WO2009049813A2 - Verfahren zur herstellung eines einphasischen pharmazeutischen präparates zur begrenzung/minderung des risikos einer tiefen-venen-thrombose in einheit mit einer oralen kontrazeption - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines einphasischen pharmazeutischen präparates zur begrenzung/minderung des risikos einer tiefen-venen-thrombose in einheit mit einer oralen kontrazeption Download PDF

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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of a monophasic pharmaceutical preparation for limiting / reducing the risk of deep vein thrombosis in unit with an oral contraception.
  • a contraceptive combination with 2.0 mg of 17 ⁇ -cyanomethyl-17- ⁇ -hydroxyestra-4,9-diene-3on (dienogest) and 0.030 mg of 17 ⁇ -ethinylestradiol (ethinylestradiol) or 2.0 mg of dienogest and 0.020 mg of ethinylestradiol to nx21 daily
  • Venous thromboembolism is rare in young women. For those under 45 who do not use oral contraceptives, 5 to 10 events per 100,000 woman-years are expected. Intake of oral contraceptives increases the risk (Birkhauser, M et al: Recommendations on hor- ovonal knee function - 34th workshop of the "Zurich Discussion Group", April 2005, Gynecological Obstlove, Rundsch 2006; 46: 58-63) It has also been found that the risk depends on the dose of ethinyl estradiol, and various observational studies have indicated that oral contraceptives containing so-called third generation progestogens such as desogestrel and gestodene may be associated with a higher risk than oral contraceptives with progestogens of the so-called second generation , such as Le-nororgestrel (Weiss, G: Risk of Venous Thromboembolism with Third Generation Oral Con- stceptives: A review, Am J Obstet Gyne
  • progestogens are not a homogeneous class of hormones but differ in their hormonal activity pattern.
  • progestogens with androgenic properties such as levonorgestrel, could hinder the effect of ethinylestradiol on some hemostasis factors, while progestogens lacking orrogenic activity, e.g. As chlormadinone acetate or cyproterone acetate, have no effect.
  • progestradiol and the various progestogens can directly affect endothelial and smooth muscle cell function.
  • progestogens such as medroxyprogesterone acetate, gestodene or 3-keto-desogestrel, which can up-regulate the thrombin receptor and tissue factor and thus the procoagulant activity in the vessel wall. This is probably due to their own glucocorticoid effect.
  • the conventional oral contraceptive regimen which typically consists of 21 days of use of an estrogen / progestogen combination followed by a hormone-free interval of 7 days, was introduced about 45 years ago and is still the standard of hormonal contraception. However, there is no medical reason for the regular withdrawal bleeding, which is associated with the rapid decline in serum concentrations of contraceptive steroids during the pill-free week. This regimen was chosen to mimic the natural cycle and to promote the general acceptance of this new contraceptive method.
  • the invention has for its object to provide a suitable contraceptive agent with extended intake time of hormone-containing Randoseein- units, which despite the prolonged intake time, the risk of deep venous thrombosis for oral contraceptives in a reasonable frame.
  • a process for the preparation of a single-phase pharmaceutical preparation for limiting / reducing the risk of deep vein thrombosis in unit with an oral contraception which comprises a contraceptive combination with 2.0 mg 17 ⁇ -cyanomethyl-17- ⁇ - hydroxyestra-4,9-dien-3-one (dienogest) and 0.030 mg 17 ⁇ -ethinylestradiol (ethinylestradiol) or 2.0 mg dienogest and 0.020 mg ethinylestradiol at nx21 daily dose units with following nx21 maximally 7 daily non-occupational or placebo containing dosage units and where n equals 2 , 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, and 17.
  • the oral dosage form may be a tablet, a tablet with a film coating (tablet) or a tablet with a sugar-containing shell (dragee).
  • tablette a tablet with a film coating
  • sugar-containing shell a sugar-containing shell
  • Also to be counted among the peroral dosage forms according to the invention are: hard gelatin capsule, soft gelatin capsule with oily or aqueous suspensions as filling material or other peroral suspensions.
  • the release of the active ingredients or the extraction of these from the tablet / tablet core is determined by the dissolution test using water at 37 ° C. as the dissolution medium and 50 rpm as the stirring speed.
  • kits according to claim 4. may additionally contain 7, 6, 5, 4 or 3 free or placebo-containing daily dosage units. These are for administration subsequent to the duration of at least nX21 with n equal to 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, and 17 determined on consecutive days.
  • the number of daily dose units with the combination of dienogest and ethinylestradiol may be 84, with the no-daily or placebo-containing daily dosage units being 7 that the total number of cycle days per year is 4x (nx21 plus 7) with n equal to 4.
  • hemostasis factors such as factor VI I and factor VI II and the reduction of antithrombin and protein S, observed during oral contraceptive use in women receiving DVT during conventional oral contraceptive use occurred, is more pronounced.
  • the results of the present study clearly show that there is no significant difference between conventional and long-cycle haemostatic parameters during treatment with ethinylestradiol / dienogest at any time. These results indicate that the intermediate increase in procoagulant and fibrinolytic activity observed after 3 months of use did not change significantly during further treatment. In addition, the results show that a steady-state of the estrogen-dependent changes is achieved after only 3 months.
  • Valette is a conventional dragee for oral contraception containing
  • Example 2 0.030 mg of ethinylestradiol and 2.0 mg of dienogest in a tablet core coated with a sugar-containing shell.
  • the example describes a film tablet with matrix core.
  • the core of the film-coated tablet contains 1 mg dienogest in a hydrophilic erosion matrix with the basic component metolose.
  • the matrix releases the active ingredient dienogest with a sustained release.
  • the core was coated with a fast-dissolving film containing 1.0 mg dienogest and 0.02 mg ethinylestradiol.
  • the film-coated tablet was coated with another rapidly soluble color layer containing iron oxide pigments.
  • Ethinylestradiol can also be an ethinylestradiol-beta-cyclodextrin complex. If the ethinylestradiol-beta-cyclodextrin complex (1: 2) is used, a maximum of about ten times the amount should be used.
  • FIG. FIG. 1 shows the concentration of the procoagulant parameter fibogenesis as a function of the duration of use of the oral contraceptives, wherein the control cycle means the concentration of fibrinogen without the use of oral contraceptives.
  • the striped segment is the continuous application equal to long cycle (84 hormone-containing days EE / DNG + 7 hormone-free days) and the filled segment is the conventional application (21 hormone-containing days EE / DNG + 7 hormone-free days).
  • FIG. 2 shows the concentration of the procoagulant parameter Factor VI I antigen as a function of the duration of use of the oral contraceptives, wherein the control cycle means the concentration of factor VIII antigen without the use of oral contraceptives.
  • the striped segment represents the continuous application equal to long-cycle (84 hormone-containing days EE / DNG + 7 hormone-free days) and the filled segment the conventional application (21 hormone-containing days EE / DNG + 7 hormone-free days).
  • FIG. 3 shows the concentration of the procoagulant parameter factor I activity as a function of the duration of use of the oral contraceptives, where the control cycle means the concentration of factor VI activity without the use of oral contraceptives.
  • the striped segment is the uninterrupted application equal to long cycle (84 hormone-containing days EE / DNG + 7 hormone-free days) and the filled segment is the conventional application (21 hormone-containing days EE / DNG + 7 hormone-free days).
