DE102008051140A1

DE102008051140A1 - Verfahren zur Herstellung eines einphasischen pharmazeutischen Präparates zur Begrenzung/Minderung des Risikos einer Tiefen-Venen-Thrombose in Einheit mit einer oralen Kontrazeption

Info

Publication number: DE102008051140A1
Application number: DE102008051140A
Authority: DE
Inventors: Katrin Dr. Mittmann
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2007-10-11
Filing date: 2008-10-09
Publication date: 2009-04-16
Anticipated expiration: 2028-10-10
Also published as: EP2209475A2; WO2009049813A2; DE102008051140B4; US20090099144A1; WO2009049813A3; US20090099145A1

Abstract

Einphasische orale Kontrazeptiva, enthaltend eine Kombination von 2.0 mg Dienogest und 0.030 mg Ethinylestradiol oder 2.0 mg Dienogest und 0.020 mg Ethinylestradiol zu n x 21 täglichen Dosiseinheiten mit nachfolgend nach n x 21 maximal 7 täglichen einnahmefreien oder placebohaltigen Dosiseinheiten verwendet, wobei n gleich 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 und 17 ist, realisieren eine Begrenzung/Verminderung des Risikos einer Tiefen-Venen-Thrombose in Einheit mit einer oralen Kontrazeption. Es wird ein geeignetes kontrazeptives Mittel mit verlängerter Einnahmezeit der hormonhaltigen Tagesdosiseinheiten bereitgestellt, welches trotz der verlängerten Einnahmezeit das Risiko einer Tiefen-Venen-Thrombose auf dem gleichen Niveau wie beim entsprechenden konventionellen oralen Kontrazeptivum hält und damit im vertretbaren Rahmen gestaltet.

