PL209763B1 - Nadrozgałęziona amylopektyna i jej nadrozgałęzione pochodne - Google Patents
Nadrozgałęziona amylopektyna i jej nadrozgałęzione pochodneInfo
- Publication number
- PL209763B1 PL209763B1 PL369363A PL36936302A PL209763B1 PL 209763 B1 PL209763 B1 PL 209763B1 PL 369363 A PL369363 A PL 369363A PL 36936302 A PL36936302 A PL 36936302A PL 209763 B1 PL209763 B1 PL 209763B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amylopectin
- branching
- mol
- degree
- molecular weight
- Prior art date
Links
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 title claims abstract description 60
- 239000003058 plasma substitute Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 title abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 13
- -1 hydroxyethyl- Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012503 blood component Substances 0.000 claims description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 claims description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 claims description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 abstract description 10
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 abstract description 10
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 abstract description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 abstract description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 2
- 230000006098 transglycosylation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005918 transglycosylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 abstract 2
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 abstract 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 22
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 20
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 16
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 16
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 8
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001746 Pancreatic alpha-Amylases Human genes 0.000 description 2
- 108010029785 Pancreatic alpha-Amylases Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical group OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 229940075601 voluven Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000237502 Ostreidae Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000002016 colloidosmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000020636 oyster Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0026—Blood substitute; Oxygen transporting formulations; Plasma extender
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
- A01N1/02—Preservation of living parts
- A01N1/0205—Chemical aspects
- A01N1/021—Preservation or perfusion media, liquids, solids or gases used in the preservation of cells, tissue, organs or bodily fluids
- A01N1/0221—Freeze-process protecting agents, i.e. substances protecting cells from effects of the physical process, e.g. cryoprotectants, osmolarity regulators like oncotic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/718—Starch or degraded starch, e.g. amylose, amylopectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B30/00—Preparation of starch, degraded or non-chemically modified starch, amylose, or amylopectin
- C08B30/20—Amylose or amylopectin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B35/00—Preparation of derivatives of amylopectin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nadrozgałęziona amylopektyna i jej nadrozgałęzione pochodne, wybrane spośród hydroksyetylo-, hydroksypropylo- i acetylo-amylopektyny.
W szczególnoś ci wynalazek ukierunkowany jest na nowe zastosowanie nadrozgałęzionej amylopektyny, wykazującej określony stopień rozgałęzienia i określoną masę cząsteczkową Mw.
W historii rozwoju środków zwiększających objętość osocza krwi celem było zawsze osiągnięcie kulistej struktury naturalnego nośnika koloidoosmotycznego ciśnienia w surowicy, a mianowicie albuminy. Strukturę bliską takiej strukturze kulistej ma glikogen, występujący także jako naturalny spichrzowy polisacharyd w organizmie ludzkim. Strukturę kulistą uzyskuje glikogen dzięki swemu bardzo wysokiemu stopniowi rozgałęzienia. Pod względem budowy, glikogen jest glikozopolisacharydem zawierającym w odcinkach liniowych wiązania α-1,4-glikozydowe, na których zamocowane są α-1,6-glikozydowe miejsca rozgałęzień. Ponieważ glikogen sam z siebie nie stanowi taniego, będącego do dyspozycji źródła surowca, Wiedersheim zaproponował w 1957 roku zastosowanie mniej rozgałęzionej amylopektyny jako materiału wyjściowego do wytwarzania hydroksyetyloskrobi (HES), środka zwiększającego objętość osocza krwi. Hydroksyetyloskrobia szeregu rozmaitych typów, znalazła bardzo szerokie zastosowanie jako środek zwiększający objętość osocza krwi. Rozwój badań w tej dziedzinie doprowadził do uzyskania nowych typów skrobi hydroksyetylowanej (nowych typów HES), wykazujących optymalny efekt objętościowy, do tego przy minimalnych działaniach ubocznych, takich jak, np. wpływ na krzepnięcie, a także pośrednie spichrzanie w tkance.
Rozmaite znajdujące się na rynku typy HES różnią się między sobą pod względem masy cząsteczkowej, średnim stopniem podstawienia i wzorem podstawienia.
Pomimo poważnego postępu, osiągniętego dzięki tym pracom rozwojowym, utrzymują się ciągle jeszcze pewne niekorzyści, także w przypadku zoptymalizowanych w ostatnich latach typów HES, i dotyczy to, przede wszystkim, niecałkowitej metabolizowalności.