  • the concentration of the procoagulant parameter Factor VI I I activity is shown as a function of the duration of use of the oral contraceptives, whereby the control cycle means the concentration of factor VI VI activity without the use of oral contraceptives.
  • the striped segment represents the continuous application equal to long-cycle (84 hormone-containing days EE / DNG + 7 hormone-free days) and the filled segment the conventional application (21 hormone-containing days EE / DNG + 7 hormone-free days).
  • FIG. 5 shows the concentration of the anticoagulant parameter antithrombin activity as a function of the duration of use of the oral contraceptives, wherein the control cycle means the concentration of antithrombin activity without the use of oral contraceptives.
  • the striped segment is the continuous application the long-term cycle (84 hormone-containing days EE / DNG + 7 hormone-free days) and the filled segment the conventional application (21 hormone-containing days EE / DNG + 7 hormone-free days).
  • FIG. 6 shows the concentration of the anticoagulant parameter
  • Free protein S depending on the duration of use of the oral contraceptives, where control cycle means the concentration of free protein S without application of the oral contraceptives
  • the striped segment equates the uninterrupted use equal to long cycle (84 hormone-containing days EE / DNG + 7 hormone-free days ) and the filled segment is the conventional application (21 hormone-containing days EE / DNG + 7 hormone-free days)
  • FIG. 7 shows the concentration of the anticoagulant parameter proton-C-Akt ⁇ v ⁇ tat depending on the duration of use of the oral contraceptives, wherein control cycle means the concentration of Prote ⁇ n-C activity without the use of oral contraceptives in the figure represents the striped Segment continuous use equals long-cycle (84 hormone-containing days EE / DNG + 7 hormone-free days) and the filled segment represents conventional application (21 hormone-containing days EE / DNG + 7 hormone-free days)
  • FIG. 8 shows the concentration of the profi ⁇ nological parameter plasminogen as a function of the duration of use of the oral contraceptives, where the control cycle means the concentration of plasminogen without the use of the oral contraceptives.
  • the striped segment equates the continuous application with the long cycle (84 hormone-containing days EE / DNG + 7 hormone-free days) and the filled segment is the conventional application (21 hormone-containing days EE / DNG + 7 hormone-free days)
  • FIG. 9 shows the concentration of the profi ⁇ nological parameter tissue plasminogen activator (t-PA) activity as a function of the duration of use of the oral contraceptives, wherein the control cycle is the concentration of (t-PA) activity without the use of oral contraceptives means striped segment equals long cycle application and filled segment equals conventional application of ethinylestradiol / dienogest.
  • t-PA tissue plasminogen activator
  • FIG. 10 shows the concentration of the antifibrinological parameter plasminogen activator inhibitor-1 antigen (PAI-1 antigen) as a function of the duration of use of the oral contraceptives, wherein the control cycle means the concentration of PAI-1 antigen without the use of oral contraceptives.
  • the striped segment represents the continuous application equal to long-cycle (84 hormone-containing days EE / DNG + 7 hormone-free days) and the filled segment the conventional application (21 hormone-containing days EE / DNG + 7 hormone-free days).
  • FIG. 11 shows the concentration of the marker for thrombin and fibrin formation plasmin-antiplasmin complex (PAP) as a function of the duration of use of the oral contraceptives, wherein the control cycle means the concentration of PAP without the use of an oral contraceptive.
  • the striped segment represents the uninterrupted application equal to long cycle (84 hormone-containing days EE / DNG + 7 hormone-free days) and the filled segment is the conventional application (21 hormone-containing days EE / DNG + 7 hormone-free days) the concentration of the marker for thrombin and fibrin formation thrombin-antithrombin complex (TAT) depending on the duration of use of the oral contraceptives, wherein control cycle means the concentration of TAT without the use of oral contraceptives.
  • the striped segment represents the continuous application equal to long-cycle (84 hormone-containing days EE / DNG + 7 hormone-free days) and the filled segment the conventional application (21 hormone-containing days EE / DNG + 7 hormone-free days).
  • the subjects were randomized to receive ethinylestradiol / dienogest either conventionally (13 cycles with 21 days of treatment and 7 days without hormones) or in the long cycle (4 long cycles with 84 days of uninterrupted use and 7 days without hormones).
  • Blood samples were taken on 21-26. Day of the control cycle and on the 82.-84. Day of the first and fourth long cycle (in the 3rd or 12th month) or on the 19th to 21st. Day of the third and thirteenth conventional cycle (in the 3rd or 12th month) taken. The blood was taken in the morning after nocturnal feeding (between 08.00 and 10.00 o'clock).
  • Each subject kept a cycle diary, in which the tablets and possible bleeding events were recorded daily.
  • a final examination was carried out (a general and gynecological examination, including cervical cytology, safety laboratory tests and pregnancy test). At the examination dates, the subjects were asked about the occurrence of any adverse events.
  • Fibrinogen was measured coagulometrically by Claus's method using a test kit, factor VIII activity (VI Ic) was determined by a (single step) clotting assay using Factor VI-deficient plasma which activated Factor VI I (VI Ia) was measured by a clotting assay (Staclot® Vl la-rTF), the factor VIII antigen was determined by a commercially available heterogeneous enzyme immunoassay (ELISA, Asserachrom® VI I: Ag) and Factor VL I I activity (VI I IC) by a (single step) coagulation assay using Factor VI deficient plasma.
  • ELISA enzyme immunoassay
  • VI I IC Factor VL I I activity
  • Antithrombin antigen was determined nephelometrically by N antiserum against antithrombin IM, the antithrombin activity was determined by means of chromogenic substrate (Coamatic® LR antithrombin), the protein C antigen by an ELISA (REAADS® protein C antigen test kit ), Protein C activity using a chromogenic substrate (Coamatic ⁇ Protein C), Free Protein S, and Whole Protein S using an ELISA (REAADS® Protein in S antigen kit). Profibrinolytic parameters:
  • Plasminogen was measured by chromogenic substrate (Coamatic® plasminogen), tissue plasminogen activator (t-PA) antigen by ELISA (t-PA antigen ELISA) and t-PA activity by ELISA (t-PA Actibind® ). Antifibrinolytic parameters:
  • the plasminogen activator inhibitor-1 antigen (PAI-1 antigen) was determined by an ELISA (PAI-1 Actibind®). Marker for thrombin and fibrin formation:
  • the thrombin-antithrombin complex was measured by ELISA (Encyclopedia TAT micro), the plasmin- ⁇ 2-antiplasmin complex (PAP) was analyzed by an ELISA (PAP micro), the prothrombin fragments 1 + 2 by ELISA (Enzygnost F 1 +2 micro) and the D-dimers were determined by ELISA (dimertest gold).
  • Coagulation tests The prothrombin time (PT) (quick test) and activated partial thromboplastin time (APTT) were measured by coagulation tests (Thromborel® S and Pathromtin SL). 3. Statistical analysis
  • Plasminogen was increased by 50% at both time points and in both groups, and tissue plasminogen activator (t-PA) activity increased by 15% in the conventional group and by 25-30% in the long cycle group.
  • tissue plasminogen activator (t-PA) activity increased by 15% in the conventional group and by 25-30% in the long cycle group.
