BRPI0613021A2 - composiÇÕes e mÉtodos para tratamento de sintomas relacionados com ciclo - Google Patents

Abstract

Patente de Invenção: COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA TRATAMENTO DE SINTOMAS RELACIONADOS COM CICLO. A presente invenção refere-se a métodos para tratamento de sintomas relacionados com ciclo através da administração de pelo menos uma progestina e pelo menos um estrogênio a um indivíduo fêmea.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÕES E MÉTODOS PARA TRATAMENTO DE SINTOMAS RELACIONADOS COM CICLO".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTE CORRELATOS

Este pedido de patente reivindica o benefício de Pedido de Pa-tente Provisório dos Estados Unidos N9 60/695.077, depositado em 28 dejunho de 2005, o qual é incorporado neste relatório como referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

Em um aspecto, a presente invenção refere-se a métodos paratratar sintomas relacionados a ciclo através de administração de pelo menosuma progestina e pelo menos um estrógeno a um indivíduo do sexo feminino.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

O termo "sintomas relacionados a ciclo" refere-se a sintomasfísicos e psicológicos associados a um ciclo menstrual da mulher que se ori-gina na fase Iuteal do ciclo menstrual. Tem-se relatado que a maioria dasmulheres relata sentir sintomas relacionados a ciclo. Os sintomas geralmen-te desaparecem logo após o início de menstruação, e o paciente tem nota-damente sintomas reduzido ou nenhum durante o resto da fase folicular. Aocorrência cíclica dos sintomas é a característica-chave de sintomas relacio-nados a ciclo.

Sintomas relacionados a ciclo ocorrem em torno de 95% de mu-lheres com seus ciclos menstruais. Cerca de um terço dessas mulheres ex-perimenta sintomas moderados a graves relacionados a ciclo. Mulheres va-riam no número, tipo, gravidade e padrão desses sintomas relacionados aciclo que ocorrem antes de menstruação. Uma coisa comum de todos ostipos de sintomas relacionados a ciclo é a diminuição ou eliminação dos sin-tomas nas duas semanas após menstruação até quando de ovulação.

O uso de contraceptivos orais prolongados por ciclos extensivos(isto é, maior que 21 dias consecutivos de fármaco ativo) para reduzir sinto-mas relacionados a ciclo com sangramento irregular tolerável tem mostradosucesso variável. Extensão de uso de pílula ativa para produzir ciclos quevariam de 42 a 84 dias tem sido estudada em pequenas populações, comdiferentes formulações de contraceptivo oral, e com sucesso variável emrelação a controle de ciclo. Tonkelaar e Oddens, Contraception, 59: 357-362,1999; Pedido de Patente U.S. N9 2003/0139381. Extensão de uso de contra-ceptivo oral cíclico de 21 a 42 dias reduziu sangramento e precisou de pro-dutos de higiene, Miller e Hughes, Obstet. Gynecol., 101: 653-661, 2003.Existe uma necessidade no estado da técnica de um método aperfeiçoadopara administrar um contraceptivo oral a mulheres para aliviar sintomas rela-cionados a ciclo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em um aspecto, a presente invenção proporciona métodos detratamento de um indivíduo fêmea que apresenta sintomas relacionados aciclo. Certos métodos de acordo com a invenção compreende administraruma quantidade eficaz de pelo menos uma progestina e pelo menos um es-trógeno a esse indivíduo do sexo feminino, no qual essa quantidade eficaz éadministrada diariamente por pelo menos cerca de 100 dias. O indivíduo dosexo feminino pode apresentar sintomas relacionados a ciclo e essa quanti-dade eficaz pode ser eficaz para tratar sintomas relacionados a ciclo. O indi-víduo do sexo feminino pode apresentar sintomas relacionados a ciclo, porexemplo, dismenorréia ou sintomas moderados a graves relacionados a ci-clo, e essa quantidade eficaz pode ser eficaz para tratar sintomas de disme-norréia relacionados a ciclo ou outros sintomas físicos e psicológicos rela-cionados a ciclo. Preferidos dentre esses métodos são aqueles que compre-endem administrar uma quantidade eficaz de pelo menos uma progestina epelo menos um estrógeno ao indivíduo do sexo feminino. Dose de efeito re-fere-se à quantidade combinada de esteróide em uma unidade de dosagemdiária levando em conta a potência de um dado esteróide. A dose de efeitode um dado esteróide pode ser determinada por aquele versado no estadoda técnica. Em certas modalidades, pelo menos cerca de 4 ^g de pelo me-nos uma progestina (preferencialmente de cerca de 60 a cerca de 120 ^ig deIevonorgestrel (LNG), ou mais preferencialmente, cerca de 90 ng) e/ou pelomenos cerca de 1 ^ig de pelo menos um estrógeno (ou preferencialmente decerca de 15 a cerca de 25 jig de etinil estradiol (EE)1 ou mais preferencial-mente, cerca de 20 jag) são administrados.

Também proporcionado são métodos para tratamento de umindivíduo do sexo feminino que apresenta sintomas relacionados a ciclo quecompreende administrar pelo menos uma progestina e pelo menos um es-trógeno a um paciente do sexo feminino diariamente por pelo menos cercade 100 dias. Preferidos dentre esses métodos são aqueles que envolvemadministração diária por pelo menos cerca de 4 meses, por pelo menos cer-ca de 6 meses, mais preferencialmente cerca de 9 meses, ou ainda maispreferencialmente por pelo menos cerca de 12 meses. Em certos métodos, oindivíduo do sexo feminino apresenta sintomas relacionados a ciclo e pelomenos uma progestina e pelo menos um estrógeno são administrados emuma quantidade eficaz para o tratamento destes sintomas. Em ainda méto-dos adicionais, pelo menos uma progestina e pelo menos um estrógeno sãoadministrados em uma quantidade eficaz para contracepção.