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines einphasischen pharmazeutischen Präparates zur Begrenzung/Verminderung des Risikos einer Tiefen-Venen-Thrombose in Einheit mit einer oralen Kontrazeption. Es wird eine kontrazeptive Kombination mit 2.0 mg 17α-Cyanomethyl-17-β-hydroxyestra-4,9-dien-3on (Dienogest) und 0.030 mg 17α-Ethinylestradiol (Ethinylestradiol) oder 2.0 mg Dienogest und 0.020 mg Ethinylestradiol zu n × 21 täglichen Dosiseinheiten mit nachfolgend nach n × 21 maximal 7 täglichen einnahmefreien oder placebohaltige Dosiseinheiten verwendet, wobei n gleich 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, und 17 ist.
Stand der Technik
Es ist bekannt, dass orale Kontrazeptiva das Risiko venöser thromboembolischer Erkrankungen auf das 3- bis 4-fache erhöhen können (Birkhäuser, M et al: Empfehlungen zur hormonalen Kontrazeption – 34. Arbeitstreffen des „Züricher Gesprächskreises", April 2005, Gyn. Geburtshilfl. Rundsch 2006; 46: 58–63).
Venöse Thromboembolien kommen bei jungen Frauen eher selten vor. Für unter 45-jährige, die keine oralen Kontrazeptiva anwenden, wird mit 5 bis 10 Ereignissen pro 100.000 Frauenjahre gerechnet. In Die Einnahme oraler Kontazeptiva erhöht das Risiko (Birkhäuser, M et al: Empfehlungen zur hormonalen Kntrazeption – 34. Arbeitstreffen des „Züricher Gesprächskreises", April 2005, Gyn. Geburtshilfl. Rundsch 2006; 46: 58–63). Es wurde ferner festgestellt, dass das Risiko von der Dosis Ethinylestradiol abhängt, und diverse Beobachtungsstudien ließen erkennen, dass orale Kontrazeptiva, die Progestogene der sogenannten dritten Generation enthalten, wie Desogestrel und Gestoden, mit einem höheren Risiko assoziiert sein könnten als orale Kontrazeptiva mit Progestogenen der sogenannten Zweitgeneration, wie Levonorgestrel (Weiss, G: Risk of venous thromboembolism with third-generation oral conraceptives: A review, Am J Obstet Gynecol, 1999: 180: 295–301).
Das relative Risiko einer Tiefen-Venen-Thrombose (TVT) nimmt besonders in den ersten Monaten der Anwendung oraler koventioneller Kontrazeptiva (21- tägige Anwendungszeit hormoneller Tagesdosiseinheiten) zu und deutet darauf hin, dass Veranlagung und Risikofaktoren eine wichtige Rolle spielen. Da jedoch TVT bei jungen Frauen nur selten auftritt, können hinreichend zuverlässige epidemiologische Ergebnisse nicht erwartet werden, bevor neue Präparate von einer großen Zahl von Frauen ausreichend lange angewendet wurden. Als Ersatz fordern die Zulassungsbehörden kontrollierte Studien über die Wirkung neuer oraler Kontrazeptivae oder Einnahmeschemata auf die Haemostaseparameter. Die meisten Haemostasefaktoren werden in der Leber gebildet und könnten von oralen Kontrazeptiva modifiziert werden. Dies wird hauptsächlich durch Ethinylestradiol beeinflusst, während Progestogene die östrogene Wirkung teilweise abschwächen könnten. Aus diesem Grund hängen die Wirkungen vieler Haemostase-Variablen von der Ethinylestradiol-Dosis ab, und die verschiedenen Progestogene könnten sich bezüglich ihrer modifizierenden Wirkung auf die östrogenabhängigen Haemostaseparameter unterscheiden. Progestogene sind keine homogene Klasse von Hormonen, sondern differieren in ihrem hormonellen Aktivitätsmuster. Hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Koagulation und Fibrinolyse könnten Progestogene mit androgenen Eigenschaften wie Levonorgestrel die Wirkung von Ethinylestradiol auf einige Haemostasefaktoren behindern, während Progestogene ohne androgene Aktivität, z. B. Chlormadinonacetat oder Cyproteronacetat, keinen Einfluss haben. Ungeachtet ihrer Wirkung auf die Haemostase können Ethinylestradiol und die verschiedenen Progestogene jedoch die Funktion des Endothels und der glatten Muskelzellen direkt beeinflussen. Ein Beispiel dafür sind bestimmte Progestogene wie Medroxyprogesteronacetat, Gestoden oder 3-Keto-Desogestrel, die den Thrombinrezeptor und Gewebefaktor und damit die prokoagulatorische Aktivität in der Gefäßwand hochregulieren können. Dies ist wahrscheinlich auf ihre eigene glukokortikoide Wirkung zurückzuführen.
Obwohl orale Kontrazeptiva die meisten Haemostasefaktoren beeinflussen können, fehlt eine plausible biologische Erklärung für das erhöhte Risiko thromboembolischer Erkrankungen, da einige Veränderungen prothrombotisch sind und andere wiederum als antithrombotisch angesehen werden können. Allerdings gibt es Erkenntnisse, die eine Verbindung zwischen den Besonderheiten der Haemostase und dem erhöhten Thromboserisiko offenlegen könnten. Der Anstieg von Faktor VII und Faktor VIII und die Reduzierung von Antithrombin und Protein S, die während der Einnahme von oralen Kontrazeptiva beobachtet werden, war bei den Frauen, bei denen während der Anwen dung oraler Kontrazeptiva TVT auftrat, ausgeprägter. Die gewebefaktorinduzierte Thrombinbildung ist durch die Einnahme von oralen Kontrazeptiva bei Frauen mit Thrombose in der Vorgeschichte deutlich verstärkt, was auf prothrombotische Anomalien hindeutet. Es wurde in der Literatur angeführt, dass die Aktivierung prokoagulatorischer Faktoren durch orale Kontrazeptiva durch eine erhöhte fibrinolytische Aktivität ausgeglichen werden könnte. Andererseits könnte dem erhöhten fibrinolytischen Potential entgegengewirkt werden, und zwar durch eine stärkere Resistenz gegenüber der Gerinnselauflösung durch den thrombinaktivierbaren Fibrinolyseinhibitor (TAFT), der durch orale Kontrazeptiva erhöht wird, insbesondere durch solche, die Progestogene der dritten Generation enthalten.
Es bleibt die Frage, ob zwischen dem niedrigeren TVT-Risiko bei Frauen, welche orale Kontrazeptiva anwenden, die Levonorgestrel enthalten, im Vergleich zu oralen Kontrazeptiva, die Gestoden, Desogestrel oder Cyproteronacetat enthalten, und den ausgeprägteren östrogeninduzierten Veränderungen der Haemostaseparameter eine kausale Verbindung besteht Es wird diskutiert, dass die „Östrogenität" der Präparate, gemessen an der Steigerung der hepatischen Produktion des sexualhormonbindenden Globulins (SHBG), ein Maß für das Risiko venöser thromboembolischer Erkrankungen sein könnte. Das konventionelle Einnahmeschema oraler Kontrazeptiva, welches in der Regel aus 21 Tagen der Anwendung einer Östrogen/Progestogen-Kombination und einem anschließenden hormonfreien Intervall von 7 Tagen besteht, wurde vor ca. 45 Jahren eingeführt und ist immer noch der Standard hormoneller Schwangerschaftsverhütung. Allerdings gibt es keinen medizinischen Grund für die regelmäßige Entzugsblutung, welche mit der raschen Abnahme der Serumkonzentrationen kontrazeptiver Steroide in der pillenfreien Woche einhergeht. Dieses Einnahmeschema wurde gewählt, um den natürlichen Zyklus nachzuahmen und die allgemeine Akzeptanz dieser neuen Kontrazeptionsmethode zu begünstigen.
