CN101252937A - 治疗月经周期相关症状的组合物和方法 - Google Patents
治疗月经周期相关症状的组合物和方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101252937A CN101252937A CNA2006800316370A CN200680031637A CN101252937A CN 101252937 A CN101252937 A CN 101252937A CN A2006800316370 A CNA2006800316370 A CN A2006800316370A CN 200680031637 A CN200680031637 A CN 200680031637A CN 101252937 A CN101252937 A CN 101252937A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cycle
- progesterone
- related symptoms
- dosage form
- estrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Abstract
提供了治疗具有月经周期相关症状的女性受治疗者的方法,该方法包括将有效量的至少一种孕酮和至少一种雌激素施用于所述的女性受治疗者,其中所述的有效量每天施用达至少约100天。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求于2005年6月28日提交的美国临时申请60/695,077的权益,该申请引入本文作为参考。
发明领域
一方面,本发明涉及通过将至少一种孕酮(progestin)和至少一种雌激素施用于女性受治疗者来治疗月经周期相关症状(cycle-related symptoms)的方法。
发明背景
术语“月经周期相关症状”指在月经周期的黄体期中出现的与妇女月经周期有关的身体和心理学症状。已经报道:大部分妇女报告经历了月经周期相关症状。这些症状通常在月经开始之后不久消失,在卵泡期的其余时间患者的症状显著减轻或者没有症状。这些症状的周期性出现是月经周期相关症状的关键特征。
月经周期相关症状在约95%的具有其月经周期的妇女中出现。约三分之一的那些妇女经历中度至重度月经周期相关症状。在出现在月经前的这些月经周期相关症状的数目、类型、严重性和方式方面,妇女们是不同的。对所有类型的月经周期相关症状都常见的一件事情是,在月经后直至排卵期的两周内这些症状可减少或消除。
使用延长的口服避孕药达延长的周期(即长于连续21天的活性药物)以减轻月经周期相关症状和具有可耐受的不规则出血已经表明获得了不同的成功。已经使用不同的口服避孕制剂在小群体中研究了延长活性药丸的使用以产生从42至84天不等的月经周期,并在月经周期控制方面获得了不同的成功。Tonkelaar和Oddens,Contraception,59:357-362,1999;美国专利申请2003/0139381。将口服避孕药的周期性使用从21天延长至42天减少了出血和对卫生产品的需要。Miller和Hughes,Obstet.Gynecol.,101:653-661,2003。在本领域中,需要改进将口服避孕药施用于妇女以缓解月经周期相关症状的方法。
发明概述
一方面,本发明提供了治疗具有月经周期相关症状的女性受治疗者的方法。本发明的某些方法包括将有效量的至少一种孕酮和至少一种雌激素施用于所述的女性受治疗者,其中每天施用所述的有效量达至少约100天。女性受治疗者可以具有月经周期相关症状,且所述的有效量可以有效地治疗月经周期相关症状。女性受治疗者可以具有月经周期相关症状、例如痛经或者中度至重度月经周期相关症状,且所述的有效量可以有效地治疗痛经的月经周期相关症状或者其它身体和心理学的月经周期相关症状。在这类方法中优选包括将有效量的至少一种孕酮和至少一种雌激素施用于女性受治疗者的那些方法。有效剂量指在日剂量单位中的类固醇的合并量,同时考虑给定类固醇的效能。给定类固醇的有效剂量可以由本领域技术人员来确定。在某些实施方案中,施用至少约4μg的所述至少一种孕酮(优选约60至约120μg左炔诺孕酮(LNG),或更优选约90μg)和/或至少约1μg的所述至少一种雌激素(或者优选约15至约25μg炔雌醇(EE),或更优选约20μg)。
还提供了治疗具有月经周期相关症状的女性受治疗者的方法,所述方法包括将至少一种孕酮和至少一种雌激素每天施用于女性受治疗者达至少约100天。在这类方法中优选包括每天施用达至少约4个月、至少约6个月、更优选至少约9个月或甚至更优选至少约12个月的那些方法。在某些方法中,女性受治疗者具有月经周期相关症状,且至少一种孕酮和至少一种雌激素以有效治疗其的量来施用。在另外的方法中,至少一种孕酮和至少一种雌激素以有效避孕的量来施用。
