KR20040037097A - 에스트로겐/게스타겐 조합 제제 및 그 이용 - Google Patents

에스트로겐/게스타겐 조합 제제 및 그 이용 Download PDF

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KR20040037097A
KR20040037097A KR10-2004-7004193A KR20047004193A KR20040037097A KR 20040037097 A KR20040037097 A KR 20040037097A KR 20047004193 A KR20047004193 A KR 20047004193A KR 20040037097 A KR20040037097 A KR 20040037097A
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디에타르트 슈바니츠
유타 로골
베른트 하흐마이스터
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솔베이 파머슈티컬스 게엠베하
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Abstract

본 발명은 호르몬 대체 요법에 사용하기 위한, 예컨대 폐경기 또는 갱년기 장애시에 사용하기 위한 신규 에스트로겐-게스타겐-조합 제제에 관한 것이다.

Description

에스트로겐/게스타겐 조합 제제 및 그 이용{ESTROGEN/GESTAGEN COMBINATION PREPARATION AND APPLICATION THEREOF}
전형적 폐경기 또는 갱년기 장애는 여성의 갱년기와 더불어 일어난다. 갱년기의 개시와 함께 난소는 서서히 그 기능을 중단한다. 그리하여 여성호르몬인 에스트로겐과 프로게스테론의 생산이 감소하고, 결국에는 완전히 정지한다. 생식력이 사라진다. 예컨대, 갱년기 장애, 피부의 노화, 골 질량의 감소 및 심장순환계 질병 위험의 증가 및 지적 능력의 점진적 저하로 표현될 수 있는 여성 신체기관 내의 많은 변화들은 호르몬 생산의 감소와 관련되어 있다.
폐경기 또는 갱년기 장애의 예방, 완화 및/또는 치료를 위해서는, 난소에서 더 이상 제조되지 않는 호르몬을 대신하여 신체기관에 작용하는 호르몬 대체요법이 보통 처방된다. 이를 위해 통상 기술 수준에서는, 호르몬 제제들이, 예컨대 에스트로겐-활성성분을 지닌 당의정 형태의 단일 제제 및 추가 활성성분으로서 게스타겐을 지닌 조합 제제로서 사용된다.
에스트로겐-활성성분 및 게스타겐-활성성분의 투여는, 환자들 및 조합 제제의 종류에 따라 주기적으로 또는 연속적으로, 유효 복용량 단위의 호르몬 활성성분의 경구 투여에 의해, 거의 중단없는 투약 계획 하에, 경우에 따라서는 중단기를 두고 행해질 수 있다. 시중에 유통되는 어떤 조합 제제의 경우에는, 아직 존재하는 월경 주기 상에서, 제1 내지 제14주기일에는 한 개의 에스트로겐 함유 당의정을 매일 경구 투여하고, 제15 내지 제28주기일에는 에스트로겐 활성성분과 게스타겐 활성성분의 조합을 포함하는 한 개의 당의정을 매일 경구 투여하는, 일일 1회 투약이 행해진다. 통상 기술 수준의 다른 약학적 조합 제제가 유럽 특허출원 EP 136011 B1에 기재되어 있다. 유럽 특허출원 EP 136011 B1은, 무자 자궁을 가진 부녀자에 있어, 폐경기 이후 장애의 치료를 위해 저함량의 게스타겐- 및 에스트로겐-활성성분을 가진 치료용 조합 제제를 제안하고 있는데, 이것은 게스타겐과 에스트로겐으로 된 20 내지 120단위의 조합된 복용량 단위들, 및 원하는 경우 3 내지 7단위의 분리된 일일 게스타겐-복용량 단위들(에스트로겐 없음)을 포함한다. 투여는, 한편으로는, 게스타겐의 연속적 비중단 경구 투여 및 에스트로겐의 동시적인 연속적 비중단 경구 투여에 의해, 두 호르몬의 단일 조합 복용량 단위의 형태로 일일 일회 행해질 수 있다. 다른 한편으로는, 에스트로겐의 투여는 주기적 경구로 행해질 수도 있는 것으로, 여기에서 게스타겐과 에스트로겐은, 먼저 20 내지 120일에 걸쳐 조합 복용량 단위의 형태로 매일 함께, 그리고 에스트로겐 없는 게스타겐은 3 내지 7일에 걸쳐 게스타겐-복용량 단위의 형태로 매일 일회 투여된다.
폐경기 및 갱년기 장애는, 당해 부녀자들에 따라, 흔히 개인별로 매우 다르게 감지된다. 따라서, 폐경기 및 갱년기 장애의 예방, 완화 및/또는 치료를 위한개인별 투약 계획의 선택은 유연한 가변성을 보이도록 하는 것이 바람직하고, 경우에 따라서는, 하나의 동일한 제제를 교대적으로 이용하는 투약 계획도 허용된다.
본 발명은 호르몬 대체 요법에 사용하기 위한, 예컨대 폐경기 또는 갱년기 장애시에 사용하기 위한 신규 에스트로겐-게스타겐-조합 제제에 관한 것이다.
도 1: 복용 계획이 인쇄되어 있는, 본 발명에 따른 블리스터(블리스터 배면); 숫자 계획.