  • t-PA tissue plasminogen activator
  • PAI-1 antigen plasminogen activator inhibitor-1 antigen

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Abstract

Einphasische orale Kontrazeptiva, enthaltend eine Kombination von 2.0 mg Dienogest und 0.030 mg Ethinylestradiol oder 2.0 mg Dienogest und 0.020 mg Ethinylestradiol zu nx21 täglichen Dosiseinheiten mit nachfolgend nach nx21 maximal 7 täglichen einnahmefreien oder placebohaltige Dosiseinheiten verwendet, wobei n gleich 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1, 12, 13, 14, 15, 16, und 17 ist, realisieren eine Begrenzung/Verminderung des Risikos einer Tiefen-Venen-Thrombose in Einheit mit einer oralen Kontrazeption. Es wird ein geeignetes kontrazeptives Mittel mit verlängerter Einnahmezeit der hormonhaltigen Tagesdosiseinheiten bereit gestellt, welches trotz der verlängerten Einnahmezeit das Risiko einer Tiefen-Venen-Thrombose auf dem gleichen Niveau wie beim entsprechenden konventionellen oralen Kontrazeptivum hält und damit im vertretbaren Rahmen gestaltet.

Description

Verfahren zur Herstellung eines einphasischen pharmazeutischen Präparates zur Begrenzung/Minderung des Risikos einer Tiefen-Venen- Thrombose in Einheit mit einer oralen Kontrazeption
Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines einphasischen pharmazeutischen Präparates zur Begrenzung/Verminderung des Risikos einer Tiefen-Venen-Thrombose in Einheit mit einer oralen Kontrazeption. Es wird eine kontrazeptive Kombination mit 2.0 mg 17α-Cyanomethyl-17-ß- hydroxyestra-4,9-dien-3on (Dienogest) und 0.030 mg 17α-Ethinylestradiol (E- thinylestradiol) oder 2.0 mg Dienogest und 0.020 mg Ethinylestradiol zu nx21 täglichen Dosiseinheiten mit nachfolgend nach nx21 maximal 7 täglichen einnahmefreien oder placebohaltige Dosiseinheiten verwendet, wobei n gleich 2, 3, 4, 5, 6 ,7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, und 17 ist. Stand der Technik
Es ist bekannt, dass orale Kontrazeptiva das Risiko venöser throm- boembolischer Erkrankungen auf das 3- bis 4-fache erhöhen können (Birk- häuser, M et al: Empfehlungen zur hormonalen Kontrazeption - 34. Arbeitstreffen des „Züricher Gesprächskreises", April 2005, Gyn. Geburtshilfl. Rundsch 2006; 46:58-63).
Venöse Thromboembolien kommen bei jungen Frauen eher selten vor. Für unter 45-jährige, die keine oralen Kontrazeptiva anwenden, wird mit 5 bis 10 Ereignissen pro 100.000 Frauenjahre gerechnet. In Die Einnahme oraler Kontazeptiva erhöht das Risiko (Birkhäuser, M et al: Empfehlungen zur hor- monalen Kntrazeption - 34. Arbeitstreffen des „Züricher Gesprächskreises", April 2005, Gyn. Geburtshilfl. Rundsch 2006; 46:58-63). Es wurde ferner festgestellt, dass das Risiko von der Dosis Ethinylestradiol abhängt , und diverse Beobachtungsstudien ließen erkennen, dass orale Kontrazeptiva, die Progestogene der sogenannten dritten Generation enthalten, wie Desogestrel und Gestoden, mit einem höheren Risiko assoziiert sein könnten als orale Kontrazeptiva mit Progestogenen der sogenannten Zweitgeneration, wie Le- vonorgestrel (Weiss, G: Risk of venous thromboembolism with third- generation oral conraceptives: A review, Am J Obstet Gynecol, 1999: 180: 295-301). Das relative Risiko einer Tiefen-Venen-Thrombose (TVT) nimmt besonders in den ersten Monaten der Anwendung oraler koventioneller Kontrazeptiva (21-tägige Anwendungszeit hormoneller Tagesdosiseinheiten) zu und deu tet darauf hin, dass Veranlagung und Risikofaktoren eine wichtige Rolle spielen. Da jedoch TVT bei jungen Frauen nur selten auftritt, können hinreichend zuverlässige epidemiologische Ergebnisse nicht erwartet werden, bevor neue Präparate von einer großen Zahl von Frauen ausreichend lange angewendet wurden. Als Ersatz fordern die Zulassungsbehörden kontrollierte Studien über die Wirkung neuer oraler Kontrazeptivae oder Einnahmeschemata auf die Haemostaseparameter. Die meisten Haemostasefaktoren werden in der Leber gebildet und könnten von oralen Kontrazeptiva modifiziert werden . Dies wird hauptsächlich durch Ethinylestradiol beeinflusst, während Progestogene die Östrogene Wirkung teilweise abschwächen könnten. Aus diesem Grund hängen die Wirkungen vieler Haemostase-Variablen von der Ethinylestradiol- Dosis ab, und die verschiedenen Progestogene könnten sich bezüglich ihrer modifizierenden Wirkung auf die östrogenabhängigen Haemostaseparameter unterscheiden. Progestogene sind keine homogene Klasse von Hormonen, sondern differieren in ihrem hormonellen Aktivitätsmuster. Hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Koagulation und Fibrinolyse könnten Progestogene mit an- drogenen Eigenschaften wie Levonorgestrel die Wirkung von Ethinylestradiol auf einige Haemostasefaktoren behindern , während Progestogene ohne an- drogene Aktivität, z. B. Chlormadinonacetat oder Cyproteronacetat , keinen Einfluss haben. Ungeachtet ihrer Wirkung auf die Haemostase können Ethinylestradiol und die verschiedenen Progestogene jedoch die Funktion des Endothels und der glatten Muskelzellen direkt beeinflussen. Ein Beispiel dafür sind bestimmte Progestogene wie Medroxyprogesteronacetat, Gestoden oder 3-Keto-Desogestrel, die den Thrombinrezeptor und Gewebefaktor und damit die prokoagulatorische Aktivität in der Gefäßwand hochregulieren können. Dies ist wahrscheinlich auf ihre eigene glukokortikoide Wirkung zurückzuführen.
Obwohl orale Kontrazeptiva die meisten Haemostasefaktoren beeinflus- sen können, fehlt eine plausible biologische Erklärung für das erhöhte Risiko thromboembolischer Erkrankungen, da einige Veränderungen prothrombotisch sind und andere wiederum als antithrombotisch angesehen werden können. Allerdings gibt es Erkenntnisse, die eine Verbindung zwischen den Besonderheiten der Haemostase und dem erhöhten Thromboserisiko offenlegen könnten. Der Anstieg von Faktor VI I und Faktor VI I I und die Reduzierung von Antithrombin und Protein S, die während der Einnahme von oralen Kontrazeptiva beobachtet werden, war bei den Frauen, bei denen während der Anwen dung oraler Kontrazeptiva TVT auftrat, ausgeprägter. Die gewebefaktorindu- zierte Thrombinbildung ist durch die Einnahme von oralen Kontrazeptiva bei Frauen mit Thrombose in der Vorgeschichte deutlich verstärkt, was auf prothrombotische Anomalien hindeutet. Es wurde in der Literatur angeführt, dass die Aktivierung prokoagulatorischer Faktoren durch orale Kontrazeptiva durch eine erhöhte fibrinolytische Aktivität ausgeglichen werden könnte. Andererseits könnte dem erhöhten fibrinolytischen Potential entgegengewirkt werden , und zwar durch eine stärkere Resistenz gegenüber der Gerinnsel- auflösung durch den thrombinaktivierbaren Fibrinolyseinhibitor (TAFI), der durch orale Kontrazeptiva erhöht wird, insbesondere durch solche, die Pro- gestogene der dritten Generation enthalten.
