PL175997B1

PL175997B1 - Preparat farmaceutyczny do leczenia otyłości

Info

Publication number: PL175997B1
Application number: PL94304557A
Authority: PL
Inventors: Klaus-Dieter Bremer; Pavel Sawlewicz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1993-08-05
Filing date: 1994-08-04
Publication date: 1999-03-31
Also published as: HU9402249D0; DK0638317T3; EP0638317A1; BR9403170A; KR950005319A; RU2141844C1; AU6883994A; NO942900D0; IL110510A; HU222346B1; NO942900L; CN1076196C; PL304557A1; CZ182594A3; SA94150156B1; NO313490B1; PT638317E; IL110510A0; RU94028653A; TW381025B

Abstract

1 . Preparat farmaceutyczny do leczenia otylosci, do równoczesnego, rozdzielnego lub etapowego stosowania, zawierajacy substancje czynna oraz znane nosniki farmaceutyczne, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera inhibitor glukozydazy i/lub amylazy i inhibitor lipazy, przy czym stosunek wagowy inhibitora glukozydazy i/lub amylazy do inhibitora lipazy wynosi od 0,003:20 do 20:0,15. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny.

Wynalazek dotyczy preparatów farmaceutycznych, którejako substancję czynną zawierają inhibitor glukozydazy i/lub amylazy i inhibitor lipazy oraz znane nośniki farmaceutyczne. Stwierdzono, że preparaty takie można stosować do leczenia otyłości.

Preparat wedłUg wynalazku, zawierający substancję czynną oraz znane nośniki farmaceutyczne, jako substancję czynną zawiera inhibitor glukozydazy i/lub amylazy oraz inhibitor lipazy, przy czym stosunek wagowy inhibitora glukozydazy i/lub amylazy do inhibitora lipazy wynosi od 0,003:20 do 20:0,15. Ponadto można wytwarzać preparaty farmaceutyczne zawierające inhibitor glukozydazy i/lub amylazy do kombinowanego stosowania z inhibitorem lipazy w leczeniu otyłości.

Jako przykład stosowanego zgodnie z wynalazkiem inhibitora glukozydazy i/lub amylazy wymienia się akarbozę, czyli 0-4,6-dideoksy-4-{[1S-(1a,4a,3|3,6a)]-4,5,6-trihydroksy-3-(hydroksymetylo-2-cykloheksen-1 -ylo)amino} -c--E>-glukopiranozyl o-( 1 -4)-O-aD-glukopirazonylo-( 1 -4--D-glukoęę.

Ponadto można stosować: adypozynę, tj.

w którym m oznacza wartość od 0 do 8, n oznacza wartość od 1 do 8, a m + n oznacza wartość od 1 do 8,

Voglibose (AO-128),

Miglitol (Bay-m-1099), Emiglitate (Bay-o-1248), tj.2(S),3(R),4-S),5(S)--etrahhdro0sy-N-[2-hyyroksy-l(hydroksynuetylo)-<2tylo]^5-(hyclr<ok.ss/mK^it.yl<^i)^1(S)-cykloheksrmina, tj. 2 ^--ΜεοΟ^ - l3-l2S-hhdro0sydty-ol-minol-D-g-ucii tol, tj. 1,5-dideoksy-l ,5-[2-(4-etoksykarbonylofenoksy)etyloimino]lDlglucitol,

175 997

MDL-25637, tj. 2,6-dkleok5y-2,6-imino-7-(f3-D-glukopirar)oz.ylo)-Dglicero-L-guloheptitol,

Crmiglibose (MDL-73945), tj. 1 ,5-diilrok)0'y-,5-(6-dg^,okzoy--O-met.ylo-Cj--D-g-gkopirrooz-6-yloimioo)-D-glkcitpl,

Teodrmrstrte, tj.

