PT1669092E - Preparação para a profilaxia da restenose - Google Patents
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Description
ΕΡ 1 669 092/PT DESCRIÇÃO "Preparação para a profilaxia da restenose" 0 invento refere-se à utilização de uma preparação para produção de um meio para a profilaxia da restenose assim como à sua aplicação em cateteres de angiografia.
As constrições de vasos sanguíneos são uma causa importante de morbididade e mortalidade. Em muitos casos, constrições ou oclusões locais de vasos maiores até um diâmetro mínimo de cerca de 2 mm, podem ser alargados por meio de cateteres com balão dilatáveis, até atingirem novamente o seu lúmen original. Nestes alargamentos são aplicadas pressões muito elevadas, gue podem rasgar as paredes engrossadas de vasos e provocar o seu esmagamento e deslocação para o tecido ambiente. Numa parte das intervenções deste género são implantadas próteses metálicas tubulares perfuradas ("stents"), para manter os vasos abertos. Em muitos casos, as paredes dos vasos desta maneira tratadas reagem no espaço de poucas semanas e meses com um crescimento reforçado da espessura, semelhante à formação de uma cicatriz. Devido a isto e à arteriosclerose progressiva pode acontecer em relativamente pouco tempo uma nova constrição do vaso (“restenose"). A restenose é um problema médico grave e provoca elevadas despesas.
Um método de eficácia clínica comprovada para prevenir a restenose é a irradiação das áreas afectadas da parede do vaso, imediatamente a seguir à intervenção, com elevadas doses de raios X (de fontes extracorporais ou isótopos radioactivos colocados de forma intraluminal).
Como um inconveniente essencial da irradiação devem ser consideradas as medidas de segurança necessárias no manuseamento das doses de radiação terapêuticas. Numerosos outros métodos para o impedimento da restenose precoce foram ensaiados experimental e clinicamente, no entanto até à data sem êxito decisivo [Bult H. Restenosis: A challenge for pharmacology. Tips 21 274-279, 2000]. Bons resultados foram obtidos, até à data, apenas com stents libertadores de medicamentos. A implantação de stents é absolutamente 2 ΕΡ 1 669 092/ΡΤ necessária para a eficácia deste método, pelo que é impossível a profilaxia da restenose após um simples alargamento do vaso sem implantação de um stent.
Foi descrita uma inibição da mitose, do engrossamento reactivo da parede dos vasos e da restenose para uma multiplicidade de fármacos: princípios de acção importantes são a inibição da agregação de plaquetas, a inibição de enzimas, a inibição da mitose, os citostáticos e os corticóides. In vitro e, em parte, também em experiências em animais, foram obtidos resultados favoráveis que, até à data, não puderam ser confirmados clinicamente. Como explicação é alegado, sobretudo, que nas secções afectadas das paredes de vaso não são atingidas concentrações satisfatórias das substâncias activas. Isto é válido especialmente para as administrações oral e intravenosa, nas quais os efeitos secundários impedem uma dosagem mais elevada. Como alternativa foi tentada a administração através de cateteres especiais que injectam a solução medicamentosa sob pressão, directamente na parede do vaso através dos poros de um balão estando em posição justa a esta, ou que bloqueiam a entrada e saída de uma secção do vaso, expondo a sua parede durante algum tempo à solução medicamentosa [Herdeg, C., M. Oberhoff, D. I. Siegel-Axel, A. Baumbach, A. Blattner, A. Kiittner, S. Schrõder, K.R. Karsch: Paclitaxel: Ein Chemotherapeutikum zur Restenoseprophylaxe? Experimentelle Untersuchungen in vitro e in vivo. Z Kardiol 89, 390-397, 2000]. Uma exposição de secções vasculares alargadas anteriormente, a um medicamento durante um tempo prolongado, foi obtida pela libertação lenta de substâncias activas a partir de stents revestidos. Com todos estes métodos permanece