JP4484432B2 - 再狭窄予防のための調製物 - Google Patents

Description

本発明は、再狭窄予防のための調製物、および血管造影用カテーテルへのその適用に関する。

血管の狭窄は、病的状態および死亡の主な原因である。直径約２ｍｍまでのより大きい血管の局所的な狭窄または閉塞は、膨らませることのできるバルーンカテーテルを用いて、多くの場合、その本来の内腔に広げて戻すことができる。これを用いる場合、高い圧力がかかり、それによって、圧迫され、周囲の組織へ押しのけられた肥厚した血管壁の裂傷がもたらされる可能性がある。こうした手術のうちのあるものでは、血管を開いておくために、管状の穴の空いた金属支持体（ステント）を植え込む。このように治療された血管壁は、しばしば、数週および数カ月以内に、瘢痕の発生に似た厚さの増大という反応を示す。動脈硬化の進行の結果として、また動脈硬化の進行が原因で、これらの血管は、比較的すぐに再び狭窄する（再狭窄）可能性がある。再狭窄は、高いコストをもたらす重大な医学的問題である。

再狭窄を予防するための立証済みの臨床的な方法は、手術後すぐに、高線量のＸ線（体外線源または膣内照射用放射性同位体）で、罹患した血管壁部分を照射することである。

照射の主な欠点は、予防的な放射線線量を扱うときに注意が必要なことである。早期の再狭窄を予防するための他の多くの方法が、研究室および臨床で試みられているが、今までのところ目立った躍進は見られない［Ｂｕｌｔ Ｈ．Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ：Ａ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｔｉｐｓ ２１ ｐｐ．２７４−２７９，２０００］。よい結果は、薬物放出性ステントを使用したときのみ得られた。血管がただ広げられるだけで、ステントが植え込まれなかった場合には、再狭窄は予防できないので、この方法が有効であるためには、ステントが植え込まれなければならない。