Es bleibt die Frage, ob zwischen dem niedrigeren TVT-Risiko bei Frauen, welche orale Kontrazeptiva anwenden, die Levonorgestrel enthalten, im Vergleich zu oralen Kontrazeptiva, die Gestoden, Desogestrel oder Cyproteronacetat enthalten, und den ausgeprägteren östrogeninduzierten Veränderungen der Haemostaseparameter eine kausale Verbindung besteht Es wird diskutiert, dass die „Östrogenität" der Präparate, gemessen an der Steigerung der hepatischen Produktion des sexualhormonbindenden Globulins (SHBG), ein Maß für das Risiko venöser thromboembolischer Erkrankungen sein könnte.
Das konventionelle Einnahmeschema oraler Kontrazeptiva , welches in der Regel aus 21 Tagen der Anwendung einer Östrogen/Progestogen- Kombination und einem anschließenden hormonfreien I ntervall von 7 Tagen besteht, wurde vor ca. 45 Jahren eingeführt und ist immer noch der Standard hormoneller Schwangerschaftsverhütung. Allerdings gibt es keinen medizinischen Grund für die regelmäßige Entzugsblutung , welche mit der raschen Abnahme der Serumkonzentrationen kontrazeptiver Steroide in der pillenfreien Woche einhergeht. Dieses Einnahmeschema wurde gewählt, um den na- türlichen Zyklus nachzuahmen und die allgemeine Akzeptanz dieser neuen Kontrazeptionsmethode zu begünstigen.
Andererseits sind die regelmäßigen zyklischen Schwankungen in den Serumspiegeln der kontrazeptiv wirkenden Steroide, d. h. ein Anstieg während der ersten Tage der Einnahme bis zum Erreichen eines Fließgleichgewichts gefolgt von einem raschen Abfall auf die Ausgangswerte in der hormonfreien Woche, nicht nur mit Veränderungen in vielen Stoffwechselparametern, ins besondere den Leberproteinen, verbunden, sondern auch mit möglichen somatischen und psychischen Beschwerden.
Aus diesem Grund haben Frauen mit zyklusabhängigen Symptomen bzw. menstruationsbedingten Beschwerden das Weglassen des hormonfreien I ntervalls und die durchgängige Anwendung oraler Kontrazeptiva über mehrere Wochen oder Monate in Einzelfällen über Jahre hinweg praktiziert. Verschiedene internationale Umfragen haben in der Tat ergeben, dass die Mehrheit der Frauen die verlängerte Einnahme der konventionellen vorzieht. Um diese Off-Label-Anwendung von oralen Kontrazeptiva durch eine Behandlung mit zugelassenen Einnahmeschemata zu ersetzen, wurden Langzyklus-Präparate entwickelt, die die häufigen Regelblutungen während der konventionellen Anwendung oraler Kontrazeptiva reduzieren sollen.
Viele Vorteile der Langzyklus-Einnahme von oralen Kontrazeptiva sind offensichtlich oder wahrscheinlich, bezüglich der damit verbundenen Risiken liegen jedoch noch keine ausreichenden Daten vor keine Daten vor. Darstellung der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein geeignetes kontrazeptives Mittel mit verlängerter Einnahmezeit der hormonhaltigen Tagesdosisein- heiten bereit zu stellen, welches trotz der verlängerten Einnahmezeit das Risiko einer Tiefen-Venen-Thrombose für orale Kontrazeptiva im vertretbaren Rahmen gestaltet.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung eines einphasischen pharmazeutischen Präparates zur Begren- zung/Minderung des Risikos einer Tiefen-Venen-Thrombose in Einheit mit einer oralen Kontrazeption gelöst, welches eine kontrazeptive Kombination mit 2.0 mg 17α-Cyanomethyl-17-ß-hydroxyestra-4,9-dien-3on (Dienogest) und 0.030 mg 17α-Ethinylestradiol (Ethinylestradiol) oder 2.0 mg Dienogest und 0.020 mg Ethinylestradiol zu nx21 täglichen Dosiseinheiten mit nachfolgend nach nx21 maximal 7 täglichen einnahmefreien oder placebohaltige Dosiseinheiten verwendet und wobei n gleich 2, 3, 4, 5, 6 ,7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, und 17 ist.
Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung bestehen in den Merkmalen der Patentansprüche 2 und 3. Die orale Arzneiform kann eine Tablette, eine Tablette mit einem Filmüberzug (Filmtablette) oder eine Tablette mit einer zuckerhaltigen Hülle (Dragee) sein. Auch sind unter die erfindungsgemäßen peroralen Arzneiformen zu zählen: Hartgelatinekapsel, Weichgelatinekapsel mit öligen oder wässrigen Suspensionen als Füllmasse oder andere perorale Suspensionen. Die Freiset- zung der Wirkstoffe, bzw. das Herauslösen dieser aus der Tablettenmarix/ Tablettenkern wird mit dem Dissolutionstest unter Verwendung von Wasser mit 37 0C als Dissolutionmedium und 50 U/Min als Rührgeschwindigkeit bestimmt.
Die Bestimmung erfolgt nach Ph. Eur. mittels Blattrührerapparatur unter Verwendung von 1000 ml Wasser.
Ferner wird die Aufgabe durch ein Kit nach Anspruch 4 gelöst. Das Kit kann außerdem zusätzlich 7, 6, 5, 4 oder 3 einnahmefreie oder placebohaltige Tagesdosiseinheiten enthalten. Diese sind zur Gabe im An- schluss an die Dauer von mindestens nX21 mit n gleich 2, 3, 4, 5, 6 ,7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, und 17 aufeinander folgenden Tagen bestimmt. Abhängig vom Wunsch der Frau nach kontinuierlicher Regulierung des Blutdrucks und einer kontinuierlichen Kontrazeption verbunden mit dem Bedürfnis nach Blutungsfreiheit über einen größeren Zeitraum kann die Anzahl der Tagesdosiseinheiten, mit der Kombination von Dienogest und Ethinylestradiol 84 betragen, wobei die einnahmefreien oder placebohaltigen Tagesdosiseinheiten 7 betragen, so dass die Gesamtzahl an Zyklustagen pro Jahr 4x( nx21 plus 7) mit n gleich 4 ist.
Es ist bekannt, dass der Anstieg von Haemostasefaktoren, wie Faktor VI I und Faktor VI I I und die Reduzierung von Antithrombin und Protein S, die während der Einnahme von oralen Kontrazeptiva beobachtet werden, bei den Frauen, bei denen während der Anwendung konventioneller oraler Kontrazeptiva TVT auftrat, ausgeprägter ist.
Die nachfolgend aufgeführte Studie vergleicht die zeitabhängigen Veränderungen verschiedener Haemostase-Plasmaparametern während der kon- ventionellen Behandlung mit Ethinylestradiol/Dienogest mit den Veränderungen, die bei Frauen mit Ethinylestradiol/Dienogest-Behandlung im Langzyklus beobachtet wurden.
Für den Fachmann ist zu erwarten, dass die Veränderungen während der ununterbrochenen Behandlung ausgeprägter sein können als bei der konven- tionellen Einnahme von OK. Bei einem konventionellen oralen Kontrazeptiva- Zyklus nimmt die hepatische Produktion östrogensensitiver Haemostasefaktoren während der ersten Tage der Anwendung entweder zu (z. B. Fibrinogen, Faktor VI I) oder ab (z. B. Antithrombin), bis ein Fließgleichgewicht erreicht wird, welches in dem darauffolgenden hormonfreien Intervall rückläufig ist. Dieses Muster wiederholt sich während aller nachfolgenden Behandlungszyk- len.
