CN102805744A - 一种治疗或预防肥胖症以及代谢综合症的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗或预防肥胖症及代谢综合症的药物组合物,属于医药领域。该药物组合物以奥利司他和米格列醇为药物活性成分,药物组合物中奥利司他和米格列醇的重量比优选为1∶0.1~100,进一步优选为1∶0.5~10。本发明可制备成常规的药物剂型,优选为固体剂型。本发明用于肥胖症及代谢综合症治疗或预防时,具有显著的协同作用,可降低心血管疾病风险,具有广阔的医学应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,涉及一种治疗或预防肥胖症的药物组合物,具体涉及一种以米格列醇和奥利司他为药物活性成分的药物组合物及其用于治疗或预防肥胖症以及代谢综合症的医药用途。
背景技术
随着经济的发展,物质生活条件的改善和饮食结构的不尽合理,肥胖病在发达国家及经济迅速发展的发展中国家像瘟疫一样蔓延开来,发病率逐年攀升,且出现年轻化态势。我国肥胖患者已超过7000万人(不包括儿童肥胖),占总人口的5.4%。在北京、上海等大城市,近三分之一的成人体重超重,成为肥胖症的高发区。而近十年来,儿童肥胖检出率平均每年增长9%左右,这意味着十年后我国肥胖儿童的数量将比现在增加一倍。世界卫生组织1997年正式确认肥胖是一种疾病,并向全世界宣布:″肥胖症将成为全球首要的健康问题。″肥胖除了造成心理负担、影响工作和生活外,还增加了与肥胖相关疾病的发生率(肥胖是许多严重疾病的主要危险因素:57%的非胰岛素依赖性(2型)糖尿病,36%的高血脂症,30%的胆囊疾病,17%的冠心病,17%的高血压,14%的骨关节炎,11%的乳腺、子宫、结直肠癌等等)。而减肥药物相对于减肥保健品来说,疗效更确切,治疗更明白。随着人们对生活质量要求的不断提高,减肥药的市场也会越来越大。
代谢综合症好发于现代文明社会,诊断为此综合征者约占中老年人口的20%-40%。我国北方居民的患病率高于南方,分别为23.3%和11.5%,城市居民高于农村居民,分别为23.5%和14.7%。随着年龄的增长,代谢综合症的患病率逐渐增加。世界卫生组织建议,腰臀比(WHR)>0.90的男性和>0.85的女性,或腰围:男>85cm,女>80cm(亚洲人群)被定义为向心性肥胖,向心性肥胖是诊断代谢综合征的必要条件。II型糖尿病是心血管疾病的主要危险因素,与非糖尿病人群相比较,男性II型糖尿病患者心血管疾病危险性高2倍,女性高2-4倍,可以说,糖尿病=心血管疾病。代谢综合征的防治措施是以针对改善胰岛素抵抗为基础的全面防治心血管危险因素的综合防治。首先以饮食控制及运动疗法作为长期干预的基础措施,降低血糖,纠正血脂紊乱。就代谢综合征这个疾病来说,更强调的是预防。
四氢尼泊司他汀(Tetrahydrolipstatin)(“THL”)是胰脂肪酶的抑制剂,并已知其通用名为奥利司他。奥利司他通过抑制脂肪从胃肠道的吸收(并因此防止身体在多种过程中,包括胆固醇的生物合成中利用未吸收的脂肪和减轻体重)来起效。奥利司他在美国专利No.4598089中描述了THL用作药物,尤其是作为抗肥胖剂的用途,以及含有THL作为活性成分的药物组合物。在美国专利No.4983746中描述了奥利司他的制备方法。在WO99/33450中描述了含有奥利司他和西布曲明的药物组合物。
米格列醇(Miglitol)是德国拜尔制药公司20世纪80年代初研究开发的一种新型降糖药,是一种新的小肠α-葡萄糖苷酶抑制剂。米格列醇的结构与葡萄糖相似,能够可逆地竞争性抑制假单糖α-葡糖苷酶,对小肠绒毛刷缘的α-糖苷酶如蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶、海藻糖酶、乳糖酶都有抑制作用,是蔗糖酶的高效抑制剂,且不抑制α-淀粉酶的活性。由于作用机制为可逆竞争性抑制,因而该化合物并不完全抑制葡萄糖的吸收,而是延缓了葡萄糖的吸收过程,使消化道各区域对葡萄糖的吸收更平均,从而平缓了餐后碳水化合物消化吸收所产生的尖锐血糖峰值。胃肠道症状是米格列醇最常见的不良反应。主要表现为腹痛,泻泄,胃胀气。其中腹痛和腹泄的发生率会随着持续给药而有所减轻。
