CZ299953B6 - Prípravek pro profylaxi restenózy - Google Patents

Abstract

Rešení se týká prípravku k profylaxi restenózy. Udosud známých prípravku k profylaxi restenózy není možné dosáhnout v príslušných úsecích cévních sten postacující koncentraci úcinných látek, protoževyšší dávky zpusobují nežádoucí vedlejší úcinky. U predloženého rešení se k prípravku pridává nejméne jedna lipofilní antihyperplastická látka, kterávykazuje rozdelovací koeficient mezi butanolem a vodou .>=. 0,5. Lipofilní úcinná látka je do cévnísteny prijímána rychle a v dostacujícím množství.Prípravek muže být kapalný a kapilárove bežný a muže obsahovat kontrastní prostredky, takže u obvykle požadovaných kontrastních snímku dochází bez dodatecných nákladu k prenosu úcinné látky do cévní steny. Prípravek je ale možné nanést i na katétr.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká přípravku obsahujícího alespoň jednu antihvperplastickou účinnou látku s koeficientem rozdělení v systému butanol/voda 0.5 v kapilárně prostupné tekuté formě, jakož i použití tohoto přípravku.

io

Dosavadní stav techniky

Zúžení ecv jc důležitou příčinou nemocnosti a úmrtnosti. Místní /úžení nebo uzávěry velkých cév až do min. 2 mm průměru je možné v mnoha případech pomocí roztažných balónkových katétrů rozšířit na jejich původní světlost. Přitom sc používají značně vysoké tlaky, které mohou vést k natržení zesílených cévních stěn, jejich zhmoždéní nebo vtlačení do okolní tkáně. U části takových zásahů se implantují trubičkové perforované kovové podpory {..stenty), aby se cévy udržely otevřené. V mnoha případech reagují takto ošetřené cévní steny během několika týdnů a měsíců zrychleným růstem do tloušťky, který se blíží tvoření jizev. Tím a vlivem pokročilé

2(i arteriosklerózy může dojít v relativně krátké dobč k novému zúžení cévy {..restenóze). Restenóza je vážný medicínský problém a způsobuje značné náklady.

Relativně klinicky účinná metoda jak předejít restenóze je ozařování zasažených oblastí cévních stěn bezprostředně po zásahu vysokou dávkou rentgenového záření (mimotělní zdroje nebo uvnitř cévy umístěné radioizotopy).

Značným nedostatkem ozáření jsou nutná bezpečnostní opatření při zacházení s léčebnými dávkami záření. Experimentálně a klinicky byly odzkoušeny četné jiné způsoby, které mají zabránit předčasné restenóze, ale dosud bez rozhodného úspěchu /Bulí 11. Restenosis: A challen50 ge for pharmacology. Tips21 274-279, 2000/. Dobrých výsledků bylo dosud dosaženo pouze pomocí stentů, které uvolňují léky. Pro účinnost této metody je implantace stentů nezbytná, takže profylaxe restenózy pouze pomocí rozšíření cévy bez implantace stentů není možná.

Zbrzdění mitózy, reaktivního zesílení cévní stěny a restenózy je popsáno u velkého počtu léčiv: b důležitými účinnými principy je inhibice agregace krevních destiček, enzymové brzdění, potlačování mitózy. cytostatika a kortikoidy. In vitro a částečně i pokusy na zvířatech bylo docíleno příznivých výsledků, které nebyly dosud klinicky potvrzeny, Jako vysvětlení se především uvádí, že v zasažených oblastech cévních stěn nebylo dosaženo postačující koncentrace účinné látky.

To platí zvláště pro orální a intravenózní podávání, u nichž vedlejší účinky brání vyššímu dávko40 vání, Jako alternativa bylo zkoušeno podávání pomocí speciálních katétrů, které vtlač ují bud' roztok léčiva póry tčsnč přiléhajícího balónku přímo do cévní stěny, nebo blokují přítok a odtok v cévním úseku a po určitou dobu vystavují cévní stěnu působení roztoku léčiva. /Ilerdeg, C., M. Oberhoff, D.I. Siegel-Axek A. Baumbaeh, A. Blallner, A. Kúttner, S. Schroder, K.R. Karsch: Paclitaxel: Ein Chemotherapeut ikurn zuř Restenoseprophylaxe? Experimente Ile Untersuchungen in vitro und in vivo. (Paclitaxel: chemoterapeutikum k profylaxi restenózy? Experimentální výzkumy in vitro a in vivo) Z. Kardiol 89 390 397. 2000/. IJčinné expozice bylo dosaženo pomalým uvolňováním léčiv předtím rozšířených úseků cév pomocí vrstvených stentů. U všech těchto způsobů zůstává obtížné dosáhnout postačující koncentrace látek na ošetřovaných úsecích cév po dostatečně dlouhou dobu. Hydrofilní účinné látky se z tkání rychle vymývaly /Baumbaeh, A., C.

