NO300215B1 - Fremgangsmåte ved fremstilling av ginkgolide B fra ginkgolide C - Google Patents
Fremgangsmåte ved fremstilling av ginkgolide B fra ginkgolide C Download PDFInfo
- Publication number
- NO300215B1 NO300215B1 NO921388A NO921388A NO300215B1 NO 300215 B1 NO300215 B1 NO 300215B1 NO 921388 A NO921388 A NO 921388A NO 921388 A NO921388 A NO 921388A NO 300215 B1 NO300215 B1 NO 300215B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- ginkgolide
- carried out
- ester
- hours
- Prior art date
Links
- AMOGMTLMADGEOQ-FNZROXQESA-N Ginkgolide C Chemical compound O([C@H]1O2)C(=O)[C@H](O)C31[C@]14[C@@H](O)[C@@H]5OC(=O)[C@@H](C)[C@]5(O)[C@@]12C(=O)O[C@@H]4[C@@H](O)[C@H]3C(C)(C)C AMOGMTLMADGEOQ-FNZROXQESA-N 0.000 title claims description 31
- AMOGMTLMADGEOQ-DPFZUGDXSA-N ginkgolide C Natural products O=C1[C@@H](C)[C@]2(O)[C@H]([C@H](O)[C@@]34[C@H]5[C@H](O)[C@@H](C(C)(C)C)[C@]63[C@H](O)C(=O)O[C@H]6O[C@@]24C(=O)O5)O1 AMOGMTLMADGEOQ-DPFZUGDXSA-N 0.000 title claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- SQOJOAFXDQDRGF-WJHVHIKBSA-N ginkgolide B Natural products O=C1[C@@H](C)[C@@]2(O)[C@@H]([C@H](O)[C@]34[C@@H]5OC(=O)[C@]23O[C@H]2OC(=O)[C@H](O)[C@@]42[C@H](C(C)(C)C)C5)O1 SQOJOAFXDQDRGF-WJHVHIKBSA-N 0.000 title claims description 15
- SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N ginkgolide-b Chemical compound O[C@H]([C@]12[C@H](C(C)(C)C)C[C@H]3OC4=O)C(=O)O[C@H]2O[C@]24[C@@]13[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)[C@@H](C)[C@]21O SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N 0.000 title claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- -1 alkanoyl ester Chemical class 0.000 claims description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl)silicon Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 5
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical group C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=CC=CC=C1 KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- DKFQHZNKNWNZCO-UHFFFAOYSA-N o-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) chloromethanethioate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(OC(Cl)=S)C(F)=C1F DKFQHZNKNWNZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KCUPMEKDPZGHOL-UHFFFAOYSA-N o-(2,4,6-trichlorophenyl) chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl KCUPMEKDPZGHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- YYPUSXWRDIQUQE-UHFFFAOYSA-N phenoxymethanethioic s-acid Chemical compound OC(=S)OC1=CC=CC=C1 YYPUSXWRDIQUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 claims 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 6
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229930184727 ginkgolide Natural products 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av ginkgolide B fra ginkgolide C og det således fremstilte ginkgolide B.
Ginkgolidene B og C er diterpenlaktoner som isoleres fra
blader og røtter i treet ginkgobiloba, og som vanligvis fremstilles i omtrent like store mengder (mengdene varierer alt etter materiale, kilden for denne og selve ekstraksjons-metoden). Man har funnet at ginkgolide B er en virksom hemmer av PAF-acether (se f.eks. US patent 4.734.280), mens ginkgolide C er langt mindre aktiv i så henseende. Ettersom ginkgolidene blir ekstrahert i omtrent like store mengder, så er det meget fordelaktig om man kan omdanne ginkgolide C til ginkgolide B, ettersom man starter fra et relativt billig produkt, noe som gjør at omdannelsesprosessen blir billigere enn selve ekstraksjonen.