Wiadomo, że hydroksyetylowa grupa eterowa jest nadzwyczaj trwała, zarówno chemicznie jak i metabolicznie, tak więc te jednostki anhydroglukozy skrobi hydroksyetylowanej, które zawierają hydroksyetylowe grupy eterowe praktycznie nie są metabolizowalne. Dalej, wiadomo, że rozszczepieniu zachodzącemu w wyniku działania α-amylazy surowicy mogą ulegać tylko te a-1,4-glikozydowe wiązania w skrobi hydroksyetylowanej, które utworzone są przez niepodstawione jednostki glukozy. Na tej podstawie trzeba stwierdzić, że nawet dla zoptymalizowanych typów HES można skonstatować wprawdzie minimalne, ale ciągle jeszcze godne uwagi spichrzanie tkankowe, co najmniej w pewnych okresach czasu.
Jako dalszą niedogodność stwierdza się fakt, że HES nie wykazuje idealnie kulistej struktury albuminy, a przez to jego lepkość graniczna jest znacząco wyższa od lepkości granicznej albuminy. Dlatego też, dla środka zwiększającego objętość osocza krwi pożądana jest mniejsza lepkość, ponieważ wprowadzenie go do krążenia mogłoby wpłynąć na całkowitą lepkość krwi w sensie jej zmniejszenia.
Opracowano nowy, ulepszony środek zwiększający objętość osocza krwi, który nie wykazuje wad, mianowicie braku całkowitej zdolności pochodnej amylopektyny, hydroksyetyloskrobi do metabolizowania. Zarazem nowy środek zwiększający objętość osocza krwi ma wykazywać strukturę bardziej kulistą, a tym samym tworzyć roztwory o względnie mniejszej lepkości.
Nadrozgałęziona amylopektyna i jej nadrozgałęzione pochodne, wybrane spośród hydroksyetylo-, hydroksypropylo- i acetylo-amylopektyny, wyróżnia się według wynalazku tym, że wykazuje, wyrażony w % molowych anhydroglukoz mających miejsca rozgałęzień, średni stopień rozgałęzienia w zakresie powyżej 10 do 25% molowych i wagowo średnią masę cząsteczkową Mw w zakresie 40000-800000 g/mol i jest stosowana jako środek zwiększający objętość osocza krwi, do polepszania mikrokrążenia, jako pomocnicza substancja sedymentacyjna przy rozdzielaniu komórek w ramach leukaferezy albo do kriokonserwacji składników krwi, takich jak erytrocyty lub granulocyty.
Dzięki temu, że nadrozgałęziona amylopektynę wykazującą, wyrażony jako % molowe anhydroglukoz mających miejsca rozgałęzień, średni stopień rozgałęzienia w zakresie >10-25% molowych, i masę cząsteczkową Mw w zakresie 40000-800000 g/mol i ewentualnie jej pochodne stosuje się w chirurgicznym lub terapeutycznym leczeniu organizmów ludzkich i zwierzęcych (ssaków) lub w sposobach diagnozowania, udaje się, udostępnić cały szereg nowych i interesujących zastosowań nadrozgałęzionej amylopektyny w zakresie medycyny.
PL 209 763 B1
W odniesieniu do powiększania objętości osocza krwi stwierdzono mianowicie w ramach niniejszego wynalazku na podstawie wyczerpujących badań i doświadczeń, że resztkowe frakcje hydroksy etyloskrobi w prądzie krwi i w moczu w ciągu kilku godzin, a nawet dni po zaaplikowaniu środka zwiększającego objętość osocza krwi, wykazują silny przyrost stopnia rozgałęzienia w porównaniu z pierwotną, wprowadzoną we wlewie hydroksyetyloskrobią (produktem-HES). Stopień rozgałęzienia, wyrażony jako % molowe anhydroglukoz mających miejsca rozgałęzienia, podwyższa się od około 5% molowych do ponad 7% molowych po upływie 2 godzin od zastosowania i do 8% molowych po upływie 7 godzin od zastosowania. Równocześnie w zbiorczych frakcjach moczu po upływie 48 względnie 42 godzin od wlewu wykazano jeszcze wyższy stopień rozgałęzienia rzędu 9 bądź 10% molowych. Zjawisko to zaobserwowano niezależnie od masy cząsteczkowej, stopnia podstawienia lub wzoru podstawienia zaaplikowanej hydroksyetyloskrobi hydroksyetylowanej. Oznacza to, że frakcje te, przy degradacji, jeszcze bardziej zbliżają się do przypominającej glikogen struktury, bądź rozgałęzienia, sięgającego około 10% molowych.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że względną stabilność rozgałęzienia α-(1,6) w amylopektynie i jej pochodnych można wykorzystać do zredukowania degradacji amylopektyny, w przeciwieństwie do dominującej degradacji powodowanej przez α-amylazę, w takim stopniu, że można otrzymać polisacharyd całkowicie podatny na degradację, ale który ciągle jeszcze wykazuje właściwości środka zwiększającego objętość osocza krwi idealnego w odniesieniu do farmakokinetyki względnie efektu objętościowego.
