KR940002664B1 - 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카르복실산의 관주액의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카르복실산의 관주액의 제조 방법

본 발명은 즉시 사용할 수 있는 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카르복실산(=시프로플록사신, 이하 본 명세서에서는 유효 화합물로 표시함)의 관주액(infusion solution) 및 투여하기 전에 이와 같은 유형의 관주액으로 전환되는 기타 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 관주액의 제조 방법 및 인체 또는 동물의 치료에 있어서의 이 관주액의 용도에 관한 것이다.

피페라지닐-퀴놀린 카르복실산 및 피페라지닐-아자퀴놀린 카르복실산의 락트산염 용액이 유럽 특허 출원 제 84110474.8호에 기재되어 있다.

유럽 특허 출원 제 81106511.9호는 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카르복실산 및 그의 제약상 사용 가능한 염류에 관한 것이다.

본 발명은 수용액 100㎖당 유효 화합물 0.015 내지 0.5g과, 유효 화합물을 용해시키고 용액을 안정화시키기에 충분한 양의 생리학적으로 허용되는 산과, 필요에 따라서 통상의 제형 보조제를 함유하는 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카르복실산(=시프로플록사신)의 관주액에 관한 것이다.

본 발명에 의한 관주액에는 유효 화합물, 물 및 기타 통상의 제형 보조제 이외에, 다음과 같은 군 중에서 선택되는 1종 이상의 산을 유효 화합물을 용해시키고, 이 용액을 안정화시키기에 충분한 양으로 함유시키는 것이 적합하다 ; 염산, 메탄 술폰산, 프로피온산, 숙신산, 글루타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 글루탐산, 글루콘산, 글루쿠론산, 갈라토우론산, 아스코르브산, 인산, 아디프산, 히드록시아세트산, 황산, 질산, 아세트산, 말산, L-아스파르트산 및 락트산.

이 중에서 락트산 및 염산, 또는 염산과 락트산의 혼합물이 특히 적합하다.

수용액 100㎖ 당 유효 화합물 0.015 내지 0.5g과, 유효 화합물의 농도에 의존해서 생리학적으로 허용되는 1개 이상의 산을 유효 화합물 1몰에 대해 최대로 5.0몰, 특히 0.9 내지 5.0몰, 특히 적합하기로는 1.04 내지 2.20몰을 함유하되, 몇개의 산이 존재하는 경우에는, 그의 총 함량이 유효 화합물 1몰에 대해 5.0몰의 양을 초과하지 않는 관주액이 더욱 적합하다.

또한, 본 발명은 적합하기로는 수용액 100㎖ 당 유효 화합물 0.015 내지 0.5g과, 유효 화합물 1몰에 대해 락트산을 최대로 5.0몰 함유하는 관주액에 관한 것이다. 이와 관련해서, 락트산의 양은 유효 화합물 1몰에 대해 락트산 0.99 내지 1.50몰이 적합하며, 특히 1.04 내지 1.40몰이 적합하다. 유효 화합물 1몰에 대해 락트산 1.12 내지 1.24몰을 함유하는 유효 화합물의 관주액이 특히 유리하다.

본 발명에 의한 관주액은 또한 수용액 100㎖당 유효 화합물 최대로 0.5g과 유효 화합물 1몰에 대해 락트산 최대로 1몰을 생리학적으로 허용되는 다른 산과 함께 함유하되, 단 산의 총량이, 유효 화합물의 농도에 의존해서 유효 화합물 1몰에 대해 0.9몰을 초과하고 5.0몰을 넘지 않도록 조정할 수도 있다.

유효 화합물 1몰을 용해시키는데 필요한 산의 최소량은 유효 화합물의 농도 및 사용되는 산에 의존하므로, 이 최소량은 일정치가 않다. 그러나, 본 발명에 의한 한계 내에서, 이 최소량은 간단한 실험에 의해 측정할 수 있다. 또한, 산의 양에 있어서는 데이타는, 일반적으로 공지된 화학법칙에 의해, 대응하는 염에 염기를 첨가했을 때 전환되지 않는 양에만 관계된다. 산들의 해리는 양에 관한 데이타에서 무시되었으므로, 이 양은 해리된 산과 해리되지 않은 산의 양에 관한 것이다.

