PT1523335E - Formulação injectável para um depósito compreendendo cristais de iloperidona - Google Patents

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PT1523335E PT03756455T PT03756455T PT1523335E PT 1523335 E PT1523335 E PT 1523335E PT 03756455 T PT03756455 T PT 03756455T PT 03756455 T PT03756455 T PT 03756455T PT 1523335 E PT1523335 E PT 1523335E
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iloperidone
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Dierk Wieckhusen
Alexandra Glausch
Markus Ahlheim
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Novartis Ag
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Description

DESCRIÇÃO
FORMULAÇÃO INJECTÃVEL PARA UM DEPÓSITO COMPREENDENDO
CRISTAIS DE ILOPERIDONA
ÂMBITO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto uma formulação injectável para um depósito, compreendendo cristais de iloperidona ou os seus metabolitos em que a libertação e a absorção dos cristais no plasma podem estar correlacionadas com a dimensão do cristal.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A libertação controlada de um ingrediente activo a partir de micro-esferas de poli(d,1-lactídeo-co-glicólido) e o estado geral da utilização do lactídeo estão discutidas no artigo "Controlled Release of a Luteininizing Hormone-Releasing Hormone Analogue from Poly(d,1,-lactide-co-glycolide) Microspheres" por L. M. Sanders et al. , J. of Pharm. Sei., 73, No. 9, Set. (1984).
As formulações de iloperidona miero-encapsuladas em depósitos e um polímero em estrela de poli-glicólido, polilactídeo e glicose estão descritas nos pedidos de patentes de invenção norte-americanas Nos. 60/339.036, registada em 30 de Outubro de 2001 e 60/339.037, registada em 30 de Outubro de 2001. A patente de invenção norte-americana No 5.955.459 descreve composições para o tratamento da esquizofrenia contendo conjugados de um ácido gordo e de iloperidona. Um ácido gordo preferido é o ácido cis-docosa-hexanóico.
Seria vantajoso desenvolver uma iloperidona ou as suas formulações de metabolitos em depósitos que são tão puras quanto possível sob o ponto de vista químico e que são estáveis para processos de esterilização, tal como com radiação gama. Além disso, a formulação do depósito deve produzir um perfil de concentração constante de iloperidona ou dos seus metabolitos no plasma, fiável e reprodutível, no seguimento da administração a um paciente.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto uma formulação injectável num depósito compreendendo cristais de iloperidona ou dos seus metabolitos ou um seu sal, hidrato, solvatado aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, os seus polimorfos e estereoisómeros, em que a dimensão média da partícula (valor de X50) dos cristais é de 1 a 200 microns.
De acordo com um outro aspecto, a presente invenção tem por objecto uma formulação injectável num depósito compreendendo cristais com a estrutura geral (I)
em que o símbolo R representa um grupo de fórmula \
HjC
C~° 0lL JxH-OH H3C e o valor de X50 dos cristais é de 1 a 200 microns. 2
De acordo com um outro aspecto, a presente invenção tem por objecto cristais de iloperidona ou os seus metabolitos ou um seu sal, hidrato, solvatado, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, os seus polimorfos e estereoisómeros, em que o valor de X50 dos cristais é de 1 a 200 microns.
