HU222346B1 - Gyógyászati készítmény elhízás kezelésére - Google Patents

Abstract

A találmány szerinti potencírozott hatású, elhízás kezelésére alkalmasgyógyászati készítmény hatóanyagként valamely lipázgátlót ésglükozidázt és/vagy amilázt gátló valamely anyagot és szokásosgyógyászati hordozóanya- gokat tartalmaz, és elhízás ellenalkalmazható. ŕ

Description

Találmányunk hatóanyagként valamely lipázgátlót és a glükozidázt és/vagy amilázt gátló valamely anyagot, valamint szokásos gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó, elhízás kezelésére alkalmas potencírozott hatású gyógyászati készítményekre vonatkozik.

Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti készítmények elhízás kezelésére alkalmazhatók.

A találmányunk szerinti gyógyászati készítmény alkalmas valamely lipázgátló és a glükozidázt és/vagy amilázt gátló valamely anyag együttes felhasználására elhízásnak egyidejű, elválasztott vagy időben elkülönített kezelésére.

Találmányunk értelmében továbbá valamely lipázgátló és a glükozidázt és/vagy amilázt gátló valamely anyag együttes felhasználásával elhízás kezelésére szolgáló gyógyászati készítményeket állítunk elő.

A találmányunk szerinti felhasználható glükozidázés/vagy amilázgátlók példáiként az alábbi hatóanyagokat említjük meg: Acarbose, Adiposine, Voglibose (AO-128), Miglitol (Bay-m-1099), Emiglitate (Bay-o1248), MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q vagy Salbostatin.

Lipázgátlóként például Tetrahidrolipsztatin, Lipsztatin, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, Valilactone, Esterastin, Ebelactone A, Ebelactone B vagy RHC 80267 alkalmazható.

Lipázgátlóként továbbá a lipázgátlók (például Lipsztatin vagy Esterastin) fermentációs úton történő előállításánál keletkező biomassza vagy fermentációs lepény is alkalmazható (utóbbiakat például az EP-A 129748 számú európai közrebocsátási iratban és a 4 189 438 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették).

A glükozidáz- és/vagy amilázgátlókról (például Acarbose) ismert, hogy a szénhidrátok emésztését gátolják.

Ismeretes továbbá, hogy a lipázgátlók [például Orlistat (Tetrahidrolipsztatin)] a bélben a lipáz részleges gátlásához vezetnek.

A szabadalmi leírásban szereplő hatóanyagok kémiai neve a következő:

Acarbose = O-4,6-dideoxi-4-[[[ 1 S-( 1 α,4α,5 β,6α)]4,5,6-trihidroxi-3-(hidroxi-metil)-2-ciklohexén-l-il]-amino]-a-D-glükopiranozil-( 1 ->4)-O-a-D-glükopiranozil(l->4)-D-glükóz;

Voglibose= 2(S),3(R),4(S),5(S)-tetrahidroxi-N-[2hidroxi-1 -(hidroxi-metil)-etil]-5-(hidroxi-metil)-1 (S)-ciklohexil-amin;

Miglitol = 1,5-dideoxi-1,5 - [(2-hidroxi-etil)-imino]-D-glucit;

Emiglitate= l,5-dideoxi-l,5-[2-(4-etoxi-karbonil-fenoxi)-etil-imino]-D-glucit;

MDL-25637 = 2,6-dideoxi-2,6-imino-7-(p-D-glükopiranozil)-D-glicero-L-guloheptit;

Camiglibose= 1,5-dideoxi-l ,5-(6-deoxi-1 -O-metil-aD-glükopiranoz-6-il-imino)-D-glucit;

Pradimicin Q= l,5,9,ll,14-pentahidroxi-3-metil-8,13dioxo-5,6,8,13-tetrahidrobenzo[a]naftacén-2-karbonsav;

Salbostatin= l,2-dideoxi-2-[2(S),3(S),4(R)-trihidroxi-5-(hidroxi-metil)-5-ciklohexén1 (S)-il-amino]-L-glükopiranóz;

Orlistat (T etrahidrolipsztatin) = (2S,3S,5S)-5-[(S)-2formamido-4-metil-valeril-oxi]-2-hexil-3-hidroxi-hexadekán-1,3-sav-lakton;

Lipsztatin= (2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeril-oxi]-2-hexil-3-hidroxi-7,10-hexadekadién-1,3-sav-lakton;