도 2: 정기적 월경이 아직 기대되는 경우를 위한 대안적 복용 계획이 있는블리스터 전면; 화살표 계획.
도 3: 복용 계획이 인쇄되어 있는, 본 발명에 따른 블리스터(블리스터 배면); 숫자 계획.
도 4: 본 발명에 따른 복용 계획이 인쇄되어 있는 블리스터 전면; 화살표 계획.
도 5: (도 5a) 내용물이 없는 환약갑;
(도 5b) 내용물이 있는 환약갑.
따라서 본 발명은, 교대 투약 계획을 가지는 신규 에스트로겐-게스타겐-조합 제제를 제안한다. 따라서 본 발명은, 월경 주기가 더 이상 기대되지 않을 때에, 에스트로겐-활성성분의 일일 복용량 단위들 및 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분과의 조합물의 조합된 일일 복용량 단위들을 적어도 28일(28일 주기)의 기간에 걸쳐 매일 교대적으로 중단없이 투여하므로써 부녀자, 특히 무자 자궁을 가진 부녀자에 있어 폐경기 또는 갱년기 장애를 예방, 완화 및/또는 치료하기 위해, 각각 분리된 14단위 또는 그 정수배 단위의 에스트로겐-활성성분의 일일 복용량 단위들 및 그에 대응하는 단위수의 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분과의 조합물의 조합된 일일 복용량 단위들을 포함하는 경구 제약 제제를 제조하기 위한 에스트로겐과 게스타겐의 이용에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약 제제는, 월경 주기가 더 이상 기대되지 않을 때, 무자 자궁을 가진 부녀자에 있어 폐경기 전, 근방 및 후를 포함하는 폐경기 및 갱년기 장애의 예방, 완화 및/또는 치료에 적합하다. 여기에서 폐경기 및 갱년기 장애는, 바뀐 호르몬 균형으로 인한 일련의 달갑지 않은 장애들 또는 병적인 변화들을 포함한다. 따라서 폐경기 근방(예컨대 대략 40세 이상의 나이), 폐경기 및 폐경기 이후의 부녀자들은 흔히, 난소의 저하된 기능으로 인한 에스트로겐-결핍에 기인하는 다수의 여러 증상들 및 장애들로 고통받는다. 그러한 장애의 기간은 극히 상이할 수있고, 그런 장애들은 예컨대, 개인에 따라 다른 수준의 열감(熱感)으로, 그리고 상승된 감염용이성을 갖는 질의 건조로 나타날 수 있다. 장기적이고 매우 건강을 위협하는 폐경기 근방, 폐경기 및 폐경기 이후 증상으로서, 특히 골 질량의 감소를 수반하는 골의 무기질 손실(골 다공증)이 있다. 더욱이, 전문가들 사이에서는, 혈청-콜레스테롤-농도의 현저한 증가에 기인하는 심장마비 및 허혈성 심장질환의 증가 위험성이 또한 논의되고 있다. 몇몇 부녀자들에 있어서는, 상기 주된 장애와 병증에 더하여, 우울증, 불면증, 신경과민 같은 추가적인 증상들로부터 관절염에 이르기까지의 증상 등이 나타난다.
폐경기 근방, 폐경기 및 폐경기 이후 장애의 치료에서는, 에스트로겐이 열감 및 질 위축을 억제하기 위한 유효 약제임이 예증되고, 골다공증의 임상적 증상 형성원의 발생을 예방하거나 또는 그것을 지연시킨다는 것이 인정되고 있다. 임상적 관점에서는, 에스트로겐이 단독으로 투여되는 것이 아니라, 바람직하게는 게스타겐과 함께, 적절한 투약량- 및 치료 계획하에 투여되는 것도 필요하다. 이를 위해 본 발명은, 지금까지 통상 기술 수준에서는 알려지지 않은 적절한 조합 및 투약을 이용할 수 있게 한다.
본 발명에 따른 이용 분야는, 월경 출혈 장애, 주기 불규칙(주기 이상), 월경의 중단(무월경), 너무 약한 월경(과소월경), 너무 드문 월경(희발월경), 지나치게 강한 월경(과다월경), 중간 출혈, 난소의 저 기능(난소 부전)을 동반하는 초기 갱년기 및 갱년기 장애를 포함한다.
본 발명에 따른 제제의 투약은, 매일 일회 복용의 교대 치료 계획하에 행해진다. 이 교대 치료 계획은 더 이상의 월경 주기가 기대되지 않는 부녀자 환자군에 특히 적합하다. 여기에서 게스타겐 투여는, 예컨대, 본 발명의 예시적 구체예 중 도 1로부터도 알 수 있는 바와 같이, 교대로 행해진다. 예컨대, 에스트로겐-활성성분을 백색 당의정으로, 또한 에스트로겐-게스타겐-활성성분 조합물을 분홍색 당의정으로 할당하면, 1개의 백색 당의정과 1개의 분홍색 당의정이 매일 교대로 투여되는 게스타겐의 교대 투약이 행해진다. 즉, 28일 주기가 종료하기까지, 제1일에는 하나의 백색 당의정(1)을 섭취하고, 제2일에는 하나의 분홍색 당의정(2)을 섭취하고, 제3일에는 다시 하나의 백색 당의정(3)을 섭취하고, 제4일에는 다시 하나의 분홍색 당의정(4)을 섭취하는 등이 된다.
