JP2008527018A - 避妊用医薬製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、組成物の投与に基づいて、1.5mg又は2.0mgの日用量単位に対応する量でのジエノゲスト、及び組成物の投与に基づいて、0.015mg又は0.020mgの日用量単位に対応する量でのエチニルエストラジオール、並びに１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る、少なくとも21日の日用量単位のための医薬組成物に関する。本発明はさらに、1.5mgの17α−シアノメチル−17−β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−イン（ジエノゲスト）及び0.015mg又は0.020mgの17α−エチニルエストラジオール（エチニルエストラジオール）、又は2.0mgのジエノゲスト及び0.015mgのエチニルエストラジオール、及び１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る、28日の月経周期の少なくとも21日の日用量単位を形成するための経口避妊医薬製品に関する。

Description

発明の分野：
本発明は、組成物の投与に基づいて、1.5mg又は2.0mgの日用量単位に対応する量でのジエノゲスト（dienogest）、及び組成物の投与に基づいて、0.015mg又は0.020mgの日用量単位に対応する量でのエチニルエストラジオール、並びに１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る、少なくとも21日の日用量単位のための医薬組成物に関する。

本発明はさらに、1.5mgの17α−シアノメチル−17−β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）及び0.015mg又は0.020mgの17α−エチニルエストラジオール（エチニルエストラジオール）、又は2.0mgのジエノゲスト及び0.015mgのエチニルエストラジオール、及び１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る、28日の月経周期の少なくとも21日の日用量単位を形成するための経口避妊医薬製品に関する。

一般的従来技術：
プロゲストゲン成分及びエストロゲン成分から成る経口避妊組成物は、1960年代初期に最初に市販された。次の３種の必須性質が、“避妊用ピル”のプロフィールを特徴づける：避妊の信頼性、非常に良好な周期制御及び最小の副作用。避妊の信頼性は主に、プロゲストゲン成分から得られる。この効果は、下垂体におけるゴナドトロピン放出を阻害し、そして排卵を阻止することである。さらに、子宮内膜に対するプロゲストゲンの周辺効果は、受精された卵子の移植の低められた可能性をもたらし；頸に対するその効果は、子宮における精子を低める粘性分泌物の分泌をもたらす。ファローピウス管に対する周辺効果もまた示されている。

エストロゲン成分は、プロゲストゲンの無排卵効果を増強し、そして許容できる周期制御を担当する。ホルモン避妊薬の紹介以来、研究は、避妊信頼性及び周期制御が良好に存続しながら、所望しない副作用、例えば動脈及び静脈血栓症、及び炭水化物及び脂質代謝に対する効果を低める製品の開発に向けられて来た。そのような副作用は、特に、避妊のために必要である以上の含有率のプロゲストゲン及びエストロゲンを含んで成る第一世代経口避妊葉に関して知られている。

WO93/004269号は中でも、避妊のための250μg〜4mgのジエノゲスト及び10μg〜20μgのエチニルエストラジオールの組み合わせの経口投与を開示する。周期当たりに投与される全体の避妊用ステロイドの実質的な低下を、良好な周期を保持しながら達成するために、低用量のプロゲストゲン/エストロゲンの組み合わせが、28日の月経周期の23〜25日間、投与される。しかしながら、この特許は、この発明の考案がまた成功していることを示す結果及び情報を開示していない。

WO01/015701号は、中でもまた、低用量でドロスピレノン及びエチニルエストラジオールを含んで成る、28日の月経周期の21日での経口投与のための医薬組成物を開示しており、ここでドロスピレノンは超微粉砕された形で存在する。特別な注意が、この場合、ステロイドの急速な放出に向けられている。

ステロイド活性成分が、同時にまた、多くの医学的製品の分解を担当するチトクロームP450酵素系により代謝されることは、専門家及び特許文献から知られている。一定の医薬製品、例えばバービツレート、抗癲癇薬及び選択されたビロスタティクスがこの酵素系を誘発し、そして血液におけるステロイド活性成分の濃度を低める。これを補足するために、上記に同定される副作用を誘発する、プロゲストゲン含有率を、高めるか又は少なくとも維持し、そして低めないことが真に必要である。

発明の特定の開示：
本発明は、合計のステロイド投与量が低められ、同時に、ジエノゲストとエチニルエストラジオールとの間のバランスが保持され、避妊効能及び良好な周期制御が達成され、そして副作用、例えば追加の医薬製品の同時摂取に基づいて血液における活性成分レベルにおけるさらなる低下が補正される、ジエノゲスト及びエチニルエストラジオールに基づく医薬組成物を示すことに基づかれている。

この目的は、組成物の投与に基づいて、1.5mg又は2.0mgの日用量単位に対応する量でのジエノゲスト、及び組成物の投与に基づいて、0.015mg又は0.020mgの日用量単位に対応する量でのエチニルエストラジオール、並びに１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る、少なくとも21日の日用量単位のための医薬組成物により、本発明に従って達成される。