Ilerdeg, M. Kluge, M. Oberhoff, M. Lerch, K.K.Haase, C. Wolter, S. Schroder, K.R,Karsch: Loeal drug delivery': Impact of pressure, substance charakleristics, and stenting on drug transfer into the arterial wall. Cathet Cardiovasc Intervent 47 102-106, 1999/. Opakované obohacení není vzhledem k invaznímu přístupu katétrem možné. Lipofilní účinné látky jsou ve vodných mediích kompatibilních s cévami nedostatečně rozpustné nebo zůstávají v roztoku ve formě mí cel nebo liposomů; mlčely nebo liposomy jsou však přijímány tkáněmi jen pomalu. Zpracování speciálníCZ 299953 B6 mi katétry. které proud krve na čas přeruší, nebo účinný roztok vtlačí pod velkým tlakem do cévní stěny však vede k dodatečným poškozením tkáně, která způsobují zesílení reaktivní hyperplasie. Povrstvené stenty uvolňující léčivo se v reprodukovatelné jakosti obtížně vyrábí, obsahují vzhledem k malé hmotnosti a filigránové formě jen velmi malé množství léčiva a nejsou schopny ovlivnit několik milimetrů proximálně a distálnč vzhledem ke stentu cévní úseky, které jsou pro restenózu důležité. Jestliže byl předtím implantován stent. v jehož světlostí se objevilo zúžení, dá se toto zúžení dilatací balónkového katétru odstranit. Implantace druhého stentu do vnitřního průměru prvního stentu, aby se zabránilo hyperplasii cévní stěny jako následku dilataeeje nežádoucí, takže pro tento případ není k dispozici žádný účinný způsob k profylaxi restenózy. Platí io rovnice, že když po angíoplastice není indikace k implantaci stentu, nebo hyperplastické cévní procesy nezpůsobují jednoznačné zúžení vnitřního průměru cévy, není nutné ani rozšiřování cévy, ani implantace stentu. Některé změny ve stěnách cév mohou vést k náhlým, většinou tromboticky podmíněným uzávěrům. Také zde je žádoucí nalézt způsob potlačení patologických změn cévních stěn , který by byl nezávislý na implantaci stentu.

Jako účinné látky bylv až dosud s určitým úspěchem nasazeny v experimentálních pokusných uspořádáních heparinovč a h i rudinové deriváty, prostacykliny, kortikoidv, rapamycin, kolchicin a paclitaxel. Ve většině případů byly účinné látky naneseny na stenty: pokud byly použity roztoky. jednalo se o vodné roztoky nebo v případě velmi obtížně ve vodě rozpustného paclitaxelu

2d (4,]()B-diacetoxy-13a-((2R,3S)-3-bcnzatnido-2-hydroxy-3-ícnylpropionyloxy)-2a-beiizoyloxv 56, 20 epoxy- 1.7B—dihydroxy—1 l-taxen-9-on) vodné roztoky s etanolem nebo přídavkem e rento phoru, S eremophorem (póly (oxyety len) 35 ricinový olej) dochází k vytváření micek které při použití etanolu byly do značné míry potlačeny.

Pro přímou injekci do ccv zásobujících nádor bylv popsány suspenze nebo emulze s relativně velkými částicemi ve vodných roztocích cytostatik bez nebo s přídavkem kontrastního činidla. Tyto přípravky slouží k uzávěru nádorových cév při současné cytostatické terapii. Uzavření cév je však přímo v rozporu s cílem předloženého vynálezu.

Podstata vynálezu

Vynález si klade za cíl dát k dispozici prostředky k místně omezenému ošetření potenciálně hyperprol i Brati vní tkáně, které by byly snadno k dispozici a pro pacienta neškodí ivé.

