à base de estrogénio natural com um gestagénio sintético.

Em comparação com as preparações inibidores da ovulação genéricas convencionais, as quais há muito demonstraram ser de confiança e seguras em aplicações a larga escala, esta preparação multifásica apresenta uma segurança contraceptiva superior ao longo da duração total do ciclo, uma melhoria no comportamento de corrimento sanguíneo periódico e uma redução ou eliminação dos efeitos secundários, tais como aumento do tamanho dos seios, dores de cabeça, estados depressivos, distúrbios da libido e outros. Técnica anterior

Na literatura de patentes de invenção encontram-se descritas preparações multifásicas à base de estrogénio natural em combinação com gestagénios.

No documento EP 0 770 388 BI encontra-se descrita uma preparação multifásica para a contracepção, na qual a primeira fase consiste de 2 a 4 unidades de dose diárias, em que cada unidade de dose diária contém exclusivamente estrogénios naturais como ingrediente activo. A segunda fase do produto multifásico consiste em 2 grupos de unidades de dose diárias com uma combinação de pelo menos um estrogénio natural e pelo menos um gestagénio sintético 2 ou natural. Neste caso, o primeiro grupo é formado por 5 a 3 unidades de dose diárias e o segundo grupo é formado por 17 a 13 unidades de dose diárias. A terceira fase consiste em 2 a 4 unidades de dose diárias, em que cada unidade de dose diária contém exclusivamente estrogénios naturais. A unidade de dose diária de estrogénio natural mantém-se constante ao longo de cada fase, embora diminua da fase 1 para a fase 3. A proporção de gestagénio sintético ou natural no segundo grupo da segunda fase é superior à proporção no primeiro grupo. A fase final consiste em 2 a 4 unidades de dose diárias, em que cada unidade de dose diária contém, como ingrediente activo, um placebo farmaceuticamente aceitável. 0 exemplo 5 de utilização ilustra uma combinação de valerato de estradiol com dienogest. Neste caso, na primeira fase são administradas 3 unidades de dose diárias de 3 mg de valerato de estradiol, na segunda fase, no primeiro grupo, são administradas 4 unidades de dose diárias de 2 mg de valerato de estradiol e 1 mg de dienogest, no segundo grupo desta segunda fase , são administradas 16 unidades de dose diárias de 2 mg de valerato de estradiol e 2 mg de dienogest e na terceira fase são administradas 2 unidades de dose diária de 1 mg de valerato de estradiol. A última fase contém 3 unidades de dose diárias de placebo farmaceuticamente aceitável.

Para confirmar a segurança contraceptiva, determinou-se a concentração sérica de progesterona por radio-imunologia. Determinou-se um valor limite de 4,0 ng/mL de progesterona. A taxa média de corrimento sanguíneo irregular (em termos de corrimento sanguíneo e de manchas) 3 diminuiu entre 45% e 53% desde o primeiro ciclo de administração até ao último ciclo de administração.

Sabe-se também que a segurança contraceptiva de produtos combinados é obtida a partir dos efeitos de ambos os componentes, do estrogénio e do gestagénio.

Sabe-se também que a dose inibidora de ovulação de dienogest é de 1 mg por dia - Dienogest: Prãklinik und

Klinik eines neuen Gestagens, edição de A.T. Teichmann, Walter de Gruyter Berlin/New York, (1995), pág. 101), e de drospirenona é de 2,0 a 3,0 mg (Rosenbaum P, Schmidt W,

Helmerhorst F M et al, Inhibition of ovulation by a novel progestogen (drospirenone) , Eur contracept. Reprod. Health Care 5: 16-24 (2000)) .

Além do mais, TAUBERT, H.-D. e KUHL, H. (Kontrazeption mit Hormonen, editado por Taubert, H.-D. et ai., Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, (1995), pág. 160) demonstraram que não existe qualquer ligação entre a ocorrência de corrimento sanguíneo irregular e concentrações baixas no soro de estrogénio, neste caso etinil-estradiol, ou do gestagénio particular.

