JP5480272B2 - 薬剤送達用医療器具 - Google Patents

Description

本発明は薬剤送達用医療器具に関し、さらに詳細には、生体内の管腔に生じた狭窄部、閉塞部、または動脈硬化性プラークを治療することを目的に、薬剤を治療部位まで送達し局所投与するための薬剤送達用医療器具に関する。

近年、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた狭窄部を改善するために、狭窄部をバルーンカテーテルやステントにより拡張し狭窄部を開存させる経皮的血管形成術（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ：ＰＴＡ）と呼ばれる治療が行われている。特に、心臓の冠動脈に生じた狭窄部もしくは閉塞部に対して行われる場合は、経皮的冠動脈形成術（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ：ＰＴＣＡ）または経皮的冠動脈インターベンション（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ ｃｏｒｏｎａｒｙ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ：ＰＣＩ）と呼ばれ、確立された治療方法となっている。

ＰＣＩの初期は、バルーンカテーテルのみを用いて施行（Ｐｌａｉｎ Ｏｌｄ Ｂａｌｌｏｏｎ Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ：ＰＯＢＡ）されていたが、ＰＯＢＡは血管に亀裂を生じさせ拡張することが治療の機序であったため、冠動脈解離やリコイルが発生することが多く、急性冠閉塞や再狭窄を頻発する不確実な治療方法であった。特に、再狭窄は４０〜５０％と高率であった。この問題に対し、ステントと呼ばれる中空管状の医療器具が臨床使用されるようになった。ステントを血管内に留置することにより急性冠閉塞を抑制することには成功したが、再狭窄については２０〜３０％の割合で認められており、再狭窄の問題は依然として大きな課題となっていた。この状況に変化をもたらしたのは、薬剤溶出性ステント（Ｄｒｕｇ Ｅｌｕｔｉｎｇ Ｓｔｅｎｔ：ＤＥＳ）であった。これはステントに免疫抑制剤や抗癌剤等の薬剤を担持させ、管腔内の狭窄部もしくは閉塞部において薬剤を局所的に徐放させるデバイスである。ＤＥＳによって再狭窄率は１０％以下まで顕著に減少した。

しかしながら、ＤＥＳは留置後１年以上経過して発生する遅延性のステント血栓症の問題を新たに生み出し、大きな話題となっている（非特許文献１参照）。これは、ステントに担持させた薬剤が、平滑筋細胞の増殖抑制以外に内皮細胞を含む新生内膜の形成も阻害していることが原因の１つとして考えられている。その他にも、薬剤の担持体であるポリマーに対する過敏性、不完全なステント留置なども重要な要因ではないかと考えられている（非特許文献２参照）。すなわち、ＤＥＳで使用するステント、薬剤、ならびにポリマーが生体内に長期間残存することにより、血管に対して長期間にわたり継続的な刺激が加えられることが根本的な問題であると考えられる。

遅延性ステント血栓症は、いったん発症すると死亡や心筋梗塞を高頻度に発症してしばしば重篤な転帰をたどることから、その対策は重要な課題である。遅延性ステント血栓症のリスクを低減させる目的で臨床的には抗血小板薬の長期投与が行われているが、デバイスの改良も進められている。例えば、ポリマーに対する過敏性を低減化させるために薬剤担持体として生分解性ポリマーを使用したもの（特許文献１（ＵＳ−Ａ−５４６４６５０、ＥＰ−Ａ１−０６２３３５４）参照）や、ポリマーを使用せずステント表面形状の工夫により薬剤の溶出性を制御したもの（特許文献２（ＵＳ−Ａ１−２００２／０９８２７８、ＥＰ−Ａ１−１３３０２７３、ＷＯ−Ａ１−０３／０２６７１８）参照）などが挙げられる。

一方、遅延性ステント血栓症の根本的原因と考えられるステントやポリマーなどの留置物を、生体内に残存させずにバルーンカテーテルによる薬剤送達だけで再狭窄を抑制しようとする画期的なアプローチが試みられている。例えば、バルーン表面に抗癌剤であるパクリタキセルと造影剤であるイオプロミドからなる組成物をコーティングしたバルーンカテーテル（薬剤溶出型バルーン）を用いて、バルーン拡張時の短時間に薬剤を狭窄部の血管壁に移行させる方法がある（特許文献３（ＥＰ−Ａ１−０４９９７４７、ＷＯ−Ａ２−０２／０７６５０９）および特許文献４（ＵＳ−Ａ１−２００６／０２０２４３、ＥＰ−Ａ１−１５３９２６６、ＷＯ−Ａ１−０４／０２８５８２）参照）。実際に、ステント内再狭窄の治療に対しては非常に良好な臨床結果を示している（非特許文献３および非特許文献４参照）。

