CN113727750B - 用于体腔的药物涂布的球囊导管 - Google Patents

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Abstract

用于在非血管体腔中治疗狭窄和/或癌症、预防狭窄和/或癌症、或减少狭窄和/或癌症的复发、或用于治疗良性前列腺增生(BPH)的球囊导管；所述球囊导管包括：伸长的球囊；覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂；和长度控制机构(600)，其使球囊在收缩期间拉伸和伸长，提供球囊较小的横截面收缩剖面，以便跟踪通过体腔和在治疗后取出。

Description

用于体腔的药物涂布的球囊导管
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年2月22日提交的美国临时专利申请序列号62/809,048和2019年6月10日提交的美国临时专利申请序列号62/859,396的优先权的权益，这两篇的公开内容以它们的全部通过参考并入本文。
以下申请的每一篇的公开内容通过参考以它们的全部并入本文。美国专利申请序列号16/135,436，其是2018年5月4日提交的国际申请号PCT/US2018/03108的部分继续申请，PCT/US2018/03108要求2017年5月5日提交的美国临时专利申请序列号62/502,212的优先权的权益。美国专利申请序列号16/135,436还是2017年10月23日提交的美国专利申请序列号15/568,614的部分继续申请，美国专利申请序列号15/568,614是2016年4月21日提交的来自国际申请号PCT/US2016/028652的在35U.S.C.371下的美国国家阶段提交，其要求2015年4月24日提交的美国临时专利申请序列号62/152,559的优先权的权益。美国专利申请序列号16/135,436还是2015年4月24日提交的美国专利申请序列号14/438,327的部分继续申请，美国专利申请序列号14/438,327是2013年10月14日提交的来自国际申请号PCT/US2013/064842的在35U.S.C.371下的美国国家阶段提交，其要求2012年10月26日提交的美国临时专利申请序列号61/795,790的优先权的权益。美国专利申请序列号16/135,472，其是2018年5月4日提交的国际申请号PCT/US2018/03108的部分继续申请，国际申请号PCT/US2018/03108要求2017年5月5日提交的美国临时专利申请序列号62/502,212的优先权的权益。美国专利申请序列号16/135,472还是2017年10月23日提交的美国专利申请序列号15/568,614的部分继续申请，美国专利申请序列号15/568,614是2016年4月21日提交的来自国际申请号PCT/US2016/028652的在35U.S.C.371下的美国国家阶段提交，其要求2015年4月24日提交的美国临时专利申请序列号62/152,559的优先权的权益。美国专利申请序列号16/135,472还是2015年4月24日提交的美国专利申请序列号14/438,327的部分继续申请，美国专利申请序列号14/438,327是2013年10月14日提交的来自国际申请号PCT/US2013/064842的在35U.S.C.371下的美国国家阶段提交，其要求2012年10月26日提交的美国临时专利申请序列号61/795,790的优先权的权益。
背景技术
良性前列腺增生是前列腺的非癌性增大，影响了超过50％的60岁以上的男性。前列腺在生命早期是胡桃大小和形状，并且重约20克。前列腺增大似乎是正常过程。随着年龄增长，前列腺的尺寸逐渐增大到其正常尺寸的两倍或更多倍。随着前列腺生长，它挤压尿道并使其变窄，引起前列腺尿道压缩和尿路梗阻，这导致难以排尿或不能排尿。
男性尿道狭窄疾病在某些人群中发病率高达0.6％。尿道狭窄疾病在老年人群中似乎更为常见。患有尿道狭窄的患者经历中度至严重的并发症，如下泌尿道排尿症状或尿滞留、复发性泌尿道感染并且需要反复尿道手术如扩张术、尿道切开术或尿道再造术。
上泌尿道的输尿管狭窄是先天性的或获得性的。大多数的先天性输尿管狭窄位于输尿管肾盂连接部。大多数输尿管狭窄是获得性的并且通常是医原性的。输尿管狭窄的最常见的病因是内窥镜、开放式、或腹腔镜(laparoscopic)外科手术期间的损伤。
膀胱颈狭窄(例如狭窄或挛缩)和尿道狭窄是所有前列腺癌治疗的公认的并发症。顽固膀胱颈狭窄总体上相对罕见；然而，这些与显著的发病率相关，经常需要具有相关并发症的多次干预并影响生活质量。膀胱颈狭窄和尿道狭窄是在前列腺癌治疗(例如根治性前列腺切除术(RP)、辐射疗法、冷冻疗法和高强度聚焦超声(HIFU))后的并发症。
消化体腔或胃肠道中的狭窄包括食管狭窄、弛缓不能狭窄、胆狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄和大肠狭窄。疾病的类型将狭窄分类为良性或恶性。
当胆管变小或变窄时，发生胆狭窄，也称为胆管狭窄。胆管是从肝脏摄取胆汁排向小肠的管道。当胆管变窄时，使得食物消化变得困难。胆狭窄可由胆管的任何损伤、肿胀、胰腺炎、肠损伤以及胆管或胰腺中的癌症所引起。胆狭窄的症状包括疼痛、寒热、发痒、和恶心或呕吐。
食管狭窄是胃肠病内科学中常常碰见的问题，并且可以由恶性或良性病变所引起。吞咽困难是所有患者都经历过的症状。大多数这些患者都要求姑息疗法来减轻吞咽困难。
胃肠狭窄是肠道的一部分变窄，其通过减慢或阻止食物通过该区域的运动而引起问题。该狭窄是由复发性炎症、癌症、克罗恩病和溃疡性结肠炎所引起的。狭窄包括食管狭窄、弛缓不能狭窄、支架中的狭窄、胆狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄，和大肠狭窄。
慢性阻塞性肺病(COPD)是用于对两种主要气流阻塞疾病：慢性支气管炎和肺气肿进行分类的术语。大约1600万(16million)美国人患有COPD，他们当中的80％至90％在其一生的许多时间中都是吸烟者。COPD在美国是死亡的主要原因。慢性支气管炎是支气管气道的炎症。支气管气道将气管与肺连接起来。在发炎时，支气管分泌粘液，引起慢性咳嗽。肺气肿是肺内肺泡(alveoli)或空气液囊(air sacs)的过度膨胀。这种状况导致呼吸浅短。
哮喘是慢性呼吸道疾病，其特征在于气道的炎症、过量粘液产生以及气道反应过度，并且是其中气道过窄或过于容易对刺激反应的状况。哮喘急性发作(episode)或发作引起气道变窄，这使得呼吸变困难。哮喘发作能够对患者生活产生重大影响，从而限制了许多活动的参与。在严重的情况下，哮喘发作可能威胁生命。目前，没有已知的用于治疗哮喘的方法。
慢性窦炎是一个或多个鼻旁窦的膜内层的炎症。慢性窦炎持续超过3周并且经常持续数月。在慢性窦炎的情况下，通常存在组织损伤。根据疾病控制中心(CDC)，每年报道3700万(37million)例慢性窦炎。
辐射(例如辐射疗法)被用作局部癌症的治疗方式之一。局部癌症是最常被诊断出的癌症。大多数患者在潜在可治愈的早期阶段被诊断出来。标准的局部治疗选择包括主动监测，前列腺癌的根治性前列腺切除术(RP)，以及一般对于所有癌症治疗来说的，辐射疗法(RT)。辐射疗法可以通过外束(EBRT)或近距疗法(BT)进行。与每种治疗相关的副作用可能会有很大差异。局部癌症包括前列腺癌、尿道癌、输尿管癌、食管癌、胆癌、胃癌、小肠癌、十二指肠癌、空肠癌、回肠癌、结肠癌、直肠癌、大肠癌和肺癌。辐射治疗会在邻近的健康组织中造成损伤，例如狭窄。辐射治疗诱发的狭窄可以包括尿道狭窄、输尿管狭窄、食管狭窄、胆道狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄和大肠狭窄。辐射诱导的狭窄的治疗可能是复杂和困难的。由于高存活率，美国的前列腺癌幸存者人数每年增加220,000个男性，2015年达到近280万，使大量男性面临用于前列腺癌治疗的辐射疗法的短期或长期副作用的风险中。作为前列腺癌治疗的辐射疗法的副作用的尿道狭窄的发展尤其成问题。
吻合是两个携带流体的体结构之间的连接(connection)或开口(opening)。外科手术吻合是通过外科技术将两个携带流体的身体结构连接在一起而形成的吻合。吻合狭窄是吻合的狭窄。吻合狭窄是外科手术吻合和各种其它外科手术的常见并发症。吻合狭窄通常是纤维化的并且可能难以管理和治疗。吻合狭窄可包括同一身体结构的两个部分之间或两个不同身体结构之间的吻合中的狭窄，其中身体结构可以是食管、胆道、胃、小肠、十二指肠、空肠、回肠、结肠、直肠、大肠、结肠、直肠、尿道、输尿管或膀胱颈。吻合狭窄可以是结直肠狭窄、胃旁路术后狭窄、回肠结肠狭窄、胃肠狭窄、J-陷凹狭窄或膀胱颈狭窄(例如狭窄)。虽然球囊扩张已被证明是一种安全且有效的管理吻合狭窄的非手术方法，但问题仍然存在，例如由于难治性或复发性吻合狭窄而需要重复球囊扩张。
炎症性肠病(IBD)包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。克罗恩病和溃疡性结肠炎诱发的狭窄是炎症性肠病和用于其治疗的外科手术的常见并发症。随着时间的推移，患有炎症性肠病的患者的狭窄率在34％到70％之间。一些狭窄是难治性或复发性的，需要用于治疗的反复内窥镜扩张。
嗜酸性食管炎(eosinophilic esophagitis,EoE)是一种慢性炎性疾病。该疾病的症状包括吞咽困难和食物嵌塞，并且经常是食管狭窄的结果。使用探条和球囊导管的食管纤维狭窄性(fibrostenotic)嗜酸性食管炎狭窄的反复内窥镜扩张用于治疗此类狭窄。
巴雷特氏病，也称为巴雷特食管，是一种其中具有由通常仅存在于结肠中的散布杯状细胞衬垫食管下段(从正常的复层扁平上皮到单层柱状上皮)的粘膜细胞的异常(化生)变化的状况。这种变化被认为是一种恶变前的状况，因为它与进一步转变为食管腺癌(一种经常致命的癌症)的高发病率有关。
用于治疗各种癌症、大结肠息肉和巴雷特食管的各种微创方法是世界范围内的做法。当患者宁愿避免外科手术时，各种微创方法比外科手术更受青睐。多项随机对照试验和中间分析已经证明了腹腔镜胃切除术、机器人辅助胃切除术、EMR(内窥镜粘膜切除术(endoscopic mucosal resection))和ESD(内窥镜亚粘膜解剖(endoscopic sub-mucosaldissection))在治疗各个阶段的癌症和巴雷特食管中的临床和肿瘤学安全性和有效性。EMR(内窥镜粘膜切除术)和ESD(内窥镜亚粘膜解剖)对早期浅表癌的治疗安全且有效，如食管癌、胆癌、胃癌、小肠癌、十二指肠癌、空肠癌、回肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、回肠结肠癌和胃肠癌。EMR和ESD对于治疗高分级的(high-graded)巴雷特食管来说是安全且有效的。腹腔镜胃切除术、机器人辅助胃切除术、EMR和ESD在临床和肿瘤学安全性方面是可行的程序；然而，在一些患者中注意到恶性肿瘤和难治性狭窄的复发。微创治疗后癌症的局部复发率在2-20％的范围内，这取决于癌症的类型和阶段以及随访时间。微创程序后的狭窄(strictures)或狭窄(stenoses)的发生率约为26％-70％。需要反复内窥镜球囊扩张来治疗难治性或复发性狭窄(strictures)或狭窄(stenoses)。
发明内容
在各种实施方案中，本发明提供球囊导管。球囊导管可以用于在非血管体腔中治疗狭窄和/或癌症、预防狭窄和/或癌症、或减少狭窄和/或癌症的复发。球囊导管包括伸长的球囊。球囊导管包括覆盖球囊的外表面的涂层。涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂。在一些实施方案中，球囊导管还包括长度控制机构，其在球囊处于收缩状态时使球囊拉伸和伸长。
在各种实施方案中，本发明提供处理在非血管体腔中的靶部位的方法。该方法可以是在非血管体腔中的靶部位治疗狭窄和/或癌症、预防狭窄和/或癌症、或减少狭窄和/或癌症的复发、或用于治疗BPH的方法。所述方法包括将球囊导管插入在非血管体腔中的靶部位。球囊导管包括伸长的球囊。球囊导管还包括覆盖球囊的外表面的涂层。涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂。所述方法包括在靶部位充胀(inflate)球囊以便在靶部位使涂层与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期。所述方法包括在充胀期后使球囊收缩(deflate)。该方法还包括从体腔中取出球囊导管。
在各种实施方案中，本发明提供癌症治疗诱发的非血管狭窄的治疗方法。所述方法包括将球囊导管插入在包括癌症治疗诱发的非血管狭窄的体腔中的靶部位，球囊导管包括伸长的球囊、和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂。所述方法包括在靶部位充胀球囊以便使涂层在癌症治疗诱发的非血管狭窄的位置与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期。所述方法包括在充胀期后使球囊收缩。所述方法包括从体腔中取出球囊导管。在一些实施方案中，癌症治疗是辐射治疗。在一些实施方案中，该狭窄是尿道狭窄、输尿管狭窄、食管狭窄、窦狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、膀胱颈狭窄、或胆道狭窄。在一些实施方案中，癌症治疗是前列腺的辐射治疗，其中该狭窄是膀胱颈狭窄。在一些实施方案中，所述方法包括使用观察仪器，其可视化将药物涂层球囊导管插入和放置在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服(yielding)、在球囊收缩后在靶部位的壁上的被释放的药物、或其任何组合。该方法可以包括通过观察仪器用水或盐水溶液冲洗靶部位，然后将球囊导管插入狭窄或靶部位。
在各种实施方案中，本发明提供降低癌症治疗诱发的非血管狭窄的发生或预防癌症治疗诱发的非血管狭窄，或降低或预防癌复发的方法。所述方法包括将球囊导管插入体腔中的靶部位，其中靶部位在、最接近于、近接于、或远离于所进行的癌症治疗的位置，球囊导管包括伸长的球囊、和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂。所述方法包括在靶部位充胀球囊以便在靶部位使涂层与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期。所述方法包括在充胀期后使球囊收缩。所述方法包括从体腔中取出球囊导管。在一些实施方案中，所述方法进一步包括在、最接近于、近接于、或远离于靶部位进行体腔的癌症治疗，然后将球囊导管插入靶部位。在一些实施方案中，癌症治疗诱发的非血管狭窄存在于靶部位，并且所述方法进一步包括在靶部位进行狭窄切开术，然后将球囊导管插入靶部位。在一些实施方案中，狭窄切开术包括针刀电切术(needle knife electroincision)、外阴切开术、尿道切开术、直视尿道内切开术(direct vision internal urethrotomy,DVIU)、内窥镜粘膜切除术(endoscopic mucosalresection,EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(endoscopic sub-mucosal dissection,ESD)。在一些实施方案中，癌症治疗是辐射治疗。在一些实施方案中，其中该狭窄是尿道狭窄、输尿管狭窄、食管狭窄、窦狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、膀胱颈狭窄、或胆道狭窄。在一些实施方案中，其中癌症治疗是前列腺的辐射治疗，其中该狭窄是膀胱颈狭窄。在一些实施方案中，所述方法包括使用观察仪器，其可视化将药物涂层球囊导管插入和在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服、在球囊收缩后在靶部位的壁上的被释放的药物、或其任何组合。该方法可以包括通过观察仪器用水或盐水溶液冲洗靶部位，然后将球囊导管插入狭窄或靶部位。
在各种实施方案中，本发明提供外科手术吻合诱发的非血管狭窄的治疗方法。所述方法包括将球囊导管插入在包括外科手术吻合诱发的非血管狭窄的体腔中的靶部位，球囊导管包括伸长的球囊、和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂。所述方法包括在靶部位充胀球囊以便使涂层在外科手术吻合诱发的非血管狭窄的位置与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期。所述方法包括在充胀期后使球囊收缩。所述方法包括从体腔中取出球囊导管。在一些实施方案中，该狭窄是纤维化狭窄。在一些实施方案中，该狭窄是食管狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、结直肠狭窄、胃旁路术造成的狭窄、回肠结肠狭窄、胃肠狭窄、尿道狭窄、输尿管狭窄、J-陷凹狭窄、或膀胱颈狭窄。在一些实施方案中，所述方法包括使用观察仪器，其可视化将药物涂层球囊导管插入和放置在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服、在球囊收缩后在靶部位的壁上的被释放的药物、或其任何组合。该方法可以包括通过观察仪器用水或盐水溶液冲洗靶部位，然后将球囊导管插入狭窄或靶部位。
在各种实施方案中，本发明提供降低外科手术吻合诱发的非血管狭窄的发生或预防外科手术吻合诱发的非血管狭窄的方法。所述方法包括将球囊导管插入在体腔中的靶部位，其中靶部位是在所进行的外科手术吻合的位置，球囊导管包括伸长的球囊、和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂。所述方法包括在靶部位充胀球囊以便在靶部位使涂层与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期。所述方法包括在充胀期后使球囊收缩。所述方法包括从体腔中取出球囊导管。在一些实施方案中，所述方法进一步包括在靶部位进行形成外科手术吻合，然后将球囊导管插入靶部位。在一些实施方案中，外科手术吻合诱发的非血管狭窄存在于靶部位，并且所述方法进一步包括在靶部位进行狭窄切开术，然后将球囊导管插入靶部位。在一些实施方案中，狭窄切开术包括针刀电切术、外阴切开术、尿道切开术、直视尿道内切开术(DVIU)、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)。在一些实施方案中，该狭窄是纤维化狭窄。在一些实施方案中，该狭窄是食管狭窄、胆狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、结直肠狭窄、胃旁路术造成的狭窄、回肠结肠狭窄、胃肠狭窄、尿道狭窄、输尿管狭窄、J-陷凹狭窄、或膀胱颈狭窄。在一些实施方案中，所述方法包括使用观察仪器，其可视化将药物涂层球囊导管插入和放置在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服、在球囊收缩后在靶部位的壁上的被释放的药物、或其任何组合。该方法可以包括通过观察仪器用水或盐水溶液冲洗靶部位，然后将球囊导管插入狭窄或靶部位。
在各种实施方案中，本发明提供炎性疾病诱发的非血管狭窄的治疗方法。所述方法包括将球囊导管插入在包括炎性疾病诱发的非血管狭窄的体腔中的靶部位，球囊导管包括伸长的球囊、和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂。所述方法包括在靶部位充胀球囊以便使涂层在炎性疾病诱发的非血管狭窄的位置与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期。所述方法包括在充胀期后使球囊收缩。所述方法包括从体腔中取出球囊导管。在一些实施方案中，炎性疾病是克罗恩病。在一些实施方案中，炎性疾病是溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，该狭窄是小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、结直肠狭窄、回肠结肠狭窄、或胃肠狭窄。在一些实施方案中，所述方法包括使用观察仪器，其可视化将药物涂层球囊导管插入和放置在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服、在球囊收缩后在靶部位的壁上的被释放的药物、或其任何组合。该方法可以包括通过观察仪器用水或盐水溶液冲洗靶部位，然后将球囊导管插入狭窄或靶部位。
在各种实施方案中，本发明提供降低炎性疾病治疗诱发的非血管狭窄的发生或预防炎性疾病治疗诱发的非血管狭窄的方法。所述方法包括将球囊导管插入在体腔中的靶部位，其中靶部位是在所进行的炎性疾病治疗的位置，球囊导管包括伸长的球囊、和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂。所述方法包括在靶部位充胀球囊以便在靶部位使涂层与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期。所述方法包括在充胀期后使球囊收缩。所述方法包括从体腔中取出球囊导管。在一些实施方案中，所述方法进一步包括在靶部位进行炎性疾病治疗，然后将球囊导管插入靶部位。在一些实施方案中，炎性疾病治疗诱发的狭窄存在于靶部位，并且所述方法进一步包括在靶部位进行狭窄切开术，然后将球囊导管插入靶部位。在一些实施方案中，狭窄切开术(strictrotomy)包括针刀电切术、或内窥镜粘膜切除术(EMR)。在一些实施方案中，炎性疾病是克罗恩病。在一些实施方案中，炎性疾病是溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，该狭窄是小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、结直肠狭窄、回肠结肠狭窄、或胃肠狭窄。在一些实施方案中，所述方法包括使用观察仪器，其可视化将药物涂层球囊导管插入和放置在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服、在球囊收缩后在靶部位的壁上的被释放的药物、或其任何组合。该方法可以包括通过观察仪器用水或盐水溶液冲洗靶部位，然后将球囊导管插入狭窄或靶部位。
在各种实施方案中，本发明提供胃切除术诱发的非血管狭窄的治疗方法。所述方法包括将球囊导管插入在包括胃切除术诱发的非血管狭窄的体腔中的靶部位，球囊导管包括伸长的球囊、和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂。所述方法包括在靶部位充胀球囊以便使涂层在胃切除术诱发的非血管狭窄的位置与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期。所述方法包括在充胀期后使球囊收缩。所述方法包括从体腔中取出球囊导管。在一些实施方案中，所述方法包括使用观察仪器，其可视化将药物涂层球囊导管插入和放置在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服、在球囊收缩后在靶部位的壁上的被释放的药物、或其任何组合。该方法可以包括通过观察仪器用水或盐水溶液冲洗靶部位，然后将球囊导管插入狭窄或靶部位。
在各种实施方案中，本发明提供降低胃切除术诱发的非血管狭窄的发生或预防胃切除术诱发的非血管狭窄的方法。所述方法包括将球囊导管插入在体腔中的靶部位，其中靶部位是在所进行的胃切除术的位置，球囊导管包括伸长的球囊、和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂。所述方法包括在靶部位充胀球囊以便在靶部位使涂层与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期。所述方法包括在充胀期后使球囊收缩。所述方法包括从体腔中取出球囊导管。在一些实施方案中，所述方法进一步包括在靶部位进行胃切除术，然后将球囊导管插入靶部位。在一些实施方案中，胃切除术诱发的非血管狭窄存在于靶部位，并且所述方法进一步包括在靶部位进行狭窄切开术，然后将球囊导管插入靶部位。在一些实施方案中，所述方法包括使用观察仪器，其可视化将药物涂层球囊导管插入和放置在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服、在球囊收缩后在靶部位的壁上的被释放的药物、或其任何组合。该方法可以包括通过观察仪器用水或盐水溶液冲洗靶部位，然后将球囊导管插入狭窄或靶部位。
在各种实施方案中，本发明提供针刀电切术、外阴切开术、尿道切开术、直视尿道内切开术(DVIU)、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)诱发的非血管狭窄的治疗方法。所述方法包括将球囊导管插入在包括针刀电切术、外阴切开术、尿道切开术、直视尿道内切开术(DVIU)、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)诱发的非血管狭窄的体腔中的靶部位，球囊导管包括伸长的球囊、和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂。所述方法包括在靶部位充胀球囊以便使涂层在针刀电切术-、尿道切开术-、直视尿道内切开术(DVIU)-、EMR(内窥镜粘膜切除术)-、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)-诱发的非血管狭窄的位置与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期。所述方法包括在充胀期后使球囊收缩。所述方法包括从体腔中取出球囊导管。在一些实施方案中，电切术(electroincision)、外阴切开术、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)是用于食管癌、胆癌、胃癌、小肠癌、十二指肠癌、空肠癌、回肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、回肠结肠癌、或胃肠癌的治疗。在一些实施方案中，电切术、外阴切开术、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)是用于从结肠中取出息肉的治疗，其中狭窄是结肠狭窄。在一些实施方案中，电切术、外阴切开术、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)是用于巴雷特食管的治疗并且其中狭窄是食管狭窄。在一些实施方案中，狭窄是食管狭窄、胆狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、结直肠狭窄、回肠结肠狭窄、或胃肠狭窄。在一些实施方案中，所述方法包括使用观察仪器，其可视化将药物涂层球囊导管插入和放置在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服、在球囊收缩后在靶部位的壁上的被释放的药物、或其任何组合。该方法可以包括通过观察仪器用水或盐水溶液冲洗靶部位，然后将球囊导管插入狭窄或靶部位。
在各种实施方案中，本发明提供降低针刀电切术、外阴切开术、尿道切开术、直视尿道内切开术(DVIU)、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)诱发的非血管狭窄的发生或预防针刀电切术、外阴切开术、尿道切开术、直视尿道内切开术(DVIU)、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)诱发的非血管狭窄的方法。所述方法包括将球囊导管插入在体腔中的靶部位(例如被切除的位置)，其中靶部位是在所进行的针刀电切术、外阴切开术、尿道切开术、DVIU、EMR、或ESD的位置，球囊导管包括伸长的球囊、和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂。所述方法包括在靶部位充胀球囊以便在靶部位使涂层与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期。所述方法包括在充胀期后使球囊收缩。所述方法包括从体腔中取出球囊导管。在一些实施方案中，所述方法进一步包括在靶部位进行针刀电切术、外阴切开术、尿道切开术、DVIU、EMR、或ESD，然后将球囊导管插入靶部位。在一些实施方案中，靶部位包括针刀电切术、外阴切开术、尿道切开术、直视尿道内切开术(DVIU)、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)诱发的非血管狭窄，并且所述方法进一步包括在靶部位进行狭窄切开术，然后将球囊导管插入靶部位。在一些实施方案中，电切术、外阴切开术、尿道切开术、直视尿道内切开术(DVIU)、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)是用于食管癌、胆癌、胃癌、小肠癌、十二指肠癌、空肠癌、回肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、回肠结肠癌、或胃肠癌的治疗。在一些实施方案中，电切术、外阴切开术、尿道切开术、直视尿道内切开术(DVIU)、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)是用于巴雷特食管的治疗并且其中被切除的位置是食管狭窄。在一些实施方案中，靶部位或被切除的位置是食管位置、胆位置、小肠位置、十二指肠位置、空肠位置、回肠位置、结肠位置、直肠位置、结肠直肠位置、回肠结肠位置、或胃肠位置。在一些实施方案中，所述方法包括使用观察仪器，其可视化将药物涂层球囊导管插入和放置在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服、在球囊收缩后在靶部位的壁上的被释放的药物、或其任何组合。该方法可以包括通过观察仪器用水或盐水溶液冲洗靶部位，然后将球囊导管插入狭窄或靶部位。
在各种实施方案中，本发明提供膀胱颈狭窄的治疗方法。所述方法包括将球囊导管插入在包括膀胱颈狭窄的体腔中的靶部位，球囊导管包括伸长的球囊、和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂。所述方法包括在靶部位充胀球囊以便使涂层在膀胱颈狭窄的位置与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期。所述方法包括在充胀期后使球囊收缩。所述方法包括从体腔中取出球囊导管。在一些实施方案中，膀胱颈狭窄是纤维化的。在一些实施方案中，所述方法包括使用观察仪器，其可视化将药物涂层球囊导管插入和放置在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服、在球囊收缩后在靶部位的壁上的被释放的药物、或其任何组合。该方法可以包括通过观察仪器用水或盐水溶液冲洗靶部位，然后将球囊导管插入狭窄或靶部位。
在各种实施方案中，本发明提供降低前列腺癌治疗或狭窄切开术诱发的膀胱颈狭窄的发生或预防前列腺癌治疗-或狭窄切开术诱发的膀胱颈狭窄的方法。所述方法包括将球囊导管插入在体腔中的靶部位，其中靶部位是在膀胱颈中并且在、最接近于、近接于、或远离于前列腺癌治疗或狭窄切开术的位置，球囊导管包括伸长的球囊、和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂。所述方法包括在靶部位充胀球囊以便在靶部位使涂层与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期。所述方法包括在充胀期后使球囊收缩。所述方法包括从体腔中取出球囊导管。在一些实施方案中，所述方法进一步包括进行前列腺癌治疗或狭窄切开术，然后将球囊导管插入靶部位。在一些实施方案中，狭窄切开术包括针刀电切术，外阴切开术，尿道切开术，直视尿道内切开术(DVIU)，内窥镜粘膜切除术(EMR)，或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)。在一些实施方案中，靶部位包括前列腺癌治疗或狭窄切开术诱发的膀胱颈狭窄，并且所述方法进一步包括进行狭窄切开术，然后将球囊导管插入靶部位。在一些实施方案中，前列腺癌治疗包括根治性前列腺切除术(RP)、辐射疗法、冷冻疗法、或高强度聚焦超声(HIFU)。在一些实施方案中，膀胱颈狭窄是纤维化的。在一些实施方案中，所述方法包括使用观察仪器，其可视化将药物涂层球囊导管插入和放置在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服、在球囊收缩后在靶部位的壁上的被释放的药物、或其任何组合。该方法可以包括通过观察仪器用水或盐水溶液冲洗靶部位，然后将球囊导管插入狭窄或靶部位。
在各种实施方案中，本发明提供嗜酸性食管炎(eosinophilic esophagitis)的食管纤维狭窄性(fibrostenotic)狭窄的治疗方法。所述方法包括将球囊导管插入在包括嗜酸性食管炎的食管纤维狭窄性狭窄的体腔中的靶部位，球囊导管包括伸长的球囊、和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂。所述方法包括在靶部位充胀球囊以便使涂层在嗜酸性食管炎的食管纤维狭窄性狭窄的位置与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期。所述方法包括在充胀期后使球囊收缩。所述方法包括从体腔中取出球囊导管。在一些实施方案中，所述方法包括使用观察仪器，其可视化将药物涂层球囊导管插入和放置在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服、在球囊收缩后在靶部位的壁上的被释放的药物、或其任何组合。该方法可以包括通过观察仪器用水或盐水溶液冲洗靶部位，然后将球囊导管插入狭窄或靶部位。
在各种实施方案中，本发明提供弛缓不能的治疗方法。所述方法包括将球囊导管插入在包括食道下端括约肌的体腔中的靶部位，球囊导管包括伸长的球囊、和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂。所述方法包括在靶部位充胀球囊以便使涂层在食道下端括约肌的位置与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期。所述方法包括在充胀期后使球囊收缩。所述方法包括从体腔中取出球囊导管。在一些实施方案中，所述方法包括使用观察仪器，其可视化将药物涂层球囊导管插入和放置在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服、在球囊收缩后在靶部位的壁上的被释放的药物、或其任何组合。该方法可以包括通过观察仪器用水或盐水溶液冲洗靶部位，然后将球囊导管插入狭窄或靶部位。
在各种实施方案中，本发明提供良性前列腺增生(BPH)的治疗方法。所述方法包括将球囊导管插入在体腔(即前列腺尿道)中的靶部位。球囊导管包括伸长的球囊。球囊导管还包括覆盖球囊的外表面的涂层。涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂。所述方法包括在靶部位充胀球囊以便使涂层在前列腺尿道的位置与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期。所述方法包括在充胀期后使球囊收缩。所述方法包括从体腔中取出球囊导管。
在各种实施方案中，本发明提供尿道狭窄的治疗方法，所述尿道狭窄是外伤诱发的狭窄、特发性狭窄、和/或医原性狭窄。所述方法包括将球囊导管插入在包括尿道狭窄的体腔中的靶部位。球囊导管包括伸长的球囊。球囊导管还包括覆盖球囊的外表面的涂层。涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂。所述方法包括在靶部位充胀球囊以便在靶部位使涂层与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期。所述方法包括在充胀期后使球囊收缩。该方法还包括从体腔中取出球囊导管。
在各种实施方案中，本发明提供处理在非血管体腔中的靶部位的方法。所述方法包括将未涂布的球囊导管插入非血管体腔至靶部位。所述方法包括在靶部位充胀未涂布的球囊导管以便在靶部位与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期。所述方法包括在充胀期后使未涂布的球囊收缩。所述方法包括从体腔中取出未涂布的球囊导管。所述方法包括用水或盐水冲洗靶部位。所述方法包括将球囊导管插入靶部位。球囊导管包括伸长的球囊、和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂。所述方法包括在靶部位充胀球囊以便在靶部位使涂层与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期。所述方法包括在充胀期后使球囊收缩。所述方法包括从体腔中取出球囊导管。所述方法还包括在包括靶部位的体腔中使用观察仪器，以便可视化将药物涂布的球囊导管插入至靶部位、在靶部位药物涂布的球囊的充胀、在靶部位药物涂布的球囊的收缩、或其组合。
在各种实施方案中，本发明提供处理在非血管体腔中的靶部位的方法。所述方法包括在靶部位上进行针刀电切术、外阴切开术、尿道切开术、直视尿道内切开术(DVIU)、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)。所述方法包括用水或盐水冲洗靶部位。所述方法包括将球囊导管插入在非血管体腔中的靶部位。球囊导管包括伸长的球囊、和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂。所述方法包括在靶部位充胀球囊以便在靶部位使涂层与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期。所述方法包括在充胀期后使球囊收缩。所述方法包括从体腔中取出球囊导管。所述方法还包括在包括靶部位的体腔中使用观察仪器，以便可视化将药物涂布的球囊导管插入至靶部位、在靶部位药物涂布的球囊的充胀、在靶部位药物涂布的球囊的收缩、或其组合。
本发明的各种实施方案提供治疗良性前列腺增生(BPH)的方法。所述方法包括将包括预扩张球囊导管的第一鞘插入尿道，预扩张球囊导管包括预扩张球囊。所述方法包括从尿道中取出第一鞘，而将预扩张导管留在尿道中。所述方法包括将膀胱镜插入尿道。所述方法包括使用膀胱镜以便可视化预扩张球囊在前列腺尿道中的放置。所述方法包括充胀预扩张球囊以便用预扩张球囊扩张前列腺尿道而形成前列腺尿道的初始接合处切开(initial commissurotomy)。所述方法包括收缩预扩张球囊。所述方法包括使用膀胱镜以便检验预扩张球囊已经产生初始接合处切开。所述方法包括从尿道取出膀胱镜。所述方法包括将第一鞘重新插入预扩张球囊导管上方的尿道。所述方法包括将预扩张球囊拉入第一鞘。所述方法包括从尿道取出包括预扩张球囊导管的第一鞘。所述方法包括将包括药物涂布的球囊导管的第二鞘插入尿道，药物涂布的球囊导管包括药物涂布的球囊，药物涂布的球囊包括覆盖其外表面的涂层，涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂。所述方法包括从尿道取出第二鞘，而将药物涂布的球囊导管留在尿道中。所述方法包括将膀胱镜插入尿道。所述方法包括使用膀胱镜以便可视化药物涂布的球囊在前列腺尿道中的放置。所述方法包括充胀药物涂布的球囊以便使涂层与前列腺尿道接触。所述方法包括从尿道取出膀胱镜。所述方法包括保持药物涂布的球囊在充胀状态中达至少5分钟。所述方法包括收缩药物涂布的球囊。所述方法包括将第二鞘重新插入药物涂布的球囊导管上方的尿道。所述方法包括将药物涂布的球囊拉入第二鞘。所述方法还包括从尿道取出包括药物涂布的球囊导管的第二鞘。
在各种实施方案中，本发明提供治疗良性前列腺增生(BPH)的方法。所述方法包括将第一鞘插入尿道。在一个实施方案中，第一鞘包含光学器件以便允许在插入期间对于适当放置的可视化。在另一个实施方案中，第一鞘具有紧塞具(obturator)以便促进插入。所述方法包括将包括预扩张球囊的预扩张球囊导管插入第一鞘，直到预扩张球囊是在前列腺尿道中并且然后取出第一鞘。可以使用导丝(guidewire)以便促进鞘跟踪。所述方法包括取出第一鞘。所述方法包括与预扩张球囊导管并排地将膀胱镜插入尿道。所述方法包括使用膀胱镜以便可视化预扩张球囊在前列腺尿道中的放置。所述方法包括充胀预扩张球囊以便用预扩张球囊扩张前列腺尿道而形成前列腺尿道的初始接合处切开。所述方法包括收缩预扩张球囊。所述方法包括使用膀胱镜以便检验预扩张球囊已经产生初始接合处切开。所述方法包括从尿道取出膀胱镜。所述方法包括在预扩张球囊上方重新插入第一鞘，并且将预扩张球囊拉入第一鞘。
所述方法包括或者从第一鞘取出预扩张球囊，而将第一鞘留在原位，其中第一鞘是第二鞘；或者从尿道取出预扩张球囊和第一鞘，并且将包含膀胱镜或紧塞具的第二鞘插入尿道(例如其中第二鞘与第一鞘相同或不同)。如果使用第二鞘，所述方法包括在适当地安置第二鞘后，取出膀胱镜或紧塞具。可以使用导丝以便促进鞘跟踪。所述方法包括将药物涂布的球囊导管插入第二鞘，药物涂布的球囊导管包括药物涂布的球囊，药物涂布的球囊包括覆盖其外表面的涂层，涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂。所述方法包括从尿道取出第二鞘。所述方法包括与药物涂布的球囊导管并排地将膀胱镜插入尿道。所述方法包括使用膀胱镜以便可视化药物涂布的球囊在前列腺尿道中的放置。所述方法包括充胀药物涂布的球囊以便使涂层与前列腺尿道接触。所述方法包括从尿道取出膀胱镜。所述方法包括保持药物涂布的球囊在充胀状态中达至少5分钟。所述方法包括收缩药物涂布的球囊。所述方法包括在药物涂布的球囊上方插入第二鞘，并且将药物涂布的球囊拉入第二鞘。所述方法包括从尿道取出包括药物涂布的球囊导管的第二鞘。
在各种实施方案中，本发明提供一种治疗辐射诱导的狭窄的方法。所述方法包括任选地用具有比球囊导管的公称直径小的公称直径的预扩张球囊预扩张辐射诱导的狭窄，或对辐射诱导的狭窄进行狭窄切开术。所述方法包括任选用水、盐水溶液或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗辐射诱导的狭窄。所述方法包括将球囊导管插入在辐射狭窄中的靶部位。球囊导管包括球囊、和覆盖球囊的外表面的涂层。涂层包括至少一种水溶性添加剂和治疗剂，其中初始载药量为1-6微克的治疗剂每平方毫米的球囊。治疗剂选自紫杉醇、紫杉酚、多西他赛、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、他克莫司、依维莫司、mTOR抑制剂、或它们的类似物、和其组合。水溶性添加剂选自N-乙酰葡糖胺、N-辛基-D-葡糖酰胺、N-壬酰基-N-甲基葡萄糖胺(glycamine)、N-辛酰基-N-甲基谷氨酰胺、C6-神经酰胺、二氢-C6-神经酰胺、神经鞘苷(cerabroside)、鞘磷脂、半乳神经鞘苷(galaclocerebrosides)、乳糖神经鞘苷(lactocerebrosides)、N-乙酰基-D-鞘氨醇、N-己酰基-D-鞘氨醇、N-辛酰基(octonoyl)-D-鞘氨醇、N-月桂酰基-D-鞘氨醇、N-棕榈酰基-D-鞘氨醇、N-油酰基-D-鞘氨醇、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG8辛酸酯、PEG癸酸酯(caprate)、PEG己酸酯(caproate)、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单己酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、一癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯(monopalmitolein)、油酸单甘油酯、肌酸、肌酸酐、胍基丁胺、瓜氨酸、胍、三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴甜、次黄嘌呤、可可碱、茶碱、腺嘌呤、尿嘧啶、尿苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胸苷、黄嘌呤、黄苷、黄苷一磷酸、咖啡因、尿囊素、(2-羟基乙基)脲、N,N'-双(羟甲基)脲、季戊四醇乙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物、甘油乙氧基化物、甘油丙氧基化物、三羟甲基丙烷乙氧基化物、季戊四醇、二季戊四醇、冠醚、18-冠-6、15-冠-5、12-冠-4、和其组合。涂层中的治疗剂的重量与涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量的比值为约0.05-20。所述方法包括充胀球囊直到使涂层在靶部位接触辐射诱导的狭窄的壁并且球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期。所述方法包括在充胀期后使球囊收缩，其中充胀期为0.1分钟至10分钟。所述方法包括从辐射诱导的狭窄中取出球囊导管。所述方法包括任选地使用观察仪器，其可视化将药物涂层球囊导管插入和放置在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服、在球囊收缩后在靶部位的壁上的被释放的药物、或其任何组合。在治疗的位置的拉伸比是约1.0至约40。辐射诱导的狭窄包括尿道狭窄、输尿管狭窄、食管狭窄、窦狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、或胆道狭窄。
在各种实施方案中，在球囊导管上的药物涂层能够预防或降低在治疗位置的狭窄的发生，能够预防或降低在治疗位置的癌症或恶性肿瘤的发生，能够治疗BPH，或其组合。
附图说明
附图通过示例而非限制的方式概括地示出了本发明的各种实施方案。
图1A示出了根据各种实施方案的具有一个颈区段的球囊导管。
图1B示出了根据各种实施方案的具有两个颈区段的球囊导管。
图1C示出了根据各种实施方案的具有三个颈区段的球囊导管。
图2示出了根据各种实施方案的包括导管轴、导管尖和Tuohy Borst适配器的双颈药物涂布的球囊导管(球囊导管包括固定丝(fixed wire)、整体交换式(over-the-wire)、和快速交换球囊导管，细节未在图2中示出)，根据各种实施方案。
图3是根据本发明的球囊导管的实施方案的透视图(球囊导管包括固定丝、整体交换式、和快速交换球囊导管，细节未在图3中示出)，根据各种实施方案。
图4A-4C是沿线A-A截取的图3的球囊导管的远端部分的不同实施方案的横剖面图，示出了根据各种实施方案的示例性涂层。
图5A-5D示出了根据各种实施方案的包括伸长的刚性构件的球囊导管。
图6示出了根据各种实施方案的作为弹簧的伸长的刚性构件。
图7A-7C示出了根据各种实施方案的具有一个颈区段的球囊的整体交换式导管。
具体实施方式
现在将详细参考所公开主题的某些实施方案，其实例在附图中部分地示出。虽然将结合所列举的权利要求描述所公开的主题，但应当理解，所例证的主题并非旨在将权利要求限制为所公开的主题。
在本文件通篇，以范围形式表示的值应该以灵活的方式来解释，其不仅包括作为范围界限所明确记载的数值，而且包括该范围内包括的所有单个数值或子范围，就如同是每一个数值和子范围都明确记载一样。例如，范围“约0.1％至约5％”或“约0.1％至5％”应该解释为不仅包括约0.1％至约5％，而且包括指定范围内的单个值(例如1％，2％，3％，和4％)和子范围(例如0.1％至0.5％，1.1％至2.2％，3.3％至4.4％)。除非另有说明，否则表述“约X至Y”的意义与“约X至约Y”相同。同样，除非另有说明，否则表述“约X、Y、或约Z”的意义与“约X、约Y、或约Z”相同。
在本文件中，除非上下文明确另有规定，否则术语“一个”、“一种”或“所述”用于包括一个或多个。除非另有说明，否则术语“或”用于指代非排他性的“或”。表述“A和B中的至少一个”的意义与“A，B，或A和B”相同。而且，应该理解，本文使用的措辞或术语，并且在没有相反限定的情况下，均仅针对描述的目的，而无限制作用。各小节标题的任何使用意在有助于阅读文件而不应理解为限制；与小节标题相关的信息可以出现在该特定小节之内或之外。
在本文中所述的方法中，除非明确记载时间顺序或操作顺序，否则在不背离本发明的原理的情况下，可以按任何顺序进行行为。此外，可以同时进行指定行为，除非明确的权利要求语言记载它们分开地进行。例如，执行X的请求保护的行为和执行Y的请求保护的行为可以在单一操作内同时进行，并且所得方法将落入请求保护的方法的文字范围内。
本文使用的术语“约”可以允许在某值或范围内一定程度的变化性，例如，指定值或范围的指定界限的10％内、5％内、或1％内，并且包括精确指定的值或范围。
本文使用的术语“基本上”是指大多数、或主要地，如至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、99.99％、或至少约99.999％或更多，或100％。
本发明的各种实施方案的一个方面是将治疗剂如紫杉醇、紫杉酚、多西他赛、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、他克莫司、依维莫司、mTOR抑制剂、或它们的类似物递送到体腔的壁以便治疗或预防变窄(narrowing)或狭窄(stricture)。这些药物可以被认为是抗炎或抗增殖药物。狭窄可以在血管腔(例如冠状动脉或外周动脉中的血管狭窄)或狭窄可以在非血管腔中。药物可以是水不溶性药物。
各种脂肪酸和C8-C12脂肪酸的甘油单酯的抗菌性能已经被研究许多年。研究已经证实脂肪酸和甘油单酯两者都可以抑制许多类型的细菌和病毒的生长。本发明的涂层制剂可以包括各种脂肪酸和C8-C12脂肪酸的甘油单酯，例如辛酸、单辛酸甘油酯(monocaprilin)、癸酸、单癸酸甘油酯、月桂酸和单月桂酸甘油酯，作为用于治疗各种疾病的添加剂之一。