FL-386= l-(transz-4-izobutil-ciklohexil)-2-(fenil-szulfonil-oxi)-etanon;

WAY -121898= 4-metil-piperidin-1 -karbonsav-4-(fenoxi-fenil)-észter;

BAY-N-3176= N-[3-klór-4-(trifluor-metil)-fenil]-N'[3-(trifluor-metil)-fenil]-karbamid;

Valilactone= N-formil-L-valin-(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-hexil-észter;

Esterastin= (2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-acetamido-3-karbamoil-propionil-oxi]-2-hexil-3-hidroxi-7,10-hexadekadién-savlakton;

Ebelactone A= (3S,4S)-4-[(lS,5R,7S,8R,9R,E)-8-hidroxi-1,3,5,7,9-pentametil-6-oxo-3-undecenil]-3-metil-2-oxetanon;

Ebelactone B=(3R, 4S)-3-etil-4-[(lS, 5R,7S,8R, 9R,E)8-hidroxi-l,3,5,7,9-pentametil-6-oxo3-undecenil]-2-oxetanon;

RHC 80267= l,6-di[O-(karbamoil)-ciklohexanonoxim]-hexán.

A fenti anyagokkal külön-külön végzett kezelés során azonban a lipázgátlók - még csökkentett étrenddel történő kombinált alkalmazás esetén is - csupán mérsékelt súlycsökkenést eredményeznek, míg a glükozidázés/vagy amilázgátlók súlycsökkenést gyakorlatilag nem idéznek elő.

Meglepő módon azt találtuk, hogy valamely glükozidáz- és/vagy amilázgátló és valamely lipázgátló kombinált alkalmazása a fenti komponensek különkülön történő beadásánál lényegesen nagyobb súlycsökkenést eredményez. Ezt az alábbi teszttel igazoljuk.

A tesztet két kísérleti időszakban két kísérleti egyénen (A és B) végezzük el. Egy hétnapos előkísérlet során a kísérleti egyének gyógyszeres kezelésben nem részesülnek; a közepes napi kalóriamennyiség az A és B egyén esetében 2560, illetve 1850 Kcal. Az ezt követő 14 napos főkísérlet során a kísérleti egyének minden étkezésnél 120 mg Orlistatot és 100 mg Acarboset kapnak. A kísérlet során speciális étrendet nem tartunk be, és a fizikai aktivitást a minimumra csökkentjük. Az előkísérlethez hasonlóan a közepes napi kalóriamennyiség az A és B egyén számára a főkísérlet során 2185, illetve 2050 Kcal. A két kísérleti egyén súlyveszteségét az alábbi táblázatban tüntetjük fel.

HU 222 346 Bl

Táblázat

Kísérlet napja	Testtömeg/kg
A	B
1.	74,3	88,7
2.	74,1	88,5
3.	74,6	89,1
4.	73,9	88,0
5.	73,5	88,4
6.	73,3	88,2
7.	73,0	87,7
8.	73,6	87,8
9.	73,3	87,7
10.	73,1	87,4
11.	72,8	87,2
12.	72,4	87,5
13.	72,4	87,2
14.	72,2	86,4
15.	71,9	86,1
Testtömegveszteség	2,4	2,6

Ezzel összehasonlítva a csak Orlistattal (3 χ 120 mg/nap) kezelt kísérleti egyének közepes súlyvesztesége placebo-ellenőrzött 12 hetes kísérlet során 1,8 kg (azaz 0,3 kg/14 nap) [Int. J. Obesity (1992); 16 (Suppl. 1.); 16, Abstr. 063],

Találmányunk értelmében a glükozidáz- és/vagy amilázgátlót a lipázgátlót is tartalmazó gyógyászati készítmény formájában alkalmazhatjuk, vagy lipázgátlót tartalmazó készítménnyel együtt ad hoc kombináció formájában használhatjuk.

Előnyösen alkalmazhatunk Acarboset és Orlistatot.

Az elhízás kezelése során a hatóanyagokat orálisan adagoljuk.

Az 1 kg testtömegre vonatkoztatott napi dózis általában kb. 0,003 mg-kb. 20 mg, előnyösen 0,015-10 mg glükozidáz- és/vagy amilázgátló, és kb. 0,15 mg-kb. 20 mg, előnyösen 0,5-10 mg lipázgátló.