Vychází li se ze stavu techniky, je úloha podle vynálezu řešena pomocí přípravku, obsahujícího alespoň jednu antihyperplastiekou účinnou látku s rozdělovacím koeficientem mezi butanolem a vodou £ 0,5. který se vnese do prostředku ke zlepšení kontrastního zobrazení tepen / žil, nebo se nanese na katétr. Antihyperplastiekou účinnou látkou je cytostatikum, kortikoid. antibiotikum, prostředek pro inhibicí buněčné proliferace nebo imunosupresivum.

Princip vynálezu vychází z překvapivého zjištění, že účinné látky z dostatečně koncentrovaných roztoků, gelů nebo jiných matric jsou cévními stěnami přijímány rychle a v dostatečném množství, pokud nejsou prostředníky roztoku směrem ven uzavřeny do hydrofilních micek Pokud jsou účinné látky lipofilní {rozdělovači koeficient butanol: vodní pufr pil 7 > 0,5. s výhodou s | a zvláště při > 5: nebo oktanol: vodní pufr pil 7 > 1, svýhodou > 10, a zvláště při > 50). nebo popřípadě se reverzibilně (do > 10%, s výhodou do > 50%, a zvláště do > 80%), anebo se ireverzibilně vážou na buněčné složky (např. paclitaxel. probucol (4.4 {izopropylidenbisthio) do (2,6di tert-butylfenol), porfyrinové deriváty), je doba přetrvání v příslušné cévě při aplikaci během rozšíření cévy nebo implantaci stentu pro terapeutický účinek postačující. Zamezením nebo potlačením počáteční reaktivní liypcrplasic jako důsledku poranění cévy se po více měsíců zamezí přílišnému zesílení cévní stěny. Překvapivě se ukázalo, že pro přípravky podle vynálezu není nutná déle trvající expozice ošetřené tkáně nebo přímá infiltrace při přídavném poranění cévní stěny.

Při angioplastice a implantaci stentu byly vícekrát opakovaně selektivně vstřikovány kontrastní látky do příslušných cév. aby se zjistila poloha, stupen a tvar stenózy. přesná poloha dilatačního katétru. úspěšnost dilatace a případně má-li být implantován stent vhodné tloušťky a délky.

Přidáním účinných látek nebo přípravků vhodných pro tyto účely do kontrastních látek použí5 váných pro diagnostické účely dochází při každé injekci kontrastních látek k přechodu účinných látek do cévní stěny bez dalších úkonů a bez poškození cév. Přitom se ošetří cely pro diagnostické účely zobrazený cévní úsek. včetně oblasti výrazně před stenózou až do cévního úseku uspořádaného distálnč od stenózy. To má tu podstatnou výhodu, že kritické zóny před a za ddatovanou stenózou a případně implantovaným steniem nejsou vyloučeny z tohoto ošetření.

Je-li injekce kontrastních látek nepotřebná nebo nežádoucí, mohou se rovněž použít roztoky lipofilních účinných látek v jiných vodných nosičích bez přídavku látek tvořících micely. Podmínkou je, aby tyto roztoky obsahovaly vyšší koncentraci než odpovídá nasycené koncentraci v čistě vodném médiu. Ioho se dá dosáhnout např. přídavkem organických látek netvořících nebo jen málo tvořících micely. jako etanol a DMSO a/nebo roztokem účinných látek za podmínek. které jsou slučitelné s jejich uchováváním a zpracováním (např. ohřev, míšení s koncentrovanými účinnými látkami v organických rozpouštědlech) k vytvoření dostatečně stabilních přesycených roztoků.

V některých případech dochází k překvapivému zlepšení rozpustnosti nebo stability přesycených roztoku nebo málo ve vodě rozpustných, lipofilních účinných látek v roztocích kontrastních látek. Rovněž překvapujícím výsledkem je kontrastní látkou způsobená zlepšená adheze a absorpce účinných látek na cévní stěny nebo do cévních stěn, jakož i dobrá místní snášenlivost některých systémově extrémně toxických látek v citlivých cévních oblastech.