Andererseits sind die regelmäßigen zyklischen Schwankungen in den Serumspiegeln der kontrazeptiv wirkenden Steroide, d. h. ein Anstieg während der ersten Tage der Einnahme bis zum Erreichen eines Fließgleichgewichts gefolgt von einem raschen Abfall auf die Ausgangswerte in der hormonfreien Woche, nicht nur mit Veränderungen in vielen Stoffwechselparametern, insbesondere den Leberproteinen, verbunden, sondern auch mit möglichen somatischen und psychischen Beschwerden.
Aus diesem Grund haben Frauen mit zyklusabhängigen Symptomen bzw. menstruationsbedingten Beschwerden das Weglassen des hormonfreien Intervalls und die durchgängige Anwendung oraler Kontrazeptiva über mehrere Wochen oder Monate in Einzelfällen über Jahre hinweg praktiziert. Verschiedene internationale Umfragen haben in der Tat ergeben, dass die Mehrheit der Frauen die verlängerte Einnahme der konventionellen vorzieht.
Um diese Off-Label-Anwendung von oralen Kontrazeptiva durch eine Behandlung mit zugelassenen Einnahmeschemata zu ersetzen, wurden Langzyklus-Präparate entwickelt, die die häufigen Regelblutungen während der konventionellen Anwendung oraler Kontrazeptiva reduzieren sollen.
Viele Vorteile der Langzyklus-Einnahme von oralen Kontrazeptiva sind offensichtlich oder wahrscheinlich, bezüglich der damit verbundenen Risiken liegen jedoch noch keine ausreichenden Daten vor keine Daten vor.
Darstellung der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein geeignetes kontrazeptives Mittel mit verlängerter Einnahmezeit der hormonhaltigen Tagesdosiseinheiten bereit zu stellen, welches trotz der verlängerten Einnahmezeit das Risiko einer Tiefen-Venen-Thrombose für orale Kontrazeptiva im vertretbaren Rahmen gestaltet.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung eines einphasischen pharmazeutischen Präparates zur Begrenzung/Minderung des Risikos einer Tiefen-Venen-Thrombose in Einheit mit einer oralen Kontrazeption gelöst, welches eine kontrazeptive Kombination mit 2.0 mg 17α-Cyanomethyl-17-β-hydroxyestra-4,9-dien-3on (Dienogest) und 0.030 mg 17α-Ethinylestradiol (Ethinylestradiol) oder 2.0 mg Dienogest und 0.020 mg Ethinylestradiol zu n × 21 täglichen Dosiseinheiten mit nachfolgend nach n × 21 maximal 7 täglichen einnahmefreien oder placebohaltige Dosiseinheiten verwendet und wobei n gleich 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, und 17 ist.
Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung bestehen in den Merkmalen der Patentansprüche 2 und 3.
Die orale Arzneiform kann eine Tablette, eine Tablette mit einem Filmüberzug (Filmtablette) oder eine Tablette mit einer zuckerhaltigen Hülle (Dragee) sein. Auch sind unter die erfindungsgemäßen peroralen Arzneiformen zu zählen: Hartgelatinekapsel, Weichgelatinekapsel mit öligen oder wässrigen Suspensionen als Füllmasse oder andere perorale Suspensionen. Die Freisetzung der Wirkstoffe, bzw. das Herauslösen dieser aus der Tablettenmarix/Tablet tenkern wird mit dem Dissolutionstest unter Verwendung von Wasser mit 37°C als Dissolutionmedium und 50 U/Min als Rührgeschwindigkeit bestimmt. Die Bestimmung erfolgt nach Ph. Eur. mittels Blattrührerapparatur unter Verwendung von 1000 ml Wasser.
Ferner wird die Aufgabe durch ein Kit nach Anspruch 4 gelöst.
Das Kit kann außerdem zusätzlich 7, 6, 5, 4 oder 3 einnahmefreie oder placebohaltige Tagesdosiseinheiten enthalten. Diese sind zur Gabe im Anschluss an die Dauer von mindestens n × 21 mit n gleich 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, und 17 aufeinander folgenden Tagen bestimmt. Abhängig vom Wunsch der Frau nach kontinuierlicher Regulierung des Blutdrucks und einer kontinuierlichen Kontrazeption verbunden mit dem Bedürfnis nach Blutungsfreiheit über einen größeren Zeitraum kann die Anzahl der Tagesdosiseinheiten, mit der Kombination von Dienogest und Ethinylestradiol 84 betragen, wobei die einnahmefreien oder placebohaltigen Tagesdosiseinheiten 7 betragen, so dass die Gesamtzahl an Zyklustagen pro Jahr 4 × (n × 21 plus 7) mit n gleich 4 ist.
Es ist bekannt, dass der Anstieg von Haemostasefaktoren, wie Faktor VII und Faktor VIII und die Reduzierung von Antithrombin und Protein S, die während der Einnahme von oralen Kontrazeptiva beobachtet werden, bei den Frauen, bei denen während der Anwendung konventioneller oraler Kontrazeptiva TVT auftrat, ausgeprägter ist.
Die nachfolgend aufgeführte Studie vergleicht die zeitabhängigen Veränderungen verschiedener Haemostase-Plasmaparametern während der konventionellen Behandlung mit Ethinylestradiol/Dienogest mit den Veränderungen, die bei Frauen mit Ethinylestradiol/Dienogest-Behandlung im Langzyklus beobachtet wurden.
Für den Fachmann ist zu erwarten, dass die Veränderungen während der ununterbrochenen Behandlung ausgeprägter sein können als bei der konventionellen Einnahme von OK. Bei einem konventionellen oralen Kontrazeptiva-Zyklus nimmt die hepatische Produktion östrogensensitiver Haemostasefaktoren während der ersten Tage der Anwendung entweder zu (z. B. Fibrinogen, Faktor VII) oder ab (z. B. Antithrombin), bis ein Fließgleichgewicht erreicht wird, welches in dem darauffolgenden hormonfreien Intervall rückläufig ist. Dieses Muster wiederholt sich während aller nachfolgenden Behandlungszyklen.
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen überraschenderweise eindeutig, dass während der Behandlung mit Ethinylestradiol/Dienogest zu keiner Zeit ein signifikanter Unterschied zwischen der konventionellen und der Langzyklus-Anwendung hinsichtlich der Haemostaseparameter besteht. Diese Ergebnisse zeigen auf, dass die nach 3 Monaten der Anwendung beobachtete zwischenzeitliche Steigerung der prokoagulatorischen und fibrinolytischen Aktivität sich während der weiteren Behandlung nicht wesentlich änderte. Außerdem zeigen die Ergebnisse, dass ein Fließgleichgewicht der östrogenabhängigen Veränderungen bereits nach 3 Monaten erreicht wird. Demzufolge lassen die Ergebnisse der vorliegenden Studie darauf schließen, dass es, insoweit die EE/DNG-induzierten Veränderungen der Haemostase als Marker des Risikos venöser thromboembolischer Erkrankungen angesehen werden kann, keinen Grund gibt anzunehmen, dass die Behandlung im Langzyklus verglichen mit der konventionellen Anwendung von EE/DNG ein höheres relatives Risiko aufweist.
Ausführungsbeispiele zur kontrazeptiven Kombination
Beispiel 1
Valette ist ein konventionelles Dragee zur oralen Kontrazeption, enthaltend 0.030 mg Ethinylestradiol und 2.0 mg Dienogest in einem Tablettenkern, der mit einer zuckerhaltigen Hülle überzogen ist.
Beispiel 2
2 mg Dienogest und 0.02 mg Ethinylestradiol, wobei 1 mg Dienogest verzögert und 1 mg Dienogest und 0.02 mg Ethinylestradiol schnell freigesetzt werden.