Wynalazek obejmuje zastosowanie nadrozgałęzionej amylopektyny i pochodnych takiej nadrozgałęzionej amylopektyny w dziedzinie medycyny.
Przez amylopektyny rozumie się przy tym przede wszystkim całkowicie ogólnie rozgałęzione skrobie lub produkty skrobiowe z wiązaniami α- (1-4) i α-(1-6) między cząsteczkami glukozy. Przy tym, rozgałęzienia łańcuchów dokonują się poprzez wiązania α-(1-6). W występujących w przyrodzie amylopektynach rozłożone są one w sposób nieregularny mniej więcej co 15-30 segmentów glikozowych. Masa cząsteczkowa naturalnej amylopektyny jest bardzo duża i mieści się w zakresie 107-2x108 g/mol. Wynika z tego, że także i amylopektyna, w pewnych granicach, tworzy helisy.
Dla amylopektyn można zdefiniować stopień rozgałęzienia. Miarą rozgałęzienia jest stosunek liczby cząsteczek anhydroglukozy, mającej miejsca rozgałęzień (wiązań α-(1-6)), do całkowitej liczby cząsteczek anhydroglukozy tej amylopektyny, przy czym stosunek ten wyraża się w % molowych. Amylopektyna występująca w przyrodzie wykazuje stopień rozgałęzienia wynoszący około 4% molowych. Zresztą wiadomo, że klastry i cząsteczkowe odcinki amylopektyny w przypadku odrębnego rozpatrywania wykazują stopień rozgałęzienia nieznacznie wyższy od naturalnego przeciętnego stopnia rozgałęzienia.
Nadrozgałęzionymi amylopektynami w sensie wynalazku są takie amylopektyny, które wykazują stopień rozgałęzienia wyraźnie przewyższający poziom rozgałęzienia znany dla amylopektyn naturalnych. Mówiąc o stopniu rozgałęzienia, w każdym przypadku chodzi o wartość średnią (średni stopień rozgałęzienia), ponieważ amylopektyny są substancjami polidyspersyjnymi.
Takie nadrozgałęzione amylopektyny wykazują wyraźnie wyższe stopnie rozgałęzienia, wyrażone jako % molowe rozgałęzionych anhydroglukoz, w porównaniu z niezmienioną amylopektyną bądź hydroksyetyloskrobią i w rezultacie są pod względem swej struktury bardziej podobne do glikogenu.
Potrzebny dla zastosowania zgodnie z wynalazkiem średni stopień rozgałęzienia nadrozgałęzionej amylopektyny mieści się w zakresie >10-25% molowych. Oznacza to, że amylopektyny potrzebne w myśl wynalazku wykazują przeciętnie na każde 10-4 jednostek glikozowych jedno wiązanie α-(1-6), a tym samym miejsce rozgałęzienia. Jeżeli stopień rozgałęzienia plasuje się poniżej 10% molowych, to degradacja rozgałęzionej amylopektyny (na przykład przy stosowaniu jako środka zwiększającego objętość osocza krwi) jest niewystarczająco opóźniona, a w przypadku stopnia rozgałęzienia większego od 25% molowych, degradacja jest zbyt silnie opóźniona, toteż wykluczone jest stosowanie przykładowo jako środka zwiększającego objętość osocza krwi.
Typ amylopektyny, korzystnie stosowany w dziedzinie medycyny, odznacza się stopniem rozgałęzienia w zakresie 11-16% molowych.
Dalsze korzystne nadrozgałęzione amylopektyny wykazują stopień rozgałęzienia w zakresie 13-16% molowych.
Oprócz tego, znaczenie przypisuje się także masie cząsteczkowej Mw nadrozgałęzionej amylopektyny. Masa cząsteczkowa Mw oznacza masę cząsteczkową wagowo średnią, taką jaką można
PL 209 763 B1 zmierzyć właściwymi metodami podającymi te wartości średnie. Należą do nich takie metody, jak wodna GPC, HPLC, rozproszenie światła itp.
Nadające się do stosowania według wynalazku, nadrozgałęzione amylopektyny wykazują na ogół wartość masy cząsteczkowej wagowo średniej Mw w zakresie 40000-800000 g/mol. Dolna granica zakresu masy cząsteczkowej Mw okazuje się korzystna w zastosowaniach głównie z tak zwanego „progu nerkowego”, stosowanego w przypadku związków nadrozgałęzionych na poziomie właśnie około 40000 g/mol. Gdy Mw jest mniejsza od 40000 g/mol, cząsteczki będą zbyt szybko odsączane przez nerki. Powyżej Mw rzędu 800000 g/mol, nie uzyska się żadnej, dodatkowej korzyści, chociaż w przypadku struktur kulistych lepkość graniczna nie zależ y już od masy czą steczkowej.