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen überraschenderweise eindeutig, dass während der Behandlung mit Ethinylestradiol/Dienogest zu keiner Zeit ein signifikanter Unterschied zwischen der konventionellen und der Langzyklus-Anwendung hinsichtlich der Haemostaseparameter besteht. Diese Ergebnisse zeigen auf, dass die nach 3 Monaten der Anwendung beobachtete zwischenzeitliche Steigerung der prokoagulatorischen und fibri- nolytischen Aktivität sich während der weiteren Behandlung nicht wesentlich änderte. Außerdem zeigen die Ergebnisse, dass ein Fließgleichgewicht der östrogenabhängigen Veränderungen bereits nach 3 Monaten erreicht wird . Demzufolge lassen die Ergebnisse der vorliegenden Studie darauf schließen, dass es, insoweit die EE/DNG-induzierten Veränderungen der Haemostase als Marker des Risikos venöser thromboembolischer Erkrankungen angesehen werden kann, keinen Grund gibt anzunehmen, dass die Behandlung im Langzyklus verglichen mit der konventionellen Anwendung von EE/DNG ein höheres relatives Risiko aufweist.
Ausführungsbeispiele zur kontrazeptiven Kombination
Beispiel 1
Valette ist ein konventionelles Dragee zur oralen Kontrazeption, enthaltend
0.030 mg Ethinylestradiol und 2.0 mg Dienogest in einem Tablettenkern, der mit einer zuckerhaltigen Hülle überzogen ist. Beispiel 2
2 mg Dienogest und 0.02 mg Ethinylestradiol, wobei 1 mg Dienogest verzögert und 1 mg Dienogest und 0.02 mg Ethinylestradiol schnell freigesetzt werden. Das Beispiel beschreibt eine Filmtablette mit Matrixkern. Der Kern der Filmtablette enthält 1 mg Dienogest in einer hydrophilen Erosionsmatrix mit dem Grundbestandteil Metolose. Die Matrix gibt den Wirkstoff Dienogest retardiert frei. Der Kern wurde mit einem schnell löslichen Film überzogen, der 1 .0 mg Dienogest und 0.02 mg Ethinylestradiol enthält. Zum Lichtschutz wur- de die Filmtablette mit einer weiteren schnell löslichen, Eisenoxidpigmente enthaltenden Farbschicht überzogen. Zusammensetzung :
Kern Filmhülle
Granulat 1 Film 1 - wirkstoffhaltiq
Dienogest 1.000 mg Dienogest 1.000 mg
Metolose 90 SH-4000 7.500 mg Ethinylestra diol 0.020 mg
Laktose-Monohydrat 21.000 mg Methocel 5 2.250 mg
Maisstärke 14.000 mg Talkum 0.450 mg
Povidon K25 (10% in Etha- 1.500 mg Titandioxid 0.280 mg nol)
Granulat 2 Film 2 - Farbschicht
Laktose-Monohydrat 54.000 mg Methocel 5 3.375 mg
Maisstärke 27.100 mg Talkum 0.675 mg
Maltodextrin (25% in Wasser) 6.900 mg Titandioxid 1.875 mg
äußere Phase Eisenoxid, rot 0.075 mg
Carboxymethylstärke-Natrium 1.500 mg Magnesiumstearat 1.500 mg
Beispiel 3
Es werden Tabletten mit folgender Zusammensetzung herstellt: Kern:
Dienogest 2.000 mg
Ethinylestradiol 0.030 mg
Metafolin 0.451 mg
Laktose-Monohydrat 28.720 mg
Maisstärke 15.000 mg
Maltodextrin 3.750 mg
Magnesiumstearat 0.500 mg
Als Ethinylestradiol kann auch ein Ethinylestradiol-beta-Cyclodextrin- Komplex eingesetzt werden. Im Falle der Verwendung des Ethinylestradiol- beta-Cyclodextrin-Komplex (1 :2) ist maximal bzw. in etwa die zehnfache Menge einzusetzen.
Alle Substanzen werden in geeigneter Weise gemischt und granuliert. Es erfolgt das Aufziehen des Metafolin nach Abschluss des Granulationsprozesses, erneutes Mischen, Tablettierung und gegebenenfalls Befilmung. Untersuchungen zur Wirksamkeit der kontrazeptiven Kombination Darstellung der Abbildungen
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die beigefügten Abbildungen ge- nauer beschrieben.
I n Fig . 1 ist die Konzentration des prokoagulatorischen Parameters Fibi- nogen in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer der oralen Kontrazeptiva aufgezeigt, wobei Kontrollzyklus die Konzentration an Fibrinogen ohne Anwendung der oralen Kontrazeptiva bedeutet. In der Abbildung stellt das ge- streifte Segment die ununterbrochene Anwendung gleich Langzyklus (84 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) und das gefüllte Segment die konventionelle Anwendung (21 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) dar.
I n Fig. 2 ist die Konzentration des prokoagulatorischen Parameters Fak- tor-VI I-Antigen in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer der oralen Kontrazeptiva aufgezeigt, wobei Kontrollzyklus die Konzentration an Faktor-Vl l- Antigen ohne Anwendung der oralen Kontrazeptiva bedeutet. In der Abbildung stellt das gestreifte Segment die ununterbrochene Anwendung gleich Langzyklus (84 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) und das gefüllte Segment die konventionelle Anwendung (21 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) dar.
I n Fig. 3 ist die Konzentration des prokoagulatorischen Parameters Fak- tor-VI I-Aktivität in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer der oralen Kontrazeptiva aufgezeigt, wobei Kontrollzyklus die Konzentration an Faktor- Vl I-Aktivität ohne Anwendung der oralen Kontrazeptiva bedeutet. I n der Abbildung stellt das gestreifte Segment die ununterbrochene Anwendung gleich Langzyklus (84 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) und das gefüllte Segment die konventionelle Anwendung (21 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) dar. In Fig. 4 ist die Konzentration des prokoagulatorischen Parameters Fak- tor-VI I I-Aktivität in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer der oralen Kontrazeptiva aufgezeigt, wobei Kontrollzyklus die Konzentration an Faktor- Vl I I-Aktivität ohne Anwendung der oralen Kontrazeptiva bedeutet. In der Abbildung stellt das gestreifte Segment die ununterbrochene Anwendung gleich Langzyklus (84 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) und das gefüllte Segment die konventionelle Anwendung (21 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) dar. In Fig 5 ist die Konzentration des antikoagulatorischen Parameters An- tithrombin-Aktivitat in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer der oralen Kontrazeptiva aufgezeigt, wobei Kontrollzyklus die Konzentration an An- tithrombin-Aktivitat ohne Anwendung der oralen Kontrazeptiva bedeutet In der Abbildung stellt das gestreifte Segment die ununterbrochene Anwendung gleich Langzyklus (84 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) und das gefüllte Segment die konventionelle Anwendung (21 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) dar In Fig 6 ist die Konzentration des antikoagulatorischen Parameters
Freies Protein S in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer der oralen Kontrazeptiva aufgezeigt, wobei Kontrollzyklus die Konzentration an Freiem Protein S ohne Anwendung der oralen Kontrazeptiva bedeutet In der Abbildung stellt das gestreifte Segment die ununterbrochene Anwendung gleich Langzyklus (84 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) und das gefüllte Segment die konventionelle Anwendung (21 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) dar
In Fig 7 ist die Konzentration des antikoagulatorischen Parameters Pro- teιn-C-Aktιvιtat in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer der oralen Kontra- zeptiva aufgezeigt, wobei Kontrollzyklus die Konzentration an Proteιn-C- Aktivitat ohne Anwendung der oralen Kontrazeptiva bedeutet In der Abbildung stellt das gestreifte Segment die ununterbrochene Anwendung gleich Langzyklus (84 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) und das gefüllte Segment die konventionelle Anwendung (21 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) dar
In Fig 8 ist die Konzentration des profibπnologischen Parameters Plasminogen in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer der oralen Kontrazeptiva aufgezeigt, wobei Kontrollzyklus die Konzentration an Plasminogen ohne Anwendung der oralen Kontrazeptiva bedeutet In der Abbildung stellt das gestreifte Segment die ununterbrochene Anwendung gleich Langzyklus (84 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) und das gefüllte Segment die konventionelle Anwendung (21 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) dar
In Fig 9 ist die Konzentration des profibπnologischen Parameters Ge- webe-Plasminogen- Aktivator (t-PA)- Aktivität in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer der oralen Kontrazeptiva aufgezeigt, wobei Kontrollzyklus die Konzentration an (t-PA)- Aktivität ohne Anwendung der oralen Kontrazeptiva bedeutet -gestreiftes Segment gleich Langzyklus-Anwendung und gefülltes Segment gleich konventionelle Anwendung von Ethinylestradiol/Dienogest.