この目的は、1.5mgの17α−シアノメチル−17−β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）及び0.015mg又は0.020mgの17α−エチニルエストラジオール（エチニルエストラジオール）、又は2.0mgのジエノゲスト及び0.015mgのエチニルエストラジオール、及び１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る、28日の月経周期の少なくとも21日の日用量単位を形成するための経口避妊医薬製品により、本発明に従って達成される。

ピル使用者は、少なくとも21日間、ピルを摂取し、そして７日のピルの無い日を組み込むことは、請求項２から明白である。用語“28日の月経周期の21日”とは、用語“21日のホルモン性ピル＋7日のピルの無い日”に、ホルモン性避妊の分野においてその有意性及び程度において匹敵する。

ジエノゲスト/エチニルエストラジオール活性成分の組み合わせは、１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤー又は医学的製品キャリヤーと共に、医薬製品に組み込まれる。錠剤製剤の形での医薬製品が具体例である。この場合、医薬製品は、ジエノゲスト含有物を有する錠剤コアー及びジエノゲスト含有物及び合計のエチニルエストラジオール含有物を有する、活性成分−含有フィルム被膜から成るフィルム被覆された錠剤である。

本発明の医薬製品の特定の態様においては、溶解媒体として37℃での水及び撹拌速度として250rpmを用いての溶解試験により決定される場合、30分以上の後、錠剤コアーから少なくとも30％、好ましくは50％の割合のジエノゲストの遅延された溶解、及びフィルム被膜から、最大45分で、少なくとも75％、好ましくは30分で70％の割合のジエノゲスト及び合計エチルエストラジオール含有物の溶解が存在する。

ジエノゲストの割合と共に、合計のエチニルエストラジオール含有物から、好ましくは錠剤コアーからのエチニルエストラジオールの割合の遅延された放出が存在することがまた、考えられる。

本発明の医薬製品の適切な態様における日用量単位の数は、28日の月経周期において、22, 23, 24又は25日の日用量単位に達し、そして活性成分のない日用単位の数は、28日の月経周期において6, 5, 4又は3日に達する。

驚くべきことには、錠剤製剤からのジエノゲストの部分的に遅延された溶解（放出）は、本発明によれば、ジエノゲスト/エチニルエストラジオール活性成分の組み合わせの投与量の低い範囲での存在を可能にすることが見出された。

図１は、1.5mgのジエノゲスト及び0.015mgのエチニルエストラジオールの合計用量を含むフィルム被覆された錠剤のその対応する放出プロフィールに従っての曲線を示す。２つの相でのジエノゲストの割合の放出、すなわち遅い（遅延された）放出及び遅くない（急速な）放出が明白である；これに関しては、30分及び45分での点線の印を参照のこと。30分及び45分の経過の後、遅い（遅延された）放出を受けたジエノゲストの割合が、すでに説明されたように、30％以上、好ましくは50％以上であることが、さらに明白である。45分以内に活性成分用量の少なくとも75％、好ましくは30分で70％の放出挙動性は、急速な放出と呼ばれる。

本発明の医薬製品における活性成分の組み合わせが、避妊の他に、抗男性ホルモン性質を有し、そして従って、アンドロゲン誘発された障害、特にアクネの予防及び治療のために使用され得ることもまた、明らかである。
排卵を阻害するための本発明の医薬製品の製造又は医薬組成物の調製のために、1.5mg〜2.0mgのジエノゲスト及び0.015mg〜0.020mgのエチニルエストラジオールの組み合わせを使用することが可能である。

ジエノゲスト及びエチニルエストラジオールを含んで成る製剤の避妊の効力：
ランダム化された開放性臨床学的研究において、研究に参加することに同意した、18〜35の年齢の40人の女性を、ジエノゲスト及びエチニルエストラジオールを含む、２種の異なった製剤により処理した。第１の製剤（A）は、2mgのジエノゲスト（遅延されていない放出）及び0.02mgのエチニルエストラジオールの組み合わせに対応した。第２の製剤（B）は、1.5mgのジエノゲスト（50％の遅延された放出＝0.75mg）及び0.02mgのエチニルエストラジオールの組み合わせから成った。

試験は、前処理周期（洗浄期）、３回の処理周期及び処理後の周期（追跡期）を包含した。
固定された時間で（最初の処理周期の開始の前、第３処理周期の最後で）、種々の生化学的及び機能−試験調査を行う。

排卵阻害効果を検出するために、FSH, LH, エストラジオール、プロゲステロン、“spinnbarkeit”及びシダ状結晶形成を調べた。小胞の成熟を、超音波調査により試験した。さらに、血清におけるSHBG、CBG、合計テストステロン、トリグリセリド、コレステロール、HDL, LDL, グルコースを測定し、そして血圧、心拍数、体重及び出血状態を記録した。

研究の結果は、両製剤が、処理周期の間、LH, FSH, プロゲステロン及びエストラジオールの低下により明らかなように、排卵を確かに阻害することを証明する。小胞の成長が、小胞の破裂及び従って、研究に参加しない人における排卵を導いた、付随する超音波調査により、両グループに検出できた。いわゆる、小胞の成熟が生じたが、しかし排卵は生じなかった証拠を表すLUF（黄体形成された破裂していない小胞）が、製剤Aにより処理された３人の女性において、処理周期２及び３で検出できた。SHBG及びCBの上昇は、２つの処理グループにおいて比較できた。