本发明还提供了治疗具有月经周期相关症状的女性受治疗者的药盒,所述药盒包含至少约100个单独包含至少一种孕酮和至少一种雌激素的剂量形式。在优选的药盒中,剂量形式包含约90μg左炔诺孕酮(LNG)或等同效能的至少一种孕酮和/或约20μg炔雌醇(EE)或等同效能的至少一种雌激素。药盒可以采用例如泡罩包装或其它适宜的剂量形式排列的形式,并且可以包括至少约100个这类剂量形式、至少约185个这类剂量形式、优选至少约275个这类剂量形式或更优选至少约365个这类剂量形式。
附图简述
图1显示了月经周期相关症状研究(CRSS)的中度至重度月经周期相关症状亚组的17项Penn每日症状报告(Daily Symptom Report,DSR)和月经前总评分。
图2显示了月经周期相关症状研究(CRSS)的中度至重度月经周期相关症状亚组的17项Penn每日症状报告(DSR)月经后亚标度(subscale)评分。
图3显示了月经周期相关症状子研究的中度至重度月经周期相关症状亚组的Endicott工作生产率标度(Endicott Work Productivity Scale,EWPS)总评分。
说明性实施方案详述
本发明的某些方法包括治疗女性受治疗者的与月经周期有关的月经周期相关症状。如本文所用的术语“治疗”指成功改善损伤、病理或病症的任意指示,包括任意客观或主观的参数,例如减轻;抑制;缓和;减少症状或者使损伤、病理或病症对患者而言更加可耐受;延缓退化或衰退的速率;使退化的终点不那么虚弱;或者改善受治疗者的身体或精神健康。症状的治疗或改善可以基于客观参数或主观参数,例如症状评分和生活质量评价;包括体格检查、神经系统检查和/或精神病学评价的结果。本文公开的任意病症的治疗包括在可能易患病症但是还没有经历或显示出病症的症状的受治疗者中防止症状的发作(预防性治疗)或者抑制病症的症状(延缓或阻止其发展)。因此,术语“治疗”包括将化合物或物质施用于受治疗者以防止或延迟、减轻或者阻止或抑制与该病症有关的症状或病症的发展。熟练的医师将知道如何使用标准方法来确定患者是否具有月经周期相关症状以及所具有的程度。这类确定可以在施用有效量的孕酮和雌激素之前和/或在施用之后进行。
术语“月经周期相关症状”指与妇女月经周期有关的心理学症状(例如情绪变化、易怒、焦虑、注意力缺乏或性欲降低)和身体症状(例如痛经、乳房触痛、肿胀、疲劳或嗜食)。月经周期相关症状在排卵后、但在月经前出现,并且通常在月经期开始时或其后不久结束。月经周期相关症状包括但不限于痛经以及其它身体和心理学的月经周期相关症状。
术语“痛经”指具有月经的疼痛性子宫痉挛。患有痛经的妇女可能经历恶心、呕吐、腹泻、头痛、虚弱和/或晕厥。症状的严重度在各周期之间可能不同,但是通常持续整个生育期。痛经可以是导致丧失能力的问题,每月显著破坏妇女的生活。
可以通过施用不同量的孕酮和雌激素、进行月经周期相关症状研究(CRSS)并测定月经周期相关症状的减轻来确定对月经周期相关症状的有效治疗。临床研究可以在报告如下症状的受治疗者的亚组中评价月经周期相关症状:1)痛经;或2)其它身体和心理学的月经周期相关症状。可以使用多种测定标度来定量妇女中的月经周期相关症状。例如,可以通过包括17项的Penn每日症状报告(DSR)的因素来确定妇女中月经周期相关症状的测定。例如参见:Freeman等人,Psychiatry Research 65:97-106,1996,该文献整体引入本文作为参考。这些因素可以被进一步分析并被细分为四项因素亚标度:1)情绪(即焦虑、易怒、抑郁、神经紧张、情绪不稳和情感失控);2)行为症状(即协调性差、失眠、精神错乱、头痛、哭喊和疲劳);3)疼痛(即痛、痉挛和乳房触痛);和4)身体的(即嗜食、肿胀)。作为另外的实例,月经周期相关症状对工作生产率的影响的测定可以通过Endicott工作生产率标度来确定。例如参见:Endicott和Nes,PsychopharmacologyBulletin 33:13-16,1997,该文献整体引入本文作为参考。
治疗或减少月经周期相关症状的优选方法包括将有效量的至少一种孕酮和至少一种雌激素施用于女性受治疗者。如本文所用的术语“孕酮”指任意具有促孕活性的化合物,即,与任意黄体酮受体结合并激活其的任意化合物。代表性的孕酮包括黄体酮(progesterone)合成衍生物,例如17-羟基黄体酮酯、19-去甲-17-羟基黄体酮酯、17α-乙炔基睾酮及其衍生物、17α-乙炔基-19-去甲-睾酮及其衍生物、炔诺酮、醋酸炔诺酮、双醋炔诺醇、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、烯丙雌醇、利奈孕酮、fuingestanol acetate(醋酸佛恩孕醇)、美屈孕酮、诺孕烯酮、dimethiderome(二甲德姆)、炔孕酮、醋酸环丙孕酮、左炔诺孕酮、dl-炔诺孕酮、d-17α-乙酰氧基-13β-乙基-17α-a-乙炔基-gon-4-en-3-酮肟、孕二烯酮、去氧孕烯、依托孕烯(etonorgestrel)、诺孕酯和norelgestromin(诺孕曲敏)。在口服避孕药中所用的具有促孕活性的其它化合物包括氯地孕酮、地诺孕素和屈螺酮。一种优选的孕酮是左炔诺孕酮。