I n Fig . 10 ist die Konzentration des antifibrinologischen Parameters Plasminogen-Aktivator lnhibitor-1 Antigen (PAI-1 -Antigen) in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer der oralen Kontrazeptiva aufgezeigt, wobei Kon- trollzyklus die Konzentration an PAI-1 -Antigen ohne Anwendung der oralen Kontrazeptiva bedeutet. In der Abbildung stellt das gestreifte Segment die ununterbrochene Anwendung gleich Langzyklus (84 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) und das gefüllte Segment die konventionelle Anwendung (21 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) dar.
In Fig. 1 1 ist die Konzentration des Markers für Thrombin- und Fibrinbildung Plasmin-Antiplasmin-Komplex (PAP)in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer der oralen Kontrazeptiva aufgezeigt, wobei Kontrollzyklus die Konzentration an PAP ohne Anwendung eines oralen Kontrazeptivas bedeutet. In der Abbildung stellt das gestreifte Segment die ununterbrochene Anwendung gleich Langzyklus (84 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) und das gefüllte Segment die konventionelle Anwendung (21 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) dar. In Fig. 12 ist die Konzentration des Markers für Thrombin- und Fibrinbildung Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer der oralen Kontrazeptiva aufgezeigt, wobei Kontrollzyklus die Konzentration an TAT ohne Anwendung der oralen Kontrazeptiva bedeutet. In der Abbildung stellt das gestreifte Segment die ununterbrochene Anwendung gleich Langzyklus (84 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) und das gefüllte Segment die konventionelle Anwendung (21 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) dar.
In einer prospektiven, randomisierten Vergleichsstudie wurden die Wirkungen der konventionellen Behandlung (21 + 7 Tage) mit einer monophasi- sehen Kombination von 30 μg Ethinylestradiol und 2 mg DNG (EE/DNG) auf verschiedene prokoagulatorische, antikoagulatorische, profibrinolytische und antifibrinolytische Faktoren, Marker für Thrombin- und Fibrinumsatz und Gerinnungstests mit denen einer Anwendung im Langzyklus (verlängerte Einnahmezeit der hormonhaltigen Tagesdosiseinheiten, ununterbrochene An- wendung) (84 + 7 Tage) mit EE/DNG verglichen. Als Zeitpunkte wurden 3 Monate und 12 Monate gewählt. Material und Methoden
1. Studiendesign
Nach der Voruntersuchung von 88 gesunden Frauen zwischen 20 und 33 Jahren, die eine Schwangerschaftsverhütung wünschen, wurden 80 Proban- dinnen mit regelmäßigen Menstruationszyklen und ohne Kontraindikationen für die Verabreichung oraler Kontrazeptiva in die prospektive, randomisierte Studie aufgenommen. Diese Frauen hatten mindestens vier Wochen vor der Studie keine hormonellen Medikamente angewendet und nahmen keine Arz- neimittel ein, von denen ein Einfluss auf die Wirkungen oraler Kontrazeptiva bekannt ist.
Eine allgemeine und gynäkologische Untersuchung, einschließlich Zer- vixzytologie und Schwangerschaftstest, sowie die Bestimmung der allgemeinen Laborparameter für die Sicherheit erfolgten vor, während (nach 3 Mona- ten) und am Ende (nach 12 Monaten) der Behandlung.
Nach dem Kontrollzyklus wurden die Probandinnen randomisiert und erhielten Ethinylestradiol/Dienogest entweder konventionell ( 13 Zyklen mit 21 Behandlungstagen und 7 Tagen ohne Hormone) oder im Langzyklus (4 Langzyklen mit 84 Tagen ununterbrochener Einnahme und 7 Tagen ohne Hormo- ne).
Blutproben wurden am 21 .-26. Tag des Kontrollzyklus und am 82.-84. Tag des ersten und vierten Langzyklus (im 3. bzw. 12. Monat) oder am 19.- 21 . Tag des dritten und dreizehnten konventionellen Zyklus (im 3. bzw. 12. Monat) genommen . Die Blutentnahme erfolgte nach nächtlicher Nahrungska- renz am Morgen (zwischen 08.00 und 10.00 Uhr).
Jede Probandin führte ein Zyklustagebuch, in dem die Einnahme der Tabletten und eventuelle Blutungsereignisse täglich festgehalten wurden . Innerhalb von 28 Tagen nach Ende der Behandlung wurde eine Abschlussuntersuchung durchgeführt (eine allgemeine und gynäkologische Untersuchung, einschließlich Zervixzytologie, Laboruntersuchungen für die Sicherheit und Schwangerschaftstest). Bei den Untersuchungsterminen wurden die Probandinnen nach dem Auftreten eventueller unerwünschter Ereignisse befragt.