Das Beispiel beschreibt eine Filmtablette mit Matrixkern. Der Kern der Filmtablette enthält 1 mg Dienogest in einer hydrophilen Erosionsmatrix mit dem Grundbestandteil Metolose. Die Matrix gibt den Wirkstoff Dienogest retardiert frei. Der Kern wurde mit einem schnell löslichen Film überzogen, der 1.0 mg Dienogest und 0.02 mg Ethinylestradiol enthält. Zum Lichtschutz wurde die Filmtablette mit einer weiteren schnell löslichen, Eisenoxidpigmente enthaltenden Farbschicht überzogen. Zusammensetzung:

Kern	Filmhülle
Granulat 1	Film 1 – wirkstoffhaltig
Dienogest	1.000 mg	Dienogest	1.000 mg
Metolose 90 SH-4000	7.500 mg	Ethinylestra diol	0.020 mg
Laktose-Monohydrat	21.000 mg	Methocel 5	2.250 mg
Maisstärke	14.000 mg	Talkum	0.450 mg
Povidon K25 (10% in Ethanol)	1.500 mg	Titandioxid	0.280 mg
Granulat 2	Film 2 – Farbschicht
Laktose-Monohydrat	54.000 mg	Methocel 5	3.375 mg
Maisstärke	27.100 mg	Talkum	0.675 mg
Maltodextrin (25% in Wasser)	6.900 mg	Titandioxid	1.875 mg
äußere Phase	Eisenoxid, rot
äußere Phase	Eisenoxid, rot	0.075 mg
Carboxymethylstärke-Natrium	1.500 mg
Magnesiumstearat	1.500 mg

Beispiel 3
Es werden Tabletten mit folgender Zusammensetzung herstellt: Kern:

Dienogest 2.000 mg

Ethinylestradiol 0.030 mg

Metafolin 0.451 mg

Laktose-Monohydrat 28.720 mg

Maisstärke 15.000 mg

Maltodextrin 3.750 mg

Magnesiumstearat 0.500 mg
Als Ethinylestradiol kann auch ein Ethinylestradiol-beta-Cyclodextrin-Komplex eingesetzt werden. Im Falle der Verwendung des Ethinylestradiol-beta-Cyclodextrin-Komplex (1:2) ist maximal bzw. in etwa die zehnfache Menge einzusetzen.
Alle Substanzen werden in geeigneter Weise gemischt und granuliert. Es erfolgt das Aufziehen des Metafolin nach Abschluss des Granulationsprozesses, erneutes Mischen, Tablettierung und gegebenenfalls Befilmung.
Untersuchungen zur Wirksamkeit der kontrazeptiven Kombination
Darstellung der Abbildungen
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die beigefügten Abbildungen genauer beschrieben.
In 1 ist die Konzentration des prokoagulatorischen Parameters Fibinogen in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer der oralen Kontrazeptiva aufgezeigt, wobei Kontrollzyklus die Konzentration an Fibrinogen ohne Anwen dung der oralen Kontrazeptiva bedeutet. In der Abbildung stellt das gestreifte Segment die ununterbrochene Anwendung gleich Langzyklus (84 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) und das gefüllte Segment die konventionelle Anwendung (21 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) dar.
In 2 ist die Konzentration des prokoagulatorischen Parameters Faktor-VII-Antigen in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer der oralen Kontrazeptiva aufgezeigt, wobei Kontrollzyklus die Konzentration an Faktor-VII-Antigen ohne Anwendung der oralen Kontrazeptiva bedeutet. In der Abbildung stellt das gestreifte Segment die ununterbrochene Anwendung gleich Langzyklus (84 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) und das gefüllte Segment die konventionelle Anwendung (21 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) dar.
In 3 ist die Konzentration des prokoagulatorischen Parameters Faktor-VII-Aktivität in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer der oralen Kontrazeptiva aufgezeigt, wobei Kontrollzyklus die Konzentration an Faktor-VII-Aktivität ohne Anwendung der oralen Kontrazeptiva bedeutet. In der Abbildung stellt das gestreifte Segment die ununterbrochene Anwendung gleich Langzyklus (84 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) und das gefüllte Segment die konventionelle Anwendung (21 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) dar.
In 4 ist die Konzentration des prokoagulatorischen Parameters Faktor-VIII-Aktivität in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer der oralen Kontrazeptiva aufgezeigt, wobei Kontrollzyklus die Konzentration an Faktor-VIII-Aktivität ohne Anwendung der oralen Kontrazeptiva bedeutet. In der Abbildung stellt das gestreifte Segment die ununterbrochene Anwendung gleich Langzyklus (84 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) und das gefüllte Segment die konventionelle Anwendung (21 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) dar.
In 5 ist die Konzentration des antikoagulatorischen Parameters Antithrombin-Aktivität in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer der oralen Kontrazeptiva aufgezeigt, wobei Kontrollzyklus die Konzentration an Antithrombin-Aktivität ohne Anwendung der oralen Kontrazeptiva bedeutet. In der Abbildung stellt das gestreifte Segment die ununterbrochene Anwendung gleich Langzyklus (84 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) und das gefüllte Segment die konventionelle Anwendung (21 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) dar.
In 6 ist die Konzentration des antikoagulatorischen Parameters Freies Protein S in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer der oralen Kontrazeptiva aufgezeigt, wobei Kontrollzyklus die Konzentration an Freiem Protein S ohne Anwendung der oralen Kontrazeptiva bedeutet. In der Abbildung stellt das gestreifte Segment die ununterbrochene Anwendung gleich Langzyklus (84 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) und das gefüllte Segment die konventionelle Anwendung (21 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) dar.
In 7 ist die Konzentration des antikoagulatorischen Parameters Protein-C-Aktivität in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer der oralen Kontrazeptiva aufgezeigt, wobei Kontrollzyklus die Konzentration an Protein-C-Aktivität ohne Anwendung der oralen Kontrazeptiva bedeutet. In der Abbildung stellt das gestreifte Segment die ununterbrochene Anwendung gleich Langzyklus (84 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) und das gefüllte Segment die konventionelle Anwendung (21 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) dar.
In 8 ist die Konzentration des profibrinologischen Parameters Plasminogen in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer der oralen Kontrazeptiva aufgezeigt, wobei Kontrollzyklus die Konzentration an Plasminogen ohne Anwendung der oralen Kontrazeptiva bedeutet. In der Abbildung stellt das gestreifte Segment die ununterbrochene Anwendung gleich Langzyklus (84 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) und das gefüllte Segment die konventionelle Anwendung (21 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) dar.
In 9 ist die Konzentration des profibrinologischen Parameters Gewebe-Plasminogen-Aktivator (t-PA)-Aktivität in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer der oralen Kontrazeptiva aufgezeigt, wobei Kontrollzyklus die Konzentration an (t-PA)-Aktivität ohne Anwendung der oralen Kontrazeptiva bedeutet -gestreiftes Segment gleich Langzyklus-Anwendung und gefülltes Segment gleich konventionelle Anwendung von Ethinylestradiol/Dienogest.
In 10 ist die Konzentration des antifibrinologischen Parameters Plasminogen-Aktivator Inhibitor-1 Antigen (PAI-1-Antigen) in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer der oralen Kontrazeptiva aufgezeigt, wobei Kontrollzyklus die Konzentration an PAI-1-Antigen ohne Anwendung der oralen Kontrazeptiva bedeutet. In der Abbildung stellt das gestreifte Segment die ununterbrochene Anwendung gleich Langzyklus (84 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) und das gefüllte Segment die konventionelle Anwendung (21 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) dar.