多くの薬物について、有糸分裂、反動的な血管壁肥厚、および再狭窄の抑制が記載されている：作用の重要な原理は、血小板凝集の抑制、酵素阻害、有糸分裂の抑制、細胞分裂抑制剤、およびコルチコイドである。ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび一部の動物実験では、好都合な結果が得られたが、臨床試験では確認されていない。血管壁の罹患した部分における活性薬剤の濃度が、不十分であると、たびたび説明されている。これは、副作用のためにより高い用量が避けられる経口および静脈内投与について特に当てはまる。代案として、特定のカテーテルを用いた投与が試みられた。こうしたカテーテルは、しっかりと固定された（ｔｉｇｈｔ−ｓｉｔｔｉｎｇ）バルーンの孔を通して、血管壁に直接薬物溶液を押しこむ、あるいは、血管部分での供給および放出をブロックし、しばらくの間、血管壁を薬物溶液にさらす［Ｈｅｒｄｅｇ，Ｃ．，Ｍ．Ｏｂｅｒｈｏｆｆ，Ｄ．Ｉ．Ｓｉｅｇｅｌ−Ａｘｅｌ，Ａ．Ｂａｕｍｂａｃｈ，Ａ．Ｂｌａｔｔｎｅｒ，Ａ．Ｋｕｔｔｎｅｒ，Ｓ．Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，Ｋ．Ｒ．Ｋａｒｓｃｈ：Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ：Ｅｉｎ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｋｕｍ ｚｕｒ Ｒｅｓｔｅｎｏｓｅｐｒｏｐｈｙｌａｘｅ？ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｌｌｅ Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇｅｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ． Ｚ Ｋａｒｄｉｏｌ ８９ ｐｐ．３９０−３９７，２０００］。あらかじめ拡張された血管部分への、長期間にわたって有効である薬物の曝露は、コートされたステントからの活性薬剤の徐放によって実現した。しかし、治療を必要とする血管部分において、十分な曝露期間にわたり十分な活性薬剤濃度を実現する問題点は、これらのすべての方法と同じままである。親水性の活性薬剤は、組織から直ちに洗浄される［Ｂａｕｍｂａｃｈ，Ａ．，Ｃ．Ｈｅｒｄｅｇ，Ｍ．Ｋｌｕｇｅ，Ｍ．Ｏｂｅｒｈｏｆｆ，Ｍ．Ｌｅｒｃｈ，Ｋ．Ｋ．Ｈａａｓｅ，Ｃ．Ｗｏｌｔｅｒ，Ｓ．Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，Ｋ．Ｒ．Ｋａｒｓｃｈ：Ｌｏｃａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ａｎｄ ｓｔｅｎｔｉｎｇ ｏｎ ｄｒｕｇ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ａｒｔｅｒｉａｌ ｗａｌｌ．Ｃａｔｈｅｔ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔ ４７ ｐｐ．１０２−１０６，１９９９］。カテーテルを用いた侵襲性の接触のため、反復投与は不可能である。脂肪親和性の活性薬剤は、血管に適合性のある水性媒質に十分に溶解しない、あるいはミセルまたはリポソームとして溶液中に保持される；こうしたミセルまたはリポソームのみ、組織によってゆっくりと吸収される。ある期間血流を遮断する、あるいは高圧力下で活性薬剤溶液を血管壁に押しこむ、特定のカテーテルを用いた投与は、まず第一に、さらなる組織損傷を引き起こし、反動的な肥厚を強める。コートされた薬物放出性ステントは、その重量の軽さおよび繊細な設計が原因で、一定の品質で製造することが難しく、非常に少量の活性薬剤しか含有せず、ステントの数ミリメートル周囲の再狭窄の危険がある血管の部分の近位および遠位の治療に適さない。ステントがより早期に植え込まれ、その内腔に狭窄が存在する場合、この狭窄は、バルーンカテーテルを膨らませることによって、なくすことができる。拡張の結果としての血管壁の肥厚を予防するための第１のステントの内腔への第２のステントのこの植え込みは、望ましくないので、この場合、再狭窄予防の有効な方法は存在しない。血管形成術後にステントを植え込むための適応症が存在しない場合、あるいは、血管の肥厚プロセスが、内腔の明らかな狭窄を伴わずに起こる場合、血管拡張もステント植え込みも必要とされないので、同じことが当てはまる。こうした血管壁の変化のいくつかは、主として血栓性の閉塞を突然引き起こす可能性がある。この場合、病理学的な血管壁の変化を抑制するための、ステント植え込みとは無関係の方法も望まれる。

実験環境において試験をした結果ある程度の成果を収めた活性薬剤は、ヘパリンおよびヒルジン誘導体、プロスタサイクリン、コルチコイド、ラパマイシン、コルヒチン、およびパクリタキセルである。

たいていのケースでは、これらの活性薬剤を、ステントに適用した；溶液を使用する場合は必ず、これらは水溶液、あるいは、水にあまり溶けないパクリタキセル（４，１０−β−ジアセトキシ−１３−α−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンズアミド−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニルオキシ）−２α−ベンゾイルオキシ５−β，２０−エポキシ−１，７−β−ジヒドロキシ−１１−タキセン−９−オン）についてはエタノールまたはクレモホール（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）添加物を用いた水溶液であった。クレモホール［ポリ（オキシエチレン）−３５−ヒマシ油］を使用した場合、エタノールを用いた場合には大部分は防止することができるミセルが形成される。

追加の造影剤を含むあるいは含まない、細胞分裂抑制剤の水溶液中に比較的大きなサイズの粒子を含んだ懸濁液または乳濁液が、腫瘍に栄養を与える血管への直接注射のために記載されている。こうした調製物は、腫瘍血管を塞ぐために、また、同時に細胞分裂抑制治療のために使用されている。血管を塞ぐことは、本発明の目的とは全く逆である。

