KR20070086380A - 피임 제약 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 투여시 1.5 mg 또는 2.0 mg의 1일 투여량 단위에 상응하는 양의 디에노제스트(dienogest) 및 투여시 0.015 mg 또는 0.020 mg의 1일 투여량 단위에 상응하는 양의 에티닐에스트라디올을 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 21개 이상의 1일 투여량 단위를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 1.5　mg의 17α-시아노메틸-17β-하이드록시에스트라-4,9-디엔-3-온(디에노제스트) 및 0.015 또는 0.020　mg의 17α-에티닐에스트라디올(에티닐에스트라디올), 또는 2.0　mg의 디에노제스트 및 0.015 mg의 에티닐에스트라디올을 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 28일 월경 주기 중의 21개 이상의 1일 투여량 단위를 위한 경구 피임용 제약 제제에 관한 것이다.

경구 피임약, 디에노제스트, 에티닐에스트라디올, 서방성

Description

피임 제약 제제{CONTRACEPTIVE PHARMACEUTICAL PREPARATION}

본 발명은 투여시 1.5 mg 또는 2.0 mg의 1일 투여량 단위에 상응하는 양의 디에노제스트(dienogest) 및 투여시 0.015 mg 또는 0.020 mg의 1일 투여량 단위에 상응하는 양의 에티닐에스트라디올을 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 21개 이상의 1일 투여량 단위를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 1.5　mg의 17α-시아노메틸-17β-하이드록시에스트라-4,9-디엔-3-온(디에노제스트) 및 0.015 또는 0.020　mg의 17α-에티닐에스트라디올(에티닐에스트라디올), 또는 2.0　mg의 디에노제스트 및 0.015 mg의 에티닐에스트라디올을 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 28일 월경 주기 중의 21개 이상의 1일 투여량 단위를 위한 경구 피임용 제약 제제에 관한 것이다.

프로게스토겐 성분 및 에스트로겐 성분으로 이루어진 경구 피임 조성물은 1960년대 초에 최초로 시판되었다. "경구 피임약"의 프로파일은 3가지 필수 특성들에 의해 특징분석되는데, 피임 신뢰성, 매우 양호한 주기 제어성 및 부작용의 최소화이다. 피임 신뢰성은 주로 프로게스토겐 성분으로부터 유래한다. 그의 효과는 뇌하수체에서의 고나도트로핀 방출을 저해하고 배란을 저해하는 것이다. 또한, 자궁내막에 대한 프로게스토겐의 말초 효과는 수정란의 이식 가능성을 감소시키고, 자궁경부에 대한 말초 효과는 자궁내 정자를 감소시키는 점액을 분비시킨다. 난관에 대한 말초 효과도 주목하여야 한다.

에스트로겐 성분은 프로게스토겐의 무배란 효과를 증대시켜 허용가능한 주기 제어를 담당한다. 호르몬 피임제가 도입된 이래, 피임 신뢰성 및 주기 제어성을 양호하게 유지하면서 원하지 않는 부작용, 예를 들어 동맥 및 정맥 혈전증 및 탄수화물과 지질 대사에 대한 영향이 적은 제제를 개발하기 위한 연구가 행해져 왔다. 상기 부작용은 특히 피임에 필요한 수준보다 더 많은 함량의 프로게스토겐 및 에스트로겐을 포함하는 제1 세대 경구 피임약에서 알려져 있다.

제WO 98/004269호에는 특히 피임을 위해 250 μg 내지 4 mg의 디에노제스트 및 10 μg 내지 20 μg의 에티닐에스트라디올의 조합물을 경구 투여하는 것이 개시되어 있다. 양호한 주기 제어성을 유지하면서 주기당 투여된 총 피임제 스테로이드를 상당량 줄이기 위해, 저용량의 프로게스토겐/에스트로겐 조합물을 28일 월경 주기 중의 23 내지 25일간 투여한다. 그러나, 상기 특허에는 그러한 발명적 사상이 또한 성공적임을 증명하는 결과 및 정보는 개시되어 있지 않다.

제WO 01/015701호는 드로스피레논 및 에티닐에스트라디올을 특히 또한 저용량으로 포함하고, 이때 드로스피레논이 미분된 형태로 존재하는 것인, 28일 월경 주기 중의 21일간 경구 투여하기 위한 제약 조성물을 청구하고 있다. 이 경우, 스테로이드가 급속히 방출된다는 점이 특히 주목된다.