如本文所用的术语“雌激素”指合成或天然雌激素、包括类固醇和非类固醇雌激素的集合。天然雌激素可来自哺乳动物或植物。在人中,雌激素在卵巢、可能在肾上腺皮质、睾丸和胎儿胎盘单位中形成,并且在两种性别中具有多种功能。雌激素被包括在排卵抑制剂类别中以防止在排卵周期过程中突破性(周期正中性)出血。雌激素的环系统是雌烷,它是一种18-碳四环烃核,其为雌激素类固醇的母体结构。雌激素通常具有带有酚性3-OH基团的芳香A环和在C17上的氧官能团。雌激素被定义为与任意雌激素受体结合并激活其的任意化合物。合成雌激素可以例如是炔雌醇、双醋炔诺醇、美雌醇和quinestranol(奎雌醇或炔雌醚)。特别感兴趣的是17α-炔雌醇及其酯和醚。一种优选的雌激素是17α-炔雌醇。天然雌激素可以包括例如马结合雌激素(conjugated equine estrogens)、酯化雌激素、17β-雌二醇、戊酸雌二醇、雌酮、硫酸哌嗪雌酮、雌三醇、琥珀雌三醇和聚磷酸雌酮(polyestrol phosphate)。其它可用的雌激素包括雌二醇、雌酮和炔雌醇的酯如乙酸酯、硫酸酯、戊酸酯或苯甲酸酯,马结合雌激素,激动剂雌激素,和选择性雌激素受体调节剂。
治疗或减少月经周期相关症状的优选方法包括以连续和不间断的方案、即连续使用而将有效量的至少一种孕酮和至少一种雌激素施用于女性受治疗者以及有效地减轻通常与月经有关的月经周期相关症状。例如,在一组患有痛经的妇女中,至少一种孕酮和至少一种雌激素的连续使用方案经过3个月治疗期高度有效地显著减轻了痛经。例如,在一组具有中度至重度月经周期相关症状的妇女中,至少一种孕酮和至少一种雌激素的连续使用方案经过3个月治疗期有效地显著降低了所评价的所有17项中度至重度月经周期相关症状。
本发明的孕酮和雌激素可以以有效治疗月经周期相关症状和/或实现避孕的任意量来施用。在优选的实施方案中,施用至少约4μg的至少一种孕酮如左炔诺孕酮(优选约4至约120μg,更优选约60至约110μg,或更优选约90μg)和至少约1μg的至少一种雌激素如炔雌醇(优选约1至约25μg,更优选约15至约25μg,或更优选约20μg)。优选孕酮剂量不高于120μg/日(当使用左炔诺孕酮时),并且优选雌激素剂量不高于20μg/日(当使用炔雌醇时)。还优选孕酮和雌激素以恒定的或至少相对恒定的日剂量施用。
虽然优选施用约20μg/日剂量的炔雌醇和约90μg/日剂量的左炔诺孕酮,但是可以使用至少约1μg的炔雌醇(优选约1至约25μg,更优选约15至约25μg,或更优选约20μg)和至少约4μg的左炔诺孕酮(优选约4至约120μg,更优选约60至约110μg,或更优选约90μg)。其它雌激素和孕酮在效能方面分别与炔雌醇和左炔诺孕酮不同。对于其它雌激素单独或与炔雌醇组合使用的程度,优选所用雌激素的量相应于规定量炔雌醇的等同药理学效能。类似地,对于其它孕酮单独或与左炔诺孕酮组合使用的程度,优选所用孕酮的量相应于规定量左炔诺孕酮的等同药理学效能。不同雌激素和孕酮之间的效能关系通常是本领域技术人员已知的,例如参见:欧洲专利申请0253607、美国申请2003/0139381,其各自整体引入本文作为参考并用于所有目的。
治疗或减少月经周期相关症状的方法优选包括每天施用孕酮和雌激素达至少约100天。在某些实施方案中,每天施用达至少约4个月,每天施用达至少约6个月,每天施用达至少约9个月和/或每天施用达至少约12个月。本发明的某些方法包括施用雌激素和孕酮、优选以统一的剂量施用雌激素和孕酮达连续28天。将28天治疗周期继续进行多个周期,以提供恒定剂量的雌激素和孕酮直到6个月、直到12个月、直到18个月、直到24个月或更长时间。在优选的实施方案中,在月经周期的第1天至第28天给妇女每天施用含有90μg左炔诺孕酮和20μg炔雌醇的口服避孕药。因此,通过使用28天治疗周期,每年有约13个治疗周期,这样可消除一年中的所有月经周期。可以将治疗方案继续进行延长的施用期,例如一年或更长时间或者两年或更长时间。对于时间的量没有限制,只要妇女可能潜在地具有月经周期。
本发明的制剂可以以各种适宜的剂型经口服、胃肠道外、舌下、皮下、透皮、局部、阴道内、鼻内或口腔来施用。施用方法取决于所用雌激素和孕酮的种类以及每单位剂量的量。含有本发明的制剂和适宜载体的药物制剂可以是如本发明所教导的那样包含有效量的雌激素和孕酮的固体剂型,包括片剂、锭剂、胶囊剂、扁囊剂、小丸剂、丸剂、粉末或颗粒剂;局部剂型,包括溶液剂、粉末、液体乳剂、液体混悬剂、半固体、软膏剂、糊剂、乳膏剂、凝胶剂或胶冻剂、泡沫剂和控释贮库制剂实体;透皮制剂、阴道环、口腔制剂;以及胃肠道外剂型,包括溶液剂、混悬剂、乳剂或干粉。“贮库制剂”或“药物贮库制剂”指被植入或以某种方式与患者连接的、包含组合物的贮器,以便组合物被递送给患者。贮库制剂可以调节或不调节化合物的施用。