非血管体腔狭窄、和相关的非血管疾病，如良性前列腺增生(BPH)、尿道狭窄、输尿管狭窄、前列腺癌、食管狭窄、弛缓不能狭窄、支架中的狭窄、胆道狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、结直肠狭窄、胃旁路术后的狭窄、回肠结肠狭窄、胃肠狭窄、J-陷凹狭窄、膀胱颈狭窄(狭窄(stenosis))、纤维狭窄性嗜酸性食管炎狭窄、克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)诱发的狭窄、辐射诱导的狭窄、内窥镜切除术(EMR和ESD)诱发的狭窄、外科手术有关的吻合狭窄、弛缓不能狭窄、胃切除术诱发的狭窄、和哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的原因，可以包括癌症，由病原体如细菌和病毒造成的感染和炎症，辐射疗法，腹腔镜胃切除术，机器人辅助的胃切除术，EMR(内窥镜粘膜切除术)，ESD(内窥镜亚粘膜解剖)，外科手术形成的吻合，或炎性疾病。本发明的各种实施方案提供向狭窄处递送包含药物和添加剂的涂层制剂，这些药物和添加剂具有杀死和抑制细菌和病毒的特性。
本发明提供治疗体腔狭窄以具有长期和持久效果的新方法。新方法开腔并预防、减少或最小化再狭窄和复发性狭窄。该方法包括递送治疗剂如抗炎和抗增殖药物(例如紫杉醇、紫杉酚、多西他赛、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、他克莫司、依维莫司、mTOR抑制剂、或它们的类似物)和一种或多种水溶性添加剂至靶组织。
本发明的实施方案提供一种医疗装置涂层制剂，其包括用于治疗非血管体腔中的狭窄的药物和增强药物吸收到体腔组织中的添加剂。添加剂可以具有抗菌和抗病毒性能。球囊导管包括覆盖球囊外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的抗增殖治疗剂。
通过例如用包含治疗剂和添加剂的层涂布球囊导管的外表面，可用于解决与在药物涂层中使用一种或多种治疗剂相关的问题。例如，添加剂可以具有亲水部分和药物亲合部分。药物亲合部分可以是疏水部分和/或可以通过氢键和/或范德华相互作用对治疗剂具有亲合性。令人惊讶的是，根据本发明的实施方案的包括亲水部分和药物亲合部分的添加剂与抗增殖治疗剂组合，在不使用油和脂质的情况下在医疗装置上形成有效的药物递送涂层，从而避免了传统油基涂层制剂的脂解依赖性和其它缺点。此外，根据本发明的实施方案的添加剂有利于快速药物洗脱和药物进入疾病位置的组织的优异渗透。因此，根据本发明的实施方案的涂层提供抗增殖治疗剂在非血管病变组织或非血管体腔中吸收的提高的速率和/或程度。在本发明的实施方案中，经涂覆的装置在小于10分钟、小于2分钟的非常短暂的部署时间内将抗增殖治疗剂递送至非血管组织，并减少非血管体腔狭窄的再次变窄和再次发生。
本发明的各种实施方案涉及用于将治疗剂递送至血管或非血管体腔的狭窄的医疗装置，该装置包括覆盖医疗装置的外表面的层。装置包括球囊导管，固定丝球囊导管，整体交换式球囊导管，快速交换球囊导管，灌注球囊导管，间隔双球囊，切割球囊导管，划线球囊导管，或灌输导管(例如远端穿孔药物灌输管，穿孔球囊，间隔双球囊，多孔球囊，或滴落球囊(weeping balloon))中的一个。球囊导管包括伸长的球囊，其具有变窄直径的中间部分。球囊导管包括至少一个在球囊上的颈区段，其包括比主直径小的直径，至少一个颈区段将球囊分为至少两个主区段，各自具有等于主直径或不同于主直径的直径。在一些实施方案中，球囊导管包括没有颈区段的圆柱形球囊。此外，非血管腔或非血管狭窄包括食管、气道、窦、气管、结肠、胆道、胃、小肠、十二指肠、空肠、回肠、直肠、大肠、泌尿道、前列腺、尿道、输尿管和其它非血管腔中的一个。血管腔包括动脉、静脉或任何带有血液的腔。非血管腔包括那些没有血液的腔。球囊导管轴和球囊材料可由聚醚-酰胺嵌段共聚物、聚酰胺、尼龙、聚对苯二甲酸乙二醇酯或其组合构成。球囊导管轴可以包括刚性材料如不锈钢、聚碳酸酯、钛、聚醚醚酮(PEEK)、任何其它刚性生物相容材料，或其组合。
在一些实施方案中，添加剂是表面活性剂和化合物中的至少一种。覆盖医疗装置的外部的涂层可以包括一种或多种水溶性添加剂。覆盖医疗装置的外部的涂层可以包括一种或多种水溶性添加剂(例如水溶性第一添加剂、水溶性第二添加剂和水溶性第三添加剂)。
医疗装置可以进一步包括二甲亚砜溶剂层，其中二甲亚砜溶剂层覆盖医疗装置的外表面。
该装置能够在约0.1至10分钟内释放治疗剂和添加剂并将治疗剂递送至组织。当球囊充胀到公称直径时测量，该层中治疗剂的浓度可以为1至20μg/mm2。该层中治疗剂的浓度可以为2至10μg/mm2。
在一些实施方案中，添加剂可增强治疗剂从球囊的释放。添加剂可以增强治疗剂在组织中的渗透和吸收。添加剂可以具有至少1mg/mL的水和乙醇溶解度并且治疗剂可以是水不溶性的。
覆盖在医疗装置外表面的层可以包括治疗剂和至少两种添加剂，其中每种添加剂包括亲水部分和药物亲合部分，其中药物亲合部分是疏水部分、通过氢键对治疗剂具有亲合性的部分、以及通过范德华相互作用对治疗剂具有亲合性的部分的至少一种，并且其中每种添加剂溶于极性有机溶剂并溶于水。在该实施方案的一方面，极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲乙酮、二甲亚砜、乙腈、乙酸乙酯和氯仿以及这些极性有机溶剂与水的混合物。在这个实施方案的另一方面，该装置进一步包括顶层，以减少药物在通过身体运输到靶组织期间的损失，所述顶层覆盖将医疗装置的外表面覆盖的层的表面。
在一些实施方案中，添加剂降低了治疗剂的晶体尺寸和颗粒数量，并且其中添加剂是水溶性的，而治疗剂不是水溶性的。添加剂可以具有酸、酯、醚或醇的脂肪链，其中脂肪链可以直接插入组织的脂质膜结构中。添加剂可以渗透入并重新排列组织的脂质膜结构。添加剂可以具有一个或多个通过氢键合和/或范德华相互作用对药物具有亲合性的官能团。在一些实施方案中，添加剂可以是表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中所述化合物具有50-750g/mol(例如50g/mol或更高，或小于、等于或大于75g/mol、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725g/mol，或750g/mol或更小)的分子量。该化合物可具有多于四个羟基。在一些实施方案中，具有多于四个羟基的化合物具有120℃或更低的熔点，并且化合物是醇或酯。在一些实施方案中，治疗剂不是水溶性的。
用于将药物递送至非血管组织或非血管狭窄的医疗装置涂层可由混合物制备。涂层可由混合物制备，该混合物包括包含分散在其中的药物颗粒的有机相和包含水溶性添加剂的水相。水溶性添加剂可以选自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、多肽、水溶性表面活性剂、水溶性维生素和蛋白质。混合物的制备可包括在高剪切条件下和任选地在压力下的均化。
覆盖医疗装置的外表面的涂层可基本上由治疗剂和添加剂组成。覆盖医疗装置的外表面的涂层可基本上由治疗剂、水溶性第一添加剂和水溶性第二添加剂组成。覆盖医疗装置外表面的涂层可基本上由治疗剂和一种或多种水溶性添加剂(例如水溶性第一添加剂、水溶性第二添加剂和水溶性第三添加剂)组成。
在一些实施方案中，处理非血管体腔中的狭窄的方法包括将包括涂层的球囊导管插入身体狭窄，其中所述狭窄是尿道狭窄、良性前列腺增生(BPH)狭窄、输尿管狭窄、食管狭窄、弛缓不能狭窄、胆狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、支架中的狭窄、大肠狭窄、窦狭窄、结直肠狭窄、胃旁路术后的狭窄、回肠结肠狭窄、胃肠狭窄、J-陷凹狭窄、膀胱颈狭窄(例如狭窄)、纤维狭窄性嗜酸性食管炎狭窄、克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)诱发的狭窄、辐射诱导的狭窄、内窥镜切除术(EMR和ESD)诱发的狭窄、弛缓不能狭窄、胃切除术诱发的狭窄、和外科手术有关的吻合狭窄中的一种，其中涂层包括药物和添加剂，充胀球囊导管并将药物释放到狭窄的壁，收缩球囊；并且取出球囊导管，其中残留药物可以是球囊导管上总载药量的约1％至70％。在这个实施方案的一方面，添加剂增强药物吸收到非血管体腔组织中。
用于各种实施方案的被认为特别适用于气道、窦和其它鼻腔的一些药物是皮质类固醇如布地奈德(budesonide)、氟尼缩松(flunisolide)、曲安西龙(triamcinolone)、倍氯米松(beclomethasone)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、地塞米松(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、泼尼松(prednisone)、可的松(cortisone)、倍他米松(betamethasone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)等。
各种实施方案涉及用于处理非血管体腔中的狭窄的方法并且可以包括用水、盐水溶液或本文所述的添加剂的水溶液冲洗腔，将包括涂层的球囊导管插入体腔中，其中涂层包括药物和添加剂，充胀球囊导管并将药物释放到体腔的壁，收缩球囊，并取出球囊导管。处理非血管体腔中的狭窄的方法可以包括注入水、盐水溶液或包括本文所述的添加剂中的至少一种的水溶液，将包括涂层的球囊导管插入非血管体腔中的狭窄，其中非血管体腔中的狭窄是尿道狭窄、输尿管狭窄、食道狭窄、弛缓不能狭窄、支架中的狭窄、窦狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、和胆道狭窄中的一种，其中涂层包括药物和添加剂，充胀球囊导管并将药物释放到非血管体腔中的狭窄的壁，收缩球囊，和取出球囊导管。在这个实施方案的一方面，添加剂增强药物吸收到非血管体腔组织中。在这个实施方案的另一方面，添加剂包括亲水部分和药物亲合部分，其中药物亲合部分是疏水部分、通过氢键合对治疗剂具有亲合性的部分和通过范德华相互作用对治疗剂具有亲合性的部分中的至少一种。在这个实施方案的另一方面，药物选自紫杉醇、多西他赛、紫杉酚和其类似物和雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司和其类似物。在这个实施方案的另一方面，添加剂选自PEG-脂肪酸和PEG-脂肪酸单和二酯、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯交换产物、聚甘油基脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、甾醇和其衍生物、聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖和其衍生物、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、山梨糖醇酐脂肪酸酯、脂溶性维生素和其盐、水溶性维生素和其两亲性衍生物、氨基酸和其盐、寡肽、肽和蛋白质、和有机酸和其酯和其酐。在这个实施方案的又一方面，药物可以在哮喘发作之前、期间或之后释放到气道的壁。在这个实施方案的又一方面，药物可以释放到食管的壁。在这个实施方案的又一方面，药物可以释放到窦的壁。在这个实施方案的又一方面，药物可以释放到胆道的壁。在这个实施方案的又一方面，药物可以释放至泌尿道、前列腺、尿道和输尿管腔的壁。在这个实施方案的又一方面，药物可以释放至胃、小肠、十二指肠、空肠、回肠、结肠、直肠或大肠的壁。在这个实施方案的另一实施方案，药物可以释放到支架中的非血管狭窄的壁。
在各种实施方案中，本发明提供一种用于处理体腔的方法，包括将球囊导管(例如本文所述的任何球囊导管)插入到体腔中的靶部位。该方法包括将图1A、1B、1C、2、3、5A-5D或7A-7C的球囊导管插入到体腔中的靶部位。该方法可以包括将球囊导管和观察仪器插入在体腔中的靶部位，球囊导管和观察仪器并排插入或者球囊导管在观察仪器的腔中。观察仪器可以是内窥镜，肠窥镜，结肠镜，乙状结肠镜，直肠镜，肛门镜，鼻镜，支气管镜，或膀胱镜。可以使用观察仪器以便确保球囊导管适当地安置在靶腔中。该方法可以包括在将球囊插入靶部位之前、期间或之后，用水、盐水溶液或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗体腔。所述方法包括充胀球囊直到涂层在靶部位接触在体腔中的狭窄的壁并且球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期。存在特征(a)、或(b)、或(c)、或(a)和(b)、或(a)和(c)、或(b)和(c)、或(a)和(b)和(c)：(a)在靶部位的充胀的球囊直径与未经处理的体腔直径的比值是约1.0至约40；或(b)充胀包括充胀球囊至等于或大于球囊导管的公称压力的压力，并且拉伸比是约1.0至约40；或(c)充胀包括充胀至大于球囊导管的公称压力的压力，并且球囊导管的公称直径小于充胀的球囊直径；或(d)(a)、(b)和(c)的组合。所述方法包括在充胀期后使球囊收缩。该方法还包括从在体腔中的狭窄中取出球囊导管。
在一些实施方案中，所述方法包括使用观察仪器，其可视化将药物涂层球囊导管插入和放置在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服、在球囊收缩后在靶部位的壁上的被释放的药物、或其任何组合。该方法可以包括通过观察仪器用水或盐水溶液冲洗靶部位，然后将球囊导管插入狭窄或靶部位。
在一些实施方案中，充胀球囊直到涂层接触狭窄的壁并且狭窄被扩张，同时将药物传递到狭窄。在一些实施方案中，充胀球囊直到涂层接触狭窄的壁，充胀使狭窄扩张以增加其直径，使得与狭窄的接触可以提供药物到狭窄的壁的全周向传递。在一些实施方案中，包括药物的球囊部分(例如在包括小于100％的表面面积涂有药物的实施方案中)可以均匀地接触狭窄。在其它实施方案中，球囊表面的各个部分与狭窄的接触是不均匀的。
球囊的充胀直径可以是在充胀期期间或贯穿充胀期达到的任何合适的直径，从而达到在靶部位的充胀的球囊直径与体腔的未经处理的直径的期望比值。球囊的充胀直径可以对应在充胀期期间用于充胀球囊的压力。充胀压力可以在公称充胀压力到额定破裂压力的范围内。公称压力是充胀的球囊导管的公称直径时的压力。公称直径是球囊导管在公称压力下的直径，并在产品标签上注明。在一些实施方案中，充胀压力可以是球囊的公称压力，并且球囊的充胀直径可以大约等于球囊的公称直径，或者由于来自狭窄的约束而可以小于球囊的公称直径。在一些实施方案中，在充胀期期间球囊的充胀压力可以高于或低于公称压力，并且球囊的充胀直径可以相应地高于或低于球囊的公称直径。
在各种实施方案中，本发明提供一种处理体腔的方法。所述方法包括1)将球囊导管回装到观察仪器(例如膀胱镜)中。所述方法包括2)将观察仪器-球囊导管组合件插入体腔。所述方法包括3)充胀球囊至初始压力(例如0.5atm、1atm或1.5atm)并维持初始压力直到压力不再下降，持续1-2分钟。所述方法包括4)使用自之前的压力0.5、1或1.5atm的增量，充胀到下一个更高的压力，并保持更高的压力直到压力不再下降，持续1-2分钟。所述方法包括5)重复4)的步骤直到腔组织如前列腺组织屈服。所述方法包括6)保持球囊充胀1分钟至7天，或1分钟至1天，或1-10分钟以将药物释放到组织中并防止出血。所述方法包括7)收缩球囊导管。所述方法包括8)从体腔中取出观察仪器-球囊导管组合件。在这个实施方案中，观察仪器可用于确保在充胀之前和/或充胀期间适当地安置球囊导管。
在各种实施方案中，本发明提供一种处理体腔的方法。所述方法包括1)并排将柔性观察仪器和球囊导管(在鞘中)插入体腔。所述方法包括2)从球囊上方移除鞘并充胀至初始压力(例如0.5atm、1atm或1.5atm)并维持初始压力直到压力不再下降，持续1-2分钟。所述方法包括3)使用自之前的压力0.5、1或1.5atm的增量，充胀到下一个更高的压力，并保持更高的压力直到压力不再下降，持续1-2分钟。所述方法包括4)重复3)的步骤直到体腔组织屈服。所述方法包括5)保持球囊充胀1分钟至7天，或1分钟至1天，或1-10分钟以将药物释放到组织中并防止出血。所述方法包括6)收缩球囊导管。所述方法包括7)将球囊导管拉回鞘内。所述方法包括8)从体腔中取出观察仪器和球囊导管/鞘。在这个实施方案中，观察仪器可用于确保在充胀之前和/或充胀期间适当地安置球囊。
在各种实施方案中，本发明提供一种处理体腔的方法。所述方法包括1)将柔性观察仪器插入体腔。所述方法还包括2)并排在体腔中插入球囊导管和观察仪器。所述方法包括3)充胀至初始压力(例如0.5atm、1atm或1.5atm)并维持初始压力直到压力不再下降，持续1-2分钟。所述方法包括4)使用自之前的压力0.5、1或1.5atm的增量，充胀到下一个更高的压力，并保持更高的压力直到压力不再下降，持续1-2分钟。所述方法包括5)重复4)的步骤直到体腔组织屈服。所述方法包括6)保持球囊充胀1分钟至7天，1分钟至1天，或1-10分钟以将药物释放到组织中并防止出血。所述方法包括7)收缩球囊导管。所述方法包括8)从体腔中取出观察仪器和球囊导管组合件。在这个实施方案中，观察仪器可用于确保在充胀之前和/或充胀期间适当地安置球囊导管。
在各种实施方案中，本发明提供一种处理体腔的方法。所述方法包括1)将柔性观察仪器插入体腔并且放置导丝。所述方法还包括2)在导丝上方插入球囊导管并且并排在体腔中放置观察仪器。所述方法包括3)充胀至初始压力(例如0.5atm、1atm或1.5atm)并维持初始压力直到压力不再下降，持续1-2分钟。所述方法包括4)使用自之前的压力0.5、1或1.5atm的增量，充胀到下一个更高的压力，并保持更高的压力直到压力不再下降，持续1-2分钟。所述方法包括5)重复4)的步骤直到体腔组织屈服。所述方法包括6)保持球囊充胀1分钟至7天，1分钟至1天，或1-10分钟以将药物释放到组织中并防止出血。所述方法包括7)收缩球囊导管。所述方法包括8)从体腔中取出观察仪器、导丝和球囊导管组合件。在这个实施方案中，观察仪器可用于确保在充胀之前和/或充胀期间适当地安置球囊导管。在一些实施方案中，所述方法包括使用观察仪器，其可视化将药物涂层球囊导管插入和放置在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服、在球囊收缩后在靶部位的壁上的被释放的药物、或其任何组合。该方法可以包括通过观察仪器用水或盐水溶液冲洗靶部位，然后将球囊导管插入狭窄或靶部位。
在各种实施方案中，本发明提供治疗良性前列腺增生的方法。所述方法包括1)插入球囊导管鞘组合件和观察仪器(例如膀胱镜)。所述方法包括2)使观察仪器和球囊的近端边缘并排靠近外括约肌。所述方法包括3)从球囊上方移除鞘并充胀至初始压力(例如0.5atm、1atm或1.5atm)并维持初始压力直到压力不再下降，持续1-2分钟。该方法包括4)使用自之前的压力0.5、1或1.5atm的增量，充胀到下一个更高的压力，并保持更高的压力直到压力不再下降，持续1-2分钟。所述方法包括5)重复4)的步骤直到前列腺组织屈服并且形成接合处切开(commissurotomy)。所述方法包括6)保持球囊充胀1分钟至7天，1分钟至1天，或1-10分钟以将药物释放到组织中并防止出血。所述方法包括7)收缩球囊导管。所述方法包括8)从体腔中取出观察仪器和球囊导管组合件。存在特征(a)、或(b)、或(c)、或(a)和(b)、或(a)和(c)、或(b)和(c)、或(a)和(b)和(c)：(a)在靶部位的充胀的球囊直径与未经处理的体腔直径的比值是约1.0至约40；或(b)充胀包括充胀球囊至等于或大于球囊导管的公称压力的压力，并且在靶部位的拉伸比是约1.0至约40；或(c)充胀包括充胀至大于球囊导管的公称压力的压力，并且球囊导管的公称直径小于充胀的球囊直径；或(d)(a)、(b)和(c)的组合。
本公开内容的各种实施方案涉及通过递送有效量的治疗剂如抗炎和抗增殖药物(例如雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、紫杉醇、紫杉酚、多西他赛或它们的类似物)到靶组织来治疗体腔中的狭窄。体腔中的狭窄包括血管狭窄、非血管狭窄、尿道狭窄、输尿管狭窄、食道狭窄、弛缓不能狭窄、支架中的狭窄、窦狭窄、胆道狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄。本公开内容的实施方案涉及用于治疗血管和非血管腔狭窄、良性前列腺增生(BPH)、尿道变窄、前列腺癌、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)中的至少一种的方法。治疗意欲用于各种动物，例如早产儿到成人。
球囊导管涂层上的药物可以释放到靶体腔。带有具有较小直径的颈区段的多段连续球囊将球囊机械锚定在体腔中，因此它防止球囊在体腔中滑动。如果球囊从靶病变位置滑掉或离开，则可能错过靶部位，并且可能损伤健康的腔。
在各种实施方案中，本发明具有优点，其中至少一些是出乎意料的。例如，用包含治疗剂和具有亲水部分和药物亲合部分的添加剂的层涂布球囊导管的外表面可用于治疗本文公开的病症。药物亲合部分是疏水部分和/或通过氢键和/或范德华相互作用对治疗剂具有亲合性。令人惊讶的是，根据本发明的实施方案的添加剂，其包括亲水部分和药物亲合部分，与治疗剂组合，在医疗装置上形成有效的药物递送涂层。此外，根据本发明的实施方案的添加剂可以有利于快速药物洗脱和药物进入疾病位置的组织的优异渗透。因此，根据本发明的实施方案的涂层可以提供治疗剂在患病组织或体腔中的吸收的提高的速率和/或程度。在本发明的实施方案中，经涂布的装置可在小于10分钟(例如小于2分钟)的非常短的部署时间内将治疗剂递送至组织，并可减少体腔的狭窄的再狭窄和再发生，例如与缺乏这种颈区段或颈区段构造的其它球囊导管相比。
在各种实施方案中，本发明的球囊导管与允许治疗区的可视化的柔性或刚性观察仪器兼容，允许比其它球囊导管更准确和更有效的放置。观察仪器可以是内窥镜，肠窥镜，结肠镜，乙状结肠镜，直肠镜，肛门镜，鼻镜，支气管镜，或膀胱镜。在各种实施方案中，本发明的球囊导管是自寻的，因为球囊导管的颈区段在充胀期间将球囊导管引导到适当的位置(例如，借助球囊导管的颈区段，例如最远端的颈区段，在膀胱颈中)，即使球囊导管在开始充胀时略微偏离位置。
球囊导管及使用其的方法
在各种实施方案中，本发明提供一种用于将治疗剂递送至体腔的靶部位的球囊导管。球囊导管可以包括伸长的球囊，其具有多个主区段或体区段和至少一个直径小于主区段的直径的颈区段。球囊导管可以包括具有主直径的伸长的球囊，例如具有主直径或具有等于主直径的平均直径的多个主区段。具有较小直径颈区段的多区段的球囊将球囊机械锚定在体腔中；因此它可以防止球囊在体腔中滑动。如果球囊从靶向病变位置滑走，其可能被错过并且可能损伤健康的腔的位置。球囊导管可以包括球囊上的至少一个颈区段，该颈区段的直径小于主直径。球囊导管还可以包括覆盖球囊的外表面的涂层。涂层可以包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂(例如紫杉醇、紫杉酚、多西他赛、它们的类似物、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、它们的类似物、和其组合)。在使用球囊导管的方法中，存在特征(a)、或(b)、或(c)、或(a)和(b)、或(a)和(c)、或(b)和(c)、或(a)和(b)和(c)：(a)在靶部位充胀的球囊直径与未经处理的体腔直径的比值是约1.0至约40；或(b)充胀包括充胀球囊至等于或大于球囊导管的公称压力的压力，和在靶部位拉伸比是约1.0至约40；或(c)充胀包括充胀至大于球囊导管的公称压力的压力，和球囊导管的公称直径小于充胀的球囊直径；或(d)(a)、(b)、和(c)的组合。
球囊的主直径可以是当球囊被充胀时球囊的主区段的直径。在一些实施方案中，用于确定主直径的充胀压力可以是消除球囊的任何折叠或折痕区域并实现球囊的绷紧(taughtness)的任何压力。用于确定主直径的充胀压力可以是这样的压力，使得充胀的球囊在体腔的预期处理期间具有对应于球囊的期望形状和尺寸的形状和尺寸。用于确定主直径的充胀压力可以是球囊的公称压力，使得球囊导管的公称直径等于球囊的主直径。
在一个实施方案中，药物涂布的球囊包括在具有相同直径的两端的两个主区段、两个主区段之间的一个直径较小的颈区段、和在近端和远端球囊体的两个锥体。药物涂布的球囊可以包括三个直径相同的主区段和两个直径较小的颈区段，和在近端和远端球囊体的两个锥体，其中三个主区段和两个颈区段交替排列，并且颈区段与直径较大的主区段相邻。药物涂布的球囊可以包括四个直径较大的主区段，三个较小直径的颈区段，和在近端和远端球囊体的两个锥体，其中四个较大直径的主区段和三个颈区段交替排列，并且颈区段与直径较大的主区段相邻。药物涂布的球囊可以包括五个直径较大的主区段，四个较小直径的颈区段，和在近端和远端球囊体的两个锥体，其中五个较大直径的主区段和四个颈区段交替排列，并且颈区段与直径较大的主区段相邻。球囊导管可以包括球囊上的至少一个颈区段，该颈区段的直径小于主区段的球囊直径。球囊导管可以包括伸长的(例如圆柱形)球囊，其带有具有不同直径的多个区段。存在特征(a)、或(b)、或(c)、或(a)和(b)、或(a)和(c)、或(b)和(c)、或(a)和(b)和(c)：(a)在靶部位的充胀的球囊直径与未经处理的体腔直径的比值是约1.0至约40；或(b)充胀包括充胀球囊至等于或大于球囊导管的公称压力的压力，并且在靶部位的拉伸比是约1.0至约40；或(c)充胀包括充胀至大于球囊导管的公称压力的压力，并且球囊导管的公称直径小于充胀的球囊直径；或(d)(a)、(b)和(c)的组合。具有较小的颈的多区段的球囊增加了球囊和体腔之间的摩擦；因此它防止球囊在体腔中滑动。
药物涂布的球囊导管可以是用于治疗良性前列腺增生(BPH)的医疗装置。球囊导管可以扩张前列腺尿道并且可以包括用于插入尿道的导管轴和用于在前列腺尿道中充胀的顺应性、半顺应性或非顺应性球囊。球囊可以涂布有治疗剂，该治疗剂在球囊充胀时被递送至前列腺组织和前列腺尿道。可以使用任何合适的方法将球囊安置在前列腺内，例如通过膀胱中的单独定位球囊、球状尿道中的定位球囊、荧光检查可见的球囊上或下的标记带，或者导管轴可以是观察仪器(例如膀胱镜)兼容性的，允许通过直接可视化放置，或者导管可以与观察仪器并排。例如，几种可能的导管设计允许在安置和充胀期间球囊的直接可视化。一种设计是膀胱镜兼容性的，其中导管回装通过工作通道。一旦通过膀胱镜后，可以将Touhy Borst适配器和单向旋塞阀连接到导管轴上，以允许球囊的充胀。另一种设计可以包括多腔导管，其中在轴的中心有腔，其允许刚性膀胱镜的光学器件被插入并安置为紧挨着球囊的近端边缘。
在一些实施方案中，当处理前列腺时，球囊导管的尺寸应使得导管的主体区段位于膀胱颈括约肌(在膀胱的出口处)和外括约肌之间。在其它实施方案中，导管的主体区段位于外括约肌上方，通过前列腺放置，并且一个或多个体区段穿过膀胱颈括约肌并位于膀胱中。在这些实施方案中，优选地，球囊导管的颈区域与膀胱颈对齐。如本文所讨论的，配备有可视化的观察仪器可用于适当地确定球囊导管的尺寸和放置球囊导管。
在球囊导管包括软尖、Coude尖等的一些实施方案中，尖可用于帮助装置插入和跟踪(tracking)通过尿道。在其它实施方案中，球囊导管包括设计成允许通过尿道插入和跟踪(tracking)到靶部位或前列腺的腔或通道。
弛缓不能狭窄是一种罕见疾病，其使食物和液体难以从食道进入胃。在一些实施方案中，当治疗弛缓不能狭窄时，图1A中所示的球囊导管的尺寸应设计成使得导管的近端主体区段位于弛缓不能狭窄中并位于食道下端括约肌上方。在这些实施方案中，球囊导管的颈区域可以与食道下端括约肌颈对齐。如本文所讨论的，配备有可视化的观察仪器可用于适当地确定球囊导管的尺寸和放置球囊导管。在球囊导管包括软尖的实施方案中，尖可插入括约肌(例如食道下端括约肌)或胃中以帮助将球囊导管放置在所需位置。
球囊导管可以通过直接扩张前列腺组织来缓解BPH引起的下泌尿道症状(LUTS)。使用在靶部位的充胀球囊直径与未经处理的体腔直径的比值为1.0至40的球囊，或使用在靶部位的拉伸比为1.0至40的球囊，扩张前列腺可以在自然平面产生接合处切开，其将前列腺的过渡区中的横截面分开。同时，药物可以从涂层释放到前列腺组织中，这可以例如防止前列腺增大和新形成的开口重新变窄。
在各种实施方案中，在体腔中球囊的充胀期间(例如在本发明方法的实施期间)，导管的公称球囊直径(例如在公称压力通常实现的直径)可以使得公称球囊直径与在处理的位置的体腔的未经处理的直径的比值是任何合适的比值，如1.0、1.1、1.2、1.3、或1.4至40(例如，1、或大于、小于、或等于1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、或40或更少，或其间的任何值)，或其组合。在一些实施方案中，在充胀至公称压力期间在靶部位的球囊的充胀直径等于公称直径；然而，在实际使用期间，一些狭窄可能阻碍达到公称直径，或者可能限制充胀的球囊形成“狗骨”形状。预定压力(例如2atm、3atm、6atm或9atm)下的公称球囊直径对于针对各种疾病的不同直径的球囊可以是不同的。例如，对于4atm、5atm、6atm、8atm、或12atm充胀的6mm、8mm、10mm、12mm、和14mm球囊导管来说，尿道狭窄球囊的公称直径可以是6mm、8mm、10mm、12mm、和14mm，球囊长度为20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm、和50mm。BPH狭窄球囊的公称直径可以是25mm、30mm、35mm、40mm、和45mm，球囊长度为20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm、50mm、55mm、和60mm球囊导管，公称压力为2atm、3atm、4atm、6atm、或9atm充胀。表1举例说明用于处理各种疾病的狭窄的公称球囊尺寸、公称压力、和最小球囊直径与未经处理的腔直径的比值的实例。公称压力是在无约束压力斜坡测试中使球囊达到其标签注明的公称直径所需的压力。公称直径是产品标签注明的所需直径。所有医师根据公称直径购买球囊和选择使用的球囊。额定破裂压力是这样的最大压力：球囊可以被充胀到该最大压力并且具有非常高置信度它不会破裂，这是对球囊导管的标签要求，它是由当在无约束压力斜坡测试中球囊破裂时所观察到的压力的统计分析计算得出的。
表1.用于处理各种疾病的狭窄的公称球囊尺寸、公称压力和最小球囊直径与未经处理的腔直径的比值的实例，假定未经处理的靶部位直径为3毫米。
在各种实施方案中，球囊导管可以是足够的，使得在预定压力(例如公称压力)，球囊可以在处理的位置具有充胀的球囊导管直径与体腔的未经处理的直径的任何合适的比值；例如，在约1atm(304kPa)至约30atm(3040kPa)(例如，约1atm或更少，或小于、等于、或大于约4atm、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、24、26、28、或约30atm或更大)的压力。
除非另有说明，拉伸比在本文中定义为球囊的公称直径与由球囊导管处理的区域中体腔的未经处理的直径的比值。在靶部位的体腔的未经处理的直径是在用药物涂布的球囊扩张之前的直径，并且也是在同一程序期间进行的(例如在同一天进行的)任何预扩张方法之前的直径，例如在使用预扩张球囊或切割技术如DVIU或热刀之前的直径。用于确定拉伸比的球囊的公称直径是球囊在不受限制的环境中在公称压力下达到的直径。未经处理的腔直径是靶部位的平均直径(例如，在靶部位的腔、或狭窄(stricture)、狭窄(stenosis)或病变的平均直径)。对于泌尿道，例如，对于尿道中的狭窄，未经处理的体腔直径将是在用药物涂布的球囊扩张之前(以及在任何预扩张或切割如DVIU之前)的尿道中的狭窄位置的平均直径。对于尿道或前列腺尿道中的狭窄，在靶部位的未经处理的体腔直径可以是排尿期间在靶部位的未经处理的体腔直径(例如排尿直径)，特别是在其中在没有排尿的情况在靶部位的未经处理的体腔直径为零或接近于零的情况中。对于BPH和前列腺尿道，未经处理的体腔直径将是在处理的位置的前列腺尿道的平均直径。充胀的球囊直径可以是充胀后球囊的实际直径，在一些实施方案中，其可以等于、小于或大于球囊的公称直径。在各种实施方案中，本发明的球囊导管的拉伸比使其比其它导管更有效地处理非血管腔。在本发明方法的实施期间，可以将拉伸比选择为在方法期间使用的压力范围内实现实际充胀的球囊直径与未经处理的腔直径的期望比值的任何合适的比值。在各种实施方案中，球囊的拉伸比可以是约1.0至约40，或约4至约40，或小于、等于、或大于约1.1、1.2、1.3、1.31、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、或约40或更大；这样的拉伸比可以导致充胀的球囊直径与在充胀期期间使用的压力下未经处理的腔直径的期望比值，其可以与所述拉伸比相同、相似或不同，如约1.0至约40，或约4至约40，或小于、等于、或大于约1.1、1.2、1.3、1.31、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、或约40或更大。
在各种实施方案中，所述方法包括测量待处理的体腔狭窄。可以评估远端和近端健康组织直径和狭窄的长度，以选择要使用的药物涂布的球囊。医师将基于体腔狭窄的未经处理的直径并且实现1.0至40或4至40的拉伸比选择球囊。然后医师可以将球囊充胀到至少公称压力，并且在某些情况下，可以将球囊充胀超过公称压力，直至球囊的额定破裂压力。充胀期期间使用的压力范围可称为药物涂布的球囊的工作压力范围。在一些情况下，该方法可以包括超过球囊的额定破裂压力。因为球囊的公称直径是在没有任何收缩的情况下确定的，所以在处理期间而在狭窄中的球囊的充胀直径将与公称直径大致相同或小于或大于公称直径。在破裂压力、高于或低于破裂压力时，球囊的充胀直径可小于公称直径、等于公称直径或可超过公称直径。例如，可以测量体腔狭窄以具有10mm的未经处理的直径。医师可以选择公称直径为14mm的药物涂布的球囊，其公称压力为6atm，且额定破裂压力为10atm。拉伸比为1.4。医师会将球囊充胀到至少6atm，且在某些情况下充胀至8atm或10atm，并且在一些情况下充胀至超过10atm，以在处理期间达到所需的充胀的球囊直径。
在各种实施方案中，球囊导管具有分隔一个或多个主区段的一个或多个颈区段，并且本发明的球囊导管的至少一个颈区段或一个或多个颈区段的构造，允许球囊导管与缺乏这样的颈区段或颈区段构造的其它球囊导管相比，在治疗期间更一致和有效地保持在原位以扩张狭窄并递送药物。
在各种实施方案中，球囊导管可以装配有鞘。导管组合件和观察仪器(例如膀胱镜)经尿道插入前列腺尿道，并且它们靠近外括约肌并排安置。使用来自观察仪器的实时视频输入，可以定位外括约肌。邻近于外括约肌并且在前列腺尿道内，可以安置球囊。球囊扩张、药物释放和球囊收缩可以通过观察仪器可视化。
在各种实施方案中，球囊导管可以通过将轴回装通过工作通道并且在近端端部连接Tuohy Borst和单向旋塞阀来与膀胱镜装配。膀胱镜-导管组合件经尿道(transurethrally)插入前列腺尿道。使用来自膀胱镜的实时视频输入，可以定位外括约肌。可以将球囊安置在邻近于外括约肌并且在前列腺尿道内。
在一些实施方案中，当治疗前列腺时，优选地将近端球囊腰部放置在外括约肌中以便使外括约肌不扩张。还优选将球囊定尺寸以使得当球囊腰部在外括约肌中时，球囊颈(例如最远端球囊颈)与膀胱颈对齐。这种布置提供了保持力，使得球囊在膨胀(expansion)期间中不会滑动。如果球囊颈不能与膀胱颈对齐，可能优选的是慢慢地充胀球囊，以便在球囊充胀时前列腺可以屈服。
一旦适当地安置，球囊被充胀，例如使用带有压力计的充胀装置。球囊可以慢慢地充胀，这允许前列腺组织屈服并减少球囊向近端滑入膀胱以及反向远端滑动的倾向。尽管球囊的单颈或多颈形状可以通过将最远端颈与膀胱颈对齐来防止球囊运动，但在某些异常情况中，例如具有中叶增大(例如约10-15％的案例)的情况中，在充胀期间，球囊的颈可能不会与膀胱的颈保持对齐，额外的技术可能有助于进一步防止球囊迁移。在一些实例中，以大约0.5-1atm/min的速率充胀可以防止球囊运动。随着组织屈服，球囊压力相应下降，允许在不增加压力的情况下向球囊内滴注另外的流体。当压力稳定约1-2分钟时，压力可以以0.5或1atm的增量增加并以类似的方法保持。可以按照这种增加压力的方法不断增加压力，这允许在压力下降后使压力稳定，并继续增加压力，直到实现接合处切开或分裂(split)。或者，非常缓慢的充胀可以防止球囊迁移以实现接合处切开或前列腺分裂(prostatesplit)。一旦观察到接合处切开或前列腺尿道和前列腺分裂(split)，并通过来自观察仪器的视频输入进行确认，就可以实现机械减压。球囊可以保持充胀约1分钟至7天，1分钟至1天，或1-10分钟，以允许涂层中的药物传递到组织中。一旦治疗完成，球囊可以收缩，并且导管和观察仪器可以从患者的体腔中取出。
在一些实施方案中，当治疗前列腺时，可能合意的是预扩张狭窄。在这个实施方案中，预扩张导管可以比药物涂布的球囊治疗导管更短和/或直径更小，并且可以没有药物涂层。在这个方案中，预扩张导管被安置为球囊的近端腰部在外括约肌中，并且颈区与膀胱颈对齐。球囊如本文所述缓慢充胀以帮助屈服前列腺同时防止球囊滑动。一旦充胀，收缩并取出预扩张球囊，并且插入药物涂布的治疗球囊。治疗球囊的近端腰部与外括约肌对齐。如果前列腺被适当地预扩张，则没有必要将球囊颈与膀胱颈对齐，因为球囊不像在未预扩张的体腔中那样容易滑动。在一些实施方案中，在用药物涂布的球囊治疗之前，可以用非药物涂布的球囊导管预扩张如本文所述的其它狭窄。
药物涂布的球囊导管可以包括具有多个主区段的伸长的球囊体、在球囊体的远端和近端端部的两个锥体、充胀腔和线腔，其中球囊体包括至少两个具有较大直径的主区段和至少一个具有较小直径的颈区段，其中具有较大直径的主区段和颈区段交替且相邻排列。除了球囊上的任何颈区段、颈区段和具有主直径的主区段之间的任何锥形区段(例如锥体)、以及在球囊的纵向端部的任何锥形或成形区段之外，伸长的球囊可以具有大致圆柱形形状。伸长的球囊可以具有垂直于球囊的纵向方向截取的任何合适的剖面，例如圆形(例如圆柱形球囊)、椭圆形、曲线形、不对称形状或多边形(例如五边形、六边形、七边形、八边形等)或其组合。非圆柱形球囊的所称的直径可以是垂直于纵向方向的最大尺寸，或者是垂直于纵向方向的平均尺寸。
球囊可由任何合适的材料形成，例如非顺应性或半顺应性生物相容性材料。在一些实施方案中，球囊可以通过吹塑成型制成以实现所期望的几何形状。在一些实施方案中，球囊可以包括不与药物涂层相互作用的材料，或者诸如尼龙(例如，任何合适的尼龙，诸如尼龙6,6或尼龙12)、聚醚嵌段酰胺(PEBA)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)、聚酯、聚氨酯、其衍生物、或它们的组合之类的材料。
球囊可以具有任何合适的尺寸。球囊可以设计成在前列腺尿道内适合，而球囊的远端区段被安置在膀胱中。主直径和公称球囊直径的范围可以为约5mm至约50mm、25mm直至45mm、至少10mm、至少15mm、至少20mm、至少30mm、如约5mm或更小、或小于、等于、或大于约6mm、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、34、36、38、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或约50mm或更大；主区段直径可以独立地在这些范围或特定尺寸中的任何一个范围内。球囊可以具有约20mm至约160mm、40mm至约80mm、或约20mm或更小、或小于、等于、或大于约22mm、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78mm、或约80mm或更大的长度。可以根据患者独特的前列腺解剖结构选择球囊长度和直径。
球囊可以包括至少一个颈区段。颈区段是具有比球囊的主公称直径更小的直径的球囊的区段。颈区段直径可以是约2mm至约35mm、约5mm至约35mm、10mm至约35mm、或约2mm或更小、或小于、等于、或大于约3mm、4、5、6、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34mm、或约35mm或更大。至少一个颈区段可以具有直径，其独立地为主直径的约5％至约99％，如约20％至约99％、或约5％或更小、或小于、等于、或大于约10％、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、或约99％或更大。在一些实施方案中，颈区段直径为球囊主区段的直径的35％至75％。在一些实施方案中，其中球囊主区段具有30至40mm的公称直径，颈区段将具有12至20mm的直径。在一些实施方案中，如果颈直径与主区段的直径太相近的话，则其防止球囊滑动的能力可能降低。在一些实施方案中，球囊颈可以直接连接到导管轴，这可以在相邻叶突之间产生分离。在一些实施方案中，相邻球囊叶突之间的分离可通过将两个相邻球囊单独连接到紧密接近的导管来实现，例如将两个球囊分开的距离为0mm、或小于、等于、或大于1mm、2、3、4、5、6、7、8、9、或约10mm或更大。
颈区段可以是刚性或半刚性颈区段，使得颈区段的直径(例如，具有颈区段直径的颈区段的部分)在球囊充胀期间保持基本静止。颈区段可以包括球囊的基本非弹性(例如，非顺应性或最小非顺应性)部分、球囊的加强部分、或其组合。颈区段可以包括围绕颈区段周边环绕的非弹性材料，例如这样的材料，如尼龙、聚酰胺、芳族聚酰胺、超高分子量聚乙烯(UHMWPE)、聚酯、芳族聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)或其组合的缝合线或单丝或复丝。
在一些实施方案中，球囊颈区段可以是半顺应性的并且以与主球囊体不同的速率膨胀(expand)。颈区段的顺应性可以大于、小于或等于球囊体的顺应性。表2举例说明了具有比球囊体膨胀更多的颈区段的球囊的示例测量。在1-5atm的测试压力范围内，颈直径的膨胀率可以高于主体区段的直径的膨胀率。在1-5atm的测试压力范围内，颈直径的膨胀率可以是主体区段的直径(主直径)的1.1-10倍，例如主直径的2-6倍。颈直径的膨胀率为12.38％/atm。体直径的膨胀率为2.4％/atm。膨胀率的差为9.98％/atm。表3举例说明了当从2大气压充胀到4大气压时，具有比球囊体膨胀更小的颈区段的球囊的示例测量充胀。在2-4atm的测试压力范围内，颈直径的膨胀率可以小于主体区段的直径的膨胀率。
表2：具有比球囊体膨胀更多的颈区段的球囊的示例测量
表3：具有比球囊体膨胀更小的颈区段的球囊的示例测量
颈区段能够在可以将球囊保持在原位的球囊的较大直径的区段之间产生楔形组织。球囊的较大区段不能克服在颈区段产生的组织屏障，因此具有颈区段的球囊在充胀期间防止、减少或最小化球囊迁移。球囊颈区段可以沿球囊放置在不同位置，数量可以多于或少于两个(例如，1、2、3、4或更多)，并且直径可以变化。可以设计颈区段放置以促进牵引力的最大增加，同时仍保持治疗效力。
颈区段可以包括具有颈区段的最小直径的中心狭窄部分，以及可以具有变化的直径并且出现在中心狭窄部分和具有主直径的球囊的部分之间的相邻部分。当本文中提到颈区段的直径时，它指的是具有最小直径的中心狭窄部分的直径，而不是锥形区段，除非另有说明。球囊的锥形区段可以是刚性的、柔性的(例如弹性的)、或其组合。颈区段，如包括中心狭窄部分和与其相邻的锥形部分(例如锥体)测量的，可以具有任何合适的长度，如球囊长度的约1％至约50％，或约1％或更小，或小于、等于、或大于约2％、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48％、或约50％或更大，或约0.5mm至约40mm、或约0.5mm或更小、或小于、等于、或大于约1mm、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、或约40mm。
在一些实施方案中，球囊可以包括一个颈区段并且没有其它颈区段，使得球囊包括由一个颈区段分开的两个主区段。一个颈区段可以在球囊上具有任何合适的位置，例如相对于球囊长度大致居中，或相对于球囊长度偏离中心。一个颈区段可以相对于球囊的长度偏离中心并且可以在球囊的远端端部。在图1A中图示说明包括一个相对于球囊长度偏离中心的颈区段的球囊的实施方案。
在一些实施方案中，球囊可以包括两个颈区段并且没有其它颈区段，使得球囊包括由两个颈区段分开的三个叶突。两个颈区段可以具有大致相同的直径，或者颈区段之一可以具有比其它颈区段更小的直径。两个颈区段的位置可以相对于球囊长度的中心对称或不对称。三个主区段可以具有近似相等的长度或可以具有不同的长度。图1B图示说明具有两个颈区段和三个主区段的球囊导管的实施方案，其中颈区段的位置关于球囊长度的中心对称，并且其中球囊的三个主区段具有大致相同的长度。在使用期间，远端颈区段(例如先插入体内的球囊导管的远端端部上的颈区段)可以将球囊锚定并定位在膀胱颈，而近端颈区段可以安置在前列腺尿道中。在一些实施方案中，球囊导管的远端主区段可以不含治疗剂。
在一些实施方案中，球囊可以包括三个颈并且没有其它颈区段，使得球囊包括由三个颈分开的四个区段。三个颈区段可以沿着球囊的长度以任何合适的方式安置。由三个颈区段形成的四个主区段可以具有相等或不同的长度。三个颈区段可以具有相等的直径或不同的直径。在一些实施方案中，颈区段中的两个具有小于另一个颈区段的直径的相等直径。图1C图示说明具有三个颈区段和各自具有近似相等的长度的四个主区段的球囊导管的实施方案，其中颈区段中的两个具有小于另一个颈区段的直径的相等直径。
球囊导管可以是固定丝球囊导管(fixed wire balloon catheter)。外轴可以结合到近端球囊颈，锥形丝的远端端部可以与球囊的远端颈结合，并且该丝和外轴的近端端部可以与在球囊导管的近端端部的中枢(例如阀、连接器、或适配器)结合。球囊导管可以是可移动的丝导管。外轴被结合至近端球囊颈，锥形丝的远端端部与球囊的远端颈结合，丝的近端端部相对于球囊导管的近端端部的中枢自由移动。球囊导管可以是整体交换式球囊导管(over-the-wire balloon catheter)。球囊导管可以是快速交换球囊导管(rapidexchange balloon catheter)。球囊导管可以包括在球囊的纵向端部上的(例如，在球囊的近端端部上的，在远端端部的插入物之后插入体内的)导管轴，该导管轴包括用于递送空气、液体、或其组合到球囊内部的内腔。导管轴可以包括热连接(例如通过加热或熔化连接)到球囊的热塑性材料，例如高硬度材料，例如与球囊材料类似或相同的材料，例如聚氨酯、聚酰胺、尼龙(例如尼龙6,6或尼龙12)、聚醚嵌段酰胺(PEBA)、或其组合。在一些实施方案中，导管轴可以是观察仪器(例如膀胱镜)。高硬度材料可以帮助防止、减少或最小化压碎，并且可以容许可推动性和挠性。可以定制导管轴外径的尺寸以便允许通过标准膀胱镜的工作通道，或者直径足够小以与体腔中的膀胱镜并排装配。可以包括在内腔和球囊内部之间的流体连接，例如球囊连接点下方的导管轴中的孔，以允许由通过内腔滴注介质来使球囊充胀。
在一些实施方案中，球囊可以通过与近端导管连通的单个充胀通道或腔充胀并且同时充胀球囊的所有主区段和颈区段。在一些实施方案中，球囊可以通过与球囊的不同区段连通的单独的通道或腔充胀，例如用于球囊的近端主区段的一个腔、用于颈区段的第二腔、和用于球囊的远端主区段的第三腔。可以使用充胀腔或通道与球囊内的连通位置的任何合适的组合来产生用于进行该方法的合适的一个或多个压力。
在一些实施方案中，导管轴可以包括与导管轴纵向对齐的伸长的刚性组件，如杆、心轴或丝。图5A-5D图示说明球囊导管，其包括伸长的刚性组件，芯丝505。图5A图示说明球囊充胀的实施方案并且图5B图示说明处于非膨胀状态的球囊。在轴的近端端部，芯丝505在溢放口(strain relief)508下连接到导管轴501。芯丝505在导管轴501中向远侧延伸。在一些实施方案中，导管轴由72D PEBA聚合物制成。轴501由当在张力下时表现出一定量的弹性的材料制成。在球囊503下方，芯丝505被海波管(hypotube)510覆盖。海波管510为芯丝505提供横向强度，使得当球囊503充胀时它不会翘曲(buckle)。在导管的远端端部附近，海波管510和芯丝505结合到尖502。尖挤压件506将尖502连接到海波管510和芯丝505。轴501和芯丝505之间的空间是球囊503的充胀腔，球囊503的内部与Luer中枢507流体连通。虽然该实施方案可以与本发明的任何合适的球囊一起使用，但图5A和5B显示具有一个颈的球囊503，其中聚乙烯纤维504用于加强颈。图5C图示说明图5A中收缩的球囊的剖视图，图示说明球囊504、海波管510和芯丝505。图5D图示说明图5B中的剖视图，显示轴501和芯丝505。
伸长的刚性组件可以具有圆柱形、锥形、矩形、六边形或其它形状的横断面轮廓，并且可由金属或相对不可压缩的非金属材料制成。伸长的组件可以从球囊的近端侧面延伸至球囊的远端侧面，或从球囊的近接于近端侧面的位置延伸至球囊的远端侧面。伸长的组件可以在导管轴的中心腔内自由浮动，可以安置在多腔导管轴中的专用腔中，或者可以在主导管轴的外侧纵向延伸。伸长的组件可以沿导管轴锚定在单个点、两个点或多于两个点。伸长的组件可通过将其直接热熔合到导管轴、将其粘合或化学方式结合到导管轴、型锻(swaging)或卷曲(crimping)到导管的一个或多个部分、包覆成型(overmolding)或通过任何其它合适的方法来锚定。伸长的组件可以沿其整个长度或沿某些部分(例如球囊下方)进行加强，以防止翘曲(buckling)；例如，伸长的金属组件可以是加强丝。加强件可以使用任何刚性材料构造，例如不锈钢、Nitinol(即镍钛合金)、钢、钨、铱、超合金(例如含有元素如镍(Ni)、铬(Cr)、铝(Al)、钛(Ti)、钨(W)、铌(Nb)、钽(Ta)、或钴(Co))、PEEK、或其组合，并且可以具有任何合适的横截面形状。在一些实施方案中，加强件是圆柱形、矩形、六边形或具有任何合适的外轮廓的管。伸长的组件可以被配置在加强管内，如图5C所示，或者沿加强管的外侧配置。