Descrição da invenção

Constitui assim um objecto da invenção a apresentação de uma composição para a contracepção hormonal à base de estrogénio natural, a qual, em comparação com as composições inibidoras de ovulação genéricas convencionais à base de estrogénios naturais, apresenta uma segurança contraceptiva superior ao longo da duração total do ciclo, uma melhoria no comportamento de corrimento sanguíneo periódico e uma minimização dos efeitos secundários, tais como aumento do tamanho dos seios, dores de cabeça, estados 4 depressivos, distúrbios da libido e outros. Este objectivo é alcançado de acordo com a invenção por meio da utilização de uma preparação multifásica para contracepção, cuja primeira fase consiste em 2 unidades de dose diárias de 3 mg do estrogénio natural, valerato de estradiol. A segunda fase consiste em 2 grupos de unidades de dose diárias, na qual o primeiro grupo contém 5 unidades de dose diárias de uma combinação de 2 mg de valerato de estradiol e pelo menos duas ou três vezes a dose inibidora de ovulação de um gestagénio sintético. 0 segundo grupo da segunda fase consiste em 17 unidades de dose diárias de uma combinação de 2 mg de valerato de estradiol e pelo menos três ou quatro vezes a dose inibidora de ovulação de um gestagénio sintético. A terceira fase consiste em 2 unidades de dose diárias com 1 mg de valerato de estradiol e uma última fase consiste em 2 unidades de dose diárias de placebo farmaceuticamente aceitável.

De um modo vantajoso, também é possível utilizar como ingrediente activo de gestagénio sintético o dienogest, drospirenona ou um gestagénio com pelo menos o dobro da sua dose inibitória de ovulação conhecida.

De preferência, o primeiro grupo da segunda fase na preparação multifásica consiste em 5 unidades de dose diárias de uma combinação de 2 mg de valerato de estradiol e pelo menos 2 mg ou 3 mg de dienogest e o segundo grupo da segunda fase consiste em 17 unidades de dose diárias de uma combinação de 2 mg de valerato de estradiol e pelo menos 3 mg ou 4 mg de dienogest.

Além disso, o primeiro grupo da segunda fase da preparação multifásica pode compreender 5 unidades de dose diárias de uma combinação de 2 mg de valerato de estradiol 5 e pelo menos 4 mg ou 6 mg de drospirenona e o segundo grupo da segunda fase pode compreender 17 unidades de dose diárias de uma combinação de 2 mg de valerato de estradiol e pelo menos 5 mg ou 8 mg de drospirenona. A preparação multifásica de acordo com a invenção é particularmente adequada para administração por via oral, sendo também aceitáveis as formas de dosagem para administração por via intravaginal, parentérica, incluindo a tópica, rectal, intranasal, intrabucal ou sublingual. A preparação multifásica é preparada com os veículos ou diluentes, sólidos ou líquidos, convencionais e com os excipientes normalmente utilizados nas técnicas farmacêuticas em conformidade com a via de administração pretendida e com uma dosagem adequada.

Para a administração por via oral, são preferencialmente utilizados comprimidos, comprimidos revestidos com película, comprimidos revestidos com açúcar ou cápsulas de gelatina dura.

Variantes exemplificativas A invenção será ilustrada por meio de alguns exemplos de utilização. Assim, é demonstrado particularmente a segurança contraceptiva, o comportamento de corrimento sanguíneo periódico da mulher e a tolerância ao regime de administração.

Tolerância

Testou-se a tolerância com base em sensações subjectivas, tais como dores de cabeça, estados depressivos, aumento do tamanho dos seios, perturbações gástricas (náuseas/vómitos), edemas e distúrbios da libido. 6

Exemplo 1 de utilização

Foi utilizado o seguinte regime: dias 1 a 2 3 mg de valerato de estradiol/dia dias 3 a 7 dias 8 a 24 dias 25 a 26 dias 27 a 28 2 mg de valerato de estradiol/dia + 2 mg de dienogest/dia 2 mg de valerato de estradiol/dia + 3 mg de dienogest/dia 1 mg de valerato de estradiol/dia placebo 0 estudo foi conduzido em 93 mulheres com idades compreendidas entre os 18 e 35 anos. A duração da administração foi de 3 ciclo em cada caso, sendo apenas observados os 2o e 3o ciclos.

No 2o ciclo (variável alvo primária) ovularam 3 de 93 mulheres (3,23%) e no 3o ciclo ovularam 2 de 92 mulheres.