Weinges et al: Liebigs Ann. Chem. (1991) 81-83, beskriver i likhet med foreliggende oppfinnelse omdannelse av ginkgolide C til ginkgolide B, men via en annen vei (se sammenligningstabell 1-A). Forskjellen mellom disse to overføringer ligger i beskyttelses-trinnet og det medfølgende avbeskyttelsestrinn: I Weinges et al fører anvendelsen av et t-butyl-difenyl silyl-klorid i nærvær av imidazol til beskyttelse av C-l hydroksylgruppen ved at denne overføres i en silyleter. Avbeskyttelsestrinnet utføres i THF ved bruk av tetrabutylammoniumfluorid.
I den foreliggende oppfinnelse derimot, er C-10 hydroksylgruppen blitt beskyttet ved omdannelse til en alkylester, for-trinnsvis ved bruk av det tilsvarende alkanoylanhydrid, og avbeskyttelsen oppnås ved f.eks. å bruke en ammoniakkløsning og saltsyre. Det interessante ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse ligger i det faktum at det som reagenser anvendes velkjente forbindelser som er vanlige i bruk, og videre langt billigere, hvilket fører til lavere industrielle fremstillings-omkostninger. Således er det for mengden som er nevnt i motholdet og i foreliggende oppfinnelse, gitt en sammenligning av omkost-ningene (uttrykt i FrF) i Tabell 1-B, hvor mengden av utgangs-materiale (dvs ginkgolide-C) er identisk.
Med et optimalisert valg av reagenser er følgelig beskyttel-sestrinnene lettere og billigere å utføre enn det tilsvarende som beskrevet av Weinges et al, hvilket er en stor fordel for en industriell anvendelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av ginkgolide B med følgende formel B fra ginkgolide C som har følgende formel C
og hvor fremgangsmåten innbefatter følgende fire trinn: beskyttelse av 10-hydroksygruppen i ginkgolide C ved omdannelse til en alkylester, og hvor reaksjonen utføres i dimetylformamid ved temperaturer mellom 15 og 50°C i fra 4
til 10 timer;
aktivering av 7-hydroksygruppen i det resulterende 10-beskyttede ginkgolide C ved hjelp av en omdannelse til en (R)tiokarbonylester, hvor R representerer en fenoksygruppe, en fenoksygruppe substituert med en eller flere halogenatomer, eller imidazolylgruppen, ved behandling henholdsvis med et aktiveringsmiddel som f.eks. fenyltio-karbonat, hvor eventuelt fenylgruppen er substituert med ett eller flere halogenatomer, eller 1,1'-tiokarbonyldi-imidazol, og hvor aktiveringen utføres under basiske betingelser ved temperaturer fra 0 til 40°C i fra 1 til 24 timer;
deoksygenering av den 7-aktiverte gruppen T. det resulterende 10-beskyttede 7-aktiverte ginkgolide C ved en behand-ling med tributyltinnhydrid eller tris-(trimetylsilyl)silan, i et aprotisk oppløsningsmiddel i nærvær av en fri radikaldanner, og hvor reaksjonen utføres ved temperaturer mellom 70 og 110°C
i fra 15 minutter til 3 timer under en inert atmosfære, og avspalting av den beskyttende gruppen for frigjøring av 10-hydroksygruppen fra det ovennevnte 10-beskyttede ginkgolide B.
I det første trinnet kan C-10 hydroksygruppen i ginkgolide C fortrinnsvis beskyttet som en acetyl-, n-butyryl- eller n-valerylester, og det beskyttende middel for en slik omdannelse kan henholdsvis være eddiksyreanhydrid, n-smørsyre-anyhydrid eller n-valerinsyreanhydrid. Reaksjonen blir for-trinnsvis utført ved temperaturer mellom 20 og 40°C i fra 7 til 9 timer.