difícil obter concentrações de substância activa satisfatórias durante um tempo suficiente nas secções vasculares que necessitam do tratamento. As substâncias activas hidrófilas são rapidamente enxaguadas dos tecidos [Baumbach, A., C. Herdeg, M. Kluge, M. Oberhoff, M. Lerch, K.K. Haase, C. Wolter, S. Schrõder, K.R. Karsch: Local drug delivery: Impact of pressure, substance characteristics, and stenting on drug transfer into the arterial wall. Cathet Cardiovasc Intervent 47, 102-106, 1999]. Uma administração repetida não é possível devido ao carácter invasivo do acesso através de cateteres. Substâncias activas lipófilas não têm uma solubilidade suficiente em meios aquosos compatíveis com 3 ΕΡ 1 669 092/ΡΤ os vasos ou são mantidas em solução sob a forma de micelas ou lipossomas; as micelas ou lipossomas, no entanto, não são absorvidas senão lentamente pelo tecido. A administração através de cateteres especiais que interrompem o fluxo sanguíneo durante algum tempo ou que fazem a solução da substância activa entrar com elevada pressão na parede do vaso, conduz primeiramente a lesões adicionais do tecido que provocam uma intensificação da hiperplasia reactiva. Os stents revestidos que libertam fármacos, são difíceis de produzir numa qualidade reproduzível, contêm apenas quantidades muito pequenas de substância activa devido à sua massa reduzida e sua forma estrutural fina e não são adequados para tratar as secções vasculares importantes para a restenose ao longo de alguns milímetros proximal e distalmente em relação ao stent. No caso de já ter sido implantado anteriormente um stent, em cujo lúmen aparece uma constrição, esta pode ser eliminada através de dilatação de um cateter com balão. No entanto, a implantação de um 2 o stent no lúmen do Io stent com o fim de impedir a hiperplasia da parede do vaso, como consequência da dilatação é indesejável, não se dispondo assim, de nenhum método eficaz para a profilaxia da restenose. 0 mesmo é válido no caso de, após a angioplastia, não haver nenhuma indicação para a implantação de um stent ou se existirem processos vasculares hiperplásicos sem constrição manifesta do lúmen vascular, pelo que não são necessários nem um alargamento do vaso nem a implantação de um stent. Algumas destas alterações da parede vascular podem provocar oclusões repentinas, na maioria dos casos devidas a uma trombose. Também neste caso é desejável um método para a inibição das alterações patológicas da parede vascular que seja independente da implantação de um stent.
Como substâncias activas foram utilizadas até à data, com algum sucesso, em abordagens experimentais, derivados de heparina e de hirudina, prostaciclinas, corticóides, rapamicina, colchicina e paclitaxel. Na maioria dos casos, as substâncias activas foram aplicadas em cima de stents; no caso de terem sido utilizadas soluções, estas eram soluções aquosas ou, no caso do paclitaxel (4,10p-diacetoxi-13a-( (2R, 3S) -3-benzamido-2-hidroxi-3-fenilpropioniloxi) -2oí-benzoiloxi-5P, 20-epoxi-l, 7p-di-hidroxi-ll-taxen-9-ona) muito 4
ΕΡ 1 669 092/PT pouco solúvel em água, soluções aquosas com uma adição de etanol ou cremofor. Com o cremofor [poli(oxietileno)-35-óleo de rícino] dá-se uma formação de micelas que, com a utilização de etanol, são amplamente evitadas.
Para a injecção directa em vasos sanguíneos que alimentam tumores, foram descritas suspensões ou emulsões com partículas relativamente grandes em soluções aquosas de citostáticos sem ou com adição de produtos de contraste. Estas preparações servem para a oclusão dos vasos tumorais e, simultaneamente, uma terapia citostática. No entanto, a oclusão dos vasos é precisamente oposta ao objectivo do presente invento. O invento propõe-se disponibilizar meios para o tratamento localmente limitado de tecido potencialmente hiperproliferativo, que sejam fáceis de manusear e inócuos para o paciente.