2. Labormethoden
Für die Analyse der Haemostaseparameter wurden die Blutproben zentrifu- giert und das Citratplasma bis zur Untersuchung bei -700C gelagert. Prokoagulatorische Parameter:
Fibrinogen wurde koagulometrisch mithilfe der Claus'schen Methode unter Verwendung eines Testkits gemessen, die Faktor-Vl l-Aktivität (VI Ic) wur- de durch einen (einstufigen) Gerinnungstest unter Verwendung von Plasma mit Faktor-Vl l-Mangel bestimmt, der aktivierte Faktor VI I (VI Ia) wurde durch einen Gerinnungstest (Staclot® Vl la-rTF) gemessen, das Faktor-Vl l-Antigen wurde durch einen im Handel erhältlichen heterogenen Enzymimmunassay (ELISA, Asserachrom® VI I :Ag) bestimmt und die Faktor-Vl I I-Aktivität (VI I Ic) durch einen (einstufigen) Gerinnungstest unter Verwendung von Plasma mit Faktor-Vl l-Mangel. Antikoagulatorische Parameter:
Antithrombin-Antigen wurde nephelometrisch durch N Antiserum gegen Antithrombin I M bestimmt, die Antithrombin-Aktivität wurde mittels chromoge- nem Substrat (Coamatic® LR Antithrombin) ermittelt, das Protein-C-Antigen durch einen ELISA (REAADS® Protein-C-Antigen-Testkit), die Protein-C- Aktivität mittels chromogenem Substrat (Coamatic© Protein C) , das Freie Protein S und das Gesamte Protein S mithilfe eines ELISA (REAADS® Prote- in-S-Antigen-Testkit). Profibrinolytische Parameter:
Plasminogen wurde mittels chromogenem Substrat (Coamatic® Plasminogen) gemessen, das Gewebe-Plasminogen-Aktivator(t-PA)-Antigen mittels ELISA (t-PA Antigen ELISA)und die t-PA-Aktivität durch einen ELISA (t-PA Actibind®). Antifibrinolytische Parameter:
Das Plasminogenaktivator-lnhibitor-1 -Antigen (PAI-1 -Antigen) wurde durch einen ELISA (PAI-1 Actibind®) bestimmt. Marker für Thrombin- und Fibrinbildung:
Der Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) wurde mittels ELISA (En- zygnost TAT micro)gemessen, der Plasmin-α2-Antiplasmin-Komplex (PAP) wurde durch einen ELISA (PAP micro), die Prothrombinfragmente 1 +2 mittels ELISA (Enzygnost F 1 +2 micro) und die D-Dimere mittels ELISA (Dimertest gold) bestimmt.
Gerinnungstests: Die Prothrombinzeit (PT) (Quick-Test) und aktivierte partielle Throm- boplastinzeit (APTT) wurden durch Gerinnungstests (Thromborel® S und Pathromtin SL)gemessen. 3. Statistische Analyse
Die Populationsgröße wurde auf 60 Teilnehmerinnen festgelegt, d. h. 30 pro Studienarm. Diese Populationsgröße wird häufig verwendet, um bei der Einnahme hormonaler Kontrazeptiva hämostatische Veränderungen zu beschreiben. Alle Variablen wurden auf Grundlage des FAS (vollständiger Analysesatz) untersucht. Die Studienparameter wurden deskriptiv bewertet, indem die Mittelwerte bei jedem Untersuchungstermin und ihre Veränderungen über die Zeit verglichen wurden. Fehlende Daten wurden nicht ersetzt. Die Veränderungen über die Zeit (d.h. die absoluten Veränderungen der gruppeninternen Vergleiche zwischen den Zeitpunkten) wurden mithilfe des Vorzeichenrangtests von Wilcoxon bewertet. Die Vergleiche zwischen den Gruppen wurden unter Verwendung des Rangsummentests nach Wilcoxon vorgenommen. Das Signifikanzniveau lag bei p = 0,05. Ergebnisse
1. Aufteilung der Probandinnen
Sechzig Probandinnen wurden für die Behandlung mit Ethinylestradi- ol/DienogestNG entweder über 13 konventionelle Zyklen (21 + 7 Tage) oder 4 Langzyklen (84 + 7 Tage) randomisiert. Eine für das konventionelle Schema randomisierte Studienteilnehmerin wurde im Kontrollzyklus schwanger und brach die Studie vor der ersten Medikamenteneinnahme ab, wodurch sich diese Gruppe auf n = 29 reduzierte. Zwei Frauen brachen die Studie während des ersten Langzyklus vorzeitig ab, eine aufgrund von unregelmäßigen Blutungen , die andere aufgrund von Tinnitus. Demzufolge führten 57 Probandin- nen die Studie bis zum Ende durch (konventionelle Einnahme n = 29, Langzyklus n = 28). Die statistische Analyse wurde auf Grundlage des FAS (vollständiger Analysesatz) (n = 59) untersucht. Beide Behandlungsgruppen waren in Bezug auf die Baseline-Daten des Alters und des mittleren Body-Mass- I ndex vergleichbar. Der mittlere BMI änderte sich während der Behandlung nicht wesentlich. Außerdem wurde während der Studie keine relevante Veränderung im mittleren Blutdruck oder der Pulsrate beobachtet.
2. Prokoagulatorische Faktoren
Zwischen den beiden Behandlungsgruppen wurde zu keiner Zeit ein signifikanter Unterschied in der Konzentration oder Aktivität prokoagulatorischer Faktoren festgestellt. Fibrinogen war in beiden Gruppen im 3. und 12. Monat signifikant um ca. 20 % erhöht (Abb. 1 ). Sowohl während der konventionellen Einnahme als auch während der Behandlung im Langzyklus kam es zu einem 30-60%igen Anstieg des Faktor-VM-Antigens (Abb. 2), der FVI I-Aktivität (Abb. 3) und des aktivierten FVII. Die im 3. Monat beobachtete Zunahme wurde bis zum 12. Behandlungsmonat nur noch leicht verstärkt. Bezüglich der Faktor- VI I I-Aktivität (Abb. 4) wurde im 3. Monat in beiden Gruppen eine Steigerung um 15-20 % gemessen. Danach nahm die Aktivität bei der konventionellen Einnahme tendenziell ab, veränderte sich jedoch nicht in der Langzyklus- Gruppe. Die konventionelle Anwendung von Ethinylestradiol/Dienogest verursachte einen leichten Anstieg der Konzentration des Prothrombinfragments 1 +2 und eine mäßige Zunahme beim Langzyklus-Schema, der Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen war jedoch nicht signifikant. Der Plasmaspiegel von TAT (Abb. 12) zeigte in beiden Gruppen große interindividuelle Unterschiede im Kontrollzyklus und während der Behandlung mit Ethinylestradiol/Dienogest). Die Änderungen im Vergleich zum Kontrollzyklus wa- ren jedoch nicht signifikant.
3. Antikoagulatorische Faktoren
In beiden Gruppen wurde im 3. und 12. Behandlungsmonat eine marginale Senkung der Konzentration und Aktivität von Antithrombin beobachtet. Das freie Protein S (Abb. 6) und das gesamte Protein S wurden um rund 20 % reduziert. Im Gegensatz dazu stieg bei beiden Behandlungsgruppen im 3. und 12. Behandlungsmonat das Protein-C-Antigen und die Protein-C- Aktivität (Abb. 7) um 15-20 %. 4. Variablen der Fibrinolyse
Im 3. Behandlungsmonat kam es in beiden Gruppen zu einem vergleich- baren Anstieg der Plasminogenspiegel (etwa 50 %) (Abb. 8). Dieser änderte sich im 12. Monat nicht. Das t-PA-Antigen nahm sowohl bei konventioneller als auch Langzyklus-Einnahme um 30 % ab. I n der konventionellen Gruppe war die t-PA-Aktivität (Abb. 9) nur im 3. Monat um 15 % erhöht, während sie in der Langzyklus-Gruppe im 3. Monat um 30 % und im 12. Monat um 25 % erhöht war. Es wurde eine deutliche Zunahme der zwei Aktivierungsmarker der Fibrinolyse, PAP (Abb. 1 1 ) um 30-40 % und D-Dimere um 20-55 %, festgestellt, jedoch ergab sich aufgrund der großen interindividuellen Variationen kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. In beiden Gruppen nahm der PAI-1 -Spiegel (Abb. 10) im 3. Monat um 40-50 % und im 12. Monat um 35-80 % ab. 5. Globale Gerinnungstests
Beide Gerinnungstests zeigten sich nur leicht beeinflusst; während die Prothrombinzeit um rund 10 % zunahm , wurde bei der APTT eine Beschleuni- gung von 10 % festgestellt.