Asp —Thr —Thr —VaJ — Ser —Olu —Pro —Ab — Pro — So —Cyt — Yel —Thr —Leo — Tyr —Ob —Ser —Trp — Arg —Tyr—

40

Ser —Oln —Ab —Ακρ — λλπ —Oły —Cys —Ab —Olu —Thr — VaJ —Thr — Vol — Lyi — Val —VeJ —Tyr —Głu —Asp —Asp—

60

Thr —Olu —Gly —Leu —Cys —Tyr —Ala —Vol —Ab —Pro —-Gły —Ob —Dc —Thr —Thr — YaJ —Oly —Asp —Gly —Tyr—

De —Oly —Ser —His —Gly —His —Ab —Arg —Tyr —Leu —Ab —Arg —Cy® —Leu,

AI-3688, tj.

Pro —Ab I	—Ptt>	—Asp—Ser —Asp—Ab —Val —Thr i 1	—Vd —Val I
1 Sar	V*1 J	—Cys —Cys —Oły —A« —Arg	1 Val \|
Oły J	Olu i	Vnl 1	Oln 1
1 Thr 1	1 Ser 1	1 ASp	ł Tn 1
Ala	Phe I	Thr I	Olu
	1 Oln	1 — Ser — Trp — Arg — Tyr,

Trestrtio, tj.

trestrtio A

trestrtio B

1Ί5 99Ί

Pradimicin-Q, tj. kwas 1,5,9,11,14-pentiŁhydroksy-3-mety1o8,13-diokso-5,6,8,13-tetrahydrobenzo[a]naftaceno-2-karbo-ksylowy.

Salbostatin, tj. j ,2-2ideoksy-2-22(S),3(S),4(R)-trihydroksy-5-(hydroksymetylo)-5cyklohekseno-1 (S4-yloamino]-L-glukopyranaza.

Jako przykłady inhibitorów lipazy wymienia się tetrahydrolipstatynę (lakton kwasu (2S, 3S,5S)-5-{(S4-2-formamido-4-metylo-waleryloksy]-2-heksylo-3-hydroksy-heksadekanowego),

Ponadto można stosować:

Lipstatynę,

FL-386,

WAY-121898,

BAY-N-3176,

Walilakton,

Esterastyna,

Ebelaktone A,

Ebelaktone B,

RHC 80267, tj. 1 aUton kwasu 1,15 12S,3S,5S,7Z,10Z))5-i(S)42-formaIMdo-4-melylowaleryloksy]-2-heksylo-3-hydroksy-7,10-heksadekadienowego, tj. 1 -(lranr-n-i4obutylo^cyclyCekyyl^o)lO)-fenyloslOfunyloksy)etae0n, tj. estes 4-fenok-yfenylowy kwasu4- rnetyltmiiperydy.ny-1-karbob-ylowego, tj.N'-|3-chlory-4-(tnfluorymotylo)fenylo]-N’-|3-(trifiuoromotylo)fekylo]moczkik, tj. esser kwasu N-formylo-L-vaSino--S))--[[(2S,3S)-3-heysylo-4-okso2-yys4takyly]m4tyly]hekfylywegy, tj. OakSon kwawu (Us,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-acatamido-y-karbamoiloprypiynylyyfy]-2-h4ksyly-3-hydryysy-7,10-heyfadekadi4nyw4gy, tj. (3S,4S)-4-[1S,5R,7 S .8R,9R,E)-8-hydrok.sy-1,3,5,7,9-pentametylo6-yysy-3-undec4nyly]-3-metyly-2-yyfetakyn, tj. (3S,4S))3-erylo-4-ilS,5R,7S,8R,9R,E)48-hydrokry-l,3,5,7,9-pentametyly-6-yksy-3-undec4nyly]-2-ykfetanyn.

tj. 1,6-di[0-(karbamoilo-cyklbUeksayynoyyhymu-heksay.