Os requerentes determinaram, inesperadamente, que as formulações em depósitos contendo cristais de iloperidona ou os seus metabolitos têm as seguintes vantagens; (i) a libertação dos cristais no plasma pode estar correlacionada com a dimensão dos cristais; (ii) a absorção dos cristais no plasma pode estar correlacionada com a dimensão dos cristais; (iíi) a dimensão das partículas dos cristais pode ser controlada por meio da engenharia e/ou a moagem dos cristais; e (iv) os cristais são estáveis durante a armazenagem e estáveis para os processos de esterilização, tal como a radiação gama.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A fig. 1 representa um fotomicrográfico de cristais de iloperidona em que uma rede é igual a 100 microns. A fig. 2 representa um fotomicrográfico de cristais de iloperidona após moagem em que uma rede é igual a 25 0 microns. A fig. 3 representa um gráfico das concentrações médias no plasma de coelhos fêmeas de uma formulação de cristais de iloperidona num depósito, com um valor de X50 de 16 microns e 30 microns durante um certo período de tempo. A fig. 4 representa um gráfico das concentrações médias no plasma de coelhos fêmeas de uma formulação de cristais de 3 iloperidona num depósito, com um valor de X50 de 170 microns durante um certo período de tempo.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A iloperidona é 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-l, 2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidiniljpropoxi]-3- metoxifenil] etanona. Tal como se utiliza aqui, "iloperidona" inclui quaisquer sais, hidratos, solvatados, polimorfos tais como polimorfos amorfos e/ou os seus estereoisómeros. O metabolito de lioperidona é 1- [4- [3- [4- (6-fluoro (d)isoxazol-3-il)-piperidin-l-il] propoxi]-3- metoxifenil] etanol. Tal como se utiliza aqui, "metabolito de iloperidona" inclui quaisquer sais, hidratos, solvatados, polimorfos tais como polimorfos amorfos e/ou os seus estereoisómeros.
Preferencialmente, os cristais têm a estrutura geral (I)
Deve notar-se que quando o símbolo R representa um grupo 4
os cristais podem existir como o enantiómero (R) ou {S} ou uma sua mistura racémica. O enantiómero (S) tem a estrutura (li)
0 enantiómero (R) tem a estrutura (III) O O—CHj
Os cristais podem estar sob a forma de agulhas, formas trigonais, formas tetragonais, formas de barras planas, cubos, paralelepípedos ou semelhantes a placas. A dimensão média das partículas (valor de X50) dos cristais é preferencialmente de cerca de 1 até cerca de 200 microns, maís preferencialmente 10 a 170 microns, pelo que a aplicação do depósito com a formulação a um paciente pode ser realizada utilizando uma agulha com uma dimensão padrão (normalmente de calibre 18 ou 20). O que é preferível é que a dimensão média das partículas (valor de X50) dos cristais é de 15 a 70 microns. 5
Os cristais podem ser preparados pelo crescimento dos cristais ou direetamente por engenharia até a uma dimensão desejada do cristal. Em alternativa, os cristais podem ser preparados até a uma dimensão maior do cristal do que o desejado nas formulações dos depósitos. Nessa situação, os cristais podem ser moídos para se obter cristais com uma dimensão no intervalo desejado. Essa etapa da moagem, por exemplo, é importante para se atingir a distribuição da dimensão de cristais desejada. Em princípio, pode-se utilizar qualquer moinho, por exemplo um moinho de cavilha. No seguimento da moagem, os cristais podem ser eventualmente passados através de uma pilha de telas ou de um peneiro sendo retidos os cristais com a dimensão desejada, enquanto os cristais que saem fora do intervalo desejado (por serem demasiado pequenos ou demasiado grandes) são rejeitados.
Também está dentro do âmbito da presente invenção providenciar as formulações em depósitos da presente invenção como suspensões num veículo apropriado. Preferem-se as suspensões aquosas tais como as de cristais suspensos em água. Os requerentes determinaram que, no caso de uma suspensão, os cristais são administrados, preferencialmente, com um ou mais ingredientes adicionais.
Os ingredientes adicionais que podem ser utilizados nas formulações em depósitos da presente invenção incluem ingredientes naturais e/ou artificiais que são normalmente utilizados para preparar composições farmacêuticas. Exemplos de ingredientes adicionais incluem um tensioactivo, solubilizante, emulsionante, conservante, agente de isotonicidade, agente dispersante, agente de molhagem, carga, dissolvente, tampão, estabilizante, lubrificante e agente de espessamento. Também se pode utilizar uma combinação de ingredientes adicionais. Os ingredientes adicionais 6 preferidos são um tensíoaetivo, um agente de isotonicidade e um agente de espessamento. Geralmente, esses ingredientes e as suas concentrações nas formulações parentais são conhecidos pelos especialistas na matéria e assim, descrevem-se apenas os exemplos dos ingredientes adicionais preferidos. As formulações de depósitos da presente invenção não se devem limitar aos exemplos que se seguem de ingredientes adicionais preferidos.