Jeśli chodzi o zastosowanie w charakterze środka zwiększającego objętość osocza krwi, korzystne są wartości średnie Mw w zakresie 90000-300000 g/mol, a szczególnie odpowiednie są masy cząsteczkowe Mw w zakresie 120000-250000 g/mol.
Korzystną postać wykonania wynalazku stanowi nadrozgałęziona amylopektyna, w przypadku której średni stopień rozgałęzienia mieści się w zakresie 11-16% molowych, a masa cząsteczkowa Mw mieści się w zakresie 90000-300000 g/mol. Ponadto odpowiednie postacie wykonania wynalazku obejmują nadrozgałęzioną amylopektynę, w przypadku której średni stopień rozgałęzienia mieści się w zakresie 13-16% molowych, a masa cząsteczkowa Mw mieści się w zakresie 120000-250000 g/mol.
Wyszczególnione wyżej parametry, a mianowicie stopień rozgałęzienia i masa cząsteczkowa, pozwalają na celowo ukierunkowane wywieranie wpływu i tym samym na nastawianie żądanej farmakokinetyki, zwłaszcza na osiąganie żądanej degradacji α-amylazy. Kluczowego znaczenia nabiera przy tym stopień rozgałęzienia amylopektyny. Ale także i masa cząsteczkowa wywiera wpływ na wymaganą kinetykę. Obok tego można przez zmianę rozrzutu miejsc rozgałęzienia osiągnąć wywieranie wpływu w żądanym kierunku na kinetykę degradacji amylopektyny.
Stopień rozgałęzienia jednak ma całkiem szczególne znaczenie dla degradacji amylopektyny przez α-amylazę, a tym samym dla funkcjonowania jako środka zwiększającego objętość osocza krwi. Z powodu wysokiego stopnia rozgałęzienia atak α-amylazy zostaje silnie opóźniony względnie w ogóle nie występuje w obrębie cząsteczki o dużej gęstości miejsc rozgałęzienia, gdyż tamże dostęp α-amylazy nie jest możliwy. Związki takie są mimo to degradowalne przez inne enzymy aż do postaci oligosacharydów i ostatecznie glikozy.
W razie potrzeby można nadrozgałęzione amylopektyny, przeznaczone do zastosowania według wynalazku, poddać przeprowadzaniu w pochodne. Do tego rodzaju pochodnych należą chemiczne pochodne amylopektyny, takie jakie przykładowo są otrzymywane na drodze reakcji chemicznych lub biotechnologicznych.
Korzystnymi pochodnymi nadrozgałęzionej amylopektyny są: hydroksyetylo-, hydroksypropyloi acetylo-amylopektyna. Spośród nich wyjątkowo korzystna do zastosowania jest hydroksyetyloamylopektyna. Także dzięki przeprowadzeniu w pochodne staje się możliwe wywieranie wpływu na kinetykę degradacji amylopektyny. Jednakże korzystnym jest, że stopień przeprowadzenia w pochodne, przykładowo stopień hydroksyetylowania, w tych przypadkach musi być znacznie niższy, aby uzyskać porównywalny efekt objętościowy bądź podobną farmakokinetykę w porównaniu ze hydroksyetyloskrobią (HES), wytworzoną z normalnie rozgałęzionej amylopektyny.
Wytwarzanie nadrozgałęzionej amylopektyny, nadającej się według wynalazku m.in. i korzystnie do stosowania jako środek do zwiększania objętości osocza krwi, następuje w znany sposób, na drodze enzymatycznego przekształcenia przez tak zwane enzymy rozgałęziające, które katalizują hydrolizę wiązań α-1,4-glikozydowych i ich przekształcenie w wiązania a-1,6-glikozydowe. Te tak zwane enzymy transferowe można w sposób znany wyekstrahować np. z glonów według PCT WO 0018893. Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki 4454161 i z opisu patentowego EP 0 418 945 znane są także inne enzymy rozgałęziające glikogen, które można zastosować odpowiednio. Przeprowadzenie transglikozylacji enzymatycznej nasypuje w znany sposób, przykładowo na drodze inkubacji skrobi z kukurydzy woskowej z odpowiednimi enzymami w łagodnych warunkach przy pH około 7,5 i w temperaturze około 30°C, w roztworze wodnym. Obróbka mieszaniny reakcyjnej odbywa się następnie także w znany sposób, przy czym uprzednio przez zmianę wartości pH względnie przez etapy filtracji enzymy dezaktywuje lub usuwa się.