Juko inhibitory lipazy można toż stosować powstające podczas formontacyjnogo wytwarzania inhibitorów lipazy, takie jak lipstatynu lub estera^y-a, biomasy lub placki fermentacyjne. To ostatnie są opisane np. w ouropojskim opisie patentowym EP-A129748 i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 189 438.

Wiadomo, że inhibitory gluyyzydszy i/lub amyluzy, takie jak akarboza, spowalniają trawienie węglowodanów.

Wiadomo pynanjy. że inhibitory lipuzy, tukio juk jejrahynrylipfjajyna (Orli^at), powodują częściowe hamowanie lipazy w jelicie.

W przypadku terapii pojedynczej inhibitory lipuzy prowadzą jodt-ak na ogół nawet w połączokiu z dietą redukującą tylko do miernego spadku wagi, a inhibitory glukozyduzy i/lub umyluzy praktycznie nie powodują w ogóle spadku wagi.

Nieoczekiwanie fjwi4rdzyky. że kombinowane stosowanio inhibitora glukozyduzy i/lub amyluzy i inhibitora lipuzy prowadzi do znacznie wyższego spadku wagi niż w przypadku terapii pojedynczej. Pyjwiernzyny to w następującym teście.

Test prowadzi się w Dwóch okresach doświadczalnych na Dwóch badanych osobnikach (A i B). W 7-dniowej próbie wstępnej, w czasie której osobnikom badanym nie podaje się loku, ustala się średnio dzienne ilości kalorii nu 2560 względnie 1850 Kcal Dla A względnie B. W czusio następnego 14-dlnyw4gy testu głównego osobnikom badanym podaje się przy każdym posiłku 120 mg Orlistatu i 100 mg akurbozy. Nie stosuje się przy tym żadnej specjalnej diety, a czynności fizyczne reDukujo do minimum. Tak jak w próbie wstępnej i tu ustala się średnie dzionno ilości kulorii na 2185 względnie 2050 Kcul Dla A względnie B. W następującej tabeli podaje się spadek wagi obydwu badanych osobników.

175 997

Tabela

Dzień próby	Waga ciała (kg)	Dzień próby	Waga ciała (kg)
A	B	A	B
1	74,3	88,7	9	73,3	87,7
2	74,1	88,5	10	73,1	87,4
3	74,6	89,1	11	72,8	87,2
4	73,9	88,0	12	72,4	87,5
5	73,5	88,4	13	72,4	87,2
6	73,3	88,2	14	72,2	86,4
7	73,0	87,7	15	71,9	86,1
8	73,6	87,8	Spadek wagi	2,4	2,6

W porównaniu z powyższym spadek wagi pacjentów w przypadku pojedynczej terapii Orlistatem (3x120 mg dziennie) w kontrolowanym przez placebo 12-tygodniowym doświadczeniu wynosi średnio 1,8 kg (to jest 0,3 kg w ciągu 14 dni) (int. J. Obesity 1992; 16 (Suppl.l): 16, Abstr. 063).

Zgodnie z wynalazkiem można stosować inhibitor glukozydazy i/lub amylazy w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawierają również inhibitor lipazy, albo też w postaci preparatów zawierających kombinacje ad hoc z inhibitorem lipazy, przy czym korzystnie stosuje się akarbozę i Orlistat.

Według wynalazku preparat farmaceutyczny do równoczesnego, rozdzielnego lub etapowego stosowania, zawierający substancję czynną oraz znane nośniki farmaceutyczne, jako substancję czynną zawiera inhibitor glukozydazy i/lub amylazy i inhibitor lipazy, przy czym stosunek wagowy inhibitora glukozydazy i/lub amylazy do inhibitora lipazy wynosi od 0,003:20 do 20:0,15.

Korzystnie jako inhibitor glukozydazy i/lub amylazy preparat ten zawiera akarbozę, a jako inhibitor lipazy zawiera tetrahydrolipstatynę.

Do leczenia otyłości substancje czynne podaje się doustnie.

