PL152336B1

PL152336B1 - Method for manufacturing stable infusion solutions containing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxy-7-/1-piperazynyl/-chinolin-3-karboxylic acid

Info

Publication number: PL152336B1
Application number: PL1986262006A
Authority: PL
Priority date: 1985-10-24
Filing date: 1986-10-23
Publication date: 1990-12-31
Also published as: NZ218016A; DK175494B1; AR244085A1; NO864022L; DD252125A5; IL80380A; UA8033A1; PT83588A; DK507886D0; FI84555C; US4957922A; PT83588B; SU1487801A3; EP0219784A3; CA1282006C; GR3002544T3; NO864022D0; JPH0714879B2; KR870003786A; PH26419A

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 152 336 POLSKA

URZĄD

PATENTOWY

RP

Patent dodatkowy do patentu nr--Int. Cl.⁵ A61K 31/495

Zgłoszono: 86 10 23 (P. 262006) A61K 31/47

Pierwszeństwo: 85 10 24 Republika Federalna Niemiec

ΜΠΗΙΗ c c ύ!an

Zgłoszenie ogłoszono: 88 10 13

Opis patentowy opublikowano: 1991 04 30

Twórca wynalazku--Uprawniony z patentu: Bayer AG,

Leverkusen (Republika Federalna Niemiec)

Sposób wytwarzania trwałych roztworów infuzyjnych zawierających kwas

-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-7-( 1 -piperazynylo)-chmolino-3-karboksyloWy

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania trwałych roztworów infuzyjnych kwasu 1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-7-( 1 -piperazynylo)-chinolino-3-karboksylo wego (Ciprofloxacin, w dalszym ciągu określany jako substancja czynna) i innych postaci stosowania, które przed zastosowaniem przeprowadza się w takie roztwory infuzyjne. Te roztwory infuzyjne stosuje się do leczenia ludzi i zwierząt.

Roztwory soli kwasów piperazynylochinolinokarboksylowych i piperazynyloazachinolinokarboksylowych z kwasem mlekowym opisane są w europejskim zgłoszeniu patentowym 84110474.8.

Kwas l-c'yklopropylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-7-(l-piperazynylo)-chinolino-3-karboksyIowy i jego sole odpowiednie do stosowania farmaceutycznego są przedmiotem europejskiego zgłoszenia patentowego 81 106 511.9. Opisy te jednak nie ujawniają żadnych danych umożliwiających przeprowadzenie cyprofloksacyny w klarowne, stabilne roztwory infuzyjne.

Przedmiotem omawianego wynalazku jest sposób wytwarzania trwałych roztworów infuzyjnych kwasu l-cyklopropylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-7-(l-pipera.zynylo)-chinolino-3-karboksylowego (Ciprofloxacin), które zawierają 0,015-0,5% wagowych substancji czynnej i wystarczającą do rozpuszczenia substancji czynnej oraz do stabilizowania roztworu ilość fizjologicznie tolerowanego kwasu i ewentualnie zwykłe środki pomocnicze preparatu.

Roztwory infuzyjne otrzymane sposobem według wynalazku obok substancji czynnej, wody i dalszych zwykłych pomocniczych środków preparatu zawierają korzystnie wystarczającą do rozpuszczenia substancji czynnej i stabilizowania roztworu ilość jednego albo kilku kwasów z grupy kwasów takich jak kwas solny, metanosulfonowy, propionowy, bursztynowy, glutarowy, cytrynowy, fumarowy, maleinowy, winowy, glutaminowy, glukonowy, glukuronowy, galakturonowy,

152 336 askorbinowy, fosforowy, adypinowy, hydroksyoctowy, siarkowy, azotowy, octowy, jabłkowy, L-asparaginowy i mlekowy. Szczególnie korzystny jest kwas mlekowy i solny względnie mieszaniny kwasu mlekowego i solnego.

Dalej korzystne są roztwory infuzyjne, które zawierają 0,015-0,5 g substancji czynnej na 100 ml wodnego roztworu i zależnie od stężenia substancji czynnej db 5,0 moli, korzystnie 0,9-5,0 moli, a zwłaszcza korzystnie 1,04—2,20 moli, w odniesieniu do 1 mola substancji czynnej, jednego albo kilku fizjologicznie tolerowanych kwasów, przy czym w przypadku obecności kilku kwasów ich całkowita zawartość nie przekracza ilości 5,0 moli, w odniesieniu do 1 mola substancji czynnej.

Korzystne są także roztwory infuzyjne, które zawierają 0,015-0,5 g substancji czynnej na 100 ml wodnego roztworu i do 5,0 moli, w odniesieniu do 1 mola substancji czynnej, kwasu mlekowego. Przy tym ilości kwasu mlekowego wynoszą przeważnie 0,99-1,50 moli, zwłaszcza 1,04-1,40 moli, w odniesieniu do 1 mola substancji czynnej. Szczególnie korzystne są roztwory infuzyjne substancji czynnej, które zawierają 1,12-1,24 moli, w odniesieniu do 1 mola substancji czynnej, kwasu mlekowego.

Roztwory infuzyjne otrzymane sposobem według wynalazku modyfikuje się ewentualnie także w ten sposób, że zawierają one do 0,5 g substancji czynnej na 100 ml wodnego roztworu i do 1 mola, w odniesieniu do 1 mola substancji czynnej, kwasu mlekowego oraz dalsze fizjologicznie tolerowane kwasy z tym, że całkowita ilość kwasów, zależnie od stężenia substancji czynnej, wynosi więcej niż 0,9 mola, jednak nie przekracza 5,0 moli, w odniesieniu do 1 mola substancji czynnej.

Najmniejsza ilość kwasu potrzebna na mol substancji czynnej do rozpuszczenia zależy od stężenia substancji czynnej oraz od stosowanego kwasu czy stosowanych kwasów i dlatego nie jest stała. Jednak drogą prostych doświadczeń można ustalić ją w granicach wymaganych wynalazkiem. Poza tym należy zwrócić uwagę na to, że dane dotyczące ilości kwasów odnoszą się tylko do ilości, które według ogólnie znanych chemicznych reguł zasadniczych przez dodanie zasad nie przekształcają się w odpowiednią sól albo odpowiednie sole. Przy podawaniu ilości nie zwracano uwagi na dysocjację kwasów, tak że odnoszą się one do zdysocjowanej i niezdysocjowanej ilości kwasu.

Stężenie stosowanego do preparatu kwasu mlekowego jest mniejsze niż 25% (g/g). Stosowanie stężonego kwasu mlekowego, np. 90% (g/g), prowadzi do trudności, gdy po dodaniu kwasu mlekowego należy ustawić wartość pH preparatów np. kwasem solnym albo ługiem sodowym, w tym celu, aby ustawiona wartość pH podczas końcowego procesu wytwarzania, jak np. obróbki cieplnej w temperaturze około 120°C w ciągu około 20 minut, i/albo podczas składowania pozostała stała albo zmieniała się tylko jeszcze nieznacznie.

Roztwory infuzyjne otrzymane sposobem według wynalazku zawierają ewentualnie także dalsze środki pomocnicze preparatów, jak środki zagęszczające, środki resorpcyjne, środki chroniące przed działaniem światła, środki hamujące resorpcję, środki przyśpieszające krystalizację, środki przyśpieszające resorpcję, środki opóźniające krystalizację, środki kompleksujące, przeciwutleniacze, środki izotonizujące i/albo środki łatwo uwodorniające.