이 교대 투약 계획(분홍색-백색-계획)에서는, 예컨대 도 1에 표시된 것과 같이 블리스터(blister) 포장스트립의 앞면에 인쇄된 치료 계획에 따라, (1)로부터 시작하여 표시된 숫자의 순서로 당의정들을 섭취한다. 이 숫자들은 날짜 표시가 아니라, 단지 각 당의정의 섭취 순서를 표시한다. 교대 치료 계획을 위해 본 발명에 따른 투약형으로 된 각 당의정들의 배치와 특징에 대한 다른 예시적 구체예들이 도 3 및 도 4에 표시되어 있다. 이에 적합한, 본 발명에 따라 포장된 제약 제제들은 이하에서 더욱 상세히 다시 설명될 것이다.
치료의 개시 전에 아직 정기적인 월경이 존재하고 있다면, 또는 이 투약 계획의 교체 시에는, 월경의 제1일에 첫 번째 섭취를 개시한다. 더 이상 자궁을 갖지 않거나 또는 더 이상 월경 주기가 존재하지 않는 부녀자들은, 아무 때에나 섭취를 개시할 수 있다.
블리스터 포장을 다 사용한 후, 즉 28일 주기의 종료 후에는, 다음 날에, 따라서 섭취 중단 없이, 상기한 것과 동일한 교대식 분홍색-백색-계획에 따라, 새 블리스터 포장으로 진행방향을 지시하는 숫자들을 따라가면서 섭취를 계속한다.
섭취를 용이하게 하기 위해, 1개월(28일 주기)용 당의정은, 분홍색-백색으로 계속 교대되어 환약갑 내에 사전분류될 수도 있다. 도 5a와 5b는 본 발명의 이 측면에서의 예시를 제공하는데, 이들은 환약갑 내지 공급갑의 예시적인 기하학적 형태, 즉, 둥근 형상을 갖는 환약갑을 나타내며; 다른 기하학적 형태, 예컨대, 달걀 형태, 또는 예컨대 블리스터 포장과 유사한 직사각 형태가 가능하다. 또한, 본 발명의 이 측면은, 본 발명에 따라 포장된 제약 제제와 함께, 다시 아래에서 보다 상세히 설명될 것이다.
본 발명의 바람직한 변형예에 있어, 제약 제제는 14단위의 에스트로겐-활성성분으로 된 일일 복용량 단위들 및 14단위의 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분의 조합물로 된 일일 복용량 단위들을 포함한다. 각각 14단위의 일일 복용량 단위들로 이루어진 이 제약 제제는, 1개월 치료용, 즉 28일 주기용으로 특정되고, 그에 따라 포장된 것이다. 원하는 경우, 본 발명에 따른 제약 제제는 3개월 치료용, 즉 연속된 세개의 28일 주기용으로 특정되고, 이에 상응하도록 포장될 수도 있는 바, 즉, 한편으로는 에스트로겐-활성성분 및 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분의 조합물로 된, 28일 주기용으로 필요한 일일 복용량 단위들의 3배수가 제공된다. 그러면 이 3개월 변형예에서는, 제약 제제가 예컨대 14단위의 에스트로겐-활성성분으로 된 일일 복용량 단위들 및 14단위의 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분의 조합물로 된 일일 복용량 단위들로 구성된 3개의 분리된 포장 단위들을 포함하거나, 또는 예컨대, 14단위의 에스트로겐-활성성분으로 된 일일 복용량 단위들 3개조 및 14단위의 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분의 조합물로 된 일일 복용량 단위들 3개조를 포함하며; 다르게는, 3개월 변형예를 위해서 42단위의 에스트로겐-활성성분으로 된 일일 복용량 단위들 및 42단위의 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분의 조합물로 된 일일 복용량 단위들을 제공하는 것도 가능하다.
본 발명의 범주에서 사용될 수 있는 에스트로겐들은, 에스트라디올, 17-β-에스트라디올, 에스트라디올발레레이트, 천연 공액 에스트로겐, 말(馬) 기원물질, 에스트론, 에스트로피페이트(피페라진에스트론-설페이트), 에티닐에스트라디올, 메스트라놀 및 퀴네스트라놀로 이루어진 군으로부터 선택된 에스트로겐-활성성분이다. 천연 공액 말 에스트로겐(CEE = 공액 말 에스트로겐)이 바람직하다. 천연의 공액 에스트로겐 호르몬들은 수용성 공액 에스트로겐들의 혼합물을 나타내는 무정형 추출물이고, 이는 특히, 예컨대 임신한 암말의 뇨와 같은 천연의 근원들로부터 통상적으로 얻어진다. 이 혼합물에 있는 에스트로겐 주성분은 에스트론-설페이트의 나트륨염 및 소량의 에퀼린-설페이트의 나트륨염이다. 제약 제제의 총 에스트로겐 활성은, 통상적으로는 나트륨-에스트론-설페이트 염의 당량의 형태로, 경우에 따라서는 나트륨-에퀼린-설페이트 염의 당량의 형태로 표현된다. 천연의 공액 에스트로겐 혼합물 중에 포함되어 있는 다른 공액 에스트로겐 활성성분들도, 역시 수용성 나트륨 설페이트 염으로서 혼합물에 포함되어 있는데, 예를 들면, 17-α-디히드로에퀼린, 17-α-에스트라디올 및 17-β-디히드로에퀼린이 있다. 경구 투여용 정제들은, 보통 약 0.3mg, 0.625mg, 0.9mg, 1.25mg 및 2.5mg의 공액 에스트로겐 함량으로, 천연 공액 에스트로겐 혼합물을 포함한다.