W następnym etapie hydrolizy, korzystnie dokonywanej przez kwas solny, nastawia się żądaną masę cząsteczkową produktu. Następnie produkt drogą diafiltracji za pomocą membran z odcięciem około 3000 g/mol uwalnia się od związków małocząsteczkowych i od chlorku sodu, powstałego
PL 209 763 B1 w trakcie zobojętniania kwaśnego hydrolizatu. Produkt wyodrębnia się na przykład, metodą suszenia rozpyłowego.
Oprócz zastosowania jako środków zwiększających objętość osocza krwi można nadrozgałęzione amylopektyny pożytecznie stosować także w innych dziedzinach medycyny.
I tak można nadrozgałęzione amylopektyny uż yć w tych wszystkich zastosowaniach terapii i chirurgii, w których wykorzystywane są zwykłe produkty HES na osnowie normalnie rozgałęzionych skrobi.
Obok zastosowania jako środków zwiększających objętość osocza krwi chodzi przy tym korzystnie o zastosowanie w celu polepszenia mikrokrążenia, o zastosowanie jako pomocy sedymentacyjnej przy rozdzielaniu komórek w ramach leukaferezy lub o zastosowanie do kriokonserwacji składników krwi, takich jak erytrocyty lub granulocyty.
P r z y k ł a d m o d e l o w y 1
Porównawcze doświadczenia nad degradacją z udziałem rozmaicie rozgałęzionych α-1-4/α-1-6-glikosacharydów
Glikogen z ostryg z firmy SIGMA degradowano przez oporną na wysoką temperaturę α-amylazę BAN 480 L z firmy NOVOZYMES w mieszaninie DMSO/woda o 30%-owej sulfotlenku dimetylu (DMSO), w temperaturze 70°C przy pH=6,0. Przebieg reakcji śledzono przez mierzenie zmian masy cząsteczkowej metodą chromatografii żelowej i po upływie około 2 godzin reakcję zatrzymano przez dodanie ługu sodowego w celu dezaktywacji enzymu. Po zobojętnieniu produkt rozfrakcjonowano drogą ultrafiltracji za pomocą ultrafiltra z octanu celulozy o nominalnym odcięciu 1000 g/mol i 25000 g/mol w celu usunięcia małocząsteczkowej zawartości oraz jeszcze wielkocząsteczkowej zawartości. Następnie otrzymany tak produkt poddano obróbce jonitem o nazwie Amberlite IR 200 C i węglem aktywnym, po czym wytrącono etanolem i wysuszono w temperaturze 80°C.
Stopień rozgałęzienia oznaczony metodą spektroskopii 1H NMR (całkowanie sygnałów protonów anomerycznych) dał w wyniku stopień rozgałęzienia rzędu 15% molowych, a średnia masa cząsteczkowa Mw wyniosła 7000 g/mol.
Rozpuszczalną skrobię z kukurydzy woskowej (> 95% amylopektyny) (z firmy Cerestar) poddano obróbce w taki sam sposób jak wyżej opisano. Wyizolowana, wysokorozgałęziona frakcja klastra rozgałęzionego wykazywała stopień rozgałęzienia 11% molowych i średnią masę cząsteczkową Mw rzędu 8000 g/mol.
Wysokorozgałęzione frakcje klastrowe z amylopektyny i glikogenu poddano próbie degradacji przez α-amylazę z trzustki świńskiej (z firmy Roche) w buforze fosforanowym o pH=7,2 w 1%-owym roztworze w temperaturze 37°C przy stężeniu 0,5 jednostek międzynarodowych aktywności enzymu (jm/ml), a kinetykę degradacji śledzono przez mierzenie zmian masy cząsteczkowej za pomocą chromatografii żelowej. Przeprowadzono również próbę porównawczą degradacji za pomocą handlowego środka z hydroksyetyloskrobi, zwiększającego objętość osocza krwi (Voluven, z firmy Fresenius Kabi). Zanotowano tu wyraźne różnice w kinetyce degradacji. Okres półtrwania masy cząsteczkowej (degradacja średniej masy cząsteczkowej Mw substancji wyjściowej do połowy wartości wyjściowej) wynosił w przypadku frakcji o stopniu rozgałęzienia 15% molowych 60 minut i w tych samych warunkach eksperymentalnych osiągał poziom okresu półtrwania taki sam, jaki uzyskiwano w przypadku środka zwiększającego objętość osocza krwi o nazwie Voluven.
Natomiast okres półtrwania frakcji o stopniu rozgałęzienia 11% molowych wynosił tylko 25 minut, a tym samym był istotnie krótszy.