기술자 및 특허 문헌들로부터, 스테로이드성 활성 성분은 다수 의약 제제의 분해도 담당하는 시토크롬 P 450 효소에 의해 대사된다는 것이 공지되어 있다. 바 르비투레이트, 항간질제 및 선택된 정바이러스제(virostatics)와 같은 특정한 의약 제제들은 상기 효소계를 유도하여 혈중 스테로이드 활성 성분의 농도를 감소시킨다. 이를 보완하기 위해서는, 실제로 프로게스토겐 함량을 증가시키거나 또는 적어도 유지하며 감소시키지 않는 것이 필요할 것이지만, 이는 전술한 부작용을 유도한다.

첨부된 도 1은 1.5 mg의 디에노제스트 및 0.015 mg의 에티닐에스트라디올의 총 투여량을 갖는 필름-코팅정의 상응하는 방출 프로파일에 따른 곡선을 도시한 것이다.

본 발명은 총 스테로이드 투여량이 적고, 동시에 디에노제스트와 에티닐에스트라디올 사이의 균형이 유지되며, 피임 효과 및 양호한 주기 제어성을 가지면서, 추가의 의약 제제가 동시에 섭취될 때 혈중 활성 성분 수준의 추가 감소와 같은 부작용이 보완되는, 디에노제스트 및 에티닐에스트라디올에 기초한 제약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적은 투여시 1.5 mg 또는 2.0 mg의 1일 투여량 단위에 상응하는 양의 디에노제스트 및 투여시 0.015 mg 또는 0.020 mg의 1일 투여량 단위에 상응하는 양의 에티닐에1일 투여량 단위를 위한 제약 조성물에 의해 본 발명에 따라 달성된다.

상기 목적은 또한 1.5　mg의 17α-시아노메틸-17β-하이드록시에스트라-4,9-디엔-3-온(디에노제스트) 및 0.015 또는 0.020　mg의 17α-에티닐에스트라디올(에티닐에스트라디올), 또는 2.0　mg의 디에노제스트 및 0.015 mg의 에티닐에스트라디올을 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체와 함께 포함하여, 28일 월경 주기 중의 21개 이상의 1일 투여량 단위를 형성하는 경구 피임용 제약 제제에 의해 본 발명에 따라 달성된다.

이와 관련하여, 본원 청구범위 제2항의 기재내용으로부터, 피임약 사용자는 21일 이상 상기 피임약을 섭취하고 7일간의 피임약을 먹지 않은 날을 갖는다는 것이 명확하다. "28일 월경 주기 중의 21일"이란 표현은 그 의미 및 정도가 호르몬 피임 분야에서의 "21일 호르몬 피임약 + 7일 무-피임약"의 표현과 동일하다.

디에노제스트/에티닐에스트라디올 활성 성분 조합물은 제약 제제에서 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체 또는 의약 제제용 담체와 함께 혼입된다. 실시태양들은 정제 제제 형태의 제약 제제이다. 이 경우의 제약 제제는 소정의 디에노제스트 함량을 갖는 정제 코어(core) 및 소정의 디에노제스트 함량 및 총 에티닐에스트라디올 함량을 갖는 활성 성분-함유 필름 피복물로 이루어진 필름-피복정이다.

본 발명에 따른 제약 제제의 구체적인 실시태양에서는, 용해 매질로서 37℃ 물을 사용하고 교반 속도로서 50 rpm을 사용하여 용해 시험에 의해 측정시, 정제 코어로부터는 30분 초과의 시간 후에 디에노제스트의 30% 이상, 바람직하게는 50%가 느리게 용해되어 나오며, 필름 피복물로부터는 최대 45분 이내에 75% 이상, 바람직하게는 30분 이내에 70%의 에티닐에스트라디올 함량이 느리게 용해되어 나온다.

또한, 소정 함량의 디에노제스트와 함께, 총 에티닐에스트라디올 함량, 바람직하게는 정제 코어로부터 소정 함량의 에티닐에스트라디올이 느리게 방출되는 것도 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 제약 제제의 적절한 실시태양에서, 1일 투여량 단위의 수는 22, 23, 24 또는 25개의 1일 투여량 단위에 달할 수 있고, 활성 성분이 없는 1일 투여량 단위의 수는 28일 월경 주기에서 6, 5, 4 또는 3개에 달한다.

놀랍게도, 정제 제제로부터 디에노제스트의 부분적 지연 용해(방출)로 인해, 디에노제스트/에티닐에스트라디올 활성 성분 조합물의 투여량이 본 발명에 따른 낮은 범위에 있을 수 있음이 밝혀졌다.