본 발명의 범주 내에서 이용 가능한 게스타겐들은, 레보-노르게스트렐, dl-노르게스트렐, 노르에틴드론(노르에티스트론), 노르에틴드론- (노르에티스트론)-아세테이트, 에티노디올-디아세테이트, 디드로게스테론, 메드록시프로게스테론-아세테이트, 노르에티노드렐, 알릴에스트레놀, 리노에스트레놀, 퀸게스타놀-아세테이트, 메드로게스톤, 노르게스트리에논, 디메티스테론, 에티스테론, 시프로테론-아세테이트, 클로로마디논-아세테이트, 메게스트롤-아세테이트, 게스토덴, 데소게스트렐, 트리메게스톤, 디에노게스트, 드로스페리논 및 노메게스트롤-아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 게스타겐-활성성분이다. 본 발명에 따른 바람직한 게스타겐들은 디드로게스테론, 메드록시프로게스테론-아세테이트, 노르에티스트론-아세테이트, 트리메게스톤, 디에노게스트, 드로스페리논, 및 특히 메드로게스톤이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 일일 에스트로겐-복용량 단위는, 사용된 에스트론의 종류에 따라 0.05mg 내지 10mg의 양의 에스트로겐-활성성분, 바람직하게는 천연 공액 말 에스트로겐 혼합물을 포함하고, 조합된 일일 복용량 단위는, 사용된 에스트론의 종류에 따라 0.05mg 내지 10mg의 양의 에스트로겐-활성성분, 바람직하게는 역시, 천연 공액 말 에스트로겐 혼합물 및 사용된 게스타겐의 종류에 따라 0.05mg 내지 50mg의 양의 게스타겐-활성성분을 포함한다. 게스타겐으로서 바람직하게 사용되는 메드로게스톤은 1mg 내지 20mg, 특히 1mg 내지 10mg의 양으로 포함된다. 각각의 개별 에스트로겐- 및 게스타겐-활성성분에 대한 각 사용량들은, 전문가에게는 주지되어 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에 있어서, 에스트로겐-활성성분의 일일 복용량 단위는, 에스트론-3-수소설페이트의 나트륨염 0.33mg 및 에퀼린-3-수소설페이트의 나트륨염 0.17mg(공액 말 에스트로겐 0.6mg에 해당)으로 표준화된, 임신한 암말의 뇨로부터의 추출물 14mg을 포함하고, 조합된 일일 복용량 단위는, 에스트로겐-활성성분으로서, 역시 에스트론-3-수소설페이트의 나트륨염 0.33mg 및 에퀼린-3-수소설페이트의 나트륨염 0.17mg(공액 에스트로겐 0.6mg에 해당)으로 표준화된, 임신한 암말의 뇨로부터의 추출물 14mg 및 또한 게스타겐-활성성분으로서 메드로게스톤 5mg을 포함한다.
활성성분은, 적당한 방법에 의해, 예컨대 통상의 제약 담체- 및 보조성분과 함께, 경구 투여용 고체 생약 의약형태, 예컨대 정제, 환약, 또는 특히 당의정으로서 임의의 기하학적 형태로 일일 복용량 단위 중에 존재한다. 이 고체 경구 의약형태의 제조를 위해서는, 정제- 또는 환약 제조방법은 물론, 원하는 경우 피막방법 및 당피복방법도 포함하는 통상의 생약 제조방법들이 사용될 수 있다. 이들 방법들은 전문가들에게 주지되어 있다. 제약 담체- 및 보조성분으로서는, 예컨대 유당, 탈크, 또는 전분과 같은 통상의 무기 및/또는 유기 담체성분, 및 필요한 경우 예컨대 매트릭스 형성제, 결합제, 과립화조제, 슬립제, 윤활제, 보습제 또는 건조제, 충전물질, 색소 또는 정제 파괴제와 같은 통상의 기타 제약 보조성분과 같이, 통상 기술 수준에서 공지되어 있는 제약 물질들이 고려될 수 있다. 추가적으로, 예컨대보존제, 안정제, 풍미 교정제, 향료 등과 같은 그 밖의 보조성분들이 첨가될 수 있다. 피복된 고체 의약형태는, 경우에 따라 추가 당의층을 가진 피막정제(피막- 또는 래커정제)로서, 또는 고전적 당의정으로서 존재할 수 있다. 여기에서 피막정제는 통상 중합체 피막으로 피복된다. 피막정제를 피복하기 위한 조제물은, 예컨대 중합체 피막형성제 외에, 원하는 경우 연화제, 분산- 또는 평활제, 복개제 및 색소도 포함하며; 성분들은 보통 용제, 대체로 에탄올 또는 아세톤으로 정제- 또는 환약심부 위에 도포된다. 당의정들은 통상적으로 당으로 피복된 고체 의약형태이다. 당 피복을 위해서는 보통 당의 시럽, 즉 80중량%까지의 당 함량을 가지는 고농도의 당 용액이 사용된다.