P r z y k ł a d m o d e l o w y 2
Rozpuszczalną skrobię z kukurydzy woskowej z firmy Cerestar, o oznaczonym metodą NMR, średnim stopniu rozgałęzienia 4% molowe poddano, odpowiednio do wskazówek z przykładu 1, próbie degradacji przez α-amylazę z trzustki świńskiej. Tak więc skiełkowano 1%-owy roztwór w buforze fosforanowym o pH=7,2 przez krótkie ogrzewanie do temperatury około 90°C i po schłodzeniu do szarży wprowadzono enzym w takiej ilości, aby otrzymać stężenie końcowe 0,5 (jm/ml).
Temperatura próby wynosiła 37°C.
Kinetykę degradacji śledzono przez mierzenie zmian masy cząsteczkowej drogą chromatografii żelowej. W takich samych warunkach, jak w przykładzie 1, w ciągu 10 minut zmniejszała się masa cząsteczkowa substancji wyjściowej do połowy wartości.
W porównaniu z wysokorozgałęzionymi a-1-4/a-1-6-glikosacharydami z przykładu 1 średnio relatywnie niskorozgałęziona, rzadka skrobia z kukurydzy woskowej ulega tak szybkiej degradacji przez α-amylazę, iż nie nadaje się do stosowania jako środek zwiększający objętość osocza krwi.
PL 209 763 B1
Oba przykłady modelowe 1 i 2 pokazują więc, że także wtedy, gdy masy cząsteczkowe są małe, większe rozgałęzienie prowadzi do spowolnienia degradacji przez α-amylazę i że efekt ten można wykorzystać do wytworzenia środka zwiększającego objętość osocza.
Claims (3)
1. Nadrozgałęziona amylopektyna i jej nadrozgałęzione pochodne, wybrane spośród hydroksyetylo-, hydroksypropylo- i acetylo-amylopektyny, znamienna tym, że wykazuje, wyrażony w % molowych anhydroglukoz mających miejsca rozgałęzień, średni stopień rozgałęzienia w zakresie powyżej 10 do 25% molowych i wagowo średnią masę cząsteczkową Mw w zakresie 40000-800000 g/mol i jest stosowana jako środek zwiększający objętość osocza krwi, do polepszania mikrokrążenia, jako pomocnicza substancja sedymentacyjna przy rozdzielaniu komórek w ramach leukaferezy albo do kriokonserwacji składników krwi, takich jak erytrocyty lub granulocyty.
2. Nadrozgałęziona amylopektyna według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że średni stopień rozgałęzienia odpowiada 11-16% molowym, a masa cząsteczkowa Mw stanowi 90000-300000 g/mol.
3. Nadrozgałęziona amylopektyna według zastrzeżenia 1 albo 2, znamienna tym, że średni stopień rozgałęzienia odpowiada 13-16% molowym, a masa cząsteczkowa Mw stanowi 120000250000 g/mol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10141099 | 2001-08-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL369363A1 PL369363A1 (pl) | 2005-04-18 |
| PL209763B1 true PL209763B1 (pl) | 2011-10-31 |
Family
ID=7696220
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL369363A PL209763B1 (pl) | 2001-08-22 | 2002-08-06 | Nadrozgałęziona amylopektyna i jej nadrozgałęzione pochodne |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7393841B2 (pl) |
| EP (1) | EP1421120B1 (pl) |
| JP (1) | JP2005501930A (pl) |
| KR (1) | KR100898528B1 (pl) |
| CN (1) | CN100390203C (pl) |
| AT (1) | ATE360651T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002325398B2 (pl) |
| CA (1) | CA2456507C (pl) |
| DE (2) | DE50210039D1 (pl) |
| DK (1) | DK1421120T3 (pl) |
| ES (1) | ES2283585T3 (pl) |
| HK (1) | HK1068356A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0401188A3 (pl) |
| MX (1) | MXPA04001606A (pl) |
| PL (1) | PL209763B1 (pl) |
| PT (1) | PT1421120E (pl) |
| RO (1) | RO122279B1 (pl) |
| RS (1) | RS51420B (pl) |
| RU (1) | RU2303984C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003018639A1 (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2840612B1 (fr) * | 2002-06-06 | 2005-05-06 | Roquette Freres | Polymeres solubles de glucose hautement branches et leur procede d'obtention |
| DE10237442B4 (de) * | 2002-08-16 | 2004-08-19 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hochverzweigte, niedrig substituierte Stärkeprodukte |