肥胖症给人类带来的危害是多方面的,不仅影响生活质量,对健康也是一项巨大的威胁,会引发多种心血管等诸多并发症。糖尿病即是肥胖症的一种最常见的并发症。北京焦东海中医减肥研究院的专家指出,肥胖开始时患者的空腹血糖一般正常,有时进食3-4小时后患者会出现低血糖反应,这是机体迟发性胰岛素分泌所造成的。随着肥胖病史的延长,患者逐渐出现糖耐量下降、餐后血糖升高、空腹血糖升高等表现,最终导致糖尿病的发生。这类糖尿病患者的胰岛素水平与正常人相当,并发糖尿病的主要原因是1)肥胖症患者体内的胰岛素受体数量减少,以及胰岛素敏感型下降是导致并发糖尿病的主要因素。2)肥胖者体重增加、体表面积增大、胰岛细胞负担过重、胰岛素分泌相对不足也可以引起血糖水平升高。可见,糖尿病和肥胖症之间存在着非常密切的关系。
肥胖、II型糖尿病、糖耐量异常、高血压、高甘油三脂血症等临床疾病的聚集并非偶然。1988年美国著名内分泌专家Reaven发现胰岛素抵抗,并胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量异常、高甘油三脂血症和高血压统称为“X综合征”。现在医学界一般说的代谢综合征,就是指Reaven综合征,就是代谢综合症。
肥胖患者很容易并发糖尿病,而目前市场上没有专门用于治疗肥胖并预防出现糖尿病并发症的药物,况且单服奥利司他会带来一定的诸如脂肪泻或脂溶性维生素缺乏的副作用,美国食品药品监督管理局(FDA))于2010年5月警告奥利司他存在可能引起严重肝损害的风险。
发明内容
为了解决上述问题,通过大量试验筛选,本发明人创造性的将奥利司他与米格列醇联合用药或制备成药物组合物形式,用于治疗或预防肥胖症或代谢综合症的患者。
本发明的药物组合物不仅药物组分明确,药物的不良反应显著降低,更令本领域技术人员意想不到的是,奥利司他与米格列醇的联合应用表现出了惊人的协同作用。
奥利司他与米格列醇联合用药或者制备成药物组合物形式用于肥胖症的治疗或预防时,具有下述治疗优势:
1)在常规减肥药奥利司他的基础上加用米格列醇,可以使餐后的血糖浓度更加平稳且相对用药前显著降低,从而降低了胰岛细胞的压力,减缓或者预防了肥胖症患者出现糖尿病并发症的几率。
2)两种药物在人体或动物体内的药物作用机制互补,不仅显著降低了药物的用量,而且使减肥效果更好,更进一步降低了肥胖症患者的血糖水平。两种药物在减肥和血糖水平控制上体现了显著的协同作用。
3)两种药物的联合使用,使药物组合物中奥利司他的用量大大降低,从而降低了奥利司他对机体的肝损害的风险几率。
4)两种药物制备成合适的药物组合物形式,减少了患者的用药次数,更进一步减轻了两种药物单独服用所带来的不良反应,且两种药物制备成药物组合物降低了肥胖症患者的治疗费用,从而显著提高了患者的依从性。
5)本发明创造性的将糖尿病治疗药物米格列醇与常规减肥药奥利司他联合应用,不仅对肥胖症的治疗和预防体现了显著优势,更对血脂、血糖等指标有效控制,对代谢综合症也起到了积极地治疗和预防效果。
本发明的药物组合物由奥利司他与米格列醇以及药用辅料组成,由于两种药物的药物作用机制互补,奥利司他和米格列醇的任意配比均能对肥胖症以及代谢综合症的治疗和预防体现出协同作用。本发明人在此基础上,通过众多的制剂试验和药理试验筛选得到了协同作用更为显著的组合物配比,据此,本发明所公开的药物组合物中奥利司他与米格列醇的重量比为优选为1∶0.1~100,更进一步优选的重量比是1∶0.5~10。该组合物的药物制剂的剂型,包括普通片、分散片、缓释片、胶囊、颗粒剂等固体制剂,可以按照本领域公知的一般制剂方法制备。本发明制得的药物制剂中,每一制剂单位中含有奥利司他的有效量为30mg~150mg,进一步优选为30mg~60mg;含有米格列醇的有效量为75mg~300mg,进一步优选为150mg~300mg。
本发明还公开了以奥利司他和米格列醇为药物活性成份的药物组合物在制备治疗/预防肥胖症或代谢综合症药物的用途。本发明药物组合物用于肥胖症的预防或治疗或者代谢综合症的预防和治疗时,优选为口服给药,可使用本发明公开的药物剂型及其他合适剂型,优选为片剂。用于肥胖症治疗时,药物组合物中奥利司他的给药量为0.1mg/kg·d~2.5mg/kg·d,优选为0.5mg/kg·d~1mg/kg·d;米格列醇的给药量为0.25mg/kg·d~10mg/kg·d,优选为1.5mg/kg·d~5mg/kg·d。