如图5A和5B所示，导管可以包括球囊长度控制机构，其使球囊(当它是在收缩状态中时)拉伸和伸长，这提供球囊较小的横截面收缩剖面，以便跟踪(tracking)通过体腔和在治疗后取出。当球囊充胀时，长度控制机构可以允许球囊的总长度缩短并充胀至球囊的预定充胀直径和长度(例如，如在模制或成型过程中产生的)。在一个实施方案中，由球囊充胀产生的力可以从球囊的远端端部传递，例如经由结合到伸长的金属组件的球囊或经由导管尖和伸长的金属组件之间的连接，通过导管轴由伸长的刚性金属组件返回到近接于球囊的导管轴，如经由在球囊的近端端部或近接于球囊的近端端部的伸长的金属组件和导管轴之间的连接。这种力向导管轴的传递将允许导管轴材料在导管轴材料的应力-应变曲线的弹性区域中工作时充当弹簧。在球囊充胀期间，当导管轴因球囊充胀而在张力下伸长时，能量可储存在导管轴材料中，并且可在收缩期间由导管轴释放以压在伸长的金属组件上以伸长球囊。在一些实施方案中，沿导管轴纵向取向的弹簧可用于储存和释放球囊长度-控制机构的力。图6图示说明弹簧600的实施方案，其可用作图5A-5D所示的芯丝505的替代物。参考图6，弹簧600具有弹簧区段601和丝区段602。在一些实施方案中，弹簧区段601可以位于导管轴的近端端部。弹簧可位于导管轴中的腔内、腔外但在导管轴内、或导管轴外。弹簧可以在球囊内，或者可以位于与球囊分开，例如邻近于球囊的近端端部，或其组合。与充胀球囊的长度相比，收缩的球囊的伸长长度可以为约0.1mm更长至约100mm更长，或小于、等于或大于约0.1mm更长、0.2、0.4、0.6、0.8、1、1.5、1、2.5、3、4、5、6、8、10、12、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、或约100mm更长或更大。导管轴可以包括各种材料以实现所需量的力以伸长球囊，例如聚酰胺、尼龙(例如尼龙6,6或尼龙12)、聚醚嵌段酰胺(PEBA)(例如35D PEBA、55DPEBA或72D PEBA)、聚氨酯、硅酮、橡胶、另一种热塑性聚合物、或其组合。导管轴在组成上可以是均匀的，或者可以包括沿着导管轴的一个或多个部分分布的材料的组合以产生期望的伸长力。不同的材料可以产生不同的弹性应变和施加到伸长的刚性金属组件的不同的力以便球囊伸长。导管轴可以是挤出的导管轴。
导管轴、球囊、或其组合可以沿其长度包括单个或多个标记以帮助安置和与某些解剖结构对齐/校准。标记可以具有任何合适的取向，例如沿导管轴或球囊的圆周方向或纵向。导管轴或球囊上的标记可用于帮助将球囊安置在治疗区域中，指示球囊已完全回收到鞘中，或将设备定位在患者的解剖结构内。可以使用内窥镜、膀胱镜或肉眼可视化导管轴上的标记，或者标记可以包括放射性可辨识的组分如不透射线的材料。标记可以通过将聚合物热粘合到具有可辨识的颜色的导管轴的表面上、经由衬垫印刷(pad print)、经由激光标记、或经由任何其它方法来产生。图5A和5B图示说明球囊重获标记509和安置标记511的实施方案。当球囊导管包括覆盖球囊的鞘时，可以使用球囊重获标记509。当鞘覆盖球囊时，可以将标记509定位在正好近接鞘的近端端部。在用户将导管推进到所期望的位置、取出鞘并充胀球囊后，用户可能希望稍后推进鞘使得覆盖球囊以便取出。在这种情况下，在收缩后，用户将向远侧推进鞘直到重获标记509可见。安置标记511可用于帮助用户将导管安置在体腔内。例如，如图5A和5B所示，当单个颈球囊用于BPH治疗时，可以被定位正好近接球囊的近端端部的安置标记可以被放置为正好近接外括约肌。在各种实施方案中，用户可以通过观察仪器看到标记511，并且当标记正好近接外括约肌时，用户可以确信球囊被适当地安置。
在各种实施方案中，导管轴可以具有单独的腔，该腔产生尿液通道以便从膀胱流过导管轴并通过装置的外部流出。这个实施方案可允许药物涂布的球囊导管保持在原位一段时间，例如0.1至约7天，同时在组织愈合成新构造时防止出血。药物涂布的球囊不仅可以用于扩张和药物递送，还可以用作Foley导尿管或导尿管。
在保持在体外的端部(例如近端端部)的导管轴可以包括提供与导管轴的内腔的连接的中枢(hub)(例如阀、连接器或适配器)。在充胀期间，中枢(例如，当关闭时，或始终)可以防止流体或空气从球囊回流。中枢可以包括任何合适的阀，如Tuohy Borst适配器。Tuohy Borst适配器是一种压缩密封装置，其可以放置在导管轴上(over)并拧紧以提供与导管轴内腔的液密/气密连接。单向旋塞阀可以允许控制进入球囊的流体流量，并且可以通过标准Luer连接到充胀装置。
导管轴的近端侧面可以包括中枢或任何其它连接歧管以通过导管连接和注入液体、空气或其它气体以给球囊充胀，允许导丝通过，允许尿液排出，或与导管轴进行任何其它合适的连接。至中枢或连接歧管的连接可以经由任何合适的一个或多个连接进行，例如单个阴或阳Luer中枢，或具有多个通道的Luer歧管。中枢或歧管可以由任何适当的生物相容性材料构成，例如聚碳酸酯、丙烯腈丁二烯苯乙烯、尼龙、硅酮、任何其它能够被模制的聚合材料、或其组合。中枢可以以任何合适的方式连接到导管，例如使用粘合剂(例如氰基丙烯酸酯粘合剂、硅酮粘合剂、环氧树脂、适用于基材的任何其它粘合剂、或其组合)或使用化学结合。中枢或歧管可以包覆成型(over-molded)到导管轴上，以将其直接熔合到导管轴上。导管轴可以包括在导管轴和中枢或歧管之间的接合处的应变释放组件。应变释放组件可以帮助防止扭结。应变释放组件可以包括聚烯烃、PET、FEP、另一种热收缩材料、或它们的组合。应变释放组件可以是热缩件。应变释放组件可以是与中枢接合(interface)的柔性模制材料(例如应变释放组件可以连接到中枢)。
在首先被插入体中的远端端部，球囊导管可以包括在球囊的纵向端部的导管尖。导管尖可以促进球囊通过尿道。尖可以是有助于在其中插入期间防止损伤尿道的防损伤(atraumatic)尖。尖可以是Coude防损伤尖。防损伤Coude尖被设计用于促进导管通过男性尿道中的弯曲，同时防止在跟踪(tracking)期间对尿道壁的损伤。它可以是包覆成型(overmolded)到导管轴上或胶粘结合到轴上的低硬度生物相容性材料。例如，Coude尖可以由或液体硅橡胶形成。
在一些实施方案中，导管可以包括插入鞘，其在插入期间覆盖球囊(例如经涂布且折叠/打褶的球囊)并且可在治疗期间从体中完全取出。鞘可以被设计成与紧塞具(obturator)或扩张器耦合以促进鞘重新插入体腔中。鞘可以包括一种材料或多于一种材料。鞘可以具有叠层结构，其中将几个不同的材料层组合在一起以形成鞘，或者可以使用简单的挤出或共挤出来构造。在一个实施方案中，鞘包括内层，内层包括含氟聚合物，例如PTFE或FEP，中间加强层，包括编织(braided)或盘绕(coiled)丝单丝如不锈钢、Nitinol、PEEK、或其它材料，并且外层包括聚合物如尼龙、聚氨酯、或另一种热塑性材料。外鞘材料的硬度(durometer)和编织或盘绕加强物的间距(pitch)可以是均匀的或者可以沿鞘的长度变化。紧塞具(obturator)可以是挤出管或可以模制成特定的几何形状并且可以包括各类的材料，例如LDPE、HDPE、PE、PEBA、尼龙、硅酮、聚氨酯或其它生物相容性材料。紧塞具(obturator)的远端尖(被插入体中)可以包括锥度、半径或便于通过体腔的一些组合。鞘和紧塞具(obturator)可以具有包覆成型(over-molded)、型锻(swaged)、卷曲(crimped)或胶粘结合(adhesively-bonded)的中枢连接，其允许它们接合(interface)在一起。或者，紧塞具(obturator)可以在近端侧面向外张开(flared)以产生抓握特征(grasping feature)并产生与鞘的抵触(interference)连接。在治疗后，可以将紧塞具(obturator)和鞘通过体腔插入到球囊的近端侧面。一旦就位，可以将紧塞具(obturator)与鞘分开，并且可以将鞘放回在收缩的球囊上(replaced over)以促进球囊导管的取出。
图2图示说明包括导管轴、导管尖和Tuohy Borst适配器/旋塞阀组件的球囊导管的实施方案。所有材料可以是生物相容的。球囊涂布有紫杉醇溶液但是可以涂布有任何多种的(any multitude of)可以促进BPH症状的改善的其它药物或生物制剂。球囊的仅仅近端的两个主区段涂布有药物，因为在使用期间远端的区段是在膀胱中。
球囊导管可以包括充胀装置，该充胀装置包括压力计或压力传感器，该充胀装置流体连接至与球囊导管相连的导管轴。
图1A、1B、1C和2中所示的球囊在包括主区段和颈区段的模具中吹塑成型。将一管球囊材料插入具有所需形状的模具中。球囊材料管可以预拉伸。球囊模具具有这样的形状，其对应于图1A、1B、1C或2中所示的球囊。这将包括近端锥体、至少一个主体区段、至少一个颈区段、至少一个更多的主体区段和远端锥体。球囊材料可以是聚酯、聚酰胺、尼龙12、尼龙11、聚酰胺12、聚醚和聚酰胺的嵌段共聚物、聚氨酯以及聚醚和聚酯的嵌段共聚物中的任何一种。管和模具被加热到高于球囊材料的管的玻璃化转变温度的温度并用气体、空气、流体等加压，导致管材料采取模具的形状。然后将所形成的球囊冷却、修整(trimmed)，并然后准备好连接到导管上。
在一个实施方案中，球囊在低压下充胀并且颈区段加强件连接到一个或多个颈区域。颈区段加强件用于在球囊膨胀期间控制颈区段的膨胀。颈区段可以是球囊的基本上非弹性部分、球囊的加强部分、或其组合。颈区段可以包括围绕颈区段周边环绕的非弹性材料，例如这样的材料，如钢、不锈钢、nitinol、钨、铝、铜、银、金、铂、铱、含有元素(包括镍(Ni)铬(Cr)、铝(Al)、钛(Ti)、钼(Mo)、钨(W)、铌(Nb)、钽(Ta)和钴(Co))的超级合金、尼龙、聚酰胺、芳族聚酰胺、超高分子量聚乙烯(UHMWPE)、聚酯、芳族聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)或其组合的缝合线或单丝或复丝。在一些实施方案中，聚合物材料为股线或长丝形式并且围绕颈区段缠绕多次，然后通过使用连续珠点(bead)的胶或粘合剂、两个或更多个斑点(spots)的胶或粘合剂、热焊接、等离子处理后胶粘结合、或胶粘结合到粘合层而保持在原位。粘合层，其是在纤维连接过程之前施加到球囊的单独层，可以提高纤维粘合剂或胶对一个或多个球囊颈的外表面的粘合。
球囊的主区段可以形成为具有相同或相似的直径。在一些实施方案中，当以公称球囊直径测量时，各个主区段的直径可以彼此相差多达30％。在图1A、1B、1C和2中，球囊的主区段显示为具有相等的直径，即每个主区段的直径是恒定的。实际上，在更高的压力，主区段的直径会稍微向外变弯曲，因为主区段的中间部分的直径可以具有比靠近球囊锥体和/或靠近颈区段的主区段的边缘稍微更大的直径。
对于其中球囊具有颈和主区段(如图1A、1B、1C和2中所示的)和其中球囊没有任何颈区段(如图3所示的)的实施方案，在球囊导管组装后，球囊可以涂布有至少一种水溶性添加剂和药物，如本文所讨论的。在其中球囊具有多个主区段的一些实施方案中，远端主区段可以不被涂布。球囊可以根据本文讨论的方法进行涂布。如果使用鞘，在涂布球囊后，可以将其放在球囊上。然后如本领域已知的那样，包装、消毒和标签化所述导管。
本发明的实施方案涉及具有快速药物释放涂层的球囊导管和用于制备这样的经涂布的装置的方法。根据本发明的实施方案的治疗剂不需要延迟或长期释放，并且反而例如治疗剂和添加剂在非常短的时间周期内释放以在与组织接触时提供治疗效果。本发明的实施方案的目的是在靶部位的临时装置部署期间促进靶组织对药物的快速和有效吸收。
药物涂层可以覆盖球囊外表面的任何合适比例(例如，在充胀至公称压力期间获得主直径的球囊表面的比例，不包括颈和端部锥体)，例如约1％至约100％，或约50％至约100％，至约80％至约100％，或约10％或更少，或小于、等于或大于20％、30、40、50、60、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99、或约100％或更多。
药物涂层可以包括水溶性添加剂，例如选自N-乙酰葡糖胺、N-辛基-D-葡糖酰胺、N-壬酰基-N-甲基葡萄糖胺(N-nonanoyl-N-methylglycamine)、N-辛酰基-N-甲基谷氨酰胺、C6-神经酰胺、二氢-C6-神经酰胺、神经鞘苷(cerabroside)、鞘磷脂、半乳神经鞘苷(galaclocerebrosides)、乳糖神经鞘苷(lactocerebrosides)、N-乙酰基-D-鞘氨醇、N-己酰基-D-鞘氨醇、N-辛酰基(octonoyl)-D-鞘氨醇、N-月桂酰基-D-鞘氨醇、N-棕榈酰基-D-鞘氨醇、N-油酰基-D-鞘氨醇、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG8辛酸酯、PEG癸酸酯(caprate)、PEG己酸酯(caproate)、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单己酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、一癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯(monopalmitolein)、油酸单甘油酯、肌酸、肌酸酐、胍基丁胺、瓜氨酸、胍、三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴甜、次黄嘌呤、可可碱、茶碱、腺嘌呤、尿嘧啶、尿苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胸苷、黄嘌呤、黄苷、黄苷一磷酸、咖啡因、尿囊素、(2-羟基乙基)脲、N,N'-双(羟甲基)脲、季戊四醇乙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物、甘油乙氧基化物、甘油丙氧基化物、三羟甲基丙烷乙氧基化物、季戊四醇、二季戊四醇、冠醚、18-冠-6、15-冠-5、12-冠-4、和其组合。水溶性添加剂可以包括第一水溶性添加剂，其是表面活性剂如PEG脱水山梨醇单月桂酸酯，PEG脱水山梨醇单油酸酯，或其组合。水溶性添加剂可以包括第二水溶性添加剂，其是具有一个或多个部分的化合物，所述部分是羟基、胺、羰基、羧基、或酯，如山梨糖醇，脱水山梨醇，木糖醇，葡糖酸内酯，或其组合。药物涂层可以包括第一水溶性添加剂和第二水溶性添加剂两者。在一些实施方案中，球囊的远端端部可以不含治疗剂。
在各种实施方案中，本发明提供一种处理体腔的方法。体腔可以是血管体腔或非血管体腔。该方法可以包括将球囊导管(例如本文描述的球囊导管的任何实施方案)插入到体腔中的靶部位。所述方法可以包括充胀球囊直到(例如至少直到)涂层接触在靶部位的在体腔中的狭窄的壁并且球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期。存在特征(a)、或(b)、或(c)、或(a)和(b)、或(a)和(c)、或(b)和(c)、或(a)和(b)和(c)：(a)在靶部位的充胀的球囊直径与未经处理的体腔直径的比值是约1.0至约40；或(b)充胀包括充胀球囊至等于或大于球囊导管的公称压力的压力，并且在靶部位的拉伸比是约1.0至约40；或(c)充胀包括充胀至大于球囊导管的公称压力的压力，并且球囊导管的公称直径小于充胀的球囊直径；或(d)(a)、(b)和(c)的组合。该方法可以包括在充胀期后使球囊收缩。该方法可以包括从在体腔中的狭窄中取出球囊导管。
各种实施方案提供治疗良性前列腺增生(BPH)狭窄、尿道狭窄、输尿管狭窄、前列腺癌、食道狭窄、胆道狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、结直肠狭窄、胃旁路术后的狭窄、回肠结肠狭窄、胃肠狭窄、J-陷凹狭窄、膀胱颈狭窄(例如狭窄)、纤维狭窄性嗜酸性食管炎狭窄、克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)诱发的狭窄、辐射诱导的狭窄、内窥镜切除术(EMR和ESD)诱导的狭窄、外科手术有关的吻合狭窄、弛缓不能狭窄、胃切除术诱发的狭窄、哮喘、或慢性阻塞性肺病(COPD)的方法。该方法是治疗在体腔中的狭窄，如尿道狭窄、良性前列腺增生(BPH)狭窄、输尿管狭窄、食道狭窄、窦狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、和胆道狭窄的方法。在体腔中的狭窄可以是良性前列腺增生(BPH)狭窄、尿道狭窄(structure)、或食道狭窄。该方法可以是治疗良性前列腺增生、前列腺癌或其组合的方法，其中体腔是前列腺。
该方法可以包括在将球囊插入靶部位之前、期间或之后，用水、盐水溶液或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗体腔。
体腔可以是前列腺，其中插入球囊导管包括使用观察仪器(例如，柔性的或刚性的，例如膀胱镜)将球囊导管安置在前列腺中。球囊导管可以包括观察仪器，并且该方法可以包括使用来自观察仪器的视频输入来定位靶部位。该方法可以包括使用来自观察仪器的视频输入来将球囊导管安置在靶部位。
体腔可以是前列腺，球囊可以具有由一个或多个颈分隔的多个主区段，并且插入球囊导管可以包括将球囊导管主区段的一个安置在前列腺中并且将球囊导管的第二主区段安置在膀胱中。
插入可以包括将球囊的至少一个颈区段安置在膀胱颈中。球囊导管的至少一个颈区段可以是远端颈区段，并且插入可以包括将远端颈区段安置在膀胱颈中。球囊导管可以包括近端颈区段，并且插入可以包括将近端颈区段安置在前列腺尿道中。
充胀期可以是任何合适的充胀期，例如约0.1分钟至约10分钟、约0.5分钟至约2分钟、或约0.1分钟或更小、或约0.2分钟、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.8、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、或约10分钟或更大。
充胀可以包括以任何合适的速率增加球囊内的压力(例如，这可以排除这样的时期，其中由于组织屈服引起的压力下降并且在这些时间内可以保持压力)，例如约0.1atm/min至约10atm/min，或约0.5至约1.5atm/min，或约0.1atm/min或更小，或小于、等于或大于约0.2atm/min、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.8、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、或约10atm/min或更大。
充胀可以包括观察球囊内的压力，例如通过压力计。在可导致压力降低的狭窄的屈服期间，充胀可以包括允许球囊内的压力稳定并在组织屈服期间在稳定期内保持球囊中的稳定压力，然后恢复增加球囊中的压力直到达到所需的充胀直径。稳定期可以是任何合适的时期，如约0.1分钟至约10分钟、约0.5分钟至约2分钟、或约0.1分钟或更小、或约0.2分钟、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.8、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、或约10分钟或更大。
如图3所示，在一个实施方案中，医疗装置是球囊导管。球囊导管可以是用于所需用途的任何合适的导管，包括本领域普通技术人员已知的常规球囊导管。例如，球囊导管10可以包括可膨胀的、可充胀的球囊12(在导管10的远端端部)，手柄组合件16(在导管10的近端端部)，以及在近端和远端端部之间延伸的伸长的柔性构件14。手柄组合件16可以连接到和/或接收一个或多个合适的医疗装置，例如充胀介质源(例如，空气、盐水或对比介质(contrast media))。柔性构件14可以是由合适的生物相容性材料制成并且其中具有一个或多个腔的管。腔中的至少一个被配置为接收充胀介质并将这种介质传递到球囊12以使其膨胀。球囊导管可以是快速交换或整体交换式导管并且由任何合适的生物相容性材料制成。球囊12的材料可以包括聚酯、聚酰胺、尼龙12、尼龙11、聚酰胺12、聚醚和聚酰胺的嵌段共聚物、聚氨酯以及聚醚和聚酯的嵌段共聚物中的一种或多种。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于将治疗剂递送至组织例如血管组织或非血管组织的球囊导管。该装置包括施加到球囊导管外表面的层。该层包括治疗剂和一种或多种添加剂。添加剂可以是任何合适的添加剂。该层可以包括一种添加剂，或者该层可以包括多于一种添加剂，如水溶性第一添加剂和水溶性第二添加剂。例如，如图4A中描绘的实施方案所示，球囊12涂覆有包括治疗剂和添加剂的层20。在一些实施方案中，该层基本上由治疗剂和添加剂组成，例如，该层仅包括治疗剂和添加剂，而没有任何其它实质上重要的组分。在一些实施方案中，装置可任选地包括粘合层。例如，如图4B所描绘的实施方案中所示，球囊12涂布有粘合层22。包括治疗剂和添加剂的层24覆盖粘合层。粘合层，其是位于药物涂层下方的单独层，改善药物涂层对医疗装置外表面的粘合并保护涂层完整性。例如，如果药物和添加剂对医疗装置的粘合性不同，则粘合层可以防止组分的差异损失并在运输到治疗介入的靶部位期间保持涂层中药物与添加剂的比例。此外，粘合层可以起到促进涂层组分在与在靶部位的组织接触时从装置表面快速释放的作用。在其它实施方案中，该装置可以包括顶层。例如，如图4C所描绘的实施方案中所示，球囊12涂布有粘合层22，包括治疗剂和添加剂的、覆盖粘合层的层26，和顶层28。顶层可以在药物层与靶组织接触之前减少药物层的损失，例如在球囊12运送到治疗干预部位期间或在球囊12充胀的第一时刻期间，在涂层20被压成与靶组织直接接触之前。
本发明的实施方案涉及通过递送有效量的治疗剂如抗炎和抗增殖药物(例如紫杉醇、紫杉酚、多西他赛、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、他克莫司、依维莫司、mTOR抑制剂、或它们的类似物、或其组合)来治疗体腔中的狭窄。体腔中的狭窄包括血管狭窄、尿道狭窄、输尿管狭窄、食道狭窄、弛缓不能狭窄、支架中的狭窄、窦狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、和胆道狭窄。本发明的实施方案涉及用于治疗血管狭窄、良性前列腺增生(BPH)、尿道问题、前列腺癌、结直肠狭窄、胃旁路术后的狭窄、回肠结肠狭窄、胃肠狭窄、J-陷凹狭窄、膀胱颈狭窄(例如狭窄)、纤维狭窄性嗜酸性食管炎(eosinophilicesophagitis)狭窄、克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)诱发的狭窄、辐射诱导的狭窄、内窥镜切除术(EMR和ESD)诱发的狭窄、外科手术有关的吻合狭窄、弛缓不能狭窄、胃切除术诱发的狭窄、哮喘、和慢性阻塞性肺病(COPD)中的至少一种的方法。根据实施方案，该方法涉及经由涂布的医疗装置，如球囊导管，递送治疗剂如抗炎和抗增殖药物(例如雷帕霉素、紫杉醇、或它们的类似物)。治疗剂可以单独或与一种或多种添加剂一起涂布在医疗装置上。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗在体腔中的狭窄的方法，包括将包括涂层的球囊导管插入狭窄，其中该狭窄是尿道狭窄、输尿管狭窄、食道狭窄、窦狭窄、弛缓不能狭窄、支架中的狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、结直肠狭窄、胃旁路术后的狭窄、回肠结肠狭窄、胃肠狭窄、J-陷凹狭窄、膀胱颈狭窄(例如，狭窄)、纤维狭窄性嗜酸性食管炎狭窄、克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)诱发的狭窄、辐射诱导的狭窄、内窥镜切除术(EMR和ESD)诱发的狭窄、外科手术有关的吻合狭窄、弛缓不能狭窄、胃切除术诱发的狭窄、和胆道狭窄中的一个，其中涂层包括药物和添加剂，充胀球囊导管并且将药物释放到狭窄的壁，收缩球囊；并且取出球囊导管，其中残余的药物可以是约1至70％的球囊导管上的总负载药物，其中在体腔的壁中的药物可以是约0.1至25％的球囊导管上的总负载药物。在这个实施方案的一方面，添加剂增强药物吸收到在体腔中的狭窄的组织中。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗体腔的狭窄的方法，包括将包括涂层的球囊导管插入体腔，其中体腔是食管，气道，窦，气管，结肠，胆道，胃，小肠，十二指肠，空肠，回肠，直肠，大肠，泌尿道，前列腺，尿道，输尿管，及其它腔中的一个，其中涂层包括药物和添加剂，充胀球囊导管并且将药物释放到体腔的壁，收缩球囊；并且取出球囊导管，其中残余的药物可以是约1至70％的球囊导管上的总负载药物，其中在体腔的壁中的药物可以是约0.1至25％的球囊导管上的总负载药物。在这个实施方案的一方面，添加剂增强药物吸收到体腔的组织中。在这个实施方案的另一方面，添加剂包括亲水部分和药物亲合部分，其中药物亲合部分是疏水部分、通过氢键合对治疗剂具有亲合性的部分和通过范德华相互作用对治疗剂具有亲合性的部分中的至少一种。
在一个实施方案中，本发明涉及用于递送治疗剂至体腔狭窄的靶部位的球囊导管，球囊导管包括覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括初始载药量的治疗剂，和一种或多种水溶性添加剂；治疗剂选自紫杉醇、多西他赛、紫杉酚、它们的类似物、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、和它们的类似物、和其组合；水溶性添加剂选自N-乙酰葡糖胺、N-辛基-D-葡糖酰胺、N-壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、N-辛酰基-N-甲基谷氨酰胺、C6-神经酰胺、二氢-C6-神经酰胺、神经鞘苷(cerabroside)、鞘磷脂、半乳神经鞘苷(galaclocerebrosides)、乳糖神经鞘苷(lactocerebrosides)、N-乙酰基-D-鞘氨醇、N-己酰基-D-鞘氨醇、N-辛酰基(octonoyl)-D-鞘氨醇、N-月桂酰基-D-鞘氨醇、N-棕榈酰基-D-鞘氨醇、N-油酰基-D-鞘氨醇、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG8辛酸酯、PEG癸酸酯(caprate)、PEG己酸酯(caproate)、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单己酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、一癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯(monopalmitolein)、油酸单甘油酯、肌酸、肌酸酐、胍基丁胺、瓜氨酸、胍、三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴甜、次黄嘌呤、可可碱、茶碱、腺嘌呤、尿嘧啶、尿苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胸苷、黄嘌呤、黄苷、黄苷一磷酸、咖啡因、尿囊素、(2-羟基乙基)脲、N,N'-双(羟甲基)脲、季戊四醇乙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物、甘油乙氧基化物、甘油丙氧基化物、三羟甲基丙烷乙氧基化物、季戊四醇、二季戊四醇、冠醚、18-冠-6、15-冠-5、12-冠-4、和其组合。
在球囊导管的一个实施方案中，一种或多种水溶性添加剂促进治疗剂从球囊快速释放，并且由此快速释放包括在体腔的靶部位充胀球囊达约0.1分钟至10分钟的充胀期并且随后从体腔取出后，残留药物量的治疗剂保留在球囊上。
在球囊导管的一个实施方案中，涂层中治疗(例如疏水)剂的重量与涂层中一种或多种添加剂的总重量的比值可为约0.05至约20、约0.1至约10、约0.1至约5、约0.5至约8、约0.5至约3、约2至约6、或约0.05或更小、或小于、等于、或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或约20或更大。在球囊导管的一个实施方案中，涂层中的治疗剂的重量与涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量(例如，涂层中的第一和第二水溶性添加剂或者第一、第二、和第三水溶性添加剂的总重量)的比值为约0.05至约20、约0.1至约10、约0.1至约5、约0.5至约8、约0.5至约3、约2至约6、或约0.05或更小、或小于、等于、或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或约20或更大。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗在体腔中的狭窄的方法，该方法包括用水、盐水溶液或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗体腔；将球囊导管插入在体腔中的狭窄中的靶部位，球囊导管包括球囊和覆盖球囊的外表面的涂层。涂层包括至少一种水溶性添加剂，和初始载药量的治疗剂；治疗剂选自紫杉醇、多西他赛、紫杉酚、它们的类似物、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、它们的类似物、和其组合；水溶性添加剂选自N-乙酰葡糖胺、N-辛基-D-葡糖酰胺、N-壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、N-辛酰基-N-甲基谷氨酰胺C6-神经酰胺、二氢-C6-神经酰胺、神经鞘苷(cerabroside)、鞘磷脂、半乳神经鞘苷(galaclocerebrosides)、乳糖神经鞘苷(lactocerebrosides)、N-乙酰基-D-鞘氨醇、N-己酰基-D-鞘氨醇、N-辛酰基(octonoyl)-D-鞘氨醇、N-月桂酰基-D-鞘氨醇、N-棕榈酰基-D-鞘氨醇、N-油酰基-D-鞘氨醇、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG8辛酸酯、PEG癸酸酯(caprate)、PEG己酸酯(caproate)、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单己酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、一癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯(monopalmitolein)、油酸单甘油酯、肌酸、肌酸酐、胍基丁胺、瓜氨酸、胍、三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴甜、次黄嘌呤、可可碱、茶碱、腺嘌呤、尿嘧啶、尿苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胸苷、黄嘌呤、黄苷、黄苷一磷酸、咖啡因、尿囊素、(2-羟基乙基)脲、N,N'-双(羟甲基)脲、季戊四醇乙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物、甘油乙氧基化物、甘油丙氧基化物、三羟甲基丙烷乙氧基化物、季戊四醇、二季戊四醇、冠醚、18-冠-6、15-冠-5、12-冠-4、和其组合；充胀球囊直到涂层接触在靶部位的体腔中的狭窄的壁并且球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；在充胀期后收缩球囊，其中充胀期为0.1分钟至10分钟；并且从体腔中的狭窄取出球囊导管。充胀的球囊导管直径可以使得充胀的球囊直径与所处理的体腔的未经处理的直径的比值可以是约1.0至约40，或约4至约40；在治疗的位置的拉伸比可以是约1.0至约40，或约4至约40。任选地，充胀可以包括充胀至等于或大于球囊导管的公称压力的压力。
取出后，球囊在其上可以具有残留药物量。取出后可保留任何合适的残留药物量，例如大于、等于或小于约90wt％、88、86、84、82、80、78、76、74、72、70、68、66、64、62、60、58、56、54、52、50、48、46、44、42、40、38、36、34、32、30、28、26、24、22、20、18、16、14、12、10、8、6、4、3、2、1wt％、或约0wt％。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗良性的前列腺增生和前列腺癌中的至少一种的方法，所述方法包括用水、盐水溶液、或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗前列腺；将球囊导管插入在前列腺中的靶部位，球囊导管包括球囊和覆盖球囊的外表面的涂层。涂层可以包括一种或多种水溶性添加剂，和初始载药量的治疗剂；充胀球囊直到涂层接触在靶部位的良性的前列腺增生或前列腺癌的壁并且球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；在充胀期后收缩球囊，其中充胀期为0.1分钟至10分钟；并且从前列腺取出球囊导管。充胀的球囊直径与体腔的未经处理的直径的比值可以是约1.0至约40，或约4至约40；在治疗的位置的拉伸比可以是约1.0至约40，或约4至约40。任选地，充胀可以包括充胀至等于或大于球囊导管的公称压力的压力。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗尿道狭窄的方法，所述方法包括用水、盐水溶液、或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗尿道狭窄；将球囊导管插入在尿道狭窄中的靶部位，球囊导管包括球囊和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括至少一种水溶性添加剂，和初始载药量的治疗剂；并且涂层中的治疗剂的重量与涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量的比值为约0.05-20；充胀球囊直到涂层接触在靶部位的尿道狭窄的壁并且球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；在充胀期后收缩球囊，其中充胀期为0.1分钟至10分钟；并且从尿道狭窄取出球囊导管。充胀的球囊直径与在狭窄的位置中的尿道的未经处理的直径的比值可以是约1.0至约40，或约4至约40；在治疗的位置的拉伸比可以是约1.0至约40，或约4至约40。在扩张后，尿道狭窄的直径可以是6.7mm或更大、如约6.7mm至约50mm、或约6.7mm至约20mm、或小于、等于、或大于约6.7、6.8、6.9、7.0、7.2、7.4、7.6、7.8、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45mm、或约50mm或更大。任选地，充胀可以包括充胀至等于或大于球囊导管的公称压力的压力。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗食管狭窄如弛缓不能狭窄的方法，所述方法包括任选地，在插入球囊导管之前、期间或之后，用水、盐水溶液或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗食管狭窄；将球囊导管插入在食管狭窄中的靶部位，球囊导管包括球囊和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括至少一种水溶性第二添加剂，和治疗剂，初始载药量为1-6微克的治疗剂每平方毫米的球囊(在它的公称直径)；并且涂层中的治疗剂的重量与涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量的比值为约0.05-20；充胀球囊直到涂层接触在靶部位的食管狭窄的壁并且球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；在充胀期后收缩球囊，其中充胀期为0.1分钟至10分钟；并且从食管狭窄取出球囊导管。球囊直径与在狭窄的位置的食管的未经处理的直径的比值可以是约1.0至约40，或约4至约40；在治疗的位置的拉伸比可以是约1.0至约40，或约4至约40。在一些实施方案中，球囊导管性能等于或类似于表4中给出的那些，具有在较高压力减慢的增长速率。顺应性是球囊直径从公称直径到额定破裂压力(RBP)直径的百分比变化，计算为：直径@RBP-直径@公称压力)/直径@公称压力)*100％。任选地，充胀可以包括充胀至等于或大于球囊导管的公称压力的压力。
表4：用于治疗食管和胃肠狭窄的球囊导管的性能的实例
公称直径(mm) 额定破裂压力直径(mm) 公称压力(atm) 额定破裂压力(atm) 顺应性(％)
4 6 3 12 50
6 8 3 10 30
8 10 3 9 25
10 12 3 8 20
12 15 3 8 17
15 18 3 7 20
18 20 3 6 11
20 23 3 6 15
23 25 3 6 9
30 34 2 4 13
35 40 2 4 14
40 45 2 4 12
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗食管狭窄如弛缓不能狭窄的方法，所述方法包括，任选地在插入球囊导管之前、期间、之后，用水、盐水溶液或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗食管狭窄；将球囊导管插入在食管狭窄中的靶部位，球囊导管包括球囊和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括至少一种水溶性第二添加剂，和治疗剂，初始载药量为1-6微克的治疗剂每平方毫米的球囊(在它的公称直径)；并且涂层中的治疗剂的重量与涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量的比值为约0.05-20；充胀球囊直到涂层接触在靶部位的食管狭窄的壁并且球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；在充胀期后收缩球囊，其中充胀期为0.1分钟至10分钟；并且从食管狭窄取出球囊导管。充胀的球囊直径与在狭窄的位置的食管的未经处理的直径的比值可以是约1.0至约40，或约4至约40；在治疗的位置的拉伸比可以是约1.0至约40，或约4至约40。任选地，充胀可以包括充胀至等于或大于球囊导管的公称压力的压力。在一些实施方案中，球囊导管性能等于或类似于表5中给出的那些，与常规顺应性球囊相比，单个球囊导管具有在相对高的工作压力实现宽范围的球囊直径的能力。表5中的球囊具有独特的特征，即在三个增加的充胀压力阶段有三个增加的球囊直径。公称充胀直径是阶段I的直径。对于压力增加的每一阶段，直径增加约0.5-4mm，优选0.75-3mm，最优选0.9-2mm。例如，在压力I(3atm)下直径为15mm的球囊在压力II(4.5atm)下直径为16.5mm，在压力III(7atm)下直径为18mm。
表5：用于治疗食管和胃肠狭窄的球囊导管的性能的实例。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗胃肠狭窄的方法，胃肠狭窄包括胃狭窄，小肠狭窄，十二指肠狭窄，空肠狭窄，回肠狭窄，结肠狭窄，直肠狭窄，大肠狭窄，或胆道狭窄，所述方法包括用水、盐水溶液或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗胃肠狭窄；将球囊导管插入在胃肠狭窄中的靶部位，球囊导管包括球囊和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括至少一种水溶性第二添加剂，和治疗剂，初始载药量为1-6微克的治疗剂每平方毫米的球囊(在它的公称直径)；并且涂层中的治疗剂的重量与涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量的比值为约0.05-20；充胀球囊直到涂层接触在靶部位的食管狭窄的壁并且球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；在充胀期后收缩球囊，其中充胀期为0.1分钟至10分钟；并且从食管狭窄取出球囊导管。充胀的球囊导管直径可以使得球囊直径与在狭窄的位置的食管的未经处理的直径的比值可以是约1.0至约40，或约4至约40；在治疗的位置的拉伸比可以是约1.0至约40，或约4至约40。任选地，充胀可以包括充胀至等于或大于球囊导管的公称压力的压力。在一些实施方案中，球囊导管具有与表4和表5中给出的相同或相似的性能，具有在较高压力下减慢的增长速率，并且单个球囊导管具有在高工作压力实现宽范围的球囊直径的能力。
在各种实施方案中，药物涂布的球囊导管，其用于治疗食管狭窄、弛缓不能狭窄、胃肠狭窄，胃肠狭窄包括胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、结直肠狭窄、胃旁路术后的狭窄、回肠结肠狭窄、胃肠狭窄、J-陷凹狭窄、膀胱颈狭窄(例如狭窄)、纤维狭窄性嗜酸性食管炎狭窄、克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)诱发的狭窄、辐射诱导的狭窄、内窥镜切除术(EMR和ESD)-诱导的狭窄、外科手术有关的吻合狭窄、弛缓不能狭窄、胃切除术诱发的狭窄、和胆道狭窄，具有导管设计，其是固定丝(fixed wire)、有丝制导的(wire-guided)、整体交换式(over-the-wire)导管、或快速交换设计导管。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗窦狭窄的方法，所述方法包括∶用水、盐水溶液、或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗窦狭窄；将球囊导管插入在窦狭窄中的靶部位，球囊导管包括球囊和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括至少一种水溶性添加剂，和治疗剂，初始载药量为1-6微克的治疗剂每平方毫米的球囊(在它的公称直径)；治疗剂选自布地奈德(budesonide)、氟尼缩松(flunisolide)、曲安西龙(triamcinolone)、倍氯米松(beclomethasone)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、地塞米松(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、泼尼松(prednisone)、可的松(cortisone)、倍他米松(betamethasone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、紫杉醇、紫杉酚、多西他赛、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、他克莫司、依维莫司、mTOR抑制剂、其类似物、和其组合；水溶性添加剂选自N-乙酰葡糖胺、N-辛基-D-葡糖酰胺、N-壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、N-辛酰基-N-甲基谷氨酰胺、C6-神经酰胺、二氢-C6-神经酰胺、神经鞘苷(cerabroside)、鞘磷脂、半乳神经鞘苷(galaclocerebrosides)、乳糖神经鞘苷(lactocerebrosides)、N-乙酰基-D-鞘氨醇、N-己酰基-D-鞘氨醇、N-辛酰基(octonoyl)-D-鞘氨醇、N-月桂酰基-D-鞘氨醇、N-棕榈酰基-D-鞘氨醇、N-油酰基-D-鞘氨醇、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG8辛酸酯、PEG癸酸酯(caprate)、PEG己酸酯(caproate)、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单己酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、一癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯(monopalmitolein)、油酸单甘油酯、肌酸、肌酸酐、胍基丁胺、瓜氨酸、胍、三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴甜、次黄嘌呤、可可碱、茶碱、腺嘌呤、尿嘧啶、尿苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胸苷、黄嘌呤、黄苷、黄苷一磷酸、咖啡因、尿囊素、(2-羟基乙基)脲、N,N'-双(羟甲基)脲、季戊四醇乙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物、甘油乙氧基化物、甘油丙氧基化物、三羟甲基丙烷乙氧基化物、季戊四醇、二季戊四醇、冠醚、18-冠-6、15-冠-5、12-冠-4、和其组合；并且涂层中的治疗剂的重量与涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量的比值为约0.05-20；充胀球囊直到涂层接触在靶部位的窦狭窄的壁并且球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；在充胀期后收缩球囊，其中充胀期为0.1分钟至10分钟；并从窦狭窄取出球囊导管。
在一些实施方案中，可能合意的是在使用药物涂布的球囊之前预扩张体腔的靶向区域，例如前列腺尿道或任何其它靶部位。在一些实施方案中，预扩张球囊被选择为比治疗球囊稍短和/或具有稍小的公称直径。如果预扩张球囊比治疗球囊短，则将更有可能的是整个预扩张区或区域被治疗球囊治疗。在一些实施方案中，可以定制预扩张球囊的尺寸与治疗球囊基本相同，使得预扩张球囊的公称直径和长度与治疗球囊的公称直径和长度基本匹配。在一些实施方案中，可能合意的是在没有预扩张的情况下直接治疗体腔的靶向区域。在一些实施方案中，所述方法包括使用观察仪器，其可视化将预扩张球囊导管插入和放置在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服、或其任何组合。
本发明的实施方案涉及具有快速药物释放涂层的球囊导管和用于制备这样的经涂布的装置的方法。根据本发明的实施方案的治疗剂不需要延迟或长期释放，并且反而例如治疗剂和添加剂在非常短的时间时期内释放以在与组织接触时提供治疗效果。本发明的实施方案的目的是在靶部位的临时装置部署期间促进靶组织对药物的快速和有效吸收。
在各种实施方案中，球囊导管可以具有沿着球囊体的1个或多个(例如2个)颈区段。颈区段具有比公称球囊体直径更小的公称直径(例如后者是前者的1.5-2.5倍)并且可以是任何合适的长度，例如约10-20mm长。颈区段可以对称地分开球囊或者可以导致某些球囊体区段比其它区段长。公称球囊直径可以为6-45mm，工作长度为20-160mm。
在图1A中，在一个实施方案中，显示了具有一个颈区段的球囊。球囊100具有腰101、锥体102、第一体区段103、颈104、第二体区段105、锥体106、和腰107。当装配到球囊导管中时，如本领域中已知的，腰101和107将被连接或结合(或其它手段)到导管轴(未显示)。在充胀期间，腰101和107没有充胀，因为它们被连接到导管轴。区段102、103、104、105和106都可以通过与导管轴和外部Luer中枢连通的单个充胀点同时充胀。在图1B中，在一个实施方案中，显示了具有两个颈区段的球囊。球囊120具有腰121、锥体122、第一体区段123、第一颈124、第二体区段125、第二颈126、第三体区段127、锥体128、和腰129。当装配到球囊导管中时，如本领域中已知的，腰121和129将被连接或结合(或其它手段)到导管轴。在充胀期间，腰121和129没有充胀，因为它们被连接到导管轴。区段122、123、124、125、126、127和128都可以通过与导管轴和外部Luer中枢连通的单个充胀点同时充胀。虽然颈区段124和126在当前充胀状态下显示为是相同直径，但它们可以是具有相同或不同顺应性的相同或不同直径。在图1C中，在一个实施方案中，显示了具有三个颈区段的球囊。球囊140具有腰141、锥体142、第一体区段143、第一颈144、第二体区段145、第二颈146、第三体区段147、第三颈148、第四体区段149、锥体150和腰151。当装配到球囊导管中时，如本领域中已知的，腰141和151将被连接或结合(或其它手段)到导管轴。在充胀期间，腰141和151没有充胀，因为它们被连接到导管轴。区段142、143、144、145、146、147、148、149和150都可以通过与导管轴和外部Luer中枢连通的单个充胀点同时充胀。虽然颈区段144、146和148在当前充胀状态下显示为具有不同直径，但它们可以是具有相同或不同顺应性的相同或不同直径。
如图2所示，在一个实施方案中，医疗装置是球囊导管、固定丝球囊导管(fixedwire balloon catheter)、可移动丝导管(moveable wire catheter)、整体交换式球囊导管(over-the-wire balloon catheter)、快速交换球囊导管(rapid exchange ballooncatheter)，包括本领域普通技术人员已知的常规球囊导管。例如，球囊导管160可以包括可膨胀的、可充胀的球囊162(在导管160的远端端部)，手柄组合件161(在导管160的近端端部)，在近端和远端端部之间延伸的伸长的柔性构件164，以及在远端端部的防损伤Coude尖163。手柄组合件161可以连接到和/或接收一个或多个合适的医疗装置，例如充胀介质源(例如，空气、水、盐水或对比介质)。柔性构件164可以是由合适的生物相容性材料制成并且其中具有一个或多个腔的管。腔中的至少一个被配置为接收充胀介质并将这种介质传递到球囊162以使其膨胀。球囊导管可以是固定丝或快速交换或整体交换式导管并且由任何合适的生物相容性材料制成。球囊162的材料可以包括聚酯、聚酰胺、尼龙12、尼龙11、聚酰胺12、聚醚和聚酰胺的嵌段共聚物、聚氨酯以及聚醚和聚酯的嵌段共聚物中的一种或多种。在图2中，在一个实施方案中，显示了具有两个颈区段的球囊。球囊162具有腰165、锥体166、第一体区段167、第一颈168、第二体区段169、第二颈170、第三体区段171、锥体172和腰173。当装配到球囊导管中时，如本领域中已知的，腰165和173将被连接或结合(或其它手段)到导管轴。在充胀期间，腰165和173没有充胀，因为它们被连接到导管轴。区段166、167、168、169、170、171和172都可以通过与导管轴和外部Luer中枢连通的单个充胀点同时充胀。虽然颈区段168和170在当前充胀状态下显示为是相同直径，但它们可以是具有相同或不同顺应性的相同或不同直径。