In dieser randomisierten Studie wurden erstmalig die Wirkungen der konventionellen Einnahme und der Anwendung im Langzyklus eines oralen Kontrazeptivums auf verschiedene Haemostaseparameter direkt miteinander verglichen. Es wurde überraschenderweise aufgezeigt, dass keine signifikanten Unterschiede zwischen dem konventionellen (21 + 7 Tage) und dem Langzyklus- Behandlungsschema (84 + 7 Tage) nach 12 Monaten zu verzeichnen sind. In beiden Gruppen kam es zu einem signifikanten Anstieg von Fibrinogen, Faktor VI I und Faktor VI I I , Protein C, Plasminogen und der t-PA-Aktivität und zu einer Reduzierung von Antithrombin, Protein S, t-PA-Antigen und PAI-1 - Antigen. Parallel dazu nahmen die Mittelwerte über die Zeit von Prothrom- binfragment 1 +2, D-Dimere und PAP zu.
Zum Ende der Anwendung ist bei beiden Einnahmeschemata ein vergleichbarer, signifikanter Anstieg von Fibrinogen (20 %), Faktor-Vll-Antigen (50-60 %), Faktor-Vll-Aktivität (45 %), des aktivierten Faktors VI I (30-45 %) und der Faktor-Vlll-Aktivität (10-20 %), des Weiteren ein kleiner, aber signifikanter Rückgang der Konzentration und Aktivität von Antithrombin, eine Verminderung um 20-25 % des gesamten und des freien Proteins S sowie ein Anstieg um 15-20 % der Konzentration und Aktivität von Protein C zu ver- zeichnen. Der Thrombin-Antithrombin-Komplex zeigte keine bedeutenden Änderungen. Ein signifikanter Anstieg um rund 25 % des Prothrombinfragments 1 +2 trat nur in der Langzyklus-Gruppe auf, diese Wirkung unterschied sich jedoch nicht signifikant von der bei konventioneller Behandlung beobachteten Wirkung . Plasminogen war zu beiden Zeitpunkten und in beiden Gruppen um 50 % erhöht, und die Aktivität des Gewebe-Plasminogen-Aktivators (t-PA) nahm um 15 % in der konventionellen Gruppe und um 25-30 % in der Langzyklus-Gruppe zu. In beiden Gruppen wurde eine Reduktion des t-PA- Antigens um etwa 30 % und des Plasminogenaktivator-lnhibitor-1 -Antigens (PAI-1 -Antigen) um 40-60 % festgestellt. Die Konzentrationen des Plasmin- Antiplasmin-Komplexes stiegen um 30-40 % und die der D-Dimere um 20-
55 %. Die Prothrombinzeit nahm um rund 10 % zu, während sich die aktivierte partielle Thromboplastinzeit um etwa 10 % reduzierte. Es wird gezeigt, dass die östrogeninduzierten Veränderungen der Hae- mostase innerhalb einiger Wochen ein Fließgleichgewicht erreichen und dass sich die nach 3 und 12 Monaten der Behandlung beobachteten Wirkungen zwischen Langzyklus und konventioneller Einnahme von Ethinylestradi- ol/Dienogest nicht wesentlich unterscheiden.

Claims

Ansprüche
1. Verfahren zur Herstellung eines einphasischen pharmazeutischen Präparates zur Begrenzung/Minderung des Risikos einer Tiefen-Venen- Thrombose in Einheit mit einer oralen Kontrazeption, dadurch gekennzeichnet, dass eine kontrazeptive Kombination mit 2.0 mg 17α-Cyanomethyl-17-ß- hydroxyestra-4,9-dien-3on (Dienogest) und 0.030 mg 17α-Ethinylestradiol (E- thinylestradiol) oder 2.0 mg Dienogest und 0.020 mg Ethinylestradiol zu nx21 täglichen Dosiseinheiten mit nachfolgend nach nx21 maximal 7 täglichen einnahmefreien oder placebohaltige Dosiseinheiten verwendet wird und wobei n gleich 2, 3, 4, 5, 6 ,7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, und 17 ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneiform des einphasischen pharmazeu- tischen Präparates eine Filmtablette darstellt, bestehend aus einem Tablettenkern mit einem retardierend freizusetzenden anteiligem Gehalt zum Gesamtgehalt an Dienogest und einem Filmüberzug mit einem nicht retardierend (schnell) freizusetzenden anteiligem Gehalt zum Gesamtgehalt an Dienogest und einem nicht retardierend (schnell) freizusetzenden Gesamtgehalt an Ethinylestradiol .
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass aus der Arzneiform mindestens 10 %, vorzugsweise 30 % an Dienogest retardiert nach größer 30 Minuten aus dem Tablettenkern heraus gelöst werden, wie mit dem Dissolutionstest unter Ver- wendung von Wasser mit 37 0C als Dissolutionmedium und 50 U/Min als Rührgeschwindigkeit bestimmt.
4. Kit, dadurch gekennzeichnet, dass es nx21 täglichen Dosiseinheiten mit n gleich 2, 3, 4, 5, 6 ,7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, und 17 und nachfolgend nach nx21 maximal 7 täglichen einnahmefreien oder placebohaltige Dosiseinheiten eines einphasischen pharmazeutischen Präparates mit einer Kombination mit 2.0 mg Dienogest und 0.030 mg Ethinylestradiol oder 2.0 mg Dienogest und 0.020 mg Ethinylestradiol gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen/Trägern enthält und wobei das monophasische pharmazeutische Präparat zur Begrenzung/Minderung des
Risikos einer Tiefen-Venen-Thrombose in Einheit mit einer oralen Kontrazeption verwendet wird.
5. Kit nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Anzahl der täglichen einnahmefreien oder placebohaltigen Dosiseinheiten 3, 4, 5, 6 und 7 beträgt.
6. Kit nach den Ansprüchen 4 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Anzahl der Tagesdosiseinheiten des einphasischen pharmazeutischen Präparates mit der Kombination von Dienogest und Ethinylestradiol 84 be- trägt und wobei die einnahmefreien oder placebohaltigen Tagesdosiseinheiten 7 betragen, so dass die Gesamtzahl an Zyklustagen pro Jahr 4x( nx21 plus 7) mit n gleich 4 ist.
7. Kit nach den Ansprüchen 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneiform des einphasischen pharmazeutischen Präparates eine Filmtablette darstellt, bestehend aus einem Tablettenkern mit einem retardierend freizusetzenden anteiligem Gehalt zum Gesamtgehalt an Dienogest und einem Filmüberzug mit einem nicht retardierend (schnell) freizusetzenden anteiligem Gehalt zum Gesamtgehalt an Dienogest und einem nicht retardierend (schnell) freizusetzenden Gesamtgehalt an Ethinylestradiol.
8. Kit nach den Ansprüchen 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass aus der Arzneiform mindestens 10 %, vorzugsweise 30 % an Dienogest re- tardiert nach größer 30 Minuten aus dem Tablettenkern heraus gelöst werden, wie mit dem Dissolutionstest unter Verwendung von Wasser mit 37 0C als Dissolutionmedium und 50 U/Min als Rührgeschwindigkeit bestimmt.
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