可药用载体部分地由所施用的具体组合物以及由用于施用该组合物的具体方法来确定。因此,有很多种适于施用激素避孕产品的药物组合物的制剂。在本领域已知的是,除了可药用的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水性载体、水溶性载体、乳化剂、缓冲剂、湿润剂、增湿剂、增溶剂、防腐剂等,活性成分也可以被包含在这类制剂中。施用的方式和方法是本领域已知的,技术人员可以参考各种药理学参考文献以获得指导。例如参见:“Remington′s药物科学”(Remington′sPharmaceutical Sciences),马克(Mack)出版公司,伊士顿,PA,第18版,1990;“现代药学”(Modern Pharmaceutics),Banker&Rhodes,马塞尔.德克尔(Marcel Dekker)公司,1979;或“Goodman&Gilman′s治疗药学基础”(Goodman&Gilman′s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics),第6版,麦克米兰(MacMillan)出版公司,纽约,1980,其各自整体引入本文作为参考并用于所有目的。药物组合物通常被配制为无菌的、基本上等张的,并且完全符合美国食品与药品管理局的所有药品生产质量管理规范(GMP)规定。
一般而言,按照常规已知的方法,根据施用方法来制备制剂。因此,按照已知方法,以可药用的形式制备活性成分以供施用。将所需量的这些成分与适当的药物载体如添加剂、溶媒和/或味道改善物质组合。这些物质可以被称为稀释剂、粘合剂和润滑剂。树胶、淀粉和糖也是常用的术语。这些类型的物质或赋形剂一般是药用级的甘露醇、乳糖淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。活性成分可以占总制剂重量的约0.01%重量至约99.99%重量,余量包含可药用载体。活性成分的百分比可以根据递送系统或施用方法而改变,并且按照本领域已知的常规方法来选择。
大多数雌激素和孕酮口服具有活性,因此优选该施用途径(优选以片剂或胶囊剂形式施用)。口服使用的药物剂型可以通过如下方法得到:将本发明的化合物与固体赋形剂合并,任选将所得混合物研磨,在酌情加入适宜的另外的化合物后将颗粒的混合物进行加工,得到片剂或片芯。片剂形式可以包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、明胶、胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸中的一种或多种以及其它赋形剂、着色剂、填充剂、粘合剂、稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂、矫味剂、染料、崩解剂和药物上可配伍的载体。透皮施用的方法、包括有关的制备方法是本领域众所周知的。在本文中,可以参考美国专利4,752,478、4,685,911、4,438,139和4,291,014,其各自整体引入本文作为参考并用于所有目的。
本发明的剂量形式可以被置于适宜的包装中并标明治疗。这类包装(不论是泡罩包装、片剂分配器还是诸如此类的形式)在本文中被称为药盒,通常包括被安排以供恰当地依次施用的日剂量。优选的药盒含有同步的、固定顺序的多个剂量形式,其中其顺序或安排相应于每日施用的阶段。例如,剂量形式可以以药盒形式提供,所述的药盒形式含有约18至约28片片剂以用于28天方案,优选约21至约28片片剂。这些片剂用于每天连续摄入。例如,剂量形式可以以药盒形式提供,所述的药盒形式含有约28至约59片片剂以用于三个或更多个28天方案,优选约51至约59片片剂。这些片剂用于每天连续摄入。对于更长期的方案,剂量形式可以以药盒形式提供,所述的药盒形式含有至少约60片片剂,优选至少约81至89片、最多110片片剂,这些片剂用于每天连续摄入。优选每天施用达至少100天。还可以进行每天施用达至少168天、至少336天或者一年或更长时间。对于药盒中的多个剂量形式的施用而言,所提供的标记通常将包括例如关于各剂量形式的施用量、施用频率和施用方法的说明。优选的药盒是包括至少100个剂量形式的那些,所述剂量形式单独地包括至少一种孕酮和至少一种雌激素。在某些实施方案中,这类药盒可以包括至少约185个剂量形式、至少约275个剂量形式和/或至少约365个剂量形式。
虽然我们不希望被任何特定的理论或作用机制所限制,但是可以相信:本发明的实施方案的治疗方案可抑制下丘脑-垂体-卵巢轴,但不引起血雌激素过少,因为本发明的实施方案的外源性雌激素组分代替了被抑制的内源性雌激素。可以相信:恒定剂量的雌激素和孕酮的组合可抑制内源性激素波动以及卵巢活性和雌激素、黄体酮、黄体生成素与促卵泡激素产生中的周期性变化。