特許第３６７３９７３号明細書 特表２００４−５２２５５９号公報 特表２００４−５２４３４６号公報 特表２００５−５３８８１２号公報

ＭｃＦａｄｄｅｎ ＥＰ，Ｌａｎｃｅｔ，２００４；３６４：１５１９−１５２１ Ｊｏｎｅｒ Ｍ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２００６；４８：１９３−２０２ Ｓｃｈｅｌｌｅｒ Ｂ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００６ Ｎｏｖ １６；３５５（２０）：２１１３−２１２４ Ｔｅｐｅ Ｇ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００８ Ｆｅｂ １４；３５８（７）：６８９−６９９

しかしながら、特許文献３および４、ならびに非特許文献３および４に記載の技術において、薬剤とともに使用している造影剤は、呼吸困難、急激な血圧低下、心停止、意識消失などの重篤な副作用をもたらす危険性がある。また、造影剤は水溶性であるため、バルーン表面にコーティングした薬剤が造影剤と一緒に血中に溶解する可能性が高く、病変部まで効果的に薬剤を送達することができないという問題があった。

本発明は、このような従来技術が有する課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、安全性が高く、かつ薬剤移行性が高い薬剤送達用医療器具を提供することにある。

本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意研究を積み重ねた。その結果、薬剤と分子レベルで分散し、固体分散体を形成することが可能なリン脂質を薬剤に添加することで、薬剤の溶解性が改善され、薬剤が管腔壁組織内に効果的に移行することを見出した。さらに、本発明者らは、薬剤とリン脂質から形成される固体分散体を鋭意探索した結果、安全性が極めて高く、水不溶性または水難溶性であるが水に濡れると湿潤性を発現することが可能な固体分散体を見出し、本発明を完成させた。

本発明は、下記（１）〜（１１）により達成される。

（１）生体内の管腔壁組織に接触する表面の少なくとも一部に、薬剤およびリン脂質を含む薬剤放出層が設けられており、前記薬剤と前記リン脂質とが固体分散体を形成している、薬剤送達用医療器具。

（２）前記固体分散体が固溶体である、上記（１）に記載の薬剤送達用医療器具。

（３）前記リン脂質が単分子化合物である、上記（１）または（２）に記載の薬剤送達用医療器具。

（４）前記リン脂質がホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトールポリリン酸、スフィンゴミエリン、カルジオリピン、これらの部分水素添加物、およびこれらの完全水素添加物からなる群より選択される少なくとも１種である、上記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の薬剤送達用医療器具。

（５）前記リン脂質がホスファチジルコリンまたはホスファチジルコリンの完全水素添加物である、上記（１）〜（４）のいずれか１つに記載の薬剤送達用医療器具。

（６）前記薬剤が水不溶性または水難溶性である、上記（１）〜（５）のいずれか１つに記載の薬剤送達用医療器具。

（７）前記薬剤が抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、および一酸化窒素産生促進物質からなる群より選択される少なくとも１種である、上記（１）〜（６）のいずれか１つに記載の薬剤送達用医療器具。

（８）前記薬剤がパクリタキセルである、上記（１）〜（７）のいずれか１つに記載の薬剤送達用医療機器。

（９）生体内から撤去可能である、上記（１）〜（８）のいずれか１つに記載の薬剤送達用医療器具。

（１０）バルーンカテーテルである、上記（１）〜（９）のいずれか１つに記載の薬剤送達用医療器具。

（１１）薬剤およびリン脂質を有機溶媒に溶解した溶液を塗布した後、有機溶媒を乾燥することにより、生体内の管腔壁組織に接触する表面の少なくとも一部に薬剤放出層を形成させる、薬剤送達用医療器具の製造方法。

薬剤放出層を有する本発明の薬剤送達用医療器具は、薬剤と分子レベルで分散し固体分散体を形成する低分子化合物としてリン脂質を含むことから、安全性が高く、かつ生体内の管腔壁組織における薬剤の溶解性が改善され、薬剤を効果的に管腔壁組織内に移行させることが可能となる。

