PT1937274E - Utilização de valerato de estradiol em combinação com dienogest para a terapia oral da hemorragia uterina disfuncional em conjunto com uma contracepção oral - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE VALERATO DE ESTRADIOL EM COMBINAÇÃO COM DIENOGEST PARA A TERAPIA ORAL DA HEMORRAGIA UTERINA DISFUNCIONAL EM CONJUNTO COM UMA CONTRACEPÇÃO ORAL"

Campo da técnica A presente invenção refere-se à utilização de valerato de estradiol em combinação com 17a-cianometil-l7-p-hidroxi-estra-4,9-dieno-3-ona (dienogest), contendo neste caso uma primeira fase de 2 unidades de dose diária do valerato de estradiol a 3 mg, uma segunda fase de 2 grupos de unidades de dose diária, contendo o primeiro grupo 5 unidades de dose diária de uma combinação de 2 mg de valerato de estradiol e 2 mg de dienogest, e contendo o segundo grupo 17 unidades de dose diária de uma combinação de 2 mg de valerato de estradiol e 3 mg de dienogest, uma terceira fase de 2 unidades de dose diária com 1 mg de valerato de estradiol, e uma outra fase de 2 unidades de dose diária de um placebo farmaceuticamente aceitável para a preparação de um preparado de combinação polifásico com um número total de 28 unidades de dose diária, para a terapia oral da hemorragia uterina disfuncional em conjunto com uma contracepção oral. As unidades de dose diária totais da combinação polifásica e do placebo farmaceuticamente aceitável correspondem a 28 dias.

Estado da técnica A hemorragia uterina disfuncional (HUD) é um problema clinico frequente em ginecologia e afecta até 33% das 2 visitas médicas ginecológicas ambulatórias (Awwad JT, Toth TL, Schiff I. Abnormal uterine bleeding in the perimenopause. Int. J Fértil 1993; 38:261-9).

Os sintomas da HUD são: - hemorragia menstrual prolongada (> 7 dias) - hemorragia frequente (intervalo entre as hemorragias (menor ou igual a 21 dias) - hemorragia mais forte (maior ou igual a 80 mL).

Para HUD utiliza-se um diagnóstico de exclusão, isto é, antes de se submeter este diagnóstico deverão ser excluídas causas orgânicas, tais como miomas, pólipos ou cancro. A HUD aparece tanto em associação com uma anovulação, como também com uma ovulação. Na origem de uma perturbação hemorrágica desta natureza está um desequilíbrio entre a fase de formação (proliferação) do endométrio estimulada pelo estrogénio, e a modificação gestagénica do endométrio. Se os sintomas da HUD resultarem de uma anovulação crónica, frequentemente o endométrio está exposto a uma proliferação de estrogénio mais elevada. Além das perturbações hemorrágicas mencionadas, esta pode conduzir à hiperplasia do endométrio (Speroff et al., Clinicai Gynecologic Endocrinology and Infertility, Sixth Edition. Lippincott Williams & Wilkins, 1999). A hiperplasia do endométrio é um factor de risco para a formação do cancro do endométrio.

Fraser, I. S., Aust. NZ J Obstet Gynaecol (1990) 30(4), 353-356 revela o tratamento da hemorragia uterina disfuncional com uma administração de 5 mg de noretis-terona, 3 vezes por dia, ou de 10 mg de medroxiprogeste- 3 rona-acetateina 3 vezes por dia, como único gestagénio, em dose elevada, em cada caso durante 14 dias, do 12° ao 25° dia do ciclo, em 6 mulheres anovulatórias, e ao longo de 20 dias, do 5o ao 25° dias do ciclo, em 10 mulheres ovulatórias. Não foi possivel alcançar-se, em ambos os grupos, uma redução da duração da hemorragia. Não foi indicada uma contracepção aceitável.

Hickey M, Higham J e Fraser IS, The Chochrane Library, edição 3 2004 (Hickey M, Higham J, Fraser IS, Progestogens versus oestrogens and progestogens for irregular uterine bleeding associated with anovulation (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, número 3, 2004, Chichester, UK; John Wiley & Sons, Ltd) descrevem, num "artigo de revisão", a reduzida tolerância das mulheres em relação a hemorragias irregulares e fortes. Descrevem as razões da utilização de gestagéneos para se conseguir uma transformação do endométrio e, por consequência, para se procurarem ciclos menstruais mais estáveis. A conclusão do artigo é que os dados clínicos de estudos aleatórios, disponíveis actualmente, não são suficientes para se comprovar a eficácia das possibilidades de tratamentos descritas.

Steiner, R., Schweiz Rundsch Med Prax. (2000) 91 (46), 1967-1974 mostra igualmente que o tratamento da hemorragia uterina disfuncional, entre outros com gestagéneos, estrogénios, ou com uma combinação de ambos, em doses elevadas, deveria ter sucesso.

Steiner prevê um regime de utilização na administração oral de 0,01 mg de etinilestradiol com 2 mg de acetato de noretisterona , durante 8 dias, com dosagem decrescente, nomeadamente 6, 5, 4, 3, 3, 3, 3, 3/dia. Além da acção 4 hormonal, Steiner postula a possibilidade do tratamento, numa situação de hemorragia aguda, com ácido tranexâmico, até 4x2 comprimidos por dia.