제제중에 사용된 락트산은 특히 처리 기술 때문에 25%(w/w) 미만의 함량을 갖는다. 농축된 락트산, 예를들면 90%(w/w) 농도로 사용하면, 락트산을 첨가한 후, 본 발명에 의한 제제의 pH를, 예를들면 염산 또는 수산화나트륨 용액을 사용해서 조정하고자 하는 경우에, 조정된 pH가 변하지 않거나, 또는 나머지 제조겅정(예, 약 120℃에서 약 20분 동안 열처리)중 또는 저장 중에 약간만 변하는 어려움이 생기게 된다.

본 발명에 의한 관주액에는 또한 농후제, 흡수에 의한 제거제(resorbents), 광선 보호제, 흡수 억제제, 결정화 촉진제, 흡수 촉진제, 결정화 지연제, 착화제, 산화방지제, 등장화제 및(또는) 적정수소첨가제와 같은 기타 제형 보조제를 함유시킬 수도 있다.

관주액의 삼투물농도는 0.20 내지 0.70 Osm/kg, 적합하기로는 0.26 내지 0.39 Osm/kg이고, 이것은 NaCl, 소르비톨, 만니톨, 글루코오스, 슈크로오스, 크실리톨, 프럭토오스 및 글리세롤, 또는 이 물질의 혼합물과 같은 등장화제로 조절한다. 이 경우에 따라서는 종래부터 통상적으로 이용되고 있는 관주 부형액 중에서 함유된 물질을 사용할 수도 있다.

통상의 관주 부형액으로는 염화나트륨 용액, 링거(Ringer) 락트산염 용액 등과 같이 탄수화물을 함유하지 않은 전해질을 첨가한 관주액 및 탄수화물을 함유하는 관주액과, 탄수화물을 함유하거나 또는 함유하지 않고 아미노산을 제공하기 위한 용액이 포함된다. 이와 같은 유형의 관주 부형액의 예는 문헌[Rote Liste(1985), 즉 독일 제약공업협회 회원들이 제공한 약품완제품 리스트[칸토(Cantor), 아울렌도르프(Aulendorf)'뷔르트

편집]에 기재되어 있다.

적합한 관주액은 물, 유효 화합물 및 기타 제형 보조제 이외에, 염화 나트륨 또는 등장시키기 위한 기타 통상의 보조제를 함유시켜서, 용액이 인체 또는 동물체 내에서 조직액과 등장 상태이거나 또는 약간 저장(低張) 또는 고장(高張) 상태가 되도록 한 것이다.

본 발명에 의한 관주액은 3.0 내지 5.2의 pH를 갖는다. 이 관주액은 3.6 내지 4.7 및 3.9 내지 4.5의 pH 범위가 적합하다. 특히 4.1 내지 4.3의 pH 범위가 적합하다.

특히 적합한 본 발명의 실시 형태는 유효 화합물, 물 및 기타 제형 보조제 이외에, 유효 화합물의 양에 의존해서, 락크산 0.99 내지 1.50몰, 적합하기로는 1.04 내지 1.40몰과, 염산 0.0 내지 0.80몰(각 경우에 있어서, 유효 화합물 1몰에 대한 것임)과, 용액 100㎖에 대해 NaCl, 0.6 내지 2.2g, 적합하기로는 0.75 내지 1.20g, 특히 적합하기로는 0.85 내지 0.95 g을 함유시킨 관주액으로 된다. 이와 같이 하여 얻은 용액은 염화나트륨의 양 및 유효 화합물의 농도에 따라서 상이한 삼튜몰농도를 갖는다. 상기한 염화나트륨의 양에 따른 삼투몰농도는 각각 0.2 내지 0.7, 0.26 내지 0.39 및 0.28 내지 0.32 Osm/kg의 용액이다. 대응하는 값은 또한 상기한 바와 같이, 기타 등장화제 또는 그의 화합물을 사용하여 조절할 수도 있다. 유효 화합물 및 산의 농도에 의존해서, 이들 삼투몰농도간의 차이가 완전히 작아지는 것이 가능하다.