이때 당으로서는 보통 수크로스가 사용된다. 공지된 당피복방법에서는, 심부 위에 상이한 층들이 차례로 또한 부분적으로 형성되는데, 예를 들면, 접촉복개 시럽의 적은 부분들 및 그들 사이에 살포되는 접촉복개 분말로 된 접촉복개층; 형성 시럽의 많은 부분들과 그들 사이에 살포되는 형성 분말로 된 형성층; 당의정 표면에 광택을 주기 위해 투명한, 가능하게는 착색된 시럽으로 된 평활층; 이어서 종결층으로서 왁스 또는 왁스 용액을 갖는 광택 또는 연마층이 형성된다.
사용 가능한 담체- 및 보조성분의 예들은, 여러가지 중에서도, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘 또는 이산화티탄과 같은 불활성 무기 재료들, 또는 카나우바왁스, 셀룰로스, 모노올레인산글리세린, 락토스, 스테아르산마그네슘, 메틸셀룰로스, 제약용 투명 잉크, 폴리에틸렌글리콜, 스테아르산, 수크로스와 같은 불활성 유기 재료이다. 본 발명에 따른 바람직한 경구용 제약 제제는, 예컨대 아라비아 고무,카르멜로스 나트륨, 카나우바왁스, 락토스, 마크로골 4000 및 6000, 산화마그네슘, 스테아르산마그네슘, 옥수수 전분, 폴리비돈, 수크로스, 셸락, 탈크, 표백 왁스, 색소 E104, E127 및 E171을 포함한다.
고체 경구용 일일 복용량 단위들은, 예컨대 에스트로겐-복용량 단위 및 조합된 에스트로겐-게스타겐-복용량 단위를 특정 및 구별하기 위해, 원한다면 착색될 수도 있다. 원한다면 특정 및 구별은, 한편으로는 에스트로겐-활성성분을, 그리고 다른 한편으로는 조합된 에스트로겐-게스타겐-활성성분을 가진 일일 복용량 단위들이 준비되어 있는 포장 재료 상에서 선택적 또는 추가적으로 행해질 수 있다. 특정은 예컨대 색에 의해 및/또는 숫자로 수행될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한,
- 분리된 14단위 또는 그 정수배의 에스트로겐-활성성분의 일일 복용량 단위들 및 이에 대응되는 단위수의 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분과의 조합물의 조합된 일일 복용량 단위들이 배치되어 있고, 한편으로는 에스트로겐-활성성분을 가진 일일 복용량 및 다른 한편으로는 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분으로 이루어진 조합된 일일 복용량이, 서로의 명확한 구별을 위해 적당한 방법으로 특정되어 있는 포장재; 및
- 월경 주기가 더 이상 기대되지 않을 때, 부녀자, 특히 무자 자궁을 가진 부녀자에 있어서의 폐경기 또는 갱년기 장애의 예방, 완화 및/또는 치료를 하기 위해 제제가 투약될 수 있고, 그 경우, 에스트로겐-활성성분의 일일 복용량 단위들 및 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분과의 조합물의 조합된 일일 복용량 단위들이, 적어도 28일(28일 주기)의 기간에 걸쳐 매일 교대로 중단없이 투약된다는 것을 표시하기 위한 라벨 및/또는 포장 첨부물을 포함하는, 포장된 제약 제제(포장단위)에 관한 것이다.
바람직한 일 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 포장된 제약 제제는, 한편으로는 에스트로겐-활성성분을 가진 일일 복용량 단위 및 다른 한편으로는 에스트로겐- 및 게스타겐-활성성분으로 된 조합된 일일 복용량 단위가, 상호 구별을 위해, 광학적 표식, 바람직하게는 상이한 착색 형상에 의해 특정되는 것을 특징으로 한다.
특히 바람직한 일 구체예에 있어서, 본 발명에 따라 포장된 제약 제제는, 매일마다 투여할 복용량 단위의 순서를 확정하기 위해, 에스트로겐-활성성분의 일일 복용량 단위 및 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분으로 된 조합된 일일 복용량 단위의 용이한 교대 투여를 위한 계획이, 바람직하게는 1 내지 28의 정수의 계획표로서 인쇄되어 있는 블리스터를 포장재로서 포함한다.
각각 투약될 복용량 단위의 용이한 일일 섭취를 위해, 예컨대 1개월(28일)용의 이들 복용량 단위들은, 칸들로 구분된 환약갑 안에 교대로 사전분류되어 있을 수도 있고, 또는 추후에 블리스터 포장으로부터 사전분류될 수 있다. 따라서, 본 발명은,
- 분리된 14단위 또는 그 정수배의 에스트로겐-활성성분의 일일 복용량 단위들 및 이에 대응되는 단위수의 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분과의 조합물의 조합된 일일 복용량 단위들이 배치되어 있고, 한편으로는 에스트로겐-활성성분을 가진 일일 복용량 및 다른 한편으로는 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분으로 이루어진 조합된 일일 복용량이, 서로의 명확한 구별을 위해 적당한 방법으로 특정되어 있는 포장재; 및
- 월경 주기가 더 이상 기대되지 않을 때, 부녀자, 특히 무자 자궁을 가진 부녀자에 있어서의 폐경기 또는 갱년기 장애의 예방, 완화 및/또는 치료를 하기 위해 제제가 투약될 수 있고, 그 경우, 에스트로겐-활성성분의 일일 복용량 단위들 및 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분과의 조합물의 조합된 일일 복용량 단위들이, 적어도 28일의 기간에 걸쳐 매일 교대로 중단없이 투약된다는 것을 표시하기 위한 라벨 및/또는 포장 첨부물을 포함하는, 포장단위로서 포장된 제약 제제에도 관한 것이다.