Osmolalność roztworów infuzyjnych wynosi 0,20-0,70 osm/kg, korzystnie 0,26-0,39 osm/kg i ustawia się ją środkami izotonizującymi, takimi jak chlorek sodu, sorbit, mannit, glukoza, sacharoza, ksylit, fruktoza i gliceryna albo mieszaniny takich substancji. Do tego można dodawać ewentualnie także substancje, które zawarte są w stosowanych, dostępnych w handlu roztworach nośników infuzyjnych.

Do stosowanych roztworów nośników infuzyjnych należą roztwory infuzyjne z dodatkiem elektrolitu bez węglowodanów, jako roztwór soli kuchennej, roztwór mleczanu Ringera i podobne oraz takie same z węglowodonami, jak również roztwory z dodatkiem aminokwasów, każdorazowo z albo bez udziału węglowodanów. Przykłady takich roztworów nośników infuzyjnych przedstawione są w Rotę Listę 1985, Verzeichnis von Fertigarzneimittel der Mizglieder des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industrie e. V. Editio Cantor, Aulendorf/Wiirtt.

Wyróżniają się roztwory infuzyjne, które obok wody, substancji czynnej i innych środków pomocniczych preparatów zawierają taką ilość soli kuchennej albo innych stosowanych do izotonizacji substancji pomocniczych, że występuje roztwór izotoniczny albo nieznacznie hipo- lub hipertoniczny z płynem tkankowym ciała ludzkiego albo zwierzęcego.

152 336

Roztwory infuzyjne otrzymane sbosobem według wynalazku wykazują wartość pH 3,0-5,2. Korzystne są wartości pH 3,6-4,7 względnie 3,9-4,5, a szczególnie korzystne są wartości pH w zakresie 4,1-4,3.

Całkiem szczególnie wyróżniającymi się postaciami wykonania wynalazku są roztwory infuzyjne, które oprócz substancji czynnej, wody i innych środków pomocniczych preparatów, zależnie od ilości substancji czynnej, zawierają 0,99-1,50 moli, korzystnie 1,04-1,40 moli kwasu mlekowego i 0,0-0,80 mola kwasu solnego, każdorazowo w odniesieniu do mola substancji czynnej, i w odniesieniu do 100 ml roztworu 0,6-2,2 g chlorku sodu, korzystnie 0,75-1,20 g, a zwłaszcza 0,85-0,95 g chlorku sodu. Tak otrzymane roztwory posiadają różne osmolalności, zależnie od ilości soli kuchennej i stężenia substancji czynnej. Należące do wyżej podanych ilości soli kuchennej osmolalności wynoszą 0,2-0,7 względnie 0,26-0,39 i 0,28-0,32 osm/kg roztworu. Odpowiednie wartości można ustawić jak wyżej podano także innymi środkami izotonizującymi albo ich mieszaninami. Zależnie od substancji czynnej i stężenia kwasu są całkiem możliwe odchylenia od tych osmolalności.

Roztwory infuzyjne otrzymane sposobem według wynalazku mogą występować w odpowiednich do infuzji jednostkach dawkowych z dającymi się pobierać zawartościami 40-600 ml, przeważnie 50-120 ml.

Do przedmiotu wynalazku należą także wytwarzane zwykłymi technikami liofilizaty, które przez rozpuszczenie w odpowiednich do tego rozpuszczalnikach, jak np. w stosowanych roztworach nośpików infuzyjnych, przeprowadza się w roztwory infuzyjne. Takie liofilizaty można otrzymywać przez suszenie ze stanu zamrożenia różnych roztworów wyjściowych, jak np. roztworów infuzyjnych otrzymanych sposobem według wynalazku. Suszeniu ze stanu zamrożenia można poddać także znacznie silniej rozcieńczone roztwory, jak też znacznie bardziej stężone roztwory niż roztwory otrzymane sposobem według wynalazku.

Liofilizaty można wytwarzać zarówno przez suszenie ze stanu zamrożenia w końcowym pojemniku, jak np. w butelce albo ampułce ze szka lub tworzywa sztucznego, jak też przez masowe suszenie ze stanu zamrożenia, połączone z odbywającym się w - późniejszym czasie napełnianiem liofilizatu w odpowiednie do tego pojemniki.

Rozpuszczanie liofilizatu przed zastosowaniem może następować zarówno przez dodanie odpowiedniego roztworu do pojemnika zawierającego liofilizat, jak też przez dodanie liofilizatu do odpowiedniego roztworu albo przez połączenie takich sposobów postępowania.

Poza tym sposobem według wynalazku można wytwarzać także koncentraty i zawiesiny infuzyjne.

Pojemniki, które-napełnia się liofilizatami, koncentratami i innymi postaciami stosowania, jak np. zawiesinami, mogą być wykonane ze szkła, jak też z tworzywa sztucznego. Przy tym materiały pojemników mogą zawierać substancje, które dają szczególną ochronę zawartości, jak np. ochronę przed światłem albo ochronę przed tlenem.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania roztworów infuzyjnych, zawierających 0,015-0,5% wagowych kwasu l-cyklopropylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-7-(l-piperazynylo)chinolino-3-karboksylowego (Ciproflaxin). Sposób ten polega na tym, że odpowiednią ilość substancji czynnej, ewentualnie w postaci soli, jak soli z metalem alkalicznym albo metalem ziem alkalicznych, albo soli addycyjnej, wodzianu albo wodzianu soli albo w postaci mieszanin tych soli względnie wodzianów zadaje się fizjologicznie tolerowanym kwasem albo mieszaniną kilku fizjologicznie tolerowanych kwasów w ilości, która w stosunku do ilości potrzebnej do rozpuszczenia substancji czynnej względnie jej soli albo wodzianów stanowi nadmiar zapobiegający wydzielaniu się substancji czynnej,‘ewentualnie dodaje środki pomocnicze preparatu i uzupełnia wodą albo zwykłym roztworem nośników infuzyjnych, tak żeby zakres stężenia substancji czynnej ustawić na 0,015-0,5 g. Przy tym należy wziąć pod uwagę to, że przy użyciu substancji czynnej w postaci soli z metalem alkalicznym albo metalem ziem alkalicznych w wymienionych wyżej ilościach kwasu potrzebnych do rozpuszczenia ma być zawarta dodatkowa ilość, która potrzebna jest do zobojętnienia anionu substancji czynnej, i przy użyciu soli addycyjnych część wymaganych ilości kwasu zawarta jest już w użytej soli substancji czynnej.

Przy wytwarzaniu należy poza tym zwrócić uwagę na to, aby roztwór odpowiadał już podanym właściwościom odnośnie wartości pH, ilości kwasów i osmolalności.

152 336

W przypadku zastosowania substancji czynnej w postaci soli może być korzystne użycie kwasu, którego anion odpowiada anionowi soli substancji czynnej względnie wodzianu soli substancji czynnej.

Wytwarzanie roztworu infuzyjnego prowadzi się ewentualnie w ten sposób, że substancję czynną rozprasza się w wodzie, zadaje kwasem mlekowym w ilości do 5 moli na 1 mol substancji czynnej i potem dodaje ewentualnie dalszy fizjologicznie tolerowany kwas albo mieszaninę takich kwasów, zwłaszcza kwas solny, z tym, że całkowita ilość kwasu nie przekracza 5,0 moli, w odniesieniu do 1 mola substancji czynnej, jednak przewyższa 0,9 mola, w odniesieniu do 1 mola substancji czynnej, i następnie dodaje ewentualnie dalsze środki pomocnicze preparatu, szczególnie chlorek sodu, który ewentualnie powstaje także przez rekację zobojętniania w zestawie preparatu, i dopełnia wodą dla ustawienia pożądanego stężenia substancji czynnej.