| DE10256558A1 (de) * | 2002-12-04 | 2004-09-16 | Supramol Parenteral Colloids Gmbh | Ester von Polysaccharid Aldonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Kopplung an pharmazeutische Wirkstoffe |
| CZ20033424A3 (cs) * | 2003-12-16 | 2005-08-17 | Parenteral, A. S. | Náhražka krevní plazmy, výchozí produkt a způsob výroby výchozího produktu pro náhražku lidské krevní plazmy |
| FR2864088B1 (fr) | 2003-12-19 | 2006-04-28 | Roquette Freres | Polymeres solubles de glucose hautement branches |
| ATE540996T1 (de) | 2005-06-06 | 2012-01-15 | Univ British Columbia | Polymerbasierter serumalbumin-ersatzstoff |
| EP1943908A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-16 | Nederlandse Organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO | Novel slowly digestible storage carbohydrate |
| CN102906157B (zh) | 2010-03-01 | 2016-08-24 | 不列颠哥伦比亚大学 | 衍生的超支化聚丙三醇 |
| CN103140503B (zh) * | 2010-06-17 | 2016-05-18 | 株式会社林原 | 含有支链淀粉的粉末及其制备方法以及用途 |
| AR095937A1 (es) * | 2013-04-05 | 2015-11-25 | Acraf | Potenciador de la solubilidad en agua a base de glucógeno |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA928215A (en) * | 1969-08-08 | 1973-06-12 | M. Brake Jon | Process for the cryogenic preservation of blood and erythrocytes and products produced thereby |
| US4125492A (en) | 1974-05-31 | 1978-11-14 | Pedro Cuatrecasas | Affinity chromatography of vibrio cholerae enterotoxin-ganglioside polysaccharide and the biological effects of ganglioside-containing soluble polymers |
| US4111199A (en) * | 1977-03-31 | 1978-09-05 | Isaac Djerassi | Method of collecting transfusable granulocytes by gravity leukopheresis |
| DE3029307A1 (de) | 1980-08-01 | 1982-03-04 | Dr. Eduard Fresenius, Chemisch-pharmazeutische Industrie KG, 6380 Bad Homburg | Haemoglobin enthaltendes blutersatzmittel |
| US4454161A (en) * | 1981-02-07 | 1984-06-12 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Process for the production of branching enzyme, and a method for improving the qualities of food products therewith |
| DE3313600A1 (de) * | 1983-04-14 | 1984-10-18 | Laevosan-Gesellschaft mbH & Co. KG, Linz | Plasmastreckmittel auf staerkebasis und verfahren zu ihrer herstellung |
| NL8902128A (nl) * | 1989-08-23 | 1991-03-18 | Avebe Coop Verkoop Prod | Vertakkingsenzym en gebruik daarvan. |
| JP2896580B2 (ja) | 1989-08-25 | 1999-05-31 | チッソ株式会社 | アミロース―リゾチームハイブリッドと活性化糖およびその製造法 |
| DE19628705A1 (de) | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Fresenius Ag | Neue Sauerstoff-Transport-Mittel, diese enthaltende Hämoglobin-Hydroxyethylstärke-Konjugate, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Blutersatzstoffe |
| FR2783838B1 (fr) | 1998-09-25 | 2000-12-01 | Roquette Freres | Procede de preparation d'un melange d'enzymes de branchement de l'amidon extraites d'algues |
| AT409928B (de) * | 1999-08-10 | 2002-12-27 | Tulln Zuckerforschung Gmbh | Plasmaexpander, blutverdünnungsmittel und kryoprotektor, hergestellt unter verwendung von amylopektin-kartoffelstärke |
| JP2001294601A (ja) | 2000-04-11 | 2001-10-23 | Akita Prefecture | 高度分岐澱粉と該高度分岐澱粉の製造方法 |
| DE10112825A1 (de) | 2001-03-16 | 2002-10-02 | Fresenius Kabi De Gmbh | HESylierung von Wirkstoffen in wässriger Lösung |
-
2002
- 2002-08-06 DE DE50210039T patent/DE50210039D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-06 MX MXPA04001606A patent/MXPA04001606A/es active IP Right Grant
- 2002-08-06 DE DE10235954A patent/DE10235954A1/de not_active Withdrawn
- 2002-08-06 CA CA2456507A patent/CA2456507C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-06 PL PL369363A patent/PL209763B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-08-06 RU RU2004108122/15A patent/RU2303984C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-06 JP JP2003523498A patent/JP2005501930A/ja active Pending
- 2002-08-06 AT AT02758435T patent/ATE360651T1/de active