可以采用例如心理测验标度来评价本发明的方法对月经周期相关症状的作用,所述的心理测验标度包括预期性每日症状图表或日志,例如用于评价身体和心理学症状的17项Penn每日症状报告(DSR)。计算身体和心理学症状的总评分。使用17项Penn DSR测定了CRSS受治疗者中的月经周期相关症状,这些CRSS受治疗者符合痛经亚组、中度至重度月经周期相关症状亚组以及轻度至中度月经周期相关症状亚组的预先定义的标准。
实施例
实施例1
月经周期相关症状研究方法
月经周期相关症状研究(CRSS)是评价孕酮和雌激素的连续使用方案对月经周期相关症状的作用的3个月研究。在具有如下症状的女性受治疗者亚组中评价了月经周期相关症状:1)痛经;或2)两组月经周期相关症状,包括中度至重度月经周期相关症状亚组和轻度至中度月经周期相关症状亚组。受治疗者应具有痛经或者中度至重度月经周期相关症状的症状的经历,并且在筛选月经周期的过程中必须已经符合月经周期相关症状的研究定义,具有根据验证的月经周期相关症状调查表、即17项Penn每日症状报告(DSR)所预期收集的数据,17项Penn DSR包括由受治疗者用来评定症状严重性的5-分Likert标度。如下按照5-分Likert标度评定了各症状:0=无;1=最低;2=中度(不影响日常活动);3=许多(连续的或干扰活动);和4=重度(极大破坏和/或阻碍日常活动)。17项Penn DSR测定了与妇女月经周期有关的月经周期相关症状,包括但不限于心理学症状(例如情绪变化、易怒、焦虑、注意力缺乏或性欲降低)和身体症状(例如痛经、乳房触痛、肿胀、疲劳或嗜食)。
符合标准的CRSS受治疗者被期望在基线周期过程中和在药丸包(pillpack)1、2和3(28个日剂量/药丸包)过程中每天完成17项Penn DSR。
Endicott工作生产率标度(EWPS)是用于所有受治疗者的调查表,这些受治疗者取得了CRSS的两个月经周期相关症状亚组或痛经亚组的资格,并且收到了工作报酬或做了志愿工作。受治疗者在基线筛选周期的第7、14、21和28天以及在药丸包1、2和3(28个日剂量/药丸包)过程中完成EWPS。
CRSS结果表明,对女性受治疗者的孕酮和雌激素连续使用方案减轻了月经周期相关症状。在对女性受治疗者的连续使用方案中,孕酮(左炔诺孕酮,LNG:90μg)和雌激素(炔雌醇,EE:20μg)的剂量有效地迅速减轻了与月经有关的月经周期相关症状。对痛经亚组(n=259)中妇女的治疗表明,LNG 90μg/EE 20μg连续使用方案在治疗的第二个和第三个月过程中高度有效地减轻了痉挛(在第一个月中未期望有显著作用),并且在整个治疗期过程中继续有效。对中度至重度月经周期相关症状亚组(n=78)中妇女的治疗表明,宽范围的月经周期相关症状、包括中度至重度月经周期相关症状减轻50%以上,所述减轻在治疗的第一个月过程中开始并在整个治疗期过程中持续。对轻度至中度月经周期相关症状亚组(n=36)中妇女的治疗表明,LNG 90μg/EE 20μg连续使用方案在具有较不严重的月经周期相关症状的妇女中有效地减轻了大部分月经周期相关症状。
痛经亚组
总共有259名受治疗者符合方案针对痛经所定义的标准,并被包括在该亚组分析中。在这些受治疗者中,233名具有对药丸包1而言的完整数据,总共224名具有对药丸包2而言的完整数据,199名具有对药丸包3而言的完整数据(28个日剂量/药丸包)。
在药丸包2和药丸包3过程中痉挛的平均评分由基线下降,表明在该亚组中LNG 90μg/EE 20μg连续使用方案高度有效地减轻了痉挛。因为受治疗者在月经的第一天开始药丸包1,所以在药丸包1过程中没有期望治疗对痛经有显著作用。
对各药丸包而言根据基线周期的前五天过程中所报告的平均最高痉挛评分,痛经的严重性(如以平均最高痉挛评分所反映)被各药丸包降低。在药丸包2和药丸包3过程中由基线的降低是最大的。因为受治疗者在月经的第一天开始药丸包1,所以在药丸包1过程中没有期望治疗对痛经严重性有显著作用。
中度至重度月经周期相关症状亚组
总共有78名受治疗者符合方案针对中度至重度月经周期相关症状所定义的标准。中度至重度月经周期相关症状亚组包括具有一种或多种中度至重度月经周期相关症状的受治疗者。在那些受治疗者中,70名具有对药丸包1而言的完整数据,总共有64名具有对药丸包2而言的完整数据,56名具有对药丸包3而言的完整数据。报告了月经前六天(即第23至28天)和月经后六天(即第6至11天)的中度至重度月经周期相关症状的评分,将其单独概括为症状的平均评分,然后共同概括为平均总评分。
在药丸包1、药丸包2和药丸包3过程中对月经前期症状(第23至28天)所报告的平均总评分由基线下降。17项单独的月经前期症状各自的平均评分也由基线下降。根据基线时的17项Penn DSR,方案将中度至重度月经周期相关症状定义为月经前总评分≥80和月经后总评分≤50。
虽然在药丸包1过程中月经后症状的平均总评分略有增加,但是在药丸包2和3中,平均月经前总评分基本上等于平均月经后评分(图1)。此外,在中度至重度月经周期相关症状亚组中以与情绪、行为、疼痛有关的症状或其它身体症状进行的亚标度评分在药丸包1的过程中降低,并且在药丸包2和3的过程中进一步降低(图2).