Wartość pH roztworów infuzyjnych według wynalazku można ustawiać (fizjologicznie) tolerowanymi kwasami i/albo zasadami na wyżej wymienionej wartości, to znaczy 3,0-5,2, szczególnie 3,6-4,7.

W celu przyśpieszenia procesu wytwarzania, zwłaszcza rozpuszczenia stałych składników, roztwory albo tylko ich część ogrzewa się nieznacznie, przeważnie do temperatury 20-80°C.

Szczególnie ekonomicznie wytwarza się roztwory według wynalazku przez stężone roztwory. W tym celu potrzebną ilość substancji czynnej łączy się z potrzebną do pełnego preparatu główną ilością kwasu (np. >95%, w odniesieniu do molowej podstawy) rozpuszcza się w małej ilości wody, ewentualnie przy podgrzaniu. Następnie ten koncentrat rozcieńcza się. Po rozcieńczeniu dodaje się ewentualnie inne substancje pomocnicze, jak np. sól kuchenną dla izotonizacji, i również ewentualnie jeszcze brakujące ilości kwasu.

Roztwory infuzyjne otrzymane sposobem według wynalazku znajdują zastosowanie przy leczeniu ludzi i zwierząt.

Wykazują one przy małej toksyczności szeroki zakres przeciwbakteryjny wobec gramdodatnich i gram-ujemnych zarazków, zwłaszcza wobec rodziny pałeczek rozszczepkowych; przede wszystkim także wobec takich zarazków, które odporne są na różne antybiotyki, jak np. penicylinę, cefalosporynę, aminoglikozydy, sulfonamidy i tetracyklinę.

Te cenne właściwości umożliwiają stosowanie roztworów infuzyjnych w medycynie. Są one skuteczne przeciwko szerokiemu zakresowi mikroorganizmów. Z ich pomocą można zwalczać gram-ujemne i gram-dodatnie bakterie i mikroorganizmy podobne do bakterii oraz zapobiegać, poprawiać i/albo leczyć schorzenia wywołane tymi zarazkami.

Roztwory infuzyjne otrzyma, ne sposobem według wynalazku są szczególnie skuteczne przeciw bakteriom i mikroorganizmom podobnym do bakterii. Z tego względu są one szczególnie odpowiednie do zapobiegania i chemioterapii miejscowych i układowych zakażeń w medycynie ludzkiej i zwierzęcej, które są wywoływane przez te zarazki.

Przykładowo można leczyć i/albo zapobiegać miejscowym i/albo układowym schorzeniom, które są powodowane przez następujące zarazki albo przez mieszaniny następujących zarazków, takich jak: gram-dodatnie ziarenkowce, np. gronkowce (Staph. aureus, Staph. epidermidis) i paciorkowce (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); gramujemne ziarenkowce (Neisseria gonorrhoeae) oraz gram-ujemne pałeczki, jak rodzina pałeczek rozszczepkowych, np. Eschrichia coli, Hamophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), pałeczka duru i pałeczka czerwonki; poza tym klebsielle (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxtytoca), Enterobakter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabillis, Pr. rettegeri, Pr. vulgaris), Providencia, Yersinia, jak również gatunek Acinetobacter. Przeciwbakteryjny zakres obejmuje poza tym gatunek Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilla) oraz ściśle anaerobowe bakterie, jak np. Bacteroides fragillis, przedstawiciele gatunku Peptococcus, Peptostereptooccus oraz gatunku Clostridium, poza tym mikroplazmy (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) oraz prątki, np. prątki gruźlicy.

Powyższe wyliczenie zarazków jest jedynie przykładowe i w żadnym przpadku nie stanowi ograniczenia. Jako choroby, które są wywoływane przez wymienione zarazki albo mieszane zakażenia i które można unikać, poprawiać albo leczyć, można wymienić przykładowo: choroby zakaźne u ludzi, jak na przykład zapalenie ucha, zapalenie gardła, zapalenie płuc, zapalenie otrzewnej, odmiedniczkowe zapalenia, nerek, zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie wsierdzia, zakażenia układowe, zapalenie oskrzeli (ostre, przewlekłe), posocznicze zakażenia, schorzenia

152 336 5 górnych dróg oddechowych, dyfuzyjne Panbronchiolitis, rozedma płucna, czerwonka, nieżyt jelit, ropień wątroby, zapalenie cewki moczowej, zapalenie gruczołu krokowego, zapalenie najądrza, żołądkowo-jelitowe zakażenia, zakażenia kostne i stawów, pęcherzowe zwłóknienie, zakażenia skóry, zakażenia ran pooperacyjnych, ropnie, ropowice, zakażenia ran, zakaźne oparzenia, rany oparzeniowe, zakeżenia w obrębie jamy ustnej, zakażenia po operajcach zębnych, zapalenie szpiku, posocznicze zapalenie stawów, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie otrzewnej z zapaleniem wyrostka robaczkowego, zapalenie przewodów żółciowych, śródbrzuszne ropnie, zapalenie trzustki, zapalenie zatok, zapalenie wyrostka sutkowatego, zapalenie sutka, zapalenie migdałków, dur, zapalenie opon mózgowych i zakażenia układu nerwowego, zapalenie jajowodów, zapalenie błony śluzowej macicy, zakażenia narządów płciowych, zapalenie otrzewnej mienicznej i zakażenie oczu.

Bakteryjne zakażenia można leczyć poza ludźmi także u innych gatunków. Przykładowo można wymienić:

świnie: biegunka wywołana bakteriami coli, toksemia pochodzenia jelitowego, posocznica, czerwonka, salmoneloza, zespół zapalenie macicy-zapalenie sutka-brak laktacji, zapalenie sutka; przeżuwacze (bydlę, owca, koza): biegunka, posocznica, odoskrzelowe zapalenie płuc, salmoneloza, pastereloza, grzybice, zakażenia narządów płciowych;

konie: odoskrzelowe zapalenia płuc, porażenia źrebiąt, połogowe i popołogowe zakażenia, salmoneloza;

pies i kot: odoskrzelowe zapalenie płuc, biegunka, zapalenie skóry, zapalenie ucha, zarażenie dróg moczowych, zapalenie gruczołu krokowego;

drób (kura, indyczka, przepiórka, gołąb, ptaki ozdobne i inne): grzybice, zakażenia E. coli, przewlekłe schorzenia dróg oddechowych, salmoneloza, pastereloza i choroba papuzia.

Można leczyć również bakteryjne schorzenia przy hodowli i utrzymywaniu ryb użytkowych i ozdobnych, przy czym przeciwbakteryjny zakres wobec wymienionych wyżej zarazków rozszerza się na dalsze zarazki, jak na przykład Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothrix, Corynebakterien, Borellia, Treponema, Nocardia, Rikettsien, Yersinia.

Niżej przedstawione przykłady objaśniają wynalazek. Podany w poniższych przykładach stosunek molowy, oznaczany skrótowo R, odnosi się stale do substancji wymienionej na pierwszym miejscu w danym przykładzie.