Partindo do estado da técnica, este problema é resolvido de acordo com o invento através da utilização de uma preparação contendo, pelo menos, uma substância activa anti-hiperplásica, com um coeficiente de distribuição entre butanol e água que é >0,5, preparação essa que é integrada num produto para o melhoramento da visualização das artérias/veias ou aplicada em cima de um cateter. 0 princípio do invento assenta na observação inesperada de que substâncias activas vindas de soluções, geles ou outras matrizes suficientemente concentrados, são absorvidas rapidamente e numa quantidade satisfatória pela parede vascular, caso não estejam incluídas através de solubilizadores em micelas hidrófilas em relação ao exterior. No caso das substâncias activas serem lipófilas (sendo o coeficiente de distribuição entre butanol e tampão aquoso de pH7 >0,5, de preferência >1 e, de particular preferência, Ú5 ou entre octanol e tampão aquoso de pH7 >1, de preferência >10, de particular preferência >50) ou/e se ligarem de forma reversível (em >10%, de preferência em >50%, de particular preferência em >80%) e/ou de forma irreversível, a componentes celulares (por exemplo paclitaxel, probucol (4,4'-(isopropilidenobistio)bis-(2,ô-di-terc-butilfenol) , 5
ΕΡ 1 669 092/PT derivados de porfirina), o tempo de permanência no vaso sanguíneo afectado é suficiente para o efeito terapêutico, em caso de administração durante o alargamento do vaso e, eventualmente, implantação de um stent. Pelo impedimento ou pela diminuição da hiperplasia reactiva inicial, como consequência da lesão do vaso, é impedido durante muitos meses um engrossamento excessivo da parede vascular. Inesperadamente, para as preparações de acordo com o invento utilizadas, uma exposição prolongada do tecido a tratar ou uma infiltração directa com lesão adicional da parede vascular revelaram-se não ser necessárias.
No âmbito da angioplastia e implantação de um stent são injectados várias vezes produtos de contraste selectivamente nos respectivos vasos, para verificar a posição, o grau e a forma da estenose, para definir a posição exacta do cateter de dilatação, para avaliar o êxito da dilatação e, eventualmente, para implantar um stent de espessura e comprimento adequados. Através da adição das substâncias activas ou suas preparações adequadas para este objectivo, aos produtos de contraste utilizados para fins diagnósticos, ocorre em cada injecção do produto de contraste, sem outros meios adicionais e sem lesão dos vasos, uma penetração das substâncias activas na parede vascular, sendo tratada toda a secção vascular visualizada para os fins diagnósticos, incluindo a zona que se encontra nitidamente a montante da estenose até à secção vascular distai da estenose. Isto tem a vantagem essencial de que zonas críticas a montante e a jusante da estenose dilatada e, eventualmente, da implantação de um stent, não são excluídas do tratamento.
No caso da injecção de produtos de contraste ser desnecessária ou indesejável, podem também ser utilizadas soluções de substâncias activas lipófilas em outros veículos aquosos sem adição de substâncias formadoras de micelas. Uma condição prévia é que estas soluções contenham uma concentração de substância activa mais elevada do que corresponda à concentração de saturação no meio puramente aquoso. Isto pode ser conseguido, por exemplo, através da adição de solventes orgânicos não ou pouco formadores de micelas, como por exemplo etanol e DMSO ou/e através da dissolução das substâncias activas sob condições não 6
ΕΡ 1 669 092/PT propícias ao armazenamento e à administração (por exemplo aquecimento, mistura com soluções concentradas das substâncias activas em solventes orgânicos) para a formação de soluções sobressaturadas suficientemente estáveis.
Nalguns casos dá-se um aperfeiçoamento inesperado da solubilidade ou da estabilidade de soluções sobressaturadas das substâncias activas lipófilas pouco hidrossolúveis, nas soluções dos produtos de contraste. Um efeito igualmente inesperado é a melhor adesão e absorção de substâncias activas às ou, respectivamente, pelas paredes vasculares, condicionadas pelos produtos de contraste, assim como a boa compatibilidade local de algumas substâncias extremamente tóxicas sistemicamente, em zonas vasculares sensíveis.
Também em caso de uma incompatibilidade entre a substância activa e o produto de contraste ou em caso de uma solubilidade insuficiente da substância activa no produto de contraste, a solução da substância activa pode também ser infundida ou injectada directamente através do cateter diagnóstico no respectivo vaso. Neste caso utilizam-se de preferência volumes semelhantes aos que são usuais para a visualização de vasos por meio de produtos de contraste através de cateteres [Elke M: Kontrastmittel in der radiologischen Diagnostik, S. 113-119, 3a ed., editora Georg Thieme Stuttgart Nova Iorque, 1992].
Por "produtos de contraste" são designadas soluções, suspensões ou emulsões compatíveis com os vasos, adequadas para serem utilizadas para melhorar a visualização dos vasos sanguíneos ou do fluxo sanguíneo na radiografia, na ecografia, na visualização óptica ou na representação por ressonância magnética. Estes produtos de contraste são, por exemplo, Visipaque 320 (iodixanol), Ultravist 370 (iopromida), Omnipaque 350 (io-hexol) ou Solutrast 370 (iopamidol) ou Magnevist (gadolínio-DPTA) ou Gadovist 1M (Gd-D03A-butrol).