바람직한 일 구체예에 있어서, 상기한 본 발명에 따라 포장된 제약 제제는, 포장재가 28칸으로 구분된 환약갑, 바람직하게는 고리형 배치를 갖는 28칸으로 구분된 환약갑이고, 거기에는 에스트로겐-활성성분의 일일 복용량 단위 및 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분으로 된 조합된 일일 복용량 단위가 교대로 배치되어 있고, 서로의 명확한 구별을 위해 적당한 방법으로 특정되어 있는 것을 특징으로 한다.
여기에서 각 칸들은, 원하는 경우, 주일(週日)로 특정될 수도 있고, 그러므로써 복용량 단위의 색에 따른 특정이 보완될 수 있다.
합목적적으로는, 블리스터가 제약 제제의 판매를 위한 포장재로서 제조되고, 상기한 환약갑은 단지 보조적으로 함께 지급된다.
본 발명에 따른 제제를 위한 상기 교대식 치료 계획에 대한 대안으로서, 고전적 주기식 치료 계획에 따른 게스타겐 투여가 행해질 수도 있으며, 이는, 원하는 경우, 보통 블리스터 배면에 인쇄되는 교대식 치료 계획에 대한 선택사항으로서 예컨대 블리스터 전면(前面)에 추가적으로 인쇄될 수도 있다. 따라서, 포장된 제약 제제는, 예컨대 하나의 블리스터 포장 위에 두 개의 상이한 치료 계획을 제공할 수 있고, 두 개의 복용 계획 중에서 선택이 가능하며, 이에 따라, 치료하는 의사는 각 환자에게 두 계획 중 어느 것이 적합한지를 치료의 개시시에 결정한다. 경우에 따라 선택사항으로서 추가적으로 제공되는 주기식 치료 계획은, 아직 정기적 월경 주기가 존재하고, 이 주기가 앞으로도 유지되어야 하는 부녀자 환자군에 특히 적합하다. 여기에서 이 게스타겐 투여는, 예컨대 예시적 구체예에 있어 도 2로부터도 명백하듯이, 주기적으로 행해지며; 다른 구체예도 고려할 수 있다. 예컨대 백색 당의정들 내에 에스트로겐-활성성분이, 그리고 분홍색 당의정들 내에 에스트로겐-게스타겐-활성성분 조합이 존재할 경우, 제1 내지 제14주기일에는 매일 1개의 백색 당의정이, 제15 내지 제28주기일에는 매일 1개의 분홍색 당의정이 투약되는 교대식 게스타겐 투여가 행해진다.
이 주기식 복용 계획에서는, 예컨대 예시적 구체예에 있어 도 2에 표시된 것처럼, 블리스터 스트립의 전면에 인쇄된 치료 계획에 따라 개시점으로부터 시작하여 화살의 순서로 당의정을 섭취해야 한다. 본 발명에 따른 구체예들이, 예컨대 도 3 또는 도 4에 따른 블리스터 포장에 존재하는 경우에는, 고전적 주기식 치료 계획의 선택사항이 블리스터 전면에, 예컨대 각 당의정들의 배열에 마찬가지로 대응되면서, 화살 또는 숫자에 의해 특정될 수 있다.
블리스터 포장을 다 사용한 후, 즉 28일 주기의 종료 후에는, 다음 날에, 따라서 섭취 중단 없이, 상기한 것과 동일한 교대식 분홍색-백색-계획에 따라, 새 블리스터 포장으로 진행방향을 지시하는 화살들을 따라가면서 섭취를 계속한다.
치료의 개시 전에 아직 정기적인 월경이 존재하고 있다면, 또는 이 투약 계획의 교체 시에는, 월경의 제1일에 첫 번째 섭취를 개시한다. 더 이상 자궁을 갖지 않거나 또는 더 이상 월경 주기가 존재하지 않는 부녀자들은, 아무 때에나 섭취를 개시할 수 있다.
본 발명, 특히 포장된 제약 제제의 특별한 이점은, 투약 방식에 의해 환자-순응성 및 치료의 준수가 현저히 상승될 수 있다는 데에 있다. 이것은 특히, 본 발명에 따른 교대식 치료 계획 외에, 선택사항으로서 고전적 주기식 치료 계획도 허용되도록 구성되어 있는 포장된 제약 제제에도 성립하는데, 이는 어떤 치료 계획으로부터 다른 치료 계획으로의 전환 시에도 제제의 교체를 피할 수 있기 때문이다. 따라서 전환으로 당황할 환자들도, 익숙하고 개인적으로 맞는 것으로 판명된 처방의 약제를 계속하여 섭취할 수 있고, 그렇지 않았다면 전환에 수반되어 나타날 수 있는 비조화성이 여기에서는 사전에 회피될 수 있다.