Foi assim possível documentar uma inibição de ovulação de 96,77% para a utilização do regime de administração de acordo com a invenção.

Em simultâneo, verificou-se uma boa tolerância ao regime de administração de acordo com a invenção.

Exemplo 2 de utilização dias 1 a 2 dias 3 a 7 3 mg de valerato de estradiol/dia 2 mg de valerato de estradiol/dia + 3 mg de dienogest/dia dias a 24 2 mg de valerato de estradiol/dia + 4 mg de dienogest/dia dias 25 a 26 dias 27 a 28 1 mg de valerato de estradiol/dia placebo 0 estudo foi conduzido em 93 mulheres com idades compreendidas entre os 18 e 35 anos. A duração da 7 administração foi de 3 ciclo em cada caso, sendo apenas observados os 2o e 3o ciclos.

No 2o ciclo (variável alvo primária) ovularam 2 de 93 mulheres (2,15%) e no 3o ciclo ovularam 2 de 92 mulheres.

Foi assim possível documentar uma inibição de ovulação de 97,85% para a utilização do regime de administração de acordo com a invenção.

Em simultâneo, verificou-se uma boa tolerância ao regime de administração de acordo com a invenção.

De acordo com os dois exemplos de utilização, foi possível documentar uma inibição de ovulação respectivamente de 97,85% e de 96,77%. Investigações recentes com inibidores de ovulação convencionais realizadas por Pierson RA et al., "Ortho Evra/Evra versus oral contraceptives: follicular development ...", Fértil. Steril. 80 (1), págs. 34-42 (2003), demonstraram a existência de ovulação numa determinada percentagem, mesmo utilizando preparações que já tenham demonstrado a sua segurança quando administradas durante um longo período de tempo. No segundo ciclo de tratamento foi possível observar ovulações, por exemplo, com um contraceptivo oral trifásico que continha levonorgestrel em 14% (3 de 22), com um contraceptivo oral monofásico que continha levonorgestrel (6 de 25) e com um contraceptivo oral trifásico que continha norgestimato em 16% (4 de 25). Estes valores são claramente superiores aos apresentados com as preparações de acordo com a invenção, pelo que é possível esperar uma maior segurança destes compostos comparativamente com os descritos por Pierson et al.

Lisboa, 21/09/2010

Claims (4)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Produto multifásico para contracepção com base num estrogénio natural com um gestagénio sintético, caracterizado pelo facto de a primeira fase consistir em 2 unidades de dose diárias de 3 mg do estrogénio natural valerato de estradiol, a segunda fase consistir em 2 grupos de unidades de dose diárias, na qual o primeiro grupo é constituído por 5 unidades de dose diárias de uma combinação de 2 mg de valerato de estradiol e pelo menos duas ou três vezes a dose inibidora de ovulação de um gestagénio sintético, e o segundo grupo da segunda fase ser constituído por 17 unidades de dose diárias de uma combinação de 2 mg de valerato de estradiol e pelo menos três ou quatro vezes a dose inibidora de ovulação de um gestagénio sintético, a terceira fase consistir em 2 unidades de dose diárias com 1 mg de valerato de estradiol e uma última fase consistir em 2 unidades de dose diárias de placebo farmaceuticamente aceitável.

2. Produto multifásico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o ingrediente activo do gestagénio sintético ser dienogest ou drospirenona.

3. Produto multifásico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o primeiro grupo da segunda fase ser constituído por 5 unidades de dose diárias de uma combinação de 2 mg de valerato de estradiol e pelo menos 2 mg ou 3 mg de dienogest e o segundo grupo da segunda fase ser constituído por 17 unidades de dose diárias de uma 2 combinação de 2 mg de valerato de estradiol e pelo menos 3 mg ou 4 mg de dienogest.

4. Produto multifásico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o primeiro grupo da segunda fase ser constituído por 5 unidades de dose diárias de uma combinação de 2 mg de valerato de estradiol e pelo menos 4 mg ou 6 mg de drospirenona e o segundo grupo da segunda fase ser constituído por 17 unidades de dose diárias de uma combinação de 2 mg de valerato de estradiol e pelo menos 5 mg ou 8 mg de drospirenona. Lisboa 21/09/2010