本発明の課題は、潜在的に過剰増殖する可能性がある組織の局所的な治療のための、容易に扱うことができ、患者に害を与えない薬剤を提供することである。

技術の状態に基づくと、この課題は、ブタノールと水の分配比０．５以上の少なくとも１種の抗肥厚剤を含有する調製物によって、また、前記調製物を、動脈および静脈の画像化を向上させるための薬剤に入れることによって、あるいはこれをカテーテルに適用することによって、本発明に従って解決される。

本発明の概念は、適切に濃縮された溶液、ゲル、または他のマトリックスから、活性薬剤が、溶解促進剤によって、外側が親水性のミセルに封入されなければ、血管壁に素早くかつ十分な量吸収されるという知見に基づいている。活性薬剤が、脂肪親和性である（ブタノールと水性の緩衝液（ｐＨ７）の分配比が、０．５以上、好ましくは、１以上、特に好ましくは５以上、あるいはオクタノールと水性の緩衝液（ｐＨ７）の分配比が、１以上、好ましくは１０以上、特に好ましくは５０以上である）、かつ／または可逆的に（１０％超、好ましくは５０％超、特に好ましくは８０％超である）かつ／または不可逆的に（パクリタキセル、プロブコール（４，４’−（イソプロピリデンビスチオ）ビス（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）、ポルフィリン誘導体など）細胞成分に結合する場合、血管拡張および任意のステント植え込み中に投与された場合の血管中の保持時間は、治療効果に十分である。血管の損傷の結果としての初期の反動的な肥厚の減少の予防により、何カ月にもわたる血管壁の厚さの過度の増大が妨げられる。驚いたことに、本発明による調製物は、治療される組織へのより長い曝露、または血管壁への間接的な浸透を必要とせず、さらなる損傷も避けられた。

狭窄の位置、程度、および形を決定するために、拡張カテーテルの正確な位置を特定するために、拡張の成果を評価するために、また、場合によっては、適切な厚さおよび長さのステントを植え込むために、造影剤を、血管形成術およびステント植え込み中に、罹患した血管に選択的に数回注入した。診断目的のために使用される造影剤に、目的に適した活性薬剤またはその調製物を加えることによって、血管にさらなる負担または損傷を与えずに、造影剤を各々注射した血管壁に、活性薬剤を移動させる。狭窄の前面の領域およびその中心から離れた領域を含めて、診断目的のために画像化された血管部分全体が、治療される。これは、拡張された狭窄領域および任意のステント植え込み領域の上流および下流の臨界領域が、治療から除外されないという大きな利点を有する。

造影剤の注射が、必要でない、あるいは望ましくない場合、脂肪親和性の活性薬剤の、他の水性の担体における溶液は、ミセル形成物質を加えることなく使用することができる。一つの必要条件は、こうした溶液が、この水性媒質における飽和濃度より高濃度の活性薬剤を含有することである。これは、エタノールやＤＭＳＯなど、ミセルをほとんどまたは全く形成しない有機溶媒を加えることによって、かつ／または保管および投与に有利でない条件下で活性薬剤を溶解し（例えば、加熱し、有機溶媒中で、濃縮された活性薬剤と混合する）、十分に安定な過飽和溶液を形成することによって実現することができる。

ある種のケースでは、造影剤溶液における脂肪親和性の活性薬剤の溶解度、または過飽和溶液の安定性は、驚くほど向上する。造影剤による別の驚くべき作用は、血管壁による活性薬剤の付着および吸収が増強され、極度の全身毒性のある一部の物質が感受性の高い血管部分において局所的に良好に耐容されることである。

活性薬剤および造影剤が適合しない場合、あるいは、活性薬剤が、造影剤に適切に溶解しない場合、活性薬剤溶液を、診断用カテーテルを通して、各血管に直接注入または注射することもできる。カテーテルを通して造影剤を使用する血管の画像化については、通常と同様の体積を使用することが好ましい［Ｅｌｋｅ Ｍ：Ｋｏｎｔｒａｓｔｍｉｔｔｅｌ ｉｎ ｄｅｒ ｒａｄｉｏｌｏｇｉｓｃｈｅｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｋ，ｐｐ．１１３−１１９，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２］。