Také v případě inkompatibility látky a kontrastního prostředku, nebo v případě nedostatečné rozpustnosti účinné látky v kontrastním prostředku je možné roztok účinné látky přímo difundovat diagnostickým katétrem do dané cévy. nebo ho vpravit injekcí. Přitom se používají přednostně podobné objemy, které jsou běžné k zobrazení kontrastními látkami pomocí katétru /Elke M: so Kontrastmittel in der radiologisehen Diagnostik (Kontrastní prostředky v radiologické diagnostice), str. 113-119. 3. vydání, nakladatelství Georg Ί hieme Stuttgart New York, 1992/.

Jako kontrastní prostředky se označují s cévním prostředím slučitelné roztoky, suspenze nebo emulze, které v rentgenovém obraze, při vyšetření ultrazvukem, při optickém zobrazení nebo při zobrazení pomocí magnetické rezonance mohou být použity ke zlepšení zobrazení cév nebo krevního řečiště. Z těchto kontrastních látek se jedná např. o Visipaque 320 (iodtxanol). Ultarvist 370 (iopromid), Omnipaque 350 (iohexol) nebo Sol utřásl 370 (iopamidol), nebo Magnevist (gadolinium-DPTA) nebo Gadovist 1 M (Gd-DO3A-butrol).

ío Jako účinné látky přicházejí v úvahu všechny vhodné látky brzdící růst buněk, rozmnožování buněk a tvoření hyperplastických zbytnění, pokud splňují výše definovaná kritéria s ohledem na li poli li a/nebo vazbu na tkáňové složky. Pokud určité účinné látky nejsou dostatečně lipofilní nebo schopny se vázat, mohou se použít i jejich farmakologicky aktivní deriváty' nebo prckurzory farmakologicky aktivních látek, které vlastní účinnou látku uvolní teprve v tkáni. S výhodou jsou to cytostatika ze skupiny taxoidů jako např. paclitaxel nebo docetaxel {(2R.3S)-N-(terc.-butoxykarbonyl)-2-hydiOxy-3-fenyl-B alanin-(4-acetony-2a-benzoyloxy-5B, 20 epoxy-1, 7B, 10B trihydroxy-9 oxo-1 l-taxen-13u-yl-cstcr)), nebo epothylony jako příklad zvláště lipofilní látky. Tyto jsou tak lipofilní a ve vodě nerozpustné, že jsou upřednostňovány i hydrofilnější deriváty, jako např. uvádí Nicollau KC, Ricmer C, Kerr MA, Rideout D, Wrasidlo W. Design, synthesis and biologieal ateivity of protaxols. Nátuře, 1993; 364: 464-466, nebo jako jsou popsány v US dokumentu 457 674, Novel Taxoids, pokud molekulární hmotnost není větší než asi 10 kD.

Jiné užitečné účinné látky patří ke kortikoidům. k mitózu brzdícím látkám jako kolchiein. k antibiotikům jako azithroinycin nebo roxitromycin (Gupta a kol. 1998) nebo antioxydantům jako probucol, heparin a hirudinové deriváty nebo prostacykliny. K použitelným účinným látkám patří i imunosupresiva jako rapamycin.

Příklady lipofilních derivátů kromě hydrofilních cytostatik uvádí Brunncr H„ Schcllerer K.-M., ? Treittinger B. Synthesis and in vitro testing of hematoporphyrin type ligands in platinum (Ϊ1) eomplcxcs as potent cytostatic and phototoxic antitumor agents. Inorganiea Chimica Acta. 1997; 264: 67-69 ve formě konjugantů platinových komplexů s porfyriny.

Přípravky podle vynálezu, které obsahují jako účinnou látku cytostatikum, jsou zvláště vhodné také k ošetření nádorových onemocnění. Výhodou je v tomto případě, žc se jedná o místně omezený zásah, takže omezuje zátěž pacienta na minimum.