本发明从多种药物中筛选出和奥利司他联合应用后具有协同作用的米格列醇,通过本发明的药效学研究,在实验中意外地发现,奥利司他与米格列醇的联合使用在降低血清总胆固醇、血清甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇方面不仅存在着明显的协同性作用,而且与奥利司他和普伐他汀的联合使用相比较,降脂效果更为明显,在升高高密度脂蛋白胆固醇方面,也有着比较明显的优势。
通过药理方面的研究工作表明,与单独应用有效量的奥利司他或米格列醇相比,当用本发明的组合物时,尤其是采用优选的配比时,具有令人吃惊的更好效果,同时毒性没有增加,在达到相同降脂效果的情况下,两类药物伍使用大大降低了每种药物的使用剂量,这就显著降低了奥利司他的不良反应和米格列醇的用药风险。
具体实施方式
实施例1复方片剂的制备
制备工艺:称取处方量的奥利司他、米格列醇、淀粉、微晶纤维素混合均匀。另将适量的15%淀粉浆加入于混合粉末中,混合均匀,制软材,通过18目尼龙筛制成湿粒,60℃左右干燥,干粒水分应控制在1.5%以下。20目筛整粒,再与硬脂酸镁混匀,压片,即得。
实施例2复方片剂的制备
制备工艺:除辅料不同外,制备方法同实施例1。
实施例3
制备工艺:奥利司他过100目筛,羟丙基纤维素-4M、微晶纤维素过80目筛,称取处方量的奥利司他和羟丙基纤维素-4M、微晶纤维素混合均匀,加入8%PVP无水乙醇溶液适量制粒,60℃干燥,16目筛整干颗粒,干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
制备工艺:米格列醇过100目筛,羧甲基纤维素钠、乳糖过80目筛,称取处方量的米格列醇和羧甲基纤维素钠、乳糖混合均匀,加入6%PVP的95%乙醇溶液适量制粒,60℃干燥,16目筛整干颗粒,干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
c、将上述a,b两种组分采用双层压片机冲压即得双层片。
实施例5复方分散片的制备
制备工艺:按处方量称取奥利司他、米格列醇,以微晶纤维素为填充剂,交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂,5%PVP 60%乙醇溶液为黏合剂,微粉硅胶为助流剂,用流化床一步制粒,然后压片,即得。
实施例6复方片剂的制备
制备工艺:按片剂的常规工艺制备即得。
实施例7复方片剂的制备
制备工艺:按片剂的常规工艺制备即得。
实施例8复方颗粒剂的制备
制备工艺:称取处方量的奥利司他、米格列醇、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80%乙醇加入于混合粉末中,混合均匀,制软材,通过18目尼龙筛制成湿粒,60℃左右干燥,20目筛整粒,分装,即得。
实施例9复方分散片的制备
制备工艺:按处方量称取奥利司他、米格列醇,以微晶纤维素为填充剂,交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂,5%PVP 60%乙醇溶液为黏合剂,微粉硅胶为助流剂,用流化床一步制粒,然后压片,即得。
实施例10复方对肥胖并高血脂症小鼠的影响
1.动物模型的制备
4周龄KM小鼠,雌雄各半,鲁南制药实验动物中心提供,喂以高脂饲料(高脂饲料的配方为酪蛋白1kg,L-半胱氨酸15g,麦芽糊精0.75kg,蔗糖0.35kg,纤维素0.25kg,大豆油0.15kg,猪油1.25kg)。饲养10周后,淘汰体重小于60g的小鼠,然后分组给药。
2.分组与给药
将造模成功大鼠按照体重随机分为如下各组:
模型组:相同体积的生理盐水
奥利司他组:12mg/(kg.d)
米格列醇组:7.5mg/(kg.d)米格列醇
奥+普组:18mg/(kg.d)奥利司他+3.0mg/(kg.d)普伐他汀
复方低剂量组:0.7mg/(kg.d)奥利司他+1.75mg/(kg.d)米格列醇
复方中剂量组:3.5mg/(kg.d)奥利司他+10.5mg/(kg.d)米格列醇
复方高剂量组:17.5mg/(kg.d)奥利司他+61mg/(kg.d)米格列醇
每组8只,给药期间仍喂以高脂饲料,每天灌胃三次,分别在6:00、14:00、22:00灌胃,连续8周。