造影剤は、放射線写真、超音波検査図、光学画像、または磁気共鳴画像において、血管または血流の画像表示を向上させるために使用することができる、血管に十分に耐容性のある溶液、懸濁液、または乳濁液である。こうした造影剤には、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ ３２０（イオジキサノール（ｉｏｄｉｘａｎｏｌ））、Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ ３７０（イオプロミド）、Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ ３５０（イオヘキソール）、またはＳｏｌｕｔｒａｓｔ ３７０（イオパミドール）、またはＭａｇｎｅｖｉｓｔ（ガドリニウム−ＤＰＴＡ）、またはＧａｄｏｖｉｓｔ １Ｍ（Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ブトロール（ｂｕｔｒｏｌ））が含まれる。

活性薬剤は、脂肪親和性かつ／または組織成分に対する結合に関して上で定義された基準を満たすという条件であれば、細胞成長、細胞増殖、および肥厚性の増殖を抑制するのに適したすべての物質とすることができる。ある種の活性薬剤は、十分に脂肪親和性ではなく、結合する能力もないので、組織における場合にのみ実際の活性薬剤を放出するこれらの薬理学的に活性な誘導体または薬理学的に活性な物質の前駆体を使用することができる。好ましいものは、パクリタキセルおよびドセタキセル（（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−β−アラニン−（４−アセトキシ−２−α−ベンゾイルオキシ−５−β，２０−エポキシ−１，７−β，１０−β−トリヒドロキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３−α−イル−エステル））などのタキソイド（ｔａｘｏｉｄ）群からの細胞分裂抑制剤、または脂肪親和性の物質の例としてのエポシロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）である。これらは、非常に脂肪親和性かつ水に不溶性なので、Ｎｉｃｏｌｌａｏｕ ＫＣ，Ｒｉｅｍｅｒ Ｃ，Ｋｅｒｒ ＭＡ，Ｒｉｄｅｏｕｔ Ｄ，Ｗｒａｓｉｄｌｏ Ｗ．Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｒｏｔａｘｏｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９３；３６４：ｐｐ．４６４−４６６、またはＵＳＰ ４５７，６７４，Ｎｏｖｅｌ Ｔａｘｏｉｄｓによって記載される通りの、より親水性の誘導体が、これらの分子量が約１０ｋＤを超えない限り好ましい。他の有用な活性薬剤は、コルチコイド、コルヒチンなどの有糸分裂抑制剤、アジスロマイシンやロキシスロマイシン（Ｇｕｐｔａ他、１９９８年）などの抗生物質、あるいはプロブコールなどの酸化防止剤、ならびにヘパリンおよびヒルジン誘導体またはプロスタサイクリンの群から選択される。さらに、ラパマイシンなどの免疫抑制剤は、使用することができる活性薬剤の一つである。

他の親水性の細胞分裂抑制剤の脂肪親和性の誘導体の例は、Ｂｒｕｎｎｅｒ Ｈ，Ｓｃｈｅｌｌｅｒｅｒ Ｋ−Ｍ，Ｔｒｅｉｔｔｉｎｇｅｒ Ｂ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ｈｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ｔｙｐｅ ｌｉｇａｎｄｓ ｉｎ ｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＩ） ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔ ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ ａｎｄ ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ． Ｉｎｏｒｇａｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９９７；２６４：ｐｐ．６７−７９ ｉｎ ｔｈｅ ｆｏｒｍ ｏｆ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｗｉｔｈ ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ．に出ている。

活性成分として細胞分裂抑制剤を含有する本発明による調製物はまた、腫瘍疾患の治療にも適している。この場合、この治療が局所的であることが好都合であり、患者の受ける負担が最小限になる。