如图3所示，在一个实施方案中，医疗装置是球囊导管。球囊导管可以是用于所需用途的任何合适的导管，包括固定丝球囊导管(fixed wire balloon catheter)、可移动丝导管(moveable wire catheter)、整体交换式球囊导管(over-the-wire ballooncatheter)、快速交换球囊导管(rapid exchange balloon catheter)，包括本领域普通技术人员已知的常规球囊导管。例如，球囊导管10可以包括可膨胀的、可充胀的球囊12(在导管10的远端端部)，手柄组合件16(在导管10的近端端部)，以及在近端和远端端部之间延伸的伸长的柔性构件14。手柄组合件16可以连接到和/或接收一个或多个合适的医疗装置，例如充胀介质源(例如，空气、盐水或对比介质)。柔性构件14可以是由合适的生物相容性材料制成并且其中具有一个或多个腔的管。腔中的至少一个被配置为接收充胀介质并将这种介质传递到球囊12以使其膨胀。球囊导管10可以是快速交换或整体交换式导管并且由任何合适的生物相容性材料制成。球囊12的材料可以包括聚酯、聚酰胺、尼龙12、尼龙11、聚酰胺12、聚醚和聚酰胺的嵌段共聚物、聚氨酯以及聚醚和聚酯的嵌段共聚物中的一种或多种。
如图7A-7C中所示，在一个实施方案中，医疗装置是整体交换式球囊导管或快速交换球囊导管。图7A显示了侧面图。图7B图示说明图7A中轴的剖视图。图7C图示说明来自图7A的球囊的剖视图。球囊导管700可以包括可膨胀的、可充胀的球囊(在导管700的远端端部)。球囊711可以具有近端锥体区段706、第一主体区段707、颈区段708、第二主体区段709和远端锥体区段710。球囊导管700可以具有手柄或Luer组合件705，其通过通道704连通以使球囊711充胀并允许通过通道703放置导丝。手柄组合件705可以连接到和/或接收一个或多个合适的医疗装置，例如充胀介质源(例如，空气、水、盐水或对比介质)。柔性构件701和702可以是由合适的生物相容性材料制成并且其中具有一个或多个腔的管。外柔性构件或挤出件701安置在柔性构件或挤出件702的顶部上方并且终止于近端球囊结合处。内柔性构件或挤出件702在球囊711下方经过球囊导管700的整个长度，并且以灵活的圆角尖的形式在导管的远端端部终止。球囊711的材料可以包括聚酯、聚酰胺、尼龙12、尼龙11、聚酰胺12、聚醚和聚酰胺的嵌段共聚物、聚氨酯、聚醚和聚酯的嵌段共聚物、或其组合中的一种或多种。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于将治疗剂递送至患病组织或狭窄，例如血管组织或非血管组织的医疗装置。该装置包括施加到球囊导管外表面的层。该层包括治疗剂和一种或多种添加剂。添加剂可以是任何合适的添加剂。该层可以包括一种添加剂，或者该层可以包括多于一种添加剂，如水溶性第一添加剂和水溶性第二添加剂。例如，如图4A中描绘的实施方案所示，球囊12涂覆有包括治疗剂和添加剂的层20。在一些实施方案中，该层基本上由治疗剂和添加剂组成，例如，该层仅包括治疗剂和添加剂，而没有任何其它实质上重要的组分。在一些实施方案中，装置可任选地包括粘合层。例如，如图4B所描绘的实施方案中所示，球囊12涂布有粘合层22。包括治疗剂和添加剂的层24覆盖粘合层。粘合层，其是位于药物涂层下方的单独层，改善药物涂层对医疗装置外表面的粘合并保护涂层完整性。例如，如果药物和添加剂对医疗装置的粘合性不同，则粘合层可以防止组分的差异损失并在运输到治疗介入的靶部位期间保持涂层中药物与添加剂的比例。此外，粘合层可以起到促进涂层组分在与在靶部位的组织接触时从装置表面快速释放的作用。在其它实施方案中，该装置可以包括顶层。顶层可以在药物层与靶组织接触之前减少药物层的损失，例如在球囊12运送到治疗干预部位期间或在球囊12充胀的第一时刻期间，在涂层20被压成与靶组织直接接触之前。
本发明的实施方案涉及通过递送有效量的治疗剂如抗炎和抗增殖药物(例如，雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、紫杉醇、紫杉酚、多西他赛或它们的类似物)来治疗非血管体腔中的狭窄。非血管体腔中的狭窄包括尿道狭窄、输尿管狭窄、食道狭窄、窦狭窄、弛缓不能狭窄、支架中的狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、结直肠狭窄、胃旁路术后的狭窄、回肠结肠狭窄、胃肠狭窄、J-陷凹狭窄、膀胱颈狭窄(例如狭窄)、纤维狭窄性嗜酸性食管炎狭窄、克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)诱发的狭窄、辐射诱导的狭窄、内窥镜切除术(EMR和ESD)诱发的狭窄、外科手术有关的吻合狭窄、弛缓不能狭窄、胃切除术诱发的狭窄、和胆道狭窄。本发明的实施方案涉及治疗良性前列腺增生(BPH)、前列腺癌、哮喘、和慢性阻塞性肺病(COPD)中的至少一种的方法。根据各种实施方案，该方法包括经由涂布的球囊导管递送治疗剂如抗炎和抗增殖药物(例如，雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、紫杉醇、紫杉酚、多西他赛、或它们的类似物)。抗炎和抗增殖药物可以单独或与一种或多种添加剂一起涂布在医疗装置上。
用于治疗非血管体腔中的狭窄的方法包括将包括涂层的球囊导管插入体腔，其中涂层包括药物和添加剂，充胀球囊导管并且将药物释放到非血管体腔的壁，收缩球囊；并且取出球囊导管，其中残余的药物可以是约1至70％的球囊导管上的总负载药物，其中在体腔的壁中的药物可以是约0.1至25％的球囊导管上的总负载药物。该方法可以包括在将球囊插入靶部位之前、期间或之后，用水、盐水溶液或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗体腔。在这个实施方案的一方面，添加剂增强药物吸收到非血管体腔组织中。在这个实施方案的另一方面，添加剂包括亲水部分和药物亲合部分，其中药物亲合部分是疏水部分、通过氢键合对治疗剂具有亲合性的部分和通过范德华相互作用对治疗剂具有亲合性的部分中的至少一种。
用于将治疗剂递送到非血管体腔的靶部位的球囊导管可以包括覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括初始载药量的治疗剂、和一种或多种水溶性添加剂；治疗剂选自紫杉醇、紫杉酚、多西他赛、它们的类似物、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、和它们的类似物、和其组合；水溶性添加剂选自N-乙酰葡糖胺、N-辛基-D-葡糖酰胺、N-壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、N-辛酰基-N-甲基谷氨酰胺、C6-神经酰胺、二氢-C6-神经酰胺、神经鞘苷(cerabroside)、鞘磷脂、半乳神经鞘苷(galaclocerebrosides)、乳糖神经鞘苷(lactocerebrosides)、N-乙酰基-D-鞘氨醇、N-己酰基-D-鞘氨醇、N-辛酰基(octonoyl)-D-鞘氨醇、N-月桂酰基-D-鞘氨醇、N-棕榈酰基-D-鞘氨醇、N-油酰基-D-鞘氨醇、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG8辛酸酯、PEG癸酸酯(caprate)、PEG己酸酯(caproate)、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单己酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、一癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯(monopalmitolein)、油酸单甘油酯、肌酸、肌酸酐、胍基丁胺、瓜氨酸、胍、三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴甜、次黄嘌呤、可可碱、茶碱、腺嘌呤、尿嘧啶、尿苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胸苷、黄嘌呤、黄苷、黄苷一磷酸、咖啡因、尿囊素、(2-羟基乙基)脲、N,N'-双(羟甲基)脲、季戊四醇乙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物、甘油乙氧基化物、甘油丙氧基化物、三羟甲基丙烷乙氧基化物、季戊四醇、二季戊四醇、冠醚、18-冠-6、15-冠-5、12-冠-4、和其组合。
非血管体腔可以是食管、气道、窦、气管、结肠、胆道、胃、小肠、十二指肠、空肠、回肠、直肠、大肠、泌尿道、前列腺、尿道、输尿管、和其它非血管腔中的一个。
在一些实施方案中，一种或多种水溶性添加剂可以促进治疗剂从球囊快速释放，并且由此快速释放包括在非血管体腔的靶部位充胀球囊达约0.1分钟至10分钟的充胀期并且随后从非血管腔取出后，残留药物量的治疗剂保留在球囊上。
涂层中的治疗剂的重量与涂层中一种或多种添加剂的总重量的比值可以是约0.05至约20、约0.1至约10、约0.1至约5、约0.5至约8、约0.5至约3、约2至约6、或约0.05或更小、或小于、等于、或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或约20或更大。涂层中的治疗剂的重量与涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量(例如，涂层中的第一和第二水溶性添加剂或者第一、第二、和第三水溶性添加剂的总重量)的比值可以为约0.05至约20、约0.1至约10、约0.1至约5、约0.5至约8、约0.5至约3、约2至约6、或约0.05或更小、或小于、等于、或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或约20或更大。
初始载药量可以是1微克至20微克的治疗剂每平方毫米的球囊(即每球囊公称直径的外表面积)，或约2至约6微克，或约1微克或更小、或小于、等于或大于约2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18或约20微克或更大。残留药物量可以是初始载药量的70％或更少。
用于治疗非血管体腔中的狭窄的方法包括用水、盐水溶液、或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗非血管体腔；将球囊导管插入在非血管体腔中的狭窄中的靶部位，球囊导管包括球囊和覆盖球囊的外表面的涂层。涂层包括至少一种水溶性添加剂，和初始载药量的治疗剂；治疗剂选自紫杉醇、紫杉酚、多西他赛、它们的类似物、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、和它们的类似物、和其组合；水溶性添加剂选自N-乙酰葡糖胺、N-辛基-D-葡糖酰胺、N-壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、N-辛酰基-N-甲基谷氨酰胺C6-神经酰胺、二氢-C6-神经酰胺、神经鞘苷(cerabroside)、鞘磷脂、半乳神经鞘苷(galaclocerebrosides)、乳糖神经鞘苷(lactocerebrosides)、N-乙酰基-D-鞘氨醇、N-己酰基-D-鞘氨醇、N-辛酰基(octonoyl)-D-鞘氨醇、N-月桂酰基-D-鞘氨醇、N-棕榈酰基-D-鞘氨醇、N-油酰基-D-鞘氨醇、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG8辛酸酯、PEG癸酸酯(caprate)、PEG己酸酯(caproate)、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单己酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、一癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯(monopalmitolein)、油酸单甘油酯、肌酸、肌酸酐、胍基丁胺、瓜氨酸、胍、三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴甜、次黄嘌呤、可可碱、茶碱、腺嘌呤、尿嘧啶、尿苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胸苷、黄嘌呤、黄苷、黄苷一磷酸、咖啡因、尿囊素、(2-羟基乙基)脲、N,N'-双(羟甲基)脲、季戊四醇乙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物、甘油乙氧基化物、甘油丙氧基化物、三羟甲基丙烷乙氧基化物、季戊四醇、二季戊四醇、冠醚、18-冠-6、15-冠-5、12-冠-4、和其组合；充胀球囊直到涂层接触在靶部位的非血管体腔中的狭窄的壁并且球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；在充胀期后收缩球囊，其中充胀期为0.1分钟至10分钟；并且从在非血管体腔中的狭窄取出球囊导管。在一些实施方案中，球囊直径在6atm的公称充胀压力下为10mm。充胀的球囊直径与体腔的靶部位的未经处理的直径的比值可以是约1.0至约40，或约4至约40；在治疗的位置的拉伸比可以是约1.0至约40，或约4至约40。任选地，充胀可以包括充胀至等于或大于球囊导管的公称压力的压力。
取出后，球囊在其上可以具有残留药物量。取出后可保留任何合适的残留药物量，如大于、等于或小于约70wt％、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10、5wt％、或约0wt％。
涂层中的治疗剂的重量与涂层中一种或多种添加剂的总重量的比值可以是约0.05至约20、约0.1至约10、约0.1至约5、约0.5至约8、约0.5至约3、约2至约6、或约0.05或更小、或小于、等于、或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或约20或更大。
在各种实施方案中，涂层可以包括一种或多种水溶性添加剂，和初始载药量的治疗剂；治疗剂选自紫杉醇、紫杉酚、多西他赛、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、他克莫司、依维莫司、mTOR抑制剂、其类似物、和其组合；水溶性添加剂选自N-乙酰葡糖胺、N-辛基-D-葡糖酰胺、N-壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、N-辛酰基-N-甲基谷氨酰胺、C6-神经酰胺、二氢-C6-神经酰胺、神经鞘苷(cerabroside)、鞘磷脂、半乳神经鞘苷(galaclocerebrosides)、乳糖神经鞘苷(lactocerebrosides)、N-乙酰基-D-鞘氨醇、N-己酰基-D-鞘氨醇、N-辛酰基(octonoyl)-D-鞘氨醇、N-月桂酰基-D-鞘氨醇、N-棕榈酰基-D-鞘氨醇、N-油酰基-D-鞘氨醇、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG8辛酸酯、PEG癸酸酯(caprate)、PEG己酸酯(caproate)、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单己酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、一癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯(monopalmitolein)、油酸单甘油酯、肌酸、肌酸酐、胍基丁胺、瓜氨酸、胍、三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴甜、次黄嘌呤、可可碱、茶碱、腺嘌呤、尿嘧啶、尿苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胸苷、黄嘌呤、黄苷、黄苷一磷酸、咖啡因、尿囊素、(2-羟基乙基)脲、N,N'-双(羟甲基)脲、季戊四醇乙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物、甘油乙氧基化物、甘油丙氧基化物、三羟甲基丙烷乙氧基化物、季戊四醇、二季戊四醇、冠醚、18-冠-6、15-冠-5、12-冠-4、和其组合。
在一些实施方案中，所述方法包括使用观察仪器，其可视化将药物涂层球囊导管插入和放置在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服、在球囊收缩后在靶部位的壁上的被释放的药物、或其任何组合。该方法可以包括通过观察仪器用水或盐水溶液冲洗靶部位，然后将球囊导管插入狭窄或靶部位。
治疗良性的前列腺增生和前列腺癌中的至少一种的方法可以包括任选地用水、盐水溶液、或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗前列腺；将球囊导管插入在前列腺中的靶部位，球囊导管包括球囊和覆盖球囊的外表面的涂层；和将球囊体安置在前列腺中和在尿道外括约肌上面，使得在球囊充胀时球囊颈在膀胱颈中。该方法可以包括充胀球囊直到涂层接触在靶部位的良性的前列腺增生或前列腺癌的壁，增大的前列腺分裂并产生接合处切开，并且球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；在充胀期后收缩球囊，其中充胀期为0.1分钟至10分钟；并且从前列腺取出球囊导管。充胀的球囊直径与在靶部位的未经处理的体腔直径的比值可以是约1.0至约40，或约4至约40；在治疗的位置的拉伸比可以是约1.0至约40，或约4至约40。任选地，充胀可以包括充胀至等于或大于球囊导管的公称压力的压力。在一些实施方案中，所述方法包括使用观察仪器，其可视化将药物涂层球囊导管插入和放置在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服、在球囊收缩后在靶部位的壁上的被释放的药物、或其任何组合。该方法可以包括通过观察仪器用水或盐水溶液冲洗靶部位，然后将球囊导管插入狭窄或靶部位。
治疗弛缓不能狭窄的方法包括任选地用水、盐水溶液、或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗弛缓不能狭窄；将球囊导管插入在食管中的靶部位，球囊导管包括球囊和覆盖球囊的外表面的涂层；将球囊体安置在食管中和食管括约肌上面，使得在球囊充胀时球囊颈在食道下端括约肌中，并且球囊远端部分(segment)在胃的上端部中。该方法可以包括充胀球囊直到涂层接触在靶部位的弛缓不能狭窄的壁，并且球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；在充胀期后收缩球囊，其中充胀期为0.1分钟至10分钟；并从食道中取出球囊导管。充胀的球囊直径与在靶部位的未经处理的体腔直径的比值可以是约1.0至约40，或约4至约40；在治疗的位置的拉伸比可以是约1.0至约40，或约4至约40。在有些情况下，弛缓不能狭窄可以用没有涂层的球囊预扩张，该球囊的公称直径可以小于治疗球囊。任选地，充胀可以包括充胀至等于或大于球囊导管的公称压力的压力。球囊导管可以包括一个或多个颈，如图1A-1C和图2中所示。在各种实施方案中，球囊的颈可以安置在食道下端括约肌中，一个或多个球囊叶突远离于胃中的颈，一个或多个球囊叶突近接于食管中的颈。
治疗尿道狭窄的方法包括用水、盐水溶液、或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗尿道狭窄；将球囊导管插入在尿道狭窄中的靶部位，球囊导管包括球囊和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括至少一种水溶性添加剂，和初始载药量的治疗剂；和涂层中的治疗剂的重量与涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量的比值为约0.05-20；充胀球囊直到涂层接触在靶部位的尿道狭窄的壁，和球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；在充胀期后收缩球囊，其中充胀期为0.1分钟至10分钟；并且从尿道狭窄取出球囊导管。充胀的球囊直径与在尿道狭窄的位置的体腔的未经处理的直径的比值可以是约1.0至约40，或约4至约40；在治疗的位置的拉伸比可以是约1.0至约40，或约4至约40。在扩张后，尿道狭窄的直径可以是6.7mm或更大、如约6.7mm至约50mm、或约6.7mm至约20mm、或小于、等于、或大于约6.7、6.8、6.9、7.0、7.2、7.4、7.6、7.8、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45mm、或约50mm或更大。任选地，充胀可以包括充胀至等于或大于球囊导管的公称压力的压力。
在一个实施方案中，在取出后，球囊在其上具有小于初始载药量的约70％的残留药物量。
治疗食管狭窄的方法包括任选地用水、盐水溶液或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗食管狭窄；将球囊导管插入在食管狭窄中的靶部位，球囊导管包括球囊和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括至少一种水溶性第二添加剂，和治疗剂，初始载药量为1-6微克的治疗剂每平方毫米的球囊；治疗剂选自紫杉醇、紫杉酚、多西他赛、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、他克莫司、依维莫司、mTOR抑制剂、或它们的类似物、和其组合；水溶性添加剂选自N-乙酰葡糖胺、N-辛基-D-葡糖酰胺、N-壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、N-辛酰基-N-甲基谷氨酰胺、C6-神经酰胺、二氢-C6-神经酰胺、神经鞘苷(cerabroside)、鞘磷脂、半乳神经鞘苷(galaclocerebrosides)、乳糖神经鞘苷(lactocerebrosides)、N-乙酰基-D-鞘氨醇、N-己酰基-D-鞘氨醇、N-辛酰基(octonoyl)-D-鞘氨醇、N-月桂酰基-D-鞘氨醇、N-棕榈酰基-D-鞘氨醇、N-油酰基-D-鞘氨醇、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG8辛酸酯、PEG癸酸酯(caprate)、PEG己酸酯(caproate)、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单己酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、一癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯(monopalmitolein)、油酸单甘油酯、肌酸、肌酸酐、胍基丁胺、瓜氨酸、胍、三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴甜、次黄嘌呤、可可碱、茶碱、腺嘌呤、尿嘧啶、尿苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胸苷、黄嘌呤、黄苷、黄苷一磷酸、咖啡因、尿囊素、(2-羟基乙基)脲、N,N'-双(羟甲基)脲、季戊四醇乙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物、甘油乙氧基化物、甘油丙氧基化物、三羟甲基丙烷乙氧基化物、季戊四醇、二季戊四醇、冠醚、18-冠-6、15-冠-5、12-冠-4、和其组合；和涂层中的治疗剂的重量与涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量的比值为约0.05-20；充胀球囊直到涂层接触在靶部位的食管狭窄的壁并且球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；在充胀期后收缩球囊，其中充胀期为0.1分钟至10分钟；并且从食管狭窄取出球囊导管。充胀的球囊直径与在狭窄的位置的食管的未经处理的直径的比值可以是约1.0至约40，或约4至约40；在治疗的位置的拉伸比可以是约1.0至约40，或约4至约40。在一些存在严重狭窄的情况下，可能无法将球囊充胀至未经处理的腔直径并且球囊可实现0.7、0.8、0.9或更高的膨胀率。任选地，充胀可以包括充胀至等于或大于球囊导管的公称压力的压力。
嗜酸性食管炎(eosinophilic esophagitis,EoE)是一种慢性炎性疾病。该疾病的症状包括吞咽困难和食物嵌塞，并且经常是食管狭窄或变窄的结果。需要使用探条和球囊导管的食管纤维狭窄性嗜酸性食管炎狭窄的反复内窥镜扩张以便治疗EoE的食管狭窄。
治疗嗜酸性食管炎的食管狭窄的方法包括任选地用水、盐水溶液或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗食管狭窄；将球囊导管插入在食管狭窄中的靶部位，球囊导管包括球囊和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括至少一种水溶性添加剂，和治疗剂，初始载药量为1-6微克的治疗剂每平方毫米的球囊；治疗剂选自紫杉醇、紫杉酚、多西他赛、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、他克莫司、依维莫司、mTOR抑制剂、或它们的类似物、和其组合；水溶性添加剂选自N-乙酰葡糖胺、N-辛基-D-葡糖酰胺、N-壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、N-辛酰基-N-甲基谷氨酰胺、C6-神经酰胺、二氢-C6-神经酰胺、神经鞘苷(cerabroside)、鞘磷脂、半乳神经鞘苷(galaclocerebrosides)、乳糖神经鞘苷(lactocerebrosides)、N-乙酰基-D-鞘氨醇、N-己酰基-D-鞘氨醇、N-辛酰基(octonoyl)-D-鞘氨醇、N-月桂酰基-D-鞘氨醇、N-棕榈酰基-D-鞘氨醇、N-油酰基-D-鞘氨醇、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG8辛酸酯、PEG癸酸酯(caprate)、PEG己酸酯(caproate)、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单己酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、一癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯(monopalmitolein)、油酸单甘油酯、肌酸、肌酸酐、胍基丁胺、瓜氨酸、胍、三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴甜、次黄嘌呤、可可碱、茶碱、腺嘌呤、尿嘧啶、尿苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胸苷、黄嘌呤、黄苷、黄苷一磷酸、咖啡因、尿囊素、(2-羟基乙基)脲、N,N'-双(羟甲基)脲、季戊四醇乙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物、甘油乙氧基化物、甘油丙氧基化物、三羟甲基丙烷乙氧基化物、季戊四醇、二季戊四醇、冠醚、18-冠-6、15-冠-5、12-冠-4、和其组合；和涂层中的治疗剂的重量与涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量的比值为约0.05-20；充胀球囊直到涂层接触在靶部位的食管狭窄的壁，和球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；在充胀期后收缩球囊，其中充胀期为0.1分钟至10分钟；和从嗜酸性食管炎的食管狭窄取出球囊导管。充胀的球囊直径与在狭窄的位置的食管的未经处理的直径的比值可以是约1.0至约40，或约4至约40；在治疗的位置的拉伸比可以是约1.0至约40，或约4至约40。在一些存在严重狭窄的情况下，可能无法将球囊充胀至未经处理的腔直径并且球囊可实现0.7、0.8、0.9或更高的膨胀率。在有些情况下，食管狭窄可以用没有涂层的球囊预扩张，该球囊的公称直径可以小于治疗球囊。任选地，充胀可以包括充胀至等于或大于球囊导管的公称压力的压力。
炎症性肠病(IBD)包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。CD和UC诱发的狭窄是炎症性肠病(IBD)及其相关外科手术的常见并发症。随着时间的推移，狭窄率可以在34％到70％之间。一些狭窄是难治的或复发的。使用现有技术的技术，需要反复内窥镜扩张来治疗难治性或复发性狭窄。
治疗克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的炎性肠狭窄的方法包括任选地用水、盐水溶液或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗炎性肠狭窄；将球囊导管插入在治疗炎性肠狭窄中的靶部位，球囊导管包括球囊和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括至少一种水溶性添加剂，和治疗剂，初始载药量为1-6微克的治疗剂每平方毫米的球囊；治疗剂选自紫杉醇、紫杉酚、多西他赛、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、他克莫司、依维莫司、mTOR抑制剂、或它们的类似物、和其组合；水溶性添加剂选自N-乙酰葡糖胺、N-辛基-D-葡糖酰胺、N-壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、N-辛酰基-N-甲基谷氨酰胺、C6-神经酰胺、二氢-C6-神经酰胺、神经鞘苷(cerabroside)、鞘磷脂、半乳神经鞘苷(galaclocerebrosides)、乳糖神经鞘苷(lactocerebrosides)、N-乙酰基-D-鞘氨醇、N-己酰基-D-鞘氨醇、N-辛酰基(octonoyl)-D-鞘氨醇、N-月桂酰基-D-鞘氨醇、N-棕榈酰基-D-鞘氨醇、N-油酰基-D-鞘氨醇、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG8辛酸酯、PEG癸酸酯(caprate)、PEG己酸酯(caproate)、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单己酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、一癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯(monopalmitolein)、油酸单甘油酯、肌酸、肌酸酐、胍基丁胺、瓜氨酸、胍、三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴甜、次黄嘌呤、可可碱、茶碱、腺嘌呤、尿嘧啶、尿苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胸苷、黄嘌呤、黄苷、黄苷一磷酸、咖啡因、尿囊素、(2-羟基乙基)脲、N,N'-双(羟甲基)脲、季戊四醇乙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物、甘油乙氧基化物、甘油丙氧基化物、三羟甲基丙烷乙氧基化物、季戊四醇、二季戊四醇、冠醚、18-冠-6、15-冠-5、12-冠-4、和其组合；和涂层中的治疗剂的重量与涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量的比值为约0.05-20；充胀球囊直到涂层接触在靶部位的炎性肠狭窄的壁和球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；在充胀期后收缩球囊，其中充胀期为0.1分钟至10分钟；和从炎性肠狭窄取出球囊导管。充胀的球囊直径与在狭窄的位置的炎性肠的未经处理的直径的比值可以是约1.0至约40，或约4至约40；在治疗的位置的拉伸比可以是约1.0至约40，或约4至约40。在一些存在严重狭窄的情况下，可能无法将球囊充胀至未经处理的腔直径并且球囊可实现0.7、0.8、0.9或更高的膨胀率。在有些情况下，狭窄可以用没有涂层的球囊预扩张，该球囊的公称直径可以小于治疗球囊。任选地，充胀可以包括充胀至等于或大于球囊导管的公称压力的压力。克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的炎性肠狭窄包括小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、结肠直肠狭窄、胃旁路术后的狭窄、回肠结肠狭窄、胃肠狭窄、和J-陷凹狭窄。虽然球囊扩张已被证明是治疗克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的炎性肠狭窄的安全且有效的非手术方法，但问题仍然存在。狭窄可以是难治性或复发性狭窄，并且使用现有技术的技术，需要重复球囊扩张。在另一个实施方案中，治疗克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的炎性肠狭窄的方法包括在药物涂布的球囊扩张前进行狭窄切开术。狭窄切开术可以包括内窥镜黏膜切除术、内窥镜粘膜下层剥离术、针刀电切术和电烙术。在一些实施方案中，所述方法包括使用观察仪器，其可视化将药物涂层球囊导管插入和放置在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服、在球囊收缩后在靶部位的壁上的被释放的药物、或其任何组合。该方法可以包括通过观察仪器用水或盐水溶液冲洗靶部位，然后将球囊导管插入狭窄或靶部位。
治疗辐射诱发的狭窄的方法包括任选地用水、盐水溶液或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗辐射诱发的狭窄；将球囊导管插入在辐射狭窄中的靶部位，球囊导管包括球囊和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括至少一种水溶性添加剂，和治疗剂，初始载药量为1-6微克的治疗剂每平方毫米的球囊；治疗剂选自紫杉醇、紫杉酚、多西他赛、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、他克莫司、依维莫司、mTOR抑制剂、或它们的类似物、和其组合；水溶性添加剂选自N-乙酰葡糖胺、N-辛基-D-葡糖酰胺、N-壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、N-辛酰基-N-甲基谷氨酰胺、C6-神经酰胺、二氢-C6-神经酰胺、神经鞘苷(cerabroside)、鞘磷脂、半乳神经鞘苷(galaclocerebrosides)、乳糖神经鞘苷(lactocerebrosides)、N-乙酰基-D-鞘氨醇、N-己酰基-D-鞘氨醇、N-辛酰基(octonoyl)-D-鞘氨醇、N-月桂酰基-D-鞘氨醇、N-棕榈酰基-D-鞘氨醇、N-油酰基-D-鞘氨醇、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG8辛酸酯、PEG癸酸酯(caprate)、PEG己酸酯(caproate)、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单己酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、一癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯(monopalmitolein)、油酸单甘油酯、肌酸、肌酸酐、胍基丁胺、瓜氨酸、胍、三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴甜、次黄嘌呤、可可碱、茶碱、腺嘌呤、尿嘧啶、尿苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胸苷、黄嘌呤、黄苷、黄苷一磷酸、咖啡因、尿囊素、(2-羟基乙基)脲、N,N'-双(羟甲基)脲、季戊四醇乙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物、甘油乙氧基化物、甘油丙氧基化物、三羟甲基丙烷乙氧基化物、季戊四醇、二季戊四醇、冠醚、18-冠-6、15-冠-5、12-冠-4、和其组合；和涂层中的治疗剂的重量与涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量的比值为约0.05-20；充胀球囊直到涂层接触在靶部位的辐射诱发的狭窄的壁和球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；在充胀期后收缩球囊，其中充胀期为0.1分钟至10分钟；和从辐射诱发的狭窄取出球囊导管。充胀的球囊直径与在狭窄的位置的辐射体腔的未经处理的直径的比值可以是约1.0至约40，或约4至约40；在治疗的位置的拉伸比可以是约1.0至约40，或约4至约40。在有些情况下，辐射诱发的狭窄可以用没有涂层的球囊预扩张，该球囊的公称直径可以小于治疗球囊。任选地，充胀可以包括充胀至等于或大于球囊导管的公称压力的压力。辐射诱发的狭窄包括任何由于癌症的治疗造成的辐射性损伤所诱导的狭窄。辐射狭窄可以包括尿道狭窄、输尿管狭窄、食管狭窄、窦狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄，和胆道狭窄。在另一个实施方案中，用于治疗辐射狭窄的方法包括在药物涂布的球囊扩张之前进行狭窄切开术。狭窄切开术可以包括尿道切开术、内窥镜粘膜切除术、内窥镜粘膜下层剥离术、针刀电切术、直视尿道内切开术(DVIU)和电烙术。在一些实施方案中，所述方法包括使用观察仪器，其可视化将药物涂层球囊导管插入和放置在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服、在球囊收缩后在靶部位的壁上的被释放的药物、或其任何组合。该方法可以包括通过观察仪器用水或盐水溶液冲洗靶部位，然后将球囊导管插入狭窄或靶部位。
治疗外科手术吻合狭窄的方法包括任选地用水、盐水溶液或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗外科手术吻合狭窄；将球囊导管插入在外科手术吻合狭窄中的靶部位，球囊导管包括球囊和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括至少一种水溶性添加剂，和治疗剂，初始载药量为1-6微克的治疗剂每平方毫米的球囊；治疗剂选自紫杉醇、紫杉酚、多西他赛、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、他克莫司、依维莫司、mTOR抑制剂、或它们的类似物、和其组合；水溶性添加剂选自N-乙酰葡糖胺、N-辛基-D-葡糖酰胺、N-壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、N-辛酰基-N-甲基谷氨酰胺、C6-神经酰胺、二氢-C6-神经酰胺、神经鞘苷(cerabroside)、鞘磷脂、半乳神经鞘苷(galaclocerebrosides)、乳糖神经鞘苷(lactocerebrosides)、N-乙酰基-D-鞘氨醇、N-己酰基-D-鞘氨醇、N-辛酰基(octonoyl)-D-鞘氨醇、N-月桂酰基-D-鞘氨醇、N-棕榈酰基-D-鞘氨醇、N-油酰基-D-鞘氨醇、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG8辛酸酯、PEG癸酸酯(caprate)、PEG己酸酯(caproate)、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单己酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、一癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯(monopalmitolein)、油酸单甘油酯、肌酸、肌酸酐、胍基丁胺、瓜氨酸、胍、三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴甜、次黄嘌呤、可可碱、茶碱、腺嘌呤、尿嘧啶、尿苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胸苷、黄嘌呤、黄苷、黄苷一磷酸、咖啡因、尿囊素、(2-羟基乙基)脲、N,N'-双(羟甲基)脲、季戊四醇乙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物、甘油乙氧基化物、甘油丙氧基化物、三羟甲基丙烷乙氧基化物、季戊四醇、二季戊四醇、冠醚、18-冠-6、15-冠-5、12-冠-4、和其组合；和涂层中的治疗剂的重量与涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量的比值为约0.05-20；充胀球囊直到涂层接触在靶部位的外科手术吻合狭窄的壁和球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；在充胀期后收缩球囊，其中充胀期为0.1分钟至10分钟；和从外科手术吻合狭窄取出球囊导管。充胀的球囊直径与在狭窄的位置的体腔的未经处理的直径的比值可以是约1.0至约40，或约4至约40；在治疗的位置的拉伸比可以是约1.0至约40，或约4至约40。在一些存在严重狭窄的情况下，可能无法将球囊充胀至未经处理的腔直径并且球囊可实现0.7、0.8、0.9或更高的膨胀率。在有些情况下，吻合(anastomatic)狭窄可以用没有涂层的球囊预扩张，该球囊的公称直径可以小于治疗球囊。任选地，充胀可以包括充胀至等于或大于球囊导管的公称压力的压力。外科手术吻合狭窄包括两个携带流体的体狭窄之间的外科手术连接的任何狭窄。外科手术吻合是一种外科手术技术，用于在两个携带流体的体狭窄之间建立新的连接。吻合狭窄是各种外科手术程序的常见并发症。这些狭窄大多是纤维化的并且难以管理。吻合狭窄包括食管狭窄，胆狭窄，胃狭窄，小肠狭窄，十二指肠狭窄，空肠狭窄，回肠狭窄，结肠狭窄，直肠狭窄，大肠狭窄，结肠直肠狭窄，胃旁路术后的狭窄，回肠结肠狭窄，胃肠狭窄，尿道狭窄，输尿管狭窄，J-陷凹狭窄，和膀胱颈狭窄(狭窄(stenosis))。球囊扩张已被证明是管理外科手术吻合狭窄的安全且有效的非外科手术方法。吻合狭窄可以是难治性或复发性狭窄，其需要使用现有技术的技术重复的球囊扩张。在另一个实施方案中，用于治疗外科手术吻合狭窄的方法包括在药物涂布的球囊扩张之前进行狭窄切开术。狭窄切开术可以包括尿道切开术、内窥镜粘膜切除术、内窥镜粘膜下层剥离术、针刀电切术、直视尿道内切开术(DVIU)和电烙术。在一些实施方案中，所述方法包括使用观察仪器，其可视化将药物涂层球囊导管插入和放置在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服、在球囊收缩后在靶部位的壁上的被释放的药物、或其任何组合。该方法可以包括通过观察仪器用水或盐水溶液冲洗靶部位，然后将球囊导管插入狭窄或靶部位。
膀胱颈狭窄(狭窄或挛缩)是许多前列腺癌治疗的公认的并发症。顽固膀胱颈狭窄总体上相对罕见；然而，它们与显著的发病率相关，经常需要多次干预并伴有相关并发症且影响生活质量。这些膀胱颈狭窄疾病经常是前列腺癌治疗后的并发症，包括根治性前列腺切除术(RP)、辐射疗法、冷冻疗法和高强度聚焦超声(HIFU)，并且可以在前列腺治疗后形成，或者可以由于其它条件形成。
治疗膀胱颈狭窄(狭窄或挛缩)的方法包括任选地用水、盐水溶液或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗膀胱颈狭窄；将球囊导管插入在膀胱颈狭窄中的靶部位，球囊导管包括球囊和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括至少一种水溶性添加剂，和治疗剂，初始载药量为1-6微克的治疗剂每平方毫米的球囊；治疗剂选自紫杉醇、紫杉酚、多西他赛、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、他克莫司、依维莫司、mTOR抑制剂、或它们的类似物、和其组合；水溶性添加剂选自N-乙酰葡糖胺、N-辛基-D-葡糖酰胺、N-壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、N-辛酰基-N-甲基谷氨酰胺、C6-神经酰胺、二氢-C6-神经酰胺、神经鞘苷(cerabroside)、鞘磷脂、半乳神经鞘苷(galaclocerebrosides)、乳糖神经鞘苷(lactocerebrosides)、N-乙酰基-D-鞘氨醇、N-己酰基-D-鞘氨醇、N-辛酰基(octonoyl)-D-鞘氨醇、N-月桂酰基-D-鞘氨醇、N-棕榈酰基-D-鞘氨醇、N-油酰基-D-鞘氨醇、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG8辛酸酯、PEG癸酸酯(caprate)、PEG己酸酯(caproate)、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单己酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、一癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯(monopalmitolein)、油酸单甘油酯、肌酸、肌酸酐、胍基丁胺、瓜氨酸、胍、三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴甜、次黄嘌呤、可可碱、茶碱、腺嘌呤、尿嘧啶、尿苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胸苷、黄嘌呤、黄苷、黄苷一磷酸、咖啡因、尿囊素、(2-羟基乙基)脲、N,N'-双(羟甲基)脲、季戊四醇乙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物、甘油乙氧基化物、甘油丙氧基化物、三羟甲基丙烷乙氧基化物、季戊四醇、二季戊四醇、冠醚、18-冠-6、15-冠-5、12-冠-4、和其组合；和涂层中的治疗剂的重量与涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量的比值为约0.05-20；充胀球囊直到涂层接触在靶部位的膀胱颈狭窄的壁和球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；在充胀期后收缩球囊，其中充胀期为0.1分钟至10分钟；和从膀胱颈狭窄取出球囊导管。充胀的球囊直径与在狭窄的位置的膀胱颈的未经处理的直径的比值可以是约1.0至约40，或约4至约40；在治疗的位置的拉伸比可以是约1.0至约40，或约4至约40。在一些存在严重狭窄的情况下，可能无法将球囊充胀至未经处理的腔直径并且球囊可实现0.7、0.8、0.9或更高的膨胀率。在有些情况下，狭窄可以用没有涂层的球囊预扩张，该球囊的公称直径可以小于治疗球囊。任选地，充胀可以包括充胀至等于或大于球囊导管的公称压力的压力。膀胱颈狭窄包括膀胱与前列腺或尿道腔之间的外科手术连接的任何狭窄。膀胱颈狭窄是各种外科手术程序的常见并发症，包括根治性前列腺切除术(RP)，辐射疗法，冷冻疗法和高强度聚焦超声(HIFU)。这些狭窄大多是纤维化的并且难以管理。膀胱颈狭窄可能是难治性或复发性狭窄，这需要使用现有技术的技术反复的球囊扩张。在另一个实施方案中，用于治疗膀胱颈狭窄的方法包括在药物涂布的球囊扩张之前进行狭窄切开术。狭窄切开术可以包括尿道切开术、内窥镜粘膜切除术、内窥镜粘膜下层剥离术、针刀电切术、直视尿道内切开术(DVIU)和电烙术。
在各种阶段的癌症和巴雷特食管的治疗中的EMR(内窥镜粘膜切除术)和ESD(内窥镜亚粘膜解剖)。针刀(needle knife)、EMR(内窥镜粘膜切除术)和ESD(内窥镜亚粘膜解剖)用于治疗早期浅表癌。癌症包括食管癌、胆癌、胃癌、小肠癌、十二指肠癌、空肠癌、回肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、回肠结肠癌、和胃肠癌。EMR(内窥镜粘膜切除术)和ESD(内窥镜亚粘膜解剖)用于治疗高分级的(high-graded)巴雷特食管。EMR和ESD在临床效力和安全性方面是可行的程序；然而，在一些患者中注意到恶性肿瘤和难治性狭窄的复发。治疗后癌症的局部复发率在2-20％的范围内，这取决于癌症的类型和阶段以及随访时间。狭窄(stricture)或狭窄(stenosis)的复发率为约26％-70％。使用现有技术的技术，需要反复内窥镜球囊扩张来治疗难治性或复发性狭窄(strictures)或狭窄(stenosis)。在各种实施方案中，在EMR(内窥镜粘膜切除术)和ESD(内窥镜亚粘膜解剖)后，本发明使用药物涂布的球囊的扩张来减少恶性肿瘤或癌症的复发。在各种实施方案中，在EMR(内窥镜粘膜切除术)或ESD(内窥镜亚粘膜解剖)后，本发明使用药物涂布的球囊的扩张来降低对狭窄的反复球囊扩张的需要。