이하의 실시예는, 이로 인하여 본 발명의 범위를 제한함이 없이, 구체적인 제약적 제조에 의해 본 발명을 보다 상세히 설명할 것이다.
실시예
하나의 예시 포장 단위(포장된 제약 제제)는, 에스트로겐-활성성분을 가진 백색 당의정 및 에스트로겐과 게스타겐을 가진 분홍색 당의정의, 상이한 두 호르몬-당의정으로 된 조합 제제를 포함하고 있었다. 에스트로겐 부분은, 표준화된, 임신한 암말의 뇨로부터의 추출물로서 얻어졌다. 게스타겐 부분(황체 호르몬 부분)은 메드로게스톤으로 구성되었다. 하나의 포장 단위 내에는 14개의 백색 당의정과 14개의 분홍색 당의정이 포함되었다.
1개의 백색 당의정은, 에스트론-3-수소설페이트 나트륨염 0.33mg 및 에퀼린-3-수소설페이트 나트륨염 0.17mg(공액 말 에스트로겐 0.6mg에 해당)으로 표준화된, 임신한 암말의 뇨로부터의 추출물 14mg을 의약적 유효 성분으로서 함유했다.
1개의 분홍색 당의정은, 에스트론-3-수소설페이트 나트륨염 0.33mg 및 에퀼린-3-수소설페이트 나트륨염 0.17mg(공액 에스트로겐 0.6mg에 해당)으로 표준화된, 임신한 암말의 뇨로부터의 추출물 14mg 및 메드로게스톤 5mg을 의약적 유효 성분으로서 함유했다.
양 당의정(백색 및 분홍색) 내의 기타 성분들은: 아라비아 고무, 카르멜로스 나트륨, 카나우바왁스, 락토스, 마크로골 4000 및 6000, 산화마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 옥수수 전분, 폴리비돈, 수크로스, 셸락, 탈크, 표백 왁스, 색소 E104, E127 및 E171이었다.
포장된 제약 제제는, 예컨대 다음의 투약형태와 내용물을 가질 수 있다:
(a) 총 28개의 당의정이 든 하나의 포장 내의 당의정들(28일 주기용 1개월분 포장; 14개의 백색 및 14개의 분홍색 당의정); 또는
(b) 총 84개의 당의정이 든 하나의 포장 내의 당의정들(세번의 28일 주기들을 위해 각 3×28개의 당의정이 든 1/4년분 포장; 각 3×14개의 백색 및 3×14개의 분홍색 당의정).

Claims (11)

  1. 월경 주기가 더 이상 기대되지 않을 때에, 에스트로겐-활성성분의 일일 복용량 단위들 및 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분과의 조합물의 조합된 일일 복용량 단위들을 적어도 28일(28일 주기)의 기간에 걸쳐 매일 교대적으로 중단없이 투여하므로써 부녀자, 특히 무자 자궁을 가진 부녀자에 있어 폐경기 또는 갱년기 장애를 예방, 완화 및/또는 치료하기 위해, 각각 분리된 14단위 또는 그 정수배 단위의 에스트로겐-활성성분의 일일 복용량 단위들 및 그에 대응하는 단위수의 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분과의 조합물의 조합된 일일 복용량 단위들을 포함하는 경구 제약 제제를 제조하기 위한 에스트로겐과 게스타겐의 이용.
  2. 제1항에 있어서,
    제약 제제는, 28일 주기용으로, 에스트로겐-활성성분으로 된 일일 복용량 단위들 14단위 및 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분의 조합물로 된 일일 복용량 단위들 14단위를 포함하거나,
    또는 한편으로는 에스트로겐-활성성분 및 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분의 조합물로 된, 28일 주기용으로 필요한 일일 복용량 단위들의 각 3배수 단위를 포함하는 것을 특징으로 하는 이용.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    에스트로겐-활성성분은 에스트라디올, 17-β-에스트라디올, 에스트라디올발레레이트, 천연 공액 에스트로겐, 말 기원물질, 에스트론, 에스트로피페이트(피페라진에스트론-설페이트), 에티닐에스트라디올, 메스트라놀 및 퀴네스트라놀로 이루어진 군으로부터,
    바람직하게는 천연 공액 말 에스트로겐으로 선택되는 것을 특징으로 하는 이용.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    게스타겐-활성성분은, 레보-노르게스트렐, dl-노르게스트렐, 노르에틴드론(노르에티스트론), 노르에틴드론- (노르에티스트론)-아세테이트, 에티노디올-디아세테이트, 디드로게스테론, 메드록시프로게스테론-아세테이트, 노르에티노드렐, 알릴에스트레놀, 리노에스트레놀, 퀸게스타놀-아세테이트, 메드로게스톤, 노르게스트리에논, 디메티스테론, 에티스테론, 시프로테론-아세테이트, 클로로마디논-아세테이트, 메게스트롤-아세테이트, 게스토덴, 데소게스트렐, 트리메게스톤, 디에노게스트, 드로스페리논 및 노메게스트롤-아세테이트로 이루어진 군으로부터,
    바람직하게는 디드로게스테론, 메드록시프로게스테론-아세테이트, 노르에티스트론-아세테이트, 트리메게스톤, 디에노게스트, 드로스페리논 및 특히 메드로게스톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 이용.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    에스트로겐-활성성분의 일일 복용량 단위 내에는,
    에스트로겐-활성성분으로서, 사용된 에스트론의 종류에 따라 0.05mg 내지 10mg의 양의 천연 공액 말 에스트로겐 혼합물이 포함되고;
    조합된 일일 복용량 단위 내에는,
    에스트로겐-활성성분, 마찬가지로 바람직하게는 사용된 에스트론의 종류에 따라 0.05mg 내지 10mg의 양의 천연 공액 말 에스트로겐 혼합물, 및
    사용된 게스타겐의 종류에 따라 0.05mg 내지 50mg의 양의 게스타겐-활성성분, 바람직하게는 1mg 내지 20mg, 특히 1mg 내지 10mg의 양의, 게스타겐-활성성분으로서 바람직한 메드로게스톤이 포함되는 것을 특징으로 하는 이용.