A invenção também proporciona kits para tratamento de um indi-víduo do sexo feminino que apresenta sintomas relacionados a ciclo, kitsestes que compreendem pelo menos cerca de 100 formas de dosagem quecompreendem individualmente pelo menos uma progestina e pelo menos umestrógeno. Em kits preferidos, as formas de dosagem compreendem cercade 90 |a.g de Ievonorgestrel (LNG) ou pelo menos uma progestina de potên-cias equivalentes e/ou cerca de 20 |a.g de estinil estradiol (EE) ou pelo menosum estrógeno de potências equivalentes. Os kits podem tomar a forma de,por exemplo, embalagens em blister ou outros ensaios de forma de dosa-gem adequada, e podem incluir pelo menos cerca de 100 dessas formas dedosagem, pelo menos cerca de 185 dessas formas de dosagem, preferenci-almente pelo menos cerca de 275 dessas formas de dosagem, ou mais pre-ferencialmente, pelo menos cerca de 365 dessas formas de dosagem.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DAS FIGURAS

A figura 1 mostra o escore total de Penn Daily Symptom Report(DSR) e pré-menstrual item 17 para o subgrupo de sintomas moderados agraves relacionados a ciclo do estudo de sintomas relacionados a ciclo(CRSS).

A figura 2 mostra escore em subescala pós-menstrual PennDaily Symptom Report(DSR) item 17 para o subgrupo de sintomas modera-dos a graves relacionados a ciclo do estudo de sintomas relacionados a ciclo(CRSS).

A figura 3 mostra escore total de Endicott Work Productivity Sca-Ie (EWPS) para o subgrupo de sintomas moderados a graves relacionados aciclo do subestudo de sintomas relacionados a ciclo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE MODALIDADES ILUSTRATIVAS

Certos métodos da invenção envolvem tratar indivíduos do sexofeminino para sintomas relacionados a ciclo associados a ciclo menstrual.

Conforme usado neste relatório, o termo "tratar" ou "tratamento" refere-se aqualquer indício de sucesso na melhora de uma lesão, patologia ou condi-ção, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo tais como abatimen-to; inibição; remissão; diminuição de sintomas ou tornar a lesão, patologia,ou condição mais tolerável para o paciente; diminuição na taxa de degene-ração ou declínio; tornar o ponto final de degeneração menos debilitante; oumelhorar um bem-estar físico ou mental do indivíduo. O tratamento ou me-lhoria de sintomas pode-se basear em parâmetros objetivos ou parâmetrossubjetivos, por exemplo, escores de sintomas e qualidade de avaliações devida; incluindo os resultados de um exame físico, exame neurológico, e/ouavaliação psiquiátrica. Tratar ou tratamento de qualquer condição descritaneste relatório inclui prevenir o início de sintomas em um indivíduo que po-derá ser predisposto à condição mas não ainda experimenta ou exibe sinto-mas da condição (tratamento profilático), ou inibir os sintomas da condição(diminuir ou deter seu desenvolvimento). Conseqüentemente, o termo "tra-tar" inclui a administração de compostos ou agentes a um indivíduo para im-pedir ou retardar, aliviar, ou deter ou inibir desenvolvimento dos sintomas oucondições associadas à condição. Um profissional médico especializado sa-berá como usar métodos padrões para determinar se e em qual grau umpaciente apresenta sintomas relacionados a ciclo. Tal determinação podeser feita antes de administração de uma quantidade eficaz de progestina eestrógeno e/ou após administração.

O termo "sintomas relacionados a ciclo" refere-se a sintomaspsicológicos (por exemplo, alteração de humor, irritabilidade, ansiedade, fal-ta de concentração, ou diminuição no desejo sexual) e sintomas físicos (porexemplo, dismenorréia, sensibilidade

da mama, inchaço, fadiga, ou compulsões alimentares associados a um ciclomenstrual da mulher. Sintomas relacionados a ciclo ocorrem após ovulaçãomas antes de menstruação e usualmente termina no início do período mens-trual ou brevemente depois disso. Sintomas relacionados com a idade inclu-em, mas sem se limitar a dismenorréia e outros sintomas físicos e psicológi-cos relacionados a ciclo.

O termo "dismenorréia" refere-se a cólica dolorosa uterina commenstruação. Mulheres com dismenorréia poderão sentir náuseas, vômitos,diarréia, dores de cabeça, fraqueza e ou desmaio. Sintomas poderão variarem gravidade de ciclo a ciclo, mas geralmente continua por todo os anosreprodutivos. Dismenorréia pode ser um problema incapacitante, causandodisrupção na vida da mulher todos os meses.

Um tratamento eficaz para sintomas relacionados a ciclo podeser determinado administrando quantidades variáveis de progestina e estró-geno, conduzindo um estudo de sintoma relacionado a ciclo (CRSS), e me-dindo uma redução nos sintomas relacionados a ciclo. Um estudo clínicopode avaliar sintomas relacionados a ciclo dentre subgrupos de indivíduosque relatam sintomas de: 1) dismenorréia; ou (2) outros sintomas físicos epsicológicos relacionados a ciclo. Várias escalas de medição podem ser u-sadas para quantificar sintomas relacionados a ciclo em mulheres. Por e-xemplo, uma medição de sintomas relacionados a ciclo em mulheres podeser determinada por fatores do Penn Daily Symptom Report (DSR) que in-cluem itens 17. Ver, por exemplo, Freeman e outros, Psychiatry Research65: 97-106, 1996, incorporado neste relatório como referência em sua totali-dade. Esses fatores podem ser adicionalmente analisados e subdivididos emquatro subescalas de fatores: 1) humor (isto é, ansiedade, irritabilidade, de-pressão, tensão nervosa, oscilações de humor e sensação fora de controle);2) sintomas comportamentais (isto é, pobre coordenação, insônia, confusão,dor de cabeça, choro e fadiga); 3) dor (isto é, dores contínuas e localizadas,cólicas e sensibilidade da mama); e 4) física (isto é, compulsões alimentares,inchaço). Como um exemplo adicional, uma medição do efeito de sintomasrelacionados a ciclo ou produtividade de trabalho pode ser determinada pelaEscala de Produtividade de Trabalho Endicott Ver, por exemplo, Endicott eNes, Psychopharmacology Bulletin 33: 13-16, 1997, incorporado neste rela-tório como referência em sua totalidade.