Przykład		Preparat		Mikromole	R
nr
1		2	3	4	5
	I	Ciprofloxacin	90 mg	272	1,00
		kwas mlekowy 20% (g/g)	144,3 mg	320	1,18
		kwas solny	1,5 mg	48	0,15
		sól kuchenna	5,4 g	—	—
		woda	do 600,0 ml pH: około 4,3
			osmolalność: około 0,29 osm/kg
	II ¹	1 Ciprofloxacin	150 mg	453	1,00
		kwas mlekowy 10%o (g/g)	588 mg	658	1,37
		kwas solny	7,8 mg	214	0,47
		glukoza	30,0 g	—	—
		woda	do 600,0 ml pH: około 3,7	—	—
			osmolalność: około 0,29 osm/kg
	III	Ciprofloxacin	100 mg	302	1,00
		kwas mlekowy 25% (g/g)	629 mg	1745	5,78
		2m roztwór NaOH	0,177 ml	354	0,17
		fruktoza	20,0 g	—	—
		woda	do 400,0 ml pH: 3,6 a 3,7
			osmolalność: około 0,29 osm/kg

152 336

1 2	3	4	5
IV Ciprofloxacin	75 mg	226	1,00
1 m kwas solny	0,203 ml	203	0,90
sól kuchenna	4,5 g	—	—
woda	do 500,0 ml pH: 5,2 osmolalność: około 0,29osm/kg

V	mleczan Ciprofloxaciny kwas mlekowy 5% (g/g) kwas solny sól kuchenna glukoza woda	254 mg 400 mg 10,4 mg l,8g 10,0 g do 400 ml pH: 3,7 osmolalność: 0,29 osm/kg	604 222 285	1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego) 1,00 0,47
VI	Ciprofloxacin · 5 H2O	254 mg	604	1,00
	kwas mlekowy 2% (g/g)	2740 mg	609	1,008
	sól kuchenna woda	3,6 g do 400 ml pH: 5,2 osmolalność: 0,29 osm/kg
VII	octan Ciprofloxaciny	118 mg	302	1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu octowego)
	kwas octowy	3,6 mg	60	0,20
	kwas mlekowy 10% (g/g)	272 mg	302	1,00
	sorbit woda	10,0 g do 200,0 ml pH: 4,7 osmolalność: 0,30 osm/kg
VIII	Ciprofloxacin	200 mg	604	1,00
	kwas propionowy	54 mg	724	1,20
	kwas mlekowy 20% (g/g)	136 mg	604	1,00
	glukoza woda	20,0 g do 400,0 ml pH: 4,7 osmolalność: około 0,30 osm/kg
IX	mleczan Ciprofloxaciny · 2 H2O	345 mg	755	1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego)
	kwas mlekowy 20% (g/g)	1822 mg	4045	5,36
	0,2 m roztwór NaOH	5,25 ml	1050	1,39
	sorbit woda	5,0 g do 250,0 ml pH: 3,6 osmolalność: 0,30 osm/kg
X	Ciprofloxacin	200 mg	604	1,00
	kwas mlekowy 1% (g/g) '	7440 mg	826	1,37
	1 N kwas solny	0,285 ml	285	0,47
	mannit woda	6,2 g do 200,0 ml pH: 3,7 osmolalność: 0,37 osm/kg
XI	Ciprofloxacin	500 mg	1509	1,00
	kwas mlekowy 0,5% (g/g)	27182 mg	1509	1,00
	sól kuchenna woda	4,5 g do 500,0 ml pH: 5,1 osmolalność: 0,29 osm/kg

152 336

1	2	3	4	5
			. -. _______ -	____ < _
XII	Ciprofloxacin	500 mg	1509	1,00
	kwas mlekowy 5% (g/g)	2718 mg	1509	1,00
	gliceryna	13,0 g	—	—
	1 m kwas solny	1,885 ml	. 1885	1,25
	woda	do 500,0 ml pH: 3,0 osmolalność: 0,29 osm/kg
XIII	Ciprofloxacin	100 mg	302	1,00
	kwas mlekowy 0,1% (g/g)	32,2 g -	357	1,19
	kwas solny	1,6 mg	45	0,15
	glukoza woda	4,48 g do 100,0 ml pH: 4,2 osmolalność: 0,26 osm/kg
XIV	Ciprofloxacin	50 mg	151	1,00
	kwas mlekowy 10%o (g/g) sól kuchenna woda	160 mg 625 mg do 50,0 ml pH: 4,4 osmolalność: 0,40 osm/kg	178	1,18
XV	mleczan Ciprofloxaciny · 2 H2O	276 mg	604	1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego)
	1 m kwas solny	0,151 ml	151	0,25
>	fruktoza woda	17,2g do . 200 ml pH: 4,2 osmolalność: 0,50 osm/kg
XVI	Ciprofloxacin	500 mg	1509	1,00
	kwas mlekowy 2% (g/g)	6727 mg	1494	0,99
	sorbit woda	25,0 g do 500,0 ml pH: 5,0 osmolalność: 0,29 osm/kg
XVII	mleczan Ciprofloxaciny	127 mg	302	1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego)
	kwas maleinowy mannit woda	42 mg 5g do 100 ml pH: 3,1 osmolalność: 0,30 osm/kg	364	1,20
XVIII	Ciprofloxacin	200 mg	604	1,00
	kwas mlekowy 20% (g/g)	297 mg	659	1,09
	kwas glutarowy fruktoza woda	40 mg 10,0 g do 200,0 ml pH: 4,3 osmolalność: 0,30 osm/kg	302	0,50
XIX	Ciprofloxacin	200 mg	604	1,00
	kwas mlekowy 10%o (g/g)	566 mg	628	1,04
	sól kuchenna	0,9 g	—	—
	woda	do 100,0 ml pH: 4,9 osmolalność: 0,29 osm/kg
XX	Ciprofloxacin	400 mg	1207	1,00
	kwas mlekowy 20% (g/g)	745 mg	1654	1,37
	kwas solny sól kuchenna woda	20,8 mg 1800 mg do 200,0 ml pH: 3,7 osmolalność: 0,29 osm/kg	570	0,47

152 336

1	2	3	4	5
XXI	Ciprofloxacin · 5 H2O	509 mg	1207	1,00
	kwas mlekowy 5% (g/g)	2568 mg	1425	1,18
	kwas solny	6,6 mg	180	0,15
	glukoza	5,0g	—	—
	woda	do 200,0 ml pH: 4,2 osmolalność: 0,30 osm/kg
XXII	Ciprofloxacin · 5 H2Ó	254 mg	604	1,00
	kwas mlekowy 25% (g/g)	257 mg	713	1,18
	kwas solny sorbit woda	3,3 mg 5,0 g do 100,0 ml pH: 4,2 osmolalność: 0,30 osm/kg	90	0,15
XXIII	Ciprofloxacin	200 mg	604	1,00
	kwas mlekowy 20% (g/g)	322 mg	715	1,18
	1 m kwas solny	0,090 ml	90	0,15
	sól kuchenna woda	0,9 g do 100,0 ml pH: 4,2 osmolalność: 0,30 osm/kg
XXIV	Ciprofloxacin	100 mg	302	1,00
	kwas mlekowy 0,4% (g/g)	7407 mg	329	1,09
	1 m kwas solny	3,42 ml	3420	11,32
	2 m ług sodowy sól kuchenna woda	1,71 ml 0,25 g do 50,0 ml pH: 4,7 osmolalność: osm/kg	3420	11,32
XXV	Ciprofloxacin	200 mg	604	1,00
	kwas mlekowy 10% (g/g)	642 mg	713	1,18
	kwas solny sól kuchenna woda	3,3 mg 0,855 g do 100,0 ml pH: 4,2 osmolalność: 0,29 osm/kg	90	0,15
XXVI	Ciprofloxacin · 5 H2O	254 mg	604	1,00
	k,was mlekowy 20% (g/g)	322 mg	715	1,18
	0,1 m kwas solny	0,90 ml	90	—
	sól kuchenna woda	0,945 g do 100,0 ml pH: 4,2 osmolalność: 0,32 osm/kg
XXVII	mleczan Ciprofloxaciny · 2 H2O	276 mg	604	1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego)
	kwas mlekowy 0,5% (g/g)	2000 mg	111	0,18
	kwas solny	3,3 mg	90	0,15
	ksylit woda	4,2 g do 100 ml pH: 4,2 osmolalność: 0,30 osm/kg
XXVIII	mleczan Ciprofloxaciny	254 mg	604	1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego)
	kwas mlekowy 20% (g/g)	50 mg	111	0,18
	kwas solny fruktoza woda	3,3 mg 6,0 g do 100 ml pH: 4,2 osmolalność: 0,37 osm/kg	90	0,15