Det annet trinn i prosessen er aktiveringen av 7-hydroksygruppen i ginkgolide C. Nevnte 7-hydroksygruppe kan omdannes til en (R)tiokarbonylester, hvor R fortrinnsvis representerer en fenoksy-, 2,4,6-triklorfenoksy-, penta-fluorfenoksy- eller imidazolylgruppe, ved en behandling med fra 1 til 3 ekvivalenter av et aktiveringsmiddel valgt fra gruppen bestående henholdsvis av fenylklortionoformat, 2,4,6-triklorfenylklortionoformat, pentafluorfenylklortionoformat og 1,1'-tiokarbonyldiimidazol. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i oppløsningsmidler som inneholder i det minste pyridin (1 til 90 volum-%) eller i acetonitril inneholdende 2 til 4 ekvivalenter 4-(dimetylamino)pyridin.
I det tredje trinnet blir deoksygeneringen av den 7-aktiverte gruppen fortrinnsvis utført i et egnet oppløsnings-middel valgt fra gruppen bestående av acetonitril, benzen, toluen eller blandinger av disse, i nærvær av en fri radikal generator valgt fra gruppen bestående av a, a'-azoisobutyro-nitril og ter-butylhydroperoksyd. 2 til 4 ekvivalenter tri-butyltinnhydrid eller tris-(trimetylsilyl)silan i egnede opp-løsningsmidler kan brukes i visse mengder når derviatet er oppløselig i nærvær av 0,01 til 0,1 ekvivalent av den frie radikalgeneratoren. Den inerte atmosfæren kan bestå av nitrogen eller argon.
I det fjerde trinnet i foreliggende fremgangsmåte kan avspal-tingen av den 10-beskyttende gruppen utføres ved hjelp av enhver kjent fremgangsmåte, f.eks. ved behandling med en konsentrert ammoniakkoppløsning, noe som skyldes at man får-åpnet laktonringene i basiske betingelser, deretter surgjøring til pH under pH 3 for å fjerne overskuddet av ammoniakk og for å holde laktonringene lukket. I enkelte tilfeller er det ikke nødvendig å utføre dette trinnet som et separat trinn, ettersom den forønskede spaltingen kan skje under de betingelser som anvendes i tredje trinn, dvs. når deoksygeneringen utføres med et spor av 4-(dimetylamino)pyridin (DMAP), så vil det avbeskyttede ginkgolide B oppnås direkte uten at man har et trinn for å fjerne den beskyttende gruppen.
De følgende eksempeler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1:
Trinn 1: fremstilling av C-10 alkylester av ginkgolide C.
Dette eksempel beskriver fremstillingen av C-10 acetatet av ginkgolide C. Andre alkylestere kan fremstilles på tilsvarende måte.
4,40 g (10 mM) ginkgolide C ble oppløst i 20 ml dimetylformamid (DMF) i en 250 ml rundkolbe.. 3,77 ml (40 mM) eddiksyreanhydrid ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 16 timer ved romtemperatur. Sluttpunktet på reaksjonen ble kontrollert ved HPLC.
10 ml etanol ble tilsatt, og blandingen fordampet til tørrhet under redusert trykk (<25 mm Hg, <3333 pascal) i et roterende fordampningsapparat i et vannbad ved 50"C. Gjenværende DMF ble fjernet ved å tilsette toluen og foreta en avdamping ved ca. 90°C under redusert trykk. Dette kan gjentas flere ganger for å sikre at all DMF er fjernet. Den oppnådde resten ble oppløst i 20 ml etylacetat, og den resulterende oppløsning ble dråpevis tilsatt et beger inne-holdende 100 ml n-heptan (eller n-heksan eller petroleter) under konstant røring. Acetatet ble utfelt i form av små flak som kan avfiltreres på et sintret glassfilter (porøsitet 4), og produktet ble så tørket i vakuum, noe som ga et utbytte på
4,30 g (90%).
De tilsvarende C-10 butyrater og C-10 valerater kan fremstilles på samme måte ved å bruke n-smørsyreanhydrid og n-valerinsyreanhydrid henholdsvis, istedenfor eddiksyreanhydrid (utbytter: 4,44 g C-10 butyrat (87%) og 4,88 g C-10 valerat (93%)).
Eksempel 2:
Trinn 2: fremstilling av C-7 fenoksytiokarbonylester av
C-10 acetat av ginkgolide C hvor fenoksygruppen eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer.