본 발명에 의한 관주액은 40 내지 60㎖, 적합하기로는 50 내지 120㎖의 덜 수 있는 용량을 갖는 관주에 적합한 투여 단위 형태일 수 있다.

그러나, 본 발명은 또한 종래의 방법으로 제조되고, 목적에 적합한 용매, 예를들면 통상의 관주 부형액 중에 용해시켜서 본 발명에 의한 관주액으로 전환되는 동결 건조물에 관한 것이다. 이와 같은 유형의 동결 건조물은, 예를 들면 본 발명에 의한 관주액과 같은 각종 출발 용액을 동결건조시켜서 얻을 수 있다. 마찬가지로, 본 발명에 의한 관주액보다 훨씬 묽은 용액 및 훨씬 더 농축된 용액을 동결 건조시킬 수도 있다.

동결 건조물은 예를 들면 유리 또는 플라스틱으로 만든 병 또는 앰플과 같은 최종 용기 중에서 동결 건조시키거나, 또는 대량으로 동결 건조시킨 후 나중에 동결 건조물을 이목적에 적합한 용기 중에 분배하여 제조할 수 있다.

동결 건조물을 투여하기 전에 용해시키는 과정은 이 목적에 적합한 용액을 동결 건조물을 함유하는 용기중에 첨가하거나, 동결 건조물을 적합한 용액에 첨가하거나, 또는 이와 같은 유형의 처리들을 조합해서 행한다.

동결 건조물의 조성은 용해시키는데 사용되는 용액의 조성에 의존해서 마찬가지로 매우 광범위하게 변할 수 있다.

이 조성은 순수한 유효 화합물로부터 물 이외에 투여하고자 하는 성분들을 모두 함유하는 동결 건조물까지 변할 수 있다.

본 발명은 또한 동결건조물과 유효 화합물을 함유하는 용액의 조합물에 관한 것인데, 이것은 투여하기 전에 본 발명에 의한 관주액으로 전환시킬 수 있다.

본 발명은 또한 투여하기 전에 본 발명에 의한 용액으로 전환되는 농축물 및 현탁물을 포함한다.

이에 관련해서, 이들 농축물 및 현탁물은 각종 조성물을 가질 수 있다. 한 가지 가능한 방법은 본 발명에 의한 관주액을 제조하기 위하여 희석 또는 용해시키는데 단순히 물을 첨가하는 것이다.

본 발명은 농축물 및(또는) 현탁물과 희석 또는 용액시키는 데 필요하며 본 발명에 의한 용액을 초래하는 용액과의 모든 조합에 관한 것이다.

본 발명은 또한 이들 방법과는 무관하게 최종적으로 본 발명에 의한 관주액으로 되는 기타 제형 또는 이들 제형의 혼합물에 관한 것이다.

동결 건조물, 농축물 및 예를 들면, 현탁물과 같은 기타 제형들을 분배하는 용기는 유리와 플라스틱으로 될 수 있다. 이와 관련해서, 용기 재료에는 내용물을 특수하게 보호시키는, 예를 들면 광선 또는 산소로부터 보호시키는 물질을 함유시킬 수 있다.

