FR2675145A1 - Procede de preparation du ginkgolide b a partir du ginkgolide c. - Google Patents
Procede de preparation du ginkgolide b a partir du ginkgolide c. Download PDFInfo
- Publication number
- FR2675145A1 FR2675145A1 FR9204337A FR9204337A FR2675145A1 FR 2675145 A1 FR2675145 A1 FR 2675145A1 FR 9204337 A FR9204337 A FR 9204337A FR 9204337 A FR9204337 A FR 9204337A FR 2675145 A1 FR2675145 A1 FR 2675145A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- ginkgolide
- carried out
- process according
- hours
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
L'invention concerne un procédé de préparation de ginkgolide B à partir du ginkgolide C et le ginkgolide B ainsi obtenu, Le procédé comprenant successivement les quatre étapes suivantes: - la protection du groupe hydroxy en position 10 du ginkgolide C, par conversion en un ester alcoyl, la réaction s'effectuant dans du diméthylformamide à une température comprise entre 15 et 50degré C pendant 4 à 10 heures; - l'activation du groupe hydroxy en position 7 du ginkgolide C ainsi protégé en position 10, par conversion en un ester (R)thiocarbonyl, l'activation s'effectuant dans des conditions basiques à une température comprise entre 0 et 40degré C pendant 1 à 24 heures; - la déoxygénation du groupe activé en position 7 du ginkgolide C ainsi protégé en position 10 et activé en position 7, en le traitant avec de l'hydrure de tributylétain ou du tris-(trimethylsilyl) silane, dans une solvant aprotique, en présence d'un générateur de radicaux libres, la réaction s'effectuant à une température comprise entre 70 et 110degré C pendant 15 minutes à 3 heures sous atmosphère inerte, et - le clivage du groupe protecteur à partir du radical hydroxy en position 10 du résultant ginkgolide B protégé en position 10.
Description
* 1 L'invention concerne un procédé de préparation du ginkgolide B à
partir du
ginkgolide C et le ginkgolide B ainsi obtenu.
Les ginkgolides B et C sont des lactones diterpéniques, isolées à partir de feuilles et de racines d'arbres du ginko biloba dans des proportions généralement comparables (les proportions varient suivant les matériaux et la source de ces derniers mais aussi de la méthode d'extraction employée) Le ginkgolide B a été découvert comme étant un inhibiteur puissant du PAF-acéther (cf, par exemple, le brevet US 4 734 280) alors que, de ce point de vue, le ginkgolide C est moins actif Etant donné que les ginkgolides sont extraits dans des proportions généralement comparables, il était intéressant de convertir le ginkgolide C en ginkgolide B car, le fait de démarrer à partir d'un composé qui ne coûte
rien, rend le procédé de conversion nettement moins coûteux que 'extraction.
L'invention fournit un procédé de préparation de ginkgolide B, de formule B o Me B -2- à partir du ginkgolide C, de formule C HO o
HO OH
C
O C
le procédé comprenant successivement les quatre étapes suivantes: la protection du groupe hydroxy en position 10 du ginkgolide C, par conversion en un ester alcoyl, la réaction s'effectuant dans du diméthylformamide à une température comprise entre 15 et 50 C pendant 4 à 10 heures; l'activation du groupe hydroxy en position 7 du ginkgolide C ainsi protégé en position 10, par conversion en un ester (R)thiocarbonyl dans lequel R représente le radical phénoxy, un radical phénoxy substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou le radical imidazolyl, en le traitant avec un agent d'activation sélectionné respectivement parmi un phénylthiocarbonate, dont le radical phényl est optionellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, et le 1,1 '-thiocarbonyldiimidazole, l'activation s'effectuant dans des conditions basiques à une température comprise entre O et 40 C pendant 1 à 24 heures; la déoxygénation du groupe activé en position 7 du ginkgolide C ainsi protégé en position 10 et activé en position 7, en le traitant avec de rhydrure de tributylétain ou du tris- (triméthylsilyl)silane, dans