Dette eksempel beskriver fremstillingen med en ikke-substituert fenoksygruppe. Reaksjonsbetingelsene vil være de samme for omdannelsen til fenoksytiokarbonylester, hvor eventuelt fenoksygruppen er substituert med ett eller flere halogenatomer.
482 mg (1 mM) C-10 acetat av ginkgolide C og 490 mg (4 mM) 4-dimetylaminopyridin (DMAP), ble opplost i 9,6 ml aceto-nitril. Deretter tilsatte man 276,6 /il (2 mM) fenylklortiono-karbonat, og blandingen ble rørt i 20 minutter. Reaksjonens gang ble kontrollert ved hjelp av HPLC. 20 ml toluen ble tilsatt, og oppløsningen filtrert gjennom 10 g silisiumdi-oksydgel (Merck 7734) . Dette fjernet DMAP som ble absorbert på silikagelen. 20 ml toluen/aceto-nitril (7/3) ble tilsatt for eluering. Filtratet ble fordampet til nesten tørrhet, og man tilsatte 4 0 ml n-heksan (eller n-heptan eller petroleter) for å utfelle produktet. Dette ble frafiltrert på et G4 sintret glassfilter og tørket i vakuum ved vanlig romtemperatur, noe som ga 4 05 mg (66%) .
De tilsvarende C-7 2,4,6-triklor- og pentafluor-fenoksy-tio-karbonylesterne av C-10 acetatet av ginkgolide C, ble fremstilt under samme reaksjonsbetingelser som beskrevet ovenfor, men ved å bruke 2,4,6-triklorfenylklortionoformat og pentafluorfenylklor-tionof ormat henholdsvis, istedenfor fenyl-klortionokarbonat (utbytter: 512 mg (71%) og 475 mg (67%) henholdsvis)).
Eksempel 3:
Trinn 2: fremstilling av en C-7 fenoksytiokarbonylester av
C-10 acetatet av ginkgolide C (alternativ fremgangsmåte).
1446 mg (3 mM) C-10 acetat av ginkgolide C ble oppløst i 6 ml pyridin .-kloroform (8:2 pr. volum). Man tilsatte så 0,83 ml (2 ekvivalenter) fenylklortionokarbonat, og blandingen ble rørt (eller behandlet med ultralyd) inntil det gule bunnfallet var oppløst. Oppløsningen ble hensatt ved romtemperatur inntil tynnsjiktkroma-
tografi ikke vist spor av ginkgolide C-acetat (-2 til 16 timer) .
18 ml toluen ble så tilsatt, og oppløsningen filtrert gjennom et sjikt av 10 g silisiumdi-oksydgel. Produktet ble eluert med 100 ml toluen:aceton (7:3 pr. volum). Dette fjernet rødfargen fra produktet. Filtratet ble fordampet til tørrhet, og den viskøse væsken ble igjen oppløst i fra 5 til 10 ml toluen. Oppløsningen ble dråpevis under røring tilsatt 100 ml n-heksan, hvorved man fikk et beige bunnfall i form av små flak. Dette ble frafiltrert, vasket med 10 ml n-heksan og tørket under redusert trykk ved romtemperatur, noe som ga 1,07 g av et hvitt produkt (58%).
Eksempel 4:
Trinn 2: fremstilling av C-7 imidazolyltiokarbonylester av
C-10 valerat av ginkgolide C.
524 mg (1 mM) C-10 valerat av ginkgolide C og 244 mg (2 mM) 4-dimetylaminopyridin (DMAP) ble oppløst i 10 ml aceto-nitril. Deretter tilsatte man 356 mg (2 mM) 1,1<1->tiokarbonyl-diimidazol,
og blandingen ble rørt i 2 timer ved romtempera-tur. Reaksjonens utvikling ble kontrollert ved hjelp av HPLC. 15 ml toluen ble tilsatt, og oppløsningen filtrert gjennom 10 g silisiumdioksydgel (Merck 7734). Denne fremgangsmåten fjernet DMAP som ble absorbert på silisiumdioksydgelen. 25 ml toluen/acetonitril (7/3) ble tilsatt for eluering. Filtratet ble fordampet til nesten tørrhet, hvoretter man tilsatte 45 ml n-heksan (eller n-heptan eller petroleter) for å utfelle produktet. Dette ble frafiltrert på et G4 sintret glass-filter, og så tørket i vakuum ved romtemperatur til 457 mg (72%).