첨부된 도 1은 1.5 mg의 디에노제스트 및 0.015 mg의 에티닐에스트라디올의 총 투여량을 갖는 필름-코팅정의 상응하는 방출 프로파일에 따른 곡선을 도시한 것이다. 2개 상의 디에노제스트의 방출 비율, 즉 서방성(지연 방출) 및 비-서방성(속방성)이 명확하게 확인된다. 이와 관련하여, 30분 및 45분에서 단절된 선 표시를 참조한다. 또한, 30분 및 45분이 지난 후에, 서방성(지연 방출)으로 방출되는 디에노제스트의 함량이 이미 설명한 바와 같이 30% 초과, 바람직하게는 50%임이 추가로 명확하게 나타나 있다. 45분 이내에 활성 성분 투여량의 75% 이상, 바람직하게는 30분 이내에 70%의 방출 거동을 속방성으로 지칭한다.

또한, 본 발명에 따른 제약 제제 중의 활성 성분 조합물은 피임 효과 이외에, 항안드로겐 특성을 가져 안드로겐-유도된 질환들, 특히 여드름의 예방 및 치료에 사용될 수 있음이 밝혀졌다.

1.5 mg 내지 2.0 mg의 디에노제스트 및 0.015 mg 내지 0.020 mg의 에티닐에스트라이돌의 조합물을 제약 제제를 제조하기 위해 또는 본 발명에 따른 배란 억제용 제약 조성물의 제조를 위해 사용할 수 있다.

디에노제스트 및 에티닐에스트라디올을 포함하는 제형의 피임 효능

무작위, 개방 임상 연구에서, 연구 참여에 대해 서면으로 동의서를 받은 18세 내지 35세 여성 40명을 디에노제스트 및 에티닐에스트라디올을 함유하는 2가지 상이한 제형으로 처리하였다. 제1 제형(A)은 2 mg의 디에노제스트(서방성 아님) 및 0.02　mg의 에티닐에스트라디올의 조합물에 상응하였다. 제2 제형(B)은 1.5 mg의 디에노제스트(50%의 서방성 = 0.75　mg) 및 0.02 mg의 에티닐에스트라디올의 조합물로 이루어졌다.

임상 시험은 전처리 주기(워시아웃(washout) 상), 3회의 처리 주기 및 후처리 주기(후처리 상)를 포함하였다.

고정된 시간에(제1 처리 주기 개시 전, 제3 처리 주기 종료시), 다양한 생물화학적 및 기능-시험적 검사를 행하였다.

배란-저해 효과를 검출하기 위해, FSH, LH, 에스트라디올, 프로게스테론, "견사성(spinnbarkeit)" 및 양치상화(ferning)를 검사하였다. 난포 성숙 여부를 초음파 검사로 검사하였다. 또한, SHBG, CBG, 총 테스토스테론, 트리글리세라이드, 콜레스테롤, HDL, LDL, 혈청중 글로코스를 측정하고, 혈압, 심장박동수, 체중 및 출혈 거동을 기록하였다.

본 연구 결과는 양 제형이 처리 주기 동안 LH, FSH, 프로게스테론 및 에스트 라디올의 저하에 의해 증명되는 바와 같이, 신뢰성있게 배란을 저해함을 나타내었다. 난포 성장은 수반되는 초음파 검사에 의해 양 군 모두에서 검출가능하였으나, 난포 파열이 유도되어 본 연구에서는 어떠한 참가자에서도 배란이 유도되지 않았다. 난포 성숙이 일어났으나, 배란이 일어나지 않았다는 증거를 나타내는 소위 LUF(황체화미파손 난포)가, 제형 A로 처리된 3명의 여성들에서 처리 주기 2 및 3에서 검출되었다. SHBG 및 CB의 증가는 두 처리군에서 필적하였다. 본 제제의 프로게스토겐 성분에 의해 주로 영향을 받는 "견사성" 및 양치상하 파라미터들은 대조군에 비해 제형 B로 처리된 군에서 더욱 감소하는 경향을 나타내었다. 그러나, 그 차이는 통계적으로 유의하지는 않았다. HDL-콜레스테롤 증가 및 LDL-콜레스테롤 감소는 군 A에 비해 처리군 B에서 상당히 더욱 컸다. 트리글리세라이드 및 총 콜레스테롤은 두 군에서 필적하는 변화를 나타내었다. 글루코스 내성은 두 군에서 실질적으로 영향을 받지 않은 채로 유지되었다. 총 테스토스테론은 양 처리군에서 필적하는 방식으로 상당히 감소하였다. 제형 B의 주관적이고 객관적인 내성은 더욱 바람직한 것으로 평가되었다. 특히, 제1 처리 주기에서 불규칙한 출혈이 덜 나타났다. 규칙적인 프로게스토겐 금단 출혈(경구 피임약 중단시)의 강도도 또한 덜하였다. 또한, 제형 B로 처리된 여성에서는 더욱 적은 월경전 증상들(두통, 복부통)이 보고되었다. 혈압, 심장박동수 및 체중과 관련하여서는 양 군들 사이에서 시간 경과에 따른 어떠한 차이도 관찰되지 않았다.