Como substâncias activas podem ser utilizadas todas as substâncias adequadas para a inibição do crescimento celular, da proliferação celular e da formação de excrescências hiperplásicas, desde que cumpram os critérios anteriormente 7
ΕΡ 1 669 092/PT definidos em relação à lipofilia e/ou à ligação a componentes do tecido. No caso de determinadas substâncias activas não terem uma lipofilia ou capacidade de ligação satisfatórias, podem também ser utilizados os seus derivados farmacologicamente activos ou precursores dos derivados farmacologicamente activos que libertam a substância activa propriamente dita apenas no tecido. Preferem-se os citostáticos do grupo dos taxóides, como por exemplo paclitaxel e docetaxel (éster de {2R, 3S)-N-(terc- butoxicarbonil)-2-hidroxi-3-fenil^-alanina-(4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5β,20-epoxi-l,7β,lC^-tri-hidroxi-9-oxo-ll-taxen-13cx-ilo) ) , ou as epotilonas, como exemplos de substâncias particularmente lipófilas. Estas são tão lipófilas e insolúveis em água que se preferem também derivados mais hidrófilos, como por exemplo os que são descritos por Nicollaou KC, Riemer C, Kerr MA, Rideout D, Wrasidlo W. Design, Synthesis and biological activity of protaxols. Nature, 1993; 364: 464-466 ou em USP 457674, Novel Taxoids, desde que o peso molecular não seja superior a 10 kD.
Outras substâncias activas úteis fazem parte dos corticóides, dos inibidores da mitose como, por exemplo, a colchizina, dos antibióticos como, por exemplo, a azitromicina ou a roxitromicina (Gupta et al., 1998), os antioxidantes como probucol, assim como derivados da heparina e hirudina ou prostaciclina. Às substâncias activas a utilizar pertencem também imunosupressores, como por exemplo a rapamicina.
Exemplos de derivados lipófilos de citostáticos geralmente hidrófilos, encontram-se em Brunner H, Schellerer K-M, Treittinger B. Synthesis and in vitro testing of hematoporphyrin type ligands in platinum(II) complexes as potent cytostatic and phototoxic antitumor agents. Inorgânica Chimica Acta, 1997; 264:67-79, sob a forma de conjugados de complexos de platina com porfirinas.
As preparações de acordo com o invento utilizadas contendo um citostático como substância activa, são também particularmente apropriadas para o tratamento de doenças tumorais. Neste caso é particularmente vantajoso o facto de se tratar de um tratamento limitado localmente, o qual reduz a carga a um mínimo para o paciente. 8 ΕΡ 1 669 092/ΡΤ
Além das substâncias lipófilas são também adequadas substâncias activas ou substâncias activas ligadas a um veiculo, que tenham uma afinidade especifica às paredes vasculares e, especialmente, às paredes vasculares alteradas patologicamente. Como substâncias com afinidade especifica à parede vascular são designadas substâncias que não sejam arrastadas das paredes vasculares pelo fluxo de sangue, no espaço de poucos minutos. Assim, por exemplo, é sabido que as magnetites se depositam após uma administração intravenosa numa concentração reduzida, nas paredes vasculares com alterações arterioscleróticas (Schmitz SA e outros Superparamagnetic iron oxide - enhanced MRI of atherosclerotic plaques in Watanabe hereditable hyperlipidemic rabbits. Invest Radiol, 2000; 35:460-471). No entanto surpreende o facto de as magnetites atingirem concentrações no tecido suficientes para uma terapia durante uma passagem de curta duração através dos vasos dilatados por meio de um balão. Para tornar as magnetites terapeuticamente aproveitáveis, estas têm de ser revestidas com fármacos, como descrito, por exemplo, por Lubbe AS, Bergemann C, Huhnt W, Fricke T, Riess H, Brock JW, Huhn D. Preclinical Experiences with magnetic drug targeting: Tolerance and efficacy. Câncer Research, 1996; 56:4694-4701).