Kromě lipofilních látek jsou jako účinné látky vhodné i látky vázané na nosiče se specifickou afinitou k cévním stěnám a zvláště k patologicky pozměněným cévním stěnám. Jako specificky vázané na cévy sc označují látky, které se v krevním řečišti nc vy mývají z cévních stěn v několika minutách. Tak je známo, žc sc magnetity po intravenózní dávce v malé koncentraci odkládají v arterioskleroticky změněných cévních stěnách (Schmitz SA a kol. Superparamagnetic iron oxide - enhanced MRI of atherosclerotic plaques in Watanabc hcrcditablc hyperlipidemic rabbits.lnvent Radiol, 2000; 35; 460 471). Ovšem je překvapivé, že magnetity při krátkodobém průchodu cévami dilatovanými balónkem dosahují v tkáni postačující koncentrace potřebně k léčbě. Aby sc daly magnetity terapeuticky využít, musí se po vléct léčivy, jak např, popisuje Ltibbe AS. Bergemann C. Huhnt W. Fricke I, Ricss li. Brock JW, Iluhn D. Prcclinieal Expericnces with magnetie drug targeting: Tolerance and cfTícacy. Cancer Research. 1996; 56: 46944701).

Účinné látky se pokud možno rozpustí v neředěných kontrastních látkách. Mohou být připraveny také jako samostatný roztok, který sc před použitím zředí roztokem kontrastní látky. Přitom nemá být mísící poměr roztoku účinné látky k roztoku kontrastní látky větší jak 2:1. výhodně <1:1 a zvláště výhodné <0.2: 1. Účinná látka má být rozpuštěna v dobře snášeném vodném nebo s vodou mísitelném médiu. Přípustná jsou i organická rozpouštědla vykazující dobrou snášenlivost (alespoň po zředění s kontrastním roztokem nebo jiném vodném médiu) jako např. etanol, DMSO, DMF atd. Přednost má však většinou snaha u hotového injekčního roztoku, o co nejvyšší podíl vody (>90 obj.%, s výhodou > 95 obj.%. zvláště výhodně > 99 obj.%).

Rozsah koncentrace jednotlivých účinných látek sc řídí podle jejich rozpustnosti ve fyziologicky snášených rozpouštědlech, aniž by bylo třeba používat prostředek k vytváření micek jako Cremophor, a také podle účinnosti a snášenlivosti účinných látek. Horní hranice koncentrace je dána vždy objemem, který má být obohacen (např. při vícenásobné injekci do koronárních tepen 100200 ml a maximální systémovou snesitelnou dávkou (u paclitaxelu např. 10()mg/nf povrchu těla). Výhodné a vzhledem k lokálnímu obohacení také dostatečně účinné jsou dávky, které odpovídají 1/10 nebo méně uvedené systémově maximální snesitelné dávky.

Do přípravku je možné dodat další účinné látky, jako inhibitory srážlivosti, inhibitory agregace krevních destiček, inhibitory enzymů, komplexní vytvářeče iontů vápníku apod.. Tyto látky nemusí splňovat kritéria pro Iipofilii. vazbu na tkáňové složky nebo molekulární hmotnost, protože účinek může být také akutní, intracévní; pro koncentraci a dávkování platí to, co bylo řečeno v předchozím odstavci, protože v popředí je lokální účinek v přímo protékaném cévním úseku.

Další možnost obohacení antiproliferantních účinných látek nabízí katétr nasazený k rozšíření eév s roztažitelným balónkem, který sám o sobě ovlivňuje rozšíření ccv. Balónek může být účinnou látkou potažen. Balónek se při rozšiřování cév natlačí proti cévní stěné. Účinná látka přitom dostane příležitost přejít do cévní stěny. Použije—li se balónek k roztažení sten tu, může se uvolnit účinná látka nacházející se mezi stetilem a balónkem, protože dojde k posunům kovových výztuh stentu vůči povrchu balónku. Také u těchto variant obohacení účinnými látkami nemusí lékař /1 provádět žádny přídavný pracovní krok oproti původnímu způsobu rozšiřování cév a implantace stentu.

Mají—li se účinné látky nanést na část katétru využitou k rozšíření cévy, jsou možné následující 5 způsoby: rozpuštění účinné látky nebo účinných látek v rozpouštědle, které katétr nepoškodí, ponoření příslušného dílu katétru do roztoku, vytažení katétru z roztoku a vysušení. K roztoku účinné látky $e mohou přidat pomocné látky, které jsou snášeny cévami a vytvářejí gel nebo matrici, jako např. lipidy nebo polymery používané ve farmacii. Může následovat také povrstvení ve více pracovních krocích, přičemž sc mohou střídat vrstvy obsahující účinnou látku a vrstvy ío bez ní. Rozpouštědla pro aktuální vrstvy se volí tak, aby následující po vrstvo vání nerozpustilo opět vrstvy předchozí.