Exemplos de tensioactivos preferidos incluem: ésteres de ácidos gordos e sorbitano tal como trioleato de sorbitano, fosfatidos tais como lecitina, acácia, tragacanto, mono-oleato de sorbitano polioxietilado e outros ésteres de ácidos gordos etoxilados de sorbitano, derivados de polioxialquileno de propileno-glicol, tal como os disponíveis sob o nome de marca registada PLURONICS, especialmente PLURONICS F68; gorduras polioxietiladas, oleotriglicéridos polioxietilados, oleotriglicéridos linolizados, produtos de condensação do do óxido de polietileno de álcoois gordos, alquilfenois ou ácidos gordos ou l-metil-3-(2-hidroxietil)imidazolidona-(2).
Tal como se utiliza aqui, "polioxietilado" significa que as substâncias em questão contêm cadeias de polioxietíleno, cujo grau de polimerização está entre 2 e 40 e, preferencialmente, entre 10 e 20. Um tensíoaetivo preferido é um derivado de polioxialquileno de propileno-glicol, tal como PLURONICS F68 que está disponível na BASF. A quantidade de tensíoaetivo das formulações de depósitos da presente invenção está dentro de um intervalo conhecido na técnica para formulações parentérícas, preferencialmente de cerca de 0,5 até cerca de 10 mg/mL.
Exemplos de agentes de espessamento incluem: croscar-melose de sódio, carboximetil-celulose de sódio e hidroxi- 7 propil-celulose. Um agente espessante preferido é a carboximetíl-celulose de sódio. A quantidade de agente espessante nas formulações de depósitos da presente invenção está num intervalo conhecido na técnica para formulações parentéricas, preferencialmente de cerca de 2 a cerca de 25 mg/mL.
Exemplos de agentes de isotonicidade que podem conferir tonicidade às formulações de depósito para prevenir o fluxo líquido de água através de uma membrana da célula, incluindo sais tal como cloreto de sódio; açúcares tais como dextrose, manitol e lactose. O manitol é um agente de isotonicidade preferido. A quantidade de agente de isotonicidade nas formulações de depósito da presente invenção está no intervalo conhecido na técnica para formulações parentéricas. A quantidade de iloperidona ou dos seus metabolitos nas formulações de depósito variará consoante a severidade da condição a ser tratada. As formulações de depósito da presente invenção são preferencialmente injectáveis e podem ser administradas por injecção intramuscular ou subcutânea. As formulações de depósito administradas por injecção providenciam um tratamento efectivo de doenças durante um período extenso, por exemplo, desde cerca de 2 a cerca de 8 semanas. A formulação de depósito permite uma libertação controlada de iloperidona ou os seus metabolitos por dissolução dos cristais e, por isso, níveis de estado estacionário da iloperidona ou os seus metabolitos obtêm-se durante um período extenso. A quantidade de iloperídona ou dos seus metabolitos administrada numa injecção é preferencialmente de cerca de 10 mg até cerca de 1000 mg. Mais preferencialmente, a quantidade de iloperídona ou dos seus metabolitos administrada numa injecção é de 100 mg até cercaca de 750 mg.
Num enquadramento da presente invenção, os cristais de dimensão definida enchem-se num frasco de vidro, purgam-se com azoto e selam-se com uma tampa de borracha. 0 frasco no fim pode ser esterilizado por radiação gama, preferencialmente, num intervalo de 25-35 kGy ou produzido em condições assépticas.
Num enquadramento da presente invenção, os cristais de iloperídona são injectados no corpo.
Num enquadramento da presente invenção, os cristais do metabolíto de iloperídona são injectados no corpo.
Num outro enquadramento da presente invenção, os cristais de iloperídona são suspensos em água e a suspensão é injectada no corpo.