In 11 ist die Konzentration des Markers für Thrombin- und Fibrinbildung Plasmin-Antiplasmin-Komplex (PAP) in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer der oralen Kontrazeptiva aufgezeigt, wobei Kontrollzyklus die Konzentration an PAP ohne Anwendung eines oralen Kontrazeptivas bedeutet. In der Abbildung stellt das gestreifte Segment die ununterbrochene Anwendung gleich Langzyklus (84 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) und das gefüllte Segment die konventionelle Anwendung (21 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) dar.
In 12 ist die Konzentration des Markers für Thrombin- und Fibrinbildung Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer der oralen Kontrazeptiva aufgezeigt, wobei Kontrollzyklus die Konzentration an TAT ohne Anwendung der oralen Kontrazeptiva bedeutet. In der Abbildung stellt das gestreifte Segment die ununterbrochene Anwendung gleich Langzyklus (84 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) und das gefüllte Segment die konventionelle Anwendung (21 hormonhaltige Tage EE/DNG + 7 hormonfreie Tage) dar.
In einer prospektiven, randomisierten Vergleichsstudie wurden die Wirkungen der konventionellen Behandlung (21 + 7 Tage) mit einer monophasischen Kombination von 30 μg Ethinylestradiol und 2 mg DNG (EE/DNG) auf verschiedene prokoagulatorische, antikoagulatorische, profibrinolytische und antifibrinolytische Faktoren, Marker für Thrombin- und Fibrinumsatz und Gerinnungstests mit denen einer Anwendung im Langzyklus (verlängerte Einnahmezeit der hormonhaltigen Tagesdosiseinheiten, ununterbrochene Anwendung) (84 + 7 Tage) mit EE/DNG verglichen. Als Zeitpunkte wurden 3 Monate und 12 Monate gewählt.
Material und Methoden
1. Studiendesign
Nach der Voruntersuchung von 88 gesunden Frauen zwischen 20 und 33 Jahren, die eine Schwangerschaftsverhütung wünschen, wurden 80 Probandinnen mit regelmäßigen Menstruationszyklen und ohne Kontraindikationen für die Verabreichung oraler Kontrazeptiva in die prospektive, randomisierte Studie aufgenommen. Diese Frauen hatten mindestens vier Wochen vor der Studie keine hormonellen Medikamente angewendet und nahmen keine Arznei mittel ein, von denen ein Einfluss auf die Wirkungen oraler Kontrazeptiva bekannt ist.
Eine allgemeine und gynäkologische Untersuchung, einschließlich Zervixzytologie und Schwangerschaftstest, sowie die Bestimmung der allgemeinen Laborparameter für die Sicherheit erfolgten vor, während (nach 3 Monaten) und am Ende (nach 12 Monaten) der Behandlung.
Nach dem Kontrollzyklus wurden die Probandinnen randomisiert und erhielten Ethinylestradiol/Dienogest entweder konventionell (13 Zyklen mit 21 Behandlungstagen und 7 Tagen ohne Hormone) oder im Langzyklus (4 Langzyklen mit 84 Tagen ununterbrochener Einnahme und 7 Tagen ohne Hormone).
Blutproben wurden am 21.–26. Tag des Kontrollzyklus und am 82.–84. Tag des ersten und vierten Langzyklus (im 3. bzw. 12. Monat) oder am 19.–21. Tag des dritten und dreizehnten konventionellen Zyklus (im 3. bzw. 12. Monat) genommen. Die Blutentnahme erfolgte nach nächtlicher Nahrungskarenz am Morgen (zwischen 08.00 und 10.00 Uhr).
Jede Probandin führte ein Zyklustagebuch, in dem die Einnahme der Tabletten und eventuelle Blutungsereignisse täglich festgehalten wurden. Innerhalb von 28 Tagen nach Ende der Behandlung wurde eine Abschlussuntersuchung durchgeführt (eine allgemeine und gynäkologische Untersuchung, einschließlich Zervixzytologie, Laboruntersuchungen für die Sicherheit und Schwangerschaftstest). Bei den Untersuchungsterminen wurden die Probandinnen nach dem Auftreten eventueller unerwünschter Ereignisse befragt.
2. Labormethoden
Für die Analyse der Haemostaseparameter wurden die Blutproben zentrifugiert und das Citratplasma bis zur Untersuchung bei –70°C gelagert.
Prokoagulatorische Parameter:
Fibrinogen wurde koagulometrisch mithilfe der Claus'schen Methode unter Verwendung eines Testkits gemessen, die Faktor-VII-Aktivität (VIIc) wurde durch einen (einstufigen) Gerinnungstest unter Verwendung von Plasma mit Faktor-VII-Mangel bestimmt, der aktivierte Faktor VII (VIIa) wurde durch einen Gerinnungstest (Staclot^® VIIa-rTF) gemessen, das Faktor-VII-Antigen wurde durch einen im Handel erhältlichen heterogenen Enzymimmunassay (ELISA, Asserachrom^® VII:Ag) bestimmt und die Faktor-VIII-Aktivität (VIIIc) durch einen (einstufigen) Gerinnungstest unter Verwendung von Plasma mit Faktor-VII-Mangel.
Antikoagulatorische Parameter:
Antithrombin-Antigen wurde nephelometrisch durch N Antiserum gegen Antithrombin III bestimmt, die Antithrombin-Aktivität wurde mittels chromogenem Substrat (Coamatic^® LR Antithrombin) ermittelt, das Protein-C-Antigen durch einen ELISA (REAADS^® Protein-C-Antigen-Testkit), die Protein-C-Aktivität mittels chromogenem Substrat (Coamatic^® Protein C), das Freie Protein S und das Gesamte Protein S mithilfe eines ELISA (REAADS^® Protein-S-Antigen-Testkit).
Profibrinolytische Parameter:
Plasminogen wurde mittels chromogenem Substrat (Coamatic^® Plasminogen) gemessen, das Gewebe-Plasminogen-Aktivator(t-PA)-Antigen mittels ELISA (t-PA Antigen ELISA) und die t-PA-Aktivität durch einen ELISA (t-PA Actibind^®).
Antifibrinolytische Parameter:
Das Plasminogenaktivator-Inhibitor-1-Antigen (PAI-1-Antigen) wurde durch einen ELISA (PAI-1 Actibind^®) bestimmt.
Marker für Thrombin- und Fibrinbildung:
Der Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) wurde mittels ELISA (Enzygnost TAT micro) gemessen, der Plasmin-α2-Antiplasmin-Komplex (PAP) wurde durch einen ELISA (PAP micro), die Prothrombinfragmente 1 + 2 mittels ELISA (Enzygnost F 1 + 2 micro) und die D-Dimere mittels ELISA (Dimertest gold) bestimmt.
Gerinnungstests:
Die Prothrombinzeit (PT) (Quick-Test) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) wurden durch Gerinnungstests (Thromborel^® S und Pathromtin SL) gemessen.
3. Statistische Analyse
Die Populationsgröße wurde auf 60 Teilnehmerinnen festgelegt, d. h. 30 pro Studienarm. Diese Populationsgröße wird häufig verwendet, um bei der Einnahme hormonaler Kontrazeptiva hämostatische Veränderungen zu beschreiben. Alle Variablen wurden auf Grundlage des FAS (vollständiger Analysesatz) untersucht. Die Studienparameter wurden deskriptiv bewertet, indem die Mittelwerte bei jedem Untersuchungstermin und ihre Veränderungen über die Zeit verglichen wurden. Fehlende Daten wurden nicht ersetzt. Die Veränderungen über die Zeit (d. h. die absoluten Veränderungen der gruppeninternen Vergleiche zwischen den Zeitpunkten) wurden mithilfe des Vorzeichenrangtests von Wilcoxon bewertet. Die Vergleiche zwischen den Gruppen wurden unter Verwendung des Rangsummentests nach Wilcoxon vorgenommen. Das Signifikanzniveau lag bei p = 0,05.