Métodos preferidos para tratar ou diminuir sintomas relacionadosa ciclo envolve administrar uma quantidade eficaz de pelo menos uma pro-gestina e pelo menos um estrógeno a um indivíduo do sexo feminino. O ter-mo "progestina", conforme usado neste relatório, refere-se a qualquer com-posto progestacionalmente ativo, isto é, qualquer composto que liga e ativaqualquer receptor de progesterona. Progestinas representativas incluem de-rivados de progesterona sintéticos tais como, por exemplo, ésteres 17-hidróxi progesterona, ésteres 19-nor-17-hidróxi progesterona, 17a-etiniltestosterona e derivados destes, 17a-etinil-19-nor-testosterona e deri-vados destes, noretindrona, acetato de noretindrona, diacetato de etinodiol,didrogesterona, acetato de medróxi-progesterona, noretinodrel, alilestrenol,linoestrenol, acetato de fuingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimeti-deroma, etisterona, acetato de ciproterona, levonorgestrel, d1-norgestrel, d-17a-acetóxi-13p-etil-17oc-a-etinil-gon-4-en-3-ona oxima, gestodeno, deso-gestrel, etonorgestrel, norgestimato e norelgestromina. Outros compostoscom atividade progestacional usados em contraceptivos orais incluem clor-madiona, dienogest e drospirenona. Uma progestina preferida é levonorges-trel.

O termo "estrógeno", conforme usado neste relatório, refere-se aum grupo de estrógenos sintéticos ou naturais, incluindo estrógenos esteroi-dais e não-esteroidais. Os estrógenos naturais podem ser derivados de ma-mífero ou derivados vegetais. Em seres humanos, estrógenos são formadosno ovário, possivelmente o córtex supra-renal, os testículos e a unidade fe-toplacentária e apresentam várias funções em ambos os sexos. Estrógenoestá incluído em uma classe de inibidores de ovulação para impedir inova-ção de sangramento (ciclo-médio) durante o ciclo de ovulação. O sistemaanular de um estrógeno é estrano, um núcleo de hidrocarboneto tetracíclicocarbono 18 que é a estrutura de origem dos esteróides estrogênicos. Estró-genos tipicamente apresentam um anel aromático A com um grupo 3-OHfenólico e uma função de oxigênio em C17. Estrógenos são definidos comoqualquer composto que liga e ativa qualquer receptor de estrógeno. Os es-trógenos sintéticos podem ser, por exemplo, etinil estradiol, diacetato de eti-nodiol, mestranol e quinestranol. Particularmente de interesse são 17a-etinilestradiol e ésteres deste. Um estrógeno preferido é 17a-etinil estradiol. Osestrógenos naturais podem incluir, por exemplo, estrógenos eqüinos conju-gados, estrógenos esterificados, 17(3-estradiol, valerato de estradiol, estrona,sulfato de piperazino estrona, estriol, succinato de estriol e fosfato de polies-trol. Outros estrógenos utilizáveis incluem os ésteres de estradiol, estrona eetinil estradiol tais como o acetato, sulfato, valerato ou benzoato, estrógenoseqüinos conjugados, estrógenos agonistas e moduladores de receptor deestrógeno seletivo.

Métodos preferidos para tratar ou diminuir sintomas relacionadosa ciclo envolvem administrar uma quantidade eficaz de pelo menos umaprogestina e pelo menos um estrógeno administrado em um regime contínuoe ininterrupto, isto é, uso contínuo, a um indivíduo do sexo feminino e efi-cazmente reduzir sintomas relacionados a ciclo tipicamente associado àmenstruação. Por exemplo, em um grupo de mulheres com dismenorréia, oregime de uso contínuo de pelo menos uma progestina e pelo menos umestrógeno foi altamente eficaz nem reduzir significativamente dismenorréiadurante os e meses de período de tratamento. Por exemplo, em um grupode mulheres com sintomas moderados a graves relacionados a ciclo, o re-gime de uso contínuo de pelo menos uma progestina e pelo menos um es-trógeno foi eficaz em obter uma redução significativa em todos os 17 sinto-mas moderados a graves relacionados a ciclo avaliados durante os 3 mesesde período de tratamento.

As progestinas e estrógenos da invenção podem ser administra-dos em qualquer quantidade eficaz para tratar sintomas relacionados a ciclo,e/ou obter contracepção. Em modalidades preferidas, pelo menos cerca de 4ug de pelo menos uma progestina, por exemplo, Ievonorgestrel (preferenci-almente, de cerca de 4 a cerca de 120 ng, mais preferencialmente de cercade 60 a cerca de 110 ng, ou mais preferencialmente, de cerca de 90 |ig) epelo menos cerca de 1 |ig de pelo menos um estrógeno, por exemplo, etinilestradiol (preferencialmente de cerca de 1 a cerca de 25 jLxg, mais preferen-cialmente, de cerca de 15 a cerca de 25 |ig, ou mais preferencialmente, cer-ca de 20 ng) é administrado. Prefere-se que a dosagem de progestina nãoseja maior que 120 [ig por dia (quando Ievonorgestrel é usado), e que a do-sagem de estrógeno seja maior que 20 fig por dia (quando etinil estradiol éusado). Prefere-se também que a progestina e estrógeno sejam administra-dos sob uma dosagem diária constante, ou pelo menos relativamente cons-tante.

Embora administração de etinil estradiol sob uma dosagem deaproximadamente 20 jig por dia e Ievonorgestrel sob uma dosagem de apro-ximadamente 90 |ag por dia é preferida, aquele versado no estado da técnicapode usar pelo menos cerca de 1 |j,g de etinil estradiol, (preferencialmente,cerca de 1 a cerca de 25 jLtg, mais preferencialmente de cerca de 15 a cercade 25 |ig, ou mais preferencialmente cerca de 20 (ig), e pelo menos cerca de4 (ig de Ievonorgestrel (preferencialmente, de cerca de 4 a cerca de 120 p.g,mais preferencialmente, de cerca de 60 a cerca de 110 ng, ou mais prefe-rencialmente/cerca de 90 p,g). Outros estrógenos e progestinas variam empotência de etinil estradiol e levonorgestrel, respectivamente. Na medida emque outros estrógenos são usados, separados ou em combinação com etinilestradiol, prefere-se que a quantidade de estrógeno usado corresponda auma potência farmacológica equivalente àquelas das quantidades estabele-cidas de etinil estradiol. Similarmente, na medida em que outras progestinassão usadas, separadas ou em combinação com levonorgestrel, prefere-seque a quantidade de progestina usada corresponda a uma potência farmaco-lógica equivalente àquelas das quantidades estabelecidas de levonorgestrel.As correlações na potência entre os vários estrógenos e progestinas sãogeralmente conhecidas daqueles versados no estado da técnica, ver, porexemplo, Pedido de Patente Europeu N9 0 253 607; Pedido dos Estados U-nidos N9 2003/0139381, cada um incorporado neste relatório como referên-cia em sua totalidade e para todos os propósitos.