un solvant aprotique, en présence d'un générateur de radicaux libres, la réaction s'effectuant à une température comprise entre 70 et 110 C pendant 15 minutes à 3 heures sous atmosphère inerte, et le clivage du groupe protecteur pour obtenir le radical hydroxy en position 10, à partir du ginkgolide B protégé en position 10 comme obtenu précédemment -3- Lors de la première étape, le groupe hydroxy en position 10 peut être protégé préférentiellement sous forme d'un ester acétyl, n-butyryl ou n-valéryl et le réactif protecteur pour une telle conversion peut être respectivement l'anhydride acétique, l'anhydride n-butyrique et l'anhydride valérique La réaction s'effectue de préférence à une température comprise entre 20 et 40 C pendant 7 à 9 heures. La seconde étape dans le procédé de 'invention correspond à l'activation du groupe hydroxy en position 7 du ginkgolide C Ce groupe hydroxy en position 7 est converti en un ester (R)thiocarbonyl dans lequel R représente de préférence le radical phénoxy, 2,4,6-trichlorophénoxy, pentafluorophénoxy ou imidazolyl, en le traitant avec 1 à 3 équivalents d'un agent d'activation sélectionné, respectivement, parmi le
phénylchlorothionoformate, le 2,4,6-trichlorophénylchlorothionoformate, le pentafluoro-
phénylchlorothionoformate et le 1,1 '-thiocarbonyldiimidazole La réaction s'effectue de préférence dans un mélange de solvants contenant au moins de la pyridine ( 1 à 90 % en
volume) ou dans de l'acétonitrile contenant 2 à 4 équivalents de 4(diméthyl-
amino)pyridine.
Lors de la troisième étape, la déoxygénation du groupe activé en position 7 s'effectue dans des solvants appropriés tels que l'acétonitrile, le benzène, le toluène ou les mélanges de ces derniers, en présence d'un générateur de radicaux libres tels que l'a,'-azo- isobutyronitrile ou le ter-butylhydroperoxyde 2 à 4 équivalents d'hydrure de tributylétain ou de tris(triméthylsilyl)silane sont utilisés dans des proportions telles que le dérivé soit soluble, dans les solvants appropriés, en présence de 0,01 à 0,1 équivalents du générateur de radicaux libres L'atmosphère inerte peut être une atmosphère d'azote ou d'argon. Lors de la quatrième étape du procédé de l'invention, le clivage du groupe protecteur en position 10 peut s'effectuer par une quelconque des méthodes habituellement utilisées telle que, par exemple, le traitement avec une solution d'ammoniac concentrée; en raison de l'ouverture des cycles lactone en milieu basique, il est nécessaire de poursuivre par une acidification jusqu'à un p H inférieur à 3 pour pièger l'ammoniac en excès et permettre la fermeture des cycles lactone Dans certains cas, il n'est pas nécessaire de mener cette étape comme une étape séparée dès lors que le clivage désiré peut avoir lieu selon les conditions de la troisième étape: lorsque la déoxygénation est menée avec quelques traces de 4- (diméthylamino)pyridine (DMAP), le ginkgolide B
déprotégé est obtenu directement sans la mise en oeuvre de la réaction de déprotection.
-4-
Les exemples suivants illustrent les différentes étapes du procédé selon linvention.
EXEMPLE 1
lère étape: préparation de l'ester alcoyl en C-10 du ginkgolide C L'exemple tel que décrit ci-dessous, illustre la préparation de l'acétate en C-10 du ginkgolide C Les autres esters alcoyl sont obtenus dans les mêmes conditions. 4,40 g ( 10 m M) de ginkgolide C sont dissouts dans 20 ml de diméthylformamide (DMF) dans un flacon à fond rond de 250 mi 3,77 mi ( 40 m M) d'anhydride acétique sont ajoutés et le mélange est agité toute la nuit ( 16 heures) à température ambiante La fin de la réaction est contrôlée par HPLC 10 ml d'éthanol sont ensuite ajoutés et le mélange est évaporé jusqu'à la limite de la siccité, sous pression réduite (< 25 mm Hg, < 3333 pascals), sur évaporateur rotatif au bain-marie à 50 C Le solvant résiduel (DMF) est
éliminé en ajoutant du toluène puis en évaporant à environ 90 C, sous pression réduite.