轻度至中度月经周期相关症状亚组
在轻度至中度月经周期相关症状亚组中所包括的受治疗者所具有的症状的严重性比中度至重度月经周期相关症状亚组中的受治疗者所要求的症状的严重性低,但是仍然具有方案所定义的月经周期相关症状(即:根据17项Penn DSR,月经前评分≥50但≤79,并且月经后评分<50)。36名受治疗者符合方案定义的标准。在这些受治疗者中,31名具有对药丸包1而言的完整数据,总共29名具有对药丸包2而言的完整数据,26名具有对药丸包3而言的完整数据。
报告了月经前六天(即第23至28天)和月经后六天(即第6至11天)的月经周期相关症状的平均总评分和平均单项评分。对月经前(即第23至28天)症状所报告的平均总评分在药丸包1、药丸包2和药丸包3过程中由基线下降。
对于单项,在所有三个药丸包过程中,对于被定义为疲劳、疼痛、易怒、情绪不稳、肿胀、嗜食、乳房触痛和痉挛的症状而言,月经前评分由基线下降。在药丸包1过程中,仅有被定义为协调性差、失控和神经紧张的症状的单项由基线显著降低。焦虑和失眠在药丸包1和2的过程中由基线下降,但在药丸包3过程中没有降低。被定义为头痛和精神错乱的症状在药丸包1中没有显著降低,但是在药丸包2和/或3中显著降低。抑郁和哭喊对于任意药丸包而言均没有由基线显著降低。平均月经后评分由基线增加至药丸包1,在药丸包2和3中没有进一步增加。在各药丸包中观察到对一些单独症状而言的月经后评分显著增加。
Endicott工作生产率标度
在基线和在各药丸包的评价第1周评价了痛经亚组中受治疗者的Endicott工作生产率标度(EWPS)总评分。基线的平均总EWPS评分被药丸包1降低。从基线至各随后的药丸包的第1周观察到类似的降低。
在基线和在各药丸包的评价第4周评价了中度至重度月经周期相关症状亚组中受治疗者的EWPS总评分(图3)。对该亚组而言,在评价第4周的平均总评分从基线至药丸包1降低,并且在药丸包2和3中进一步降低。在各药丸包的评价第4周的平均总EWPS评分均由基线下降。
对于痛经亚组,在中度至重度月经周期相关症状亚组和轻度至中度月经周期相关症状亚组中,EWPS评分在药丸包1后从基线经过适当的评价周被药丸包3降低,分别为基线评分的53%和37%,这表明工作生产率改善。这些结果表示工作生产率迅速提高,这种提高在早至药丸包1时就已经明显,并且通过药丸包3继续提高。
LNG 90μg/EE 20μg连续使用方案有效地迅速减轻了通常与月经有关的月经周期相关症状。来自痛经亚组(n=259)的结果表明:通过药丸包2(第二个28天药丸包),LNG 90μg/EE 20μg连续使用方案高度有效地减轻了痉挛,该益处通过药丸包3(第三个28天药丸包)持续。来自中度至重度月经周期相关症状亚组(n=78)的结果表明:在药丸包1(第一个28天药丸包)结束时,在宽范围的中度至重度月经周期相关症状中,下降50%以上,并且在药丸包3(第三个28天药丸包)过程中下降80%。来自轻度至中度月经周期相关症状亚组(n=36)的结果表明,LNG 90μg/EE 20μg连续使用方案有效地减轻了大部分月经周期相关症状。
使用LNG 90μg/EE 20μg连续使用方案所观察到的月经周期相关症状的减轻与工作和/或志愿进行的CRSS受治疗者中的改善的工作生产率相一致(仅痛经亚组和中度至重度月经周期相关症状亚组)。在所评价的受治疗者中,EWPS评分在第一个药丸包(第一个28天药丸包)后由基线显著下降。这些结果表示工作生产率的迅速提高,其在药丸包3(第三个28天药丸包)中继续提高。
Claims (42)
1.治疗具有月经周期相关症状的女性受治疗者的方法,该方法包括将有效量的至少一种孕酮和至少一种雌激素施用于所述的女性受治疗者,其中所述的有效量每天施用达至少约100天。
2.权利要求1的方法,其中所述的女性受治疗者具有一种或多种心理学或身体的月经周期相关症状,并且所述的有效量可有效地治疗所述的一种或多种心理学或身体症状。
3.权利要求2的方法,其中所述的女性受治疗者患有痛经,并且所述的有效量可有效地治疗痛经。
4.权利要求1至3任一项的方法,其中所述的女性受治疗者具有中度至重度月经周期相关症状,并且所述的有效量可有效地治疗中度至重度月经周期相关症状。
5.权利要求1至3任一项的方法,其中所述的女性受治疗者具有轻度至中度月经周期相关症状,并且所述的有效量可有效地治疗轻度至中度月经周期相关症状。
6.权利要求1至5任一项的方法,其中所述的至少一种孕酮选自醋酸氯地孕酮、醋酸炔诺酮、醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、孕二烯酮、屈螺酮、依托孕烯(etonorgestrel)、诺孕酯、norelgestromin(诺孕曲敏)或左炔诺孕酮。
7.权利要求1至6任一项的方法,其中所述的至少一种雌激素选自炔雌醇、美雌醇、雌二醇、雌三醇、雌酮或雌烷。
8.权利要求1至7任一项的方法,其中施用至少约4μg左炔诺孕酮或相应效能的孕酮剂量。
9.权利要求8的方法,其中施用约60μg至约110μg左炔诺孕酮或相应效能的孕酮剂量。
10.权利要求6至9任一项的方法,其中所述的至少一种孕酮是以不高于90μg/日的剂量施用的左炔诺孕酮,或者施用相应效能的孕酮剂量。
11.权利要求1至10任一项的方法,其中施用至少约1μg炔雌醇或相应效能的雌激素剂量。
12.权利要求11的方法,其中施用约15μg至约25μg炔雌醇或相应效能的雌激素剂量。
13.权利要求7至12任一项的方法,其中所述的至少一种雌激素是以高大于20μg/日的剂量施用的炔雌醇,或者施用相应效能的雌激素剂量。
14.权利要求1的方法,其中所述的至少一种雌激素是以约20μg/日的剂量施用的炔雌醇,并且所述的至少一种孕酮是以约90μg/日的剂量施用的左炔诺孕酮,或者施用相应效能的雌激素剂量和相应效能的孕酮剂量。
15.权利要求1至14任一项的方法,其中所述的有效量经口服、透皮或通过贮库制剂施用于受治疗者。
16.权利要求1至15任一项的方法,其中所述的有效量每天施用达至少约4个月。
17.权利要求1至15任一项的方法,其中所述的有效量每天施用达至少约6个月。
18.权利要求1至15任一项的方法,其中所述的有效量每天施用达至少约9个月。
19.权利要求1至15任一项的方法,其中所述的有效量每天施用达至少约12个月。
20.权利要求1至19任一项的方法,其中所述的有效量以剂量形式施用。
21.权利要求20的方法,其中所述的剂量形式是片剂或胶囊剂。
22.权利要求20的方法,其中所述的剂量形式经口服、透皮或通过贮库制剂施用于受治疗者。
23.权利要求1至22任一项的方法,还包括确定所述的女性受治疗者具有月经周期相关症状的程度。
24.权利要求23的方法,还包括确定所述的女性受治疗者患有痛经的程度。
25.权利要求23或24的方法,还包括确定所述的女性受治疗者具有中度至重度月经周期相关症状的程度。
26.权利要求23或24的方法,还包括确定所述的女性受治疗者具有轻度至中度月经周期相关症状的程度。
27.权利要求23至26任一项的方法,其中所述的确定在所述的施用步骤之前进行。
28.权利要求23至26任一项的方法,其中所述的确定在所述的施用步骤之后进行。
29.治疗具有月经周期相关症状的女性受治疗者的药盒,该药盒包含至少约100个单独包含至少一种孕酮和至少一种雌激素的剂量形式。
30.权利要求29的药盒,其中所述的至少一种孕酮选自黄体酮、醋酸氯地孕酮、醋酸炔诺酮、醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、屈螺酮、依托孕烯(etonorgestrel)、诺孕酯、norelgestromin(诺孕曲敏)或左炔诺孕酮。
31.权利要求29或30的药盒,其中所述的至少一种雌激素选自炔雌醇、美雌醇、雌二醇、雌三醇、雌酮或雌烷。
32.权利要求29至31任一项的药盒,其中所述的剂量形式各自包含至少约4μg左炔诺孕酮或相应效能的孕酮剂量形式。
33.权利要求32的药盒,其中所述的剂量形式各自包含约60μg至约110μg左炔诺孕酮或相应效能的孕酮剂量形式。
34.权利要求29至33任一项的药盒,其中所述的剂量形式各自包含不高于90μg量的左炔诺孕酮或相应效能的孕酮剂量形式。
35.权利要求29至34任一项的药盒,其中所述的剂量形式各自包含至少约1μg炔雌醇或相应效能的雌激素剂量形式。
36.权利要求35的药盒,其中所述的剂量形式各自包含约15μg至约25μg炔雌醇或相应效能的雌激素剂量形式。