Num outro enquadramento da presente invenção, os cristais do metabolito de iloperídona são suspensos em água e a suspensão é injectada no corpo. A formulação do depósito da presente invenção é útil para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, por exemplo, distúrbios psicóticos tais como esquizofrenia. A presente invenção também tem por objecto uma embalagem que compreende um frasco contendo a formulação do depósito e instruções para utilizar a formulação do depósito para o tratamento de esquizofrenia num paciente. 9
Os exemplos que se seguem descrevem os materiais e os processos utilizados na realização da presente invenção. Os exemplos não pretendem limitar a presente invenção.
Exemplo 1:
Preparação de 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxil]-3-metoxifenilJetanona com a estrutura:
Num frasco de Erlenmeyer de 2 L com agitador magnético e o arrefecedor de refluxo em atmosfera de azoto e a uma temperatura externa de 20-25 °C, adicionou-se 250 g de iloperidona e 1050 g de butilacetato. Aqueceu-se a suspensão castanha clara até a uma temperatura interna de 80 °C até se formar uma solução acastanhada. Filtropu-se a solução em Celiflock num recipiente de vidro de 2,5 L, pré-aquecido com um agitador de lâminas e um arrefecedor de refluxo em atmosfera de azoto. Lavaram-se o frasco de Erlenmeyer e o filtro com butilacetato aquecido (aproximadamente 70 °C).
Voltou a aquecer-se a solução acastanhada até a uma temperatura interna de 8 0 °C e agitou-se durante 5 a 10 minutos. Arrefeceu-se a solução com 0,75 K/min para uma temperatura interna de 65 °C e semeou-se com 2,5 g de iloperidona moída, que foi suspensa e tratada por ultra-sons no seio de 7,5 g de butilacetato.
Arrefeceu-se a suspensão para uma temperatura interna de 0 °C com uma taxa de 0,25 K/min e agítou-se durante 2 a 12 horas a uma temperatura interna de 0 °C. Filtrou-se a suspensão através de um filtro Nutsche em vidro (0 = 110 mm) durante 15 segundos. Purgou-se o bolo (espessura do bolo = 4 cm) do filtro com o licor mãe e 275 g de butilacetato frio (0 °C) em duas porções.
Obteve-se 315 g de iloperidona, assim como bolo do filtro acastanhado claro. Secou-se o produto húmido a uma temperatura externa de 50-60 “C em vácuo inferior a 2 mbar durante cerca de 16-24 horas. Obteve-se 238,3 g de iloperidona. Determinou-se o rendimento teórico como sendo de 94,4 %.
Exemplo 2:
Reconstituíram-se 120 mg dos cristais de iloperidona preparados no exemplo 1, com uma dimensão de partícula X50 = 32 pm com 1 mL de uma mistura contendo carboximetilcelulose de sódio, Pluronics F68 e manitol, agitando ou centrifugando até se obter uma suspensão homogénea. Esta suspensão semelhante a uma pasta foi retirada do frasco com uma seringa e injectada em coelhos.
Exemplo 3:
Reconstituíram-se 850 mg dos cristais de iloperidona preparados no exemplo 1, com uma dimensão de partícula X50 = 15 pm com 2 mL de uma mistura contendo carboximet ilcelulose de sódio, Pluronics F68 e manitol, agitando ou centrifugando até se obter uma suspensão homogénea. Esta suspensão semelhante a uma pasta foi retirada do frasco com uma seringa e injectada em coelhos. 11
Exemglo _4j.
Reconstituíram-se 850 mg dos cristais de iloperidona preparados no exemplo 1, com uma dimensão de partícula X50 = 51 pru com 2 mL de uma mistura contendo carboximetilcelulose de sódio, Pluronics F68 e manitol, agitando até se obter uma suspensão homogénea. Retirou-se a suspensão do frasco com uma seringa e injectou-se em coelhos.