Cette opération peut se répéter plusieurs fois pour s'assurer l'élimination complète du diméthylformamide Le résidu obtenu est dissout dans 20 mi d'acétate d'éthyle et la solution ainsi obtenue est ajoutée goutte à goutte, sous agitation constante, dans un becher contenant 100 ml de n-heptane (ou n-hexane ou d'éther de pétrole) L'acétate précipite sous forme de flocons qui peuvent être filtrés sur verre fritté (porosité 4) et
séchés dans une étuve sous vide (rendement: 4,3 g soit 90 %).
Les esters n-butyryl et n-valéryl correspondants ont été préparés dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus, mais en utilisant l'anhydride n-butyrique et l'anhydride n-valérique respectivement à la place de l'anhydride acétique (Rendements:
4,4 g de n-butyryl ( 87 %) et 4,88 g de n-valéryl ( 93 %)).
EXEMPLE 2
2 ème étape: préparation de l'ester phénoxythiocarbonyl en C-7 de l'acétate en C-10 du ginkgolide C, dans lequel le radical phénoxy est optionellement substitué par un ou
plusieurs atomes d'halogène.
L'exemple illustre la préparation d'un tel ester dont le radical phénoxy n'est pas substitué; les conditions opératoires sont identiques pour de tels esters dont le radical
phénoxy serait substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
-5- 482 mg ( 1 m M) d'acétate en C-10 du ginkgolide C et 490 mg ( 4 m M) de 4-(diméthylamino)pyridine (DMPA) sont dissouts dans 9,6 ml d'acétonitrile Ensuite, 276,6 gl ( 2 m M) de phénylchlorothionocarbonate sont ajoutés et le mélange est agité pendant 20 minutes La fin de la réaction est vérifiée par HPLC 20 ml de toluène sont ensuite ajoutés et la solution est filtrée sur 10 g de gel de silice (Merck 7734) Cette opération permet l'élimination du DMAP qui est absorbé par le gel de silice 20 ml de toluène/acétonitrile ( 7/3 en volume) sont alors ajoutés pour l'1 ution Le filtrat est évaporé jusqu'à la limite de la siccité et 40 ml de n-hexane (ou n-heptane ou éther de pétrole) sont ajoutés afin d'obtenir la précipitation du produit Le précipité est filtré sur verre fritté G 4
et séché dans une étuve à vide à température ambiante (rendement: 405 mg soit 66 %).
Les esters 2,4,6-trichloro et pentafluoro-phénoxythiocarbonyl en C-7, du ginkgolide C acétate en position 10, ont été préparés dans les mêmes conditions telles que décrites ci-dessus, mais en utilisant le 2,4,6trichlorophénylchlorothionoformate et le
pentafluorophénylchlorothionoformate respectivement, à la place du phénylchloro-
thionocarbonate (rendement: 512 mg ( 71 %) et 475 mg ( 67 %) respectivement).
EXEMPLE 3
2 ème étape: préparation de l'ester phénoxythiocarbonyl en C-7 de l'acétate en C-10 du ginkgolide C (autre méthode) 1446 mg ( 3 m M) d'acétate en C-10 du ginkgolide C sont dissouts dans 6 ml de pyridine: chloroforme ( 8:2 par volume) 0,83 ml ( 2 équivalents) de phénylchlorothionocarbonate sont ajoutés, et le mélange est agité (ou soumis aux ultrasons) jusqu'à ce que le précipité jaune soit dissout La solution est maintenue à une température ambiante jusqu'à ce que la CCM (chromatographie en couche mince) ne présente aucune trace d'acétate de ginkgolide C ( 2 à 16 heures) 18 ml de toluène sont ensuite ajoutés au mélange réactionnel, et la solution est filtrée sur un lit de gel de silice ( 10 g) Le produit est élue avec 100 ml de toluène/acétone ( 7:3 par volume) Ceci fait disparaître la coloration rouge du produit Le filtrat est ensuite évaporé jusqu'à la limite de la siccité, et le liquide visqueux obtenu est redissout dans 5 à 10 ml de toluène Cette solution est ajoutée goutte à goutte, sous agitation, à 100 ml de n- hexane, ce qui conduit à un précipité en flocons chamois Le produit est filtré, lavé avec 10 ml de n-hexane et séché sous pression réduite à température ambiante Rendement: 1,07 g de produit blanc
légèrement sale ( 58 %).