実施例１で得られた固溶体の示差走査熱分析を行って得られたチャートである。 比較例１で得られた混合物の示差走査熱分析を行って得られたチャートである。 比較例２で得られた混合物の示差走査熱分析を行って得られたチャートである。 比較例３で得られた固溶体の示差走査熱分析を行って得られたチャートである。 比較例４で得られたパクリタキセル単体の示差走査熱分析を行って得られたチャートである。 薬剤送達用医療器具の一例であるバルーンカテーテルの一態様を示す側面図である。 図６のバルーンカテーテルの一部を破断し、基部シャフト１８の一部を省略し、主要構成部材を拡大して示す外観図である。 図７のＢ−Ｂ線に沿って切断したバルーンの拡大横断面図である。 実施例１３で得られた固溶体の示差走査熱分析を行って得られたチャートである。 実施例１４で得られた固溶体の示差走査熱分析を行って得られたチャートである。 比較例１２で得られた固溶体の示差走査熱分析を行って得られたチャートである。 比較例１３で得られた固溶体の示差走査熱分析を行って得られたチャートである。

本発明は、生体内の管腔壁組織に接触する表面の少なくとも一部に、薬剤およびリン脂質を含む薬剤放出層が設けられており、前記薬剤と前記リン脂質とが固体分散体を形成している、薬剤送達用医療器具である。

本発明で用いられるリン脂質は、リン酸エステル部の親水性と、結合する脂肪酸部分の親油性とのバランスを制御することにより、水への溶解性および湿潤性を制御することができる。例えば、一般的に入手可能なリン脂質である水素添加大豆レシチンは、水難溶性であるが水に濡れると湿潤性を示す。したがって、本発明の薬剤送達用医療器具を経皮経血管的に治療部位に送達する場合、薬剤およびリン脂質から形成される固体分散体は水難溶性であるため、血中に薬剤は溶出しにくい。また、前記固体分散体は、血中の水分で湿潤状態となり粘着性が増加するため、治療部位において薬剤送達用医療器具を生体内の管腔壁組織に接触させた場合、前記固体分散体は管腔壁組織表面に接着しやすくなる。管腔壁組織表面に接着した前記固体分散体は、血流に流されることなく管腔壁組織表面に留まり組織内へ薬剤を溶出することができる。さらに、添加したリン脂質は、特に単分子化合物であれば、細胞膜により溶解しやすいため、薬剤を効率よく細胞内へ移行させることができる。

加えて前記リン脂質は、生体の細胞膜を構成する物質として生体内に存在し、例えば大豆レシチンのように医薬品添加物または食品添加物として認められている物質もあり、さらに、臨床応用されているリポソーム製剤の材料として生体内で使用されている実績もあることから、非常に安全性の高い化合物であると言える。

本発明の薬剤送達用医療器具が中空拡張体である場合、中空拡張体の全表面または一部の表面に薬剤およびリン脂質を含む固体分散体が存在している。中空拡張体を管腔に生じた動脈硬化性プラークに接触させると、薬剤およびリン脂質が管腔壁組織の細胞に移行しうる。

また、本発明の薬剤送達用医療器具がバルーンカテーテルの場合、バルーン部の全表面または表面の一部に薬剤およびリン脂質から形成される固体分散体が存在している。かようなバルーンカテーテルを管腔に生じた狭窄部または閉塞部で拡張させると、薬剤およびリン脂質から形成される固体分散体が管腔壁組織の細胞に移行しうる。

以下、本発明で用いられる固体分散体を形成する薬剤およびリン脂質について詳説する。

（薬剤）
本発明で用いられる薬剤は、生体内の管腔に生じた狭窄部、閉塞部または動脈硬化性プラークを治療しうるものであれば特に制限されず、任意に選択することができる。薬剤の血中への溶出を抑制するという観点から、該薬剤は水難溶性であるかまたは水不溶性であることが好ましい。

より具体的には、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、および一酸化窒素産生促進物質からなる群より選択される少なくとも１種であれば、病変部組織の細胞の挙動を制御して、病変部を治療することができるという点で好ましい。

前記抗癌剤としては、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート等が挙げられる。

前記免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９等のシロリムス誘導体、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムス、ミゾリビン等が挙げられる。

前記抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラマー等が挙げられる。

前記抗リウマチ剤としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット等が挙げられる。

前記抗血栓薬としては、例えば、ヘパリン、アスピリン、抗トロンピン製剤、チクロピジン、ヒルジン等が挙げられる。

前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、ロスバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、ピタバスタチン、ピタバスタチンカルシウム、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、プラバスタチンナトリウム等が挙げられる。

前記インスリン抵抗性改善剤としては、例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン等のチアゾリジン誘導体が挙げられる。