Eksempel 5:
Trinn 3: reaksjonen av C-7 2,4,6-triklorfenoksytiokarbonyl-esteren
av C-10 acetat av ginkgolide C med tributyltinnhydrid.
I en 100 ml krympeampulle foret med teflon og aluminiumstopp, ble det oppløst 360 mg (0,5 mM) av C-7 2,4,6-triklor-fenoksytiokarbonylester av C-10 acetatet av ginkgolide C og 2,5 mg a,a'-azo-isobutyronitril (AIBN) i 35 ml acetonitril. Oppløsningen ble renset med argon, og man tilsatte 0,54 ml (2 mM) tributyltinnhydrid. Ampullen ble lukket og varmet til 75°C i 4 timer i et oljebad. Blandingen ble analysert ved HPLC; og man gjenvant 191 mg av C-10 acetatet av ginkgolide B (utbytte 82%).
Eksempel 6:
Trinn 3: reaksjon mellom C-7 imidazolyltiokarbonylester av C-10
valerat av ginkgolide C med tris(trimetylsilyl)silan.
Reaksjonen ble utført under de samme betingelser som beskrevet
i eksempel 5, ved å reagere C-7 imidazolyltio-karbonylesteren av C-10 valeratet av ginkgolide C (191 mg, 0,03 mM) med tris(trimetyl-silyl) silan istendenfor tribytyl-tinnhydrid. Man fikk et utbytte på 119 mg av C-10 valeratet av ginkgolide B (utbytte 78%).
Eksempel 7:
Trinn 4: fjerning av beskyttende grupper på C-10 acetatet av
ginkgolide B.
En dråpe 30% ammoniakkoppløsning ble tilsatt reaksjons-blandingen som ble oppnådd i eksempel 5. Etter surgjøring til pH 3 med saltsyre, kunne man gjenvinne 130 mg ginkgolide B (utbytte 77%).
Claims (9)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av ginkgolide B med formel B fra ginkgolide C med formel C
karakterisert ved følgende fire trinn: beskyttelse av 10-hydroksygruppen på ginkgolide C ved
omdannelse til en alkanoylester, og hvor reaksjonen utføres i dimetylformamid ved temperaturer fra 15 til 50°C i fra 4 til 10 timer; aktivering av 7-hydroksygruppen på det resulterende
10-beskyttede ginkgolide C ved en omdannelse til en (R)tio-karbonylester, hvor R representerer en fenoksygruppe, en fenoksygruppe substituert med ett eller flere halogenatomer, eller imidazolylgruppen, ved behandling henholdsvis med et aktiveringsmiddel valgt fra gruppen bestående av et fenyltio-karbonat, hvor eventuelt fenylgruppen er substituert med ett eller flere halogenatomer, eller 1,1'-tiokarbonyldiimidazol, og hvor aktiveringen utføres under basiske betingelser ved temperaturer fra 0 til 40°C i fra 1 til 24 timer;
deoksygenering av den 7-aktiverte gruppen i det resulterende
10-beskyttede 7-aktiverte ginkgolide C ved behandling med tributyltinnhydrid eller tris-(trimetylsilyl)-silan, i et aprotisk oppløsningsmiddel i nærvær av en fri radikal danner, og hvor reaksjonen utføres ved temperaturer fra 70 og 110°C i fra 15 minutter til 3 timer under en inert atmosfære, og avspalting av den beskyttende gruppe for frigjøring av 10-
hydroksygruppen fra det ovennevnte 10-beskyttede ginkgolide B.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at C-10 hydroksygruppen beskyttes som en acetyl, n-butyryl eller n-valerylester, og at beskyttelsesmidlet vil for nevnte omdannelse er henholdsvis eddiksyreanhydrid, n-smørsyreanhydrid og valeriansyreanhydrid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at første trinn utføres ved temperaturer fra 20 til 40°C i fra 7 til 9 timer.
4. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 3, karakterisert ved at 7-hydroksygruppen på nevnte ginkgolide C omdannes til en (R)tiokarbonylester, hvor R representerer en fenoksy-, 2,4,6-triklorfenoksy-, penta-fluorfenoksy-eller imidazolylgruppe, ved behandling med fra 1 til 3 ekvivalenter av et aktiveringsmiddel valgt fra gruppen bestående av fenylklortionoformat, 2,4, 6-triklorfenylklor-tionoformat, pentafluorfenylklortionoformat og 1,1'-tio-karbonyldiimidazol henholdsvis.
5. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 4, karakterisert ved at nevnte andre trinn utføres i oppløsningsmiddelblandinger inneholdende i det minste pyridin (1 til 90 volum-%) eller i acetonitril inne-holdende 2 til 4 ekvivalenter (4-(dimetylamino)pyridin.
6. ' Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 5, karakterisert ved at tredje trinn utføres i oppløsningsmidler valgt fra gruppen bestående av acetonitril, benzen, toluen og blandinger av disse.
7. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 6, karakterisert ved at 2 til 4 ekvivalenter tri-butyltinnhydrid eller tris-(trimetylsilyl)silan brukes i nærvær av en fri radikal danner valgt fra gruppen bestående av a,a'-azoisobutyronitril og tert-butylhydroperoksyd.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,
karakterisert ved at den inerte atmosfæren består av nitrogen eller argon.
9. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 8, karakterisert ved at avspaltningen av beskyt-telsesg"ruppen i 10-stilling utføres i nærvær av en konsentrert ammoniakkoppløsning, etterfulgt av en surgjøring for å holde laktonringene lukket.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919107425A GB9107425D0 (en) | 1991-04-09 | 1991-04-09 | Preparation of ginkgolide b |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO921388D0 NO921388D0 (no) | 1992-04-08 |
| NO921388L NO921388L (no) | 1992-10-12 |
| NO300215B1 true NO300215B1 (no) | 1997-04-28 |
Family
ID=10692881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO921388A NO300215B1 (no) | 1991-04-09 | 1992-04-08 | Fremgangsmåte ved fremstilling av ginkgolide B fra ginkgolide C |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5241084A (no) |
| JP (1) | JP3131494B2 (no) |
| KR (1) | KR100232068B1 (no) |
| AR (1) | AR247568A1 (no) |
| AT (1) | AT401059B (no) |
| AU (1) | AU647350B2 (no) |
| BE (1) | BE1005089A3 (no) |
| CA (1) | CA2065501C (no) |
| CH (1) | CH684193A5 (no) |
| DE (1) | DE4212019C2 (no) |
| DK (1) | DK171400B1 (no) |
| DZ (1) | DZ1569A1 (no) |
| ES (1) | ES2038560B1 (no) |
| FI (1) | FI921523A (no) |
| FR (1) | FR2675145B1 (no) |
| GB (2) | GB9107425D0 (no) |
| GR (1) | GR1001019B (no) |
| HK (1) | HK48296A (no) |
| IE (1) | IE69326B1 (no) |
| IN (1) | IN178153B (no) |
| IT (1) | IT1255636B (no) |
| LU (1) | LU88094A1 (no) |
| MA (1) | MA22497A1 (no) |
| MY (1) | MY108426A (no) |
| NL (1) | NL9200549A (no) |
| NO (1) | NO300215B1 (no) |
| NZ (1) | NZ242188A (no) |
| OA (1) | OA09695A (no) |
| PT (1) | PT100363A (no) |
| SE (1) | SE9201125L (no) |
| TN (1) | TNSN92028A1 (no) |
| TW (1) | TW223076B (no) |
| ZA (1) | ZA922352B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3490276A (en) * | 1968-04-29 | 1970-01-20 | Earl B Maxwell | Automobile road testing device |
| US3826129A (en) * | 1972-08-15 | 1974-07-30 | J Wiss | Automotive vehicular dynamometer |
| KR0136986B1 (ko) * | 1993-12-31 | 1998-04-25 | 김준웅 | 신규 징코라이드 유도체와 이의 제조방법 |