-6-
EXEMPLE 4
2 ème étape: préparation de r'ester imidazolylthiocarbonyl en C-7 du valérate en C-10 du ginkgolide C 524 mg ( 1 m M) du valérate en C-10 du ginkgolide C et 244 mg ( 2 m M) de 4-(diméthylamino)pyridine (DMPA) sont dissouts dans 10 ml d'acétonitrile Ensuite, 356 mg ( 2 m M) de 1,1 '-thiocarbonyldiimidazole sont ajoutés et le mélange est agité
pendant 2 heures à température ambiante La fin de la réaction est vérifiée par HPLC.
ml de toluène sont ensuite ajoutés et la solution est filtrée sur 10 g de gel de silice (Merck 7734) Cette opération permet l'élimination du DMAP qui est absorbé par le gel
de silice 25 ml de toluène/acétonitrile ( 7/3 en volume) sont alors ajoutés pour l'élution.
Le filtrat est évaporé jusqu'à la limite de la siccité et 45 ml de nhexane (ou n-heptane ou éther de pétrole) sont ajoutés afin d'obtenir la précipitation du produit Le précipité est filtré sur verre fritté G 4 et séché dans une étuve à vide à température ambiante
(rendement: 457 mg soit 72 %).
EXEMPLE 5
3 ème étape: réaction de l'ester 2,4,6-trichlorophénoxythiocarbonyl en C7 du ginkgolide C acétate en C-10, avec de l'hydrure de tributylétain Dans une fiole de 100 ml, fermée avec un bouchon d'aluminium et munie d'un
septum recouvert de téflon, sont dissouts 360 mg ( O 5 m M) de l'ester 2, 4,6-trichloro-
phénoxythiocarbonyl en C-7 du ginkgolide C acétate en C-10, et 2,5 mg d' a, c'-azo-isobutyronitrile (AIBN) dans 35 ml d'acétonitrile La solution est chassée avec de l'argon et 0,54 ml ( 0 2 m M) d'hydrure de tributylétain sont ajoutés La fiole est sortie et chauffée à 75 C pendant 4 heures dans un bain d'huile Le mélange est analysé
par HPLC 191 mg d'acétate en C-10 du ginkgolide B sont récupérés (rendement 82 %).
EXEMPLE 6
3 ème étape: réaction de l'ester imidazolylthiocarbonyl en C-7 du ginkgolide C valérate en C-10, avec du tris-(triméthylsilyl)silane La réaction s'effectue dans les mêmes conditions telles que décrites dans l'exemple 5, en faisant réagir 191 mg ( 0,3 m M) de l'ester imidazolylthiocarbonyl en C-7 du ginkgolide C valérate en C-10, avec du tris-(triméthylsilyl)silane à la place de -7- l'hydrure de tributylétain 119 mg du valérate en C-10 du ginkgolide B sont ainsi
récupérés (rendement 78 %).
EXEMPLE 7
4 ème étape: déprotection du C-10 acétate du ginkgolide C Une goutte d'une solution d'ammoniac concentré ( 30 %) est ajoutée au mélange réactionnel tel qu'obtenu dans l'exemple 5 Après acidification avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à un p H inférieur à 3, 130 mg de ginkgolide B sont ainsi récupérés
(rendement 77 %).
Claims (7)
1 Procédé de préparation de ginkgolide B, de formule B 0 O Me o O B à pardtir du ginkgolide C, de formule C o Me C O $ 1 le procédé comprenant successivement les quatre étapes suivantes: la protection du groupe hydroxy en position 10 du ginkgolide C, par conversion en un ester alcoyl, la réaction s'effectuant dans du diméthylformamide à une température comprise entre 15 et 50 C pendant 4 à 10 heures; l'activation du groupe hydroxy en position 7 du ginkgolide C ainsi protégé en position 10, par conversion en un ester (R)thiocarbonyl dans lequel R représente le radical phénoxy, un radical phénoxy substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou le radical imidazolyl, en le traitant avec un agent d'activation sélectionné respectivement parmi un phénylthiocarbonate, dont le radical phényl est optionellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, et le 1,1 '- thiocarbonyldiimidazole, l'activation s'effectuant dans des conditions basiques à une température comprise entre O et 40 C pendant 1 à 24 heures; la déoxygénation du groupe activé en position 7 du ginkgolide C ainsi protégé en position 10 et activé en position 7, en le traitant avec de l'hydrure de tributylétain ou du tris-(triméthylsilyl)silane, dans un solvant aprotique, en présence d'un générateur de radicaux libres, la réaction s'effectuant à une température comprise entre 70 et 110 C pendant 15 minutes à 3 heures sous atmosphère inerte, et le clivage du groupe protecteur pour obtenir le radical hydroxy en position 10, à partir du ginkgolide B protégé en position 10 tel qu'obtenu précédemment 2 Un procédé selon la revendication 1 dans lequel le groupe hydroxy en position 10 peut être protégé sous forme d'un ester acétyl, n-butyryl ou n-valéryl et l'agent protecteur pour une telle conversion peut être respectivement l'anhydride acétique, l'anhydride
n-butyrique et l'anhydride n-valérique.