수행된 본 연구는 양 제제가 신뢰성있게 모든 지원자들에서 배란을 억제하였음을 보여주었다. 제형 B에서는 증대된 말초 항-피임 효과가 존재하는 경향이 있 는 것으로 밝혀졌다. 제형 B에서는 몇몇 바람직하지 않은 부작용(불규칙한 출혈, 월경전 증상들)이 상당히 덜 자주 나타났다. 제형 B에서 더욱 바람직한 지질 프로파일이 확인되었다.

상기 결과는 디에노제스트를 지연 용해(방출)시키는 것이 디에노제스트와 에티닐에스트라디올 둘다의 투여량을 낮은 수준으로(제형 B) 만든다는 것, 즉 총 스테로이드 투여량을 줄이고 동시에 디에노제스트와 에티닐에스트라디올간의 균형에 대한 요구조건을 만족시킨다는 것을 보여준다. 마찬가지로, 양호한 피임 효능 및 주기 제어성이 달성되었으며, 예를 들어 추가의 의약 제제를 동시에 섭취하였을 때 혈중 활성 성분 수준의 추가적 감소가 보완되었다.

상이한 효과를 갖는 에스트로겐(에티닐에스트라디올) 함량을 동일하게 가지면서 프로게스토겐(디에노제스트) 함량을 감소시키면, 디에노제스트 및 에티닐에스트라디올 사이의 균형이 이동할 것으로 예상되기 때문에, 초기에는 피임 효능이 손상되고 양호한 주기 제어성이 수득되지 않으며 부작용이 증대될 것으로 예상되었다. 이러한 관점과는 반대로, 결과는 디에노제스트를 지연 용해(방출)시키는 것이 디에노제스트와 에티닐에스트라디올 둘다의 투여량을 낮은 수준으로(제형 B = 1.5 mg) 만들 수 있다는 점, 즉 총 스테로이드 투여량을 줄이고 동시에 디에노제스트와 에티닐에스트라디올간의 균형에 대한 요구조건이 만족된다는 점을 보여주었다. 마찬가지로, 양호한 피임 효능 및 주기 제어성이 달성되었으며, 예를 들어 추가의 의약 제제를 동시에 섭취하였을 때 혈중 활성 성분 수준의 추가적 감소가 보완되었다.

통상의 제제에 비해 저 투여량의 에티닐에스트라디올을 포함하는 제형 B (= 0.02 mg의 에티닐에스트라디올)에서와 동일한 에티닐에스트라디올 함량을 갖는 제형 A (= 2.0 mg의 디에노제스트)도 또한 검출가능한 배란-저해 효과를 나타내었지만, 디에노제스트 함량 및 에티닐에스트라디올 함량이 둘다 낮은 제형 B에서와 같이 포괄적이지는 않았다.

Claims (5)

1. 투여시 1.5 mg 또는 2.0 mg의 1일 투여량 단위에 상응하는 양의 디에노제스트(dienogest) 및 0.015 mg 또는 0.020 mg의 1일 투여량 단위에 상응하는 양의 에티닐에스트라디올을 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 21개 이상의 1일 투여량 단위를 위한 제약 조성물.
2. 1.5 mg의 디에노제스트 및 0.015 mg 또는 0.020 mg의 에티닐에스트라디올, 또는 2.0 mg의 디에노제스트 및 0.015 mg의 에티닐에스트라디올을 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체와 함께 포함하여, 28일 월경 주기 중의 21개 이상의 1일 투여량 단위를 형성하는 경구 피임용 제약 제제.
3. 제2항에 있어서, 소정의 디에노제스트 함량을 갖는 정제 코어(core) 및 소정의 디에노제스트 함량과 총 에티닐에스트라디올 함량을 갖는 활성 성분-함유 필름 피복물로 이루어진 필름-피복정인 제약 제제.
4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 용해 매질로서 37℃ 물을 사용하고 교반 속도로서 50 rpm을 사용하여 용해 시험에 의해 측정시, 정제 코어로부터는 30분 초과의 시간 후에 디에노제스트의 30% 이상, 바람직하게는 50%가 느리게 용해되어 나오고, 필름 피복물로부터는 최대 45분 이내에 75% 이상, 바람직하게는 30분 이내에 70%의 에티닐에스트라디올 함량이 느리게 용해되어 나오는 것인 제약 제제.
5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 디에노제스트 및 에티닐에스트라디올의 조합물을 포함하는 1일 투여량 단위의 수가 22, 23, 24 또는 25개에 달하고, 활성 성분이 없는 1일 투여량 단위의 수가 6, 5, 4 또는 3개에 달하는 것인 제약 제제.

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