152 336

1	2	3	4	5
XXIX	Ciprofloxacin HC1 · H2O	232 mg	604	1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu solnego)
	kwas mlekowy 5% (g/g)	1288 mg	715	0,18
	2 m ług sodowy sól kuchenna woda	0,257 ml 0,870 g do 100 ml pH: 4,2 osmolalność: 0,30 osm/kg	514	0,85
XXX	Ciprofloxacin Na (sól sodowa Ciprofloxaciny)	213 mg	604	1,00
	kwas mlekowy 10% (g/g)	774 mg	826	1,37
	kwas solny glukoza woda	32,4 mg 4,8 g do 100,0 ml pH: 3,7 osmolalność: 0,30 osm/kg	888	1,47
XXXI	sól wapniowa Ciprofloxaciny	212 mg	604	1,00
	kwas mlekowy 2% (g/g)	3220 mg	715	1,18
	kwas solny	25,3 mg	693	1,15
	gliceryna woda	2,6g do 500,0 ml pH: 4,3 osmolalność: 0,30 osm/kg
XXXII	sól potasowa Ciprofloxaciny	233 mg	604	1,00 .
	kwas mlekowy 20% (g/g)	277 mg	615	1,018
	Ol m kwas solny glukoza woda	8,86 ml 5,0g do 100,0 ml pH: 4,6 ' osmolalność: 0,30 osm/kg	886	1,57
XXXIII	mleczan Ciprofloxaciny · 2 H2O	276 mg	604	1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego)
	kwas mlekowy. 10% (g/g)	2915 mg	3236	5,36
	0,1 m ług sodowy glukoza woda	8,4 ml . 5,0 g do 100 ml pH: 3,6 osmolalność: 0,30 osm/kg	840	0,39
XXXIV	Ciprofloxacin HC1 (chlorowodorek Ciprofloxaciny)	222 mg	604	1,00 (w tym mieści ' się równomolowa ilość kwasu solnego)
	kwas mlekowy 0,1% (g/g)	55,4g	615	1,018
	2 m ług sodowy	0,302 ml	604	1,00
	kwas solny	10,4 mg	284	0,47
	sól kuchenna woda	0,90g do 100 ml pH: 4,6 osmolalność: 0,30 osm/kg
XXXV	Ciprofloxacin	200 mg	604	1,00
	kwas winowy ksylit woda	91 mg 4,2 ml do 100,0 ml pH: 3,6 osmolalność: 0,30 osm/kg	604	1,00
XXXVI	glukonian Ciprofloxaciny	159 mg	302	1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu glukonowego)
	kwas glukonowy	12 mg	62	0,20
	kwas mlekowy 5% (g/g)	544g	302	1,00
	gliceryna woda	l,3g do 50 ml pH: 4,0 osmolalność: 0,30 osm/kg

152 336

1	2	3	4	5
XXXVII	Ciprofloxacin	500 mg	1509	1,00
	kwas galakturonowy sorbit woda	351 mg 25,0 g do 250,0 ml pH: 4,6 osmolalność: 0,30 osm/kg	1811	1,20
XXXVIII	Ciprofloxacin 5 H2O	127 mg	302	1,00
	kwas askorbinowy glukoza woda	41 mg 2,5 g do 50,0 ml pH: 4,5 osmolalność: 0,30 osm/kg	366	1,21
XXXIX	Ciprofloxacin	200 mg	604	1,00
	kwas adypinowy kwas mlekowy 20% (g/g) fruktoza woda	106 mg 272 mg 5,0 g do 100,0 ml pH: 4,1 Osmolalność: 0,30 osm/kg	724	1,20
XL	mleczan Ciprofloxaciny	509 mg	1207	1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego)
	kwas hydroksyoctowy sól kuchenna woda	110 mg 1,8 g do 200 ml pH: 4,0 osmolalność: 0,30 osm/kg	1448	0,20
XLI	Ciprofloxacin	200 mg	604	1,00
	kwas jabłkowy glukoza woda	81 mg 5,0 g do 100,0 ml pH: 4,2 osmolalność: 0,30 osm/kg	604	1,00
XLII	Ciprofloxacin	100 mg	302	1,00
	kwas L-asparaginowy frutkoza woda	48 mg 2,5 g do 50,0 ml pH: 4,5 osmolalność: 0,30 osm/kg	361	1,20
XLIII	Ciprofloxacin	100 mg	302	1,00
	kwas mlekowy 20% (g/g)	204 mg	453	1,50
	0,1 m kwas solny sorbit woda	2,11 ml 2,5 g do 50,0 ml pH: 3,3	211	0,70
XLIV	Ciprofloxacin · 5 H2O	318 mg	754	1,00
	kwas mlekowy 25% (g/g)	1752 mg	4363	5,78
	0,2 m ług sodowy mannit woda	4,40 ml 5,0 g do 50,0 ml pH: 3,6 osmolalność: 0,35 osm/kg	880	1,17
XLV	Ciprofloxacin	200 mg	604	1,00
	kwas mlekowy 15% (g/g)	496 mg	826	1,37
	0,2 m kwas solny glukoza woda	1,42 ml 5,00 g do 40,0 ml pH: 3,7 osmolalność: 0,33 osm/kg	284	0,47

152 336

1	2	3	4	5
XLVI	mleczan Ciprofloxaciny · 2 H2O	3858 mg	7544	1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego)
	sól kuchenna	4,5 g		. —
	1 m kwas spiny woda	0,754 ml do 500' ml pH: 4,7 osmolalność: 0,30 osm/kg	754	0,10
XLVII	Ciprofloxacin	500 mg	1509	1,00
-	kwas mlekowy 1% sól kuchenna woda	14814 mg 0,45 g do 100,0 ml pH: 4,7 osmolalność: 0,31 osm/kg	1645	1,09
XLVIII	Ciprofloxacin HC1 · H2O fruktoza woda	244 mg 2,0g do 40 ml pH: 4,0 1 osmolalność: 0,30 osm/kg	604	1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu solnego)
XLIX	mleczan Ciprofloxaciny - 2 H2O	359 mg	754	1,(00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego)
	kwas mlekowy 20% (g/g)	2,6 mg	69	0,09
	kwas bursztynowy sorbit woda	45 mg 2,5 g do 50 ml pH: 4,2 osmolalność: 0,32 osm/kg	381	0,51
L	Ciprofloxacin	500 mg	1509	1,00
	kwas mlekowy 10% (g/g)	1481 mg	1644	1,09
	kwas cytrynowy . glukoza woda	159mg 5,00g do 100,0 ml pH: 3,8 osmolalność: 0,33 osm/kg	757	0,50
LI	mleczan Ciprofloxaciny	127 mg	302	1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego)
	fumaran Ciprofloxaciny	68 mg	151	0,50 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu fumarowego)
	Ciprofloxacin	50 mg	151	0,50
	kwas mlekowy 20% frutkoza woda	160 mg 2,0 g do 40,0 ml pH: 3,9 osmolalność: 0,32 osm/kg	356	1,18
LII	Ciprofloxacin	250 mg	754	1,00
	kwas L-glutaminowy mannit woda	lllmg 3,5g · do 50,0 ml pH: 4,6 osmolalność: 0,42 osm/kg	754	1,00
LIII	Ciprofloxacin	500 mg	1509	1,00
	1 m kwas solny glukoza woda	1,51 ml 12,5 g do 250,0 ml pH: 4,0 osmolalność: 0,32 osm/kg	1510	1,00
LIV	Ciprofloxacin	500 mg	1509	1,00
	kwas mlekowy 25% _ (g/g) sól kuchenna	641 mg 0,9g	1780	1,18