Davis A., Obstet gynecol. (2000) 96(6), 913-920 apresenta o tratamento de hemorragias uterinas disfuncionais por meio de uma administração em três fases de etinilestradiol (EE)/norgestimate (NGM), seguida por uma administração de um placebo isento de hormonas durante três ciclos de 28 dias. 0 regime de tratamento divide-se neste caso de tal forma que a dose de EE permanece constante durante 21 dias (0, 035 mg de EE) , a dose de NGM cresce durante 21 dias (7 unidades de dose diária a 0,180 mg de NGM e 7 unidades de dose diária a 0,215 mg de NGM e 7 unidades de dose diária a 0,250 mg de NGM), seguidas por uma administração de placebo isento de hormonas durante 7 dias. Nos estudos controlados com placebo, realizados por Davis, foram incluídas 45% de mulheres com hemorragia menstrual aumentada (metrorragia, menometrorragia e polimenorreia) e cerca de 55% de mulheres com hemorragia menstrual diminuída (oligomenorreia) . Conseguiu-se obter a cota mais alta de sucesso, em comparação com o placebo, em mulheres com uma hemorragia menstrual diminuída, tendo sido induzidas neste caso hemorragias interrompidas regulares. A oligomenorreia não é necessariamente um constituinte do grupo de sintomas de HUD e é reconhecida como uma doença digna de tratamento. A Patente US 6,797,282 elucida genericamente, na Descrição, que podem ser empregues utilizações a longo prazo (3 meses) de contraceptivos orais para o tratamento de menorragias — uma forma de hemorragia uterina disfuncional.

Representação da invenção 5 A invenção resulta do problema de se desenvolverem meios para o tratamento de hemorragias uterinas disfuncionais, que, em termos gerais, reduzem a quantidade da perda de sangue, e que impedem o reaparecimento de uma hemorragia disfuncional e que, ao mesmo tempo, asseguram uma contracepção oral fiável, segura e perfeitamente aceitável. 0 termo "hemorragia uterina disfuncional" designa aqui uma hemorragia menstrual prolongada, superior a 7 dias, uma hemorragia frequente com um período entre hemorragias inferior ou igual a 21 dias, ou um fluxo sanguíneo aumentado, superior ou igual a 80 mL, sem causas orgânicas. O problema é solucionado, de acordo com a invenção, através da utilização de valerato de estradiol em combinação com 17a-cianometil-17-p-hidroxi-estra-4,9-dieno-3-ona (dieno-gest) para a preparação de um preparado de combinação polifásico para a terapia oral da hemorragia uterina disfuncional, entendendo-se por esta expressão uma perda de sangue menstrual prolongada, com uma duração de sangramento maior do que 7 dias, sem causas orgânicas, em conjunto com uma contracepção oral. A combinação do valerato de estradiol com o dienogest compreende, neste caso, uma primeira fase de 2 unidades de dose diária de valerato de estradiol a 3 mg, uma segunda fase de dois grupos de unidades de dose diária, em que o primeiro grupo contém 5 unidades de dose diária de uma combinação de 2 mg de valerato de estradiol e 2 mg de dienogest, e o segundo grupo contém 17 unidades de dose diária de uma combinação de 2 mg de valerato de estradiol e 3 mg de dienogest, uma terceira fase de 2 unidades de dose diária com 1 mg de 6 valerato de estradiol, e uma outra fase de 2 unidades de dose diária de um placebo farmaceuticamente aceitável.

As unidades de dose diária totais da combinação polifásica e do placebo farmaceuticamente aceitável correspondem a 28 dias. A duração da utilização compreende pelo menos um ciclo de tomas e depende do desejo pessoal da mulher relativamente à contracepção.

Investigações sobre a eficácia da formulação reivindicada

Num estudo clínico randomizado, duplamente cego, controlado com placebo, são tratadas 180 mulheres com sintomas de HUD e depois da exclusão de uma causa orgânica dos sintomas com métodos de diagnóstico apropriados (ecografia transvaginal, determinação de hormonas no sangue), com idades entre os 18 e os 50 anos, que tinham dado o seu consentimento por escrito para a realização dos estudos. 120 mulheres receberam valerato de estradiol e dienogest em conformidade com a combinação reivindicada, e 60 mulheres receberam o placebo. 0 ensaio compreende uma fase "run-in" [realização] de 90 dias, nos quais é registada a gravidade dos distúrbios hemorrágicos, 6 ciclos de tratamento e um ciclo de pós-tratamento (fase "follow-up" [seguimento]). A intensidade da hemorragia é avaliada quantitativamente pelo processo da hematina alcalina. Para o efeito, as mulheres, ao longo de todo o estudo, recolhem os pensos higiénicos utilizados e entregam-nos no centro de estudos. 7 7 sem s da A duração da hemorragia e a duração dos intervalos hemorragia são incluídos num diário electrónico, atravé documentação diária.

Lisboa,

Claims (1)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de valerato de estradiol em combinação com 17a-cianometil-17^-hidroxi-estra-4, 9-dieno-3-ona (dienogest), compreendendo neste caso - uma primeira fase de 2 unidades de dose diária de valerato de estradiol a 3 mg, - uma segunda fase de dois grupos de unidades de dose diária, em que o primeiro grupo contém 5 unidades de dose diária de uma combinação de 2 mg de valerato de estradiol e 2 mg de dienogest, - e o segundo grupo contém 17 unidades de dose diária de uma combinação de 2 mg de valerato de estradiol e 3 mg de dienogest, - uma terceira fase de 2 unidades de dose diária com 1 mg de valerato de estradiol, - e uma outra fase de 2 unidades de dose diária de um placebo farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um preparado de combinação polifásico, com um número total de 28 unidades de dose diária, para a terapia oral da hemorragia uterina disfuncional, entendo-se por esta expressão uma perda de sangue menstrual prolongada, com uma duração de sangramento maior do que 7 dias, sem causas orgânicas, em conjunto com uma contracepção oral. Lisboa