Stosowane dawki dzienne wynoszą około 0,003-20 mg, korzystnie 0,015-10 mg inhibitora glukozydazy i/lub amylazy i około 0,15-20 mg, korzystnie 0,5-10 mg inhibitora lipazy na kg wagi ciała.

Preparaty według wynalazku do podawania doustnego mogą występować w postaci tabletek, kapsułek, roztworów lub emulsji.

Stałe postacie do aplikowania, takie jak tabletki i kapsułki, zawierają na dawkę jednostkową korzystnie około 0,2-100 mg inhibitorów glukozydazy i/lub amylazy oraz 10-200 mg inhibitora lipazy.

Oprócz leczenia otyłości preparaty względnie kombinacje substancji czynnych według wynalazku można stosować też do leczenia i zapobiegania w przypadku schorzeń, które często występują w połączeniu z nadwagą, takich jak cukrzyca, nadciśnienie, hiperlipidemia i zespół oporności wobec insuliny.

W przypadku tych wszystkich wskazań substancje czynne można podawać w wyżej opisanym zakresie dawkowania, przy czym indywidualną dawkę można określać w zależności od leczonego schorzenia oraz od wieku i stanu pacjenta i w ramach lekarskiej wiedzy.

Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek.

175 997

Przykład. W znany sposób wytwarza się preparaty o następującym składzie:

A. Miękkie kapsułki żelatynowe.	Ilość na kapsułkę
Orlistat Średniołancuchowy trigliceryd Akarboza B. Twarde kapsułki żelatynowe Akarboza Orlistat Cukier mlekowy krystaliczny Celuloza mikrokrystaliczna	60 mg 450 ,1 55 mg 22,0 mg 30,0 mg 37,0 mg 22,5 mg

Poliwinylopolipirolidon 8,5 mm

Sodowa pochodna karboksymetyloskrobi 8,5 mg

Talk Stearynian magnezu	4.5 mg 1.5 mg
Ciężar wypełnienia kapsułki	135,Omg
C. Tabletka Akarboza Orlistat Cukier mlekowy bezwodny Celuloza mikrokrystaliczna Poliwinylopolipirolidon Karboksymetyloceluloza Stearynian magnezu	22,0 mg 30,0 mg 118,0 mg 30,0 mg 18,0 mg 18,0 mg 112 mg

Ciężar tabletki 225,0 mm

D. Tabletka o kontrolowanym wydzielaniu substancji czynnej i przedłużonym okresie przebywania w żołądku

Akarboza Orlistat Cukier mlekowy sproszkowany Hydroksypropylometyloceluloza Poliwinylopolipirolidon Talk Stearynian magnezu Kwas krzemowy koloidalny Ciężar jądra tabletki Hydroksypropylometyloceluloza Talk Dwutlenek tytanu	55,0 mg 60,0 mg 77,0 mg 55,5 mg 7,5 mg 8,0 mg l,0mg RO mg 225,0 mg 2,5mg 1,22 mg 1,22 mg
Ciężar powłoki	5,Omg
E. Proszek zdolny do rekonstytucji Akarboza Orlistat Etylowanilina Aspartam	180,0 mg 180,0 mg 18,0 mg 30,0 mg

Suszone rozpyłowo sproszkowane chude mleko 4.740,0 mg 5.000,0 mg

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Preparat farmaceutyczny do leczenia otyłości, do równoczesnego, rozdzielnego lub etapowego stosowania, zawierający substancję czynną oraz znane nośniki farmaceutyczne, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera inhibitor glukozydazy i/lub amylazy i inhibitor lipazy, przy czym stosunek wagowy inhibitora glukozydazy i/lub amylazy do inhibitora lipazy wynosi od 0,003:20 do 20:0,15.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako inhibitor glukozydazy i/lub amylazy zawiera akarbozę.
3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako inhibitor lipazy zawiera tetrahydrolipstatynę.