Os métodos para tratar ou diminuir sintomas relacionados a ci-clo, preferencialmente envolve administrar progestina e estrógeno diaria-mente por pelo menos cerca de 100 dias. Em certas modalidades, adminis-tração é diariamente por pelo menos cerca de 4 meses, diariamente por pelomenos cerca de 6 meses, diariamente por pelo menos cerca de 9 meses,e/ou diariamente por pelo menos cerca de 12 meses. Certos métodos dainvenção envolvem administrar estrógeno e progestina, preferencialmenteem dosagens uniformes, por 28 dias consecutivos. Os ciclos de tratamentode 28 dias são continuados por ciclos múltiplos para proporcionar uma do-sagem constante de estrógeno e progestina por até 6 meses, até 12 meses,até 18 meses, até 24 meses ou mais. Em modalidades preferidas, a mulhe-res é administrado um contraceptivo oral no 19 dia ao 28e do ciclo menstrualcontendo 90 |ig de Ievonorgestrel e 20 ^ig de etinil estradiol por dia. Dessemodo, com um ciclo de tratamento de 28 dias, há cerca de 13 ciclos de tra-tamento por ano, eliminando desse modo todos os ciclos menstruais no ano.

O regime de tratamento pode ser continuado por um período de administra-ção prolongado, por exemplo, um ano ou mais, ou dois anos ou mais. Nãohá limite para a quantidade de tempo, visto que a mulher poderá potencial-mente apresentar ciclos menstruais.

As formulações da invenção podem ser administradas oral, pa-renteral, sublingual, subdérmica, transdérmica, tópica, intravaginal, intrana-sal ou bucalmente em uma variedade de formas de dosagem adequada. Ométodo de administração depende dos tipos de estrógenos e progestinasusados, bem como as quantidades por dosagem unitária. Formulações oupreparações farmacêuticas contendo as formulações da invenção e um veí-culo adequado podem ser formas de dosagem sólidas que incluem compri-midos, drágeas, cápsulas, cachets, péletes, pílulas, pós ou grânulos; formasde dosagem tópicas que incluem soluções, pós, emulsões fluidas, suspen-sões fluidas, semi-sólidos, pomadas, pastas, cremes, géis ou geléias, espu-mas e entidades de depósito de liberação controlada; transdérmicos, anéisvaginais, formulações bucais; e formas de dosagem parenteral que incluemsoluções, suspensões, emulsões ou pó seco que compreende uma quanti-dade eficaz de estrógeno e progestina conforme ensinado nesta invenção."Depósito" ou "depósito de fármaco" refere-se a um reservatório contendouma composição que é implantada em, ou em algum modelo conectado aum paciente de tal modo que o composto seja transferido para o paciente. Odepósito poderá ou não, regular a administração do composto.

Veículos farmaceuticamente aceitáveis são determinados emparte pela composição particular que é administrada, bem como pelo métodoparticular usado para administrar a composição. Conseqüentemente, há umaampla variedade de formulações de composições farmacêuticas adequadaspara administrar o produto hormonal contraceptivo. Sabe-se no estado datécnica que ingredientes ativos podem estar contidos nessas formulaçõesalém de diluentes, cargas, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, tensoa-tivos, veículos hidrofóbicos, veículos solúveis em água, emulsificantes, tam-pões, umectantes, umedificantes (moisturizes), solubilizantes, conservantesfarmaceuticamente aceitáveis e similares. Os meios e métodos para admi-nistração são conhecidos no estado da técnica e um inventor pode referir-sea várias referências farmacológicas para orientações. Ver, por exemplo,Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pubiishing Co., Easton, PA18§. ed., 1990; Modem Pharmaceutics, Banker & fíhodes, Mareei Dekker,Inc., 1979; ou Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeu-ties, 6a. edição, MacMiIIan Publishing Co., Nova Iorque, 1980, cada um in-corporado neste relatório como referência em sua totalidade e para todos ospropósitos. As composições farmacêuticas são geralmente formuladas comoestéreis, substancialmente isotônicas e em total complacência com todas osregulamentos de Good Manufacturing Practice (GMP) da U.S. Food andDrug Administration (Administração de Alimentos e Drogas dos Estados Unidos).

Geralmente falando, as formulações são preparadas de acordocom procedimentos convencionalmente conhecidos de acordo com o méto-do de administração. Desse modo, os ingredientes ativos são preparados deacordo com métodos conhecidos em uma forma farmaceuticamente aceitá-vel para administração. Esses ingredientes, em suas quantidades exigidassão combinados com os veículos farmacêuticos apropriados tais como aditi-vos, veículos e/ou substâncias que melhoram aroma. Essas substâncias po-dem ser referidas como diluentes, aglutinantes e lubrificantes. Gomas, ami-dos e açúcares são termos também comuns. Típicos desses tipos de subs-tâncias ou excipientes são graus farmacêuticos de manítol, amido lactose,estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glicose, sacarose,carbonato de magnésio e similares. 0(s) ingrediente(s) ativo(s) pode (po-dem) compreender de cerca de 0,01% em peso a cerca de 99,99% em pesoda formulação total e o restante compreende o veículo farmaceuticamenteaceitável. A porcentagem de ingrediente(s) ativo(s) pode variar de acordocom o sistema de transferência ou método de administração e é escolhidade acordo com métodos convencionais conhecidos no estado da técnica.

A maior parte de estrógenos e progestinas é oralmente ativa eessa via de administração (preferencialmente em forma de comprimido oucápsula) é portanto preferida. Formas de dosagem farmacêutica para usooral podem ser obtidas através de combinação dos compostos da presenteinvenção com um excipiente sólido, opcionalmente trituração de uma misturaresultante, e processamento da mistura de grânulos, após acrescentar com-postos adicionais adequados, se desejado, para obter comprimidos ou nú-cleos. Formas de comprimidos podem incluir uma ou mais de lactose, saca-rose, manitol, sorbitol, fosfatos de cálcio, amido de milho, amido de batata,celulose microcristalina, gelatina, dióxido de silício coloidal, talco, estearatode magnésio, ácido esteárico e outros excipientes, colorantes, cargas, aglu-tinantes, diluentes, agentes de tamponamento, agentes umectantes, conser-vantes, agentes aromatizantes, corantes, agentes desintegrantes e veículosfarmaceuticamente compatíveis. Métodos para administração transdérmica,incluindo os métodos de fabricação associados, são bem-conhecidos no es-tado da técnica. Neste contexto, referência poderá ser dada a Patentes dosEstados Unidos N-4.752.478, 4.685.911, 4.438.139 e 4.291.014, cada umaincorporada neste relatório como referência em sua totalidade e para todosos propósitos.