본 발명은 또한 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카르복실산(=시프로플록사신) 0.015 내지 0.5 중량%를 함유하는 관주액의 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은 적당량의 유효 화합물을(필요에 따라서 알칼리금속염, 알칼리 토금속염 또는 부가염과 같은 염, 수화물 또는 염의 수화물 형태로, 또는 이들 염 또는 수화물의 혼합물 형태로) 유효 화합물, 그의 염 또는 수화물류를 용해시키기에 충분한 양(이 양은 유효 화합물의 분리를 방지해주는 과량임)의 생리학적으로 허용되는 산 또는 몇몇 생리학적으로 허용되는 산의 혼합물과 혼합시키고, 필요에 따라서 여기에 제형 보조제를 첨가한 후, 유효 화합물의 농도 0.015 내지 0.5g이 되도록 물 또는 통상의 관주 부형액으로 보충한다. 이에 관련해서, 유효 화합물의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염을 사용하는 경우에는, 용해시키는 데 필요한 상기한 산의 양은 유효 화합물의 음이온을 중화시키는데 필요한 양을 포함하며, 부가염을 사용하는 경우에는, 필요한 산의 양 중 일부가 사용하고자 하는 유효 화합물염 중에 이미 존재함을 기억해야 한다.

또한, 용액이 상기한 바와 같은 pH, 산의 양 및 삼투몰농도에 관련된 특성에 맞도록 제조시에 주의해야 한다.

유효 화합물을 염 형태로 사용하는 경우에는, 산의 음이온이 유효 화합물의 염 또는 염의 수화물의 음이온에 대응하는 산을 사용하는 것이 가능하고, 또한 편리하다.

필요에 따라서는, 유효 화합물을 물 중에 현탁시키고, 여기에 유효 화합물 1몰에 대해서 락트산을 최대로 5몰 첨가한 후, 이어서 필요에 따라서 또 다른 생리학적으로 허용되는 산 또는 이들 산의 혼합물, 특히 염산을 첨가하되, 산의 총량이 유효 화합물 1몰에 대해서 5.0몰을 초과하지 않고, 유효 화합물 1몰에 대해서 0.9몰을 초과하도록 하고, 이어서, 필요에 따라서 제형 보조제, 특히 NaCl(이것은 경우에 따라서, 제제 혼합물 중에서 중화 반응에 의해 생산될 수도 있음)을 더 첨가한 다음, 목적 유효 화합물의 농도를 물로 보충하여 조정한다.

본 발명에 의한 관주액의 pH는 생리학적으로 허용되는 산 및(또는) 염기를 사용해서 상기한 값, 즉 3.0 내지 5.2, 특히 3.6 내지 4.7로 조절할 수 있다.

제조 공정, 특히 고상 성분들을 용해시키는 공정을 촉진하기 위해서는 용액 또는 그 중 일부만을 약하게 적합하기로는 20°내지 80℃의 온도로 가열시킬 수 있다.

특히 본 발명에 의한 용액은 농축된 용액을 통하여 경제적으로 제조할 수 있다. 이와 같은 목적을 위해서, 뱃취에 필요한 양의 유효 화합물을 완전한 뱃취에 필요한 산의 양 중 대부분의 양(예를 들면 몰 기준으로 95% 초과)과 함께 소량의 물 중에서 필요에 따라서 가열시키면서 용해시킨다. 이어서 이 농축물을 희석시킨다. 희석시킨 후, 필요에 따라서 여기에, 예를 들면 등장용 염화 나트륨과 같은 기타 보조제를 산의 양이 여전히 부족한 상태에서 첨가하였다.

본 발명에 의한 관주액은 인체 또는 동물체의 치료에 사용된다.

본 발명에 의한 관주액은 낮은 독성과, 그람 양성균 및 그람-음성균, 특히 예를 들면 페니실린, 세팔로스포린, 아미노 글리코시드, 술폰아미드 및 테트라사이클린과 같은 각종 항생물질에 대해 내성인 장내균과에 대해 광범위한 항세균 작용을 갖는다.

이와 같은 중요한 특성으로 인하여, 본 발명에 의한 관주액은 의약품에 사용될 수 있다.

본 발명에 의한 관주액은 매우 광범위한 스펙트럼의 미생물에 대하여 유효하다. 이 관주액은 그람 음성균 및 그람 양성균과 박테리아와 유사한 미생물의 박멸 및 이들 병원균으로 인한 질병의 에방, 경감 및(또는)치료에 사용될 수 있다.