製品中のプロゲストゲンの成分により主に影響される“spinnbarket”及びシダ状結晶形成パラメーターは、比較グループにおいてよりも、製剤Bにより処理されたグループにおいて、より低められる傾向を示した。しかしながら、その差異は、統計学的有意性に達しなかった。HPL−コレステロールの上昇及びLDL−コレステロールの低下は、グループAにおいてよりも処理グループBにおいて有意に高かった。トリグリセリド及び合計コレステロールは、２つのグループにおいて比較できる変化を示した。グルコース耐性は、２つのグループにおいて実質的に未変化のまま存続した。

合計のテストステロンは、比較できる手段において、及び両処理グループにおいて有意に低下した。製剤Bの主観的及び客観的許容能力を、より好ましいとして評価した。低い不規則的な出血が、特に第１の処理周期において生じた。規則的プロゲストゲンの離脱的出血（ピル破壊において）の強さはまた、低かった。さらに、製剤Bにより処理された女性は、ほとんど月経前症状（頭痛、腹部通）を報告しなかった。差異は、血圧、心拍数及び体重に関して、グループと時間との間で見出されなかった。

実施された研究は、両製品が、すべてのボランティアにおいて排卵を確実に妨げたことを示した。製剤Bにより、少数の不所望の副作用が極めて希に生じた。製剤Bによる周囲抗避妊効果を増殖する傾向が見出された。
結果は、ジエノゲストの遅延された溶解（放出）がジエノゲスト及びエチニルエストラジオールの両投与量の低下を可能にし（製剤B）、すなわち合計のステロイド投与量が低められ、そして同様に、ジエノゲストとエチニルエストラジオールとの間のバランスのための必要条件が適合されることを示す。同様に、良好な避妊効力及び周期制御が達成され、そしてそのような副作用、例えば追加の医薬製品の同時摂取に基づく血液における活性成分レベルの追加の低下が補足される。

プロゲストゲン（ジエノゲスト）含有率及び同じエストロゲン（エチニルエストラジオール）含有率の低下に基づいて、ジエノゲストとエチニルエストラジオールとの間のバランスのシフトが予測されるので、避妊効力が低下し、良好な周期制御が達成されず、そして副作用が増強するであろう異なった効果が、はじめから予測される。この観点とは対照的に、前記結果は、ジエノゲストの遅延された溶解（放出）が、ジエノゲスト及びエチニルエストラジオールの両者の投与量の低下を可能にし（製剤B＝1.5mg）、すなわち合計のステロイド投与量が低められ、そして同時に、ジエノゲストとエチニルエストラジオールとの間のバランスのための必要条件が満たされることを示す。同様に、良好な避妊効力及び周期制御が達成され、そしてそのような副作用、例えば追加の医薬製品の同時摂取に基づく血液における活性成分レベルの追加の低下が補足される。

従来の製品に比較して、低い用量のエチニルエストラジオールを含んで成る、製剤B＝0.02mgのエチニルエストラジオールにおけるのと同じエチニルエストラジオール含有率を有する、製剤A＝2.0mgのジエノゲストはまた、検出できる排卵阻害効果を示すが、しかしジエノゲスト含有量及びエチニルエストラジオール含有量の両者において低い用量を有する製剤Bほど包括的ではない。

（原文記載なし）

Claims (5)

1. 組成物の投与に際し、1.5mg又は2.0mgの日用量単位に対応する量でのジエノゲスト（dienogest）、及び0.015mg又は0.020mgの日用量単位に対応する量でのエチニルエストラジオール、並びに１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る、少なくとも21日の日用量単位のための医薬組成物。
2. 1.5mgのジエノゲスト及び0.015mg又は0.020mgのエチニルエストラジオール、又は2.0mgのジエノゲスト及び0.015mgのエチニルエストラジオール、及び１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る、28日の月経周期の少なくとも21日の日用量単位を形成するための経口避妊医薬製品。
3. 前記医薬製品が、ジエノゲスト含有物を有する錠剤コアー及びジエノゲスト含有物及び合計のエチニルエストラジオール含有物を有する、活性成分−含有フィルム被膜から成るフィルム被覆された錠剤である請求項２記載の製品。
4. 溶解媒体として37℃での水及び撹拌速度として50rpmを用いての溶解試験により決定される場合、30分以上の後、錠剤コアーから少なくとも30％、好ましくは50％の割合のジエノゲストの遅延された溶解、及びフィルム被膜から、最大45分で、少なくとも75％、好ましくは30分で70％の割合のジエノゲスト及び合計エチルエストラジオール含有物の溶解が存在する請求項２又は３記載の製品。
5. ジエノゲスト及びエチニルエストラジオールの組み合わせを含んで成る日用量単位の数が、28日の月経周期において、22, 23, 24又は25日に達し、そして活性成分を含まない日用量単位の数が、6, 5, 4又は3日に達する請求項２〜４のいずれか１項記載の製品。

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