A találmányunk szerinti orális adagolásra szolgáló készítmények például tabletták, kapszulák, oldatok vagy emulziók lehetnek.

A szilárd adagolási fonnák (például tabletták vagy kapszulák) adagolási egységenként célszerűen kb. 0,2 mg-kb. 100 mg glükozidáz- és/vagy amilázgátlót, és 10-200 mg lipázgátlót tartalmazhatnak.

A találmányunk szerinti készítményeket, illetve hatóanyag-kombinációkat elhízás kezelésén kívül a túlsúllyal gyakran együtt járó betegségek (például diabetes, magas vérnyomás, hiperlipidémia és inzulinrezisztencia-szindróma) kezelésére és megelőzésére is felhasználhatjuk.

A hatóanyagokat a fenti indikációkban a fentiekben megadott dózistartományokban adagolhatjuk. Megjegyezzük, hogy a mindenkori dózist az adott eset körül ményei (a kezelendő betegség fajtája, a beteg kora és állapota) alapján a szakorvos állapítja meg.

Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

A példákban megadott összetételű gyógyászati készítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő.

1. példa

Lágyzselatin-kapszulák

Komponens Mennyiség, kapszulánként

Orlistat 60 mg

Közepes lánchosszúságú triglicerid 450 μΐ Acarbose 50 mg

2. példa

Keményzselatin-kapszulák

Komponens Mennyiség, kapszulánként

Acarbose 25,0 mg

Orlistat 30,0 mg

Tejcukor, kristályos 37,0 mg

Mikrokristályos cellulóz 20,0 g

Poli(vinil-pirrolidon) 8,5 mg

Nátrium-karboxi-metil-keményítő 8,5 mg

Talkum 4,5 mg

Magnézium-sztearát 1,5 mg

Kapszula töltőtömege 135,0 mg

3. példa Tabletták

Komponens Mennyiség, tablettánként
Acarbose	25,0 mg
Orlistat	30,0 mg
Tejcukor, vízmentes	118,8
Mikrokristályos cellulóz	30,0
Poli(vinil-pirrolidon)	10,0
Karboxi-metil-cellulóz	10,0
Magnézium-sztearát	1,2
Tabletta össztömege	225,0 mg
4. példa
Szabályozott hatóanyag-leadású,	a gyomorban
hosszabb időn át tartózkodó tabletták
Komponens Mennyiség, tablettánként
Acarbose	50,0 mg
Orlistat	60,0 mg
Tejcukor, pulv.	70,0 mg
Hidroxi-propil-metil-cellulóz	52,5 mg
Poli(vinil-pirrolidon)	7,5 mg
Talkum	8,0 mg
Magnézium-sztearát	1,0 mg
Kolloid kovasav	1,0 mg
Mag tömege	250,0 mg
Hidroxi-propil-metil-cellulóz	2,5 mg
Talkum	1,25 mg
Titán-dioxid	1,25 mg
Filmbevonat tömege	5,0 mg

HU 222 346 Β1

5. példa

Frissen felhasználható porkeverék

Komponens	Mennyiség
Acarbose	100,0 mg
Orlistat	120,0 mg
Etil-vanillin	10,0 mg
Aspartam	30,0 mg
Porlasztóit sovány tejpor	4740,0 mg
Össztömeg	5000,0 mg

lipázgátlót tartalmaz, szokásos gyógyászati hordozóanyagok mellett.

2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely glükozidáz- és/vagy amilázgátlóként valamely alábbi ha5 tóanyagot tartalmaz: Acarbose, Adiposine, Voglibose (AO-128), Miglitol (Bay-m-1099), Emiglitate (Bay0-1248), MDL-25637, Camiglibose (MDL-73 945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q vagy

Salbostatin.

3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely lipázgátlóként valamely alábbi hatóanyagot tartalmaz: Orlistat (Tetrahidrolipsztatin), Lipsztatin, FL-386, WAY-121 898, Bay-N-3176, Valilactone, Esterastin, Ebelactone A, Ebelactone B vagy RHC 80 267.

4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti készítmény, amely hatóanyagként Acarboset és Orlistatot (Tetrahidrolipsztatint) tartalmaz.

Claims (1)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Potencírozott hatású gyógyászati készítmény elhí- 15 zás kezelésére, amely hatóanyagként a glükozidázt és/vagy amilázt gátló valamely anyagot és valamely