본 발명에 의한 관주액은 박테리아 및 박테리아와 유사한 미생물에 대해 특히 유효하다. 그러므로, 이 관주액은 이들 병원균으로 인한 국부 및 전신 감염의 예방 및 화학요법용 인체 의약품 및 수의약품에 특히 적합하다.

예를 들면, 다음과 같은 병원균 또는 이들 병원균의 혼합균에 의한 국부 및(또는) 전신 질병이 치료 및(또는) 예방될 수 있다.

즉, 그람 양성 구균, 예를들면 {포도상구균속(Staphylococci)[예, 황색 포도상구균(Staph. aureus), 표피 포도상구균(Staph. epidermidis)] 및 연쇄상구균속(Streptococci)[예, 스트랩토커스 아갈락티애(Strept. agalactiae), 대변연쇄상구균(Strept. faecalis), 폐염쌍구균(Stept. pneumoniae), 화농연쇄상구균(Strept. pyogenes)]등 ; 그람 음성구균[예, 임균(Neisseria gonorrhoeae)], 그람음성 간상균(장내균과 (Enterobacteriacease), 예를 들면 대장균(Escherichia coli), 인플루엔자균(Hamophilus influenzae), 시트로박터군(Citrobacter)[예, 시트로박터 프로인디(Citrob. freundii), 시트로박터 디버니스(Citrob. divernis)], 살모넬라군(Salmonella) 및 이질균속(Shigella) ; 협막간균속(Klebsiella)[예, 폐염간균(Klebs. pneumoniae), 클레브시엘라 옥시토카(Klebs, oxytoca)], 엔테로박터(Enterobacter)[예, 엔테로박터 에이로게네스(Ent. aevogenes), 엔테로박터 아글로메란스(Ent. agglomerans)], 하프니아속(Hafnia), 세라티아속(Serratia)[예, 영균(Serr. marcescens)], 변형균속(Proteus)[기괴변형균(Pr.miabills), 렛트거 변형균(Pr.rettegri), 심상변형균(Pr.vulgaris)], 프로비덴시아속(Providencia), 예르시니아속(Yersinia) 및 아시네토박터속(genus Acinetobacter)}. 항균 스펙트럼은 또한 슈도모나스속(genus Pseudomonas)[녹농균(Ps.aeruginosa), 슈도모나스 말토필리아(Ps.maltophilia)]및 완전 혐기성균, 예를 들면 박테로이드 프라길리스(Bacteroides fragilis), 펩토코커스속(genus Peptococcus), 펩토스트랩토코커스속(Peptostreptococcus) 및 클로스트리듐속(genus Clostridium)의 대표균 ; 마이코플라스마과(Mycoplasma)[마이코플라스마뉴모니아애(M. pneumoniae), 마이코플라스마 호미니스(M. hominis), 마이코플라스마 우레알리티쿰(M. urealyticum)] 및 마이코박테륨속(Mycobacteria)[예, 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)]을 포함한다.

상기한 병원균들은 단지 예시적인 것으로서, 결코 제한적인 의미를 갖지 아니한다. 이들 병원균 또는 혼합균에 의한 감염으로 유발되고, 본 발명에 의한 화합물에 의하여 예방, 완화 또는 치료될 수 있는 질병의 예로는 다음과 같은 것들을 들 수 있다.

예를 들면, 이염, 인두염, 폐렴, 복막염, 신우신염, 방광염, 심내막염, 전신감염, 기관지염(급성 및 만성) 패혈별성 감염, 상부 기도의 질병, 미만성 전신 기관지초염, 폐기종, 이질, 장염, 간농양, 요도염, 전립선염, 부고환염, 위장 감염, 뼈 및 관절감염, 낭포성 섬유증, 피부 감염, 수술후 상처 감염, 농양, 결합 조직염, 상처 감염, 감염된 화상, 화상, 임 감염, 치과 수술후 감염, 골수염, 패혈성 관절염, 담낭염, 충수염을 수반한 복막염, 담관염, 복부내 농양, 췌장염, 정맥동염, 유돌염, 편도선염, 장티푸스, 수막염 및 신경계의 감염, 난관염, 자궁내막염, 성기 감염, 골반복막염, 및 눈 감염과 같은 인체의 감염성 질병.