Formas de dosagem de acordo com a invenção podem ser colo-cadas em uma embalagem apropriada e rotulada para tratamento. Essasembalagens (quer na forma de embalagens em blister, dispensadores decomprimidos, ou similares) são referidas neste relatório como kits, tipicamen-te incluem as dosagens diárias dispostas para administração seqüencial a-dequada. Kits preferidos contêm formas de dosagem múltiplas em uma se-qüência sincronizada fixa, em que a seqüência ou arranjo destes correspon-de a estágios de administração diária. Por exemplo, formas de dosagem po-dem ser proporcionadas em forma de kits contendo de cerca de 18 a cercade 28 comprimidos para um regime de 28 dias, preferencialmente, cerca de21 a cerca de 28 comprimidos. Esses comprimidos são pretendidos paraingestão em dias sucessivos. Por exemplo, formas de dosagem podem serproporcionadas em forma de kits contendo cerca de 28 a cerca de 59 com-primidos para três ou mais regimes de 28 dias, preferencialmente cerca de51 a cerca de 59 comprimidos. Esses comprimidos são pretendidos paraingestão em dias sucessivos. Para um regime em maior quantidade a longoprazo, as formas de dosagem podem ser proporcionadas em forma de kitscontendo pelo menos cerca de 60 comprimidos, e preferencialmente, pelomenos cerca de 81 a 89 comprimidos, e até 110 comprimidos, pretendidospara ingestão em dias consecutivos. Preferencialmente administração é diá-ria por pelo menos 100 dias. Administração diária por pelo menos 168 dias,por pelo menos 336 dias, ou por um ano ou mais pode também ser efetuada.

Para administração de formas de dosagem múltiplas de um kit, a rotulagemproporcionada tipicamente incluirá, por exemplo, instruções com referência aquantidade, freqüência e método de administração de cada forma de dosa-gem. Kits preferidos são aqueles que incluem pelo menos 100 formas dedosagem que individualmente inclui pelo menos uma progestina e pelo me-nos um estrógeno. Esses kits podem, em certas modalidades, incluir pelomenos cerca de 185 das formas de dosagem, pelo menos cerca de 275 dasformas de dosagem, e/ou pelo menos cerca de 365 das formas de dosagem.

Embora não se deseja estar ligado a qualquer teoria particularou mecanismo de ação, acredita-se que os regimes de tratamento da pre-sente modalidade da invenção suprimem o eixo hipotalâmico-pituitário-ovariano, mas não causa hipoestrogenemia devido a componente estrógenoexógeno da modalidade da invenção substituir o estrógeno endógeno supri-mido. Acredita-se que a combinação de estrógeno e progestina sob umadosagem constante suprime flutuações endógenas hormonais, bem comoatividade ovariana e as variações cíclicas na produção de estrógeno, pro-gesterona, hormônio Iuteinizante e hormônio folículo-estimulante.

Os métodos da invenção podem ser avaliados por seu efeito emsintomas relacionados a ciclo usando, por exemplo, escalas psicométricasque incluem um gráfico ou diário de sintomas diários prospectivos, tal comoo Penn Daily Symptom Report (DSR) item 17 para avaliar sintomas físicos epsicológicos. É computado escore total dos sintomas físicos e psicológicos.O DSR de Penn item 17 foi usado para medir sintomas relacionados a cicloem indivíduos com CRSS que satisfizeram os critérios predefinidos para umsubgrupo com dismenorréia, um subgrupo com sintomas moderados a gra-ves relacionados a ciclo, e um subgrupo com sintomas leves a moderadosrelacionados a ciclo.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1

Métodos de Estudo de Sintomas Relacionados a Ciclo

O estudo de sintoma relacionado a ciclo (CRSS) foi um estudode 3 meses que avaliou os efeitos de um regime de uso contínuo de proges-tina e estrógeno em sintomas relacionados a ciclo. Sintomas relacionados aciclo foram avaliados entre subgrupos de indivíduos do sexo feminino comsintomas de: 1) dismenorréia ou; 2) dois grupos de sintomas relacionados aciclo que incluem o subgrupo de sintomas moderados a graves relacionadosa ciclo, e o subgrupo de sintomas leves a moderados relacionados a ciclo.Os indivíduos eram para apresentar uma história de dismenorréia ou sinto-mas moderados a graves relacionados a ciclo e devem ter de satisfazer adefinição de estudo de sintomas relacionados a ciclo durante a seleção deciclo menstrual, com dados coletados prospectivamente em um questionáriode sintomas relacionados a ciclo validados, isto é, Penn Daily Symptom Re-port (DSR) item 17, que incluiu uma escala de 5 pontos Likert usada por in-divíduos para calcular a gravidade de sintomas. Cada sintoma foi avaliadoem uma escala de 5 pontos de Likertcomo segue: 0 = nenhum; 1 = mínimo;2 = moderado (não afetando atividades diárias); 3 = muitos (contínuo, ouinterferindo com atividades); e 4 = grave (dominante e/ou impedindo ativida-des diárias). Os sintomas relacionados a ciclo medidos por Penn DSR item17 associados a um ciclo menstrual da mulher, que incluem, mas sem selimitar aos mesmos, sintomas psicológicos (por exemplo, alteração de hu-mor, irritabilidade, ansiedade, falta de concentração, ou diminuição no dese-jo sexual) e sintomas físicos (por exemplo, dismenorréia, sensibilidade damama, inchaço, fadiga ou compulsões alimentares.

Indivíduos no CRSS que satisfizeram os critérios foram espera-dos completar o Penn DSR item 17 diariamente durante o ciclo de referênciae durante embalagens com pílulas 1, 2 e 3 (28 doses diárias por embalagemcom pílula).