152 336

1 2	3	4	5
woda	do 100,0 ml
	pH: 4,5
	osmolalność: 0,30 osm/kg
LV Roztwór A			1,00 (w tym mieści
mleczan Ciprofloxaciny	127 mg	302	się _ równomolowa. ilość kwasu mlekowego)
kwas mlekowy 20% (g/g)	25 mg	56	0,19
kwas solny	1,6 mg	45	0,15

sól kuchenna 0,9 g woda do 100 ml

Roztwór B sól kuchenna , 2,25 g woda do 250 ml

Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B

LVI Roztwór A
Roztwór A z przykładu LV Roztwór B sól kuchenna	4,95 g
woda	do 550 ml
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
LVII Roztwór A
. ' Ciprofloxacin	100 mg	302	1,00
kwas mlekowy 6% (g/g)	537 mg	358	1,19
0,1 m kwas solny	0,45 ml	45'	0,15	—

sól kuchenna 0,45 g woda ' do 50,0 ml

Roztwór B glukoza 12,5 g woda do 250 ml

Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B

LVIII	Roztwór A
	Cip.rofloxacin	100 mg	302	1,00
	kwas mlekowy 2% (g/g)	1610mg	358	1,19
	kwas solny	1,6 mg	45
	glukoza	2,5 g
	woda	do 50,0 ml
	Roztwór B sól kuchenna	900 mg

woda do 100 ml

Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B

LIX	Roztwór A
	sól potasowa Ciprofloxaciny	233 mg	604	1,00
	kwas mlekowy 20% (g/g)	277 mg	615	1,018
	0,1 m kwas solny	8,86 ml	886	0,47

glukoza 5,0 g woda do 100,0 ml

Roztwór B roztwór mleczanu Rlngera 500 ml (np. Ringer Laktat DAB 7

Braun Melsungen Rotę Listę 1985 nr 51013)

Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B

LX	Roztwór A
	mleczan Ciprofloxaciny · 2 H2O	276 ml	604	1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego)
	kwas mlekowy 0,1% (g/g)	10,0g	111	0,18
	kwas solny	3,3 mg	90	0,15
	ksylit	4,2 g
	woda Roztwór B *	do 100,0 ml
	fruktoza	10,0 g
	woda	do 100 ml

Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B

152 336

1 . I	2	3	4	5
. LXI	Roztwór A Ciprofloxacin	200 mg	604	1,00
	kwas mlekowy 10% (g/g)	644 mg	715	1,18
	0,1 m kwas solny	0,90 ml	90	0,15

sól kuchenna 0,9 g woda do 100,0 ml

Roztwór B ksylit 12,5 g woda do 250 ml

Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B

LXII	Roztwór A
	Ciprofloxacin	200 mg	604	1,00
	kwas mlekowy 1,5% (g/g)	• 4960 mg	826	1,37
	0,1 m kwas solny	2,84 ml	284	0,47

glukoza 5,00 g woda do 40,0 ml

Roztwór B glukoza 5,0 g woda do 100 ml

Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B

LXIII	Roztwór A
	Ciprofloxacin	50 mg	151	1,00
	kwas mlekowy 20% (g/g)	393 mg	872	5,77
	0,1 m ług sodowy	0,89 ml	178	1,18

woda do 5,0 ml ,

Roztwór B sorbit 2,5 g woda , do 50 ml

Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B

LXIV	Roztwór A Roztwór A z przykładu LXIII Roztwór B glukoza	5,0 g
	woda	do 100 ml
	Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
LXV	Roztwór. A Ciprofloxacin	100 mg	302	1,00
	kwas mlekowy 10% (g/g)	372 mg	413	1,37
	0,1 m kwas solny	5,2 ml	142	0,47
	woda	do 10,0 ml

Roztwór B sól kuchenna 0,45 g woda do 50 ml

Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B

LXVI

LXVII

Roztwór A

Roztwór A z przykładu LXV

Roztwór B fruktoza 5,0 g woda do 100 ml

Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B Roztwór A

Roztwór A z przykładu LXV

Roztwór B roztwór mleczanu Ringera 250 ml (np. mleczan Ringera DAB 7 . Wytwórca firma Braun Melsungen

Rotę Listę 1985 nr 51013)

Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B

LXVIII Roztwór A

Roztwór A z przykładu LXV Roztwór B mannit 25,0 g woda do 500 ml

Gotowy do użycia roztwór wytwarzać · przez zmieszanie roztworu A i B

LXIX Roztwór A mleczan Ciprofloxaciny 2Mml

604 1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego)

152 336

1	2	3	4	5
	kwas mlekowy 5% (g/g)	1188 mg	659	1,09
	1 m kwas solny	0,120 ml	120	1,40
	woda Roztwór B	do 20,0 ml
	fruktoza	. W,Og
	woda	do 100 ml
	Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
LXX	Roztwór A Roztwór A z przykładu LXIX Roztwór B sól kuchenna	2,25 g
	woda	do 250 ml
	Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
LXXI '	Roztwór A Roztwór A z przykładu LXIX Roztwór B roztwór mleczanu Ringera	500 ml (np. mleczan Ringera DAB 7
	firmy Braun Melsungen Rotę Listę 1985 nr 51013)

LXXII	Roztwór A Ciprofloxacin	250 mg	754	1,00
	kwas mlekowy 20% (g/g)	465 mg	1032	1,37
	0,1 m kwas solny	1,63 ml	163	0,22

sól kuchenna 173 mg woda do 25,0 ml

Roztwór B .

glukoza 5,0 g woda do 100 ml

Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B

LXXIII	Roztwór A Roztwór A z przykładu LXXII Roztwór B sól kuchenna	2,25 g
	woda	do 250 ml
	Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
LXXIV	Roztwór A mleczan Ciprofloxaciny · 2 H2O	276 ml	604	1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego)
	kwas mlekowy 10% (g/g)	20 mg	22	0,037
	0,1 m kwas solny	2,00 ml	200	0,33
	woda	do 4,0 ml
	Roztwór B mannit	5,0 g
	woda	do 100 ml

Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B

LXXV Roztwór A

Roztwór A z przykładu LXXIV Roztwór B glukoza 25,0 g woda do 250 ml

Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B

LXXVI

Roztwór A

Roztwór A z przykładu LXXIV

Roztwór B sól kuchenna 4,5 g woda do 500 ml

Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B

LXXVII

Roztwór A ·
Ciprofloxacin	100 mg
kwas mlekowy 20% (g/g)	168 mg
woda	do 1,0 ml
Roztwór B
sól kuchenna	0,45g
woda	do 50 ml
Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B