인체 이외에, 다른 종에서의 세균 감염을 치료할 수도 있다. 그 예로서는 다음과 같은 것들을 들 수 있다.

돼지 : 대장균 설사, 장성중독증, 패혈증, 이질, 살포낼라균 감염증, 자궁근충염-유선염-무유증 증후군, 유선염 ;

반추동물(소, 양, 염소) : 설사, 패혈증, 기관지폐염, 살모낼라균 감염증, 파스퇴렐라균 감염증, 마이코플라스마병, 성기 감염 ;

말 : 기관지폐염, 관절병, 산욕기 및 산욕기후 감염, 살모맬라균 감염증 ;

개 및 고양이 : 기관지 폐염, 설사, 피부염, 이염, 뇨관 감염, 전립선염 ;

가금(닭, 칠면조, 메추라기, 비둘기, 관상용 새 등) ; 마이코를라스마병, 대장균 감염, 만성 기도 질병, 살모낼라균 감염증, 파스퇴렐라균 감염증, 앵무병.

마찬가지로, 생산용 및 관상용 물고기를 사육 및 생육시킴에 있어서 세균성 질병을 치료할 수 있으며, 항균 스펙트럼을 상기한 병원균 이상으로, 예를 들면, 파스퇴렐라속(Pasteurella), 브루셀라속(Brucella), 캄필로박터속(Campylobacter), 리스테리아속(Listeria), 에리시펠로트릭스속(Erysipelothrix), 코리네박테리아속(Corynebacteria), 보렐리아속(Borellia), 트레포네마속(Treponema), 노카르디아속(Nocardia), 리켓치아속(Rickettsea) 및 예르시니아속(Yersinaia)과 같은 부가의 병원균까지 확장시킬 수 있다.

[실시예]

실시예에 기재된 몰비(R로서 약함)는 관련 실시예에서 첫번째로 기재한 물질에 대한 몰비를 나타낸 것이다.

Claims (22)