前記ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノブリル、カプトプリル等が挙げられる。

前記カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン、ニソルジピン等が挙げられる。

前記抗高脂血症剤としては、例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート、エゼチミブ、トルセトラピブ、パクチミブ、Ｋ−６０４、インプリタピド、プロブコール等が挙げられる。

前記インテグリン阻害薬としては、例えば、ＡＪＭ３００等が挙げられる。

前記抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラスト等が挙げられる。

前記抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロール、カテキン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。

前記ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬としては、例えば、アブシキシマブが挙げられる。

前記レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸等が挙げられる。

前記フラボノイドとしては、例えば、エピガロカテキン、アントシアニン、プロアントシアニジン等が挙げられる。

前記カロチノイドとしては、例えば、β−カロチン、リコピン等が挙げられる。

前記脂質改善薬としては、例えば、エイコサペンタエン酸が挙げられる。

前記ＤＮＡ合成阻害剤としては、例えば、５−ＦＵが挙げられる。

前記チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン、スタウロススポリン等が挙げられる。

前記抗血小板薬としては、例えば、チクロピジン、シロスタゾール、クロピドグレル等が挙げられる。

前記抗炎症剤としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが挙げられる。

前記生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）等が挙げられる。

前記インターフェロンとしては、例えば、インターフェロン−γ１ａが挙げられる。

前記一酸化窒素産生促進物質としては、例えば、Ｌ−アルギニンが挙げられる。

これら薬剤の中でも、狭窄治療用として一般的に用いられ、かつ短時間に効率よく細胞内へ移行させることができるという観点から、パクリタキセル、ドセタキセル、シロリムス、エベロリムス、アトルバスタチン、シンバスタチンがより好ましく、パクリタキセルが特に好ましい。

（リン脂質）
本発明で用いられるリン脂質は、特に制限されないが、薬剤と固体分散体を形成し、かつ細胞内へ効率よく移行させるという観点から、単分子化合物であることが好ましい。より具体的には、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトールポリリン酸、スフィンゴミエリン、カルジオリピン、これらの部分水素添加物、およびこれらの完全水素添加物からなる群より選択される少なくとも１種が好ましい。

これらの中でも、ホスファチジルコリン、またはホスファチジルコリンの完全水素添加物がより好ましい。

前記ホスファチジルコリンは、水への難溶性および湿潤性の観点から、炭素数８〜２０の脂肪族アシル基を有することがさらに好ましい。該脂肪族アシル基の具体的な例としては、例えば、オクタノイル基、アゼラオイル基、デカノイル基、ラウリロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、オレオイル基などが挙げられる。

前記薬剤に対する前記リン脂質の質量比は、１０〜２００質量％が好ましい。リン脂質の質量比が１０質量％未満の場合、薬剤およびリン脂質が固体分散体を形成しない場合がある。一方、リン脂質の質量比が２００質量％を超える場合、リン脂質の量が多くなって薬剤放出層の肉厚が必然的に厚くなるため、体内への挿入性や病変部の通過性が低下する場合がある。

薬剤およびリン脂質が、固体分散体のより好ましい一実施形態である固溶体を形成しうるという観点から、前記薬剤に対する前記リン脂質の質量比は、３０〜１８０質量％がより好ましく、５０〜１５０質量％がさらに好ましい。なお、固溶体とは、系が全体として化学的および物理的に均一および均質であるように、一成分が分子レベルで他の成分の全体に分散している固体分散体の一形態を意味する。薬剤およびリン脂質が固溶体を形成すれば、本発明の効果がより顕著に得られるため好ましい。

薬剤およびリン脂質から形成される固体分散体の状態は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、示差走査熱分析（ＤＳＣ）、または固体状態核磁気共鳴（ＮＭＲ）などによって観察することができる。特に、固溶体を形成している場合、ＤＳＣにおいて、薬剤の融解ピークが消失する。

固体分散体の製造方法は特に制限されず、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ヘキサン、またはシクロヘキサンなどの有機溶媒に、濃度（薬剤とリン脂質との合計濃度）が好ましくは０．００１〜２０質量％、より好ましくは０．１〜１０質量％となるように溶液を調製する。その後、溶液に用いられている有機溶媒を真空乾燥または加熱乾燥することにより、固体分散体を得ることができる。

また、リン脂質の湿潤速度を向上させる目的で、薬剤およびリン脂質から形成される固体分散体を発泡体としても良い。固体分散体を発泡体とする方法としては特に制限されず、例えば、薬剤およびリン脂質を含む溶液を医療器具にコーティングした後、液体窒素などで溶液に用いられている溶媒を凍結乾燥させる方法などが挙げられる。