Příklady provedení vynálezu 15

Příklad la: roztok pro jednorázovou přímou aplikaci do tepen mg 7-(2^r',3^r' dihydroxylpropyl oxykarbonyl) paclitaxelu se rozpustí v 5 ml dimetylsulfoxidu a zředí 5 ml 5-procentního roztoku glukózy. Roztok nebo jeho část pomalu difunduje do předtím

2u dilatovaných tepen.

Příklad lb: rentgenová kontrastní látka s přídavkem k potlačení hypcrplasie intimy.

Část roztoku popsaného v la se přidá k 99 dílům běžné rentgenové kontrastní látky Visipaque

320 a ihned se dobře promíchá. Roztok je možné obvyklým způsobem použít pro angiografíi během a po dilataci cévy.

Příklad 2a: roztok jako přísada pro kontrastní prostředky

200 mg 7-(2'23 ^r'-d i hydroxyl propyl oxykarbonyl) - paclitaxelu sc rozpustí v 10 ml absolutního etanolu (= roztok Λ): z tohoto roztoku je možné 0,35 ml přidat ke 100 ml kontrastního prostředku.

Příklad 2b: rentgenový kontrastní prostředek k profylaxi restenózy

100 ml Ultravístu 370 (Sehering AG, Berlín; účinná látka iopromid odpovídající 370 mg jódu/ml) to obsahující 0.35 obj.% etanolu a 7 mg 7-(2,3-d ihydroxy I propy loxy karbony lu)-paclitaxelu.

Příprava roztoku probíhá tak. že se 7-(2'\3-dihydroxyIpropyloxykarbonylu)-paelilaxelu napřed rozpustí v etanolu a potom se za stálého míchání přidá ke kontrastnímu prostředku.

Příklad 2c: rentgenový kontrastní prostředek k profylaxi restenózy

Přípravek z příkladu 2b s přídavkem 10 lb nízkomolekulárního lieparinu.

Příklad 2d: perfuzni roztok k inhibici restenózy

3,5 ml roztoku A popsaného v příkladu 2a se zředí 46,5 ml etanolu a přidá k 1000 ml teplého (asi °C) 5% roztoku glukózy nebo izoton i ho roztoku elektrolytu za rychlého protřepávání. Roztok se jako kontrastní prostředek infundujc pomocí katétru do léčených cév; rychlost infuze je možné oproti podávání kontrastního prostředku snížit.

Příklad 3a: rentgenový kontrastní prostředek k inhibici hyperplasie intiniv (vnitřní části cévní stěny)

100 ml Ultravistu 370 (viz příklad 2b) se zředí 0.4 obj. % etanolu a 14,4 mg 7-(2'\3~ dihydroxy Ipropvloxykarbony lu)-paelitaxelu. Příprava probíhá jako v příkladu 2b.

Příklad 4a: rentgenový kontrastní prostředek k inhibici růstu buněk

100 ml Solulrastu 370 (Byk-Gulden. Konstanz; účinná látka iopamidol odpovídá 370 mg jódu/ml), který' obsahuje 1,0 obj, % etanolu a 8.2 mg paclitaxelu/ml. K přípravě sc napřed paclitaxel rozpustí při mírném zahřátí v absolutním etanolu. po rozpuštěni se za intenzivního míchání přidá ke kontrastnímu prostředku.

Příklad 4b: rentgenový kontrastní prostředek k inhibici hyperplasie int i my

Příprava jako v příkladu 4a s přidáním 5 IE heparinu a 5 mol/litr eitrátového pufru pl 1 7,0.

Příklad 5a: roztok jako přísada ke kontrastním prostředkům nebo infuzním roztokům mg (l)-trans-L2-diaminocyklohexanu {7,12 až [l-{1.4,7,10,13,l6-hexaoxaheptadecyl)25 etyl]-3.8,13,17-tetramctylpofyrin-2,18-dipropionatoj platiny (II) se rozpustí v 10 ml dimetylsulfoxidu (- roztok B).

Příklad 5b: rentgenový kontrastní prostředek s přísadou k inhibici množení buněk ml roztoku B se přidá k 100 ml Ultravistu 370 (viz příklad 2b) za rychlého míchání. Roztok je vhodný k infuzi do tepen nebo k injekci do živé nebo odumřelé tkáně, nebo do tělních dutin. Způsobuje při výborné kontrole jeho počátečního rozdělení cytostatický efekt přetrvávající delší dobu.