37.权利要求29至36任一项的药盒,其中所述的剂量形式各自包含不高于20μg量的炔雌醇或相应效能的雌激素剂量形式。
38.权利要求29的药盒,其中所述的剂量形式各自包含约20μg炔雌醇和约90μg左炔诺孕酮或者相应效能的雌激素剂量形式和孕酮剂量形式。
39.权利要求29至38任一项的药盒,该药盒包含至少约185个所述的剂量形式。
40.权利要求29至38任一项的药盒,该药盒包含至少约275个所述的剂量形式。
41.权利要求29至38任一项的药盒,该药盒包含至少约365个所述的剂量形式。
42.权利要求29至41任一项的药盒,其中所述的剂量形式是片剂、胶囊剂或其组合。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US69507705P | 2005-06-28 | 2005-06-28 | |
US60/695,077 | 2005-06-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101252937A true CN101252937A (zh) | 2008-08-27 |
Family
ID=37440889
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2006800316370A Pending CN101252937A (zh) | 2005-06-28 | 2006-06-27 | 治疗月经周期相关症状的组合物和方法 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20070009594A1 (zh) |
EP (1) | EP1896037A2 (zh) |
JP (1) | JP2008544989A (zh) |
KR (1) | KR20080017061A (zh) |
CN (1) | CN101252937A (zh) |
AR (1) | AR054525A1 (zh) |
AU (1) | AU2006263542A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0613021A2 (zh) |
CA (1) | CA2612885A1 (zh) |
CR (1) | CR9601A (zh) |
EC (1) | ECSP078066A (zh) |
GT (1) | GT200600280A (zh) |
IL (1) | IL188237A0 (zh) |
MX (1) | MX2007016364A (zh) |
NO (1) | NO20080024L (zh) |
PE (1) | PE20070327A1 (zh) |
RU (1) | RU2007148080A (zh) |
TW (1) | TW200726473A (zh) |
WO (1) | WO2007002862A2 (zh) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102004019743B4 (de) | 2004-04-20 | 2008-11-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis eines natürlichen Estrogens |
US8153616B2 (en) | 2005-10-17 | 2012-04-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination preparation for oral contraception and oral therapy of dysfunctional uterine bleeding containing estradiol valerate and dienogest and method of using same |
EP1930010A1 (de) | 2006-10-20 | 2008-06-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung von Estradiolvalerat oder 17ß-Estradiol in Kombination mit Dienogest zur oralen Therapie für den Erhalt und/oder die Steigerung der weiblichen Libido |
DE102007011486A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Arzneimittel umfassend wenigstens ein Gestagen |
US20120263784A1 (en) * | 2009-10-12 | 2012-10-18 | Lyka Labs Limited | Emergency contraceptive |
UY33103A (es) * | 2009-12-15 | 2011-07-29 | Techsphere S A De C V | Formulacion farmaceutica parenteral en suspension, de liberacion sostenida, en dosis baja y ultra baja, en terapia hormonal en el sindrome climaterico |
WO2012129812A1 (zh) * | 2011-03-31 | 2012-10-04 | 深圳市康泰尔电子有限公司 | 电子香烟 |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
HRP20211377T1 (hr) | 2011-11-23 | 2022-01-07 | Therapeuticsmd, Inc. | Prirodne kombinirane hormonske supstitucijske formulacije i terapije |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
RU2016143081A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Терапьютиксмд, Инк. | Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
WO2017173044A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
AU2017239645A1 (en) | 2016-04-01 | 2018-10-18 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
DE102019115343A1 (de) * | 2019-06-06 | 2020-12-10 | EVESTRA GmbH | Vaginalring für die hormonelle Kontrazeption |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4291014A (en) * | 1979-01-11 | 1981-09-22 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric diffusion matrix containing estradiol diacetate |
US4438139A (en) * | 1979-08-14 | 1984-03-20 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric diffusion matrix containing estrogens |
JPS60174716A (ja) * | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | パツチ剤 |
US4752478A (en) * | 1984-12-17 | 1988-06-21 | Merck & Co., Inc. | Transdermal system for timolol |