3.检测指标
3.1体重测定
从给药后第2周开始每隔2周称体重,结果显示,从第4周开始,复方中组和复方高组与模型组相比有显著性差异或极显著性差异;从第6周起,复方低组与模型组相比有显著性差异或极显著性差异,这些均表明复方各组有很好的减肥药效。另外,从第4周开始,复方各组与米格列醇组相比,逐渐表现出显著性差异或极显著性差异,在第8周时,复方各组与组相比具有显著性差异或极显著性差异,这些表明与米格列醇联合应用于减肥具有很好的协同作用。另外,在第8周时,复方中组和高组与奥+普组相比具有显著性差异,这说明米格列醇复方减肥效果显著优于奥利司他与普伐他汀的联合应用。实验结果详见表1。
表1复方各组对小鼠体重的影响(单位:g)
*与模型组比较,P<0.05;**与模型组比较,P<0.01;
#与组比较,P<0.05;##与组比较,P<0.01;
&与米格列醇组比较,P<0.05;&&与米格列醇组比较,P<0.01;
3.2血脂测定
给药结束后,检测血清总胆固醇(TC),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),甘油三酯(TG)。结果显示,总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平与模型组相比有极显著性差异,与奥利司他组或米格列醇组相比也具有显著性差异或极显著性差异,这说明与米格列醇联合应用于降低血脂具有很好的协同作用。另外,无论是TC、TG,还是LDL-C的水平,复方中组和高组与奥+普组相比具有显著性差异,这说明米格列醇复方降低血脂效果显著优于奥利司他与普伐他汀的联合应用。实验结果详见表2。
表2复方各组对小鼠血液中脂质的影响(mmo1/L)
*与模型组比较,P<0.05;**与模型组比较,P<0.01;
#与组比较,P<0.05;##与组比较,P<0.01;
&与米格列醇组比较,P<0.05;&&与米格列醇组比较,P<0.01
实施例12奥利司他米格列醇复方对代谢综合征大鼠模型的影响
1.模型的制备
大鼠代谢综合征模型制备参考《中国药科大学学报》2006,37(I):67-7《应激加高热量膳食致代谢综合征大鼠模型的建立》,苏长海,傅继华等。
雄性Wistar大鼠,体重180~220g,动物首先进行筛选,以首次给予足底电击和噪声刺激时动物表现迅速的逃避、尖叫、竖尾、喘息并不易适应为标准,选为本研究动物。动物单独笼养于刺激笼中。开始刺激前首先正常饲养一周,然后开始刺激,每日刺激2次,刺激强度:上、下午各2h,连续刺激约8周,同时给予高脂高糖和高蛋白饲料。造模结束后做糖耐量测定试验。口服糖耐量试验(OGTT):大鼠禁食12h后,以2.5g/kg剂量灌胃50%葡萄糖溶液,尾静脉取血检测2h的血糖值,淘汰血糖低于6.20mmol/L的大鼠,淘汰体重低于350g的大鼠,然后分组并给药。
2.分组与给药
将造模成功大鼠按照体重随机分为如下各组:
模型组:相同体积的生理盐水
奥利司他组:12mg/(kg.d)奥利司他
米格列醇组:7.5mg/(kg.d)米格列醇
复方高组:0.7mg/(kg.d)奥利司他+70mg/(kg.d)米格列醇
复方低组:17.5mg/(kg.d)奥利司他+1.75mg/(kg.d)米格列醇
每组10只,给药期间仍喂以高脂饲料,每天灌胃三次,分别在6:00、14:00、22:00灌胃,连续10周。
3.检测指标
3.1体重测定
在给药后第4周、7周、10周称体重,结果显示,从第7周开始,复方高组、复方低组与模型组相比有极显著性差异;这表明本发明复方有很好的抑制肥胖和减肥药效。另外,从第9周开始,复方高组与奥利司他组、米格列醇组相比,逐渐表现出显著性差异或极显著性差异,从第10周开始,复方低组与奥利司他组、米格列醇组相比,表现出显著性差异,这些表明奥利司他与米格列醇联合应用于减肥具有很好的协同作用。实验结果详见表3。
表3复方各组对大鼠体重的影响(单位:g)
*与模型组比较,P<0.05;**与模型组比较,P<0.01;
●与奥利司他组较,P<0.05;●●与奥利司他组比较,P<0.01;
3.2血压和心率的测定