提供了一种减少在针刀(needle knife)、EMR(内窥镜粘膜切除术)和ESD(内窥镜亚粘膜解剖)的外科手术程序后狭窄和癌症复发的方法。所述方法包括使用针刀(needleknife)、EMR(内窥镜粘膜切除术)和ESD(内窥镜亚粘膜解剖)进行体腔的癌性区域的内窥镜切除术；任选地用水、盐水溶液或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗切除的体腔；将球囊导管插入在切除的体腔中的靶部位，球囊导管包括球囊和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括至少一种水溶性第二添加剂，和治疗剂，初始载药量为1-6微克的治疗剂每平方毫米的球囊；治疗剂选自紫杉醇、紫杉酚、多西他赛、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、他克莫司、依维莫司、mTOR抑制剂、或它们的类似物、和其组合；水溶性添加剂选自N-乙酰葡糖胺、N-辛基-D-葡糖酰胺、N-壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、N-辛酰基-N-甲基谷氨酰胺、C6-神经酰胺、二氢-C6-神经酰胺、神经鞘苷(cerabroside)、鞘磷脂、半乳神经鞘苷(galaclocerebrosides)、乳糖神经鞘苷(lactocerebrosides)、N-乙酰基-D-鞘氨醇、N-己酰基-D-鞘氨醇、N-辛酰基(octonoyl)-D-鞘氨醇、N-月桂酰基-D-鞘氨醇、N-棕榈酰基-D-鞘氨醇、N-油酰基-D-鞘氨醇、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG8辛酸酯、PEG癸酸酯(caprate)、PEG己酸酯(caproate)、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单己酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、一癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯(monopalmitolein)、油酸单甘油酯、肌酸、肌酸酐、胍基丁胺、瓜氨酸、胍、三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴甜、次黄嘌呤、可可碱、茶碱、腺嘌呤、尿嘧啶、尿苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胸苷、黄嘌呤、黄苷、黄苷一磷酸、咖啡因、尿囊素、(2-羟基乙基)脲、N,N'-双(羟甲基)脲、季戊四醇乙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物、甘油乙氧基化物、甘油丙氧基化物、三羟甲基丙烷乙氧基化物、季戊四醇、二季戊四醇、冠醚、18-冠-6、15-冠-5、12-冠-4、和其组合；和涂层中的治疗剂的重量与涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量的比值为约0.05-20；充胀球囊直到涂层接触在靶部位的切除的体腔的壁和球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；在充胀期后收缩球囊，其中充胀期为0.1分钟至10分钟；和从切除的体腔取出球囊导管。充胀的球囊直径与体腔未经处理的直径的比值可以是约1.0至约40，或约4至约40；在治疗的位置的拉伸比可以是约1.0至约40，或约4至约40。在有些情况下，狭窄可以用没有涂层的球囊预扩张，该球囊的公称直径可以小于治疗球囊。任选地，充胀可以包括充胀至等于或大于球囊导管的公称压力的压力。药物涂布的球囊的长度大于切除的体腔的长度，因此球囊扩张后切除的区域被药物制剂完全覆盖。药物涂布的球囊的长度比切除的体腔长度长1至2mm。有时可以重叠使用两个药物涂布的球囊以覆盖更长的长度的病变。癌症可以包括食管癌、胆癌、胃癌、小肠癌、十二指肠癌、空肠癌、回肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、回肠结肠癌、和胃肠癌，尤其那些早期的癌症。随着体腔的切除的面积和深度的增加，癌症和狭窄的复发可能增加。在一些实施方案中，所述方法包括使用观察仪器，其可视化将药物涂层球囊导管插入和放置在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服、在球囊收缩后在靶部位的壁上的被释放的药物、或其任何组合。该方法可以包括通过观察仪器用水或盐水溶液冲洗靶部位，然后将球囊导管插入狭窄或靶部位。
用于减少针刀(needle knife)、EMR(内窥镜粘膜切除术)和ESD(内窥镜亚粘膜解剖)的外科手术程序后狭窄、结肠息肉、或巴雷特食管的复发的方法包括首先使用针刀、EMR(内窥镜粘膜切除术)、或ESD(内窥镜亚粘膜解剖)进行体腔的结肠息肉或巴雷特(食管)区域的内窥镜切除术；任选地用水、盐水溶液或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗切除的体腔；将球囊导管插入在切除的体腔中的靶部位，球囊导管包括球囊和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括至少一种水溶性第二添加剂，和治疗剂，初始载药量为1-6微克的治疗剂每平方毫米的球囊；治疗剂选自紫杉醇、紫杉酚、多西他赛、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、他克莫司、依维莫司、mTOR抑制剂、或它们的类似物、和其组合；水溶性添加剂选自N-乙酰葡糖胺、N-辛基-D-葡糖酰胺、N-壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、N-辛酰基-N-甲基谷氨酰胺、C6-神经酰胺、二氢-C6-神经酰胺、神经鞘苷(cerabroside)、鞘磷脂、半乳神经鞘苷(galaclocerebrosides)、乳糖神经鞘苷(lactocerebrosides)、N-乙酰基-D-鞘氨醇、N-己酰基-D-鞘氨醇、N-辛酰基(octonoyl)-D-鞘氨醇、N-月桂酰基-D-鞘氨醇、N-棕榈酰基-D-鞘氨醇、N-油酰基-D-鞘氨醇、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG8辛酸酯、PEG癸酸酯(caprate)、PEG己酸酯(caproate)、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单己酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、一癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯(monopalmitolein)、油酸单甘油酯、肌酸、肌酸酐、胍基丁胺、瓜氨酸、胍、三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴甜、次黄嘌呤、可可碱、茶碱、腺嘌呤、尿嘧啶、尿苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胸苷、黄嘌呤、黄苷、黄苷一磷酸、咖啡因、尿囊素、(2-羟基乙基)脲、N,N'-双(羟甲基)脲、季戊四醇乙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物、甘油乙氧基化物、甘油丙氧基化物、三羟甲基丙烷乙氧基化物、季戊四醇、二季戊四醇、冠醚、18-冠-6、15-冠-5、12-冠-4、和其组合；和涂层中的治疗剂的重量与涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量的比值为约0.05-20；充胀球囊直到涂层接触在靶部位的切除的体腔的壁和球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；在充胀期后收缩球囊，其中充胀期为0.1分钟至10分钟；和从切除的体腔取出球囊导管。充胀的球囊直径与体腔未经处理的直径的比值可以是约1.0至约40，或约4至约40；在治疗的位置的拉伸比可以是约1.0至约40，或约4至约40。在一些存在严重狭窄的情况下，可能无法将球囊充胀至未经处理的腔直径并且球囊可实现0.7、0.8、0.9或更高的膨胀率。在有些情况下，狭窄可以用没有涂层的球囊预扩张，该球囊的公称直径可以小于治疗球囊。任选地，充胀可以包括充胀至等于或大于球囊导管的公称压力的压力。药物涂布的球囊的长度大于切除的体腔的长度，因此球囊扩张后切除的区域被药物制剂完全覆盖。药物涂布的球囊的长度比切除的体腔长度长1至2mm。随着体腔的切除的面积和深度的增加，息肉或巴雷特食管和狭窄的复发增加。
治疗窦狭窄的方法包括用水、盐水溶液、或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗窦狭窄；将球囊导管插入在窦狭窄中的靶部位，球囊导管包括球囊和覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括至少一种水溶性添加剂，和治疗剂，初始载药量为1-6微克的治疗剂每平方毫米的球囊；治疗剂选自布地奈德(budesonide)、氟尼缩松(flunisolide)、曲安西龙(triamcinolone)、倍氯米松(beclomethasone)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、地塞米松(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、泼尼松(prednisone)、可的松(cortisone)、倍他米松(betamethasone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、紫杉醇、紫杉酚、多西他赛、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、他克莫司、依维莫司、mTOR抑制剂、其类似物、和其组合；水溶性添加剂选自N-乙酰葡糖胺、N-辛基-D-葡糖酰胺、N-壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、N-辛酰基-N-甲基谷氨酰胺、C6-神经酰胺、二氢-C6-神经酰胺、神经鞘苷(cerabroside)、鞘磷脂、半乳神经鞘苷(galaclocerebrosides)、乳糖神经鞘苷(lactocerebrosides)、N-乙酰基-D-鞘氨醇、N-己酰基-D-鞘氨醇、N-辛酰基(octonoyl)-D-鞘氨醇、N-月桂酰基-D-鞘氨醇、N-棕榈酰基-D-鞘氨醇、N-油酰基-D-鞘氨醇、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG8辛酸酯、PEG癸酸酯(caprate)、PEG己酸酯(caproate)、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单己酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、一癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯(monopalmitolein)、油酸单甘油酯、肌酸、肌酸酐、胍基丁胺、瓜氨酸、胍、三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴甜、次黄嘌呤、可可碱、茶碱、腺嘌呤、尿嘧啶、尿苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胸苷、黄嘌呤、黄苷、黄苷一磷酸、咖啡因、尿囊素、(2-羟基乙基)脲、N,N'-双(羟甲基)脲、季戊四醇乙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物、甘油乙氧基化物、甘油丙氧基化物、三羟甲基丙烷乙氧基化物、季戊四醇、二季戊四醇、冠醚、18-冠-6、15-冠-5、12-冠-4、和其组合；和涂层中的治疗剂的重量与涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量的比值为约0.05-20；充胀球囊直到涂层接触在靶部位的窦狭窄的壁并且球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；在充胀期后收缩球囊，其中充胀期为0.1分钟至10分钟；和从窦狭窄取出球囊导管。
在一些实施方案中，所述方法包括使用观察仪器，其可视化将药物涂层球囊导管插入和放置在靶部位、充胀和收缩过程、在充胀期间球囊直径增加、在收缩期间球囊直径减小、靶部位的屈服、在球囊收缩后在靶部位的壁上的被释放的药物、或其任何组合。该方法可以包括通过观察仪器用水或盐水溶液冲洗靶部位，然后将球囊导管插入狭窄或靶部位。
添加剂
在各种实施方案中,添加剂具有两个部分。一个部分是亲水性的，且另一个部分是药物亲合部分。药物亲合部分是疏水部分和/或通过氢键合和/或范德华相互作用对治疗剂具有亲合性。添加剂的药物亲合部分可以结合亲脂性药物，例如紫杉醇、紫杉酚、多西他赛、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、他克莫司、依维莫司、mTOR抑制剂、或它们的类似物、和其组合。亲水部分使扩散加速并且提高药物渗透到组织中。该亲水部分可以在靶部位处部署期间通过防止疏水药物分子彼此成团并且成团到装置上来促进药物快速移动离开医疗装置，从而提高间隙空间中的药物溶解度，和/或使药物管腔加速通过极性头部基团而到达靶组织的细胞膜的脂质双层。本发明的实施方案的添加剂具有两个部分，该两个部分一起用于在部署期间促进药物从装置表面快速释放以及被靶组织摄取(通过加速药物与药物对其具有高亲合性的组织的接触)，同时防止在靶部位处进行装置部署之前药物从装置表面的过早释放。
在本发明的实施方案中，治疗剂在使医疗装置接触组织之后被快速地释放并且被快速地吸收。例如，本发明的装置的某些实施方案包括药物涂布的球囊，该药物涂布的球囊在球囊非血管体球囊充胀扩张期间通过以高药物浓度进行的简便的直接的压力接触来向非血管组织递送治疗剂如亲脂性抗增殖药品(如紫杉醇或雷帕霉素)。该亲脂性药物例如保留在靶部位处的靶组织中，在该靶组织中，该亲脂性药物抑制增生和再狭窄，还允许上皮生长。在这些实施方案中，本发明的涂布制剂不仅在部署期间促进药物从球囊表面的快速释放并且将药物传输到靶组织中，而且防止药物在到达靶部位之前运送通过弯曲的解剖结构期间扩散离开装置并且防止药物在将药物涂层压入直接接触体腔的表面之前的球囊充胀的初始阶段期间从装置中驱逐出来。
根据某些实施方案的添加剂具有药物亲合部分和亲水部分。该药物亲合部分是疏水部分和/或通过氢键合和/或范德华相互作用对治疗剂具有亲合性。该药物亲合部分可以包括脂肪族和芳香族有机碳氢化合物，如苯、甲苯以及烷烃等等。这些部分不可溶于水。它们可以结合疏水药物(该部分与之彼此享有结构相似性)和细胞膜的脂质两者。该药物亲合部分可以包括可以与药物和与其自身形成氢键的官能团。该亲水部分可以包括羟基、胺基、酰胺基、羰基、羧酸和酸酐、二乙醚、乙二醇、聚乙二醇、抗坏血酸、氨基酸、氨基醇、葡萄糖、蔗糖、失水山梨醇、甘油、多元醇、磷酸酯、硫酸酯、有机盐以及其经取代的分子等等。一个或多个羟基、羧基、酸、酰胺或胺基例如可以是有利的，因为它们容易替换氢结合至极性头部基团以及细胞膜的表面蛋白的水分子，并且可以用于去除疏水药物与细胞膜脂质之间的这个屏障。这些部分可以溶解于水和极性溶剂。本发明的实施方案的添加剂具有用于结合药物并在部署到靶组织期间促进该药物快速移动离开医疗装置的组分。
本发明实施方案中的添加剂可以是表面活性剂和具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯部分的化合物。该表面活性剂包括离子性、非离子性、脂肪族和芳香族表面活性剂。具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯部分的该化合物选自氨基醇、羟基羧酸和酸酐、二乙醚、乙二醇、氨基酸、肽、蛋白质、糖、葡萄糖、蔗糖、失水山梨醇、甘油、多元醇、磷酸酯、硫酸酯、有机酸、酯、盐、维生素以及其经取代的分子。
如本领域中所熟知，术语“亲水”和“疏水”是相对术语。为用作本发明的示例性实施方案的添加剂，化合物包括极性或带电亲水部分以及非极性疏水(亲脂)部分。
药物化学中为表征药物化合物的相对亲水性和疏水性而常使用的经验参数是分配系数P，即，两种不混溶的溶剂(通常是辛醇和水)的混合物的两个相中的未电离的化合物的浓度比，使得P＝([溶质]辛醇/[溶质]水)。log P越高的化合物，疏水性越大，而log P越低的化合物，亲水性越大。Lipinski规则表明log P<5的药物化合物可以更具膜渗透性。出于本发明的某些实施方案的目的，例如，添加剂具有的log P小于待配制的药物的log P(作为一个实例，紫杉醇的log P是7.4)。药物与添加剂之间更大的log P差值可以促进药物的相分离。例如，如果添加剂的log P远远低于药物的log P，则该添加剂在水性环境中可以使药物加速从可能以其它方式紧密粘附了药物的装置的表面释放，从而使药物在介入位置处简便部署期间加速递送至组织。在本发明的某些实施方案中，添加剂的log P是负的。在其它实施方案中，添加剂的log P小于药物的log P。虽然化合物的辛醇-水分配系数P或log P可用作相对亲水性和疏水性的度量，但它仅是可能在定义本发明的实施方案中使用的合适的添加剂中有用的粗略标准。
可以用于本发明的实施方案中的合适的添加剂包括但不限于有机和无机药物赋形剂、天然产物和其衍生物(如糖、维生素、氨基酸、肽、蛋白质以及脂肪酸)、低分子量低聚物、表面活性剂(阳离子、阴离子、非离子性以及离子性)以及其混合物。可用于本发明中的如本文中所述的添加剂仅出于示例性目的而提供，并且不意图囊括一切。许多其它添加剂可以用于本发明的目的。
表面活性剂
表面活性剂可以是适合用于药物组合物的任何表面活性剂。该表面活性剂可以是阳离子的、阴离子的、两性离子的或非离子的。表面活性剂的混合物也在本发明的各种实施方案的范围内，因为它们是表面活性剂和其它添加剂的组合。表面活性剂经常具有一个或多个长脂族链如脂肪酸，该一个或多个长脂族链可以直接插入到细胞膜的脂质双层中以形成脂质结构的部分，同时表面活性剂的其它组分使脂质结构松散并且增强药物穿透和吸收。造影剂碘普胺不具有这些特性。
为表征表面活性剂的相对亲水性和疏水性而常使用的经验参数是亲水-亲脂平衡值(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂更疏水且在油中具有更大溶解度，而具有较高HLB值的表面活性剂更亲水且在水溶液中具有更大溶解度。将HLB值用作粗略标准，亲水表面活性剂一般被认为是HLB值大于约10的那些化合物，以及HLB量度通常不适用的阴离子、阳离子或两性离子化合物。类似地，疏水表面活性剂是HLB值小于约10的化合物。在本发明的某些实施方案中，使用较高HLB值，因为提高的亲水性可以促进疏水药物从装置的表面释放。在一个实施方案中，表面活性剂添加剂的HLB高于10。添加剂HLB可以高于14。或者，具有较低HLB的表面活性剂可以用于防止在靶部位处装置部署之前的药物损失，例如，在处于具有非常亲水的添加剂的药物层之上的顶层。
表面活性剂的HLB值仅是一般用于实现例如工业、药物和化妆品乳剂的配制的粗略标准。对于包括若干聚乙氧基化表面活性剂的许多重要表面活性剂而言，已报道HLB值可以最多相差约8个HLB单位，这取决于确定HLB值所选择的经验方法(Schott,J.Pharm.Sciences,79(1),87-88(1990))。记住这些固有难题，并将HLB值用作标准，如本文所描述，可以鉴别具有用于本发明的实施方案的合适的亲水性或疏水性的表面活性剂。
PEG-脂肪酸和PEG-脂肪酸单酯和二酯
虽然聚乙二醇(PEG)本身不用作表面活性剂，但是众多PEG-脂肪酸酯具有有用的表面活性剂性质。在PEG-脂肪酸单酯之中，月桂酸、油酸、和硬脂酸的酯最适用于本发明的实施方案。亲水表面活性剂的实例包括PEG-8月桂酸酯，PEG-8油酸酯，PEG-8硬脂酸酯，PEG-9油酸酯，PEG-10月桂酸酯，PEG-10油酸酯，PEG-12月桂酸酯，PEG-12油酸酯，PEG-15油酸酯，PEG-20月桂酸酯和PEG-20油酸酯。HLB值为4-20。
聚乙二醇脂肪酸二酯也适宜用作本发明实施方案的组合物中的表面活性剂。亲水表面活性剂包括PEG-20二月桂酸酯，PEG-20二油酸酯，PEG-20二硬脂酸酯，PEG-32二月桂酸酯和PEG-32二油酸酯。HLB值为5-15。
通常，表面活性剂的混合物也可用于本发明的实施方案，包括两种或更多种商用表面活性剂的混合物以及表面活性剂与另一种或多种添加剂的混合物。若干PEG-脂肪酸酯作为混合物或单酯和二酯是可商购的。
聚乙二醇甘油脂肪酸酯
亲水表面活性剂可以包括PEG-20甘油基月桂酸酯，PEG-30甘油基月桂酸酯，PEG-40甘油基月桂酸酯，PEG-20甘油基油酸酯，和PEG-30甘油基油酸酯。
醇-油酯交换产物
具有不同程度疏水性或亲水性的许多表面活性剂可以通过醇或多元醇与各种天然和/或氢化油的反应来制备。最常见的，所使用的油是蓖麻油或氢化蓖麻油，或食用植物油如玉米油、橄榄油、花生油、棕榈仁油、杏桃仁油或杏仁油。醇包括甘油，丙二醇，乙二醇，聚乙二醇，山梨糖醇，和季戊四醇。在这些醇-油酯交换的表面活性剂当中，亲水表面活性剂是PEG-35蓖麻油(Incrocas-35)，PEG-40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)，PEG-25三油酸酯(TAGATTM TO)，PEG-60玉米油甘油酯(CrovoI M70)，PEG-60杏仁油(Crovol A70)，PEG-40棕榈仁油(Crovol PK70)，PEG-50蓖麻油(Emalex C-50)，PEG-50氢化蓖麻油(Emalex HC-50)，PEG-8辛酸单甘酯/癸酸单甘酯(Labrasol)，和PEG-6辛酸单甘酯/癸酸单甘酯(Softigen767)。例如，该类的疏水表面活性剂包括PEG-5氢化蓖麻油，PEG-7氢化蓖麻油，PEG-9氢化蓖麻油，PEG-6玉米油(LabrafilTM M 2125CS)，PEG-6杏仁油(LabrafilTM M 1966CS)，PEG-6杏仁油(LabrafilTM M 1944CS)，PEG-6橄榄油(LabrafilTM M 1980CS)，PEG-6花生油(LabrafilTM M 1969CS)，PEG-6氢化棕榈仁油(LabrafilTM M 2130BS)，PEG-6棕榈仁油(LabrafilTM M 2130CS)，PEG-6三油精(LabrafilTMb M 2735CS)，PEG-8玉米油(LabrafilTMWL 2609BS)，PEG-20玉米油甘油酯(Crovol M40)，和PEG-20杏仁甘油酯(Crovol A40)。
聚甘油脂肪酸
脂肪酸的聚甘油酯也是用于本发明实施方案的适宜表面活性剂。在聚甘油脂肪酸酯中，疏水表面活性剂尤其包括聚甘油油酸酯(Plurol Oleique)，聚甘油-2二油酸酯(Nikkol DGDO)，聚甘油-10三油酸酯，聚甘油硬脂酸酯，聚甘油月桂酸酯，聚甘油肉豆蔻酸酯，聚甘油棕榈酸酯，和聚甘油亚油酸酯。亲水表面活性剂包括聚甘油-10月桂酸酯(NikkolDecaglyn 1-L)，聚甘油-10油酸酯(Nikkol Decaglyn 1-O)，和聚甘油-10单油酸酯、聚甘油-10二油酸酯(CaproITM PEG 860)，聚甘油-10硬脂酸酯，聚甘油-10月桂酸酯，聚甘油-10肉豆蔻酸酯，聚甘油-10棕榈酸酯，聚甘油-10亚油酸酯，聚甘油-6硬脂酸酯，聚甘油-6月桂酸酯，聚甘油-6肉豆蔻酸酯，聚甘油-6棕榈酸酯，和聚甘油-6亚油酸酯。聚甘油聚蓖麻油酸酯(Polymuls)也是表面活性剂。
丙二醇脂肪酸酯
丙二醇和脂肪酸的酯是用于本发明实施方案的适宜表面活性剂。在该表面活性剂类别中，疏水表面活性剂包括丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol FCC)，丙二醇蓖麻醇酸酯(Propymuls)，丙二醇单油酸酯(Myverol P-06)，丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(CaptexTM200)，和丙二醇二辛酸酯(CaptexTM 800)。
甾醇和甾醇衍生物
甾醇和甾醇的衍生物是用于本发明实施方案的适宜表面活性剂。衍生物包括聚乙二醇衍生物。该类的表面活性剂是PEG-24胆甾醇醚(Solulan C-24)。
聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯
多种PEG-失水山梨醇脂肪酸酯是可获得的，并且适合用作本发明的实施方案中的表面活性剂。在PEG-失水山梨醇脂肪酸酯中，表面活性剂包括PEG-20失水山梨醇单月桂酸酯(Tween-20)，PEG-20失水山梨醇单棕榈酸酯(Tween-40)，PEG-20失水山梨醇单硬脂酸酯(Tween-60)、PEG-20失水山梨醇单油酸酯(Tween-80)。在一些实施方案中，使用月桂酸酯，因为与油酸酯相比，它们具有短的脂质链，从而提高药物吸收。
聚乙二醇烷基醚
聚乙二醇和烷基醇的醚是用于本发明实施方案的适宜表面活性剂。醚包括PEG-3油醇醚(Volpo 3)和PEG-4月桂醚(Brij 30)。
糖和其衍生物
糖衍生物是用于本发明实施方案的适宜表面活性剂。这一类别的表面活性剂包括蔗糖单棕榈酸酯，蔗糖单月桂酸酯，癸酰基-N-甲基葡糖酰胺，正-癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷，正-癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷，正-十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷，正-十二烷基-β-D-麦芽糖苷，庚酰基-N-甲基葡糖酰胺，正-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷，正-庚基-β-D-硫代葡萄糖苷，正-己基-β-D-吡喃葡萄糖苷，壬酰基-N-甲基葡糖酰胺，正-壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷，辛酰基-N-甲基葡糖酰胺，正-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷，和辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷。
聚乙二醇烷基苯酚
若干PEG-烷基苯酚表面活性剂是可获得的，例如PEG-10-100壬基苯酚和PEG-15-100辛基苯酚醚，泰洛沙泊，辛基苯酚聚醚，辛基苯酚聚醚-9，壬苯醇醚，并且适合用于本发明的实施方案。
聚氧乙烯-聚氧丙烯(POE-POP)嵌段共聚物
POE-POP嵌段共聚物是一类独特的聚合物表面活性剂。该表面活性剂的独特结构(其中亲水POE和疏水POP部分处于很好限定的比例和位置)提供了各种各样适合用于本发明的实施方案的表面活性剂。这些表面活性剂可以各种商品名获得，包括Synperonic PE系列(ICI)、PluronicTM系列(BASF)、Emkalyx、Lutrol(BASF)、Supronic、Monolan、Pluracare以及Plurodac。这些聚合物的通用术语是“泊洛沙姆”(CAS 9003-11-6)。这些聚合物具有式：HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，其中“a”和“b”分别表示聚氧乙烯和聚丙乙烯单元的数目。
这一类别的亲水表面活性剂包括泊洛沙姆108、188、217、238、288、338以及407。这一类别的疏水表面活性剂包括泊洛沙姆124、182、183、212、331以及335。
失水山梨醇脂肪酸酯
脂肪酸的失水山梨醇酯是用于本发明实施方案的适宜表面活性剂。在这些酯中，疏水表面活性剂包括失水山梨醇单月桂酸酯(Arlacel 20)，失水山梨醇单棕榈酸酯(Span-40)，和失水山梨醇单油酸酯(Span-80)，失水山梨醇单硬脂酸酯。
失水山梨醇单棕榈酸酯(维生素C的两亲衍生物(其具有维生素C活性))可以在增溶系统中具有两个重要功能。首先，它具有可以调整微环境的有效极性基团。这些极性基团是使得维生素C自身(抗坏血酸)变为可获得的最具水溶性的有机固体化合物中的一种的相同基团：抗坏血酸可以约30wt/wt％溶于水(非常接近例如氯化钠的溶解度)。其次，当增大pH，以便将抗坏血酸棕榈酸酯的一部分转化成更可溶的盐，如抗坏血酸棕榈酸钠。
离子表面活性剂
离子表面活性剂包括阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和两性离子表面活性剂，是用于本发明实施方案的适宜亲水表面活性剂。离子表面活性剂包括季铵盐，脂肪酸盐和胆汁盐。具体地，离子表面活性剂包括苯扎氯铵，苄索氯铵，十六烷基吡啶鎓氯化物，十二烷基三甲基溴化铵，十二烷基硫酸钠，二烷基甲基苄基氯化铵，依酚氯铵，溴化度灭芬，磺基琥珀酸钠的二烷基酯，二辛基磺基琥珀酸钠，胆酸钠，和牛磺胆酸钠。它们可溶解于有机溶剂(例如乙醇，丙酮，和甲苯)和水两者。这尤其可用于医疗装置涂层，因为它简化了制备和涂布过程，并且具有良好的粘附特性。水不溶性药物常常溶解于有机溶剂。
本文描述的一些表面活性剂在加热时是非常稳定的。它们在环氧乙烷灭菌过程之后仍然存在。该表面活性剂在灭菌过程中不与药物如紫杉醇或雷帕霉素反应。使用羟基、酯、氨基，因为它们不可能与药物反应，而胺基和酸基在灭菌期间确实经常与紫杉醇或雷帕霉素反应。另外，表面活性剂添加剂改进了涂层的完整性和质量，使得颗粒在处理期间不会脱落。当本文描述的表面活性剂用紫杉醇配制时，根据经验它保护药物在装置递送过程期间免于过早释放，同时促进靶部位处0.2至10分钟的非常简短的部署时间期间紫杉醇的快速释放和洗脱。靶部位处组织的药物吸收根据经验会是出乎意料的高。
具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯部分的化合物
具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯部分的化合物包括肌酸，肌氨酸酐，胍基丁胺，瓜氨酸，胍，三氯蔗糖，阿斯巴甜，次黄嘌呤，可可碱，茶碱，腺嘌呤，尿嘧啶，尿苷，鸟嘌呤，胸腺嘧啶，胸苷，黄嘌呤，黄苷，黄苷一磷酸，咖啡因，尿囊素，(2-羟基乙基)脲，N,N’-二(羟基甲基)脲，季戊四醇乙氧基化物，季戊四醇丙氧基化物，季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物，甘油乙氧基化物，甘油丙氧基化物，三羟甲基丙烷乙氧基化物，季戊四醇，二季戊四醇，冠醚，18-冠-6，15-冠-5，12-冠-4，N-乙酰基葡萄糖胺，N-辛基-D-葡糖酰胺，C6-神经酰胺，二氢-C6-神经酰胺，脑苷脂，鞘磷脂，半乳糖脑苷脂，乳糖脑苷脂，N-乙酰基-D-鞘氨醇，N-己酰基-D-鞘氨醇，N-辛酰基-D-鞘氨醇，N-月桂酰基-D-鞘氨醇，N-棕榈酰基-D-鞘氨醇，N-油酰基-D-鞘氨醇，PEG辛酸/癸酸二甘油酯，PEG8辛酸/癸酸甘油酯，PEG辛酸酯，PEG8辛酸酯(例如)，PEG辛酸酯，PEG己酸酯，单辛酸甘油酯，单癸酸甘油酯，单己酸甘油酯，单月桂酸甘油酯，一癸酸甘油酯，单己酸甘油酯，单肉豆蔻酸甘油酯，单棕榈酸甘油酯，和单油酸甘油酯。
具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯部分的化合物包括氨基醇，羟基羧酸、酯、酐，羟基酮，羟基内酯，羟基酯，磷酸糖，硫酸糖，二乙醚，乙二醇，氨基酸，肽，蛋白质，失水山梨醇，甘油，多元醇，磷酸盐/酯，硫酸盐/酯，有机酸、酯、盐，维生素，氨基醇和有机酸的组合，以及它们的取代的分子。分子量小于5,000-10,000的具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯部分的亲水化合物用于某些实施方案中。在其它实施方案中，具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯部分的添加剂的分子量小于1000-5,000，或小于750-1,000，或小于750。在这些实施方案中，该添加剂的分子量小于待递送的药物的分子量。另外，该添加剂的分子量高于80，因为分子量小于80的分子非常容易蒸发并且不会保留在医疗装置的涂层中。小分子可以迅速地扩散。它们可以容易地从递送球囊释放自身，从而使药物的释放加速，并且它们可以在药物结合体腔的组织时扩散离开药物。
在某些实施方案中，使用具有多于四个羟基的添加剂，例如，在高分子量添加剂的情况下。大分子缓慢地扩散。如果添加剂或化合物的分子量高，例如，如果分子量高于800、高于1000、高于1200、高于1500或高于2000，那么大分子会从医疗装置的表面洗脱太慢，无法在2分钟内释放药物。如果这些大分子含有多于四个羟基，那么它们具有提高的亲水特性，这对于相对较大的分子迅速地释放药物而言是必要的。提高的亲水性帮助涂层从球囊洗脱出来，使药物的释放加速，并且改进或促进药物移动穿过水屏障以及脂质双层的极性头部基团而穿透组织。在一种实施方案中，使用羟基作为亲水部分，因为它不可能与水不溶性药物如紫杉醇或雷帕霉素反应。在一些实施方案中，具有多于四个羟基的该化合物具有120℃或更小的熔点。
在一些实施方案中，具有多于四个羟基的该化合物具有三个邻近的羟基，该三个邻近的羟基在立体构型中都处于分子的一侧上。例如，山梨糖醇和木糖醇具有在立体构型中都处于分子的一侧上的三个邻近的羟基，而半乳糖醇却并非如此。该差异影响异构体的物理特性如熔化温度。三个邻近的羟基的立体构型可以增强药物结合。这将带来水不溶性药物和亲水添加剂的改进的相容性，以及改进的药物的组织摄取和吸收。
本文描述的具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基或酯部分的化合物中的一些在加热时是非常稳定的。它们在环氧乙烷灭菌过程之后仍然存在，并且在灭菌期间不与水不溶性药物紫杉醇或雷帕霉素反应。在另一方面，L-抗坏血酸和其盐以及二乙醇胺在该灭菌过程之后不必仍然存在，并且它们与紫杉醇反应。因此对L-抗坏血酸和二乙醇胺采用不同的灭菌方法。例如，使用羟基、酯和酰胺基，因为它们不可能与治疗剂如紫杉醇或雷帕霉素反应。有时，胺基和酸基确实与紫杉醇反应，例如，根据经验，苯甲酸、龙胆酸、二乙醇胺和抗坏血酸在环氧乙烷灭菌、加热以及老化过程时是不稳定的，并且与紫杉醇反应。当本文描述的化合物用紫杉醇配制时，顶涂层可能是有利的，以便防止在靶部位处部署之前装置递送过程期间的过早的药物损失，因为亲水小分子有时非常容易释放药物。本文的化合物在靶部位处部署期间快速地将药物从球囊洗脱出来。出人意料的是，当涂层含有这些添加剂时，虽然一些药物在从装置运送至靶部位期间出现损失，但根据经验，在仅0.2-10分钟的部署之后，组织的药物吸收出人意料的高，例如，在添加剂是羟基内酯如核糖酸内酯和葡萄糖酸内酯的情况下。
脂溶性维生素及其盐
多种不同形式和原维生素形式的维生素A、D、E和K被视作是脂溶性维生素，并且除了这些之外，若干其它维生素和维生素源或近亲也是脂溶性的并且具有极性基团以及相对较高的辛醇-水分配系数。清楚的是，一般类型的该化合物具有安全使用历史以及高益处/风险比，从而使得它们可用作本发明的实施方案中的添加剂。
脂溶性维生素衍生物和/或源的以下实例也可用作添加剂：α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、生育酚乙酸酯、麦角固醇、1-α-羟基胆骨化醇、维生素D2、维生素D3、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、维生素A、呋喃硫胺、羟甲基核黄素、辛硫胺、丙硫硫胺、核黄素、苯酰乙烯硫胺、二氢维生素K1、二氢萘醌二乙酸酯、甲萘二酚二丁酸酯、甲萘二酚二硫酸酯、甲萘二酚、维生素K1、维生素K1氧化物、维生素K2以及维生素K--S(II)。叶酸也是这种类型，并且虽然它在生理pH下是水溶性的，但它能够以游离酸形式配制。可用于本发明的实施方案中的脂溶性维生素的其它衍生物可以通过众所周知的与亲水分子的化学反应来容易地获得。
水溶性维生素和其两亲衍生物
多种不同形式的维生素B、C、U、泛酸、叶酸和一些甲萘醌相关维生素/原维生素被视作是水溶性维生素。这些还可以与疏水部分或多价离子缀合或复合成具有相对较高的辛醇-水分配系数和极性基团的两亲形式。再次，该化合物可以具有低毒性和高益处/风险比，使得它们可用作本发明的实施方案中的添加剂。这些化合物的盐也可以用作本发明中的添加剂。水溶性维生素和衍生物的实例包括但不限于乙酰硫胺、苯磷硫胺、泛酸、西托硫铵、环硫胺、右泛醇、烟酰胺、烟酸、5-磷酸吡哆醛、抗坏血酸烟酰胺、核黄素、核黄素磷酸酯、硫胺、叶酸、磷酸甲萘醌、亚硫酸氢钠甲萘醌、甲萘多昔、维生素B12、维生素K5、维生素K6、维生素K6以及维生素U。另外，如上所述，叶酸在包括生理pH的广泛pH范围内作为盐是水溶性的。
其中存在氨基或其它碱性基团的化合物可以容易地通过与含有疏水基团的酸进行的简单的酸碱反应来改性，该含有疏水基团的酸例如是脂肪酸(尤其是月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸或2-乙基己酸)、低溶解度氨基酸、苯甲酸、水杨酸或酸性脂溶性维生素(如核黄素)。其它化合物可以通过使该酸与维生素上的另一个基团如羟基反应以形成键如酯键等来获得。含有酸性基团的水溶性维生素的衍生物可以在与含有疏水基团的反应剂如硬脂胺或核黄素的反应中生成，例如以产生可用于本发明的实施方案中的化合物。棕榈酸酯链与维生素C的连接产生抗坏血酸棕榈酸酯。
氨基酸和其盐
丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸以及其衍生物是本发明的实施方案中的其它有用的添加剂。
某些氨基酸(以其两性离子形式和/或以具有单价或多价离子的盐形式)具有极性基团，相对较高的辛醇-水分配系数，并且可用于本发明的实施方案中。在本公开的上下文中，我们使用“低溶解度氨基酸”意指在非缓冲水中具有小于约4％(40mg/ml)的溶解度的氨基酸。这些包括胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸以及蛋氨酸。
氨基酸二聚体、糖缀合物和其它衍生物也是有用的。通过本领域中熟知的简单反应，亲水分子可以连接至疏水氨基酸、或者疏水分子连接至亲水氨基酸，以使另外的添加剂可用于本发明的实施方案中。
儿茶酚胺如多巴胺、左旋多巴、卡比多巴和DOPA也可用作添加剂。
寡肽、肽和蛋白质
寡肽和肽可用作添加剂，因为疏水和亲水氨基酸可以容易地偶联，并且氨基酸的各种序列可以被测试来最大程度地促进药物对组织的渗透。
蛋白质也可用作本发明的实施方案中的添加剂。例如，血清白蛋白是有用的添加剂，因为它是水溶性的并且含有用于结合药物的显著的疏水部分：紫杉醇在人静脉内输注之后结合89％至98％的蛋白质，并且雷帕霉素结合92％的蛋白质，主要(97％)结合至白蛋白。另外，紫杉醇在PBS中的溶解度在添加BSA的情况下增大超过20倍。白蛋白以高浓度天然存在于血清中，并且因此对人使用是非常安全的。
其它有用的蛋白质包括但不限于其它白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、a-2-巨球蛋白、纤连蛋白、玻璃粘连蛋白、血纤蛋白原、脂酶等等。
有机酸和它们的酯和酐
实例包括乙酸和乙酸酐，苯甲酸和苯甲酸酐，二亚乙基三胺五乙酸二酐，乙二胺四乙酸二酐，马来酸和马来酸酐，琥珀酸和琥珀酸酐，二乙醇酸酐，戊二酸酐，抗坏血酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，草酸，天冬氨酸，烟碱酸，2-吡咯烷酮-5-甲酸，和2-吡咯烷酮。
这些酯和酸酐可溶于有机溶剂如乙醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯。水不溶性药物可以溶解于具有这些酯和酸酐的有机溶剂中，之后容易地涂布到医疗装置上，然后在高pH条件下水解。水解的酸酐或酯是酸或醇，该酸或醇是水溶性的并且可以有效地将药物从装置携带到体腔的壁中。
具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基或酯部分的其它化合物
根据实施方案的添加剂包括环状和线形脂肪族和芳香族基团形式的氨基醇、醇、胺、酸、酰胺和羟基酸。实例是L-抗坏血酸和其盐、D-葡糖型抗坏血酸和其盐、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡糖胺、胺醇、葡庚糖酸、葡糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡糖酸内酯、葡庚糖酸内酯、葡辛糖酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苯甲醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸、乳糖酸、乳糖醇、山梨糖醇、葡糖醇、糖磷酸酯、吡喃葡萄糖磷酸酯、糖硫酸酯、芥子酸、香草酸、香草酰二乙胺、香草醛、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、木糖醇、2-乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、核糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、阿拉伯糖、来苏糖、果糖、环糊精、(2-羟基丙基)-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、醋酸赖氨酸、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、本文中所述的任何有机酸和胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油(例如，具有多个羟基，氨基，羰基，羧基，或酯部分的化合物)、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)低聚物、二(丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物以及其衍生物和组合。
添加剂的组合也可用于本发明的目的。一个实施方案包括两种添加剂的组合或混合物，例如，第一添加剂包含表面活性剂，并且第二添加剂包含具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基或酯部分的化合物。
表面活性剂和水溶性小分子(具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基或酯部分的化合物)的组合或混合物具有优势。包含两种添加剂的混合物与水不溶性药物的制剂在某些情况下优于包括单独任一种添加剂的混合物。疏水药物结合极具水溶性的小分子比它们结合表面活性剂更差。该疏水药物与水溶性小分子经常是相分离的，这可能导致涂层均匀性和完整性欠佳。水不溶性药物具有的Log P高于表面活性剂和水溶性小分子两者的。然而，表面活性剂的Log P典型高于具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基或酯部分的化合物的LogP。该表面活性剂具有相对较高的Log P(通常高于0)，并且水溶性分子具有低Log P(例如低于0)。一些表面活性剂在用作在本发明的实施方案中的添加剂时太强地粘附至水不溶性药物和医疗装置的表面，以至于药物不能够快速地从靶部位处医疗装置的表面释放。在另一方面，水溶性小分子(具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基或酯部分)中的一些太弱地粘附至医疗装置，以至于它们在将涂层球囊导管运送至目标用于介入的位置期间，在到达靶部位例如进入血清之前就释放药物。出人意料的是，通过调节制剂中亲水小分子和表面活性剂的浓度比，本发明人已发现，在某些情况下，当充胀在治疗性介入的靶部位处充胀并挤压管腔壁的组织时，在运送和快速药物释放期间的涂层稳定性优于包含单独任一种添加剂的制剂。另外，表面活性剂的存在改进了水不溶性药物和高度水溶性分子的混溶性和相容性。表面活性剂还通过其与药物和小分子的良好粘附来改进涂层均匀性和完整性。表面活性剂的长链疏水部分结合药物，同时表面活性剂的亲水部分结合水溶性小分子。
混合物或组合中的表面活性剂包括用于本发明的实施方案的本文描述的所有表面活性剂。混合物中的表面活性剂可以选自PEG失水山梨醇脂肪酸酯，PEGΩ-3脂肪酸酯、脂肪醚和脂肪醇，甘油脂肪酸酯，失水山梨醇脂肪酸酯，PEG甘油基脂肪酸酯，PEG脂肪酸酯和脂肪醇，蔗糖脂肪酸酯，PEG蔗糖酯，吐温20，吐温40，吐温60，对-异壬基苯氧基聚缩水甘油，PEG月桂酸酯，PEG油酸酯，PEG硬脂酸酯，PEG甘油基月桂酸酯，PEG甘油基油酸酯，PEG甘油基硬脂酸酯，聚甘油月桂酸酯，聚甘油油酸酯，聚甘油肉豆蔻酸酯，聚甘油棕榈酸酯，聚甘油-6月桂酸酯，聚甘油-6油酸酯，聚甘油-6肉豆蔻酸酯，聚甘油-6棕榈酸酯，聚甘油-10月桂酸酯，聚甘油-10油酸酯，聚甘油-10肉豆蔻酸酯，聚甘油-10棕榈酸酯，PEG失水山梨醇单月桂酸酯，PEG失水山梨醇单月桂酸酯，PEG失水山梨醇单油酸酯，PEG失水山梨醇硬脂酸酯，PEG油醇醚，PEG月桂醚，吐温20，吐温40，吐温60，吐温80，辛基苯酚聚醚，辛基苯酚聚醚-9，壬苯醇醚，泰洛沙泊，蔗糖单棕榈酸酯，蔗糖单月桂酸酯，癸酰基-N-甲基葡糖酰胺，正-癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷，正-癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷，正-十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷，正-十二烷基-β-D-麦芽糖苷，庚酰基-N-甲基葡糖酰胺，正-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷，正-庚基-β-D-硫代葡萄糖苷，正-己基-β-D-吡喃葡萄糖苷，壬酰基-N-甲基葡糖酰胺，正-壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷，辛酰基-N-甲基葡糖酰胺，正-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷，辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷和它们的衍生物。
混合物或组合中具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基或酯部分的化合物的实施方案可以包括用于本发明的实施方案的本文描述的具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基或酯部分的任何化合物。在各种实施方案中，混合物中具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基或酯部分的化合物具有至少一个羟基。在某些实施方案中，使用具有多于四个羟基的添加剂，例如在高分子量添加剂情况下。在一些实施方案中，具有多于四个羟基的化合物具有120℃或更小的熔点。大分子缓慢地扩散。如果添加剂或化合物的分子量高，例如如果分子量高于800、高于1000、高于1200、高于1500或高于2000，那么大分子会太慢从医疗装置的表面洗脱出来，无法在2分钟内释放药物。如果这些大分子含有多于四个羟基，那么它们具有提高的亲水特性，这对于相对较大的分子迅速地释放药物而言是必要的。提高的亲水性帮助涂层从球囊洗脱出来，使药物的释放加速，并且改进或促进药物移动穿过水屏障以及脂质双层的极性头部基团而穿透组织。在一个实施方案中，使用羟基作为亲水部分，因为它不可能与水不溶性药物如紫杉醇或雷帕霉素反应。
混合物中具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基或酯部分的化合物选自L-抗坏血酸及其盐，D-葡糖型抗坏血酸及其盐，氨丁三醇，三乙醇胺，二乙醇胺，甲葡胺，葡糖胺，胺醇，葡庚糖酸，葡萄糖酸，羟基酮，羟基内酯，葡糖酸内酯，葡庚糖酸内酯，葡萄糖辛酸内酯，古洛糖酸内酯，甘露糖内酯，核糖酸内酯，乳糖酸，葡萄糖胺，谷氨酸，苄基醇，苯甲酸，羟基苯甲酸，4-羟基苯甲酸丙酯，赖氨酸乙酸盐，龙胆酸，乳糖酸，乳糖醇，山梨糖醇，葡萄糖醇，糖磷酸盐，吡喃葡萄糖磷酸盐，糖硫酸盐，芥子酸，香草酸，香兰素，羟苯甲酯，羟苯丙酯，木糖醇，2-乙氧基乙醇，糖，半乳糖，葡萄糖，核糖，甘露糖，木糖，蔗糖，乳糖，麦芽糖，果胶糖，来苏糖，果糖，环糊精，(2-羟基丙基)-环糊精，对乙酰氨基酚，布洛芬，视黄酸，醋酸赖氨酸，龙胆酸，儿茶素，儿茶素没食子酸酯，替莱他明，氯胺酮，异丙酚，乳酸，乙酸，本文中所述的任何有机酸和胺的盐，聚缩水甘油，甘油，聚甘油，半乳糖醇，单月桂酸甘油酯，一癸酸甘油酯，单辛酸甘油酯，单肉豆蔻酸甘油酯，单棕榈油酸甘油酯(monopalmitolein)，油酸单甘油酯，肌酸，肌酸酐，胍基丁胺，瓜氨酸，胍，三氯蔗糖(sucralose)，阿斯巴甜，次黄嘌呤，可可碱，茶碱，腺嘌呤，尿嘧啶，尿苷，鸟嘌呤，胸腺嘧啶，胸苷，黄嘌呤，黄苷，黄苷一磷酸，咖啡因，尿囊素，(2-羟基乙基)脲，N,N'-双(羟甲基)脲，季戊四醇乙氧基化物，季戊四醇丙氧基化物，季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物，甘油乙氧基化物，甘油丙氧基化物，三羟甲基丙烷乙氧基化物，季戊四醇，二季戊四醇，冠醚，18-冠-6，15-冠-5，12-冠-4，二(乙二醇)，三(乙二醇)，四(乙二醇)，五(乙二醇)，聚(乙二醇)低聚物，二(丙二醇)，三(丙二醇)，四(丙二醇)，和五(丙二醇)，聚(丙二醇)低聚物，聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，及其衍生物和组合。
表面活性剂和水溶性小分子的混合物或组合赋予了两种添加剂的优点。水不溶性药物与高度水溶性化合物经常具有差的相容性，并且表面活性剂改进了相容性。表面活性剂还改进涂层质量、均匀性以及完整性，并且颗粒在处理期间不从球囊脱落。表面活性剂减少了运送至靶部位期间的药物损失。水溶性化合物改进了药物从球囊的释放，以及组织中药物的吸收。实验上，该组合出乎预料地有效防止运送期间的药物释放，并且在非常简短的0.2-2分钟部署之后实现组织中的高药物水平。另外，在动物研究中，该组合有效减少狭窄和后期管腔损失。
表面活性剂和水溶性小分子的混合物或组合的一些在加热时是非常稳定的。它们在环氧乙烷灭菌过程之后仍然存在，并且在灭菌期间不与一种或多种水不溶性药物(例如紫杉醇、紫杉酚、多西他赛、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、他克莫司、依维莫司、mTOR抑制剂，或它们的类似物，和其组合)反应。在一个实施方案中，使用羟基、酯、酰胺基，因为它们不可能与治疗剂如紫杉醇或雷帕霉素反应。有时，胺基和酸基确实与紫杉醇反应，并且在环氧乙烷灭菌、加热和老化时是不稳定的。当本文描述的混合物或组合用紫杉醇配制时，顶涂层可能是有利的，以便保护药物层并且防止在装置期间的过早的药物损失。