Exemplo 5:
Olhando os desenhos, a figura 3 representa um gráfico das concentrações médias no plasma em coelhos fêmeas de uma formulação num depósito com cristal de iloperidona com um valor de X50 = 16 pm e de 30 microns durante um certo período de tempo. As formulações eram doses normalizadas com 20 mg de iloperidona por kg de cada coelho. Cada formulação foi injectada em seis coelhos. A fig. 3 mostra que as formulações em depósitos preparadas com os cristais de iloperidona com um X50 = 16 pm permaneceram no plasma dos coelhos durante pelo menos 16 dias. As formulações em depósitos preparadas com cristais de iloperidona com um X50 = 3 0 pm permaneceram no plasma dos coelhos durante pelo menos 25 dias. Os parâmetros farmacocinéticos normalizados da dose média da iloperidona no plasma para cada dimensão de cristal estão resumidos no quadro I. 12
QUADRO I
Formulação Dose actual média de iloperidona tmg/kg} Craax, d média [ng/mL] ^max, d mediana [d] 16 μιη 16,7 53,2 6 30 pm 17,0 35,3 9
Os resultados no quadro I e o gráfico da fig. 3 mostram claramente que a concentração média no plasma de iloperidona pode estar correlacionada com a dimensão de partícula dos cristais de iloperidona.
Exemplo 6
No que respeita aos desenhos, a fig. 4 representa um gráfico das concentrações médias no plasma, em coelhos fêmeas, de uma formulação de cristais de iloperidona num depósito com um valor de X50 = 170 pm durante um certo tipo de tempo. As formulações foram doseadas de um forma normal até 2 0 mg de iloperidona por kg de cada coelho. Irrjoctou se a formulação em seis coelhos. A fig. 4 mostra que as formulações em depósitos preparadas com cristais de iloperidona com um X50 = 170 pm permaneceram no plasma dos coelhos durante pelo menos 30 dias. Os parâmetros farmacocinéticos normalizados da dose média, no plasma, estão resumidos no quadro II. 13
QUADRO II
Formulação Dose actual média de iloperidona (mg/kg) Cmax,e [ng/mL] Qnax, e (mediana) [d] 17 0 μιτ) 15,7 ± 1,9 37,4 ± 11,2 10,5
As formulações em depósitos, contendo cristais de iloperidona ou os seus metabolitos têm as seguintes vantagens: (i) a libertação de cristais no plasma pode ser correlacionada com a dimensão dos cristais; (ii) a absorção de cristais no plasma pode ser correlacionada com a dimensão dos cristais; (iii) a dimensão de partícula dos cristais pode ser controlada por engenharia dos cristais e/ou por moagem; (iv) os cristais são estáveis durante a armazenagem e são estáveis em processos de esterilização, tal como com a radiação gama.
Lisboa, 7 de Fevereiro de 2007

Claims (25)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Formulação injectável num depósito, caracterizada pelo facto de compreender cristais de iloperidona ou os seus metabolitos ou um seu sal, hidrato, solvatado, polimorfo e estereoisómero, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que o valor de X50 dos cristais é de 1 a 200 microns.
  2. 2. Formulação injectável num depósito, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de os cristais terem a estrutura geral (I)
    na qual o símbolo R representa um grupo h3c Vo OU ^CH-OH H3C' e o valor de X5o dos cristais é de 1 a 200 microns
  3. 3. Formulação injectável num depósito, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo facto de os cristais terem a estrutura geral (II)
    1
  4. 4. Formulação ínjectãvel num depósito, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo facto de os cristais terem a estrutura geral (III)
    ch—OH <MI>
  5. 5. Formulação injectável num depósito, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo facto de os cristais serem uma combinação de cristais com a estrutura (II)
    e os cristais terem a estrutura (III)
  6. 6, Formulação num depósito, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de os cristais estarem sob uma forma que se selecciona no grupo que consiste em agulhas, formas trigonais, formas tetragonaís, em forma de barras planas, cubos, paralelípipedos e agulhas em forma de placas. 2
  7. 7. Formulação num depósito, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o valor de X50 dos cristais ser de 10 a 170 mícrons.