As substâncias activas são dissolvidas tanto quanto possivel nos produtos de contraste não diluidos. Podem também ser preparadas como solução independente que, antes de ser usada, é diluída com uma solução de produto de contraste. Neste caso, convém que a proporção de mistura entre a solução da substância activa e a solução do produto de contraste não seja superior a 2:1, de preferência <1:1 e de particular preferência <0,2:1. Convém que a substância activa seja dissolvida num meio aquoso ou miscível com a água com boa compatibilidade. Admissíveis são também solventes orgânicos com boa compatibilidade (pelo menos após a diluição com a solução do produto de contraste ou um outro meio aquoso), como por exemplo etanol, DMSO, DMF etc.. No entanto, na maioria dos casos pretende-se que haja uma percentagem tão elevada quanto possível de água (>90% em volume, de preferência >95% em volume, de particular preferência >99% em volume), na solução para injecção pronta para uso. 9 ΕΡ 1 669 092/ΡΤ Ο intervalo de concentração das substâncias activas individuais depende da sua solubilidade em solventes fisiologicamente aceitáveis, sem que seja necessário recorrer a formadores de micelas, como por exemplo cremofor, assim como da eficácia e compatibilidade das substâncias activas. 0 limite superior da concentração é sempre determinado pelo volume a administrar (por exemplo em caso de uma injecção repetida nas artérias coronárias 100-200 ml) e pela dose máxima sistemicamente aceitável (no caso do paclitaxel, por exemplo, cerca de 100 mg/m2 de superfície do corpo). Preferidas e, devido à sua administração e acção locais, também satisfatoriamente eficazes são dosagens que correspondam a 1/10 ou menos da mencionada dose máxima sistemicamente aceitável. Às preparações podem ser adicionadas outras substâncias activas como, por exemplo, inibidores de coagulação, inibidores de agregação de plaquetas, inibidores de enzimas, formadores de complexo para iões de cálcio etc.. Não é necessário que estas substâncias correspondam aos critérios mencionados em relação à lipofilia, à ligação a componentes do tecido ou ao peso molecular, uma vez que o efeito pode também ser um efeito imediato intravascular; para a concentração e a dosagem é válido o que foi dito no parágrafo anterior, dado que mais uma vez é a acção local na secção vascular que é atravessada directamente, que está em primeiro plano.
Uma outra possibilidade de administração de substâncias activas antiproliferativas é oferecida por um cateter utilizado para o alargamento do vaso, com um balão dilatável que, por sua vez, efectua o alargamento do vaso sanguíneo. O balão pode ser revestido com a substância activa. A seguir, quando do alargamento do vaso, o balão é prensado contra a parede vascular. Nesta operação, a substância activa tem a possibilidade de penetrar na parede vascular. No caso do balão ser utilizado para a dilatação de um stent, pode também ser libertada a substância activa que se encontra entre o stent e o balão, dado que se dão deslocamentos das escoras metálicas do stent em relação à superfície do balão. Também nestas variantes de administração das substâncias activas, o médico não necessita de realizar nenhuma operação adicional 10
ΕΡ 1 669 092/PT em comparaçao com o método original do alargamento do vaso e, eventualmente, implantação de um stent.
No caso de se pretender aplicar as substâncias activas na parte do cateter que é utilizada para o alargamento do vaso, são possíveis os procedimentos seguintes: dissolução da ou das substâncias activas num solvente que não ataque o cateter, imersão da respectiva parte do cateter na solução, remoção do cateter da solução e secagem. À solução da substância activa podem ser adicionadas substâncias auxiliares formadoras de uma matriz ou de um gel e compatíveis intravascularmente, como por exemplo lípidos ou polímeros usuais na farmacologia. É também possível realizar um revestimento em várias etapas, podendo aplicar-se alternadamente camadas contendo substância activa e camadas isentas de substância activa. Os solventes para as respectivas camadas têm de ser escolhidos de forma a que o revestimento posterior não torne a dissolver o anterior.
Os exemplos que se seguem ilustram o invento.
Exemplos
Exemplo la: Solução para uma administração única directa nas artérias
Dissolvem-se 80 mg de 7-(2",3"-di-hidroxipropiloxi-carbonil)paclitaxel em 5 ml de sulfóxido de dimetilo e diluídos com 5 ml de solução de glucose a 5%. A solução ou uma parte da mesma é infundida lentamente nas artérias previamente dilatadas.