302

373

1,00

1,24

152 336

1	2	3	4	5
LXXVIII	Roztwór A
	Roztwór z przykładu LXXVII
	Roztwór B
	roztwór mleczanu .Ringera	100 ml (np. mleczan Ringera DAB 7
		firmy Braun . Melsungen Rotę Listę
		1985 nr 51013)
	Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
LXXIX	Roztwór A
	Ciprofloxacin	200 mg	604	1,00
	kwas mlekowy 25% (g/g)	257 mg	715	1,18
	woda	do 1,0 ml
	Roztwór B
	sól kuchenna	0,9 g
	woda	do 100 ml
	Gotowy ⁱdo użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
LXXX	Roztwór A
	Ciprofloxacin	175 mg	528	^v 1,00
	kwas mlekowy 20% (g/g)	300 mg	667	1,26
	woda	do 0,5 ml
	Roztwór B
	glukoza	2,5 g
	woda	do 50 ml
	Gotowy do użycia roztwór . wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
LXXXI	Roztwór A
	Ciprofloxacin	200 mg	604	1,00
	kwas mlekowy 20% (g/g)	322 mg	715	1,18
	kwas solny	3,3 ml	90	0,15
	sól kuchenna	0,9g
	woda	do 100,0 ml
	Roztwór B
	roztwór dla doprowadzania aminokwasów	500 ml (np. Aminoplasmal LS-5
		wolny od elektrolitu,
		firmy Braun Melsungen Rotę Listę
		1985 nr 51238)
	Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
LXXXII	Roztwór A
	Ciprofloxacin	100 mg	302	1,00
	kwas mlekowy 2% (g/g)	1481 mg	329	1,09
	kwas fosforowy	16 ml	165	0,50
	woda	do 10,0 ml
		pH: 3,8
	Roztwór B
	sól kuchenna	3,6g
	woda	do 400 ml
	Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
LXXXIII	Roztwór A
	mleczan Ciprofloxaciny	254 ml	604	1,00 (w tym mieści się
				równomolowa ilość
				kwasu mlekowego)
	kwas mlekowy 0,5% (g/g)	979 mg	48	0,09
	kwas metanosulfonowy	116 mg	1208	2,00
	0,2 m ług sodowy	2,4 ml	480	0,79
	woda	do 20,0 ml
		pH: 3,8
	Roztwór B
	glukoza	20,Og
	woda	do 400 ml
	Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez zmieszanie roztworu A i B
LXXXIV	Liofilizat
	Ciprofloxacin	100 mg	302	1,00
	Roztwór
	kwas mlekowy 10% (g/g)	322 mg	358	1,18
	kwas solny	1,6 mg	45	0,15

152. 336

1	2	3 4	5
	sól kuchenna	900 mg
	woda	do 100,0 ml
	Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez rozpuszczenie liofilizatu w roztworze
LXXXV	Liofilizat mleczan Ciprofloxaciny	' 63,6 mg 151	1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego)
	Roztwór kwas mlekowy 0,005% (g/g)	10,87 g 6	1,04

sól kuchenna 225 mg woda do 25,0 ml

Gotowy do użycia roztwór wytwarzać· przez rozpuszczenie liofilizatu w roztworze

LXXXVI	Liofilizat mleczan Ciprofloxaciny kwas mlekowy mannit Roztwór woda Gotowy do użycia -roztwór wytwarzać	127 mg 1,1 mg 5,0 g do 100,0 ml : przez rozpuszczenie liofilizatu w roztworze	302 12	1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego) 0,04
LXXXVII	Liofilizat Ciprofloxacin	100 mg	302	1,00
	Roztwór kwas mlekowy 20% (g/g)	186 mg	413	1,37
	0,1 m kwas . solny	0,42 ml	142	0,47

glukoza 25,0g woda ' do 500,0 ml

Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez rozpuszczenie liofilizatu w roztworze

LXXXVIII	Liofilizat mleczan Ciprofloxaciny	63,6 mg	151	1,00 (w tym mieści się
	Roztwór kwas mlekowy 0,2% (g/g)	32,5 g	721	równomolowa ilość kwasu mlekowego) 4,77
	mannit	16,7 g	—	—
	0,2 m ług sodowy	0,89 ml .	178

woda do 333 ml

LXXXIX	Liofilizat
	Ciprofloxacin	200 mg	604	1,00
	sól kuchenna	900 mg
	Roztwór
	kwas mlekowy 2% (g/g)	3,220 g	715	0,18
	kwas solny	3,3 mg	90	0,15

woda do 100,0 ml

XC	Liofilizat .
	mleczan Ciprofloxaciny	222 mg	604	1,00 (w tym mieści się
	-			równomolowa ilość kwasu mlekowego)
	glukoza	12,5 g
	Roztwór kwas mlekowy 20% (g/g)	100 mg	222	0,37
	kwas solny	10,4 mg	284	0,47

woda do 250,0 ml

XCI

Liofilizat mleczan Ciprofloxaciny

222 mg

604

1,00 (w tym mieści się

równomolowa ilość kwasu mlekowego)

Roztwór sól kuchenna 1,80 mg

152 336

1	2	3	4	5
	woda	do 200,0 ml
	Gotowy do użycia roztwór wytwarzać przez rozpuszczenie liofilizatu w roztworze
XCII	Liofilizat mleczan Ciprofloxaciny	222 mg -	604	1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego)
	kwas mlekowy	10 mg	111	0,18
	mannit	5,0g
	Roztwór woda	do 100,0 ml

XCIII Liofilizat ,

Liofilizat z przykładu XCII Roztwór woda do 200,0 ml

XCIV Liofilizat

mleczan Ciprofloxaciny	636 mg	1510 1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego)
kwas mlekowy	32 mg	355 1,24

Roztwór roztwór mleczanu Ringera 100 ml (np. mleczan Ringera DAB 7 firmy Braun Melsungen Rotę Listę 1985 nr 51013)

XCV Liofilizat

Liofilizat z przykładu XCIV Roztwór sól kuchenna 0,9g woda do 100,0 ml

XCVI

Liofilizat Liofilizat z przykładu XCIV Roztwór glukoza

12,5 g

woda do 250,0 ml

XCVII Liofilizat

Liofilizat z przykładu XCIV Roztwór roztwór dla doprowadzania aminokwasów 500 ml (np. Aminoplasmal LS-5 wolny od elektrolitu i firmy Braun Melsungen Rotę Listę

1985 nr 51238)

XCVIII	Liofilizat
	Ciprofloxacin	100 mg	302	1,00
	Roztwór
	kwas jabłkowy	41 mg	306	1,01

sorbit . 2,5 ml woda do 50,0 ml

XCIX Liofilizat

mleczan Ciprofloxaciny	127 mg	302	1,00 (w tym mieści się równomolowa ilość kwasu mlekowego)
Roztwór
kwas mlekowy 20% (g/g)	12 mg	27	1,09.
kwas propionowy	45 ml	608	2,01
sól kuchenna	4,5 g
woda	do ' 500,0 ml

152 336

Tabela 1

Zależność stabilności i pH od stosunku molowego Cyprofloxacyna : fizjologicznie tolerowany kwas