3 Un procédé selon les revendications 1 ou 2 dans lequel la première étape s'effectue
à une température comprise entre 20 et 40 C pendant 7 à 9 heures.
4 Un procédé selon les revendications 1 à 3 dans lequel le groupe hydroxy en
position 7 du ginkgolide C, est converti en un ester (R)thiocarbonyl dans lequel R représente le radical phénoxy, 2,4,6-trichlorophénoxy, pentafluorophénoxy ou imidazolyl, en le traitant avec 1 à 3 équivalents d'un agent d'activation sélectionné, At
respectivement, parmi le phénylchlorothionoformate, le 2,4,6trichlorophénylchloro-
thionoformate, le pentafluorophénylchlorothionoformate et le 1,1 'thiocarbonyl-
diimidazole.
Un procédé selon les revendications 1 à 4 dans lequel la seconde étape s'effectue
dans un mélange de solvants contenant au moins de la pyridine ( 1 à 90 % en volume) ou
dans de l'acétonitrile contenant 2 à 4 équivalents de 4-(diméthylamino)pyridine.
6 Un procédé selon les revendications 1 à 5 dans lequel la troisième étape s'effectue
dans des solvants appropriés tels que l'acétonitrile, le benzène, le toluène ou les mélanges
de ces derniers.
7 Un procédé selon les revendications 1 à 6 dans lequel 2 à 4 équivalents d'hydrure
de tributylétain ou de tris(triméthylsilyl)silane sont utilisés en présence d'un générateur de
radicaux libres tels que l'a,c'-azo-isobutyronitrile ou le terbutylhydroperoxyde.
8 Un procédé selon la revendication 7 dans lequel l'atmosphère inerte est une
atmosphère d'azote ou d'argon.
9 Un procédé selon les revendications 1 à 8 dans lequel le clivage du groupe
protecteur en position 10 s'effectue en présence d'une solution d'ammoniac concentrée et
se poursuit par une acidification pour fermer les cycles lactone.
Le ginkgolide B ainsi préparé selon l'une des revendications 1 à 9.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919107425A GB9107425D0 (en) | 1991-04-09 | 1991-04-09 | Preparation of ginkgolide b |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2675145A1 true FR2675145A1 (fr) | 1992-10-16 |
| FR2675145B1 FR2675145B1 (fr) | 1995-02-10 |
Family
ID=10692881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9204337A Expired - Fee Related FR2675145B1 (fr) | 1991-04-09 | 1992-04-09 | Procede de preparation du ginkgolide b a partir du ginkgolide c. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5241084A (fr) |
| JP (1) | JP3131494B2 (fr) |
| KR (1) | KR100232068B1 (fr) |
| AR (1) | AR247568A1 (fr) |
| AT (1) | AT401059B (fr) |
| AU (1) | AU647350B2 (fr) |
| BE (1) | BE1005089A3 (fr) |
| CA (1) | CA2065501C (fr) |
| CH (1) | CH684193A5 (fr) |
| DE (1) | DE4212019C2 (fr) |
| DK (1) | DK171400B1 (fr) |
| DZ (1) | DZ1569A1 (fr) |
| ES (1) | ES2038560B1 (fr) |
| FI (1) | FI921523A (fr) |
| FR (1) | FR2675145B1 (fr) |
| GB (2) | GB9107425D0 (fr) |
| GR (1) | GR1001019B (fr) |
| HK (1) | HK48296A (fr) |
| IE (1) | IE69326B1 (fr) |
| IN (1) | IN178153B (fr) |
| IT (1) | IT1255636B (fr) |
| LU (1) | LU88094A1 (fr) |
| MA (1) | MA22497A1 (fr) |
| MY (1) | MY108426A (fr) |
| NL (1) | NL9200549A (fr) |
| NO (1) | NO300215B1 (fr) |
| NZ (1) | NZ242188A (fr) |
| OA (1) | OA09695A (fr) |
| PT (1) | PT100363A (fr) |
| SE (1) | SE9201125L (fr) |
| TN (1) | TNSN92028A1 (fr) |
| TW (1) | TW223076B (fr) |