［薬剤放出層］
薬剤放出層は、前記薬剤および前記リン脂質から形成される固体分散体を含み、必要に応じて安定化剤、抗酸化剤、賦形剤などの医薬品添加物を含む。該薬剤放出層は、医療器具を構成する部材の表面全体を覆うことは必ずしも必要でなく、医療器具を構成する部材の表面の少なくとも一部を覆っていればよい。

薬剤放出層の厚さは、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などの医療器具の性能を著しく損なわない範囲で、なおかつ薬剤の放出による効果が十分に発揮される範囲で設定される。前記薬剤放出層の厚さは、好ましくは０．１〜２００μｍであり、より好ましくは１〜１００μｍであり、さらに好ましくは１０〜５０μｍである。薬剤放出層の厚さが上述のような範囲であれば、薬剤送達用医療器具を生体管腔に接触させた際薬剤を放出する効果に優れており、薬剤送達用医療器具自体の外径が大きくなりすぎず、前記薬剤送達用医療器具を病変部へ到達させる際に支障をきたす虞が少なく、血管壁を刺激せずに再狭窄を抑制・防止することができる。

薬剤放出層の形成方法は、特に制限されず、例えば、薬剤およびリン脂質を含む溶液を、マイクロシリンジポンプ、マイクロディスペンサー、インクジェット、スプレーなどを用いて、医療器具の表面に塗布し、その後溶液に用いられている有機溶媒を真空乾燥または加熱乾燥する方法が挙げられる。かような方法であれば、薬剤およびリン脂質から固体分散体を形成できると同時に、医療用具の生体内の管腔壁組織に接触する表面の少なくとも一部に薬剤放出層を形成することができ、本発明の薬剤送達用医療用具を製造することができる。

薬剤およびリン脂質から形成される固体分散体を含む薬剤放出層と、後述するバルーンなどの基材の表面との接着性を向上させる目的で、接着剤や粘着剤などを基材表面にプレコーティングし、その上に薬剤およびリン脂質を含む溶液をコーティングして薬剤放出層を形成してもよい。また、リン脂質を側鎖に有するポリマーをプレコーティングしてもよい。リン脂質を側鎖に有するポリマーは、基材との接着性、および薬剤とリン脂質とから形成される固体分散体との親和性の両方の点において好適なバインダーである。

［薬剤送達用医療器具］
本発明に係る薬剤送達用医療器具は、特に制限されないが、中空構造を有し体内の所定位置に挿入した際に拡張する中空拡張体が好ましい。より具体的には、例えば、バルーンカテーテル、ステント、スネア状ワイヤー、血栓除去バスケットなどが好ましく挙げられる。

以下、本発明に係る薬剤送達用医療器具の一例としてバルーンカテーテルを詳細に説明するが、当然のことながら本発明の薬剤送達用医療器具はこれに限定されるものではない。

（バルーンカテーテル）
図６は、本発明に係る薬剤送達用医療器具の一例であるバルーンカテーテルの一態様を示す側面図であり、図７は、図６のバルーンカテーテルの一部を破断し、基部シャフト８の一部を省略し、主要構成部材を拡大して示す外観図である。図８は、図７のＢ−Ｂ線に沿って切断したバルーンの拡大横断面図である。一般に、バルーンカテーテルは、ラピッドエクスチェンジ型とオーバーザワイヤ型との二種類に大別されるが、図６および図７ではバルーンカテーテルの一例としてラピッドエクスチェンジ型について記載している。なお、本発明はいずれの型も使用することができることはいうまでもない。バルーンカテーテルの各構成要素について、以下により詳細に説明する。

図６および図７に示されるバルーンカテーテル１はいわゆるラピッドエクスチェンジ型のカテーテルであり、ガイドワイヤ３、６に沿って血管内に挿入される。バルーンカテーテル１は、基端側からハブ７、基部シャフト８、中間部分９、先端シャフト１０、バルーン２１および内管シャフト１１からなっている。

前記基端側のハブ７にはインフレーターの様な圧力印加装置と接続できるようにルアーテーパーが形成されている。ハブ７には金属または一部の樹脂など比較的剛性の高い材質からなる基部シャフト８が流体連通可能に接合されている。基部シャフト８には、血管形成術中にバルーンカテーテル１をガイディングカテーテル（図示せず）に挿入した深度がどのくらいか容易に確認できるように深度マーカー２が設けられている。基部シャフト８の先端部は補強体部１２となっており、補強体部から未加工部にかけての一部にインフレーション開口部が設けられている。インフレーション開口部は基部シャフト８の内部と外部とを流体連通させるために設けられているものであり、ハブ７から圧入される流体は基部シャフト８の内部からインフレーション開口部を通って外部（中間部分９のルーメン内）へ出る。なお、上記インフレーション開口部を設けずに、補強体部の基端部から先端部にかけて流体が補強体部の内部を通過して外部（先端シャフト１０のルーメン内）に出るように構成してもよい。