Exemplo lb: Produto de contraste para raios X com um aditivo para a inibição da hiperplasia da íntima
Uma parte da solução descrita em la é adicionada a 99 partes do produto de contraste para raios X comercial Visipaque 320, misturando-se bem imediatamente. A solução pode ser utilizada de maneira usual para a angiografia durante e a seguir à vasodilatação. 11 ΕΡ 1 669 092/ΡΤ
Exemplo 2a: Solução como aditivo para produto de contraste
Dissolvem-se 200 mg de 7-(2",3"-di-hidroxipropiloxi-carbonil)paclitaxel em 10 ml de etanol absoluto (= solução A); desta solução podem ser adicionados 0,35 ml a 100 ml de produto de contraste.
Exemplo 2b: Produto de contraste para raios X, para profilaxia da restenose 100 ml de Ultravist 370 (Schering AG, Berlin; substância activa: iopromida, correspondendo a 370 mg de iodo/ml) contendo 0,35% em volume de etanol e 7 mg de 7-(2",3"-di-hidroxipropiloxicarbonil)paclitaxel. A solução é preparada dissolvendo primeiro o 7-(2",3"-di-hidroxipropil-oxicarbonil)-paclitaxel em etanol, adicionando-o a seguir ao produto de contraste sob agitação permanente.
Exemplo 2c: Produto de contraste para raios X, para profilaxia da restenose
Preparação de acordo com o Exemplo 2b com a adição de 10 IE de heparina de baixo peso molecular.
Exemplo 2d: Solução de perfusão inibidora da restenose A 3,5 ml da solução A descrita no Exemplo 2a são adicionados 46,5 ml de etanol e esta mistura á adicionada a 1000 ml de solução de glucose a 5% ou solução de electrólito isotónica quente (~50°C), sob agitação rápida. A solução é infundida nos vasos a tratar através de um cateter, como um produto de contraste para raios X; A velocidade de infusão pode ser reduzida em comparação com a administração de um produto de contraste.
Exemplo 3a: Produto de contraste para raios X, para a inibição da hiperplasia da íntima 100 ml de Ultravist 370 (veja-se o Exemplo 2b) com adição de 0,4% em volume de etanol e 14,4 mg de 7-(2",3"-di-hidroxipropiloxicarbonil)paclitaxel. A preparação é feita como no Exemplo 2b. 12 ΕΡ 1 669 092/ΡΤ
Exemplo 4a: Produto de contraste para raios X, para a inibição do crescimento celular 100 ml de Solutrast 370 (Byk-Gulden, Konstanz; substância activa: iopamidol, correspondendo a 370 mg de iodo/ml), contendo 1,0% em volume de etanol e 8,2 mg de paclitaxel/ml. Para a produção da preparação, dissolve-se primeiro o paclitaxel, sob aquecimento ligeiro, em etanol absoluto, adicionando-o após se ter dissolvido, rapidamente, ao produto de contraste sob forte agitação.
Exemplo 4b: Produto de contraste para raios X, para a inibição da hiperplasia da intima
Preparação de acordo com o Exemplo 4a, com adição de 5 IE de heparina e 5 mmol/litro de tampão de citrato do pH 7,0.
Exemplo 5a: Solução como aditivo a produtos de contraste ou soluções para infusão
Dissolvem-se 20 mg de (±)-trans-1,2-diaminociclo-hexano-{7,12-bis-[1-(1,4,7,10,13,16-hexaoxa-heptadecil)etil]-3,8,13,17-tetrametilporfirino-2,18-dipropionatojplatina(II) em 10 ml de sulfóxido de dimetilo (= solução B).
Exemplo 5b: Produto de contraste para raios X, com um aditivo para a inibição da proliferação celular
Adiciona-se 1 ml da solução B a 100 ml de Ultravist 370 (veja-se o Exemplo 2b) sob agitação rápida. A solução é adequada para ser infundida em artérias ou para ser injectada em tecido vivo ou morto ou em cavidades do corpo. Proporciona, sob excelente controlo da sua distribuição inicial, um efeito citostático de uma duração prolongada.
Exemplo 5c: Produto de contraste para tomografia de ressonância magnética, com um aditivo para a inibição da proliferação celular
Adiciona-se 1 ml da solução B a 10 ml de solução 50 mmolar de DTPA de gadolinio (= gadopentetato) . Com base no 13
ΕΡ 1 669 092/PT preparado comercial Magnevist (Schering AG, Berlin) é produzida uma solução 50 mmolar de DTPA de gadolinio, através de uma diluição de 10 vezes. A solução pode ser infiltrada, por exemplo, em tumores vitais ou em tumores após a sua desvitalização através de etanol, tratamento com calor ou com frio. A distribuição da solução é bem visivel na tomografia de ressonância magnética. A solução em si apoia a desvitalização total do tumor na zona infiltrada imediata e na sua proximidade.