| ZA (1) | ZA922352B (fr) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3490276A (en) * | 1968-04-29 | 1970-01-20 | Earl B Maxwell | Automobile road testing device |
| US3826129A (en) * | 1972-08-15 | 1974-07-30 | J Wiss | Automotive vehicular dynamometer |
| KR0136986B1 (ko) * | 1993-12-31 | 1998-04-25 | 김준웅 | 신규 징코라이드 유도체와 이의 제조방법 |
| GB9408044D0 (en) * | 1994-04-22 | 1994-06-15 | Sod Conseils Rech Applic | Conversion of ginkgolide c to ginkgolide b |
| AU692401B2 (en) * | 1995-06-23 | 1998-06-04 | Craig Thomas Marriott | Improved docking apparatus |
| KR970032857A (ko) * | 1995-12-29 | 1997-07-22 | 김준웅 | 약제 조성물 |
| US6030621A (en) | 1998-03-19 | 2000-02-29 | De Long; Xie | Ginkgo biloba composition, method to prepare the same and uses thereof |
| FR2777280B1 (fr) * | 1998-04-10 | 2001-04-20 | Centre Nat Rech Scient | Derives de ginkgolides, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| US7238514B2 (en) * | 2001-01-05 | 2007-07-03 | William Marsh Rice University | Diterpene-producing unicellular organism |
| US6946283B2 (en) * | 2001-01-05 | 2005-09-20 | William Marsh Rice University | Ginkgo biloba levopimaradiene synthase |
| FR2823116B1 (fr) * | 2001-04-10 | 2004-11-19 | Sod Conseils Rech Applic | Procede de preparation d'une extrait de feuilles de ginkgo biloba hautement enrichi en principes actifs |
| US20090156668A1 (en) * | 2004-03-19 | 2009-06-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Ginkgolide Compounds, Compositions, And Extracts, And Uses Thereof |
| JP5937375B2 (ja) | 2012-02-08 | 2016-06-22 | 株式会社 Ｍｔｇ | 美容器 |
| CN103450217B (zh) * | 2013-09-02 | 2015-12-02 | 北京绿科天成生物科技有限公司 | 粗毛韧革菌菌体在制备银杏内酯b中的应用 |
| CN105367582B (zh) * | 2014-08-11 | 2019-06-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 银杏内酯b衍生物及其在药物中的应用 |
| JP6767498B2 (ja) | 2015-12-18 | 2020-10-14 | 成都百裕金閣莱薬業有限公司 | ギンコライドｂ誘導物及びその調製方法並びに応用 |
| KR102277611B1 (ko) * | 2019-07-10 | 2021-07-14 | 최민우 | 롤러 마사지 기구 |
| KR102177391B1 (ko) * | 2018-11-29 | 2020-11-11 | 최민우 | 롤러 마사지 기구 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8418424D0 (en) * | 1984-07-19 | 1984-08-22 | Scras | Inhibition of platelets aggregation |
| KR940002795B1 (ko) * | 1989-06-16 | 1994-04-02 | 주식회사 선경인더스트리 | 은행잎에서 징코라이드를 분리 및 정제하는 방법 |
-
1991
- 1991-04-09 GB GB919107425A patent/GB9107425D0/en active Pending
-
1992
- 1992-03-24 GR GR920100118A patent/GR1001019B/el unknown
- 1992-03-25 AT AT0060992A patent/AT401059B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-25 TW TW081102301A patent/TW223076B/zh active
- 1992-03-25 NL NL9200549A patent/NL9200549A/nl active Search and Examination
- 1992-03-30 US US07/860,165 patent/US5241084A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-30 IN IN285DE1992 patent/IN178153B/en unknown
- 1992-03-31 CH CH1028/92A patent/CH684193A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-03-31 ZA ZA922352A patent/ZA922352B/xx unknown
- 1992-04-01 GB GB9207131A patent/GB2254612B/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-01 NZ NZ242188A patent/NZ242188A/en unknown
- 1992-04-01 AR AR92322062A patent/AR247568A1/es active
- 1992-04-03 BE BE9200313A patent/BE1005089A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 IT ITMI920807A patent/IT1255636B/it active IP Right Grant