脂肪親和性の物質の他に、血管壁、特に病理学的変化を示す血管壁に対して特異的親和性をもつ他の活性薬剤あるいは基質に結合した活性薬剤が、適当である。数分以内に血流によって流されない場合、物質は、血管壁に対する特異的親和性をもつ。低濃度の磁鉄鉱が、静脈内投与後に、動脈硬化性の変化を示す血管壁に沈着することが知られている（Ｓｃｈｍｉｔｚ ＳＡ ｅｔ ａｌ． Ｓｕｐｅｒｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ ｉｒｏｎ ｏｘｉｄｅ−ｅｎｈａｎｃｅｄ ＭＲＩ ｏｆ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ Ｗａｔａｎａｂｅ ｈｅｒｅｄｉｔａｂｌｅ ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ ｒａｂｂｉｔｓ．Ｉｎｖｅｓｔ Ｒａｄｉｏｌ，２０００；３５：４６０４７１）。しかし、こうした磁鉄鉱が、バルーンを使用して拡張された血管を短時間流れた後に、治療のために十分な濃度に達することは、驚くべきことである。治療に使用できるこうした磁鉄鉱を作るためには、これらは、例えばＬｕｂｂｅ ＡＳ，Ｂｅｒｇｅｍａｎｎ Ｃ，Ｈｕｈｎｔ Ｗ，Ｆｒｉｃｋｅ Ｔ，Ｒｉｅｓｓ Ｈ，Ｂｒｏｃｋ ＪＷ，Ｈｕｈｎ Ｄ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ ｗｉｔｈ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ：Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９６；５６：４６９４−４７０１）によって記載された通りの薬物でコートされる必要がある。

これらの活性薬剤を、希釈されていない造影剤にできるだけ多く溶解させる。これは、使用前に造影剤で希釈する、別々の溶液として調製することもできる。活性薬剤溶液と造影剤溶液の混合比は、２：１を超えない、好ましくは１：１未満、特に好ましくは０．２：１未満であるべきである。活性薬剤は、十分に耐容性のある水性媒質または水と混合可能な媒質に溶解するべきである。（少なくとも、造影剤溶液または別の水性媒質で希釈された後の）エタノール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなど、十分に耐容性のある有機溶媒もまた、許容できる。調製された注射溶液は、概して、できるだけ大部分（９０体積パーセントより多く、好ましくは９５体積パーセントより多く、特に好ましくは９９体積パーセント以上）の水を含有することとなる。

それぞれの活性薬剤の濃度範囲は、生理学的に耐容性のある溶媒における、クレモホールなどのミセル形成剤に頼らない、その活性薬剤の溶解度、および、活性薬剤の効力および耐容性に依存する。濃度の上限は、常に、投与される体積（例えば、冠状動脈への反復注射では１００〜２００ｍｌ）、および、全身的な最大耐容用量（例えば、パクリタキセルについては体表面１平方メートルにつき約１００ｍｇ）によって決定される。局所的な投与および作用による好ましいかつ十分に有効な投薬量は、全身的な最大耐容用量の１／１０以下の量である。

血液凝固阻害剤、血小板凝集阻害剤、酵素阻害剤、カルシウムイオンに対する錯体形成剤などの他の有効な物質も、本調製物に加えることができる。その効果は、急速かつ血管内であるので、これらは、脂肪親和性、組織成分に対する結合、または分子量の基準を満たす必要がない；焦点は、調製物が流れる血管部分における局所的な効果であるので、濃度および投薬量に関して上の段落で述べてきたことが、ここでも当てはまる。

抗増殖剤を投与する別の方法は、血管拡張のために使用される、それ自身が血管の拡張を引き起こす、膨らませることのできるバルーンを備え付けたカテーテルによって提供される。バルーンは、活性薬剤でコートすることができる。血管を拡張するとき、バルーンは、血管壁に圧迫される。これにより、活性薬剤が、血管壁に移動する機会が与えられる。バルーンが、ステントを広げるために使用される場合、ステントの金属支柱が、バルーン表面に対して置き換わるので、バルーンとステントの間の活性薬剤も放出される。活性薬剤投与のこうした変形形態により、血管拡張またはステント移植の本来のプロセスと比較すると、医師にとって、追加のステップが必要なくなる。