DE19705229C2 (de) * | 1997-02-12 | 1999-04-15 | Hesch Rolf Dieter Prof Dr Med | Verwendung von drei Hormonkomponenten zur hormonalen Kontrazeption zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen |
DE19739916C2 (de) * | 1997-09-11 | 2001-09-13 | Hesch Rolf Dieter | Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen |
US7320969B2 (en) * | 2001-12-05 | 2008-01-22 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology |
CA2532089C (en) * | 2003-07-16 | 2012-05-22 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration |
WO2005117898A1 (en) * | 2004-05-26 | 2005-12-15 | Wyeth | Compositions and methods for treatment of premenstrual dysphoric disorder |
-
2006
- 2006-06-21 TW TW095122320A patent/TW200726473A/zh unknown
- 2006-06-26 US US11/475,486 patent/US20070009594A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-27 CN CNA2006800316370A patent/CN101252937A/zh active Pending
- 2006-06-27 AU AU2006263542A patent/AU2006263542A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-27 MX MX2007016364A patent/MX2007016364A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-27 EP EP06774301A patent/EP1896037A2/en not_active Withdrawn
- 2006-06-27 BR BRPI0613021-6A patent/BRPI0613021A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-06-27 WO PCT/US2006/025449 patent/WO2007002862A2/en active Application Filing
- 2006-06-27 RU RU2007148080/14A patent/RU2007148080A/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-06-27 JP JP2008519582A patent/JP2008544989A/ja active Pending
- 2006-06-27 CA CA002612885A patent/CA2612885A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-27 KR KR1020077030684A patent/KR20080017061A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-28 GT GT200600280A patent/GT200600280A/es unknown
- 2006-06-28 PE PE2006000760A patent/PE20070327A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-28 AR ARP060102786A patent/AR054525A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-12-18 CR CR9601A patent/CR9601A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-12-19 IL IL188237A patent/IL188237A0/en unknown
- 2007-12-28 EC EC2007008066A patent/ECSP078066A/es unknown
-
2008
- 2008-01-03 NO NO20080024A patent/NO20080024L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ECSP078066A (es) | 2008-01-23 |
KR20080017061A (ko) | 2008-02-25 |
GT200600280A (es) | 2007-02-26 |
CA2612885A1 (en) | 2007-01-04 |
WO2007002862A3 (en) | 2007-02-22 |
RU2007148080A (ru) | 2009-08-10 |
AR054525A1 (es) | 2007-06-27 |
AU2006263542A1 (en) | 2007-01-04 |
MX2007016364A (es) | 2008-03-05 |
US20070009594A1 (en) | 2007-01-11 |
NO20080024L (no) | 2008-03-27 |
BRPI0613021A2 (pt) | 2010-12-14 |
IL188237A0 (en) | 2008-06-05 |
CR9601A (es) | 2008-05-05 |
TW200726473A (en) | 2007-07-16 |
EP1896037A2 (en) | 2008-03-12 |
JP2008544989A (ja) | 2008-12-11 |
PE20070327A1 (es) | 2007-05-04 |
WO2007002862A2 (en) | 2007-01-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101252937A (zh) | 治疗月经周期相关症状的组合物和方法 | |
EP0559240B1 (en) | Contraceptive packages containing oestrogen and progestin | |
US5108995A (en) | Hormone preparation and method | |
US5382573A (en) | Hormone preparation and method | |
US7615545B2 (en) | Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology | |
US5256421A (en) | Hormone preparation and method | |
CN1972692A (zh) | 治疗经前焦虑障碍的组合物和方法 | |
CA1332228C (en) | Formulation and method for estrogen replacement therapy | |
IE83631B1 (en) | Hormone preparation and method | |
IE84449B1 (en) | Contraceptive packages containing oestrogen and progestin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080827 |