Exemplo 6: Eficácia da preparação de acordo com o
Exemplo 2b in vivo
Em 8 porcos, ao todo, foi realizada em cada um dos casos, sob anestesia, uma dilatação excessiva de 2 artérias coronárias e foram implantadas stents (tubos metálicos finos fortemente perfurados). As artérias reagem a isso com um engrossamento da parede, que provoca um estreitamento do lúmen original das artérias. Para visualizar as artérias e controlar a implantação de um stent, utilizou-se em 4 porcos um produto de contraste para raios X normal (Ultravist 370), em 4 porcos foi aplicada a preparação de acordo com o Exemplo 2b. Imediatamente a seguir ao tratamento, os vasos de ambos os grupos de ensaio tinham praticamente a mesma largura, com um diâmetro aberto de 3,4±0,2 mm e 3,5±0,2 mm. 4 semanas após o tratamento, o diâmetro aberto dos animais que tinham recebido o produto de contraste normal, tinha-se estreitado em 1,9±0,8 mm, mas o dos animais que tinham sido tratados com a solução de acordo com o Exemplo 2b, apenas em 0,9±0,6 mm. A diferença, com p = 0,01, é estatisticamente significativa. A solução não diluida de acordo com o Exemplo 2b foi suportada sem efeitos secundários, apesar da adição de um citostático relativamente tóxico em elevada concentração, após injecção nas artérias coronárias acompanhada por um controlo simultâneo de ECG e da tensão arterial.
Exemplo 7a: Revestimento de um cateter A zona distai, portadora do balão, de um cateter com balão destinado para a vasodilatação é imersa sob condições estéreis na solução etanólica do Exemplo 2a (= solução A) , é deixada cerca de 5 min nesta solução, a seguir retirada e 14
ΕΡ 1 669 092/PT seca durante 2 horas à temperatura ambiente. A seguir, o cateter com balão pode ser utilizado de maneira habitual para a vasodilatação. Alternativamente é aplicado, a seguir à secagem, um stent na zona do balão.
Exemplo 7b:
Procede-se de acordo com o Exemplo 7a, adicionando no entanto 100 mg de óleo de rícino farmacêutico à solução A.
Exemplo 8a: Solubilidade no produto de contraste e, respectivamente, solução fisiológica de NaCl
Dissolvem-se 7,6 mg de paclitaxel em 0,5 mg de etanol e adicionados à temperatura ambiente a 50 ml de Ultravist-370 (contendo 768 mg de iopromida/ml, massa específica cerca de 1,4 g/ml). Após a mistura é obtida uma solução transparente sem qualquer turvação, que é estável durante dias. Não são microscopicamente visíveis partículas na solução.
Dissolvem-se 4,2 mg de paclitaxel em 0,5 ml de etanol e adicionam-se a temperatura ambiente a 50 ml de uma solução de NaCl a 0,9%. Após mistura, a preparação fica imediatamente turva; ao cabo de 2 h podem ser observadas a maior parte das partículas na superfície da solução. Microscopicamente são encontradas grandes agregados de partículas finas.
Avaliação: A solubilidade do paclitaxel no produto de contraste surpreende muito. A solução do produto de contraste contém 0,7 ml de água/ml de mistura da solução, isto é, na solução do produto de contraste o paclitaxel dispõe de menos solvente do que na solução de NaCl. Apesar disso o paclitaxel dissolve-se melhor na solução do produto de contraste do que na solução de NaCl.
Exemplo 8b: Magnetite como suporte para a substância activa anti-hiperplásica
Dissolvem-se 75 mg de paclitaxel em 5 ml de etanol. A solução de paclitaxel é adicionada a 50 ml de uma preparação aquosa de magnetite coloidal revestida com dextrano degradado (concentração 0,5 molar em relação a Fe2+/3+, por exemplo SH U 15 ΕΡ 1 669 092/ΡΤ 555C, preparado de ensaio da firma Schering AG, Berlin) e misturada rapidamente. As partículas de magnetite adsorvem o paclitaxel e transportam-no após uma injecção intravenosa ou intra-arterial, entre outros locais, para dentro de paredes arteriais com alterações arterioscleróticas e em tumores cerebrais. A dosagem é realizada de acordo com a utilização da magnetite, com cerca de 50 pmol em relação ao Fe/kg de peso do corpo.
