Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2—amino-foenzyloamin.W chemii organicznej ogólnie uznawany jest poglad naukowy, ze amino-ibenzaldeihydy sa bar¬ dzo nietrwale i sklonne do samorzutnej konden¬ sacji. Tym samym stanowia one dla dalszych reakcji nadzwyczaj niekorzystne zwiazki wyjscio¬ we (np. Fieser und Fieser, Organie Chemistry, 3 wydanie 1956, strona 688, wydawca Verlag Rein¬ hold Pu!blii!shing Corporation New York, oraz Houfoen-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4 wydanie, tom VU/1, strona 406). I tak nie zo¬ stalo dotychczas w literaturze fachowej opisane redukcyjne aminowanie amino-benzaldahydów i acyrtoamino-benzaldehydów kwasem mrówkowym i aminami, a równoczesnie z literatury wiadomo, ze podczas redukcyjnego aminowania kwasem mrówkowym lub odpowiednim formamidem osiaga sie tym mniejisza wydajnosc, im wyzszy jest sto¬ pien podstawienia stosowanego aldehydu aroma¬ tycznego [np. Org. Reactions, tom 5, 309 (1949)].Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Hal oznacza atom ohlo^ ru lub bromu, Ri oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, R2 oznacza grupe cyMoheksylowa, hydrokisycykloheksylowa, morfolinokarbonyloinety- lowa lufo izopropyloaminokarbonyiometylowa, R3 oznacza atom wodoru lufo grupe metylowa, a R4 oznacza alom wodoru, alfoo w przypadku gdy R2 stanowi grupe izopropyloatminokaribonylometylowa lub morfolinokarfoonyloimetylowa, wówczas R4 oznacza rodnik benzoilowy mozna z, dobrymi wy¬ dajnosciami wytwarzac sposobem wedlug wyna¬ lazku, polegajacym na tym, ze aldehyd o ogólnym wzorze 2, w którym Hal, Ri i R4 maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R2 i R3 maja wyzej po¬ dane znaczenie w obecnosci kwasu mrówkowego lufo odpowiedniego formamidu w podwyzszonej temperaturze.Redukcyjne aminowanie prowadzi sie korzystnie w temperaturze 150—250°C, ewentualnie w sro¬ dowisku rozpuszczalnika, a skutecznie wofoec rów¬ noczesnego oddeistylowania utworzonej wody, przy czym szczególnie korzystnie postepuje sie wów¬ czas, gdy podczas reakcji stoisowana amine o ogól¬ nym wzorze 3 i/lub kwas mrówkowy wykorzystuje sie równoczesnie jako rozpuszczalnik. Jesli w zwiazku o ogólnym wzorze 3 podstawnik R2 ozna¬ cza atom wodoru, to otrzymana po reakcji mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z rozcienczonym kwasem, takim jak 2n kwas solny.Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna, jak to jest opisane w literaturze fachowej, prze¬ ksztalcac z formakologlicznie dopuszczalnymi kwa¬ sami nieorganicznymli lub organicznymi w ich sole. Do odpowiednich kwasów zalicza sie np. 89 24189 241 3 kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, icsforo- wy, mlekowy, cytrynowy, winowy lub maleinowy.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Hal i Rt maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza grupe benzoilowa 5 sa zwiazkami nowymi i wytwarza sie je przez benzoilowanie 2-amiino^benzaldehydu o wzorze 2, w którym R4 oznacza atom wodoru.Reakcje te prowadzi sie korzystnie za pomoca 1Q reaktywnej pochodnej kwasu benzoesowego, ta¬ kiej jak chlorek benzoilu lub bezwodnik benzo¬ esowy, lub za pomoca kwasu benzoesowego w obecnosci srodka aktywujacego kwasu, takiego jak N, N^dwucykloheiksylokarbodwuimid w srodowi- 15 sku rozpuszczalnika, takiego jak eter, dioksan lub chloroform i ewentualnie w obecnosci nieorganicz¬ nej lub trzeciorzedowej zasady organicznej, sku¬ tecznie w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. 