A Escala de Produtividade de Trabalho Endicott (Endicott WorkProductivity Scale (EWPS)) foi um questionário administrado a todos os indi-víduos que qualificaram os dois subgrupos de sintomas relacionados a cicloou subgrupo de dismenorréia do CRSS e que receberam pagamento de tra-balho ou trabalho voluntário. Os indivíduos eram para completar a EWPS emdias 7, 14, 21 e 28 do ciclo de seleção de linha de referência, e durante em-balagens com pílulas 1, 2 e 3 (28 doses diárias por embalagem com pílulas).

Os resultados de CRSS mostraram que regime de uso contínuode progestina e estrógeno a indivíduos do sexo feminino reduziu sintomasrelacionados a ciclo. A dosagem de progestina (levonorgestrel, LNG: 90 jig)e estrógeno (etinil estradiol, EE: 20 |ig) em um regime de uso contínuo a in-divíduos do sexo feminino foi eficaz em rapidamente reduzir sintomas rela-cionados a ciclo associados à menstruação. Tratamento de mulheres nosubgrupo de dismenorréia (n = 259) mostrou que o regime de uso contínuode LNG 90 |ig/EE 20 [ig foi altamente eficaz na redução de eólicas durante osegundo e terceiro mês de tratamento (nenhum efeito significativo no primei-ro mês) e permanente por todo o período de tratamento). Tratamento de mu-lheres no subgrupo de sintomas moderados a graves relacionados a ciclo (n= 78) mostrou uma redução de mais de 50% em uma faixa ampla de sinto-mas relacionados a ciclo, incluindo sintomas moderados a graves relaciona-dos a ciclo, partindo durante o primeiro mês de tratamento e continuando emtodo o período de tratamento. Tratamento de mulheres no subgrupo de sin-tomas leves a moderados relacionados a ciclo (n = 36) mostrou que o regi-me de uso contínuo de LNG 90 jxg/EE 20 jxg foi eficaz na redução da maiorparte de sintomas relacionados a ciclo em mulheres com sintomas relacio-nados a ciclo graves.

Subgrupo de Dismenorréia

Um total de 259 indivíduos satisfaz os critérios definidos por pro-tocolo para dismenorréia e foram incluídos nessa análise de subgrupo. Des-ses indivíduos, 233 tinham dados completos para embalagem de pílulas 1,um total de 224 tinham dados completos para embalagem de pílulas 2, e 199tinham dados completos para embalagem de pílulas 3 (28 doses diárias porembalagem de pílulas).

Os escores médios para cólicas durante embalagem de pílulas 2e embalagem de pílulas 3 foram reduzidos a partir de linha de referência,indicando que o regime de uso contínuo de LNG 90 |ig/EE 20 ^g foi altamen-te eficaz na redução de cólicas nesse subgrupo. Porque os indivíduos come-çaram com embalagem de pílulas 1 no primeiro dia de menstruação, ne-nhum efeito significativo de tratamento da dismenorréia foi esperado duranteembalagem de pílulas 1.

Com base no escore médio de cólicas máximas registradas du-rante os primeiros cinco dias do ciclo de linha de referência para cada emba-lagem de pílulas, a gravidade de dismenorréia, conforme refletida no escoremédio de cólicas máximas, diminuiu com cada embalagem de pílulas. A di-minuição a partir de linha de referência foi maior durante embalagem de pílu-las 2 e embalagem de pílulas 3. Porque os indivíduos começaram com em-balagem de pílulas 1 no primeiro dia de menstruação, nenhum efeito signifi-cativo de tratamento na gravidade de dismenorréia foi esperado durante em-balagem de pílulas 1.

Subgrupo de Sintomas Moderados a Graves Relacionados a Ciclo

Um total de 78 indivíduos (mulheres) satisfez os critérios defini-dos por protocolo para sintomas moderados a graves relacionados a ciclo. Osubgrupo de sintomas moderados a graves relacionados a ciclo compreen-dido de indivíduos que tinham um ou mais sintomas moderados a gravesrelacionados a ciclo. Desses indivíduos 70 apresentaram dados completosem relação à embalagem de pílula 1, um total de 64 apresentaram dadoscompletos em relação à embalagem de pílulas 2, e 56 apresentaram dadoscompletos em relação à embalagem de pílulas 3. Escores de sintomas mo-derados a graves relacionados a ciclo foram registrados em relação à seisdias pré-menstruais (isto é, dias 23 a 28) e seis dias pré-menstruais (isto é,dias 6 a 11), e foram resumidos como o escore médio de sintomas separa-damente e em seguida coletivamente como o escore médio total.

Os escores médios totais registrados para sintomas pré-menstruais (dias 23 a 28) durante embalagem de pílulas 1, embalagem depílulas 2 e embalagens de pílulas 3 foram reduzidos a partir de linha de refe-rência. O escore médio para cada um de 17 indivíduos com sintomas pré-menstruais também reduziu a partir de linha de referência. Sintomas mode-rados a graves relacionados a ciclo foram definidos pelo protocolo conformeum escore total pré-menstrual > 80 e um escore total pós-menstrual < 50 noitem 17 Penn DSR sob linha de referência.

Embora escore médio total para sintomas pós-menstruais foiligeiramente aumentado durante embalagem de pílulas 1, o escore médiototal pré-menstrual foi essencialmente equivalente ao escore médio pós-menstrual em embalagens de pílulas 2 e 3 (Figura 1). Além disso, os esco-res em subescalas para os sintomas moderados a graves relacionados aciclo com sintomas relacionados a humor, comportamento, dor ou outrossintomas físicos diminuíram durante embalagem de pílulas 1, e adicional-mente diminuíram durante embalagens de pílulas 2 e 3 (Figura 2).Subgrupo de Sintomas Leves a Moderados Relacionados a Ciclo

Indivíduos incluídos no subgrupo de sintomas leves a modera-dos relacionados a ciclo apresentaram sintomas menos graves do que aque-les exigidos para indivíduos no subgrupo de sintomas moderados a gravesrelacionados a ciclo ainda todavia apresentava sintomas relacionados a cicloconforme definido pelo protocolo (isto é, escore pré-menstrual de > 50 mas <79 e escore pós-menstrual < 50 no item 17 Penn DSR). 36 (trinta e seis) in-divíduos satisfazem os critérios definidos por protocolo. Desses indivíduos,31 apresentavam dados completos para embalagem de pílulas 1, um total de29 apresentavam dados completos para embalagem de pílulas 2, e 26 apre-sentavam dados completos para embalagens de pílulas 3.