1. 유효 화합물로서 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카르복실산(=시프로플록사신), 그의 염, 그의 수화물 또는 염의 수화물, 또는 이들 염 또는 수화물의 혼합물을, 이 유효 화합물을 용해시키는데 필요한 양으로서 유효 화합물이 분리되는 것을 방지하는 과량의 생리학적으로 허용되는 산 또는 이 산들의 수 종의 혼합물과 혼합시키고, 이 혼합물에 물 또는 통상의 관주 보조액으로 수용액 100㎖당 유효 화합물이 0.015 내지 0.5g의 농도가 되도록 보충하는 것을 특징으로 하는 시프로플록사신 0.015 내지 0.5중량%를 함유하는 관주액의 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 유효 화합물로서는 시프로플록사신의 염을 사용하고, 산으로서는 사용되는 산의 음이온이 시프로플록사신의 염 또는 염 수화물의 음이온에 대응하는 산을 사용함을 특징으로 하는 방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 유효 화합물을 이 유효 화합물 1몰에 대하여 최대로 5몰의 락트산과 혼합하고, 유효 화합물의 농도를 물로 보충하여 조절함을 특징으로 하는 방법.
4. 제1항 내지 제3항중 어느 하나의 항에 있어서, 관주액의 pH를 생리학적으로 허용되는 완충계를 사용하여 3.0 내지 5.2로 조절함을 특징으로 하는 방법.
5. 제1항 내지 제3항중 어느 하나의 항에 있어서, 유효 화합물과 산을 혼합한 다음 가열하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
6. 제1항에 있어서, 상기 시프로플록사신의 염이 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 부가염인 것을 특징으로 하는 방법.
7. 제1 또는 6항에 있어서, 상기 시프로플록사신의 염이 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염이고, 상기 산은 이 염을 용해시키는데 필요한 양에 시프로플록사신의 염의 음이온을 중화시키는데 필요한 양을 추가로 함유시킨 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제1항 또는 6항에 있어서, 상기 시프로플록사신의 염이 부가염이고, 필요한 산의 양 중 일부를 사용하고자 하는 시프로플록사신의 염 중에 미리 함유시키는 것을 특징으로 하는 방법.
9. 제1항에 있어서, 상기 산이 염산, 메탄술폰산, 프로피온산, 숙신산, 글루타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 글루탐산, 글루콘산, 글루쿠론산, 갈락트우론산, 아스코르브산, 인산, 질산, 아세트산, 말산, L-아스파르트산 및 락트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 산인 것을 특징으로 하는 방법.
10. 제1항에 있어서, 유효 화합물 농도에 따라서 1종 이상의 생리학적으로 허용되는 산을 유효 화합물 1몰에 대하여 최대로 5.0몰량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
11. 제1 또는 10항에 있어서, 유효 화합물을 산의 총량이 유효 화합물 1몰에 대하여 0.9몰은 넘고 5.0몰을 넘지 않는 범위에서 락트산 및 다른 생리적으로 허용되는 산 1종 이상과 혼합하는 것을 특징으로 하는 방법.
12. 제1항에 있어서, 유효 화합물과 산을 혼합한 후, 농후제, 흡수제, 광 보호제, 흡수 억제제, 결정화 촉진제, 흡수 촉진제, 결정화 지연제, 착화제, 산화 방지제, 등장화제 및 적정 수소 첨가제로 이루어진 군으로 부터 선택된 제형 보조제 1종 이상을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
13. 제12항에 있어서, 제형 보조제로서 염화나트륨 또는 기타 등장화제를 사용하여 용액이 인체 또는 동물체 내에서 조직액과 등장 상태이거나 또는 약간 저장 또는 약간 고장 상태가 되도록 하는 것을 특징으로 하는방법.
14. 제1항에 있어서, 유효 화합물, 물 및 기타 제형 보조제 이외에, 유효 화합물 1몰에 대하여 락트산 0.99 내지 1.50몰, 염산 0.0 내지 0.80몰과, 용액 100㎖에 대하여 NaCl 0.6 내지 2.2g을 함유함을 특징으로 하는 방법.
15. 제13항에 있어서, NaCl, 소르비톨, 만니톨, 글루코오스, 수크로오스, 크실리톨, 프럭토오스 및 글리세롤, 또는 이들 물질의 혼합물 또는 통상의 관주 보조액 중에 성분으로서 함유되는 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 등장화제를 함유시켜 용액의 삼투몰농도가 0.20 내재 0.70 Osm/kg이 되게 하는 방법.
16. 제1항에 있어서, 상기 관주액이 관주에 적합한 용량 단위로 제조되며, 이 용량 단위는 관주하기에 적합한 유리 또는 플라스틱제 용기 중의 40~600㎖의 단위 용량으로 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
17. 제1항에 있어서, 상기 관주액이 투여전에 관주액으로 전환시킬 수 있는 동결 건조물, 농축물 또는 현탁물인 것을 특징으로 하는 방법.
18. 제3항에 있어서, 유효 화합물을 락트산과 혼합하기 전에 물 중에 현탁시키는 것을 특징으로 하는 방법.
19. 제18항에 있어서, 상기 유효 화합물 1몰에 대하여 락트산 0.99 내지 1.50몰을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
20. 제19항에 있어서, 상기 유효 화합물 1몰에 대하여 락트산 1.12 내지 1.24몰을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
21. 제4항에 있어서, 관주액의 pH를 3.6 내지 4.7로 조정하는 것을 특징으로 하는 방법.
22. 제21항에 있어서, 관주액의 pH를 4.1 내지 4.3으로 조정하는 것을 특징으로 하는 방법.