20 Zwiazki o ogólnym wzorze 2 mozna równiez otrzymac przez utlenianie zwiazku o ogólnym wzorze 4, w którym Hal i R± maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe hydroksylowa lub atom chloru, bromu lub jodu. 25 Jesli we wzorze 4 podstawnik X oznacza gru¬ pe hydroksylowa,- to reakcje prowadzi sie za po¬ moca utleniacza, takiego jak dwutlenek manganu, w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak aceton lub toluen, skutecznie w temperaturze 0—50°C.Jesli podstawnik X oznacza atom chlorowca, to zwiazek o ogólnym wzorze 4 poddaje sie reakcji z pirydyna w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak czterochlorek wegla, chloroform lub pirydyna, w temperaturze 0—100°C, otrzymujac odpowied¬ nia sól, która nastepnie poddaje sie reakcji z p-nitrozo-dwumetyloanilina w srodowisku rozpusz¬ czalnika, takiego jak uklad etanol-woda, w tem¬ peraturze 0—100°C, uzyskujac odpowiedni nitron, który dalej hydrolizuje sie w obecnosci wodnego roztworu kwasu w temperaturze 0—100°C. 40 Zwiazki o wzorze 2, w którym Hal i RL maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza grupe ben¬ zoilowa mozna równiez wytwarzac przez reakcje 45 zwiazku o wzorze 5, w którym Hal i Ri maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlo¬ rowca, a benzamidem w podwyzszonej tempera¬ turze.Reakcje te prowadzi sie korzystnie w podwyz- 50 szonej temperaturze, np'. w temperaturze 100— 200°C, skutecznie w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak nitrobenzen i ewentualnie w obecnosci zasady, takiej jak weglan potasowy, i w obec¬ nosci katalizatora, takiego jak sproszkowana miedz i/lub bromek miedziawy.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe aldehydy o ogólnym wzorze 2, w którym R4 oznacza atom wodoru, a Hal i Rx maja wyzej podane znacze- an 60 nie wytwarza sie sposobami znanymi z literatury, np. na drodze utleniania odpowiedniego alkoho¬ lu benzylowego dwutlenkiem manganu.Stosowane do wytwarzania zwiazków wyjscio¬ wych o wzorze ogólnym 2 zwiazki o ogólnym 65 55 wzorze 4 otrzymuje sie w znany sposób z odpo¬ wiednich toluidyn na drodze chlorowcowania bo¬ cznego lancucha i ewentualnie nastepnej reakcji z octanem potasowym oraz hydrolizy.Zwiazki o ogólnym wzorze 5 otrzymuje sie w znany sposób np. na drodze utleniania odpo¬ wiedniego alkoholu benzylowego.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza wlasci¬ wosci farmakologiczne, zwlaszcza wlasciwosci sek- retolityczne, lagodzace kaszel i/lub pobudzajace oddech.Przyklad I. Chlorowodorek N-(2-amino-3,5- -dwubromobenzylo)- N-metylo-trans-4-aminocyklo- heksanolu. g 2-amino-3,5-dwuJbromobenzaldehydu, 5,75 g trans-4-imetyloaminocykloiheksianolu i 2 ml kwasu mrówkowego ogrzewa sie w ciagu 30 minut w temperaturze 200°C, przy czym oddestylowuje sie powstajaca wode. Nastepnie dodaje sie jednakcwe ilosci aminy i kwasu mrówkowego i ogrzewa na¬ dal w ciagu 1,5 godziny. Produkt reakcji rozpusz¬ cza sie na drodze wytrzasania z 0,5 litra rozcien¬ czonego amoniaku i 50 ml chloroformu. Warstwe chloroformowa oddziela sie, a warsitwe wodna wy¬ trzasa sie z 50 ml chloroformu. Polaczone war¬ stwy chloroformowe zateza sie do sucha. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 30 ml etanolu i zakwasza etanolowyim roztworem kwasu solnego. Po doda¬ niu niewielkiej ilosci eteru wykrystalizowuje chlorowodorek o temperaturze topnienia 216,5— 217,5°C (z rozkladem). Otrzymuje sie 6,3 g (82% wydajnosci teoretycznej) produktu.Przyklad II. Chlorowodorek N-(2-amino-3,5- -dwubromoiben;zylo)-tra!nis-4-aminocykloheksanolu. g 2-amino-3,5-dwubromobenzaldehydu, 5,75 g trans-4-aminocykloiheksanolu i 2 ml kwasu mrów¬ kowego ogrzewa sie w temperaturze 200°C w ciagu minut przy czym powstajaca wode oddestylo¬ wuje sie. Nastepnie dodaje sie równe ilosci aminy i kwasu mrówkowego i ogrzewa nadal w ciagu 1,5 godziny. Produkt reakcji rozpuszcza sie na drodze wytrzasania z 0,5 litra rozcienczonego amo¬ niaku i 50 ml chloroformu. Warsitwe chlorofor¬ mowa oddziela sie, a warstwe wodna wytrzasa z 50 ml chloroformu. Polaczone warstwy chloro¬ formowe zateza sie do sucha. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 200 ml 2 n kwasu solnego, ogrzewa krótko do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, odbarwia za pomoca wegla aktywowa¬ nego, alkalizuje -stezonym amoniakiem i dwukrot¬ nie wytrzasa z porcjami po 50 ml chloroformu.Polaczone warstwy chloroformowe zateza sie do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml etano¬ lu i zakwasza etanolowym roztworem kwasu sol¬ nego. Po dodaniu niewielkiej ilosci eteru wykry¬ stalizowuje chlorowodorek o temperaturze topnie¬ nia 233—234°C (z rozkladem). Otrzymuje sie 4,5 g (60,6% wydajnosci teoretycznej) produktu.Przyklad III. N-(2-amino-3,5-dwubromoben- zylo)-!Nnmetylocykloiheksyloa 6 analogicznie jak w przykladzie I z 2-amino-3,5- dwubroimobenzaldehydu i N-imeityloicyfcloheksylca- miny. Chlorowodorek produktu wykazuje tempe¬ rature topnienia 232—235°C (z rozkladem).Przyklad IV. N-(2-amino-3,5-dwubromoben- 5 zylo)-N-imetylo-cis-3-aminocykloheksanol wytwa¬ rza sie analogicznie, jak w przykladzie I z 2-aimi- no-3,5-dwubromobenzaldehydu i cis-3-metylo-ami- no-cykloheksanolu. Chlorowodorek produktu wy¬ kazuje temperate topnienia 207—208°C (z rozkla¬ dem).Przyklad V. Izopropyloamid N-(2-benzoilo- amino-4-ohloTobenzylo)-N-metyloglicyny.Do 10,4 g (0,04 mola) 2-benzoiloamino-4-chloro- 15 benzaldehydu i 26,0 g (0,2 mola) izopropyloamidu sarkozyny wkrapla sie 764 ml (0,2 mola) 98% kwa¬ su mrówkowego, przy czym nastepuje wzrost tem¬ peratury do okolo 60°C. Nastepnie mieszanine re¬ akcyjna ogrzewa sie w ciagu 5 godzin do tempe- 20 ratury 150°C. Po ochlodzeniu dodaje sie dalsze 0,2 mola kwasu mrówkowego i 0,2 mola izopro¬ pyloamidu sarkozyny. Po uplywie dalszych 5 go¬ dzin ogrzewania w temperaturze 150°C, calosc po¬ zostawia sie do 0'chlodzenia po czym dodaje 0,02 25 mola kwasu mrówkowego i izopropyloamidu sar¬ kozyny i ponowinie ogrzewa w ciagu 8 godzin do temperatury 150°C. Chlodna mieszanine zadaje sie okolo 200 ml 2n lugu sodowego i ekstrahuje chloroformem. Warstwe organiczna przemywa sie 30 woda, suszy nad siarczanem magnezu i zaleza pod próznia. Otrzymuje sie brunatny olej, który chro¬ matograficznie oczyszcza sie w kolumnie (zel krze¬ mionkowy; uklad chloroform-metanol = 19 : 1). O- leista pozostalosc po odparowaniu frakcji zawiera- 35 jacych substancje krystalizuje sie przez rozciera¬ nie z okolo 10 ml izopropanolu. Calosc silnie chlodzi sie (lód-metanol), saczy i przekrystalizo- wuje z 10 ml izopropanolu, otrzymujac 6,1 g 40,8% wydajnosci teoretycznej) produktu o tern- 40 peraturze topnienia 140—142°C.Przyklad VI. Morfolid N-(2-benzoiloamino- -6-bromobebnzylo)-N-metyloglicyny, o temperatu¬ rze topnienia 159—161°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie V z 2-benzoiloamino-6-bromo- benzaldehydu i morfolidu sarkozyny.Przyklad VII. Morfolid N-(2-benzoiloamino- -6-chloTobenzylo)-N-metyloglicyny. 2,6 g 2-benzoiloamino-6-chlorobenzaldehydu, 50 ,8 g morfolidu sarkozyny i 4,6 ml kwasu mrów¬ kowego ogrzewa sie w ciagu 2,5 godziny w tem¬ peraturze 150°C. Ochlodzony produkt reakcji roz¬ puszcza sie w 20 ml rozcienczonego kwasu solne¬ go, saczy, a przesacz alkalizuje rozcienczonym 55 amoniakiem. Zadana benzyloamine otrzymuje sie w oleistej postaci. Po zdekantowaniu i dodaniu niewielkiej ilosci eteru otrzymuje sie 1,3 g (32,4% wydajnosci teoretycznej) krystalicznej zasady o temperaturze topnienia 122°C. 60 Przyklad VIII. Morfolid N-(2-benzoiloami- no-3,5-dwubromo!benzylo)-N-metyloglicyny wytwa¬ rza sie analogicznie