Lisboa, 2010-05-17
Claims (18)
- ΕΡ 1 669 092/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma preparação que contém pelo menos uma substância activa anti-hiperplásica com um coeficiente de distribuição entre butanol e água ^0,5, para produzir um agente para evitar ou reduzir a hiperplasia reactiva inicial resultante de dano vascular após angioplastia e opcionalmente implantação de prótese endovascular ("stent"), em que a substância activa apenas tem oportunidade de passar para a parede vascular durante a angioplastia, caracterizada por a preparação ser aplicada a um cateter.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, para um tratamento localizado.
- 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por a preparação conter a substância activa anti-hiperplásica juntamente com um agente para melhoramento da visualização de artérias/veias.
- 4. Utilização de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizada por a substância activa anti-hiperplásica ser um agente citostático, um corticóide, uma prostaciclina, um antioxidante, um antibiótico, um agente para inibir a proliferação celular ou um imunossupressor.
- 5. Utilização de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizada por a substância activa anti-hiperplásica ser um taxóide.
- 6. Utilização de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizada por a substância activa anti-hiperplásica ser paclitaxel, docetaxel, probucol, um derivado de porfirina, colchicina ou epotilona.
- 7. Utilização de acordo com as reivindicações 3 a 6, caracterizada por o agente para o melhoramento da visualização das artérias/veias consistir em soluções, suspensões ou emulsões compatíveis com os vasos, que são utilizadas em radiografia, ecografia, visualização óptica ou representação por ressonância magnética, para melhorar a visualização dos vasos sanguíneos ou do fluxo sanguíneo. ΕΡ 1 669 092/PT 2/3
- 8. Utilização de acordo com as reivindicações 3 a 7, caracterizada por o agente para a melhoria da visualização das artérias/veias ser um produto de contraste para raios X.
- 9. Utilização de acordo com as reivindicações 3 a 8, caracterizada o agente para a melhoria da visualização das artérias/veias ser iodixanol (Visipaque), gadolinio-DTPA (Magnevist), Gd-D03A-butrol (Gadovist), iopromida (Ultravist), io-hexol (Omnipaque) ou iopamidol (Solutrast).
- 10. Utilização de acordo com as reivindicações 3 a 9, caracterizada por a substância activa anti-hiperplásica ser paclitaxel e o agente para melhoria da visualização das artérias/veias ser iopromida (Ultravist).
- 11. Utilização de acordo com as reivindicações 1 a 10, caracterizada por a preparação conter adicionalmente inibidores de coagulação e/ou inibidores de agregação de plaquetas e/ou inibidores de enzimas e/ou agentes quelantes de cálcio.
- 12. Utilização de acordo com as reivindicações 1 a 11, em que a substância activa se liga de forma irreversível ou reversível a pelo menos 10% do tecido.
- 13. Utilização de acordo com as reivindicações 1 a 12, em que a substância activa ou o componente portador da substância activa apresenta uma afinidade específica para com as paredes vasculares.
- 14. Utilização de acordo com as reivindicações 1 a 13, caracterizada por a solução conter um solubilizador que não forma micelas.
- 15. Utilização de acordo com as reivindicações 1 a 14, em que a substância activa é utilizada sem substâncias auxiliares formadoras de matriz ou formadoras de gel.
- 16. Utilização de acordo com as reivindicações 1 a 15 para profilaxia da restenose. ΕΡ 1 669 092/ΡΤ 3/3
- 17. Preparação que contém pelo menos uma substância activa anti-hiperplásica com um coeficiente de distribuição entre butanol e água á0,5, aplicada a um cateter para evitar ou reduzir a hiperplasia reactiva inicial resultante de dano vascular após angioplastia e opcionalmente implantação de prótese endovascular ("stent”), em que a substância activa apenas tem oportunidade de passar para a parede vascular durante a angioplastia.
- 18. Preparação de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por conter a substância activa anti-hiperplásica juntamente com um agente para melhoramento da visualização de artérias/veias. Lisboa, 2010-05-17
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