基部シャフト８の先端側には中間部分９が流体連通可能に設けられている。中間部分９の先端側には樹脂などの材質からなる比較的剛性の低い先端シャフト１０が流体連通可能に設けられている。先端シャフト１０の先端側にはバルーン２１の基端部が流体連通可能に設けられている。

先端シャフト１０およびバルーン２１の内部を内管シャフト１１が同軸状に貫通している。内管シャフト１１の先端部は先端チップ１３となっており、先端チップ１３はバルーン２１の先端より延長されており、先端チップ１３はバルーン２１の先端側と液密を保った状態で接合されている。一方、内管シャフト１１の基端は中間部分９から先端シャフト１０にかけての一部分に設けられたガイドワイヤ開口部４まで延長され、液密を保った状態で接合されている。図６に示したガイドワイヤ３、６は先端チップ１３の先端開口を入口とし、ガイドワイヤ開口部４を出口として、内管シャフト１１内に挿通される。バルーン２１の内部の内管シャフト１１周囲には造影マーカー５が設けられている。

バルーン２１は拡張させない状態では、内管シャフト１１の外周に折り畳まれた状態になっている。バルーン２１は拡張した状態では、中央部がほぼ円筒状になり血管の狭窄部を容易に拡張できる。なお、バルーン２１の中央部は完全な円筒状になる必要はなく、多角柱状になってもよい。また、造影マーカー５は血管形成術中、Ｘ線透視下で狭窄部位へのバルーン２１の位置決めを容易にするために設けられている。

図６または図７に図示したバルーンカテーテルは、先端シャフト１０と内管シャフト１１とを有する２重管構造であるが、本発明はこれに限定されることはなく、内管シャフトの代わりに中実ロッド状支持部材を有するバルーンカテーテルであってもよい。また、本発明に係るバルーンは、膜厚約５〜５０μｍ程度の筒状のバルーン膜２３で構成されることが好ましく、内管シャフトの外側と先端シャフトの内側との間に形成された空間であるルーメン２４を通じて（図８参照）、バルーン内に圧力流体が導入または導出され、バルーンが拡張または収縮するようになっている。また、本発明に係るバルーンカテーテルのバルーンの断面は、図８に示すように中空構造であり、内管シャフト１１を取り囲むように、前記内管シャフト１１と同軸的にバルーン膜２３が備えられており、さらにバルーン膜２３の表面に、薬剤およびリン脂質から形成される固体分散体を含む薬剤放出層２２が被覆された構造である。

前記バルーンを構成するバルーン膜の材質としては、血管の狭窄部を拡張できるように、ある程度の可塑性を有するものが好ましい。例えば、ポリオレフィン（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アイオノマーなど）、ポリオレフィンの架橋体、ポリエステル（例えばポリエチレンテレフタレートなど）、ポリエステルエラストマー、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリウレタンエラストマー、ポリフェニレンサルファイド、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、フッ素樹脂などの高分子材料、シリコーンゴム、ラテックスゴムなどを用いることができる。また、これら高分子材料を適宜積層した積層フィルムも使用できる。二軸延伸ブロー成形法等により形成したバルーン２１を先端シャフト１０の先端側に取り付けた構成としてもよいし、先端シャフト１０の先端部分に延伸ブロー成形などを施してバルーン２１を一体に形成してもよい。

前記バルーン２１は、拡張されたときの円筒部分の外径が好ましくは１．０〜１０ｍｍ、より好ましくは１．０〜５．０ｍｍであり、長さが好ましくは５〜５０ｍｍ、より好ましくは１０〜４０ｍｍであり、全体の長さが好ましくは１０〜７０ｍｍ、より好ましくは１５〜６０ｍｍである。

バルーンカテーテルの製造方法は、特に制限されず、従来公知の方法を使用することができる。具体的には、例えば、バルーン膜を成形するための型を成形溶液中に浸し、型の外周面に樹脂膜を形成し、これを乾燥して脱型する方法（ディッピング成形法）や、パリソンをブロー成形することにより、バルーン膜を成形する方法（ブロー成形法）などが挙げられる。