jak w przykladzie VII z 2- -bezoiloamino-3-5-dwubromobenzaldehydu i mor- 65 folidu sarkozyny. Zasada wykazuje temperature topnienia 164°C.Pr z y k l a d IX. 2-benzoiloamino-4-chloroiben- zaldehyd. a) 824 g (2,53 mola) bromku 2-benzoiloamino-4- -chlorobenzylu mieszajac dodaje sie porcjami do 1100 ml pirydyny przy czym calosc lekko ogrzewa sie. Po zakonczeniu dodawania, calosc ogrzewa sie w ciagu 1 godziny na lazni parowej w celu calko¬ witego zakonczenia reakcji, pozostawia do ochlo¬ dzenia i pod zmniejszonym cisnieniem odsacza wykrastalizowany bromek N-(2-bezoiloamino-4- chloroibenzylo)npirydyniowy, który przemywa sie eterem. Produkt wykazuje temperature topnienia 190—193°C. b) 350 g (0,87 mola) bromku N-(2-benzoiloaimino- -4-chlorobenzylo)-pirydyiniowego ogrzewajac roz¬ puszcza sie w 4,5 litra wody. Calosc chlodzi sie do temperatury pokojowej i dodaje roztwór 130 g (0,87 mola) p-nitrozo-N,N-dwumetyloaniliny w 1000 ml etanolu oraz 34,6 g (0,87 mola) wodoro¬ tlenku sodowego w 350 ml wody. Calosc pozosta¬ wia sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej po czym wykrystalizowany, zólto zabarwiony C- (2-benzoiloamino-4-chloro-fenylo)-N-(4-dwumetylo- amino-fenylo)-nitronu sporzadza sie zawiesine w 900 ml wody i miesza mechanicznie. Chlodzac z zewnatrz lodem do caloci wkrapla sie w ciagu minut 300 ml stezonego kwasu .solnego. Po uplywie dalszych 45 minut w temperaturze poko¬ jowej mieszanine reakcyjna wlewa sie do 3 litrów wody, wykrystalizowany 2-benzoiloamino-4-chlo- robenzaldehyd saczy sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i przemywa woda do odczynu obojetnego.W celu oczyszczenia produkt ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia z 1,5 litra etanolu i po ochlo¬ dzeniu odsacza pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymana substancja w temperaturze powyzej 140°C stopniowo brunatnieje i rozklada sie w temperaturze 154—158°C.Przyklad X. 2-benzoiloamino-6-bromobenzal- dehyd o temperaturze topnienia 140—142°C wytwa¬ rza sie analogicznie jak w przykladzie IX z brom¬ ku 2-benzoilcamino-6-bromobenzylu (wytworzone¬ go na drodze bromowania 3-bromo-o-benzotolui- dydu).Przyklad XI. 2-benzoiloamino-6-chloroben- zaldehyd.W 80 ml nitrobenzenu ogrzewa sie 30,0 g (0,175 mola) 2,6-dwuehlorobenzaldehydu, 21,2 g (0,175 mola) benzamidu, 2 g weglanu poitasowego i 1 g proszku miedzi i 1 g bromku miedzlawego w cia¬ gu 2 godzin w temperaturze 160°C. W ciagu tego okresu doprowadza sie porcjami dalsze 23 g weg¬ lanu potasowego. Nastepnie calosc ogrzewa sie jeszcze w ciagu 3 godzin w temperaturze 180°C, a po ochlodzeniu zadaje sie 300 ml goracej wody i odpedza nitrobenzen z para wodna. "Roztwór wodny ekstrahuje sie chloroformem, wyciagi or¬ ganiczne przemywa sie woda i zateza pod próznia.Pozostalosc po odparowaniu oczyszcza sie chro¬ matograficzinie za pomoea benzenu jako rozpusz-89 241 s zelu cza isie w 100 ml goracego etanolu i saczy. Po o- chlodzeniu otrzymuje sie aldehyd w postaci krys¬ talicznej, który wykazuje temperature topnienia 110—111°C (z etanolu). czalnika na zelu krzemionkowym. Po obróbce frakcji zawierajacych substancje otrzymuje sie 2-benzoiloalmino-6-ohlorobeinzaldehyd o tempera¬ turze topnienia 110—111°C (z cykloheksanu).Przyklad XII. 2-benzoiloamino-3,5Hdwubro- mobenzaldehyd. 7 g 2-amino-3,5-dwubromobenzaldehydu, 175 g chlorku benzoilu i 21,0 g subtelnie sproszkowa¬ nej, bezwodnej sody ogrzewa sie w 70 ml toluenu 1Q w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej, krystaliczna brzeczke z eterem odsa¬ cza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a zawartosc nuczy miesza sie z woda, odsacza 15 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R4 PL