| GB9408044D0 (en) * | 1994-04-22 | 1994-06-15 | Sod Conseils Rech Applic | Conversion of ginkgolide c to ginkgolide b |
| AU692401B2 (en) * | 1995-06-23 | 1998-06-04 | Craig Thomas Marriott | Improved docking apparatus |
| KR970032857A (ko) * | 1995-12-29 | 1997-07-22 | 김준웅 | 약제 조성물 |
| US6030621A (en) * | 1998-03-19 | 2000-02-29 | De Long; Xie | Ginkgo biloba composition, method to prepare the same and uses thereof |
| FR2777280B1 (fr) * | 1998-04-10 | 2001-04-20 | Centre Nat Rech Scient | Derives de ginkgolides, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| US7238514B2 (en) * | 2001-01-05 | 2007-07-03 | William Marsh Rice University | Diterpene-producing unicellular organism |
| US6946283B2 (en) * | 2001-01-05 | 2005-09-20 | William Marsh Rice University | Ginkgo biloba levopimaradiene synthase |
| FR2823116B1 (fr) * | 2001-04-10 | 2004-11-19 | Sod Conseils Rech Applic | Procede de preparation d'une extrait de feuilles de ginkgo biloba hautement enrichi en principes actifs |
| WO2005092324A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-10-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Ginkgolide compounds, compositions, extracts, and uses thereof |
| JP5937375B2 (ja) | 2012-02-08 | 2016-06-22 | 株式会社 Ｍｔｇ | 美容器 |
| CN103450217B (zh) * | 2013-09-02 | 2015-12-02 | 北京绿科天成生物科技有限公司 | 粗毛韧革菌菌体在制备银杏内酯b中的应用 |
| CN105367582B (zh) * | 2014-08-11 | 2019-06-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 银杏内酯b衍生物及其在药物中的应用 |
| CA3008698C (en) | 2015-12-18 | 2020-12-15 | Chengdu Baiyu Ginkgolide Pharmaceuticals Co., Ltd. | Ginkgolide b derivative and preparation method and use thereof |
| KR102277611B1 (ko) * | 2019-07-10 | 2021-07-14 | 최민우 | 롤러 마사지 기구 |
| KR102177391B1 (ko) * | 2018-11-29 | 2020-11-11 | 최민우 | 롤러 마사지 기구 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8418424D0 (en) * | 1984-07-19 | 1984-08-22 | Scras | Inhibition of platelets aggregation |
| KR940002795B1 (ko) * | 1989-06-16 | 1994-04-02 | 주식회사 선경인더스트리 | 은행잎에서 징코라이드를 분리 및 정제하는 방법 |
-
1991
- 1991-04-09 GB GB919107425A patent/GB9107425D0/en active Pending
-
1992
- 1992-03-24 GR GR920100118A patent/GR1001019B/el unknown
- 1992-03-25 NL NL9200549A patent/NL9200549A/nl active Search and Examination
- 1992-03-25 AT AT0060992A patent/AT401059B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-25 TW TW081102301A patent/TW223076B/zh active
- 1992-03-30 IN IN285DE1992 patent/IN178153B/en unknown
- 1992-03-30 US US07/860,165 patent/US5241084A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-31 CH CH1028/92A patent/CH684193A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-03-31 ZA ZA922352A patent/ZA922352B/xx unknown
- 1992-04-01 NZ NZ242188A patent/NZ242188A/en unknown
- 1992-04-01 AR AR92322062A patent/AR247568A1/es active
- 1992-04-01 GB GB9207131A patent/GB2254612B/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-03 BE BE9200313A patent/BE1005089A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 JP JP04082362A patent/JP3131494B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-03 IT ITMI920807A patent/IT1255636B/it active IP Right Grant
- 1992-04-04 MY MYPI92000585A patent/MY108426A/en unknown
- 1992-04-07 FI FI921523A patent/FI921523A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-04-07 MA MA22778A patent/MA22497A1/fr unknown
- 1992-04-07 LU LU88094A patent/LU88094A1/xx unknown
- 1992-04-07 TN TNTNSN92028A patent/TNSN92028A1/fr unknown