本発明の効果を、下記の実施例および比較例を用いてさらに詳細に説明する。ただし、本発明の技術的範囲が、下記の実施例のみに制限されるわけではない。

（実施例１、比較例１〜４）
固体分散体のスクリーニングを行うために、各種化合物とパクリタキセルとの混合物を調製し、示差走査熱分析（ＤＳＣ）を測定した。

表１に示す組み合わせで、パクリタキセル（ＳＩＧＭＡ社製）と各化合物とをそれぞれアセトンまたはエタノール０．５ｍＬに溶解した（実施例１、比較例１〜３）。また、比較例４として、化合物を添加していないパクリタキセル単体１０ｍｇをアセトン０．５ｍＬに溶解した。

調製したそれぞれの溶液から、真空乾燥によりアセトンまたはエタノールを完全に乾燥させ、それぞれの混合物の乾燥物を得た。乾燥物をＤＳＣ測定用アルミパンに入れ、ＤＳＣ装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製、Ｄｉａｍｏｎｄ ＤＳＣ）を用いて、窒素雰囲気下、昇温速度１０℃／分にてＤＳＣ測定を行った。結果を下記表１に示す。

表１から明らかなように、比較例１、比較例２、および比較例４は２２０℃付近にパクリタキセルの融解に由来する吸熱ピークが見られたが、実施例１および比較例３は、パクリタキセルの融解に由来する吸熱ピークが消失した。実施例１、および比較例１〜４で得られた固溶体および混合物のＤＳＣチャートを、図１〜５にそれぞれ示す。

この結果から、水素添加大豆リン脂質（ＨＳＰＣ）およびブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）は、パクリタキセルと十分に相溶し固溶体を形成することが分かった。

（実施例２〜６、比較例５〜９）
ＨＳＰＣおよびＢＨＡの添加量とパクリタキセルの固溶体化との関係を明らかにするために、表２に示す組み合わせでＨＳＰＣ／パクリタキセル混合物、およびＢＨＡ／パクリタキセル混合物を調製し、ＤＳＣを測定した。

その結果、実施例２〜３および比較例５はパクリタキセルの融解に由来する吸熱ピークが認められたが、実施例４〜６および比較例６〜９は対応する吸熱ピークが消失した。このことから、パクリタキセルに対し、ＨＳＰＣは３０質量％以上、ＢＨＡは２０質量％以上をそれぞれ添加することでパクリタキセルと固溶体を形成することが分かった。

（実施例７〜１１）
リン脂質の分子構造とパクリタキセルの固溶体化の関係を明らかにするために、表３に示すような脂肪族アシル基が異なるホスファチジルコリン（ＰＣ）（日油株式会社製）について、実施例６と同様に、ＰＣ／パクリタキセル混合物を調製しＤＳＣを測定した。

その結果、実施例７〜１１のすべてにおいてパクリタキセルの融解に由来する吸熱ピークが消失した。このことから、ＰＣの脂肪族アシル基の種類（炭素数、不飽和結合の有無など）に関係なく、ＰＣはパクリタキセルと固溶体を形成することが分かった。

（実施例１２、比較例１０〜１１）
パクリタキセルの固溶体化とパクリタキセルの組織移行性との関係を明らかにするために、ＨＳＰＣ／パクリタキセル組成物およびＢＨＡ／パクリタキセル組成物をバルーンカテーテルへコーティングし、これをウサギ腸骨動脈内で拡張したときの血管組織中のパクリタキセル含量を測定した。

（ａ）バルーンカテーテルへのコーティング
実施例１および比較例３で調製したＨＳＰＣ／パクリタキセル溶液およびＢＨＡ／パクリタキセル溶液を、バルーンカテーテル（テルモ株式会社製）を構成するバルーン部材（外径３．０ｍｍ、長さ２０ｍｍの円筒形状の風船、材質：ポリアミド）の外側表面に、バルーンカテーテルを回転させながらマイクロシリンジポンプ（ｋｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用いてそれぞれ塗布した（実施例１２および比較例１０）。その後、真空乾燥によりエタノールまたはアセトンを完全に乾燥させ、コーティング層を形成させた。次いで、コーティング層の上にステント（テルモ株式会社製）をクリンプした。ステントクリンプ後のバルーンカテーテルをエチレンオキサイドガスで滅菌した。比較例１１として、比較例１で調製したパクリタキセル単独溶液を用いて上記と同様に滅菌まで行った。