Ergebnisse
1. Aufteilung der Probandinnen
Sechzig Probandinnen wurden für die Behandlung mit Ethinylestradiol/DienogestNG entweder über 13 konventionelle Zyklen (21 + 7 Tage) oder 4 Langzyklen (84 + 7 Tage) randomisiert. Eine für das konventionelle Schema randomisierte Studienteilnehmerin wurde im Kontrollzyklus schwanger und brach die Studie vor der ersten Medikamenteneinnahme ab, wodurch sich diese Gruppe auf n = 29 reduzierte. Zwei Frauen brachen die Studie während des ersten Langzyklus vorzeitig ab, eine aufgrund von unregelmäßigen Blutungen, die andere aufgrund von Tinnitus. Demzufolge führten 57 Probandinnen die Studie bis zum Ende durch (konventionelle Einnahme n = 29, Langzyklus n = 28). Die statistische Analyse wurde auf Grundlage des FAS (vollständiger Analysesatz) (n = 59) untersucht. Beide Behandlungsgruppen waren in Bezug auf die Baseline-Daten des Alters und des mittleren Body-Mass-Index vergleichbar. Der mittlere BMI änderte sich während der Behandlung nicht wesentlich. Außerdem wurde während der Studie keine relevante Veränderung im mittleren Blutdruck oder der Pulsrate beobachtet.
2. Prokoagulatorische Faktoren
Zwischen den beiden Behandlungsgruppen wurde zu keiner Zeit ein signifikanter Unterschied in der Konzentration oder Aktivität prokoagulatorischer Faktoren festgestellt. Fibrinogen war in beiden Gruppen im 3. und 12. Monat signifikant um ca. 20% erhöht (1). Sowohl während der konventionellen Einnahme als auch während der Behandlung im Langzyklus kam es zu einem 30–60%igen Anstieg des Faktor-VII-Antigens (2), der FVII-Aktivität (3) und des aktivierten FVII. Die im 3. Monat beobachtete Zunahme wurde bis zum 12. Behandlungsmonat nur noch leicht verstärkt. Bezüglich der Faktor-VIII-Aktivität (4) wurde im 3. Monat in beiden Gruppen eine Steigerung um 15–20% gemessen. Danach nahm die Aktivität bei der konventionellen Einnahme tendenziell ab, veränderte sich jedoch nicht in der Langzyklus-Gruppe. Die konventionelle Anwendung von Ethinylestradiol/Dienogest verursachte einen leichten Anstieg der Konzentration des Prothrombinfragments 1 + 2 und eine mäßige Zunahme beim Langzyklus-Schema, der Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen war jedoch nicht signifikant. Der Plasmaspiegel von TAT (12) zeigte in beiden Gruppen große interindividuelle Unterschiede im Kontrollzyklus und während der Behandlung mit Ethi nylestradiol/Dienogest). Die Änderungen im Vergleich zum Kontrollzyklus waren jedoch nicht signifikant.
3. Antikoagulatorische Faktoren
In beiden Gruppen wurde im 3. und 12. Behandlungsmonat eine marginale Senkung der Konzentration und Aktivität von Antithrombin beobachtet. Das freie Protein S (6) und das gesamte Protein S wurden um rund 20% reduziert. Im Gegensatz dazu stieg bei beiden Behandlungsgruppen im 3. und 12. Behandlungsmonat das Protein-C-Antigen und die Protein-C-Aktivität (7) um 15–20%.
4. Variablen der Fibrinolyse
Im 3. Behandlungsmonat kam es in beiden Gruppen zu einem vergleichbaren Anstieg der Plasminogenspiegel (etwa 50%) (8). Dieser änderte sich im 12. Monat nicht. Das t-PA-Antigen nahm sowohl bei konventioneller als auch Langzyklus-Einnahme um 30% ab. In der konventionellen Gruppe war die t-PA-Aktivität (9) nur im 3. Monat um 15% erhöht, während sie in der Langzyklus-Gruppe im 3. Monat um 30% und im 12. Monat um 25% erhöht war. Es wurde eine deutliche Zunahme der zwei Aktivierungsmarker der Fibrinolyse, PAP (11) um 30–40% und D-Dimere um 20–55%, festgestellt, jedoch ergab sich aufgrund der großen interindividuellen Variationen kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. In beiden Gruppen nahm der PAI-1-Spiegel (10) im 3. Monat um 40–50% und im 12. Monat um 35–80% ab.
5. Globale Gerinnungstests
Beide Gerinnungstests zeigten sich nur leicht beeinflusst; während die Prothrombinzeit um rund 10% zunahm, wurde bei der APTT eine Beschleunigung von 10% festgestellt.
In dieser erste randomisierten Studie wurden die Wirkungen der konventionellen Einnahme und der Anwendung im Langzyklus eines oralen Kontrazeptivums auf verschiedene Haemostaseparameter direkt miteinander verglichen werden.
Es wurde überraschenderweise aufgezeigt, dass keine signifikanten Unterschiede zwischen dem konventionellen (21 + 7 Tage) und dem Langzyklus-Behandlungsschema (84 + 7 Tage) nach 12 Monaten zu verzeichnen sind. In beiden Gruppen kam es zu einem signifikanten Anstieg von Fibrinogen, Faktor VII und Faktor VIII, Protein C, Plasminogen und der t-PA-Aktivität und zu einer Reduzierung von Antithrombin, Protein S, t-PA-Antigen und PAI-1- Antigen. Parallel dazu nahmen die Mittelwerte über die Zeit von Prothrombinfragment 1 + 2, D-Dimere und PAP zu.
Zum Ende der Anwendung ist bei beiden Einnahmeschemata ein vergleichbarer, signifikanter Anstieg von Fibrinogen (20%), Faktor-VII-Antigen (50–60%), Faktor-VII-Aktivität (45%), des aktivierten Faktors VII (30–45%) und der Faktor-VIII-Aktivität (10–20%), des Weiteren ein kleiner, aber signifikanter Rückgang der Konzentration und Aktivität von Antithrombin, eine Verminderung um 20–25% des gesamten und des freien Proteins S sowie ein Anstieg um 15–20% der Konzentration und Aktivität von Protein C zu verzeichnen. Der Thrombin-Antithrombin-Komplex zeigte keine bedeutenden Änderungen. Ein signifikanter Anstieg um rund 25% des Prothrombinfragments 1 + 2 trat nur in der Langzyklus-Gruppe auf, diese Wirkung unterschied sich jedoch nicht signifikant von der bei konventioneller Behandlung beobachteten Wirkung. Plasminogen war zu beiden Zeitpunkten und in beiden Gruppen um 50% erhöht, und die Aktivität des Gewebe-Plasminogen-Aktivators (t-PA) nahm um 15% in der konventionellen Gruppe und um 25–30% in der Langzyklus-Gruppe zu. In beiden Gruppen wurde eine Reduktion des t-PA-Antigens um etwa 30% und des Plasminogenaktivator-Inhibitor-1-Antigens (PAI-1-Antigen) um 40–60% festgestellt. Die Konzentrationen des Plasmin-Antiplasmin-Komplexes stiegen um 30–40% und die der D-Dimere um 20–55%. Die Prothrombinzeit nahm um rund 10% zu, während sich die aktivierte partielle Thromboplastinzeit um etwa 10% reduzierte.
Es wird gezeigt, dass die östrogeninduzierten Veränderungen der Haemostase innerhalb einiger Wochen ein Fließgleichgewicht erreichen und dass sich die nach 3 und 12 Monaten der Behandlung beobachteten Wirkungen zwischen Langzyklus und konventioneller Einnahme von Ethinylestradiol/Dienogest nicht wesentlich unterscheiden.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