- 2002-08-06 ES ES02758435T patent/ES2283585T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-06 RO ROA200400154A patent/RO122279B1/ro unknown
- 2002-08-06 HU HU0401188A patent/HUP0401188A3/hu unknown
- 2002-08-06 WO PCT/EP2002/008757 patent/WO2003018639A1/de active IP Right Grant
- 2002-08-06 US US10/486,943 patent/US7393841B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-06 KR KR10-2004-7002536A patent/KR100898528B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-08-06 RS YUP-147/04A patent/RS51420B/en unknown
- 2002-08-06 DK DK02758435T patent/DK1421120T3/da active
- 2002-08-06 AU AU2002325398A patent/AU2002325398B2/en not_active Ceased
- 2002-08-06 CN CNB028163540A patent/CN100390203C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-06 EP EP02758435A patent/EP1421120B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-06 PT PT02758435T patent/PT1421120E/pt unknown
-
2005
- 2005-01-17 HK HK05100431A patent/HK1068356A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1421120T3 (da) | 2007-09-17 |
| PL369363A1 (pl) | 2005-04-18 |
| MXPA04001606A (es) | 2005-03-07 |
| RU2303984C2 (ru) | 2007-08-10 |
| CA2456507A1 (en) | 2003-03-06 |
| ATE360651T1 (de) | 2007-05-15 |
| AU2002325398B2 (en) | 2008-02-28 |
| EP1421120B1 (de) | 2007-04-25 |
| JP2005501930A (ja) | 2005-01-20 |
| ES2283585T3 (es) | 2007-11-01 |
| HUP0401188A2 (hu) | 2004-09-28 |
| CN1545522A (zh) | 2004-11-10 |
| HK1068356A1 (en) | 2005-04-29 |
| CN100390203C (zh) | 2008-05-28 |
| EP1421120A1 (de) | 2004-05-26 |
| KR100898528B1 (ko) | 2009-05-20 |
| US20040157207A1 (en) | 2004-08-12 |
| RS14704A (en) | 2007-02-05 |
| DE10235954A1 (de) | 2003-03-06 |
| RO122279B1 (ro) | 2009-03-30 |
| RU2004108122A (ru) | 2005-03-27 |
| WO2003018639A1 (de) | 2003-03-06 |
| HUP0401188A3 (en) | 2012-09-28 |
| DE50210039D1 (de) | 2007-06-06 |
| RS51420B (en) | 2011-02-28 |
| CA2456507C (en) | 2011-05-03 |
| KR20040052215A (ko) | 2004-06-22 |
| US7393841B2 (en) | 2008-07-01 |
| PT1421120E (pt) | 2007-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4851709B2 (ja) | 可溶性の高度に分岐したグルコースポリマー | |
| EP1873254B1 (en) | Branched starch, process for production thereof, and use thereof | |
| Akakuru et al. | The chemistry of chitin and chitosan justifying their nanomedical utilities | |
| JPH0326701A (ja) | 血漿増量剤としてのヒドロキシエチルでんぷんとその製造方法 | |
| JP2015231374A (ja) | アミノ糖含有グルカン、その製造法および利用 | |
| PL209763B1 (pl) | Nadrozgałęziona amylopektyna i jej nadrozgałęzione pochodne | |
| JP3150266B2 (ja) | 環状構造を有するグルカンおよびその製造方法 | |
| US20070202577A1 (en) | Method For The Production Of Hyperbranched Polysaccharide Fractions | |
| Krithika et al. | Modifiction of starch: A review of various techniques | |
| SK36994A3 (en) | Method of producing starch decomposition products with a narrow molecular-weight distribution | |
| US7550446B2 (en) | Highly branched, unsubstituted or low-substituted starch products, dialysis solution and plasma expander containing the same, and the use thereof | |
| EP2636749B1 (en) | Non-reducing end-modified glucan, method for producing same, and use thereof | |
| WO2024032575A1 (zh) | 一种含双抗凝血酶结合序列的肝素十二糖及其制备方法与应用 | |
| Dumitriu et al. | Hydrogels as support for drug delivery systems | |
| Boldrini | Starch-based materials for drug delivery in the gastrointestinal tract-A review | |
| JP2000060590A (ja) | シクロデキストリンの生成方法 | |
| Abbasi et al. | Introduction to tailor-made biopolymers in drug delivery applications | |
| JP2002034587A (ja) | 可溶性分岐α−グルカンの製造方法、可溶性分岐α−グルカンおよびα−グルカンの老化抑制処理剤 | |
| FR3104945A3 (fr) | Hydrogel à base d’un dérivé hydroxyphényle réticulé d’acide hyaluronique | |
| Mahanta et al. | Sustainable Polymers and Applications | |
| Zhong et al. | Bottom‐Up Synthesized Glucan Materials: Opportunities from Applied Biocatalysis | |
| MXPA06009716A (en) | Method for the production of hyperbranched polysaccharide fractions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130806 |