Escores médios totais e médios individuais para sintomas rela-cionados a ciclo foram registrados por seis dias pré-menstruais (isto é, dias23 a 28) e seis dias pós-menstruais (isto é, dias 6 a 11). Os escores médiostotais registrados para sintomas pré-menstruais (dias 23 a 28) durante em-balagem de pílulas 1, embalagem de pílulas 2 e embalagem de pílulas 3 fo-ram diminuídos de acordo com linha de referência.

Em relação a itens individuais, os escores pré-menstruais foramreduzidos de acordo com linha de referência durante todas as três embala-gens de pílulas para os sintomas definidos como fadiga, dores (contínuas elocalizadas), irritabilidade, oscilações de humor, inchação, compulsões ali-mentares, sensibilidade da mama e cólicas. Itens individuais foram significa-tivamente reduzidos de acordo com linha de referência durante embalagemde pílulas 1 apenas para sintomas definidos como pobre coordenação, forade controle, e tensão nervosa. Ansiedade e insônia foram reduzidas de a-cordo com linha de referência durante embalagem de pílulas 1 e 2, mas nãoembalagem de pílulas 3. Os sintomas definidos como dor de cabeça e con-fusão não foram significativamente reduzidos em embalagem de pílulas 1,mas foram reduzidos em embalagem 2 e/ou 3. Depressão e choro não foramsignificativamente reduzidos de acordo com linha de referência para qual-quer embalagem de pílulas. O escore médio total pós-menstrual aumentoude acordo com linha de referência para embalagem de pílulas 1 e apresen-tava nenhum aumento adicional em embalagens de pílulas 2 e 3. Um au-mento significativo nos escores pós-menstruais para alguns sintomas indivi-duais foi observado em cada uma das embalagens de pílulas.

Escala de Produtividade de Trabalho Endicott

Os escores totais de Escala de Produtividade de Trabalho Endi-coti (EWPS) foram avaliados em relação a indivíduos no subgrupo de dis-menorréia tanto em linha de referência quanto em avaliação em 1 semanade cada embalagem de pílulas. O escore médio total de EWPS em linha dereferência diminuiu mediante embalagem de pílula 1. Reduções similaresforam observadas de acordo com linha de referência para 1 semana de cadauma de embalagem de pílulas subseqüente.

Os escores totais de EWPS foram avaliados em relação a indiví-duos no subgrupo de sintomas moderados a graves relacionados a ciclo tan-to em linha de referência quanto em avaliação em 4 semanas de cada umade embalagem de pílulas (Figura 3). Em relação a esse subgrupo, o escoremédio total sob avaliação de 4 semanas diminuiu de acordo com linha dereferência para embalagem de pílulas 1 e diminuiu adicionalmente em emba-lagens de pílulas 2 e 3. Os escores médios totais de EWPS sob avaliação de4 semanas de cada uma de embalagem de pílulas foram todos diminuídosde acordo com linha de referência.

Em relação a subgrupo de dismenorréia, o subgrupo de sinto-mas moderados a graves relacionados a ciclo, e a subgrupo de sintomasleves a moderados relacionados a ciclo, os escores de EWPS foram diminu-ídos de acordo com linha de referência durante a semana de avaliação a-propriada após embalagem de pílulas 1 e eram de 53% e 37% do escoro delinha de referência, respectivamente, mediante embalagem de pílulas 3, in-dicando produtividade de trabalho aperfeiçoada. Esses resultados represen-taram aperfeiçoamentos rápidos na produtividade de trabalho que foi eviden-te tão precoce quanto embalagem de pílulas 1 e que continuou a melhorarpor meio de embalagem de pílulas 3.

O regime de uso contínuo de LNG 90 μg/EE 20 μg foi eficaz emrapidamente reduzir sintomas relacionados a ciclo tipicamente associados àmenstruação. Resultados do subgrupo de dismenorréia (n = 259) mostraramque o regime de uso contínuo de LNG 90 μg/EE 20 μg foi altamente eficazna redução de eólicas por meio de embalagem de pílulas 2 (segunda emba-lagem de 28 dias), um benefício que continuou por intermédio de embala-gem de pílulas 3 (terceira embalagem de 28 dias). Resultados do subgrupode sintomas moderados a graves relacionados a ciclo (n = 78) mostraramuma redução por mais de 50% em uma ampla faixa de sintomas moderadosa graves relacionados a ciclo no término da embalagem de pílulas 1 (primei-ra embalagem de 28 dias), e uma redução de 80% durante embalagem depílulas 3 (terceira embalagem de 28 dias). Resultados do subgrupo de sin-tomas leves a moderados relacionados a ciclo (n = 36) mostraram que o re-gime de uso contínuo de LNG 90 μg/EE 20 μg foi eficaz na redução da maiorparte dos sintomas relacionados a ciclo.

As reduções nos sintomas relacionados a ciclo observadas como regime de uso contínuo de LNG 90 μg/EE 20 μg foram consistentes comprodutividade de trabalho aperfeiçoada entre indivíduos CRSS que trabalha-ram e/ou voluntários (subgrupo de dismenorréia e subgrupo de sintomasmoderados a graves relacionados a ciclo, apenas). Entre os indivíduos ava-liados, os escores de EWPS foram significativamente reduzidos de acordocom linha de referência após a primeira embalagem de pílulas (primeira em-balagem de 28 dias). Esses resultados representaram um aperfeiçoamentorápido na produtividade de trabalho que continuou a melhorar por meio deembalagem de pílulas 3 (terceira embalagem de 28 dias).

Claims (42)

1. Método para tratamento de pessoa do sexo feminino possuindo sin-tomas relacionados ao ciclo compreendendo a administração de uma quantidadeeficaz de pelo menos uma progestina e pelo menos um estrogênio para a dita pes-soa do sexo feminino, em que uma quantidade eficaz é administrada diariamentepor pelo menos cerca de 100 dias .

2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a dita pessoa dosexo feminino possui um ou mais sintomas psicológicos ou físicos e a dita quanti-dade eficaz é eficaz para o tratamento de um ou mais sintomas psicológicos oufísicos.

3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que a dita pessoa dosexo feminino possui dismenorréia e a dita quantidade eficaz é eficaz para o trata-mento da dismenorréia.