- 1992-04-07 CA CA002065501A patent/CA2065501C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-08 KR KR1019920005828A patent/KR100232068B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-08 ES ES9200747A patent/ES2038560B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-08 PT PT100363A patent/PT100363A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-08 NO NO921388A patent/NO300215B1/no unknown
- 1992-04-08 DK DK047492A patent/DK171400B1/da not_active IP Right Cessation
- 1992-04-08 SE SE9201125A patent/SE9201125L/xx not_active Application Discontinuation
- 1992-04-08 DZ DZ920034A patent/DZ1569A1/fr active
- 1992-04-08 IE IE921118A patent/IE69326B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-08 AU AU14704/92A patent/AU647350B2/en not_active Ceased
- 1992-04-09 FR FR9204337A patent/FR2675145B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-09 OA OA60182A patent/OA09695A/fr unknown
- 1992-04-09 DE DE4212019A patent/DE4212019C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-21 HK HK48296A patent/HK48296A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO300215B1 (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av ginkgolide B fra ginkgolide C | |
| EP0215654B1 (en) | Macrolide antibiotics and their preparation | |
| US5599950A (en) | Preparation process of ginkgolide B from ginkgolide C | |
| US5072004A (en) | Synthetic conversion of bryostatin 2 into bryostatin 1 | |
| CS208199B2 (en) | Method of preparation of the 1,4,3,6-dianhydro-d-glucitol-2-nitrate | |
| US4228079A (en) | Dialkoxy monorden derivatives | |
| EP0294695A2 (en) | New polyoxygenated labdane derivatives, a process for their preparation, and their use as medicaments | |
| IE60470B1 (en) | Pyrimidine derivatives, a process for their manufacture and medicaments containing said derivatives | |
| KR20090018892A (ko) | 안정화된 ２-요오도옥시벤조산(ｓｉｂｘ)에 의한 목시덱틴 제조시 유용한 향상된 안전성을 갖는 개선된 산화 방법 | |
| NO316987B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 4,10-diacetoksy-2<alfa>-benzoyloksy-5<beta>,20-epoksy-1,7<beta>-dihydroksy-9-okso-tax-11-en-13<alfa>-YL (2R,3S)-3-benzoylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat-trihydrat og den oppnadde forbindelse | |
| AU705245B2 (en) | Sesquiterpene derivatives having antiviral activity | |
| CA1072971A (en) | 9-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-6h-dibenzo (b) (d) pyrans and pyranones | |
| JPS62270586A (ja) | イソヘキシドヌクレオシドおよびその組成物 | |
| IE47109B1 (en) | Process for preparing auranofin | |
| KR20160079135A (ko) | 탁산 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들의 용도 | |
| EP3925948B1 (en) | Intermediate of eribulin, synthesis method therefor and use thereof | |
| JP3461356B2 (ja) | １，９−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，８−ジエン誘導体 | |
| SE177122C1 (no) | ||
| SU819119A1 (ru) | Способ получени 16-ненасыщенныхСТЕРОидОВ пРЕгНАНОВОгО Р дА | |
| DK168524B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 23-desoxy-makrolidforbindelser | |
| CS204595B1 (en) | Process for preparirng analogs of prostaglandin f2alpha | |
| JPH0665075A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| Morkovnik | Steric control in the ion radical nitration of 5-triphenylmethylbenzimidazolines using a silver/nitrite system | |
| EP0307226A2 (en) | Process for the preparation of a macrolide compound | |
| SE444943B (sv) | Forfarande for framstellning av s-trietylfosfinguld-2,3,4,6-tetra-o-acetyl-1-tio-beta-d-glukopyranosid (auranofin) |