Příklad 5c: kontrastní prostředek pro tomografii pomocí magnetické rezonance s přísadou k inhibici buněčného množení

1 ml roztoku B se přidá k 10 ml roztoku 50molárního gadolinia DTPA (- gadopentetát) 50molární roztok gadolinia DTPA se zhotoví z běžného preparátu Magncvisl (Shering AG. Berlín) desetinásobným zředěním. Roztok je možné infiltrovat např. do vitálních tumorů nebo do tumorů po jejich umrtvení etanolem, teplem nebo chladem. Distribuce roztoku je v tomografii pomocí magnetické rezonance dobře viditelná. Roztok sám o sobě podporuje bezezbytkove umrtvení

4? tumoru v bezprostředně infiltrované oblasti a v blízkém okolí.

Příklad 6: účinnost přípravku podle příkladu 2b in vivo su U celkem 8 prasat byly v narkóze nataženy vždy 2 koronární tepny a implantovány stenty (jemné silně perforované kovové trubičky). Na to reagují tepny zesílením stěn, které vede k zúžení původní světlosti tepen. U 4 prasat byl k zobrazení tepen a ke kontrole implantace stentu použit normální rentgenový kontrastní prostředek (Ultravist 370), u 4 prasat byl použit Přípravek podle příkladu 2b. Bezprostředně po zákroku byly světlosti cév obou pokusných skupin s průměrem 3.4 šs i 0,2 mm a 3,5 ± 0,2 mm prakticky stejné. 4 týdny po ošetření se světlost li zvířat, která obdržela . ή .

normální kontrastní prostředek, zúžila o 1,9 ± 0.8 mm, u zvířat, která byla ošetřena roztokem podle příkladu 2b, ale jen o 0.9 ± 0.6 mm. Rozdíl s p~ 0,01 je statisticky významný. Neředěný roztok podle příkladu 2b byl i přes přísadu relativně toxického cytostatika ve vysoké koncentraci po injekci při současně kontrole EKG a krevního tlaku snášen bez vedlejších účinků.

Příklad 7a: potažení katétru

Balónkový katétr určený k dilataci cévy je distální oblastí nesoucí balónek ponořen za sterilních io podmínek do roztoku etanolu z příkladu 2a (- roztok A). 5 minut v roztoky ponechán, polom vyjmut a po dobu 2 hodin sušen při teplotě místnosti. Balónkový katétr muže být potom běžným způsobem použil k dilataci ccvy.

Alternativně se v oblasti balónku po vyschnutí implantuje stent. i?

Příklad 7b:

Postupuje se stejně jako v příkladu 7a. ale k roztoku A se přidá 100 mg farmaceutického ricino2o vého oleje.

Příklad 8a: Rozpustnost v kontrastní ni prostředku nebo fyziologickém roztoku NaCI

7,6 mg paclitaxelu se rozpustí v 0,5 mg etanolu a za teploty místnosti se přidá k 50 ml UItarvistu—

370 (obsahuje 768 mg I opromidu/ml, specifická hmotnost asi l.4g/ml). Po smísení vznikne průzračný roztok bez jakéhokoli zakalení, který je po více dní stabilní. Mikroskopicky nejsou v roztoku patrné žádné částice.

5o 4,2 mg paclitaxelu se rozpustí v 0,5 ml etanolu a za teploty místnosti sc přidá k 50 ml 0,9% roztoku NaCI. Po smísení je přípravek ihned zkalený: po 2 hodinách je viditelná většina částic na povrchu roztoku. Mikroskopicky byly nalezeny velké agregáty částic.

Ošetřování: rozpustnost paclitaxelu v kontrastním prostředkuje velmi překvapující. Roztok kont55 raslního prostředku obsahuje 0,7 ml vody/ml směsi roztoku, tj. v roztoku kontrastního prostředku je pro paclitaxel k dispozici méně rozpouštědla než v roztoku NaCI. Přesto se paclitaxel rozpouští lépe v roztoku kontrastního prostředku než v roztoku NaCI.