添加剂的实例包括对-异壬基苯氧基聚缩水甘油，PEG甘油基油酸酯，PEG甘油基硬脂酸酯，聚甘油月桂酸酯，聚甘油油酸酯，聚甘油肉豆蔻酸酯，聚甘油棕榈酸酯，聚甘油-6月桂酸酯，聚甘油-6油酸酯，聚甘油-6肉豆蔻酸酯，聚甘油-6棕榈酸酯，聚甘油-10月桂酸酯，聚甘油-10油酸酯，聚甘油-10肉豆蔻酸酯，聚甘油-10棕榈酸酯，PEG失水山梨醇单月桂酸酯，PEG失水山梨醇单月桂酸酯，PEG失水山梨醇单油酸酯，PEG失水山梨醇硬脂酸酯，辛基苯酚聚醚，辛基苯酚聚醚-9，壬苯醇醚，泰洛沙泊，蔗糖单棕榈酸酯，蔗糖单月桂酸酯，癸酰基-N-甲基葡糖酰胺，正-癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷，正-癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷，正-十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷，正-十二烷基-β-D-麦芽糖苷，庚酰基-N-甲基葡糖酰胺，正-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷，正-庚基-β-D-硫代葡萄糖苷，正-己基-β-D-吡喃葡萄糖苷，壬酰基-N-甲基葡糖酰胺，正-壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷，辛酰基-N-甲基葡糖酰胺，正-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷，辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸，酪氨酸，色氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯基丙氨酸，天门冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，和甲硫氨酸(氨基酸)，西托硫胺，赛可硫胺，右泛醇，烟酰胺，烟碱酸及其盐，5-磷酸吡哆醛，抗坏血酸烟酰胺，核黄素，核黄素磷酸，硫胺，叶酸，甲萘二酚二磷酸酯，甲萘醌亚硫酸氢钠，甲萘多昔，维生素B12，维生素K5，维生素K6，维生素K6，和维生素U(维生素)；白蛋白，免疫球蛋白，酪蛋白，血红蛋白，溶菌酶，免疫球蛋白，a-2-巨球蛋白，纤维连接蛋白，玻璃粘连蛋白，纤维蛋白原，脂肪酶，苯扎氯铵，苄索氯铵，十二烷基三甲基溴化铵，十二烷基硫酸钠，二烷基甲基苄基氯化铵，和磺基琥珀酸钠的二烷基酯，L-抗坏血酸及其盐，D-葡糖型抗坏血酸及其盐，氨丁三醇，三乙醇胺，二乙醇胺，甲葡胺，葡糖胺，胺醇，葡庚糖酸，葡萄糖酸，羟基酮，羟基内酯，葡糖酸内酯，葡庚糖酸内酯，葡萄糖辛酸内酯，古洛糖酸内酯，甘露糖内酯，核糖酸内酯，乳糖酸，葡萄糖胺，谷氨酸，苄基醇，苯甲酸，羟基苯甲酸，4-羟基苯甲酸丙酯，赖氨酸乙酸盐，龙胆酸，乳糖酸，乳糖醇，芥子酸，香草酸，香兰素，羟苯甲酯，羟苯丙酯，山梨糖醇，木糖醇，环糊精，(2-羟基丙基)-环糊精，对乙酰氨基酚，布洛芬，视黄酸，醋酸赖氨酸，龙胆酸，儿茶素，儿茶素没食子酸酯，替莱他明，氯胺酮，异丙酚，乳酸，乙酸，任何有机酸和有机胺的盐，聚缩水甘油，甘油，聚甘油，半乳糖醇，单月桂酸甘油酯，一癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯(monopalmitolein)、油酸单甘油酯、肌酸，肌酸酐，胍基丁胺，瓜氨酸，胍，三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴甜、次黄嘌呤、可可碱、茶碱、腺嘌呤、尿嘧啶、尿苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胸苷、黄嘌呤、黄苷、黄苷一磷酸、咖啡因、尿囊素，(2-羟基乙基)脲，N,N'-双(羟甲基)脲，季戊四醇乙氧基化物，季戊四醇丙氧基化物，季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物，甘油乙氧基化物，甘油丙氧基化物，三羟甲基丙烷乙氧基化物，季戊四醇，二季戊四醇，冠醚，18-冠-6，15-冠-5，12-冠-4，二(乙二醇)，三(乙二醇)，四(乙二醇)，五(乙二醇)，聚(乙二醇)低聚物，二(丙二醇)，三(丙二醇)，四(丙二醇)，和五(丙二醇)，聚(丙二醇)低聚物，聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，及其衍生物和组合。(具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基或酯部分的化合物)。这些添加剂中的一些既可溶于水，又可溶于有机溶剂。该添加剂具有良好的粘附特性，并且粘附至聚酰胺医疗装置如球囊导管的表面。因此它们可以用于本发明的实施方案中的粘附层、顶层和/或药物层。芳香族和脂肪族基团提高了水不溶性药物在涂布溶液中的溶解度，并且醇和酸的极性基团加速了组织的药物渗透。
根据本发明实施方案的其它添加剂包括羟基酮，羟基内酯，羟基酸，羟基酯，和羟基酰胺。实例是葡糖酸内酯，D-葡庚糖酸-1,4-内酯，葡萄糖辛酸内酯，古洛糖酸内酯，甘露糖内酯，赤酮酸内酯，核糖酸内酯，葡糖醛酸，葡糖酸，龙胆酸，乳糖酸，乳酸，对乙酰氨基酚，香草酸，芥子酸，羟基苯甲酸，羟苯甲酯，羟苯丙酯，及其衍生物。
从结构的观点来看，这些添加剂享有结构相似性并且与水不溶性药物(如紫杉醇和雷帕霉素)相容。它们经常含有芳香族或脂肪族结构中的双键如C＝C、C＝N、C＝O。这些添加剂还含有胺、醇、酯、酰胺、酸酐、羧酸、和/或羟基。它们可以与药物形成氢键和/或范德华相互作用。该添加剂还可用于涂层中的顶层中。含有一个或多个羟基、羧基或胺基的化合物例如尤其可用作添加剂，因为它们促进药物从装置表面释放，并且容易地置换紧挨着极性头部基团和细胞膜的表面蛋白的水，并且由此可以去除疏水药物通透的这个屏障。该添加剂使疏水药物加速移动离开球囊而到达对其具有非常高亲合性的细胞膜的脂质层和组织。该添加剂还可以携带药物或使药物加速移动离开球囊进入到非血管组织的例如更多的含水的环境如间隙空间中，该非血管组织已遭受到球囊血管成形术或支架膨胀的损害。添加剂如聚甘油脂肪酸酯、脂肪酸的抗坏血酸酯、糖酯、脂肪酸的醇和醚具有脂肪链，该脂肪链可以整合到靶组织膜的脂质结构中，从而将药物携带至脂质结构。一些氨基酸、维生素和有机酸在它们的结构中具有芳香族C＝N基团以及氨基、羟基和羧基成分。它们具有可以与疏水药物如紫杉醇或雷帕霉素结合或复合的结构部分，并且它们还具有通过去除疏水药物与细胞膜的脂质结构之间的屏障来促进组织穿透的结构部分。
例如，异壬基苯基聚缩水甘油(Olin-10G和表面活性剂-10G)、PEG甘油单油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯(Arlacel20)、失水山梨醇单棕榈酸酯(Span-40)、单油酸失水山梨醇酯(Span-80)、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯和聚甘油-10硬脂酸酯z在它们的亲水部分都具有多于四个羟基。这些羟基对体腔壁具有非常良好的亲合力，并且可以置换氢键合的水分子。同时，它们具有脂肪酸、醇、醚和酯的长链，该长链可以与疏水药物复合，并且整合到细胞膜的脂质结构中以形成脂质结构的部分。靶细胞的脂质膜的这种变形或松弛可以进一步使疏水药物加速渗透到组织中。
对于另一个实例，L-抗坏血酸、硫胺素、马来酸、烟酰胺和2-吡咯烷酮-5-甲酸都具有非常高的水和乙醇溶解度以及低分子量和小尺寸。它们还具有包括芳香族C＝N、氨基、羟基以及羧基的结构成分。这些结构与紫杉醇和雷帕霉素具有非常良好的相容性，并且可以提高这些水不溶性药物在水中的溶解度并增强其在组织中的吸收。然而，它们与医疗装置的表面的粘附力经常不佳。因此它们与药物层和顶层中的其它添加剂组合使用，在该药物层和顶层中它们可用于增强药物吸收。维生素D2和D3尤其有用，因为它们自身具有抗再狭窄作用，并且尤其在与紫杉醇组合使用时减少血栓形成。
在本发明的实施方案中，该添加剂可溶于水性溶剂并且可溶于有机溶剂。缺少足够的亲水部分且不可溶于水性溶剂的极度疏水化合物如染料苏丹红不可用作这些实施方案中的添加剂。苏丹红还是基因毒性的。
在一个实施方案中，涂覆至医疗装置的表面的至少一种治疗剂的浓度密度是约1至20微克/mm2，或约2至6微克/mm2，或约0.5微克/mm2或更小，或小于、等于、或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、或约20微克/mm2或更大。如果医疗装置是球囊，这些量度是以公称直径计算的。在一个实施方案中，涂覆至医疗装置的表面的至少一种添加剂的浓度是约0.5至20微克/mm2，或约2至6微克/mm2，或约0.5微克/mm2或更小，或小于、等于、或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、或约20微克/mm2或更大。本发明的实施方案中的涂层中的添加剂与药物的重量比是约20至0.05，约10至0.1，或约5至0.15。
涂层中的治疗剂和添加剂的相对量可以根据适用环境变化。添加剂的最优量可以取决于例如选择的具体治疗剂和添加剂、形成胶束情况下表面改性剂的临界胶束浓度、表面活性剂的亲水-亲脂平衡值(HLB)或添加剂的辛醇-水分配系数(P)、添加剂的熔点、添加剂和/或治疗剂的水溶解度、表面改性剂的水溶液的表面张力等。
其它考虑将进一步指示不同添加剂的具体比例的选择。这些考虑可以包括添加剂的生物可接受性程度以及待提供的疏水治疗剂的所需剂量。
治疗剂
可被用于本发明的实施方案的治疗剂可以是任何药物或生物活性材料。治疗剂可以是疏水治疗剂，抗增殖治疗剂，消炎剂，或其组合。药物可以具有不同的物理状态，例如，分子分布、结晶形式或团簇形式。尤其可用于本发明的实施方案中的药物的实例是亲脂的基本上水不溶性药物，如紫杉醇、雷帕霉素、柔红霉素、亚德里亚霉素、拉帕醌、维生素D2和D3以及其类似物和衍生物。这些药物特别适合用于用以治疗血管系统的组织的球囊导管上的涂层中。治疗剂，如抗增殖药物，如紫杉醇、紫杉酚、多西他赛、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、他克莫司、依维莫司、mTOR抑制剂(即，一类抑制雷帕霉素的机械(mechanistic)靶点的药物)，或它们的类似物，可以输送至体腔的壁来治疗变窄或狭窄。
可用于本发明的实施方案中的其它药物包括但不限于糖皮质激素(例如，地塞米松、β-倍他米松)、水蛭素、血管抑肽、阿司匹林、生长因子、反义试剂、抗癌剂、抗增殖剂、寡核苷酸、以及更一般地抗血小板剂、抗凝剂、抗有丝分裂剂、抗氧化剂、抗代谢物剂、抗趋化剂、消炎剂和其组合。
可用于各种的实施方案中的，如特别适合于气道、窦和其它鼻腔，以及尿道应用的一些药物是皮质类固醇如布地奈德、氟尼缩松、去炎松、倍氯米松、氟替卡松、莫米松、糠酸莫米松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、强的松、可的松、倍他米松、醋酸去炎松等等。一些其它适合的药物是特布他林、沙丁胺醇、异丙托溴铵、吡布特罗、肾上腺素、沙美特罗、左旋沙丁胺醇、福莫特罗等，药物可以是支气管扩张剂或血管收缩剂。
还可用于本发明的实施方案中的是例如抑制炎症和/或平滑肌细胞或成纤维细胞增殖的多核苷酸、反义RNAi或siRNA。
抗血小板剂可以包括药物如阿司匹林和双嘧达莫。阿司匹林被分类为止痛、退烧、消炎和抗血小板药物。双嘧达莫是与阿司匹林类似的药物，其相似之处在于它们具有抗血小板特征。双嘧达莫还被分类为冠状血管扩张剂。用于本发明的实施方案的抗凝剂可以包括药物如肝素、鱼精蛋白、水蛭素以及蜱抗凝蛋白。抗氧化剂可以包括普罗布考。抗增殖剂可以包括药物如氨氯地平和多沙唑嗪。可以用于本发明的实施方案中的抗有丝分裂剂和抗代谢物剂包括药物如氨甲喋呤、硫唑嘌呤、长春新碱、长春碱、5-氟尿嘧啶、阿霉素以及突变酶素。用于本发明的实施方案的抗生素剂包括青霉素、头孢西丁、苯唑西林、妥布霉素以及庆大霉素。用于本发明的实施方案的合适的抗氧化剂包括普罗布考。此外，基因或核酸或其部分可以用作本发明的实施方案中的治疗剂。另外，胶原合成抑制剂如曲尼斯特可以用作本发明的实施方案中的治疗剂。
用于光动力学或放射治疗的，包括各种卟啉化合物如卟吩姆的光敏剂例如也可用作本发明的实施方案中的药物。
用于本发明实施方案的药物也包括依维莫司，生长抑素，他克莫司，罗红霉素，都奈霉素，长川霉素，巴弗洛霉素，红霉素，麦迪霉素，交沙霉素，刀豆素，克拉霉素，醋竹桃霉素，多叶霉素，西立伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，氟伐他汀，罗苏伐他汀，阿托伐他汀，普伐他汀，匹伐他汀，长春碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺，长春瑞滨，依托泊苷，替尼泊苷，嘧啶亚硝脲，亚硝脲氮芥，环己亚硝脲，环磷酰胺，4-羟基环磷酰胺，雌氮芥，美法仑，异环磷酰胺，曲磷胺，苯丁酸氮芥，苯达莫司汀，氮烯唑胺，白消安，甲苄肼，苏消安，替莫唑胺，噻替派，正定霉素，阿霉素，阿柔比星，表柔比星，米托蒽醌，去甲氧基柔红霉素，博来霉素，丝裂霉素，放线菌素D，甲氨蝶呤，氟达拉滨，氟达拉滨-5'-磷酸二氢盐，克拉屈滨，巯嘌呤，硫鸟嘌呤，阿糖胞苷，氟尿嘧啶，吉西他滨，卡培他滨，多西紫杉醇，顺羧酸铂，顺铂，奥沙利铂，安丫啶，伊立替康，托泊替康，羟基脲，米替福新，喷司他丁，阿地白介素，视黄酸，天门冬酰胺酶，培门冬酶，阿那曲唑，依西美坦，来曲唑，福美坦，氨鲁米特，阿霉素，阿奇霉素，螺旋霉素，西法安汀，smc增殖抑制剂-2w，艾普西隆A和B，米托蒽醌，硫唑嘌呤，霉酚酸酯，反义c-myc，反义b-myc，白桦脂酸，喜树碱，拉帕醇，β-拉帕醌，鬼臼毒素，桦木素，鬼臼酸2-乙基酰肼，莫拉司亭(rhuGM-CSF)，聚乙二醇化干扰素α-2b，拉诺司亭(r-HuG-CSF)，非格司亭，聚乙二醇，氮烯唑胺，巴利昔单抗，达珠单抗，选择蛋白(细胞因子拮抗剂)，CETP抑制剂，钙粘蛋白，细胞分裂素抑制剂，COX-2-抑制剂，NFkB，血管肽素，环丙沙星，喜树碱，氟拉西汀，单克隆抗体，其抑制肌细胞增殖，bFGF拮抗剂，普罗布考，前列腺素，1,11-二甲氧基铁屎米-6-酮，1-羟基-11-甲氧基铁屎米-6-酮，司克来亭，秋水仙碱，NO供体例如硝酸季戊四醇酯和辛地酮亚胺，S-亚硝基衍生物，他莫昔芬，星孢素，β-雌二醇，α-雌二醇，雌三醇，雌激素酮，乙炔雌二醇，磷雌酚，甲孕酮，雌二醇环戊丙酸酯，雌二醇苯甲酸脂，曲尼司特，卡美巴考啉以及其他萜类化合物，其应用于癌症的治疗，维拉帕米，酪氨酸激酶抑制剂(tyrphostines)，环孢霉素A，6-α-羟基紫杉醇，浆果赤霉素，多西紫杉醇及其它大环二氧化三碳低聚物(MCS)及其衍生物，莫非保松，阿西美辛，双氯芬酸，氯那唑酸，氨苯砜，邻-氨基甲酰基苯氧基乙酸，利多卡因，酮洛芬，甲芬那酸，吡罗昔康，美洛昔康，磷酸氯喹，青霉胺，羟氯喹，金诺芬，金硫苹果酸纳，奥沙西罗，塞来考昔，β-谷甾醇，腺苷蛋氨酸，麦替卡因，聚多卡醇，诺香草胺，左旋薄荷醇，苯佐卡因，七叶皂苷，玫瑰树碱，D-24851(Calbiochem)，秋水仙胺，细胞松弛素A-E，茚达诺辛(indanocine)，诺考达唑，S100蛋白质，杆菌肽，玻璃黏附蛋白受体拮抗剂，氮卓斯汀，金属蛋白水解酶-1和-2的胍基环化酶刺激物组织抑制剂，游离核酸，混合入病毒递质的核酸，DNA和RNA片段，纤溶酶原激活物抑制剂-1，纤溶酶原激活物抑制剂-2，反义寡聚核苷酸，VEGF抑制剂，IGF-1，来自于下述抗生素的活性剂例如：头孢羟氨苄，头孢唑林，头孢克洛，头孢噻肟，托普霉素，庆大霉素，青霉素例如双氯青霉素，苯唑西林，磺胺类药物，甲硝唑，抗血栓药如阿加曲班，阿司匹林，阿昔单抗，合成的抗凝血酶，比伐卢定，香豆定，依诺肝素，脱硫酸的和N-再乙酰化的肝素，组织纤溶酶原激活物，GpIIb/IIIa血小板膜受体，Xa因子抑制剂抗体，肝素，水蛭素，r-水蛭素，PPACK，精蛋白，尿激酶原，链激酶，华法林，尿激酶，血管扩张剂例如双嘧达莫，曲匹地尔(trapidil)，硝普盐，PDGF拮抗剂例如三唑并嘧啶和噻拉明(seramin)，ACE抑制剂例如卡托普利，西拉普利，赖诺普利，依那普利，氯沙坦，巯基蛋白酶抑制剂，前列环素，伐哌前列素，干扰素α，β和γ，组胺拮抗剂，5-羟色胺阻滞剂，凋亡抑制剂，凋亡调节剂例如p65NF-kB或BcI-xL反义寡聚核苷酸，卤夫酮，硝苯吡啶，曲尼司特，吗多明，茶多酚，表儿茶素没食子酸酯，表没食子儿茶素没食子酸酯，乳香酸及其衍生物，来氟米特，阿那白滞素，依那西普，柳氮磺吡啶，依托泊苷，双氯青霉素，四环素，曲安奈德，突变霉素，普鲁卡因胺，视黄酸，奎纳定，达舒平，氟卡胺，普罗帕酮，索他洛尔，盐酸美沙酮，天然的和合成得到的类甾醇例如环落地生根素A，衣诺脱二醇(inotodiol)，马奎尔糖苷A(maquirosideA)，哈喇秦糖苷(ghalakinoside)，曼森南天竹碱(mansonine)，斯坦卜糖苷(strebloside)，氢化可的松，倍他米松，地塞米松，非类甾醇物质(NSAIDS)例如非诺洛芬，布洛芬，吲哚美辛，甲氧萘丙酸，苯基丁氮酮和其它抗病毒剂例如阿昔洛维，更昔洛韦和齐多呋定，抗真菌药例如克霉唑，氟胞嘧啶，灰黄霉素，酮康唑，咪康唑，制霉菌素，特比萘芬，抗疟剂例如氯喹，甲氟喹，奎宁，更多的天然萜类化合物例如西波秦皮素葡糖甙(hippocaesculin)，玉蕊精醇-C21-当归酯，14-脱氢阿咯思泰啉(14-dehydroagrostistachin)，阿咯思科啉(agroskerin)，阿咯思泰啉(agrostistachin)，17-脱羟基阿咯思泰啉(17-hydroxyagrostistachin)，鸥瓦特二交酯(ovatodiolids)，4,7-氧环阿尼色梅立酸(4,7-oxycycloanisomelicacid)，巴查立三萜(baccharinoids)B1、B2、B3和B7，土贝母皂甙，鸦胆子醇A、B和C，抗痢鸦胆子甙C，鸦胆子糖苷N和P，异去氧地胆草素，脱门分品A和B(tomenphantopin A and B)，二羟丙茶碱(coronarin)A、B、C和D，熊果酸，西皮他可酸A(hyptaticacidA)，泽渥萜，异德国鸢尾醛，梅他佛立奥(maytenfoliol)，艾佛散丁A，艾思散宁A和B(excisanin A and B)，长栲利素B，黄花香茶菜素C，卡美宝宁(kamebaunin)，路卡梅宁A和B，13,18-脱氢-6-α-异戊烯酰查杷林，美丽红豆杉素A和B，雷咯尼醇，雷公藤内酯，更多的磁麻苷，毒毛旋花甙元，马兜铃酸，阿诺蝶呤(anopterin)，羟基阿诺蝶呤(hydroxyanopterin)，银莲花素，原白头翁素，黄连素，氯化柯立不啉(cheliburinchloride)，西克霉素(cictoxin)，西诺印防己毒素(sinococuline)，本波雷思它丁A和B(bombrestatin A and B)，库拉异黄酮A(cudraisoflavoneA)，姜黄，二氢光花椒碱，氯化光叶花椒碱，12-β-羟基孕二亚乙基三胺-3,20-二酮(12-β-hydroxypregnadien-3,20-dione)，白果酚，银杏酚，银杏酸，锦鸡菌素，大尾摇辛，大尾摇辛-N-氧化物，毛果天芥菜碱，衣诺脱二醇(inotodiol)，糖苷1a，鬼臼毒素，爵床脂素A和B，拉力亭(larreatin)，马咯特啉(malloterin)，马咯特色原烷醇(mallotochromanol)，异丁酰马咯特色原烷醇(isobutyrylmallotochromanol)，马奎尔糖苷A(maquirosideA)，马奇安亭A(marchantinA)，美登素，莱克里二辛(lycoridicin)，石蒜西定，盘克拉特思坦丁(pancratistatin)，鹅掌揪碱，百思帕森诺立丁(bisparthenolidine)，氧化黄心树宁碱(oxoushinsunine)，马兜铃内酰胺AII，百思帕森诺立丁(bisparthenolidine)，杠柳甙A，哈喇秦糖苷(ghalakinoside)，熊果酸，脱氧普思咯思婆明(deoxypsorospermin)，菲克卢宾(psycorubin)，蓖麻毒素A，血根碱，曼乌小麦酸(manwuwheatacid)，甲基珍珠梅甙，思法立克咯门敏(sphatheliachromen)，思地唑非林(stizophyllin)，曼森南天竹碱(mansonine)，斯坦卜糖苷(strebloside)，东非马钱碱，二氢乌撒巴林(dihydrousambaraensine)，羟基乌撒巴林(hydroxyusambarensine)，思吹克诺喷他明(strychnopentamine)，思吹克诺非林(strychnophylline)，乌撒巴林(usambarine)，乌撒巴林(usambarensine)，黄连素，鹅掌揪碱，氧化黄心树宁碱，西瑞香素，落叶松脂素，甲氧基落叶松脂素，丁香脂素，伞形酶蛋白，阿咯蒙森，乙酰基维斯米酮B，去乙酰基维斯米酮A，和维斯米酮A和B。
药物的组合也可以用于本发明的实施方案中。一些组合具有附加作用，因为它们具有不同的机制，如紫杉醇和雷帕霉素、紫杉醇和活性维生素D、紫杉醇和拉帕醌、雷帕霉素和活性维生素D、雷帕霉素和拉帕醌。由于存在该附加作用，也可以减小药物的剂量。这些组合可以减少使用高剂量药物所致的并发症。
溶剂
用于制备涂层的溶剂可以包括，例如，以下中的一种或组合：(a)水，(b)烷烃，例如己烷，辛烷，环己烷，和庚烷，(c)芳族溶剂，例如苯，甲苯，和二甲苯，(d)醇，例如乙醇，丙醇，和异丙醇，二乙胺，乙二醇单乙醚，Trascutol，和苄基醇，(e)醚，例如二氧杂环己烷，二甲醚和四氢呋喃，(f)酯/乙酸酯，例如乙酸乙酯和乙酸异丁酯，(g)酮，例如丙酮，乙腈，二乙基酮，和甲基乙基酮，和(h)水和有机溶剂的混合物，例如水/乙醇，水/丙酮，水/甲醇，水/四氢呋喃。顶涂层中溶剂可以是例如甲醇、乙醇以及丙酮。
有机溶剂，如短链的醇、二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜等，是本发明的实施方案中尤其有用的溶剂，因为这些有机溶剂通常破坏胶原聚集体并且使所有组分一起溶解在涂布溶液中。
治疗剂和一种或多种添加剂可以分散、溶解或以其它方式混合在溶剂中。溶剂中的药物和添加剂的重量百分比可以处于按重量计的0.1％至80％，或按重量计的2％至20％的范围内。
各种实施方案提供制备球囊导管的方法。首先，制备包含至少一种溶剂、至少一种治疗剂以及至少一种添加剂的涂布溶液或混悬液。在至少一个实施方案中，该涂布溶液或混悬液仅包括这三种组分。涂布溶液中的治疗剂的含量可以是基于溶液的总重量，按重量计的0.5％至50％。涂布溶液中的添加剂的含量可以是基于溶液的总重量，按重量计的约0.1wt％至约45wt％，约0.2wt％至约40wt％，约0.3至约15wt％，或约0.1wt％或更小，或小于、等于、或大于约0.2wt％、0.3wt％、0.4wt％、0.5wt％、0.6wt％、0.8wt％、1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、12wt％、14wt％、16wt％、18wt％、20wt％、22wt％、24wt％、26wt％、28wt％、30wt％、35wt％、40wt％、或约45wt％或更大。所使用的溶剂的量取决于涂布工艺和粘度。该溶剂将影响药物-添加剂涂层的均匀性，但会被蒸发。
在其它实施方案中，两种或更多种溶剂、两种或更多种治疗剂和/或两种或更多种添加剂可以用于涂布溶液中。
在其它实施方案中，一种治疗剂、一种添加剂和一种聚合物材料可以用于球囊导管的涂布溶液。在涂布中，治疗剂不被囊封在聚合物颗粒中。
各种技术可以用于将涂布溶液涂覆至医疗装置，如浇注，固定体积液体分配，计量(例如基于体积将固定量的涂布溶液分配到球囊上)，旋涂，喷涂、浸涂(浸渍)，喷墨印刷，静电技术以及这些工艺的组合。在涂布溶液的涂覆过程中，球囊可以是至少部分充胀的。计量可以按任何适宜的方式进行，例如如下进行：将液体涂布溶液从储液器泵送到邻近球囊表面(例如至少部分充胀的球囊的表面)的喷嘴。喷嘴可以从其中分配液体，可以立即将液体转移到球囊的外部，由于其邻近于喷嘴(例如，喷嘴可以如此接近于球囊，使得从喷嘴喷出的液体在形成离开喷嘴的液滴之前可以接触并转移到球囊的外部)。喷嘴可以将液体分配到球囊的外部，使得基本上没有液体损失。在将液体从喷嘴中分配的过程中，可以使球囊绕其纵轴旋转。喷嘴可以在分配过程中移动，例如平行于球囊的纵轴沿球囊的外部移动。在一些实施方案中，球囊可以在分配过程中绕其纵轴旋转，且喷嘴可以平行于球囊的纵轴移动，使得基本上全部的球囊表面均涂布有涂布溶液(例如，类似于木工在车床上对旋转木材的筒形件进行凿刻的运动)。
选择一种涂覆技术主要取决于溶液的粘度和表面张力。在本发明的一些实施方案中，可以使用计量，因为它使得能够更容易地控制涂层的厚度的均匀性，以及涂覆至医疗装置的治疗剂的浓度。
在本发明的一个实施方案中，使该球囊充胀或部分充胀，通过如下将该涂布溶液涂覆至充胀的球囊：当使球囊充胀并沿其纵轴旋转时，将溶液计量加到球囊上。然后在将球囊进行收缩、折叠和入鞘之前使其干燥。
涂覆装置、夹持件和计量技术的实施方案的描述是一个实例。任何其它合适的计量或其它技术可以用于涂布球囊导管。
在医疗装置涂布有涂布溶液之后，使涂层球囊经受干燥，其中该涂布溶液中的溶剂被蒸发。这在含有治疗剂的球囊上产生了涂布基质。干燥技术的一个实例是将涂层球囊放置到约20℃或更高的烘箱中，持续约24小时。可以使用干燥涂布溶液的任何其它合适的方法。时间、温度和相对湿度可以随具体添加剂和治疗剂变化。
本发明的实施方案涉及一种治疗良性前列腺增生的方法。该方法包括将包含涂层的医疗装置插入到前列腺尿道中。该涂层包含治疗剂和添加剂。在这个实施方案中，该医疗装置可以被构造为具有至少可膨胀的部分。此类装置的一些实例包括球囊导管(ballooncatheter)，固定丝球囊导管(fixed wire balloon catheter)，整体交换式球囊导管(over-the-wire balloon catheter)，快速交换导管，灌注球囊导管(perfusion ballooncatheter)、灌输导管(例如，远端穿孔药物灌输导管、穿孔球囊、间隔双球囊、多孔球囊和滴落球囊(weeping balloon)、切割球囊导管)、间隔双球囊、切割球囊导管、划线球囊导管(scoring balloon catheter)、自膨胀和球囊膨胀支架、引导导管、导丝、栓塞保护装置以及各种成像装置。
如本文中所述，在本发明中特别有用的医疗装置的一个实例是涂层球囊导管。球囊导管典型地具有带有微型收缩球囊的长的、窄的、中空的管。在本发明的实施方案中，该球囊涂布有药物溶液。然后，操纵球囊穿过非血管体腔中的狭窄而到达阻塞、闭塞或需要治疗剂的其它组织的部位。一旦处于适当的位置，就使球囊充胀，并且接触非血管体腔中的狭窄和/或阻塞或闭塞的壁。本发明的实施方案的一个目的是将药物快速地递送至靶组织并且促进被靶组织吸收。在各个实施方案中，可能有利的是，在将装置部署在靶部位时，在尽可能简短的时间段内有效地将药物递送至组织。在将药物涂层压入接触患病的非血管组织的球囊充胀时间的约0.1至30分钟，例如或约0.1至10分钟，或约0.2至2分钟，或约0.1至1分钟内，可以将该治疗剂释放到该组织中，例如，管腔壁中。
鉴于治疗有效量的药物可以通过本发明的实施方案递送到例如前列腺中，因此在一些情况下，可以消除对支架的需要，从而避免断裂的并发症以及与之相关联的滴注。
球囊导管可以用于治疗非血管组织/疾病，单独地或与用于治疗非血管系统的其它方法和医疗装置结合，例如，对于BPH，直视尿道内切开术(DVIU)用于前列腺的狭窄和经尿道切除术(TURP)。DVIU是用于打开尿道狭窄的手术。具体地，DVIU是以下手术，其中在狭窄中制造松弛切口，以产生尿道腔增加(urethral luminal gain)。DVIU可以使用冷刀(尿道刀)或热刀(电极)完成。将切割器插入到身体中并前进通过尿道直到狭窄区域。在已经制造松弛切口之后，可以使用本发明实施方案的涂布球囊进行球囊扩张。此外，之后可以进行支架放置，或同时进行如本文所述的涂层球囊的膨胀。在另一个实施方案中，可以在放置的支架内使用本发明的实施方案的涂布球囊进行球囊扩张。对于TURP，通常使用的医疗装置是热刀(电极)或激光。在任一种情况下，将装置插入到身体中并推进通过尿道到达前列腺尿道。在已经切除前列腺组织之后，可以使用本发明实施方案的涂布球囊进行球囊扩张。此外，之后可以进行支架放置，或同时进行如本文所述的涂布球囊的膨胀。在另一个实施方案中，可以将涂有本发明的治疗剂和添加剂的自膨胀支架递送并放置在体腔狭窄内，所述体腔狭窄包括食管狭窄、弛缓不能狭窄、胆狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄和大肠狭窄。
制备
本发明的各种实施方案提供形成球囊的方法。该方法可以包括放置包括球囊材料的管或将球囊材料挤出到具有任何合适形状的模具中，例如具有一定形状的球囊模具，其包括近端锥体、至少一个主体区段、具有小于至少一个主体区段的直径的至少一个颈区段、另一个至少一个主体区段、和远端锥体。该方法可以包括将球囊材料加热到高于其玻璃化转变温度的温度，对球囊材料管的内部加压，以及拉伸球囊材料以减小球囊厚度。该方法还可以包括使球囊材料管膨胀以与模具的内部接触。
本发明的各种实施方案提供形成球囊并且然后将其缩小而得到大直径范围的方法。该方法包括将包括球囊材料的管放入球囊模具中，其中球囊模具具有包括近端锥体、至少一个主体区段和远端锥体的形状。该方法包括对球囊材料管的内部加压。该方法包括在200-400psi的压力和100-200℃的温度下使球囊材料管膨胀以与模具内部接触。然后通过在低于成形过程的温度下以低充胀压力将球囊退火指定时间量，优选在70-90℃下1-30psi，3-30秒来使形成的球囊收缩。一旦球囊收缩，它就可以连接到导管轴并涂布药物。在以下专利中描述的任何制造技术、处理体腔或球囊的方法，这些专利通过引用并入本文，就好像它们在此整体复制一样，可用于本发明的实施方案：美国专利No.7,163,522和7,108,826。
本发明的实施方案的医疗装置和涂层可以根据各种方法制造。例如，可以通过将所有成分例如治疗剂、添加剂和溶剂一起同时分散、溶解、扩散或以其它方式混合来制备涂布溶液。此外，可以通过基于溶解度或任何其它参数依次加入各组分来制备涂布溶液。例如，可以通过先将治疗剂加入溶剂中，然后加入添加剂来制备涂布溶液。备选地，可以先将添加剂加入溶剂中，然后可以更迟地加入治疗剂。如果使用的溶剂不能充分溶解药物，有用的是先将添加剂加入溶剂中，然后再加入药物，因为添加剂会增加药物在溶剂中的溶解度。
国际前列腺症状评分(IPSS)和Qmax
Qmax是在尿动力学测试期间获得的最大尿流率的量度。它是排尿期间尿液的最大体积流量。它是在指定的时间段内(每秒或每分钟)排尿量的量度。它可以用尿流计测量。Qmax表示排尿周期中的最大流速。Qmax用作诊断前列腺肥大或其它泌尿道闭塞或尿道狭窄的指标。较低的Qmax可以表明由前列腺肥大引起的阻塞或尿道狭窄部分阻塞了尿道。
通过使用本发明，例如图3中所示的球囊，尿道狭窄的患者可以经历Qmax的增加。尿道狭窄的人的典型Qmax范围为0至10mL/s。在用本发明的球囊进行治疗后(通常在治疗后14至30天之间进行测量)，预计Qmax将增加至9至52mL/s，或最小值为15mL/s，或在一些实施方案中，至最小20mL/s，或在一些实施方案中，至小于、等于或大于约8mL/s、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、24、26、28、30、35、40、45或约50mL/s或更多。这种治疗已被证明对Qmax有长期影响。在一些实施方案中，6个月后，Qmax仍可处于或高于15mL/s、20mL/s，或在6至50mL/s的范围内，或小于、等于或大于约8mL/s、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、24、26、28、30、35、40、45、或约50mL/s或更多的。12个月后，在各种的实施方案中，Qmax仍可高于15mL/s、20mL/s、或在6至50mL/s、9至32mL/s的范围内，或小于、等于或大于约8mL/s、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、24、26、28、30、35、40、45或约50mL/s或更多。
通过使用本发明，例如，图1A、1B、1C、2、5A-5D或7A-7C中所示的球囊，患有良性前列腺增生的患者可以经历Qmax的增加。具有BPH的人的典型Qmax范围为0-12mL/s。在用本发明的球囊治疗之后，在各种实施方案中，Qmax可以增加到最小16mL/s，达到4至58mL/s的范围，或小于、等于或大于约8mL/s、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、24、26、28、30、35、40、45、50、55、或约60mL/s或更大。该治疗已被证明对Qmax有长期影响。6个月后，Qmax可高于最小值16mL/s，或在一些实施方案中，在16-32mL/s的范围内，或小于、等于或大于约8mL/s、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、24、26、28、30、35、40、45、或约50mL/s或更大。12个月后，Qmax可高于最小值16mL/s，或在一些实施方案中，在16-30mL/s的范围内，或小于、等于或大于约8mL/s、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、24、26、28、30、35、40、45、或约50mL/s或更大。这些效果将本发明与现有技术的装置和方法区分开来。
国际前列腺症状评分(IPSS)是一种经过验证的患者报告的结果测量(PROM)评分系统。泌尿科医生在全球范围内接受它，并且它用于筛查和诊断良性前列腺增生(BPH)和其它下泌尿道症状(LUTS)以及诸如尿道狭窄等疾病。IPSS评分允许泌尿科医生监测症状并指导有关如何管理疾病的决策。IPSS基于对8个问题的回答，7个问题与疾病症状有关，且1个问题与患者的生活质量有关。对于症状问题，要求患者选择最能代表其状况的评级。标度范围从0到5，其中5代表最有症状的疾病。7个症状评分相加，给出35的全部最大可能得分。生活质量问题的答案的得分为0至6等级。根据这些评分系统，分数可分类如下：如果得分为7分或更低，症状则为轻度；如果得分为8至19，则症状为中度；并且如果得分为20至35，则症状为严重。
通过使用本发明，例如图3中所示的球囊，尿道狭窄的患者可以经历IPSS的减小。具有尿道狭窄的人的典型IPSS在15到35的范围内。在用本发明的球囊治疗后，IPSS预计最大为14，或者在一些实施方案中，为0至13、4至13、0至11或0，或小于、等于或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12，13，或约14。这种治疗已被证明对IPSS有长期影响。6个月后，IPSS仍低于最大值14，并且在一些实施方案中，为0至13、1至13、0至11或0，或小于、等于或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或约14。12个月后，IPSS仍低于最大值14，或者可以为0至7，或0，或小于、等于或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或约14。这些效果将本发明与现有技术的装置和方法区分开来。
通过使用本发明，例如图1A、1B、1C或2中所示的球囊导管，具有良性前列腺增生的患者可以经历IPSS的降低。患有令人烦恼的有症状的BPH的人的典型IPSS在15到35的范围内。在用本发明的球囊治疗后，IPSS可能最大为14，或者在一些实施方案中，为4至13、或0，或小于、等于或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12，13，或约14。这种治疗可以对IPSS具有长期影响。6个月后，IPSS仍可以为最大值14，并且在一些实施方案中，为1至13，或0，或小于、等于或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或约14。12个月后，IPSS仍可以低于最大值14，或者在一些实施方案中，为1至14，或0，或小于、等于或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或约14。这些效果将本发明与现有技术的装置和方法区分开来。
为了获得Qmax的所需增加或IPSS的降低，在一个实施方案中，涂布有治疗剂例如抗增殖或抗炎药物和一种或多种水溶性的添加剂，如本文所述，的球囊被安置于尿道狭窄区域内或前列腺内。对于狭窄，然后将球囊充胀到为尿道中未经处理的靶位置的直径的1.0至40倍的直径，例如为约1.2至3倍。对于BPH治疗，将球囊充胀到可以为未经处理的前列腺尿道的约1.0至40倍的直径，或者约1.2至10倍。也就是说充胀的球囊直径与在治疗的位置的体腔的未经处理的直径的比值，对于尿道狭窄来说，可以为1.2至3，且对于BPH治疗来说，可以为1.2至10；拉伸比可以相同或不同。球囊可以保持充胀0.1到10分钟，以便将药物递送到尿道。在一些实施方案中，可以使用诸如膀胱镜之类的观察仪器来帮助放置球囊。在一些实施方案中，球囊导管轴可以在观察仪器的腔内，而在其它实施方案中，它可以与观察仪器并排放置。在一些实施方案中，狭窄或前列腺可以在通过药物涂布的球囊治疗之前用非药物涂布的球囊预扩张。在一些实施方案中，预扩张球囊将比治疗球囊略短，例如以确保预扩张的尿道或前列腺的全部面积随后用药物涂布的球囊进行治疗。在一些实施方案中，在插入药物涂布的球囊之前，将腔和/或药物涂布的球囊冲洗或浸泡在水、盐水、尿液或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液中。药物涂布的球囊可以用鞘覆盖以在递送至治疗部位期间为涂层提供保护。在充胀球囊前，可以从球囊上取下鞘。
BPH的治疗
本发明的各种实施方案提供治疗良性前列腺增生(BPH)的方法。该方法可以包括将包括预扩张球囊导管的第一鞘插入尿道，预扩张球囊导管包括预扩张球囊。该方法可以包括从尿道中取出第一鞘，而将预扩张导管留在尿道中。该方法可以包括将膀胱镜插入尿道。该方法可以包括使用膀胱镜以便可视化预扩张球囊在前列腺尿道中的放置。该方法可以包括充胀预扩张球囊以便用预扩张球囊扩张前列腺尿道而形成前列腺尿道的初始接合处切开。该方法可以包括收缩预扩张球囊。该方法可以包括使用膀胱镜以便检验预扩张球囊已经产生初始接合处切开。该方法可以包括从尿道取出膀胱镜。该方法可以包括将第一鞘重新插入在预扩张球囊导管上方的尿道。该方法可以包括将预扩张球囊拉入第一鞘。该方法可以包括从尿道取出包括预扩张球囊导管的第一鞘。该方法可以包括将包括药物涂布的球囊导管的第二鞘插入尿道，药物涂布的球囊导管包括药物涂布的球囊，药物涂布的球囊包括覆盖其外表面的涂层，涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂。该方法可以包括从尿道取出第二鞘，而将药物涂布的球囊导管留在尿道中。该方法可以包括将膀胱镜插入尿道。该方法可以包括使用膀胱镜以便可视化药物涂布的球囊在前列腺尿道中的放置。该方法可以包括充胀药物涂布的球囊以便使涂层与前列腺尿道接触。该方法可以包括从尿道取出膀胱镜。该方法可以包括保持药物涂布的球囊在充胀状态中达至少5分钟。该方法可以包括收缩药物涂布的球囊。该方法可以包括将第二鞘重新插入在药物涂布的球囊导管上方的尿道。该方法可以包括将药物涂布的球囊拉入第二鞘。所述方法还可以包括从尿道取出包括药物涂布的球囊导管的第二鞘。
治疗BPH的方法可以包括将第一鞘经尿道插入膀胱，该第一鞘可以是膀胱尿道镜(cysto-urethroscope)、电切镜或其它适当尺寸的鞘。该方法可以包括从鞘的内部取出光学器件或紧塞具，将鞘留在后面。可以使用导丝以便促进鞘跟踪(tracking)。如果预扩张球囊被插入鞘覆盖，则该方法可以包括取出插入鞘。该方法可以包括将预扩张球囊插入鞘中直到该装置至少部分地位于膀胱中。在一些实施方案中，预扩张球囊的直径将小于药物涂布的球囊的直径。该方法可以包括从体中取出鞘，将预扩张球囊导管装置留在膀胱/尿道后面和里面。该方法可以包括与导管轴并排插入膀胱镜。观察仪器可以具有恒定冲洗，以保持尿道部分膨胀。该方法可以包括可视化预扩张球囊的放置。该方法可以包括充胀预扩张球囊。该方法可以包括使用观察仪器以便可视化预扩张球囊是否已经产生初始接合处切开。该方法可以包括从尿道取出观察仪器。该方法可以包括在预扩张球囊导管上方插入第一鞘(例如，膀胱-尿道镜鞘，电切镜鞘，或其它适当尺寸的鞘)，直到鞘的远端端部击到球囊的近端端部。该方法可以包括将球囊拉入鞘中并取出鞘和球囊导管两者。在一些实施方案中，可以取出球囊，并且将鞘留在尿道中。该方法可以包括将观察仪器或紧塞具放入第二鞘(例如，膀胱-尿道镜，电切镜，或其它适当尺寸的鞘，与所述第一鞘相同或不同)，并插入到尿道直到鞘的远端端部位于膀胱内。可以使用导丝以便促进鞘跟踪(tracking)。该方法可以包括从鞘取出光学器件或紧塞具。该方法可以包括将药物涂布的球囊导管插入鞘中直到药物涂布的球囊至少部分地位于膀胱中。该方法可以包括取出鞘。该方法可以包括与导管轴并排插入膀胱镜。该方法可以包括可视化药物涂布的球囊的放置。该方法可以包括充胀药物涂布的球囊。一旦充胀药物涂布的球囊，该方法可以包括取出观察仪器。该方法可以包括保持药物涂布的球囊充胀达至少5分钟。该方法可以包括收缩药物涂布的球囊和在导管轴上方滑动鞘直到药物涂布的球囊的近端端部定位。该方法可以包括将药物涂布的球囊拉入鞘中并从尿道取出鞘/药物涂布的球囊。
BPH的治疗
在各种实施方案中，本发明提供治疗良性前列腺增生(BPH)的方法。该方法可以包括将第一鞘插入尿道。该方法可以包括将包括预扩张球囊的预扩张球囊导管插入到第一鞘中。该方法可以包括取出第一鞘。该方法可以包括与预扩张球囊导管并排地将膀胱镜插入尿道。该方法可以包括使用膀胱镜以便可视化预扩张球囊在前列腺尿道中的放置。该方法可以包括充胀预扩张球囊以便用预扩张球囊扩张前列腺尿道而形成前列腺尿道的初始接合处切开。该方法可以包括收缩预扩张球囊。该方法可以包括使用膀胱镜以便检验预扩张球囊已经产生初始接合处切开。该方法可以包括从尿道取出膀胱镜。该方法可以包括在尿道中的预扩张球囊上方插入第一鞘。该方法可以包括将预扩张球囊拉入第一鞘。该方法可以包括或者从第一鞘取出预扩张球囊，而将第一鞘留在原位，其中第一鞘是第二鞘；或者从尿道取出预扩张球囊和第一鞘，并且将第二鞘插入尿道(例如其中第二鞘与第一鞘相同或不同)。该方法可以包括将药物涂布的球囊导管插入第二鞘，药物涂布的球囊导管包括药物涂布的球囊，药物涂布的球囊包括覆盖其外表面的涂层，涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂。该方法可以包括从尿道取出第二鞘。该方法可以包括与药物涂布的球囊导管并排地将膀胱镜插入尿道。该方法可以包括使用膀胱镜以便可视化药物涂布的球囊在前列腺尿道中的放置。该方法可以包括充胀药物涂布的球囊以便使涂层与前列腺尿道接触。该方法可以包括从尿道取出膀胱镜。该方法可以包括保持药物涂布的球囊在充胀状态中达至少5分钟。该方法可以包括收缩药物涂布的球囊。该方法可以包括在尿道中的药物涂布的球囊的上方插入第二鞘。该方法可以包括将药物涂布的球囊拉入第二鞘。该方法可以包括从尿道取出包括药物涂布的球囊导管的第二鞘。
虽然本文具体说明和描述了各种实施方案，但将了解到，在不脱离本发明的精神和目标范围的情况下，本发明的修改和变化被以上教导覆盖并且属于随附权利要求书的权限内。
除了操作实例，或另有说明之外，表达用于本说明书和权利要求书中的层、反应条件等等中的组分的量的所有数字应理解为在所有情况下都由术语“约”修饰。因此，除非另外相反说明，否则本说明书和随附权利要求书中阐述的数字参数是近似值，该近似值随着本公开得到的所需特性而改变。
实施例
通过参考以举例说明方式提供的以下实施例，可以更好地理解本发明的各种实施方案。本发明不限于本文给出的实施例。
在整个实施例中，除非另有说明，拉伸比计算为球囊的公称直径与在治疗的位置的体腔的未经处理的直径的比值。在治疗的位置的体腔的未经处理的直径是在治疗的位置的体腔的正常直径，并且可以计算为健康组织的直径的平均值，所述健康组织邻近于狭窄(stricture)、狭窄(stenosis)，或病变(lesion)，即腔的狭窄(stricture)或狭窄(stenosis)或病变的近端和远端。所述充胀的球囊直径为大约等于在充胀期期间所使用的压力下的公称球囊直径，并且在公称球囊直径的10％内。
第I部分：临床前和台架(bench)试验
实施例I-1.涂布溶液的制备例。
配方1：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、25-300mg PEG8辛酸/癸酸甘油酯、和2-6mL乙醇。
配方2：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、25-300mg PEG8辛酸/癸酸甘油酯、25-300mg尿嘧啶和2-6mL乙醇。
配方3：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、25-300mg PEG8辛酸/癸酸甘油酯、25-300mg尿苷和2-6mL乙醇。
配方4：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、25-300mg PEG8辛酸/癸酸甘油酯、25-300mg三氯蔗糖(sucralose)和2-6mL乙醇。
配方4a：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、25-300mg PEG8辛酸/癸酸甘油酯、25-300mg三氯蔗糖(sucralose)和2-6mL乙醇，紫杉醇∶PEG8辛酸/癸酸甘油酯∶三氯蔗糖(sucralose)的质量比为1∶1∶1。
配方4b：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、25-300mg PEG8辛酸/癸酸甘油酯、25-300mg三氯蔗糖(sucralose)和2-6mL乙醇，紫杉醇∶PEG8辛酸/癸酸甘油酯∶三氯蔗糖(sucralose)的质量比为1∶1∶2。
配方5：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、25-300mg PEG8辛酸/癸酸甘油酯、25-300mg肌酸酐和2-6mL乙醇。
配方6：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、25-300mg PEG6辛酸/癸酸甘油酯、25-300mg尿嘧啶和2-6mL乙醇。
配方7：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、25-300mg C6-神经酰胺和2-6mL乙醇。
配方8：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、25-300mg单月桂酸甘油酯、25-300mg三氯蔗糖(sucralose)和2-6mL乙醇。
配方9：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、25-300mg三氯蔗糖(sucralose)和2-6mL乙醇。
配方10：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、25-300mg PEG8单辛酸/癸酸酯和1-6mL乙醇。
配方11：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、25-300mg PEG8单辛酸/癸酸酯、25-300mg三氯蔗糖(sucralose)和1-6mL乙醇。
配方12：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、25-300mg胸苷、和1-6mL(96/4v/v)THF/水。
配方13：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、25-300mg尿苷、和1-6mL(96/4v/v)THF/水。
配方14：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、25-300mg咖啡因、和1-6mL(96/4v/v)THF/水。
配方15：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、25-300mg 18-冠-6、和1-6mL乙醇。
配方16：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、25-300mg 18-冠-6、和1-6mL乙醇。
配方17：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、10-100mg 18-冠-6、10-100mg季戊四醇乙氧基化物(15/4)和1-6mL乙醇。
配方18：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、25-300mg季戊四醇乙氧基化物(15/4)、和1-6mL乙醇。
配方19：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、25-300mg三甲基丙烷乙氧基化物(分子量约1014))、和1-6mL乙醇。
配方20：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、25-300mg季戊四醇乙氧基化物(3/4)、和1-6mL乙醇。
配方21：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、25-300mg 15-冠-5、和1-6mL乙醇。
配方22：混合25-100mg(0.03-0.12毫摩尔)紫杉醇、25-300mg胸苷、和1-6mL(90/10v/v)THF/水。
配方23：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、5-75mg季戊四醇乙氧基化物(15/4)、10-200mg季戊四醇乙氧基化物(3/4)、和1-6mL乙醇。
配方24：混合50-150mg(0.06-0.18毫摩尔)紫杉醇、25-300mg三甲基丙烷乙氧基化物(分子量约170))、和1-6mL乙醇。
实施例I-2.临床前研究1&2：前列腺、尿道和输尿管