活性薬剤を、血管拡張のために使用されるカテーテルの一部分に適用する場合、以下の方法が使用できる：１種または複数の活性薬剤を、カテーテルを腐食しない溶媒に溶解し、この溶液にそれぞれのカテーテル部分を浸し、この溶液からカテーテルを取り出し、乾燥させる。場合によっては、血管に入れる活性薬剤溶液に、例えば、薬理学で使用される脂質またはポリマーなど、マトリックスまたはゲルを形成する補助剤を加えることもできる。薬剤を含有する層と薬剤を含有しない層が交互である可能性もあるので、いくつかのステップで、コーティングを行うことができる。それぞれの層のための溶媒は、次のコーティングが、前のコーティングから剥がれないように選択されるべきである。

以下の実施例で、本発明を説明する：

（実施例１ａ）
動脈への直接投与のための溶液
７−（２”，３”−ジヒドロキシプロピルオキシカルボニル）−パクリタキセル８０ｍｇを、ジメチルスルホキシド５ｍｌに溶解し、５％グルコース溶液５ｍｌで希釈する。この溶液またはその一部を、あらかじめ拡張された動脈にゆっくりと注入した。

（実施例１ｂ）
内膜増殖を抑制するための添加物を含むＸ線造影剤
１ａで述べた溶液の９９部の部分を、市販のＸ線造影剤であるＶｉｓｉｐａｑｕｅ ３２０に加え、直ちに十分に混合する。この溶液は、血管拡張の前または後に、血管造影のために普通通りに使用することができる。

（実施例２ａ）
造影剤に対する添加物としての溶液
７−（２”，３”−ジヒドロキシプロピルオキシカルボニル）−パクリタキセル２００ｍｇを、無水エタノール１０ｍｌに溶解する（＝溶液Ａ）；この溶液０．３５ｍｌを、造影剤１００ｍｌに加えることができる。

（実施例２ｂ）
再狭窄予防のためのＸ線造影剤
０．３５体積パーセントのエタノールおよび７−（２”，３”−ジヒドロキシプロピルオキシカルボニル）−パクリタキセル７ｍｇを含有するＵｌｔｒａｖｉｓｔ ３７０（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ， Ｂｅｒｌｉｎ；活性成分イオプロミドは、１ｍｌあたり３７０ｍｇのヨウ素に相当）１００ｍｌ。この溶液は、７−（２”，３”ジヒドロキシプロピルオキシカルボニル）−パクリタキセルをエタノールに溶解し、これを攪拌しながら造影剤に加えることによって生成する。

（実施例２ｃ）
再狭窄予防のためのＸ線造影剤
低分子のヘパリン１０Ｉ．Ｕ．を添加した、実施例２ｂに記載の調製物

（実施例２ｄ）
再狭窄を抑制する潅流溶液
実施例２ａで述べた溶液Ａ３．５ｍｌを、エタノール４６．５ｍｌと混合し、素早くゆすりながら温かい（約５０℃）５％グルコース溶液または等張性の電解液１０００ｍｌに加える。この溶液を、カテーテルを介して、治療対象となる血管に、ちょうど造影剤と同じように注入する。しかし、注入速度は、造影剤の注入速度に比べて下げることができる。

（実施例３ａ）
内膜増殖を抑制するためのＸ線造影剤
０．４体積パーセントのエタノールおよび７−（２”，３”−ジヒドロキシプロピルオキシカルボニル）−パクリタキセル１４．４ｍｇと混合したＵｌｔｒａｖｉｓｔ ３７０（実施例２ｂ参照）１００ｍｌ。この調製物は、実施例２ｂで述べた通りに生成する。

（実施例４ａ）
細胞成長を抑制するためのＸ線造影剤
１．０体積パーセントのエタノールおよび８．２ｍｇ／ｍｌのパクリタキセルを含有するＳｏｌｕｔｒａｓｔ ３７０（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ，Ｋｏｎｓｔａｎｚ；活性成分イオパミドールは、１ｍｌあたり３７０ｍｇのヨウ素に相当する）１００ｍｌ。この調製物は、最初に無水エタノールにパクリタキセルをわずかに加熱しながら溶解し、次いで造影剤を強く攪拌しながら直ちに加えることによって生成する。