Příklad 8b: magnetit jako nosič antihyperplastieke účinné látky mg paclitaxelu se rozpustí v 5 ml etanolu. Roztok paclitaxelu se přidá k 50 ntí vodného přípravku koloidálního magnetitu potaženého degradovaným dextranem (koncentrace vztažena na Fe“ 0,5 molární. např.SH U 555C, zkušební preparát firmy Schering AG, Berlín) a rychle promíchá. Magnetitové částice adsorbují paclitaxel a transponují ho po intravenózní něho íntraarteriální injekci mimo jiné do arterioskleroticky pozměněných stěn tepen a mozkových tumorů. Dávkování se provádí podle použití magnetitu s asi 50 pmol vztaženo na Fe/kg tělesné hmotnosti.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   5 1. Přípravek obsahující alespoň jednu antihyperplastickou účinnou látku s koeficientem rozdělení v systému butanol/voda £ 0.5 v kapilárně prostupné tekuté formě, vyznačující se tím. že antihyperplastickou účinnou látkou je cytostatikum, kortikoid, antibiotikum, prostředek pro inhibicí buněčné proliferace nebo imunosuprcsivum. spolu s prostředkem pro zlepšení zobrazení tepen/žil.

   io
2. 2. Přípravek podle nároku I. vyznačený tím, že je nanesen na katétr.
3. 3. Přípravek podle nároku 1. vyznačený tím. Že antihyperplastickou účinnou látka je taxoid.
4. 4. Přípravek podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačený tím, že antihyperplastickou účinnou látkou je paclitaxel, docetaxel, probueol. porfyrinový derivát, kolchiein nebo epothilon.

   20
5. 5. Přípravek podle některého z nároků I až 4. vyznačený tím, že prostředek ke zlepšení zobrazení tepen/žil se skládá z roztoků suspenzí nebo emulzi, které jsou tolerantní k cévám a které se v rentgenovém zobrazení, při ultrazvukovém vyšetření, v optickém zobrazení nebo v zobrazení pomocí magnetické rezonance používají ke zlepšení zobrazení cév nebo krevního řečiště.
6. 6. Přípravek podle některého z nároků 1 až 5. vyznačený tím. že prostředek ke zlepšení zobrazení tepen/žil je rentgenový kontrastní prostředek.
7. 7. Přípravek podle některého z nároků l až.6. vyznačený tím, že prostředek ke so zlepšení zobrazení tepen/žil je iodíxanol, gadolinium-diethylen-triaminopcntaoclová kyselina, {! 0—[2,3—dihydroxy— 1 —(hydroxymethyI)propy 1J— 1,4,7,1 Q-tetraazaeyklodekan-1.4.7-tr i acetato(3)}gadolinium, iopromid, iohexol nebo iopamidol.
8. 8. Přípravek podle některého z nároků 1 až 7. vyznačený tím, že antihyperplastickou

   35 účinnou látkou je paclitaxel a prostředkem ke zlepšeni zobrazení tepen/žil je iopamidol,
9. 9. Přípravek podle některého z nároků 1 až 8, vyznačený tím. Že přídavně obsahuje antikoagulant a/nebo inhibitor agregace krevních destiček, a/nebo inhibitor enzymů a/nebo vápníkové chelátorv.

   ť
10. 10. Přípravek podle některého z nároků 1 až 9, vyznačený tím, že účinná látka se váže vratně nebo nevratně alespoň z 10 % na tkáň.
11. 11. Přípravek podle některého z nároků 1 až 10. vyznačený tím, že účinná látka nebo

    45 komponenty nesoucí účinnou látku mají specifickou afinitu ke stěnám cév.
12. 12. Přípravek podle některého z nároků 1 až 11, vyznačený tím, že obsahuje agens, který' umožňuje rozpouštění a neváže micely.

    50
13. 13. Použití přípravku podle některého z nároků 1 až 12 pro výrobu prostředku pro profy laxi restenózy.

    . 8 .
14. 14. Použití přípravku podle některého z nároků 1 až 12 pro výrobu prostředku pro léčbu nádorových onemocnění.
15. 15. Použití přípravku podle jednoho z nároků 2 až 12 pro výrobu prostředku pro zamezení nebo omezení počáteční reaktivní hvperplasie jako důsledku poškození cévy po rozšíření cévy a případně implantaci stenlu.