- 1992-04-03 JP JP04082362A patent/JP3131494B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-04 MY MYPI92000585A patent/MY108426A/en unknown
- 1992-04-07 MA MA22778A patent/MA22497A1/fr unknown
- 1992-04-07 LU LU88094A patent/LU88094A1/fr unknown
- 1992-04-07 TN TNTNSN92028A patent/TNSN92028A1/fr unknown
- 1992-04-07 FI FI921523A patent/FI921523A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-04-07 CA CA002065501A patent/CA2065501C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-08 SE SE9201125A patent/SE9201125L/xx not_active Application Discontinuation
- 1992-04-08 ES ES9200747A patent/ES2038560B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-08 PT PT100363A patent/PT100363A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-08 DZ DZ920034A patent/DZ1569A1/fr active
- 1992-04-08 DK DK047492A patent/DK171400B1/da not_active IP Right Cessation
- 1992-04-08 IE IE921118A patent/IE69326B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-08 AU AU14704/92A patent/AU647350B2/en not_active Ceased
- 1992-04-08 NO NO921388A patent/NO300215B1/no unknown
- 1992-04-08 KR KR1019920005828A patent/KR100232068B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-09 FR FR9204337A patent/FR2675145B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-09 DE DE4212019A patent/DE4212019C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-09 OA OA60182A patent/OA09695A/fr unknown
-
1996
- 1996-03-21 HK HK48296A patent/HK48296A/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE. no. 1, Janvier 1991, WEINHEIM DE pages 81 - 83; K. WEINGES ET AL.: 'Chemie der Ginkgolide, IV. Herstellung von Ginkgolid B aus Ginkgolid C' * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BE1005089A3 (fr) | Procede de preparation du ginkgolide b a partir du ginkgolide c. | |
| CA2091001C (fr) | Derives de la baccatine iii | |
| JP2007137898A (ja) | １０−デアセチルバッカチンＩＩＩおよび１０−デアセチル１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ誘導体類、それらの調製方法およびそれらを含む医薬製剤 | |
| WO1993001179A1 (fr) | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii | |
| RU2145326C1 (ru) | Способ получения гинкголида в | |
| IL133752A (en) | Process for Momatazone Foroat | |
| US5401858A (en) | Preparation of quinic acid derivatives | |
| EP1856081B1 (fr) | Procede de preparation du paclitaxel | |
| CN1097055C (zh) | 紫杉烷衍生物,其制备方法以及含有它们的制剂 | |
| KR19980701623A (ko) | 4,10-디아세톡시-2알파-벤조일옥시-5베타,20-에폭시-1,7베타-디히드록시-9-옥소택스-11-엔-13알파-일(2알,3에스)-3-벤조일아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 삼수화물의 제조 방법 | |
| JPH10502067A (ja) | タキソイドのための新規ｃ−環前駆体及び新規中間体の製法 | |
| CA2558908C (fr) | Derives de 10-desacetylbaccatine iii et de 10-desacetyl-14.beta.-hydroxybaccatine iii et composes intermediaires pouvant servir a la synthese desdits derives | |
| FR2746797A1 (fr) | Nouveaux derives du 10-acetyldocetaxel et leur procede de preparation | |
| CH598285A5 (en) | Steroid 21-(4-acetamidomethylcyclohexane carboxylates) | |
| PL187613B1 (pl) | Dihydrat (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4,10 beta-diacetoksy-2alfa-benzoiloksy-5beta, 20-epoksy-1-hydroksy-9-okso-19-nor-cyklopropa[g]taks-11-en-13 alfa-ylu i sposób jego wytwarzania |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20091231 |