21根球囊导管(12根直径4毫米且长40毫米，6根直径8毫米且长40毫米，3根直径20毫米且长50毫米)充胀至1-2大气压并用乙醇湿巾擦拭以清洁球囊表面。接下来，使用来自实施例I-1的各种配方(1-6)用足够的涂布溶液涂布球囊以达到每平方毫米球囊表面2-4微克紫杉醇。然后将球囊干燥、折叠、装鞘、包装在Tyvek袋中并进行环氧乙烷灭菌以准备用于动物试验。
对于这项研究，使用了公狗。在药物涂布的球囊治疗之前，拍摄基线尿道造影照片以测量尿道治疗位置的内径。使用药物涂布的球囊导管，在紧挨着阴茎骨的骨盆(pelvic)尿道、球状(bulbar)尿道和远端尿道中进行非重叠治疗。未治疗阴茎骨尿道。治疗位置直径为约3.5-4.5mm。选择球囊导管，使得前列腺尿道球囊的拉伸比为约4-10。对于前尿道，选择球囊导管，使得拉伸比为约1.8-2.3。在插入导管之前，约5mL盐水用于冲洗尿道。使18-20毫米公称直径球囊在前列腺尿道中充胀，使8毫米公称直径球囊在前尿道中充胀。使18-20毫米公称直径球囊在治疗位置充胀至4大气压达10min以释放药物和添加剂，然后使球囊收缩并将其从狗中取出。使8毫米公称直径球囊在治疗位置充胀至12大气压达10min以释放药物和添加剂，然后使球囊收缩并将其从狗中取出。充胀的20毫米公称直径球囊的拉伸比为4.4至6.3。充胀的8毫米公称直径球囊的拉伸比为2.0至2.5。在4小时后和1天后测量药物在被处死的动物的治疗的尿道组织中的量，并分析在使用之后球囊上保留的残余药物。
将药物涂布的球囊导管插入到母猪的左侧输尿管和尿道。将4毫米公称直径球囊在输尿管中充胀至14大气压，将8毫米球囊在尿道中充胀至12大气压。使球囊在治疗位置充胀达10分钟以释放药物和添加剂，然后使球囊收缩并将其从猪中取出。4毫米公称直径球囊的拉伸比为2至2.5。8毫米公称直径球囊的拉伸比为2.0至2.5。在4小时后测量被处死的动物的尿道和输尿管组织中的药物浓度。分析在使用之后球囊上保留的残余药物。
当使用配方4a时，来自前列腺尿道样品在4小时的狗组织药物浓度为0.4微克/克。当使用配方4a时，来自前列腺样品在4小时的狗组织药物浓度为0.367微克/克。当使用配方4b时，来自骨盆尿道样品在4小时的狗组织药物浓度为11.7微克/克。当使用配方4a时，来自球状尿道样品在4小时的狗组织药物浓度为25.2微克/克。当使用配方4a时，来自前列腺尿道样品在1天的狗组织药物浓度为0.586微克/克。当使用配方4a时，来自前列腺样品在1天的狗组织药物浓度为0.429微克/克。当使用配方4b时，来自骨盆尿道样品在1天的狗组织药物浓度为26.6微克/克。当使用配方4a时，来自远端尿道样品在1天的狗组织药物浓度为2.04微克/克。当使用配方4a时，以原始药物负载的百分数表示的残余球囊含量为45-87％。
当使用配方4b时，以来自样品的原始药物负载的百分数表示的残余球囊含量为83-85％。
在4小时，来自样品的近端(配方4b)左侧输尿管猪组织药物浓度为17.3微克/克。在4小时，母猪尿道(配方4a)药物浓度为66.9微克/克。以原始药物负载的百分数表示的残余球囊含量为6-58％。配方4a的平均残余球囊含量为52.8％。配方4b的平均残余球囊含量为64.7％。
实施例I-3.临床前研究3：尿道和前列腺
23根球囊导管(12根直径8毫米且长40毫米，6根直径10毫米且长40毫米，4根直径12毫米且长30毫米，3根直径10毫米且长30毫米)充胀至它们的公称充胀压力的50％并用乙醇湿巾擦拭以清洁球囊表面。接下来，使用实施例I-1中的各种配方(1-6)用足够的涂布溶液涂布球囊以达到每平方毫米球囊表面2微克紫杉醇。然后将球囊干燥、折叠、装鞘、包装在Tyvek袋中并进行环氧乙烷灭菌以准备用于动物试验。
对于这项研究，使用了公狗。在药物涂布的球囊治疗之前，拍摄基线逆行尿道造影照片以测量尿道治疗位置的内径。使用药物涂布的球囊导管，在紧挨着阴茎骨的前列腺(prostatic)尿道、骨盆(pelvic)尿道、球状(bulbar)尿道和远端尿道中进行非重叠治疗。未治疗阴茎骨尿道。治疗位置直径为约2.1-8.5mm。选择球囊导管，使得前列腺尿道球囊的拉伸比设计为约1.7-3.4。对于前尿道，选择球囊导管，使得拉伸比为约1.8-2.3。在插入导管之前，约5mL盐水用于冲洗尿道。将12毫米公称直径球囊在前列腺尿道中充胀，将8和10毫米公称直径球囊在前尿道中充胀。使12毫米公称直径球囊在治疗位置充胀至9大气压达10min以释放药物和添加剂，然后使球囊收缩并将其从狗中取出。使8毫米公称直径球囊在治疗位置充胀至10大气压达10min以释放药物和添加剂，然后使球囊收缩并将其从狗中取出。12毫米公称直径球囊的拉伸比为2.0至3.0。8和10毫米公称直径球囊的拉伸比为1.3至3.0。在1和7天后测量药物在被处死的动物的治疗的尿道组织中的量并分析在使用之后球囊上保留的残余药物。
来自样品的狗组织药物浓度为4-176微克/克(在1天)和0.003-23微克/克(在7天)。以来自样品的原始药物负载的百分数表示的残余球囊含量为5-98％。
实施例I-4.临床前研究4：前列腺和尿道
108根球囊导管(42根直径8毫米且长40毫米，27根直径10毫米且长40毫米，25根直径12毫米且长40毫米，5根直径8毫米且长55毫米，9根直径12毫米且长55毫米)充胀至它们的公称充胀压力的50％并用乙醇湿巾擦拭以清洁球囊表面。接着将球囊分成两小组：一小组使用来自实施例I-1的配方1和配方4用足够的涂布溶液涂布，从而得到2微克紫杉醇每平方毫米球囊表面；另一小组使用来自实施例I-1的相同配方用足够的涂布溶液涂布，从而得到4微克紫杉醇每平方毫米球囊表面。然后将球囊干燥、折叠、装鞘、包装在Tyvek袋中并进行环氧乙烷灭菌以准备用于动物试验。
对于这项研究，使用了公狗。在药物涂布的球囊治疗之前，拍摄基线逆行尿道造影照片以测量尿道治疗位置的内径。使用药物涂布的球囊导管，在紧挨着阴茎骨的前列腺(prostatic)尿道、骨盆(pelvic)尿道、球状(bulbar)尿道和远端尿道中进行非重叠治疗。未治疗阴茎骨尿道。治疗位置直径为约2.6-7.7mm。选择球囊导管，使得前列腺尿道球囊的拉伸比设计为约2-4。对于前尿道，选择球囊导管，使得拉伸比为约1.8-2.3。在插入导管之前，约5mL盐水用于冲洗尿道。使具有8和12毫米的公称直径的球囊在前列腺尿道中充胀，使8毫米公称直径球囊在前尿道中充胀。使前列腺尿道球囊在治疗位置充胀至6-9大气压达10分钟以释放药物和添加剂，然后使球囊收缩并将其从狗中取出。使8毫米公称直径球囊在治疗位置充胀至10大气压达10min以释放药物和添加剂，然后使球囊收缩并将其从狗中取出。前列腺尿道球囊的拉伸比是2.0至5、10、15或20。前尿道球囊的拉伸比是1.1、1.2、1.3、1.4、或1.5至1.75、2.0、2.25、2.50、2.75、3.0。在1、7和28天后测量尿道直径和药物在被处死的动物的治疗的尿道组织中的量并分析在使用之后球囊上保留的残余药物。在28天采样用于组织学评价，以便比较药物涂布的球囊组织和普通的旧球囊和未经处理的组织。
来自样品的狗组织平均药物浓度是582微克/克(在1天)，0.347微克/克(在7天)，和4微克/克(在28天)。来自2微克/克和4微克/克剂量密度配方1样品的狗组织平均药物浓度分别是20.34微克/克和0.73微克/克(在28天)。来自2微克/克和4微克/克剂量密度配方4样品的狗组织平均药物浓度分别是0.01微克/克和1.20微克/克(在28天)。以来自样品的原始药物负载的百分数表示的残余球囊含量为0-60％。以来自2微克/克和4微克/克剂量密度配方1样品的原始药物负载的百分比的形式的平均残余球囊含量分别是11.5％和2.4％。以来自2微克/克和4微克/克剂量密度配方4样品的原始药物负载的百分比的形式的平均残余球囊含量分别地是12.2％和19.9％。在28天的平均尿道增益，即在28天的治疗位置尿道直径减去在治疗时的尿道直径，为1.6mm至4.4mm的腔损失。对组织学样品的检查表明在药物涂布的球囊治疗、普通球囊治疗、和未治疗的组织之间没有可辨别的差别。
实施例I-5.临床前研究5：尿道和输尿管
40根球囊导管(20根直径6毫米且长20毫米，20根直径8毫米且长20毫米)充胀至它们的公称充胀压力的50％并用乙醇湿巾擦拭以清洁球囊表面。接着将球囊分成两小组：一小组使用实施例I-1中的各种配方(1-6)用足够的涂布溶液涂布，从而得到3.5微克紫杉醇每平方毫米球囊表面；另一小组使用实施例I-1中的各种配方(1-6)用足够的涂布溶液涂布，从而得到10微克紫杉醇每平方毫米球囊表面。然后将球囊干燥、折叠、装鞘、包装在Tyvek袋中并进行环氧乙烷灭菌以准备用于动物试验。
对于该研究，使用母猪从而能较容易地进入输尿管。在药物涂布的球囊治疗之前，拍摄基线输尿管造影照片和尿道造影照片，以测量在治疗之前输尿管和尿道治疗位置的内径。尿道的治疗位置直径为约4.0-6.0毫米。对于尿道，选择球囊导管(balloon catheter)使得拉伸比为约1.8-2.3。输尿管的治疗位置直径为约2.0-4.0毫米。对于输尿管，选择球囊导管使得拉伸比为约1.2-1.7或至多2.0。药物涂布的球囊导管(balloon catheter)用于非重叠治疗。进行对照实验以研究两个过程参数；球囊相对于尿道的拉伸比(balloon tourethra stretch)，充胀时间，和一个产品设计特征；药物剂量密度。同样地，对于输尿管治疗，评价球囊拉伸比，充胀时间和剂量密度。在1天后测量药物在被处死的动物的治疗组织中的量并分析在使用之后球囊上保留的残余药物。
在尿道治疗位置的平均组织药物浓度是4.5微克/克(在1天)。在输尿管治疗位置的平均组织药物浓度是20.5微克/克(在1天)。对于输尿管和尿道两者的治疗，在3.5微克和10.0微克剂量密度之间，在组织药物浓度方面没有差异。组织药物浓度随组织拉伸比按比例地增加，而独立于剂量密度。输尿管和尿道治疗的残余球囊含量为原始药物负载的1-52％。
实施例I-6.临床前研究6：尿道
87根球囊导管(37根直径12毫米且长20毫米，50根直径8毫米且长20毫米)充胀至它们的公称充胀压力的50％并用乙醇湿巾擦拭以清洁球囊表面。接着将球囊分成两小组：一小组使用实施例I-1中的各种配方(1-6)用足够的涂布溶液涂布，从而得到3.5微克紫杉醇每平方毫米球囊表面；另一小组使用实施例I-1中的各种配方(1-6)用足够的涂布溶液涂布，从而得到10微克紫杉醇每平方毫米球囊表面。然后将球囊干燥、折叠、装鞘、包装在Tyvek袋中并进行环氧乙烷灭菌以准备用于动物试验。
对于这项研究，使用了阉割的公猪。在药物涂布的球囊治疗之前，拍摄基线尿道造影照片，以测量在治疗之前尿道治疗位置的内径。以非重叠治疗的方式使用药物涂布的球囊导管(balloon catheter)。在充胀前，使用5-10mL的盐水冲洗尿道。进行对照实验以研究加倍充胀和药物剂量密度对药物在被治疗的尿道组织中的量的影响。在1天和28天后测量组织药物含量并分析在使用之后球囊上保留的残余药物。在28天，取组织学样品以比较两种不同的药物剂量密度导管小组。
来自样品的猪尿道组织平均药物浓度是83毫微克/克(在1天)和2.5毫微克/克(在28天)。以来自样品的原始药物负载的百分数表示的残余球囊含量为19-73％。
实施例I-7.临床前研究7：前列腺和尿道
57根球囊导管(43根直径8毫米且长20毫米，14根直径20毫米且长60毫米)充胀至它们的公称充胀压力的50％并且用乙醇湿巾擦拭以清洁球囊表面。接下来，使用实施例I-1中的各种配方(1-6)用足够的涂布溶液涂布球囊以达到每平方毫米球囊表面3.5微克紫杉醇。然后将球囊干燥、折叠、装鞘、包装在Tyvek袋中并进行环氧乙烷灭菌以准备用于动物试验。
对于这项研究，使用了公狗。使用2.4mm外径内窥镜，在直接可视化下进行这些治疗。内窥镜使用恒定盐水灌注(irrigation)以便将可见的障碍物从视野中冲洗掉，因此治疗区域一直被不断地冲洗。治疗中的第一步是在前列腺尿道、中段尿道、和远端尿道中使用切割球囊(具有沿球囊长度纵向运转(running)的刀片的球囊导管)。接着，未涂布的球囊用于扩张其中使用切割球囊的治疗位置。然后，拍摄基线尿道造影照片，以测量在药物涂布的球囊治疗之前尿道治疗位置的内径。最后，使用药物涂布的球囊导管和未涂布的球囊导管(作为对照)。20毫米公称直径球囊用于前列腺尿道并且8毫米公称直径球囊用于前尿道。使前列腺尿道球囊在治疗位置充胀至4-5大气压达2分钟以释放药物和添加剂，然后使球囊收缩并将其从狗中取出。使8毫米公称直径球囊在治疗位置充胀至10大气压达2分钟以释放药物和添加剂，然后使球囊收缩并将其从狗中取出。前列腺尿道球囊的拉伸比是2.9至9.7。前尿道球囊的拉伸比是1.5至2.8。在3天、7天和28天后测量组织药物含量并分析在使用之后球囊上保留的残余药物。在3天和28天取组织学样本，以比较直接药物涂布的球囊治疗与切割球囊预处理并随后药物涂布的球囊治疗。
来自样品的狗尿道组织平均药物浓度是100微克/克(在3天)和62微克/克(在7天)和33微克/克(在28天)。以来自样品的原始药物负载的百分数表示的残余球囊含量为2-50％。
实施例I-8.临床前研究8：尿道
39根球囊导管(直径8毫米且长30毫米)充胀至3大气压并且用乙醇湿巾擦拭以清洁球囊表面。使用来自实施例I-1的配方18、19和23用足够的涂布溶液涂布球囊以达到每平方毫米球囊表面2.5微克紫杉醇。然后将球囊干燥、折叠、装鞘、包装在Tyvek袋中并进行环氧乙烷灭菌以准备用于动物试验。
对于这项研究，使用了公狗。在药物涂布的球囊治疗之前，拍摄基线尿道造影照片以测量尿道治疗位置的内径。治疗位置直径为约3.5-4.5mm。选择球囊导管使得前尿道球囊的拉伸比为约1.8-2.3。使用药物涂布的球囊导管，在紧挨着阴茎骨的骨盆(pelvic)尿道、球状(bulbar)尿道和远端尿道中进行非重叠治疗。未治疗阴茎骨尿道。在插入导管前，使用大约5mL的盐水冲洗尿道。使8毫米公称直径球囊在治疗位置充胀至12大气压达2分钟以释放药物和添加剂，然后使球囊收缩并将其从狗中取出。前尿道球囊的拉伸比是大约2.0-2.5。在1天后测量组织药物含量并分析在使用之后球囊上保留的残余药物。
来自骨盆尿道样品的狗组织药物浓度为0.305、1.17、17.3、33.4微克/克(在1天)。来自球状尿道样品的狗组织药物浓度为0.28、4.31、44.5、57.8微克/克(在1天)。来自远端尿道样品的狗组织药物浓度为7.37、38.9、238、268微克/克(在1天)。来自配方18、19和23的平均药物浓度分别地是6.5、33.6和137.7微克/克(在1天)。以来自样品的原始药物负载的百分数表示的残余球囊含量为20.4-81.7％。以来自配方18、19、和23的原始药物负载的百分数的形式的平均残余球囊含量分别地是57.7％、68.7％、和51.9％。
实施例I-9.台架顶端(Bench-top)药物释放测试样品
49根球囊导管(31根直径8毫米且长30毫米，6根直径10毫米且长20毫米，13根直径12毫米且长20毫米)充胀至3大气压并用乙醇湿巾擦拭以清洁球囊表面。使用实施例I-1中的各种配方(1-34)用足够的涂布溶液涂布球囊以达到每平方毫米球囊表面2.5或3.5微克紫杉醇。然后将球囊干燥、折叠、装鞘、包装在Tyvek袋中并进行环氧乙烷灭菌以准备用于台架试验。
开发台架顶端药物释放装置，其由置于温控水浴内的10英寸长×2英寸直径圆柱形容器组成。用0.9％盐水填充圆柱形容器，使其保持在37℃用于测试。将8French(即，其中3French是1mm)×13cm长引导鞘穿入圆柱形容器顶端，并用作使球囊导管样品通入圆柱形容器的管道。使样品分别地通入圆柱形容器，其中使样本浸泡1分钟，然后充胀至10大气压达1分钟，然后取出。分析球囊上剩余的药物以确定有多少药物被释放。在该测试期间释放的药物的数量为37％至97％。
第II部分：台架和临床前测试：前列腺尿道，使用多叶突(multi-lobed)球囊
实施例II-1.使用猪尿道的台架试验
本研究的目的是评估缩颈球囊设计是否可以防止在解剖模型中在充胀期间的运动。
完整的公猪膀胱和尿道获自当地研究机构。球囊导管的构造为20mm直径×80mm长度，7233球囊。使用UHMWPE缝合线在球囊中产生两个球囊颈区段。在所需位置将缝合线系在球囊上，以防止球囊膨胀，从而产生颈。颈沿球囊长度对称安置，将80mm长度分成三个约20mm的体区段。颈区段的尺寸为10mm长度和约8mm直径。从一个较大的体区段至相邻的较大的体区段测量颈区段长度。将球囊连接到10Fr导管轴(shaft)并且打褶/折叠和放置在鞘中以便促进插入。
完整的猪尿道和膀胱被置于37℃水浴中以模拟体温。将球囊导管插入通过尿道并安置为中间球囊叶突的远端边缘位于膀胱颈，使得近端颈安置在前列腺尿道中。将球囊充胀直到尿道裂开的视觉证据或达到6atm的最大额定破裂压力(RBP)。在证实尿道裂开后立即将球囊收缩。使用0.5atm/min、1.0atm/min和2.0atm/min，跨越样品改变充胀速度。取决于充胀速度，总充胀时间介于3和10分钟之间。
用于本研究的缩颈球囊能够在充胀期间防止球囊运动。充胀的球囊直径与未经处理的前列腺尿道直径的拉伸比为约3.0-3.5。此外，这项研究指出充胀率在球囊运动中发挥了作用。通过更慢地充胀球囊，并允许组织应力松弛和屈服，球囊向膀胱中的迁移被进一步最小化。0.5atm/min和1.0atm/min的速率在充胀期间具有较少的球囊运动。
实施例II-2.BPH临床前研究1
球囊导管的构造为22mm直径×32mm长度的球囊，具有单个颈。球囊由7233Pebax制成。单个颈位于球囊的中心并且是17mm直径×12mm长度。在远端和近端侧面的两个所得的体区段是22mm直径×10mm长度。将球囊连接到10Fr导管轴并且打褶/折叠和放置在球囊保护鞘中。
这个实验是在杂种犬上进行的。借助于导丝经尿道插入球囊导管。使用荧光镜检查，将球囊安置在前列腺尿道中，其中球囊颈区段在狗膀胱颈中。以1大气压/分钟的速率充胀球囊，直到借助于荧光镜检查观察到接合处切开，通常为3-4大气压。总充胀时间为3-5分钟。在充胀期间用荧光镜检查监测球囊运动。在实现接合处切开后，球囊立即收缩并取出。进行经尿道膀胱镜检查以视觉确认前列腺接合处切开。
在充胀期间以最小的球囊运动在两只动物上实现了前列腺接合处(commissure)的分裂。充胀的球囊直径与犬前列腺尿道直径的拉伸比为约4.0-4.5。
实施例II-3.BPH临床前研究2
球囊导管的构造为40mm直径×70mm长度的球囊。球囊材料是尼龙12。使用UHMWPE缝合线在球囊中产生两个球囊颈。在所需位置将缝合线系在球囊上，以防止球囊膨胀和产生颈特征。颈沿球囊长度对称安置，将70mm体长分成三个体区段。从球囊的近端端部产生以下区段：近端球囊体区段是40mm直径×20mm长度，第一颈区段是15mm直径×5mm长度，中间球囊体区段是40mm直径×20mm长度，第二颈区段是15mm直径×5mm长度，和远端球囊体区段是40mm直径×20mm长度。将球囊连接到12Fr导管轴，打褶，和折叠，使用球囊保护鞘。
这个实验是在男性人尸体上进行的。剥离会阴以接近球状尿道。用单个垂直切口打开尿道以允许导管进入。导管被插入并数字化/视觉化安置在前列腺尿道中。球囊的近端结合部放置近接于外括约肌，使得球囊颈之一在膀胱颈中。球囊以1大气压/分钟的速率充胀，使组织缓慢屈服(yield)并使球囊运动最小化。球囊充胀到4-5大气压，然后立即收缩并取出。总充胀时间约为4-5分钟。数字化以及使用膀胱镜，对于分裂情况，检查前列腺接合处。
在充胀期间没有观察到球囊的近端迁移(proximal migration)入膀胱。所有球囊都在前列腺尿道内成功充胀到4-5大气压。评估的所有三具尸体都具有前前列腺接合处切开(anterior prostatic commissurotomy)，并且由于球囊扩张而导致显著的腔增加。充胀的球囊直径与人前列腺尿道直径的拉伸比为约2.5-3.5。结果表明，较小的颈球囊将阻止在充胀期间球囊移动，因为当初始充胀因组织阻力而停止时，球囊的叶突应大于颈。如果当球囊遇到组织阻力时，叶突不是直径大于颈区域的话，则球囊将像直径恒定的圆柱形球囊一样起作用。
实施例II-4.BPH临床前研究3
球囊导管(共8个)的构造为22mm直径×32mm长度的球囊，具有单个颈。球囊材料是7233Pebax。单个颈区段位于球囊的中心，直径为17毫米，长度为12毫米，形成两个22毫米直径x10毫米长度的体区段。使用配方23以每平方毫米球囊表面3.5微克紫杉醇对四个球囊进行药物涂布。四个球囊没有进行涂布。球囊放置在10Fr导管轴上。将所有球囊折叠起来，放入球囊保护鞘中，包装在Tyvek袋中，并进行消毒。
杂种犬被用于该实验，因为它们的前列腺解剖结构与人类的非常接近。完成基线逆行尿道造影，并测量初始前列腺尿道直径。借助于导丝经尿道插入球囊导管。使用荧光镜检查，将球囊安置在前列腺尿道中，其中球囊颈区段在狗膀胱颈中。以1.0大气压/分钟的速率充胀球囊至约3.5-5.0大气压，直到借助于荧光镜检查观察到接合处切开。在充胀期间用荧光镜检查监测球囊运动。将球囊收缩并取出，膀胱镜验证接合处切开。在导丝上方插入紫杉醇药物涂布的球囊，并且借助荧光镜检查安置在前列腺尿道中。将球囊充胀至4-5大气压并在原位放置5分钟以允许药物转移至组织。分析球囊上剩余的药物以确定有多少药物被释放。在1小时、7天和28天处死动物。在终止时收获狗组织并分析紫杉醇含量。在终止之前完成逆行尿道造影以确定腔增加。
在所有三只动物中都实现了前列腺接合处的分裂。充胀的球囊直径与狗前列腺尿道直径的拉伸比为约4.0-4.5。前列腺尿道腔增加为3.1-4.0。在该测试期间释放的药物量为78％-85％。狗前列腺尿道药物浓度是218微克/克(在1小时)，0.737微克/克(在7天)，和0.375微克/克(在28天)。狗前列腺组织药物浓度是19.8微克/克(在1小时)，2.38微克/克(在7天)，和0.081微克/克(在28天)。
实施例II-5.BPH临床前研究4
所使用的装置采用双叶突设计，带有单个加强球囊颈，由尼龙12制成。前列腺扩张叶突的直径为22毫米，长度为20毫米。球囊颈直径为17毫米，并用UHMWPE纤维增强。导管具有整体交换式(over-the-wire)设计，因此可以在导丝上跟踪(track)到犬前列腺。最大剂量组(arm)治疗用的药物涂布的球囊各自具有9.8mg紫杉醇，而标准剂量药物涂布的球囊具有6.8mg紫杉醇涂层的剂量。最大剂量组包括用9.8毫克紫杉醇涂布的球囊进行的两次重叠治疗，总药物输送量为19.6毫克。涂布药物涂布的球囊，使得涂层覆盖近端锥体的一半、整个治疗叶突、颈区段和远端膀胱球囊的体区段。未涂布的对照球囊没有药物涂层。
这项研究是在杂种犬上完成的。借助于导丝经尿道插入球囊导管。使用荧光镜检查，将球囊安置在前列腺尿道中，其中球囊颈区段在狗膀胱颈中。该研究具有三个组：最大剂量组、标准剂量组和对照组。最大剂量组包含10只治疗动物，标准剂量组包含18只动物，对照组具有4只动物。最大剂量组和标准剂量组的动物要么是急性的(1小时)要么存活到7、28或70天，而对照组动物则存活到7或28天。最大剂量组和标准剂量组具有组织药代动力学(PK)以分析紫杉醇药物在前列腺、前列腺尿道、膀胱、膀胱颈、外括约肌处的尿道、输精管、输尿管、睾丸和附睾、肾脏中的含量。最大剂量和标准剂量组还评估了血浆中的PK药物含量并完成了前列腺的组织学评估。对照组仅评估前列腺组织学。此外，使用逆行尿道造影在基线和终止时测量尿道腔直径以确定口径的任何变化。
由于接合处切开，尿道腔直径增加了大约50％，并且在7天和70天之间没有变化。基线治疗位置直径约为3.5-4.5毫米。前列腺尿道的拉伸比约为4.5至6.5。标准剂量组的平均前列腺尿道紫杉醇浓度为28.04微克/克(在1小时)，4.60微克/克(在7天)、0.058微克/克(在28天)、和0.004微克/克(在70天)。最大剂量组的平均前列腺尿道紫杉醇浓度是0.66微克/克(在28天)，和0.082微克/克(在70天)。最大剂量组前列腺尿道组织的药物浓度在28天时是标准剂量下的11倍，并且在70天时是标准剂量下的23倍。标准剂量组的平均前列腺紫杉醇浓度是0.811微克/克(在1小时)，0.576微克/克(在7天)，和0.020微克/克(在28天)，和0.0003微克/克(在70天)。最大剂量组的平均前列腺紫杉醇浓度是0.087微克/克(在28天)，和0.007微克/克(在70天)。最大剂量组前列腺组织的药物浓度在28天时是标准剂量下的4.5倍，并且在70天时是标准剂量下的23倍。
具有最高紫杉醇浓度的邻近组织是膜性尿道，处理后即刻(急性期1小时)平均浓度为1.29微克/克，附睾具有最低平均药物浓度，0.0017微克/克,处理后即刻。大多数非尿道紧密接近组织样本浓度在28天及以后达到定量限度或低于定量限度(BLOQ)。在1、3、7、12小时、1、3、7、14和28天测量血浆紫杉醇浓度。所有标准剂量血浆紫杉醇浓度在所有时间点均为BLOQ，表明在标准剂量动物中可忽略不计的紫杉醇的全身暴露至没有紫杉醇的全身暴露。12小时及以后的全部最大剂量紫杉醇血浆浓度均为BLOQ。组织学结果表明，最大剂量动物具有正在进行的愈合(在28天)，表明相对于标准剂量和对照动物的愈合过程较慢。
动物在研究期间保持健康，并且都存活到预定的终止日期。在任何研究中，在任何动物中均未观察到显着的临床异常。在所有试验动物中，尿道保持通畅，动物能够正常排尿。使用19.6mg的紫杉醇，最大剂量治疗组没有出现异常或并发症。
第III部分：人体临床测试尿道狭窄
尿流量测定(Qmax测量)。尿流量测定是通过将尿液排入具有内置其中的测量装置的特殊的小便器、马桶或一次性装置来进行的。参数Qmax是在尿流量测定(uroflowmetery)期间测量的最大流速。在治疗前(基线)和14天、1、3、6、12个月和2年的随后的访问时使用该方法以证明治疗的持久性。
排尿后残留量(Post-void residual,PVR)是对排尿后留在膀胱中的尿液量的量度。在治疗前(基线)和在14天、1、3、6、12个月和2年的随后的访问时使用超声进行测量以证明治疗的持久性。
国际前列腺症状评分(IPSS)。IPSS基于对八个问题的答案——七个关于疾病症状和一个关于患者生活质量的问题：1)不完全排空；多久一次您已经有未排空您的膀胱的感觉？2)频率；多久一次您已经不得不少于每两小时小便一次？3)间歇性；多久一次您已经发现您在排尿时您停止并再次开始若干次？4)紧迫性；多久一次您已经发现难以推迟排尿？5)弱流；多久一次您已经具有微弱的尿流？6)用力(straining)；多久一次您已经不得不用力以开始排尿？7)夜尿症；您通常在晚上起床小便多少次？8)泌尿症状导致的生活质量；如果您以您恰恰现在这样的泌尿状况度过您的余生，您会怎么想？尽管IPSS是为BPH开发的，但它也可以应用于其他膀胱出口梗阻性疾病，例如狭窄，以确定在药物治疗后梗阻性症状是否有所改善。对于症状问题，要求患者选择最能代表其状况的评级。标度范围从0到5，其中5代表最有症状的疾病。7个症状评分相加，给出35的全部最大可能得分。生活质量问题的答案的得分为0至6等级。根据这些评分系统，分数可分类如下：如果得分为7分或更低，症状则为轻度；如果得分为8至19，则症状为中度；如果得分为20至35，则症状为严重。这个调查表在治疗前(基线)和14天、1、3、6、12个月和2年的随后的访问时给出，以证明治疗的持久性。
实施例III-1.在人受试者的尿道狭窄中测试药物涂布的球囊
在临床研究中，使用药物涂布的球囊导管，其剂量密度为3.5微克的紫杉醇每平方毫米的球囊表面面积，以便治疗具有狭窄疾病的人受试者。在6大气压的公称压力，药物涂布的球囊导管具有6，8，10，12，和14mm的公称直径和30和50mm的长度。每个球囊尺寸的紫杉醇(PTX)配料量(dosing)见表6。
表6.每个球囊尺寸的紫杉醇(PTX)配料量
直径(mm) 30mm长度 50mm长度
6 1979微克PTX 3299微克PTX
8 2639微克PTX 4398微克PTX
10 3299微克PTX 5498微克PTX
12 3958微克PTX 6597微克PTX
14 4618微克PTX 7697微克PTX
药物涂布的球囊导管具有双腔轴设计，带有单个可充胀的球囊。一个腔的尺寸使得容纳0.038"的导丝腔。另一腔是充胀口的腔并且允许用盐水和对比流体的混合物对球囊进行充胀。药物涂布的球囊导管具有带有两个Luer式连接的歧管，一个连接与充胀注射器兼容，另一个允许导丝伸出歧管，所以球囊导管可以自由地滑到导丝上。6和8毫米药物涂布的球囊导管具有12大气压的额定破裂压力。10、12和14毫米药物涂布的球囊导管具有10大气压的额定破裂压力。球囊由聚酰胺制成。
对53名球状尿道狭窄的患者进行治疗。在这些病人中，5例因狭窄复发而再次治疗，使治疗总数达到58例。所有患者均为男性，因为该研究排除了女性患者。参加研究的受试者接受过最少1次和最多3次尿道狭窄的先前干预。年龄范围为50.7±15.47岁。患者群体中尿道狭窄的病因是：外伤性，50.9％，医源性，45.3％，特发性，3.8％。在53名患者中，7名具有在基线的耻骨上导管。狭窄长度平均为0.9厘米，平均狭窄直径为2.47毫米。
临床治疗策略涉及狭窄的预扩张，使用直视尿道内切开术(DVIU)，未涂布的非顺应性球囊，或两者相结合。使用未涂布的球囊预扩张32名患者，使用未涂布的球囊和DVIU预扩张16名患者，对10名患者仅使用DVIU预扩张。预扩张后，所有受试者用紫杉醇药物涂布的球囊治疗。用8x30毫米球囊治疗26名患者。用10x30毫米球囊治疗27名患者。
在指数程序(index procedure)后14、30、90、180、365天和2年对临床受试者进行评估。评估包括无狭窄率、尿流量测定(包括Qmax)和PVR的分析。此外，完成了血、尿、精液和药物涂布的球囊上的残余药物的紫杉醇含量的药代动力学分析。
平均而言，患者IPSS从基线平均值25.2改善到5.2(在14天)、4.3(在30天)、6.1(在90天)、4.6(在180天)、4.5(在365天)和6.9(在2年)。基线时患者的平均Qmax为5.0毫升/秒，改善到22.2毫升/秒(在14天)，22.8毫升/秒(在30天)，21.4毫升/秒(在90天)，19.8毫升/秒(在180天)，20.1毫升/秒(在365天)，和17.5毫升/秒(在2年)。基线时患者的平均PVR为141.4mL，并且改善到35.7mL(在14天)，36.1mL(在30天)，38.8mL(在90天)，30.1mL(在180天)，24.6mL(在365天)，和45.5mL(在2年)。无狭窄率是75.5％(37/49)(在180天)和74.5％(37/47)(在365天)。
处理后即刻，人血浆紫杉醇浓度平均是0.1ng/mL，并且对于全部其它更迟的时间点，1小时，3小时，5小时，10小时，24小时，和5天，低于量化水平。人尿紫杉醇浓度平均是184ng/mL(程序后即刻)，2.6ng/mL(在5天)，0.3ng/mL(在14天)，和0.1ng/mL(在30天)。人精液紫杉醇浓度平均是2.5ng/mL(在14天)和1.0ng/mL(在30天)。
用于治疗人受试者的球囊上的残留药物含量平均为原始剂量的2.7％，范围为0.1％至28.0％。
实施例III-2.来自实施例III-1的人临床受试者A用未涂布的预扩张球囊、接着用 8mm公称直径的药物涂布的球囊导管治疗
受试者A在其前尿道中具有0.6厘米长、0.6毫米直径的狭窄。具体来说，前尿道的球状部分。这是通过进行逆行尿道造影确定的。人临床受试者的基线Qmax为6.6mL/秒，基线PVR为298mL，基线IPSS评分为25。首先将膀胱镜插入尿道。然后将导丝插入膀胱镜的工作通道。接下来，将公称直径为7毫米、长度为20毫米的预扩张球囊通过(over)导丝插入尿道并安置，从而球囊越过狭窄。使用在其上带有压力表的注射器将预扩张球囊充胀至14大气压。注射器包含生理盐水和对比介质的混合物。获得荧光图像以确保球囊具有均匀的膨胀。一旦确认此，将球囊收缩并从尿道中取出。接下来，将公称直径为8毫米、长度为30毫米的药物涂布的球囊通过(over)导丝插入尿道。安置药物涂布的球囊使得球囊体完全覆盖预扩张狭窄区域。在充胀之前将药物涂布的球囊保持在原位(in position)至少1分钟以使涂层水合。然后，使用在其上带有压力表的注射器，用盐水和对比介质的混合物对药物涂布的球囊充胀。将球囊充胀至11大气压，达到8.5mm的充胀直径，并且在充胀压力保持5分钟。然后将球囊收缩并从人受试者中取出。8毫米公称直径药物涂布的球囊的拉伸比为13.3至14.7。扩张后，被扩张的狭窄的直径为7mm。分析在使用之后球囊上保留的残余药物。留在球囊上的紫杉醇的残余量为28.2微克(初始载药量的1.1％)。人临床受试者在14、30、90、180、365天和2年时进行了随后访问，以测量最大尿流率、PVR和IPSS评分。此外，在6个月和12个月时通过可视化并且使柔性膀胱镜通过先前治疗过的区域来评估人临床受试者的尿道口径以便确定尿道是否大于16French(5.3mm)。人临床受试者的最大尿流率在14，30，90，180，365天，和2年的随后访问时分别从6.6mL/秒改善到35.1，38.8，29.0，26.6，33.9，和22.9mL/秒。人临床受试者的PVR在14，30，90，180，365天，和2年的随后访问时分别从298mL改善到10，106，31，58，70，和24mL。人临床受试者的IPSS在14，30，90，180，365天，和2年的随后访问时分别从25改善到1，1，1，1，1，和2。人临床受试者在6个月和12个月时尿道口径大于16French(5.3mm)。
实施例III-3.来自实施例III-1的人临床受试者B用未涂布的预扩张球囊、接着用 10mm公称直径的药物涂布的球囊导管治疗
受试者B在其前尿道中具有1.8厘米长、2毫米直径的狭窄。具体来说，前尿道的球状部分。这是通过进行逆行尿道造影(urethragram)确定的。人临床受试者的基线Qmax为8mL/秒，PVR为45mL，基线IPSS评分为30。首先将膀胱镜插入尿道。然后将导丝插入膀胱镜的工作通道。接下来，将公称直径为10毫米、长度为20毫米的预扩张球囊通过(over)导丝插入尿道并安置，从而球囊越过狭窄。使用在其上带有压力表的注射器将预扩张球囊充胀至20大气压。注射器包含生理盐水和对比介质的混合物。获得荧光图像以确保球囊具有均匀的(uniform)膨胀。一旦确认此，将球囊收缩并从尿道中取出。接下来，将公称直径为10毫米、长度为30毫米的药物涂布的球囊通过(over)导丝插入尿道。安置药物涂布的球囊使得球囊体完全覆盖预扩张狭窄区域。在充胀之前将药物涂布的球囊保持在原位(in position)至少1分钟以使涂层水合。然后，使用在其上带有压力表的注射器，用盐水和对比介质的混合物对药物涂布的球囊充胀。球囊充胀到10大气压达5分钟。然后将球囊收缩并从人受试者中取出。10毫米公称直径药物涂布的球囊的拉伸比为5.0至5.5。扩张后，被扩张的狭窄的直径为10mm。分析在使用之后球囊上保留的残余药物。留在球囊上的紫杉醇的残余量为49.1微克(初始载药量的1.5％)。人临床受试者在14、30、90、180、365天和2年时进行了随后访问，以测量最大尿流率、PVR和IPSS评分。此外，在6个月和12个月时通过可视化并且使柔性膀胱镜通过先前治疗过的区域来评估人临床受试者的尿道口径以便确定尿道是否大于16French(5.3mm)。人临床受试者的最大尿流率在14，30，90，180，365天，和2年的随后访问时分别从8mL/秒改善到25，29，36，34，34，和23mL/秒。人临床受试者的PVR在14，30，90，180，365天，和2年的随后访问时分别从45mL改善到30，28，35，26，3，和10mL。人临床受试者的IPSS在14，30，90，180，365天，和2年的随后访问时分别从30改善到4，3，5，2，3，和3。人临床受试者在6个月和12个月时尿道口径大于16French(5.3mm)。
实施例III-4.来自实施例III-1的人临床受试者C用直视尿道内切开术(DVIU)、接 着用10mm公称直径的药物涂布的球囊导管治疗
受试者C在其前尿道中具有0.6厘米长、4.0毫米直径的狭窄。具体来说，前尿道的球状部分。这是通过进行逆行尿道造影(urethragram)确定的。人临床受试者的基线Qmax为5mL/秒，PVR为360mL，IPSS评分为24。首先将电切镜(resectoscope)插入尿道。然后将导丝插入电切镜的工作通道。接着，使用电切镜在12点钟位置切开尿道以便将狭窄的尿道打开到大于20French(6.7mm)。切开的长度是狭窄的长度。接下来，将公称直径为10毫米、长度为30毫米的药物涂布的球囊通过(over)导丝插入尿道。安置药物涂布的球囊使得球囊体完全覆盖切割狭窄区域。在充胀之前将药物涂布的球囊保持在原位(in position)至少1分钟以使涂层水合。然后，使用在其上带有压力表的注射器，用盐水和对比介质的混合物对药物涂布的球囊充胀。球囊充胀到10大气压达5分钟。然后将球囊收缩并从人受试者中取出。10毫米公称直径药物涂布的球囊的拉伸比为2.5至2.75。扩张后，被扩张的狭窄的直径为9.5mm。分析在使用之后球囊上保留的残余药物。留在球囊上的紫杉醇的残余量为28.6微克(初始载药量的0.9％)。人临床受试者在14、30、90、180、365天和2年时进行了随后访问，以测量最大尿流率、PVR和IPSS评分。此外，在6个月和12个月时通过可视化并且使柔性膀胱镜通过先前治疗过的区域来评估人临床受试者的尿道口径以便确定尿道是否大于16French(5.3mm)。人临床受试者的最大尿流率在14、30、90、180、365天、和2年的随后访问时分别从5mL/秒改善到50、43、37、27、19、和19mL/秒。人临床受试者的PVR在14、30、90、180、365天、和2年的随后访问时分别从360mL改善到21、32、28、30、1和111mL。人临床受试者的IPSS在14、30、90、180、365天、和2年的随后访问时分别从24改善到9、9、1、15、11、和4。人临床受试者在6个月和12个月时尿道口径大于16French(5.3mm)。
实施例III-5.来自实施例III-1的人临床受试者D直接用10mm直径的药物涂布的 球囊导管治疗
受试者D在其前尿道中具有1.7厘米长、2.5毫米直径的狭窄。具体来说，前尿道的球状部分。这是通过进行逆行尿道造影(urethragram)确定的。人临床受试者的基线Qmax为3.0mL/秒和基线IPSS评分为27。首先将膀胱镜插入尿道。然后将导丝插入膀胱镜的工作通道。接下来，将公称直径为10毫米、长度为30毫米的药物涂布的球囊通过(over)导丝插入尿道。安置药物涂布的球囊使得球囊体位于狭窄的中心。在充胀之前将药物涂布的球囊保持在原位至少1分钟以使涂层水合。然后，使用在其上带有压力表的注射器，用盐水和对比介质的混合物对药物涂布的球囊充胀。球囊充胀到10大气压5分钟。然后将球囊收缩并从人受试者中取出。10毫米公称直径药物涂布的球囊的拉伸比为4.0至4.4。扩张后，被扩张的狭窄的直径为8mm。分析在使用之后球囊上保留的残余药物。留在球囊上的紫杉醇的残余量为99微克(初始载药量的3％)。人临床受试者在14、30、90、180、和365天时进行了随后访问，以测量最大尿流率和IPSS评分。此外，在6个月和12个月时通过可视化并且使柔性膀胱镜通过先前治疗过的区域来评估人临床受试者的尿道口径以便确定尿道是否大于16French(5.3mm)。人临床受试者的最大尿流率在14、90、180、和365天的随后访问时分别为40.0、37.0、36.0、和31.0mL/秒。人临床受试者的IPSS在30、90、180、和365天的随后访问时分别为4、2、3、和2。人临床受试者在6个月时尿道口径大于16French(5.3mm)。
实施例III-6.来自实施例III-1的人临床受试者E用未涂布的预扩张球囊、接着用 8mm公称直径的药物涂布的球囊导管治疗
受试者A在其前尿道中具有0.6厘米长、1.0毫米直径的狭窄。具体来说，前尿道的球状部分。这是通过进行逆行尿道造影确定的。人临床受试者的基线Qmax为2mL/秒、基线PVR为172mL、基线IPSS评分为32。首先将膀胱镜插入尿道。然后将导丝插入膀胱镜的工作通道。接下来，将公称直径为7毫米、长度为20毫米的预扩张球囊通过(over)导丝插入尿道并安置，从而球囊越过狭窄。使用在其上带有压力表的注射器将预扩张球囊充胀至14大气压。注射器包含生理盐水和对比介质的混合物。获得荧光图像以确保球囊具有均匀的膨胀。一旦确认此，将球囊收缩并从尿道中取出。接下来，将公称直径为8毫米、长度为30毫米的药物涂布的球囊通过(over)导丝插入尿道。安置药物涂布的球囊使得球囊体完全覆盖预扩张狭窄区域。在充胀之前将药物涂布的球囊保持在原位(in position)至少1分钟以使涂层水合。然后，使用在其上带有压力表的注射器，用盐水和对比介质的混合物对药物涂布的球囊充胀。将球囊充胀至11大气压，达到8.7mm的充胀直径，并且在充胀压力保持5分钟。然后将球囊收缩并从人受试者中取出。8毫米公称直径药物涂布的球囊的拉伸比为8.0至8.8。扩张后，被扩张的狭窄的直径为8mm。分析在使用之后球囊上保留的残余药物。留在球囊上的紫杉醇的残余量为46.3微克(初始载药量的17.5％)。人临床受试者在14、30、90、180、365天和2年时进行了随后访问，以测量最大尿流率、PVR和IPSS评分。此外，在6个月和12个月时通过可视化并且使柔性膀胱镜通过先前治疗过的区域来评估人临床受试者的尿道口径以便确定尿道是否大于16French(5.3mm)。人临床受试者的最大尿流率在14、30、90、180、365天、和2年的随后访问时分别从2mL/秒改善到16、21、16、18、16、和13mL/秒。人临床受试者的PVR在14、30、90、180、365天、和2年的随后访问时分别从172mL改善到17、15、60、10、10、和20mL。人临床受试者的IPSS在14、30、90、180、365天、和2年的随后访问时分别从32改善到12、7、11、11、12、和12。人临床受试者在6个月和12个月时尿道口径大于16French(5.3mm)。
第IV部分：良性前列腺增生的人临床试验
尿流量测定(Qmax测量)、排尿后残留量(PVR)和国际前列腺症状评分(IPSS)如第III部分中所定义。
实施例IV-1.BPH人临床试验：单腔和加强固定丝药物涂布的球囊导管
在临床研究中，使用药物涂布的球囊导管，其剂量密度为2.4微克的紫杉醇每平方毫米，以便治疗具有良性前列腺增生疾病的人受试者。球囊具有单个颈，其安置在距球囊的远端锥体约10毫米。对于所有球囊，颈长度为2毫米。近端叶突或治疗叶突具有不同的直径和长度的范围，而远端叶突或膀胱叶突总是相同长度10毫米并且匹配治疗叶突的直径。药物涂布的球囊导管的公称直径为30、35、40和45毫米，扩张长度为30、35、40、45和50毫米，公称充胀压力为2大气压。对于球囊直径为30毫米，颈直径是12毫米，对于球囊直径为35毫米，颈直径是15毫米，对于球囊直径为40毫米，颈直径是20毫米，并且对于球囊直径为45毫米，颈直径是23毫米。所有球囊尺寸的额定破裂压力为4大气压。球囊涂布有紫杉醇，从中途向上至近端锥体，覆盖(over)整个治疗叶突，覆盖(over)整个颈区段，以及膀胱叶突的体部分。每个球囊尺寸的紫杉醇(PTX)配料量(dosing)见表7。
表7.每个球囊尺寸的紫杉醇(PTX)配料量
本研究中使用了两种导管设计。两个导管平台的球囊形状、材料和尺寸相同。两个球囊导管之间的区别在于导管轴设计。第一个设计是没有Luer中枢的单腔设计，设计为回装到膀胱镜中。第二个设计是加强的固定丝导管轴(具有所连接的Luer中枢)，并且被设计为与膀胱镜并排安置。
单腔设计：药物涂布的球囊导管具有单腔尼龙12轴设计，其具有球囊下方冲压孔，以允许药物涂布的球囊充胀。导管轴没有Luer并且被设计为在通过膀胱镜的工作通道后连接到Tuohy Borst阀和Luer兼容的旋塞阀。球囊颈用超高分子量聚乙烯(UHMWPE)纤维加强，这些纤维固定到位(in place)以最大程度地减少在充胀期间的直径增长。球囊颈在球囊充胀期间锚定到膀胱颈中并防止近端球囊叶突迁移到膀胱中。球囊的近端叶突(治疗叶突)位于前列腺尿道中，大小适合前列腺。远端球囊叶突用于安置并且在球囊充胀期间提供膀胱颈和任何存在的向内的前列腺突出的扩张。球囊由高硬度聚醚嵌段酰胺(74D PEBA)制成。在导管的远端端部连接硅酮Coude尖，其允许导管在前列腺尿道中跟踪(track)。Coude尖是特别弯曲曲线状的以符合男性尿道解剖结构并且是防损伤的以防止在插入期间的伤害。导管的球囊部分被打褶并向下折叠至19French口径，并且鞘被放置罩住(over)球囊。递送鞘具有三个功能。一种是覆盖和保护球囊。二是形成光滑的圆柱导管体，其允许球囊导管通过尿道跟踪(track)并安置到前列腺尿道中。最后是在治疗后重获球囊以方便取出装置。直径为30或35毫米的球囊导管具有21Fr鞘，而直径为40或45毫米的球囊导管具有24Fr鞘。鞘由蚀刻PTFE衬里的内层、扁平盘绕丝的中间层和聚醚嵌段胺(35D PEBA)外层构成。鞘和Coude尖的尺寸相同并且具有匹配(mating)特征以便制造单个光滑插入表面。
加强固定丝设计：药物涂布的球囊导管具有导管轴，其由高硬度聚醚嵌段酰胺(72D PEBA)的单腔挤出物组成。在挤出腔内，圆柱304不锈钢芯轴沿导管的长度运动并位于球囊下方。芯轴被热结合到远端尖和靠近Luer中枢的导管的近端端部。芯轴在球囊区段下用304不锈钢管加强以防止翘曲。导管轴挤出物在近端球囊结合下终止，这允许药物涂布的球囊充胀。在导管轴的近端端部，阴Luer中枢胶粘结合到导管轴挤出物以允许连接到充胀装置。球囊颈用超高分子量聚乙烯(UHMWPE)纤维加强，这些纤维固定到位(in place)以最大程度地减少在充胀期间的直径增长。球囊颈在球囊充胀期间锚定到膀胱颈中并防止近端球囊叶突迁移到膀胱中。球囊的近端叶突(治疗叶突)位于前列腺尿道中，大小适合前列腺。远端球囊叶突用于安置并且在球囊充胀期间提供膀胱颈和任何存在的向内的前列腺突出的扩张。球囊由高硬度聚醚嵌段酰胺(74D PEBA)制成。在导管的远端端部连接硅酮Coude尖，其允许导管在前列腺尿道中跟踪(track)。Coude尖是特别弯曲曲线状的以符合男性尿道解剖结构并且是防损伤的以防止在插入期间的伤害。导管的球囊部分被打褶并向下折叠至19French口径，并且鞘被放置罩住(over)球囊。递送鞘具有三个功能。一种是覆盖和保护球囊。二是形成光滑的圆柱导管体，其允许球囊导管通过尿道跟踪(track)并安置到前列腺尿道中。最后是在治疗后重获球囊以方便取出装置。直径为30和35毫米的球囊导管具有21Fr鞘，而直径为40和45毫米的球囊导管具有24Fr鞘。鞘由蚀刻PTFE衬里的内层、扁平盘绕丝的中间层和聚醚嵌段胺(72D PEBA)外层构成。鞘和Coude尖的尺寸相同并且具有匹配(mating)特征以便制造单个光滑插入表面。该设计还包括在导管轴顶部上方放置的预加载的紧塞具(obturator)。紧塞具是由LDPE制成的，具有倒圆的(radiused)远端尖，并且具有向外张开的(flared)近端端部以与鞘接合(interface)。合并的鞘和闭塞器用于跟踪通过尿道并在治疗后重获球囊。
总共有80名患者接受了良性前列腺增生的治疗。所有患者均为男性，因为该研究排除了女性患者。参加研究的受试者的最低IPSS评分为13，Qmax范围为5至15毫升，前列腺体积为20至80克，前列腺尿道长度为35至55毫米。平均年龄为65.8±7.82岁。
临床治疗策略涉及前列腺的预扩张以在横向叶突之间产生接合处切开。预扩张球囊是尺寸与所选的药物涂布的球囊相同或更小的未涂布的球囊导管(balloon catheter)。预扩张球囊的设计与药物涂布的球囊相同。49名患者接受了单腔导管轴设计治疗，31名患者接受了加强的固定丝导管轴设计治疗。18名患者用30×35毫米药物涂布的球囊治疗，32名患者用35×35毫米药物涂布的球囊治疗，8名患者用35×45毫米药物涂布的球囊治疗，并且22名患者用40×45毫米药物涂布的球囊治疗。
在指数程序(index procedure)后在14、30、90、180、和365天对临床受试者进行评估。评估包括分析IPSS，尿流量测定(包括Qmax)，和PVR。此外，完成了血、尿、精液和药物涂布的球囊上的残余药物的紫杉醇含量的药代动力学分析。
平均而言，患者IPSS从基线平均值22.3改善到10.7(在14天)，9.0(在30天)，8.1(在90天)，8.0(在180天)，和8.3(在365天)。基线时患者的平均Qmax为10.9毫升/秒，改善到18.5毫升/秒(在14天)，20.1毫升/秒(在30天)，20.4毫升/秒(在90天)，20.1毫升/秒(在180天)，和18.3毫升/秒(在365天)。基线时患者的平均PVR为64.0mL，并且改善到41.4mL(在14天)，28.4mL(在30天)，33.9mL(在90天)，29.7mL(在180天)，和31.7mL(在365天)。
人血浆紫杉醇浓度平均是0.2ng/mL(治疗后即刻)，0.2ng/mL(在1小时)，0.1ng/mL(在3小时)，0.1ng/mL(在5小时)，0.07ng/mL(在10小时)，0.03ng/mL(在24小时)，和0.02ng/mL(在4天)。人尿紫杉醇浓度平均是598ng/mL(程序后即刻)，202ng/mL(在4天)，5.2ng/mL(在14天)，和5.1ng/mL(在30天)。人精液紫杉醇浓度平均是5.3ng/mL(在14天)，3.2ng/mL(在30天)，和0.12ng/mL(在6月)。
用于治疗人受试者的球囊上的残留药物含量平均为原始剂量的23.0％，范围为7.7％至47.1％。
实施例IV-2.来自实施例IV-1的BPH人临床受试者A：35毫米×35毫米单腔药物涂 布的球囊导管
人受试者A具有22.9g的前列腺，前列腺宽度为45.2毫米，高度为25.2毫米，长度为38.5毫米。这是通过进行经直肠超声(TRUS)确定的。人临床受试者的基线Qmax为9mL/秒，基线IPSS评分为25，基线PVR为116mL。首先将膀胱镜插入尿道以检查尿道狭窄、观察和评估BPH引起的前列腺梗阻，此外收集解剖标志如膀胱颈和外括约肌的荧光图像。然后取出膀胱镜，将预扩张球囊插入尿道并跟踪(track)，从而球囊位于前列腺尿道中。Tuohy Borst阀连接到导管轴。接下来，除去递送鞘以暴露球囊并且将膀胱镜与导管轴并排插入。接下来，稍微调整球囊的位置，使得球囊的近端结合与外括约肌相邻。球囊的近端结合(bond)是结合到轴的球囊的小恒定直径部分。通过适当地测量前列腺尿道并选择适当尺寸的球囊导管，通过将球囊的近端结合放置在邻近相邻于外括约肌，远端颈自然地位于膀胱颈。球囊被充胀直到在约2大气压在横向叶突之间产生接合处切开。接合处切开用来自膀胱镜的视频图像视觉上确认。在完成接合处切开后，将球囊收缩，通过尿道重新插入鞘，在鞘中重获球囊，并取出预扩张球囊。然后将药物涂布的球囊插入尿道并跟踪(track)到前列腺尿道并取出递送鞘。Tuohy Borst阀连接到导管轴。如上所述用膀胱镜安置球囊。在充胀之前将球囊保持未充胀至少1分钟以使药物涂层水合。然后，使用带有压力表的注射器，用盐水和对比介质的混合物对药物涂布的球囊充胀。将球囊充胀至4大气压的额定破裂压力并在该压力保持5分钟。然后将球囊收缩，将递送鞘重新插入尿道，并重获球囊并从受试者取出。35毫米公称直径药物涂布的球囊的拉伸比为7.0至7.6。分析在使用之后球囊上保留的残余药物。留在球囊上的紫杉醇的残余量为2304微克(初始载药量的16.6％)。人临床受试者在14、30、90、180、和365天时进行了随后访问，以测量最大尿流率、IPSS评分和PVR。人临床受试者的最大尿流率在14、30、90、180、365天的随后访问时分别从9mL/秒改善到7、18、20、18、和19mL/秒。人临床受试者的PVR在14、30、90、180和365天的随后访问时分别从116mL改善到76、23、22、15、和38mL。人临床受试者的IPSS在14、30、90、180和365天的随后访问时分别从25改善到12、8、5、0、和0。