4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, emque a dita pessoa do sexo feminino possui sintomas moderados a severos relacio-nados ao ciclo e a dita quantidade eficaz é eficaz para o tratamento dos sintomasmoderados a severos relacionados ao ciclo.

5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, emque a dita pessoa do sexo feminino possui sintomas leves a moderados relaciona-dos ao ciclo e a dita quantidade eficaz é eficaz para o tratamento dos sintomas le-ves a moderados relacionados ao ciclo.

6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, emque pelo menos uma progestina é selecionada do grupo que consiste em acetatode clormadinona, acetato de noretisterona, acetato de ciproterona, desogestrel,gestodeno, drospirenona, etonorgestrel, norgestimato, norelgestromina, ou Ievonor-gestrel.

7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, emque pelo menos um estrogênio é selecionado do grupo que consiste em etinil estra-diol, mestranol, estradiol, estriol, estrona, ou estrano.

8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, emque pelo menos cerca de 4 pg de levonorgestrel, ou uma dosagem de progestinade potência correspondente é administrada.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que de cerca de 60 μςa cerca de 110 μο de Ievonorgestrel1 ou uma dosagem de progestina de potênciacorrespondente é administrada.

10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, emque pelo menos uma progestina é Ievonorgestrel administrada na dosagem nãosuperior que 90 μg por dia, ou uma progestina com potência correspondente é ad-ministrada.

11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10,em que pelo menos 1 μg aproximadamente de etinil estradiol, ou um estrogênio depotência correspondente é administrada.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que de aproxima-damente 15 μg a aproximadamente 25 μg de etinil estradiol, ou estrogênio de po-tência correspondente é administrada.

13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 12,em que pelo menos um estrogênio é etinil estradiol administrado na dosagem nãosuperior a 20 μg por dia, ou um estrogênio de potência correspondente é adminis-trada.

14. Método de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos umestrogênio é etinil estradiol administrado na dosagem de aproximadamente 20 μgpor dia, e pelo menos uma progestina é Ievonorgestrel administrada na dosagem deaproximadamente 90^g por dia, ou uma dosagem de estrogênio de potência cor-respondente e uma dosagem de progestina de potência correspondente é adminis-trada.

15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14,em que uma quantidade eficaz é administrada oralmente, transdermicamente, ou"via depot" à pessoa.

16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15,em que uma quantidade eficaz é administrada diariamente por pelo menos 4 mesesaproximadamente.

17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15,em que uma quantidade eficaz é administrada por pelo menos 6 meses aproxima-damente.

18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15,em que uma quantidade eficaz é administrada por pelo menos 9 meses aproxima-damente.

19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15,em que uma quantidade eficaz é administrada por pelo menos 12 meses aproxima-damente.

20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19,em que a dita quantidade eficaz é administrada em uma forma de dosagem.

21. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a dita forma dedosagem é comprimido ou cápsula.

22. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a dita forma dedosagem é administrada oralmente, transdermicamente ou "via depot" a um paciente.

23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22,ainda compreendendo determinar quando a dita paciente apresenta sintomas rela-cionados ao ciclo.

24. Método de acordo com a reivindicação 23, ainda compreendendodeterminar quando a dita paciente apresenta dismenorréia.

25. Método de acordo com a reivindicação 23 ou 24, ainda compreen-dendo determinar quando a dita paciente apresenta sintomas moderados a severosrelacionados ao ciclo.

26. Método de acordo com a reivindicação 23 ou 24, ainda compreen-dendo determinar quando a dita paciente apresenta sintomas suaves a moderadosrelacionados ao ciclo.

27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 26,em que a dita determinação é feita antes da dita etapa de administração.

28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 26,em que a dita determinação é feita depois da dita etapa de administração.

29. Kit para tratar uma paciente com sintomas relacionados ao ciclo,compreendendo pelo menos 100 formas de dosagem que individualmente compre-ende uma progestina e pelo menos um estrogênio.

30. Kit de acordo com a reivindicação 29, em que a dita pelo menosuma progestina é selecionada do grupo consistindo em progesterona, acetato declormadinona, acetato de noretisterona, acetato de ciproterona, desogestrel, drospi-renona, etonogestrel, norgestimato, norelgestromina, ou levonorgestrel.

31. Kit de acordo com a reivindicação 29 ou 30, em que o dito pelomenos um estrogênio é selecionado do grupo consistindo em etinilestradiol, mes-tranol, estradiol, estriol, estrona, ou estrano.

32. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 31, emque cada uma das formas de dosagem compreendem pelo menos cerca de 4 μg delevonorgestrel ou uma forma de dosagem de progestina de potência correspondente.

33. Kit de acordo com a reivindicação 32, em que cada das ditas for-mas de dosagem compreende de cerca de 60 pg a cerca de 110 pg de levonorges-trel ou uma forma de dosagem de progestina de potência correspondente.

34. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 33, emque cada uma das ditas formas de dosagem compreende levonorgestrel em umaquantidade não superior a 90 μg uma forma de dosagem de progestina de potênciacorrespondente.

35. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 34, emque cada uma das ditas formas de dosagem compreende pelo menos cerca de 1pg de etinil estradiol ou uma forma de dosagem de estrogênio de potência corres-pondente.

36. Kit de acordo com qualquer a reivindicação 35, em que cada umadas ditas formas de dosagem compreende de cerca de 15 Mg a cerca de 25 pg deetinil estradiol ou uma forma de dosagem de estrogênio de potência correspondente.

37. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 36, emque cada uma das ditas formas de dosagem compreende etinil estradiol em umaquantidade não superior a 20 pg ou uma forma de dosagem de estrogênio de po-tência correspondente.

38. Kit de acordo com a reivindicação 29, em que cada uma das ditasformas de dosagem compreende aproximadamente 20 pg de etinil estradiol e apro-ximadamente 90 pg de levonorgestrel, ou uma forma de dosagem de estrogênio euma forma de dosagem de progestina de potência correspondente.

39. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 38, quecompreende pelo menos cerca de 185 das ditas formas de dosagem.

40. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 38, quecompreende pelo menos cerca de 275 das ditas formas de dosagem.

41. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 38, quecompreende pelo menos cerca de 365 das ditas formas de dosagem.

42. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 41, emque as ditas formas de dosagem são comprimidos, cápsulas ou uma combinaçãodos mesmos.