- Birkhäuser, M et al: Empfehlungen zur hormonalen Kontrazeption – 34. Arbeitstreffen des „Züricher Gesprächskreises", April 2005, Gyn. Geburtshilfl. Rundsch 2006; 46: 58–63 [0002]
- Birkhäuser, M et al: Empfehlungen zur hormonalen Kntrazeption – 34. Arbeitstreffen des „Züricher Gesprächskreises", April 2005, Gyn. Geburtshilfl. Rundsch 2006; 46: 58–63 [0003]
- Weiss, G: Risk of venous thromboembolism with third-generation oral conraceptives: A review, Am J Obstet Gynecol, 1999: 180: 295–301 [0003]

Claims

Verfahren zur Herstellung eines einphasischen pharmazeutischen Präparates zur Begrenzung/Minderung des Risikos einer Tiefen-Venen-Thrombose in Einheit mit einer oralen Kontrazeption, dadurch gekennzeichnet, dass eine kontrazeptive Kombination mit 2.0 mg 17α-Cyanomethyl-17-β-hydroxyestra-4,9-dien-3on (Dienogest) und 0.030 mg 17α-Ethinylestradiol (Ethinylestradiol) oder 2.0 mg Dienogest und 0.020 mg Ethinylestradiol zu n × 21 täglichen Dosiseinheiten mit nachfolgend nach n × 21 maximal 7 täglichen einnahmefreien oder placebohaltige Dosiseinheiten verwendet wird und wobei n gleich 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, und 17 ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneiform des einphasischen pharmazeutischen Präparates eine Filmtablette darstellt, bestehend aus einem Tablettenkern mit einem retardierend freizusetzenden anteiligem Gehalt zum Gesamtgehalt an Dienogest und einem Filmüberzug mit einem nicht retardierend (schnell) freizusetzenden anteiligem Gehalt zum Gesamtgehalt an Dienogest und einem nicht retardierend (schnell) freizusetzenden Gesamtgehalt an Ethinylestradiol.
Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass aus der Arzneiform mindestens 10%, vorzugsweise 30% an Dienogest retardiert nach größer 30 Minuten aus dem Tablettenkern heraus gelöst werden, wie mit dem Dissolutionstest unter Verwendung von Wasser mit 37°C als Dissolutionmedium und 50 U/Min als Rührgeschwindigkeit bestimmt.
Kit, dadurch gekennzeichnet, dass es n × 21 täglichen Dosiseinheiten mit n gleich 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, und 17 und nachfolgend nach n × 21 maximal 7 täglichen einnahmefreien oder placebohaltige Dosiseinheiten eines einphasischen pharmazeutischen Präparates mit einer Kombination mit 2.0 mg Dienogest und 0.030 mg Ethinylestradiol oder 2.0 mg Dienogest und 0.020 mg Ethinylestradiol gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen/Trägern enthält und wobei das monophasische pharmazeutische Präparat zur Begrenzung/Minderung des Risikos einer Tiefen-Venen-Thrombose in Einheit mit einer oralen Kontrazeption verwendet wird.
Kit nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Anzahl der täglichen einnahmefreien oder placebohaltigen Dosiseinheiten 3, 4, 5, 6 und 7 beträgt.
Kit nach den Ansprüchen 4 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Anzahl der Tagesdosiseinheiten des einphasischen pharmazeutischen Präparates mit der Kombination von Dienogest und Ethinylestradiol 84 beträgt und wobei die einnahmefreien oder placebohaltigen Tagesdosiseinheiten 7 betragen, so dass die Gesamtzahl an Zyklustagen pro Jahr 4 × (n × 21 plus 7) mit n gleich 4 ist.
Kit nach den Ansprüchen 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneiform des einphasischen pharmazeutischen Präparates eine Filmtablette darstellt, bestehend aus einem Tablettenkern mit einem retardierend freizusetzenden anteiligem Gehalt zum Gesamtgehalt an Dienogest und einem Filmüberzug mit einem nicht retardierend (schnell) freizusetzenden anteiligem Gehalt zum Gesamtgehalt an Dienogest und einem nicht retardierend (schnell) freizusetzenden Gesamtgehalt an Ethinylestradiol.
Kit nach den Ansprüchen 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass aus der Arzneiform mindestens 10%, vorzugsweise 30% an Dienogest retardiert nach größer 30 Minuten aus dem Tablettenkern heraus gelöst werden, wie mit dem Dissolutionstest unter Verwendung von Wasser mit 37°C als Dissolutionmedium und 50 U/Min als Rührgeschwindigkeit bestimmt.