（実施例４ｂ）
内膜増殖を抑制するためのＸ線造影剤
さらにヘパリン５Ｉ．Ｕ．および５ミリモル／ｌのクエン酸緩衝液（ｐＨ ７．０）を加えた実施例４ａに記載の調製物。

（実施例５ａ）
造影剤または注入溶液ための添加物としての溶液
（±）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン｛７，１２−ビス［１−（１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサヘプタデシル）−エチル］−３，８，１３，１７−テトラメチルポルフィリン−２，１８−ジプロピオナト｝白金（ＩＩ）２０ｍｇを、ジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶解する（＝溶液Ｂ）

（実施例５ｂ）
細胞成長を抑制するための添加物を加えたＸ線造影剤
溶液Ｂ１ｍｌを、素早く攪拌しながらＵｌｔｒａｖｉｓｔ ３７０（実施例２ｂ参照）１００ｍｌに加える。この溶液は、動脈への注入あるいは生きているか、もしくは死んでいる組織または体腔への注射に適している。この溶液は、その初期の分配の優れた制御を可能にし、長期持続的な細胞分裂抑制効果をもたらす。

（実施例５ｃ）
細胞の成長を抑制するための添加物を加えた磁気共鳴断層撮影用の造影剤
溶液Ｂ１ｍｌを、５０ミリモルのガドリニウムＤＴＰＡ（＝ガドペンテテート（ｇａｄｏｐｅｎｔｅｔａｔｅ））溶液１０ｍｌに加える。５０ミリモルのガドリニウム−ＤＴＰＡ溶液は、市販の調製物であるＭａｇｎｅｖｉｓｔ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｂｅｒｌｉｎ）から、この生成物を１０倍希釈することによって調製する。この溶液は、例えば、生きている腫瘍に、あるいはエタノール、加熱、または冷却処理によって破壊した後の腫瘍に浸透させることができる。この溶液の分布は、磁気共鳴断層画像で、十分に見ることができる。この溶液自体は、直ちに浸透した領域およびその近接部における腫瘍の完全な破壊を補助する。

（実施例６）
実施例２ｂで述べた通りの調製物のｉｎ ｖｉｖｏでの効力
合わせて８匹のブタについてそれぞれ２本の冠状動脈を、麻酔下で拡張し、ステント（大量に（ｈｅａｖｉｌｙ）穴の空いた細い金属管）を植え込んだ。これらの動脈は、壁の肥厚という反応を示し、本来の内腔より狭くなった。４匹のブタに、動脈の画像化およびステント植え込みのチェックのための通常のＸ線造影剤（Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ３７０）を投与し、４匹のブタに、実施例２ｂに記載の調製物を投与した。治療後すぐの両試験群の血管は、幅が事実上同じであった（内径３．４±０．２ｍｍおよび３．５±０．２ｍｍ）。治療の４週後、通常の造影剤のみを与えられた動物における動脈の内径が、１．９±０．８ｍｍ狭窄していたのに対し、実施例２ｂに記載の溶液で処置した動物における動脈の内径は、わずか０．９±０．６ｍｍ減少しただけであった。この差は、統計学的に有意である（ｐ＝０．０１）。冠状動脈への注射、ならびに同時のＥＣＧおよび血圧測定後、実施例２ｂに記載の希釈されていない溶液は、高濃度の比較的に毒性の強い細胞分裂抑制剤の添加にもかかわらず、副作用がなく、耐容性があった。
（実施例７ａ）
カテーテルのコーティング
血管拡張のために設計されたバルーンカテーテルのバルーンを携える遠位領域を、無菌条件下で、実施例２ａのエタノール溶液（溶液Ａ）に浸し、約５分間この溶液中に保持し、その後取り出して室温で２時間乾燥させる。その後、このバルーンカテーテルを、血管の拡張のために通常の方法で使用することができる。