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、株式会社島津製作所製）を用いて滅菌後のパクリタキセル搭載量を定量した結果、ＨＳＰＣ／パクリタキセル（実施例１２）では５２９μｇ、ＢＨＡ／パクリタキセル（比較例１０）では５１４μｇ、パクリタキセル単独（比較例１１）では５４８μｇであった。

（ｂ）ウサギ腸骨動脈内でのコーティングバルーンの拡張
ウサギ腸骨動脈に、５Ｆｒのガイディングカテーテル（テルモ株式会社製）を挿入し、次いでＰＴＣＡ用ガイドワイヤー（テルモ株式会社製）を先行させて上記で作製したコーティングバルーンカテーテルを挿入し、バルーン径が３．０ｍｍになるようにバルーンを６０秒間拡張し、バルーン上にクリンプしたステントを腸骨動脈内に留置した。留置後６０分間血流を保持させた後、ステント留置血管を摘出した。

（ｃ）摘出血管中のパクリタキセル含量の測定
摘出したステント留置血管からアセトニトリルでパクリタキセルを抽出し、ＨＰＬＣにて定量した。下記表４に測定結果を示す。

表４から明らかなように、ＨＳＰＣとパクリタキセルとの固溶体は、パクリタキセル単独に比べ血管組織への移行性が著しく向上することが分かった。一方、ＢＨＡとパクリタキセルとの固溶体は、パクリタキセル単独と変わらない結果となった。この結果の原因には、それぞれの固溶体の水に対する湿潤性の違いが関係していると考えられる。ＢＨＡとパクリタキセルとの固溶体は、水に対してほとんど湿潤されないため血管組織に付着することができなかったと考えられる。これに対して、ＨＳＰＣとパクリタキセルとの固溶体は、水に濡れると湿潤し粘着性が発現されるため、血管組織に付着し血管壁表面に留まることができた結果、組織へ移行しやすくなったと考えられる。

（実施例１３〜１４、比較例１２〜１３）
ＨＳＰＣとパクリタキセル以外の薬剤との固溶体化の関係を明らかにするために、下記表５に示す組み合わせで、実施例１と同様に、ＨＳＰＣ／シロリムス混合物、およびＨＳＰＣ／シンバスタチン混合物を調製しＤＳＣを測定した。また、比較例４と同様に、ＨＳＰＣを添加しないシロリムス、およびシンバスタチン単体のＤＳＣを測定した。実施例１３〜１４、および比較例１２〜１３で得られたＤＳＣチャートを、図９〜１２にそれぞれ示す。

その結果、比較例１２では１８５℃付近にシロリムスの融点に由来する吸熱ピークが見られたのに対し（図１１参照）、実施例１３ではシロリムスの融解に由来する吸熱ピークが消失した（図９参照）。同様に、比較例１３では１４０℃付近にシンバスタチンの融点に由来する吸熱ピークが見られたのに対し（図１２参照）、実施例１４ではシンバスタチンの融解に由来する吸熱ピークが消失した（図１０参照）。

このことから、ＨＳＰＣはパクリタキセルだけでなくシロリムスおよびシンバスタチンとも十分に相溶し固溶体を形成することが分かった。

なお、本出願は、２００９年８月２７日に出願された日本特許出願第２００９−１９６６７９号に基づいており、その開示内容は、参照により全体として引用されている。

１ バルーンカテーテル、
２ 深度マーカー、
３、６ ガイドワイヤ、
４ ガイドワイヤ開口部、
５ 造影マーカー、
７ ハブ、
８ 基部シャフト、
９ 中間部分、
１０ 先端シャフト、
１１ 内管シャフト、
１２ 補強体部、
１３ 先端チップ、
２１ バルーン、
２２ 薬剤放出層、
２３ バルーン膜、
２４ ルーメン。

Claims (5)

1. 生体内の管腔壁組織に接触する表面の少なくとも一部に、パクリタキセルおよび水素添加大豆リン脂質を含む薬剤放出層が設けられており、前記パクリタキセルと前記水素添加大豆リン脂質とが固体分散体を形成している、薬剤送達用医療器具。
2. 前記固体分散体が固溶体である、請求項１に記載の薬剤送達用医療器具。
3. 生体内から撤去可能である、請求項１または２に記載の薬剤送達用医療器具。
4. バルーンカテーテルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬剤送達用医療器具。
5. パクリタキセルおよび水素添加大豆リン脂質を有機溶媒に溶解した溶液を塗布した後、有機溶媒を乾燥することにより、生体内の管腔壁組織に接触する表面の少なくとも一部に薬剤放出層を形成させる、薬剤送達用医療器具の製造方法。

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