  6. 제5항에 있어서,
    에스트로겐-활성성분의 일일 복용량 단위는,
    에스트론-3-수소설페이트의 나트륨염 0.33mg 및 에퀼린-3-수소설페이트의 나트륨염 0.17mg(공액 말 에스트로겐 0.6mg에 해당)으로 표준화된, 임신한 암말의 뇨로부터의 추출물 14mg을 포함하고;
    조합된 일일 복용량 단위는,
    에스트로겐-활성성분으로서, 에스트론-3-수소설페이트의 나트륨염 0.33mg 및 에퀼린-3-수소설페이트의 나트륨염 0.17mg(공액 에스트로겐 0.6mg에 해당)으로 표준화된, 임신한 암말의 뇨로부터의 추출물 14mg, 및
    게스타겐-활성성분으로서, 메드로게스톤 5mg을 포함하는 것을 특징으로 하는이용.
  7. - 분리된 14단위 또는 그 정수배의 에스트로겐-활성성분의 일일 복용량 단위들 및 이에 대응되는 단위수의 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분과의 조합물의 조합된 일일 복용량 단위들이 배치되어 있고, 한편으로는 에스트로겐-활성성분을 가진 일일 복용량 및 다른 한편으로는 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분으로 이루어진 조합된 일일 복용량이, 서로의 명확한 구별을 위해 적당한 방법으로 특정되어 있는 포장재; 및
    - 월경 주기가 더 이상 기대되지 않을 때, 부녀자, 특히 무자 자궁을 가진 부녀자에 있어서의 폐경기 또는 갱년기 장애의 예방, 완화 및/또는 치료를 하기 위해 제제가 투약될 수 있고, 그 경우, 에스트로겐-활성성분의 일일 복용량 단위들 및 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분과의 조합물의 조합된 일일 복용량 단위들이, 적어도 28일(28일 주기)의 기간에 걸쳐 매일 교대로 중단없이 투약된다는 것을 표시하기 위한 라벨 및/또는 포장 첨부물을 포함하는,
    호르몬 대체 요법을 위한 포장된 제약 제제.
  8. 제7항에 있어서,
    한편으로는 에스트로겐-활성성분을 가진 일일 복용량 단위, 및
    다른 한편으로는 에스트로겐- 및 게스타겐-활성성분으로 된 일일 조합된 복용량 단위가,
    상호 구별을 위해, 광학적 표식, 바람직하게는 상이한 착색 형상에 의해 특정되는 것을 특징으로 하는 포장된 제약 제제.
  9. 제7항에 있어서,
    포장재는,
    매일마다 투여할 복용량 단위의 순서를 확정하기 위해, 에스트로겐-활성성분의 일일 복용량 단위 및 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분으로 된 조합된 일일 복용량 단위의 용이한 교대 투여를 위한 계획이, 바람직하게는 1 내지 28의 정수의 계획표로서 인쇄되어 있는 블리스터인 것을 특징으로 하는 포장된 제약 제제.
  10. 제7항에 있어서,
    포장재는,
    28칸으로 구분된 환약갑, 바람직하게는 고리형 배치를 갖는 28칸으로 구분된 환약갑이고, 거기에는 에스트로겐-활성성분의 일일 복용량 단위 및 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분으로 된 조합된 일일 복용량 단위가 교대로 배치되어 있고, 서로의 명확한 구별을 위해 적당한 방법으로 특정되어 있는 것을 특징으로 하는 포장된 제약 제제.
  11. 제9항에 있어서,
    한편으로는 에스트로겐-활성성분을 가진 일일 복용량 단위 및 다른 한편으로는 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분으로 된 조합된 일일 복용량 단위를 교대로 투약하기 위한 계획에 대하여, 보충적인 제2의 주기식 계획이 블리스터의 반대면 상에 배치되어 있고,
    그 주기식 계획은, 아직 월경 주기가 기대되는 부녀자를 위해, 먼저 14단위의 에스트로겐-활성성분의 일일 복용량 단위들, 및 거기에 이어지는 에스트로겐-활성성분과 게스타겐-활성성분으로 된 14단위의 조합된 일일 복용량 단위들의 사용을 규정하고 있는 것을 특징으로 하는 포장된 제약 제제.
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