  8. 8. Formulação num depósito, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo facto de o valor de X50 dos cristais ser de 15 a 70 microns.
  9. 9. Formulação num depósito, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de se utilizar um veículo apropriado para formar uma suspensão de cristais.
  10. 10. Formulação num depósito, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo facto de o veículo apropriado ser água.
  11. 11. Formulação num depósito, de acordo com a reivindicação I, caracterizada pelo facto de compreender adicionalmente um ingrediente adicional seleccionado no grupo que consiste num tensioactivo, solubilizante, emulsionante, conservante, agente de isotonicidade, agente dispersante, agente de molhagem, carga, dissolvente, tampão, estabilizante, lubrificante, agente de espessamento e as suas combinações.
  12. 12. Formulação num depósito, de acordo com a reivindicação II, caracterizada pelo facto de o tensioactivo se seleccionar no grupo que consiste em éster de ácido gordo e sorbitano, fosfatido, mono-oleato de sorbitano polioxietilado, derivados de polioxialquileno de propileno-glicol, gordura polioxietí-lada, oleotriglicérído polioxietilado, oleotriglicérido lino-lizado, produtos de condensação de óxido de polietileno de álcool gordo e um alquifenol.
  13. 13. Formulação num depósito, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo facto de o tensioactivo ser um derivado de polioxialquileno de propileno-glicol. 3
  14. 14. Formulação num depósito, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo facto de a concentração de tensioactivo estar no intervalo de cerca de 0,5 a cerca de 10 mg/mL.
  15. 15. Formulação num depósito, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo facto de o agente de espessamento se seleccionar no grupo que consiste em carboximetil-eelulose de sódio, hidroxipropil-celulose, carboximetil-eelulose de cálcio e carboximetil-eelulose reticulada.
  16. 16. Formulação num depósito, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo facto de o agente de espessamento ser carboximetil-eelulose de sódio.
  17. 17. Formulação num depósito, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo facto de a concentração de agente de espessamento estar no intervalo entre cerca de 2 a cerca de 25 mg/mL.
  18. 18. Formulação num depósito, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo facto de o agente de isotonicidade se seleccionar no grupo que consiste em sais tais como cloreto de sódio; açúcares tais como dextrose, manitol e lactose.
  19. 19. Formulação num depósito, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo facto de o agente de isotonicidade ser manitol.
  20. 20. Formulação num depósito, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a iloperidona ou o seu metabolito ser administrada numa injecção com entre cerca de 10 mg até cerca de 1000 mg. 4
  21. 21. Formulação num depósito, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo facto de a quantidade de iloperidona ou do seu metabolito ser administrada numa injecção com entre cerca de 100 mg até cerca de 750 mg.
  22. 22. Embalagem caracterizada pelo facto de conter uma formulação injectável num depósito caracterizada pelo facto de compreender cristais de iloperidona ou os seus metabolitos ou um seu sal, hidrato, solvatado, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, os seus polimorfos e estereoisõmeros, em que o valor de X50 dos cristais está entre 1 e 200 microns.
  23. 23. Embalagem caracterizada pelo facto de conter uma formulação injectável num depósito compreendendo cristais com a estrutura geral (I)
    (D em que o símbolo R representa um grupo H3C OU. H3C' e o valor de Χςο dos cristais estar entre 1 e 200 microns
  24. 24. Cristais de iloperidona ou um seu metabolito ou um seu sal, hidrato, solvatado, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, os seus polimorfos e estereoisõmeros, em que o valor de X50 dos cristais está entre 1 e 200 microns. 5
  25. 25. Cristais, de acordo com a reivindicação 24, caracterizados por terem a fórmula estrutural geral (I)
    na qual o símbolo R representa um grupo \ ,c=o h3c ou ^CH-OH H3C^ e o valor de X50 dos cristais estar entre 1 e 200 microns. Lisboa, 7 de Fevereiro de 2007 6
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