あるいは、乾燥させた後、ステントをバルーンに乗せる。

（実施例７ｂ）
実施例７ａと同様の手順であるが、ここでは、溶液Ａに、製薬用ヒマシ油１００ｍｇを加える。

（実施例８ａ）
造影剤または生理食塩水における溶解度
パクリタキセル７．６ｍｇを、エタノール０．５ｍｇに溶解し、室温で５０ｍｌ Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ−３７０（１ｍｌあたりイオプロミド７６８ｍｇを含有、比重量約１．４ｇ／ｍｌ）に加える。混合後、濁りの全くない数日間安定なままである透明な溶液が得られる。顕微鏡下で、この溶液中に粒子は確認できなかった。

パクリタキセル４．２ｍｇをエタノール０．５ｍｌに溶解し、室温で０．９％ ＮａＣｌ溶液５０ｍｌに加える。この調製物は、混合後すぐに混濁し、２時間後には溶液の表面に大部分の粒子が発見される。顕微鏡を用いると、微粒子の大きな凝集が見つけられる。

評価：造影剤におけるパクリタキセルの溶解度は、非常に驚くほどである。つまり、造影剤溶液は、溶液混合物１ｍｌあたり水０．７ｍｌを含有し、造影剤溶液には、ＮａＣｌ溶液中よりも、パクリタキセルが利用できる溶媒が少ない。それにもかかわらず、パクリタキセルは、ＮａＣｌ溶液よりも造影剤溶液によく溶解する。

（実施例８ｂ）
抗肥厚剤の担体としての磁鉄鉱
パクリタキセル７５ｍｇを、エタノール５ｍｌに溶解する。このパクリタキセル溶液を、分解デキストラン（Ｆｅ^{２＋／３＋}の濃度は０．５Ｍ、例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｂｅｒｌｉｎによる試験調製物であるＳＨ Ｕ ５５５Ｃ）でコートした磁鉄鉱のコロイド状水性調製物５０ｍｌに加え、直ちに混合する。磁鉄鉱粒子は、パクリタキセルを吸収し、静脈内または動脈内注射の後、特に動脈硬化性の変化を示す動脈壁および脳腫瘍に、これを運ぶ。投与量は、磁鉄鉱の使用量に応じて変わり、体重１ｋｇあたり、Ｆｅを基準として約５０μモルである。

Claims (9)

1. ブタノールと水との間の分配比が０．５以上の少なくとも１種の抗肥厚剤を含有し、毛細血管の通過に適した液体形態の調製物であり、前記抗肥厚剤が、動脈／静脈の画像化を向上させるための薬剤と共存する、パクリタキセル、ドセタキセル、プロブコール、コルヒチン、またはエポシロンであり、前記動脈／静脈の画像化を向上させるための薬剤が、イオジキサノール、ガドリニウム−ＤＴＰＡ、Ｇｄ−Ｄ０３Ａ−ブトロール、イオプロミド、イオヘキサノール、およびイオパミドールからなる群から選択され、血管または血流の画像表示の向上のためのＸ線撮影、超音波検査、光学画像、または磁気共鳴画像に使用され、血管が耐容できる溶液、懸濁液、または乳濁液からなる、再狭窄予防のための調製物。
2. カテーテルに適用される、請求項１に記載の調製物。
3. 抗肥厚剤がパクリタキセルであり、動脈／静脈の画像化を向上させるための薬剤がイオプロミドである、請求項１または２に記載の調製物。
4. 血液凝固阻害剤および／または血小板凝集阻害剤および／または酵素阻害剤および／またはカルシウムキレート剤を更に含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の調製物。
5. 抗肥厚剤が、組織に最小１０％の割合で不可逆的または可逆的に結合する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の調製物。
6. 抗肥厚剤または抗肥厚剤が結合された担体が、血管壁に対する特異的親和性を備える、請求項１〜５のいずれか１項に記載の調製物。
7. ミセルを形成しない溶解促進剤を含有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の調製物。
8. 再狭窄予防のための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の調製物の使用。
9. 腫瘍疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の調製物の使用。