Doświadczenie 1	2	3
Stosunek molowy Cyprofloxacyna : kwas 1 : 0,8-	1 : 1,33	1:6
Cyprofloxacyna 0,20% wag/obj. Kwas mlekowy 0,20% wag/obj. 0,217% wag/obj. Chlorek sodu 0,9% wag/obj. 1 m kwas solny — Woda do 100%	0,20% wag/obj. 0,3218% wag/obj. 0,9% wiTg/obj. 0,09% wag/obj. do 100%	0,20% wag/obj. 1,63% wag/obj. 0,9% wag/obj. do 100%
Stabilność niestabilny krystalizacja substancji czynnej	stabilny	stabilny
pH -	4,2	2,8

Tabela 2

Zależność stabilności i' pH od stężenia Cyprofloxacyny

Doświadczenie nr	4	5	6	7
Stosunek molowy Cyprofloxacyna: kwas	1 : 0,8	1:3	1:6	1 : 1,05
Cyprofloxacyna Kwas mlekowy 0,20% wag/obj. Chlorek sodu Woda	0,010% wag/obj. 0,0109% wag/obj. 0,9% wag/obj. do 100%	0,010% wag/obj. 0,0177% wag/obj. 0,9% wag/obj. do 100%	0,010% wag/obj. 0,0815% wag/obj. 0,9% wag/obj. do 100%	0,60% wag/obj. 0,856% wag/obj. 0,9% wag/obj. do 100%
Stabilność	stabilny	stabilny	stabilny ·	niestabilny krystalizacja substancji czynnej
pH	6,3	4,9	3,8	—

Badania skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa przy stosowaniu Cyperfloxacyny dożylnie: Schacht, P., Chysky, V., Konopka, C. A., Maluf, J. M., Muller, J. H., Rycki, T., oraz Weuta, H., Bayer AG, Wuppertal, RFN, Bayer Francja, Paryż, Bayer do Brasil, Sao Paulo, Bayer Yakuhin, Osaka, Japonia.

Podczas badań stosowania dożylnego cyperfloxacyny obserwowano 422 przebiegi leczenia, z których 365 przebiegów miało znaczenie w ocenie skuteczności. Z całej liczby przypadków 225 podawano pacjentom mężczyznom (62%) i 138 kobietom (38%) (brak informacji w dwóch przypadkach). Większość pacjentów była w wieku powyżej 50 lat. Większość pacjentów otrzymywała 3-7-dniowe leczenie, zaś 30 leczono powyżej 14 dni. Dawki dzienne w mg/ciężar ciała wynosiły 2,0-10 mg. 69% pacjentów otrzymywało dawki 5-10 mg; główna dawka dzienna wynosiła 400 mg i była podawana 270 pacjentom (74%). Leczeniu poddawano następujące zainfekowane obszary: układ oddechowy (144), wewnątrz jamy brzusznej (108), układ moczowy (62), posocznica (58), zakażenia struktury skóry (20), zakażenia kości i stawów (11), centralny układ nerwowy (2), żołądkowy-jelitowy (1) i miednicowy (1). Odpowiedź kliniczną >90% uzyskano dla zakażeń wewnątrz jamy brzusznej, struktury skóry, kości i stawów, centralnego układu nerwowego i w obrębie miednicy. '

W przypadku obecności bakterii we krwi odpowiedź wynosiła 89%, dla zakażeń układu moczowego 88% oraz układu oddechowego 89%. Skuteczność przeciwbakteryjną uzyskiwano przez wyeliminowanie następujących mikroorganizmów:

>90% Streptococcus pneumonia, E. Coli, H. influenzae, Enterobacter cloacae, Citrobacter spp., Salmonella spp., Klebsiella spp., Proteus mirabilis.

>80% Strept. faecalis, Proteus vulgaris, Serratia Marcescens.

>70% Pseudomonas spp., Serratia spp., Acinetobacter calcoaceticus.

152 336 >60% Pseudomonas aeruginosa, Siaphylococcus aureus.

>50% Streptococcus spp.

Pseudomonas aeruginosa utrzymywały się w 6 miejscach zakażonych, głównie przy zakażeniach układu oddechowego (zwłóknienie torbielowate, cystis fibrosis). Objawy uboczne wystąpiły u 82 pacjentów, głównie w układach metabolicznym i pokarmowym (64) oraz reakcje lokalne (925). W 15 przypadkach (3,5%) musiano przerwać stosowanie leku. Powyższe dane wskazują, że cyperofloxacyna podawana dożylnie jest bardzo aktywnym i stosunkowo bezpiecznym lekiem przeciwbakteryjnym do traktowania szeregu poważnych zakażeń.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania trwałych roztworów infuzyjnych zawierających kwas l-cykloproplo-6fluoro-l,4-dihydro-4-okso-7-(l-piperazynylo)-chinolino-3-karboksylowy jako substancję czynną, znamienny tym, że substancję czynną, ewentualnie w postaci soli, jak soli z metalem alkalicznym lub metalem ziem alkalicznych, albo soli addycyjnej, wodzianu albo wodzianu soli albo w postaci mieszanin tych soli względnie wodzianów zadaje się fizjologicznie tolerowanym kwasem albo mieszaniną kilku fizjologicznie tolerowanych kwasów w ilości zależnie od stężenia substancji czynnej do 5,0 moli zwłaszcza 0,9-5,0 moli, szczególnie 1,04-2,20 moli, w odniesieniu do 1 mola substancji czynnej, przy czym w przypadku kilku kwasów ich całkowita ilość nie przekracza 5,0 moli, zwłaszcza 0,9-5,0 moli, szczególnie 1,04-2,20 moli, w odniesieniu do 1 mola substancji czynnej przy czym w przypadku kilku kwasów ich całkowita ilość nie przekracza 5,0 moli w odniesieniu do 1 mola substancji czynnej, oraz ustawia się wartość pH roztworów infuzyjnych na 3,0-5,2, zwłaszcza 3,6-4,7 za pomocą fizjologicznie tolerowanych układów buforowych i ewentualnie dodaje środki pomocnicze preparatu i uzupełnia wodą albo zwykłym roztworem nośników infuzyjnych, tak żeby zakres stężenia substancji czynnej ustawić na 0,015-0,5% wagowych, przy czym przy użyciu substancji czynnej w postaci soli z metalem alkalicznym albo metalem ziem alkalicznych w wymaganych do rozpuszczenia ilościach kwasu zawarte są dodatkowo jeszcze ilości, które potrzebne są do zobojętnienia anionu substancji czynnej, a przy użyciu soli addycyjnych część wymaganych ilości kwasu zawarta jest już w stosowanej soli substancji czynnej.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku stosowania substancji czynnej w postaci soli stosuje się kwas, którego anion odpowiada anionowi soli względnie hydratu soli substancji czynnej.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarzanie roztworów infuzyjnych prowadzi się drogą ogrzewania.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania roztworów w postaci dawek jednostkowych z możliwością poboru 40-600 ml, umieszcza się w pojemnikach o objętości 40-600 ml koncentrat, zawiesinę lub liofilizat roztworu, zawierającego kwas l-cykloproplo-6fluoro-1,4-dihydro-4-okso-7-(l-piperazynylo)-chinolino-3-karboksylowy, fizjologicznie tolerowany kwas lub mieszaninę kwasów oraz ewentualnie zwykłe środki pomocnicze, które następnie za pomocą roztworów nośników infuzyjnych rozcieńcza się lub przeprowadza w roztwór o stężeniu 0,015-0,5% wagowych substancji czynnej.