实施例IV-3.来自实施例IV-1的BPH人临床受试者B：35毫米×45毫米单腔药物涂 布的球囊导管
人受试者B具有39g的前列腺，前列腺宽度为51毫米，高度为31毫米，长度为48毫米。这是通过进行经直肠超声(TRUS)确定的。人临床受试者的基线Qmax为15mL/秒，基线IPSS评分为27，基线PVR为34mL。首先将膀胱镜插入尿道以检查尿道狭窄、观察和评估BPH引起的前列腺梗阻，此外收集解剖标志如膀胱颈和外括约肌的荧光图像。然后取出膀胱镜，将预扩张球囊插入尿道并跟踪(track)，以便球囊位于前列腺尿道中。Tuohy Borst阀连接到导管轴。接下来，除去递送鞘以暴露球囊并且将膀胱镜与导管轴并排插入。接下来，稍微调整球囊的位置，使得球囊的近端结合与外括约肌相邻。球囊被充胀直到在约2大气压在横向叶突之间产生接合处切开。接合处切开用来自膀胱镜的视频图像视觉上确认。在完成接合处切开后，将球囊收缩，通过尿道重新插入鞘，在鞘中重获球囊，并取出预扩张球囊。然后将药物涂布的球囊插入尿道并跟踪(track)到前列腺尿道并取出递送鞘。Tuohy Borst阀连接到导管轴。如上所述用膀胱镜安置球囊。在充胀之前将球囊保持未充胀至少1分钟以使药物涂层水合。然后，使用带有压力表的注射器，用盐水和对比介质的混合物对药物涂布的球囊充胀。将球囊充胀至4大气压的额定破裂压力并在该压力保持5分钟。然后将球囊收缩，将递送鞘重新插入尿道，并重获球囊并从受试者取出。35毫米公称直径药物涂布的球囊的拉伸比为7.0至7.6。分析在使用之后球囊上保留的残余药物。留在球囊上的紫杉醇的残余量为2682微克(初始载药量的16.2％)。人临床受试者在14、30、90、180、和365天时进行了随后访问，以测量最大尿流率、IPSS评分和PVR。人临床受试者的最大尿流率在14、30、90、180和365天的随后访问时分别从15mL/秒改善到20、19、22、14、和20mL/秒。人临床受试者的PVR在14、30、90、180和365天的随后访问时分别从34mL改善到0、12、98、2、和0mL。人临床受试者的IPSS在14、30、90、180和365天的随后访问时分别从27改善到13、9、4、5、和1。
实施例IV-4.来自实施例IV-1的BPH人临床受试者C：40毫米×45毫米单腔药物涂 布的球囊导管
人受试者C具有78.4g的前列腺，前列腺宽度为64毫米，高度为48毫米，长度为48毫米。这是通过进行经直肠超声(TRUS)确定的。人临床受试者的基线Qmax为12mL/秒，基线IPSS评分为29，基线PVR为122mL。首先将膀胱镜插入尿道以检查尿道狭窄、观察和评估BPH引起的前列腺梗阻，此外收集解剖标志如膀胱颈和外括约肌的荧光图像。然后取出膀胱镜，将预扩张球囊插入尿道并跟踪(track)，从而球囊位于前列腺尿道中。Tuohy Borst阀连接到导管轴。接下来，除去递送鞘以暴露球囊并且将膀胱镜与导管轴并排插入。接下来，稍微调整球囊的位置，使得球囊的近端结合与外括约肌相邻。球囊被充胀直到在约3大气压在横向叶突之间产生接合处切开。接合处切开用来自膀胱镜的视频图像视觉上确认。在完成接合处切开后，将球囊收缩，通过尿道重新插入鞘，在鞘中重获球囊，并取出预扩张球囊。然后将药物涂布的球囊插入尿道并跟踪(track)到前列腺尿道并取出递送鞘。Tuohy Borst阀连接到导管轴。如上所述用膀胱镜安置球囊。在充胀之前将球囊保持未充胀至少1分钟以使药物涂层水合。然后，使用带有压力表的注射器，用盐水和对比介质的混合物对药物涂布的球囊充胀。将球囊充胀至4大气压的额定破裂压力并在该压力保持5分钟。然后将球囊收缩，将递送鞘重新插入尿道，并重获球囊并从受试者取出。40毫米公称直径药物涂布的球囊的拉伸比为8.0至9.0。分析在使用之后球囊上保留的残余药物。留在球囊上的紫杉醇的残余量为6767微克(初始载药量的34.6％)。人临床受试者在14，30，90，180，和365天时进行了随后访问，以测量最大尿流率、IPSS评分和PVR。人临床受试者的最大尿流率在14、30、90、180和365天的随后访问时分别从12mL/秒改善到21、23、31、43、和30mL/秒。人临床受试者的PVR在14、30、90、180和365天的随后访问时分别从122mL改善到0、0、0、0、和0mL。人临床受试者的IPSS在14、30、90、180和365天的随后访问时分别从29改善到12、10、13、9、和5。
实施例IV-5.来自实施例IV-1的BPH人临床受试者D：30毫米×35毫米加强的固定 丝药物涂布的球囊导管
人受试者D具有26.7g的前列腺，前列腺宽度为50毫米，高度为29毫米，长度为39毫米。这是通过进行经直肠超声(TRUS)确定的。人临床受试者的基线Qmax为14mL/秒，基线IPSS评分为21，基线PVR为80mL。首先将膀胱镜插入尿道以检查尿道狭窄，查看和评估BPH引起的前列腺梗阻。这个程序是在没有使用荧光检查的情况下完成的。取出膀胱镜，将预扩张球囊插入尿道并跟踪(track)，从而球囊位于前列腺尿道中。在装置的近端端部，具有压力监测能力的充胀装置连接到Luer中枢。接下来，除去递送鞘以暴露球囊并且将膀胱镜与导管轴并排插入。接下来，稍微调整球囊的位置，使得球囊的近端结合与外括约肌相邻。球囊被充胀直到在约2大气压在横向叶突之间产生接合处切开。接合处切开用来自膀胱镜的视频图像视觉上确认。在完成接合处切开后，将球囊收缩，通过尿道重新插入鞘，在鞘中重获球囊，并取出预扩张球囊。然后将药物涂布的球囊插入尿道并跟踪(track)到前列腺尿道并取出递送鞘。在装置的近端端部，具有压力监测能力的充胀装置连接到Luer中枢。如上所述用膀胱镜安置球囊。在充胀之前将球囊保持未充胀至少1分钟以使药物涂层水合。然后，使用带有压力表的注射器，用盐水对药物涂布的球囊充胀。将球囊充胀至4大气压的额定破裂压力并在该压力保持5分钟。然后将球囊收缩，将递送鞘重新插入尿道，并重获球囊并从受试者取出。30毫米公称直径药物涂布的球囊的拉伸比为6.0至6.6。分析在使用之后球囊上保留的残余药物。留在球囊上的紫杉醇的残余量为1281微克(初始载药量的11.2％)。人临床受试者在14、30、90、180、和365天时进行了随后访问、以测量最大尿流率、IPSS评分和PVR。人临床受试者的最大尿流率在14、30、90、180、365天的随后访问时分别从14mL/秒改善到30、23、27、18、和31mL/秒。人临床受试者的PVR在14、30、90、180和365天的随后访问时分别从80mL改善到15、18、11、23、和9mL。人临床受试者的IPSS在14、30、90、180和365天的随后访问时分别从21改善到6、4、7、6、和4。
实施例IV-6.来自实施例IV-1的BPH人临床受试者E：35毫米×35毫米加强的固定 丝药物涂布的球囊导管
人受试者E具有30g的前列腺，前列腺宽度为48毫米，高度为28毫米，长度为41毫米。这是通过进行经直肠超声(TRUS)确定的。人临床受试者的基线Qmax为10mL/秒，基线IPSS评分为35，基线PVR为100mL。首先将膀胱镜插入尿道以检查尿道狭窄，查看和评估BPH引起的前列腺梗阻。这个程序是在没有使用荧光检查的情况下完成的。取出膀胱镜，将预扩张球囊插入尿道并跟踪(track)，从而球囊位于前列腺尿道中。在装置的近端端部，具有压力监测能力的充胀装置连接到Luer中枢。接下来，除去递送鞘以暴露球囊并且将膀胱镜与导管轴并排插入。接下来，稍微调整球囊的位置，使得球囊的近端结合与外括约肌相邻。球囊被充胀直到在约2大气压在横向叶突之间产生接合处切开。接合处切开用来自膀胱镜的视频图像视觉上确认。在完成接合处切开后，将球囊收缩，通过尿道重新插入鞘，在鞘中重获球囊，并取出预扩张球囊。然后将药物涂布的球囊插入尿道并跟踪(track)到前列腺尿道并取出递送鞘。在装置的近端端部，具有压力监测能力的充胀装置连接到Luer中枢。如上所述用膀胱镜安置球囊。在充胀之前将球囊保持未充胀至少1分钟以使药物涂层水合。然后，使用带有压力表的注射器，用盐水和对比介质的混合物对药物涂布的球囊充胀。将球囊充胀至4大气压的额定破裂压力并在该压力保持5分钟。然后将球囊收缩，将递送鞘重新插入尿道，并重获球囊并从受试者取出。35毫米公称直径药物涂布的球囊的拉伸比为7.0至7.6。分析在使用之后球囊上保留的残余药物。留在球囊上的紫杉醇的残余量为2982微克(初始载药量的21.4％)。人临床受试者在14、30、90、180、和365天时进行了随后访问、以测量最大尿流率、IPSS评分和PVR。人临床受试者的最大尿流率在14、30、90、180和365天的随后访问时分别从10mL/秒改善到9、11、12、16、和17mL/秒。人临床受试者的PVR在14、30、90、180和365天的随后访问时分别从100mL改善到10、5、20、10、和10mL。人临床受试者的IPSS在14、30、90、180和365天的随后访问时分别从35改善到22、21、6、2、和4。
实施例IV-7.来自实施例IV-1的BPH人临床受试者E：35毫米×35毫米加强的固定 丝药物涂布的球囊导管
人受试者E具有43.2g的前列腺，前列腺宽度为52毫米，高度为39毫米，长度为41毫米。这是通过进行经直肠超声(TRUS)确定的。人临床受试者的基线Qmax为12mL/秒，基线IPSS评分为29，基线PVR为85mL。首先将膀胱镜插入尿道以检查尿道狭窄，查看和评估BPH引起的前列腺梗阻。取出膀胱镜，将预扩张球囊插入尿道并跟踪(track)，从而球囊位于前列腺尿道中。在装置的近端端部，具有压力监测能力的充胀装置连接到Luer中枢。接下来，除去递送鞘以暴露球囊并且将膀胱镜与导管轴并排插入。接下来，稍微调整球囊的位置，使得球囊的近端结合与外括约肌相邻。球囊被充胀直到在约3大气压在横向叶突之间产生接合处切开。接合处切开用来自膀胱镜的视频图像视觉上确认。在完成接合处切开后，将球囊收缩，通过尿道重新插入鞘，在鞘中重获球囊，并取出预扩张球囊。然后将药物涂布的球囊插入尿道并跟踪(track)到前列腺尿道并取出递送鞘。在装置的近端端部，具有压力监测能力的充胀装置连接到Luer中枢。如上所述用膀胱镜安置球囊。在充胀之前将球囊保持未充胀至少1分钟以使药物涂层水合。然后，使用带有压力表的注射器，用盐水对药物涂布的球囊充胀。将球囊充胀至4大气压的额定破裂压力并在该压力保持5分钟。然后将球囊收缩，将递送鞘重新插入尿道，并重获球囊并从受试者取出。35毫米公称直径药物涂布的球囊的拉伸比为7.0至7.6。分析在使用之后球囊上保留的残余药物。留在球囊上的紫杉醇的残余量为3569微克(初始载药量的25.6％)。人临床受试者在14、30、90、180、和365天时进行了随后访问，以测量最大尿流率、IPSS评分和PVR。人临床受试者的最大尿流率在14、30、90、180和365天的随后访问时分别从12mL/秒改善到14、20、19、16、和14mL/秒。人临床受试者的PVR在14、30、90、180和365天的随后访问时分别从85mL改善到35、96、29、29、和35mL。人临床受试者的IPSS在14、30、90、180和365天的随后访问时分别从29改善到10、7、7、8、和9。
实施例IV-8.来自实施例IV-1的BPH人临床受试者E：35毫米×45毫米加强的固定 丝药物涂布的球囊导管
人受试者C具有68g的前列腺，前列腺宽度为55毫米，高度为54毫米，长度为43毫米。这是通过进行经直肠超声(TRUS)确定的。人临床受试者的基线Qmax为7mL/秒，基线IPSS评分为25，基线PVR为65mL。首先将膀胱镜插入尿道以检查尿道狭窄，查看和评估BPH引起的前列腺梗阻。这个程序是在没有使用荧光检查的情况下完成的。取出膀胱镜，将预扩张球囊插入尿道并跟踪(track)，从而球囊位于前列腺尿道中。在装置的近端端部，具有压力监测能力的充胀装置连接到Luer中枢。接下来，除去递送鞘以暴露球囊并且将膀胱镜与导管轴并排插入。接下来，稍微调整球囊的位置，使得球囊的近端结合与外括约肌相邻。球囊被充胀直到在约1.5大气压在横向叶突之间产生接合处切开。接合处切开用来自膀胱镜的视频图像视觉上确认。在完成接合处切开后，将球囊收缩，通过尿道重新插入鞘，在鞘中重获球囊，并取出预扩张球囊。然后将药物涂布的球囊插入尿道并跟踪(track)到前列腺尿道并取出递送鞘。在装置的近端端部，具有压力监测能力的充胀装置连接到Luer中枢。如上所述用膀胱镜安置球囊。在充胀之前将球囊保持未充胀至少1分钟以使药物涂层水合。然后，使用带有压力表的注射器，用盐水对药物涂布的球囊充胀。将球囊充胀至4大气压的额定破裂压力并在该压力保持5分钟。然后将球囊收缩，将递送鞘重新插入尿道，并重获球囊并从受试者取出。35毫米公称直径药物涂布的球囊的拉伸比为7.0至7.6。分析在使用之后球囊上保留的残余药物。留在球囊上的紫杉醇的残余量为2471微克(初始载药量的12.6％)。人临床受试者在14，30，90，180，和365天时进行了随后访问，以测量最大尿流率、IPSS评分和PVR。人临床受试者的最大尿流率在14、30、90、180和365天的随后访问时分别从7mL/秒改善到14、16、16、11、和14mL/秒。人临床受试者的PVR在14、30、90、180和365天的随后访问时分别从65mL改善到30、7.5、0、32、和9mL。人临床受试者的IPSS在14、30、90、180和365天的随后访问时分别从25改善到10、22、15、10、和14。
已经使用的术语和表达被用作描述而非限制，并且在使用此类术语和表达时无意排除所示和描述的特征或其部分的任何等效物，但应认识到在本发明的实施方案的范围内可以进行各种修改。因此，应当理解，虽然本发明已经通过具体实施方案和任选的特征被具体公开，但是本领域普通技术人员可以对这里公开的概念进行修改和变化，并且这样的修改和变化被认为在本发明的实施方案的范围内。
示范性的实施方案
提供以下示范性的实施方案，其编号不被认为指明重要性水平：
实施方案1提供癌症治疗诱发的非血管狭窄的治疗方法，该方法包括：
将球囊导管插入在包括癌症治疗诱发的非血管狭窄的体腔中的靶部位，球囊导管包括
伸长的球囊，和
覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂；
在靶部位充胀球囊以便使涂层在癌症治疗诱发的非血管狭窄的位置与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；
在充胀期后使球囊收缩；和
从体腔中取出球囊导管。
实施方案2提供实施方案1的方法，其中癌症治疗是辐射治疗。
实施方案3提供实施方案1-2中任一项的方法，其中该狭窄是尿道狭窄、输尿管狭窄、食管狭窄、窦狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、膀胱颈狭窄、或胆道狭窄。
实施方案4提供实施方案1-3中任一项的方法，其中癌症治疗是前列腺的辐射治疗，其中该狭窄是膀胱颈狭窄。
实施方案5提供降低癌症治疗诱发的非血管狭窄的发生或预防癌症治疗诱发的非血管狭窄，或降低或预防癌复发的方法，该方法包括：
将球囊导管插入在体腔中的靶部位，其中靶部位在、最接近于、近接于、或远离于所进行的癌症治疗的位置，球囊导管包括
伸长的球囊，和
覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂；
在靶部位充胀球囊以便在靶部位使涂层与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；
在充胀期后使球囊收缩；和
从体腔中取出球囊导管。
实施方案6提供实施方案5的方法，进一步包括在、最接近于、近接于、或远离于靶部位进行体腔的癌症治疗，然后将球囊导管插入靶部位。
实施方案7提供实施方案5-6中任一项的方法，其中癌症治疗诱发的非血管狭窄存在于靶部位，进一步包括在靶部位进行狭窄切开术，然后将球囊导管插入靶部位。
实施方案8提供实施方案7的方法，其中狭窄切开术包括针刀电切术、外阴切开术、尿道切开术、直视尿道内切开术(DVIU)、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)。
实施方案9提供实施方案5-7中任一项的方法，其中癌症治疗是辐射治疗。
实施方案10提供实施方案5-8中任一项的方法，其中该狭窄是尿道狭窄、输尿管狭窄、食管狭窄、窦狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、膀胱颈狭窄、或胆道狭窄。
实施方案11提供实施方案5-9中任一项的方法，其中癌症治疗是前列腺的辐射治疗，其中该狭窄是膀胱颈狭窄。
实施方案12提供外科手术吻合诱发的非血管狭窄的治疗方法，该方法包括：
将球囊导管插入在包括外科手术吻合诱发的非血管狭窄的体腔中的靶部位，球囊导管包括
伸长的球囊，和
覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂；
在靶部位充胀球囊以便使涂层在外科手术吻合诱发的非血管狭窄的位置与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；
在充胀期后使球囊收缩；和
从体腔中取出球囊导管。
实施方案13提供实施方案12的方法，其中该狭窄是纤维化狭窄。
实施方案14提供实施方案12-13中任一项的方法，其中该狭窄是食管狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、结直肠狭窄、胃旁路术造成的狭窄、回肠结肠狭窄、胃肠狭窄、尿道狭窄、输尿管狭窄、J-陷凹狭窄、或膀胱颈狭窄。
实施方案15提供降低外科手术吻合诱发的非血管狭窄的发生或预防外科手术吻合诱发的非血管狭窄的方法，该方法包括：
将球囊导管插入在体腔中的靶部位，其中靶部位是在所进行的外科手术吻合的位置，球囊导管包括
伸长的球囊，和
覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂；
在靶部位充胀球囊以便在靶部位使涂层与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；
在充胀期后使球囊收缩；和
从体腔中取出球囊导管。
实施方案16提供实施方案15的方法，进一步包括在靶部位进行形成外科手术吻合，然后将球囊导管插入靶部位。
实施方案17提供实施方案15-16中任一项的方法，其中外科手术吻合诱发的非血管狭窄存在于靶部位，进一步包括在靶部位进行狭窄切开术，然后将球囊导管插入靶部位。
实施方案18提供实施方案17的方法，其中狭窄切开术包括针刀电切术、外阴切开术、尿道切开术、直视尿道内切开术(DVIU)、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)。
实施方案19提供实施方案15-18中任一项的方法，其中该狭窄是纤维化狭窄。
实施方案20提供实施方案15-19中任一项的方法，其中该狭窄是食管狭窄、胆狭窄、胃狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、结直肠狭窄、胃旁路术造成的狭窄、回肠结肠狭窄、胃肠狭窄、尿道狭窄、输尿管狭窄、J-陷凹狭窄、或膀胱颈狭窄。
实施方案21提供炎性疾病诱发的非血管狭窄的治疗方法，该方法包括：
将球囊导管插入在包括炎性疾病诱发的非血管狭窄的体腔中的靶部位，球囊导管包括
伸长的球囊，和
覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂；
在靶部位充胀球囊以便使涂层在炎性疾病诱发的非血管狭窄的位置与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；
在充胀期后使球囊收缩；和
从体腔中取出球囊导管。
实施方案22提供实施方案21的方法，其中炎性疾病是克罗恩病。
实施方案23提供实施方案21-22中任一项的方法，其中炎性疾病是溃疡性结肠炎。
实施方案24提供实施方案21-23中任一项的方法，其中该狭窄是小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、结直肠狭窄、回肠结肠狭窄、或胃肠狭窄。
实施方案25提供降低炎性疾病治疗诱发的非血管狭窄的发生或预防炎性疾病治疗诱发的非血管狭窄的方法，该方法包括：
将球囊导管插入在体腔中的靶部位，其中靶部位是在所进行的炎性疾病治疗的位置，球囊导管包括
伸长的球囊，和
覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂；
在靶部位充胀球囊以便在靶部位使涂层与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；
在充胀期后使球囊收缩；和
从体腔中取出球囊导管。
实施方案26提供实施方案25的方法，进一步包括在靶部位进行炎性疾病治疗，然后将球囊导管插入靶部位。
实施方案27提供实施方案25-26中任一项的方法，其中炎性疾病治疗诱发的狭窄存在于靶部位，进一步包括在靶部位进行狭窄切开术，然后将球囊导管插入靶部位。
实施方案28提供实施方案27的方法，其中狭窄切开术(strictrotomy)包括针刀电切术、或内窥镜粘膜切除术(EMR)。
实施方案29提供实施方案25-28中任一项的方法，其中炎性疾病是克罗恩病。
实施方案30提供实施方案25-29中任一项的方法，其中炎性疾病是溃疡性结肠炎。
实施方案31提供实施方案25-30中任一项的方法，其中该狭窄是小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、大肠狭窄、结直肠狭窄、回肠结肠狭窄、或胃肠狭窄。
实施方案32提供了胃切除术诱发的非血管狭窄的治疗方法，该方法包括：
将球囊导管插入在包括胃切除术诱发的非血管狭窄的体腔中的靶部位，球囊导管包括
伸长的球囊，和
覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂；
在靶部位充胀球囊以便使涂层在胃切除术诱发的非血管狭窄的位置与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；
在充胀期后使球囊收缩；和
从体腔中取出球囊导管。
实施方案33提供降低胃切除术诱发的非血管狭窄的发生或预防胃切除术诱发的非血管狭窄的方法，该方法包括：
将球囊导管插入在体腔中的靶部位，其中靶部位是在所进行的胃切除术的位置，球囊导管包括
伸长的球囊，和
覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂；
在靶部位充胀球囊以便在靶部位使涂层与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；
在充胀期后使球囊收缩；和
从体腔中取出球囊导管。
实施方案34提供实施方案33的方法，进一步包括在靶部位进行胃切除术，然后将球囊导管插入靶部位。
实施方案35提供实施方案33-34中任一项的方法，其中胃切除术诱发的非血管狭窄存在于靶部位，进一步包括在靶部位进行狭窄切开术，然后将球囊导管插入靶部位。
实施方案36提供针刀电切术、外阴切开术、尿道切开术、直视尿道内切开术(DVIU)、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)诱发的非血管狭窄的治疗方法，该方法包括：
将球囊导管插入在包括针刀电切术、外阴切开术、尿道切开术、直视尿道内切开术(DVIU)、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)诱发的非血管狭窄的体腔中的靶部位，球囊导管包括
伸长的球囊，和
覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂；
在靶部位充胀球囊以便使涂层在针刀电切术、尿道切开术、直视尿道内切开术(DVIU)、EMR(内窥镜粘膜切除术)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)诱发的非血管狭窄的位置与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；
在充胀期后使球囊收缩；和
从体腔中取出球囊导管。
实施方案37提供实施方案36的方法，其中电切术、外阴切开术、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)是用于食管癌、胆癌、胃癌、小肠癌、十二指肠癌、空肠癌、回肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、回肠结肠癌、或胃肠癌的治疗。
实施方案38提供实施方案36-37中任一项的方法，其中电切术、外阴切开术、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)是用于从结肠中取出息肉的治疗，其中该狭窄是结肠狭窄。
实施方案39提供实施方案36-38中任一项的方法，其中电切术、外阴切开术、尿道切开术、直视尿道内切开术(DVIU)、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)是用于巴雷特食管的治疗并且其中该狭窄是食管狭窄。
实施方案40提供实施方案36-39中任一项的方法，其中该狭窄是食管狭窄、胆狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、结直肠狭窄、回肠结肠狭窄、或胃肠狭窄。
实施方案41提供了降低针刀电切术、外阴切开术、尿道切开术、直视尿道内切开术(DVIU)、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)诱发的非血管狭窄的发生或预防针刀电切术、外阴切开术、尿道切开术、直视尿道内切开术(DVIU)、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)诱发的非血管狭窄的方法，该方法包括：
将球囊导管插入在体腔中的靶部位，其中靶部位是在所进行的针刀电切术、外阴切开术、尿道切开术、DVIU、EMR、或ESD的位置，球囊导管包括
伸长的球囊，和
覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂；
在靶部位充胀球囊以便在靶部位使涂层与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；
在充胀期后使球囊收缩；和
从体腔中取出球囊导管。
实施方案42提供实施方案41的方法，进一步包括在靶部位进行针刀电切术、外阴切开术、尿道切开术、DVIU、EMR、或ESD，然后将球囊导管插入靶部位。
实施方案43提供实施方案41-42中任一项的方法，其中靶部位包括针刀电切术、外阴切开术、尿道切开术、直视尿道内切开术(DVIU)、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)诱发的非血管狭窄，进一步包括在靶部位进行狭窄切开术，然后将球囊导管插入靶部位。
实施方案44提供实施方案41-43中任一项的方法，其中电切术、外阴切开术、尿道切开术、直视尿道内切开术(DVIU)、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)是用于食管癌、胆癌、胃癌、小肠癌、十二指肠癌、空肠癌、回肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、回肠结肠癌、或胃肠癌的治疗。
实施方案45提供实施方案41-44中任一项的方法，其中电切术、外阴切开术、尿道切开术、直视尿道内切开术(DVIU)、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)是用于巴雷特食管的治疗并且其中该狭窄是食管狭窄。
实施方案46提供实施方案41-45中任一项的方法，其中该狭窄是食管狭窄、胆狭窄、小肠狭窄、十二指肠狭窄、空肠狭窄、回肠狭窄、结肠狭窄、直肠狭窄、结直肠狭窄、回肠结肠狭窄、或胃肠狭窄。
实施方案47提供了膀胱颈狭窄的治疗方法，该方法包括：
将球囊导管插入在包括膀胱颈狭窄的体腔中的靶部位，球囊导管包括
伸长的球囊，和
覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂；
在靶部位充胀球囊以便使涂层在膀胱颈狭窄的位置与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；
在充胀期后使球囊收缩；和
从体腔中取出球囊导管。
实施方案48提供实施方案47的方法，其中膀胱颈狭窄是纤维化的。
实施方案49提供降低前列腺癌治疗或狭窄切开术诱发的膀胱颈狭窄的发生或预防前列腺癌治疗或狭窄切开术诱发的膀胱颈狭窄的方法，该方法包括：
将球囊导管插入在体腔中的靶部位，其中靶部位是在膀胱颈中并且在、最接近于、近接于、或远离于前列腺癌治疗或狭窄切开术的位置，球囊导管包括
伸长的球囊，和
覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂；
在靶部位充胀球囊以便在靶部位使涂层与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；
在充胀期后使球囊收缩；和
从体腔中取出球囊导管。
实施方案50提供实施方案49的方法，进一步包括进行前列腺癌治疗或狭窄切开术，然后将球囊导管插入靶部位。
实施方案51提供实施方案49-50中任一项的方法，其中狭窄切开术包括针刀电切术、外阴切开术、尿道切开术、直视尿道内切开术(DVIU)、内窥镜粘膜切除术(EMR)、或内窥镜亚粘膜解剖(ESD)。
实施方案52提供实施方案49-51中任一项的方法，其中靶部位包括前列腺癌治疗或狭窄切开术诱发的膀胱颈狭窄，进一步包括进行狭窄切开术，然后将球囊导管插入靶部位。
实施方案53提供实施方案49-52中任一项的方法，其中前列腺癌治疗包括根治性前列腺切除术(RP)、辐射疗法、冷冻疗法、或高强度聚焦超声(HIFU)。
实施方案54提供实施方案49-53中任一项的方法，其中膀胱颈狭窄是纤维化的。
实施方案55提供嗜酸性食管炎的食管纤维狭窄性狭窄的治疗方法，该方法包括：
将球囊导管插入在包括嗜酸性食管炎的食管纤维狭窄性狭窄的体腔中的靶部位，球囊导管包括
伸长的球囊，和
覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂；
在靶部位充胀球囊以便使涂层在嗜酸性食管炎的食管纤维狭窄性狭窄的位置与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；
在充胀期后使球囊收缩；和
从体腔中取出球囊导管。
实施方案56提供失弛缓症的治疗方法，该方法包括：
将球囊导管插入在包括食道下端括约肌的体腔中的靶部位，球囊导管包括
伸长的球囊，和
覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂；
在靶部位充胀球囊以便使涂层在食道下端括约肌的位置与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；
在充胀期后使球囊收缩；和
从体腔中取出球囊导管。
实施方案57提供良性前列腺增生(BPH)的治疗方法，该方法包括：
将球囊导管插入在包括前列腺尿道的体腔中的靶部位，球囊导管包括
伸长的球囊，和
覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂；
在靶部位充胀球囊以便使涂层在前列腺尿道的位置与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；
在充胀期后使球囊收缩；和
从体腔中取出球囊导管。
实施方案58提供实施方案57的方法，其中BPH包括中叶肥大。
实施方案59提供实施方案57-58中任一项的方法，其中BPH包括侧叶肥大。
实施方案60提供实施方案57-59中任一项的方法，其中BPH包括中叶肥大和侧叶肥大两者。
实施方案61提供尿道狭窄(即外伤诱发的狭窄、特发性狭窄、和/或医原性狭窄)的治疗方法，该方法包括：
将球囊导管插入在包括尿道狭窄的体腔中的靶部位，球囊导管包括
伸长的球囊，和
覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂；
在靶部位充胀球囊以便在靶部位使涂层与体腔的壁接触直到球囊达到充胀的球囊直径达一充胀期；
在充胀期后使球囊收缩；和
从体腔中取出球囊导管。
实施方案62提供实施方案1-61中任一项的方法，其中除了伸长的球囊之外球囊导管还包括一个或多个另外的球囊，其中另外的球囊是伸长的，其中球囊之间的空隙是约0至约10mm(例如，0mm，或者小于、等于、或大于约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10mm)，其中另外的球囊任选包括与在伸长的球囊上的涂层相同的或相似的涂层。
实施方案63提供实施方案1-62中任一项的方法，其中伸长的球囊具有主直径。
实施方案64提供实施方案63的方法，其中球囊包括至少一个在球囊上的颈区段，当球囊被充胀时，其包括比主直径小的直径，至少一个颈区段将球囊分为至少两个主区段，各自具有直径。
实施方案65提供实施方案64的方法，其中球囊导管包括在球囊的纵向端部上的导管轴，其中至少一个颈区段被直接地连接到导管轴。
实施方案66提供实施方案63-65中任一项的方法，其中主直径是至少13mm，或至少15mm、或至少20mm、或至少30mm、或至少35mm。
实施方案67提供实施方案64-65中任一项的方法，其中至少两个主区段的直径等于伸长的球囊的主直径，或至少一个颈区段具有这样的直径，其是至少两个主区段中的至少一个的直径的约5％至约99％。
实施方案68提供实施方案64-67中任一项的方法，其中至少一个颈区段具有这样的直径，其独立地是约2mm至约35mm。
实施方案69提供实施方案64-68中任一项的方法，其中至少一个颈区段的直径在球囊充胀期间基本上是静态的。
实施方案70提供实施方案64-69中任一项的方法，其中至少一个颈区段包括球囊的基本上无弹性的部分，球囊的加强部分，或其组合。
实施方案71提供实施方案64-70中任一项的方法，其中至少一个颈区段包括围绕颈区段的周边的无弹性的材料。
实施方案72提供实施方案71的方法，其中无弹性的材料包括超高分子量聚乙烯、尼龙、聚酰胺、或其组合。
实施方案73提供实施方案1-72中任一项的方法，其中伸长的球囊具有约20mm至约160mm的长度。
实施方案74提供实施方案64-73中任一项的方法，其中至少一个颈区段是一个颈区段并且球囊没有其它颈区段。
实施方案75提供实施方案1-74中任一项的方法，其中球囊导管包括在球囊的纵向端部上的导管轴，导管轴包括用于将气体、液体或其组合递送至球囊内部的内腔。
实施方案76提供实施方案75的方法，其中导管轴的近端端部包括提供至导管轴的内腔的一个或多个连接的中枢。
实施方案77提供实施方案1-76中任一项的方法，其中球囊导管包括长度控制机构，当球囊处于收缩状态时，其使球囊拉伸和伸长。
实施方案78提供实施方案77的方法，其中在球囊的充胀期间长度控制机构储存能量并且其中一旦球囊处于收缩状态，被储存的能量用于伸长球囊。
实施方案79提供实施方案78的方法，其中在球囊的充胀期间用于长度控制机构的能量储存在导管轴中。
实施方案80提供实施方案1-79中任一项的方法，其中球囊导管包括从伸长的球囊的远端端部至伸长的球囊的至少近端端部的伸长的刚性组件。
实施方案81提供实施方案80的方法，其中伸长的刚性组件被配置在增强管内或外，所述的增强管沿一段伸长的刚性组件是连续的或不连续的。
实施方案82提供实施方案80-81中任一项的方法，其中伸长的刚性组件的远端端部机械偶联至伸长的球囊的远端端部，使得随着球囊充胀，力在近端方向沿伸长的刚性组件传递。
实施方案83提供实施方案80-82中任一项的方法，其中伸长的刚性组件的远端端部连接到伸长的球囊的远端端部，或者其中伸长的刚性组件的远端端部连接到导管尖。
实施方案84提供实施方案80-83中任一项的方法，其中球囊导管包括导管轴，其中伸长的刚性组件的近端端部在伸长的球囊的近端端部连接到导管轴或者近接至伸长的球囊的近端端部。
实施方案85提供实施方案80-84中任一项的方法，其中球囊导管包括连接到伸长的刚性组件的近端端部的弹性构件，使得当伸长的刚性组件在近端方向移动时，力储存在弹性构件中，并且使得当力从弹性构件释放时，力在远端方向从弹性构件施加至伸长的刚性组件。
实施方案86提供实施方案1-85中任一项的方法，其中治疗剂选自紫杉醇、多西他赛、紫杉酚、它们的类似物、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、mTOR抑制剂、它们的类似物、和其组合。
实施方案87提供实施方案1-86中任一项的方法，其中水溶性添加剂选自N-乙酰葡糖胺、N-辛基-D-葡糖酰胺、N-壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、N-辛酰基-N-甲基谷氨酰胺、C6-神经酰胺、二氢-C6-神经酰胺、神经鞘苷(cerabroside)、鞘磷脂、半乳神经鞘苷(galaclocerebrosides)、乳糖神经鞘苷(lactocerebrosides)、N-乙酰基-D-鞘氨醇、N-己酰基-D-鞘氨醇、N-辛酰基(octonoyl)-D-鞘氨醇、N-月桂酰基-D-鞘氨醇、N-棕榈酰基-D-鞘氨醇、N-油酰基-D-鞘氨醇、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG8辛酸酯、PEG癸酸酯(caprate)、PEG己酸酯(caproate)、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单己酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、一癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯(monopalmitolein)、油酸单甘油酯、肌酸、肌酸酐、胍基丁胺、瓜氨酸、胍、三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴甜、次黄嘌呤、可可碱、茶碱、腺嘌呤、尿嘧啶、尿苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胸苷、黄嘌呤、黄苷、黄苷一磷酸、咖啡因、尿囊素、(2-羟基乙基)脲、N,N'-双(羟甲基)脲、季戊四醇乙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物、甘油乙氧基化物、甘油丙氧基化物、三羟甲基丙烷乙氧基化物、季戊四醇、二季戊四醇、冠醚、18-冠-6、15-冠-5、12-冠-4、和其组合。
实施方案88提供实施方案87的方法，其中水溶性添加剂选自季戊四醇乙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物、和其组合。
实施方案89提供实施方案1-88中任一项的方法，其中水溶性添加剂包括第一水溶性添加剂，其是表面活性剂。
实施方案90提供实施方案89的方法，其中第一水溶性添加剂是PEG脱水山梨醇单月桂酸酯、PEG脱水山梨醇单油酸酯、或其组合。
实施方案91提供实施方案1-90中任一项的方法，其中水溶性添加剂包括第二水溶性添加剂，其是具有一个或多个部分的化合物，所述部分是羟基、胺、羰基、羧基、或酯。
实施方案92提供实施方案91的方法，其中第二水溶性添加剂是山梨糖醇、脱水山梨醇、木糖醇、葡糖酸内酯、或其组合。
实施方案93提供实施方案1-92中任一项的方法，其中使用后残留药物量为球囊上治疗剂的初始载药量的约70％或更少。
实施方案94提供实施方案1-93中任一项的方法，其中当球囊处于其公称直径时测量，治疗剂的初始载药量为约1微克至约20微克的治疗剂每平方毫米的球囊。
实施方案95提供实施方案1-94中任一项的方法，其中当球囊处于其公称直径时测量，初始载药量为约2至约6微克的治疗剂每平方毫米的球囊。
实施方案96提供实施方案1-95中任一项的方法，其中涂层中的治疗剂的重量与涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量的比值为约0.05至约20。
实施方案97提供实施方案1-96中任一项的方法，其中涂层中的治疗剂的重量与涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量的比值为约0.5至约8。
实施方案98提供实施方案1-97中任一项的方法，其中涂层中的治疗剂的重量与涂层中的一种或多种水溶性添加剂的总重量的比值为约2至约6。
实施方案99提供实施方案1-98中任一项的方法，其中球囊导管具有约1.0、1.1、1.2、1.3、或1.4至40(例如1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、或它们之间的任何值)、或其组合的拉伸比。
实施方案100提供实施方案1-99中任一项的方法，其中球囊导管进一步包括覆盖伸长的球囊的鞘。
实施方案101提供实施方案1-100中任一项的方法，其中球囊导管用于在体腔已经用水、盐水溶液、或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗之后将治疗剂递送至体腔的靶部位。
实施方案102提供实施方案1-101中任一项的方法，其中充胀包括将球囊充胀至等于或大于球囊导管的公称压力的压力，以及在靶部位的拉伸比(例如在公称压力在不受限制的环境中球囊的公称直径与在通过球囊导管处理的区域中体腔的未经处理的直径的比值)是约1.0至约40，或1.4至约40。
实施方案103提供实施方案1-102中任一项的方法，其中充胀包括充胀至大于球囊导管的公称压力的压力，并且球囊导管的公称直径小于充胀的球囊直径。
实施方案104提供实施方案1-103中任一项的方法，其中充胀包括充胀至小于球囊导管的公称压力的压力。
实施方案105提供实施方案1-104中任一项的方法，进一步包括，在将球囊插入至靶部位前，用水、盐水溶液、或包括至少一种水溶性添加剂的水溶液冲洗体腔。
实施方案106提供实施方案1-105中任一项的方法，其中插入包括将球囊的至少一个颈区段安置在膀胱颈中。
实施方案107提供实施方案1-106中任一项的方法，其中充胀包括以约0.1至约10atm/min的速率增加球囊内的压力。
实施方案108提供实施方案1-107中任一项的方法，其中充胀包括观察球囊内的压力。
实施方案109提供实施方案1-108中任一项的方法，其中充胀包括将球囊充胀至第一压力，允许球囊内的压力稳定同时将球囊内的第一压力保持稳定期，然后恢复增加球囊内的压力直到达到所需的充胀直径。
实施方案110提供实施方案1-109中任一项的方法，其中充胀期为约0.1分钟至约7天。
实施方案111提供实施方案1-110中任一项的方法，其中一种或多种水溶性添加剂在充胀期期间促进治疗剂在靶部位从球囊快速释放。
实施方案112提供实施方案1-111中任一项的方法，其中在取出后，球囊在其上具有残留药物量。
实施方案113提供实施方案112的方法，其中在取出后，球囊在其上具有小于初始载药量的约70％的残留药物量。
实施方案114提供实施方案1-113中任一项的方法，其中球囊导管进一步包括覆盖球囊的鞘，并且其中在充胀球囊前将鞘从球囊移除。
实施方案115提供实施方案1-114中任一项的方法，其中使用观察仪器来适当地安置球囊导管、可视化球囊的充胀、可视化球囊的收缩、可视化靶部位的屈服、可视化在靶部位的壁上被释放的治疗剂、或其组合。
实施方案116提供实施方案115的方法，进一步包括通过观察仪器用水或盐水溶液冲洗靶部位，然后将球囊导管插入靶部位。
实施方案117提供实施方案115-116中任一项的方法，其中观察仪器是内窥镜、肠窥镜、结肠镜、乙状结肠镜、直肠镜、肛门镜、鼻镜、支气管镜、或膀胱镜。
实施方案118提供实施方案115-117中任一项的方法，其中球囊导管被安置在观察仪器的内腔中。。
实施方案119提供实施方案115-118中任一项的方法，其中当在体腔中时，球囊导管被安置为与观察仪器并排。
实施方案120提供实施方案1-119中任一项的方法，其中球囊导管具有1.0、1.1、1.2、1.3、或1.4至40(例如，1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、或其间的任何值)的充胀的球囊直径与在靶部位未经处理的体腔直径的比值，或球囊导管具有1.0、1.1、1.2、1.3、或1.4至40(例如，1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、或其间的任何值)的在靶部位的拉伸比，或其组合。
实施方案121提供实施方案1-120中任一项的方法，进一步包括在将药物涂布的球囊插入靶部位前，用另一个球囊导管预扩张靶部位。
实施方案122提供实施方案1-121中任一项的方法，其中用于预扩张的球囊导管基本上没有药物涂层。
实施方案123提供实施方案1-122中任一项的方法，其中用于预扩张的球囊导管具有比药物涂布的球囊更小的公称直径。
实施方案124提供了实施方案1-123中任一项的方法，其中球囊导管包括一个或多个标记以在视觉上或放射学上帮助安置或校准。
实施方案125提供一种球囊导管，包括实施方案1-124中任一项的球囊导管。
实施方案126提供实施方案1-125中任一项或任意组合的方法或球囊导管，其任选地被配置使得所列举的所有元素或选项都可用于使用或从中选择。

Claims (10)

1.用于在非血管体腔中治疗狭窄和/或癌症、预防狭窄和/或癌症、或减少狭窄和/或癌症的复发、或治疗良性前列腺增生(BPH)的球囊导管，所述球囊导管包括：
伸长的球囊，其位于导管轴的远端端部；
覆盖球囊的外表面的涂层，其中涂层包括一种或多种水溶性添加剂和初始载药量的治疗剂；和
长度控制机构，其在收缩期间拉伸和伸长球囊，其中长度控制机构包括：伸长的刚性组件，该伸长的刚性组件连接到伸长的球囊的远端端部且在近接于伸长的球囊的近端端部的位置连接到导管轴，使得随着球囊充胀，力在近端方向沿伸长的刚性组件传递；和球囊内的海波管，其中伸长的刚性组件被配置在该海波管内，其中在导管的远端端部附近，该海波管和伸长的刚性组件结合到尖，该海波管防止伸长的刚性组件在球囊充胀期间翘曲，并且当球囊处于收缩状态时，该海波管从球囊的近端延伸至球囊的远端。
2.根据权利要求1所述的球囊导管，其中在球囊的充胀期间长度控制机构储存能量，并且其中一旦球囊处于收缩状态，被储存的能量用于伸长球囊。
3.根据权利要求2所述的球囊导管，其中在球囊的充胀期间用于长度控制机构的能量储存在导管轴中。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的球囊导管，其中伸长的刚性组件连接到导管轴的近端端部。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的球囊导管，其中伸长的球囊包括在球囊主区段之间的颈，该颈的充胀直径小于主区段的充胀直径，其中颈包括围绕颈周边的加强材料，以减小充胀期间的颈的顺应性。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的球囊导管，其中在球囊充胀期间，球囊长度缩短，且伸长的刚性组件将力向导管轴传递以便使之在张力下伸长，并且，在收缩期间导管轴伸长力释放，使得导管轴压在伸长的刚性组件上以伸长球囊。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的球囊导管，其中球囊导管进一步包括连接到伸长的刚性组件的近端端部的弹性构件，使得当伸长的刚性组件在近端方向移动时，力储存在弹性构件中，并且使得当力从弹性构件释放时，力在远端方向从弹性构件施加至伸长的刚性组件。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的球囊导管，其中治疗剂选自紫杉醇、多西他赛、紫杉酚、雷帕霉素、西罗莫司、佐他莫司、依维莫司、他克莫司、mTOR抑制剂和其组合。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的球囊导管，其中水溶性添加剂选自N-乙酰葡糖胺、N-辛基-D-葡糖酰胺、N-壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、N-辛酰基-N-甲基谷氨酰胺、C6-神经酰胺、二氢-C6-神经酰胺、神经鞘苷、鞘磷脂、半乳神经鞘苷、乳糖神经鞘苷、N-乙酰基-D-鞘氨醇、N-己酰基-D-鞘氨醇、N-辛酰基-D-鞘氨醇、N-月桂酰基-D-鞘氨醇、N-棕榈酰基-D-鞘氨醇、N-油酰基-D-鞘氨醇、PEG辛酸/癸酸甘油二酯、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG辛酸酯、PEG8辛酸酯、PEG癸酸酯、PEG己酸酯、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单己酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、一癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯、油酸单甘油酯、肌酸、肌酸酐、胍基丁胺、瓜氨酸、胍、三氯蔗糖、阿斯巴甜、次黄嘌呤、可可碱、茶碱、腺嘌呤、尿嘧啶、尿苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胸苷、黄嘌呤、黄苷、黄苷一磷酸、咖啡因、尿囊素、(2-羟基乙基)脲、N,N'-双(羟甲基)脲、季戊四醇乙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物/乙氧基化物、甘油乙氧基化物、甘油丙氧基化物、三羟甲基丙烷乙氧基化物、季戊四醇、二季戊四醇、冠醚、18-冠-6、15-冠-5、12-冠-4、和其组合。
10.根据权利要求9所述的球囊导管，其中水溶性添加剂选自季戊四醇乙氧基化物、季戊四醇丙氧基化物、和其组合。
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