给药结束后,用大鼠尾动脉无创血压仪测量大鼠的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、心率(HR)。每只大鼠测三次,取其平均值。结果表明,复方高组、复方低组的收缩压和舒张压都降低,其中收缩压与模型组相比有极显著性差异,这表明复方各组治疗代谢综合征大鼠模型均有很好的降压作用。另外,复方各组收缩压与奥利司他组、米格列醇组比较,有显著性差异或极显著性差异,这说明复方各组治疗代谢综合征大鼠模型均有很好的协同作用。实验结果详见表4。
表4复方各组对大鼠血压和心率的影响
*与模型组比较,P<0.05;**与模型组比较,P<0.01;
●与奥利司他组较,P<0.05;●●与奥利司他组比较,P<0.01;
3.3糖耐量测定
给药结束后,大鼠禁食不禁水8h,剪尾取血,用微量血糖仪测定空腹血糖。测完后,以25%的葡萄糖液灌胃(按体重确定葡萄糖的量,即2.5g/kg),2h后再次剪尾取血,用微量血糖仪测定餐后血糖。计算餐后血糖与空腹血糖的差值。结果表明,无论空腹血糖还是餐后血糖,复方高组、复方低组与模型组相比有极显著性差异,这表明复方各组治疗大鼠代谢综合征均有很好的降糖作用。另外,复方各组在血糖降低方面与奥利司他组、米格列醇组比较,有显著性差异或极显著性差异,这说明复方各组对于代谢综合征大鼠模型血糖的调节均有很好的协同作用。通过比较各组餐后血糖与空腹血糖的差值,可以看出,复方各组的糖耐量有显著性的增强,这表明奥利司他与米格列醇联合用药,用于增强代谢综合征大鼠的糖耐量方面具有很好的协同作用。实验结果详见表5。
表5复方各组对大鼠糖耐量的影响
*与模型组比较,P<0.05;**与模型组比较,P<0.01;
●与奥利司他组较,P<0.05;●●与奥利司他组比较,P<0.01;
3.4血脂的测定
给药结束后,检测血清总胆固醇(TC),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),甘油三酯(TG)。结果显示,复方各组的总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平与模型组相比有显著性差异或极显著性差异,这表明复方各组在治疗大鼠代谢综合征方面均有很好的降脂作用。复方高组与奥利司他组、米格列醇组相比也具有显著性差异,这说明高剂量的奥利司他与米格列醇联合用药,用于调节代谢综合征大鼠的血脂方面具有很好的协同作用。实验结果详见表6。
表6复方各组对大鼠血脂的影响
*与模型组比较,P<0.05;**与模型组比较,P<0.01;
●与奥利司他组较,P<0.05;●●与奥利司他组比较,P<0.01;
与米格列醇组比较,P<0.05。
Claims (10)
1.一种用于肥胖症或代谢综合症治疗的药物组合物,其特征在于药物组合物的活性成分为:
1)奥利司他;和
2)米格列醇。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于药物组合物中奥利司他和米格列醇的重量比为1∶0.1~100。
3.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于药物组合物中奥利司他和米格列醇的重量比为1∶0.5~10。
4.如权利要求1-3所述的药物组合物,其特征在于药物组合物为口服给药。
5.如权利要求1-3所述的药物组合物,其特征在于所述药物组合物为普通片、分散片、缓释片、胶囊或颗粒剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物,其特征在于每一制剂单位中含有奥利司他30mg~150mg,含有米格列醇75mg~300mg。
7.权利要求1所述药物组合物在制备治疗/预防代谢综合症药物中的用途。
8.权利要求1所述药物组合物在制备治疗/预防肥胖症药物中的用途。
9.如权利要求7或8所述的用途,其特征在于所述药物组合物中奥利司他的给药量0.1mg/kg·d~2.5mg/kg·d,米格列醇的给药量为0.25mg/kg·d~10mg/kg·d。
10.如权利要求9所述的用途,其特征在于奥利司他的给药量0.5mg/kg·d~1mg/kg·d,米格列醇的给药量为1.5mg/kg·d~5mg/kg·d。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20121205 |