NL9200549A - Werkwijze voor het bereiden van ginkgolide b uit ginkgolide c. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van ginkgolide b uit ginkgolide c. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9200549A NL9200549A NL9200549A NL9200549A NL9200549A NL 9200549 A NL9200549 A NL 9200549A NL 9200549 A NL9200549 A NL 9200549A NL 9200549 A NL9200549 A NL 9200549A NL 9200549 A NL9200549 A NL 9200549A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- ginkgolide
- group
- process according
- carried out
- hours
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
WERKWIJZE VOOR HET BEREIDEN VAN GINKGOLIDE B UIT GINKGOLIDE
C.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van ginkgolide B uit ginkgolide C en op het aldus verkregen ginkgolide B.
Ginkgolide B en C zijn diterpeenlactonen, die in het algemeen in vergelijkbare hoeveelheden worden geïsoleerd uit bladeren en wortels van de ginkgo biloba-boom (de hoeveelheden wisselen met het materiaal en met de bron daarvan en ook met de gebruikte extractiemethode). Ginkgolide B is een krachtige remmer gebleken van PAF-acether (zie bijvoorbeeld het Amerikaanse octrooischrift 4.734.280), terwijl ginkgolide C in dit opzicht daarentegen minder actief is. Daar ginkgoliden in het algemeen worden geëxtraheerd in vergelijkbare hoeveelheden, was het interessant ginkgolide C om te zetten in ginkgolide B, voor zover uitgaan van een kosteloos product het omzettingspro-ces bepaald goedkoper maakt dan de extractie.
De uitvinding geeft een werkwijze voor het bereiden van ginkgolide B met de formule 1 uit ginkgolide C met de formule 2, waarbij men achtereenvolgens de volgende vier trappen uitvoert: bescherming van de 10-hydroxygroep van ginkgolide C door omzetting in een alkylester, welke reactie men in dimethylformamide bij een temperatuur van 15-50°C gedurende 4-10 uur uitvoert, activering van de 7-hydroxygroep van het resulterende 10-beschermde ginkgolide C door omzetting in een (R)thiocarbonylester, waarin R een fenoxygroep, een fe-noxygroep, die gesubstitueerd is met een of meer halogeena-tomen of een imidazolylgroep voorstelt, door behandeling met een activeermiddel en wel een fenylthiocarbonaat, waarvan de fenylgroep eventueel gesubstitueerd is met een of meer halogeenatomen of 1,1'-thiocarbonyldiimidazool, welke activering men onder basische omstandigheden bij een temperatuur van 0-40°C gedurende 1-24 uur uitvoert, desoxydatie van de 7-geactiveerde groep van het resulterende 10-beschermde 7-geactiveerde ginkgolide C door behandeling met tributyltinhydride of tris-(trimethylsi-lyl)silan in een aprotisch oplosmiddel in aanwezigheid van een vrije radicalenontwikkelaar, welke reactie men bij een temperatuur van 70-110°C, gedurende 15 minuten tot 3 uur onder inerte atmosfeer uitvoert en afsplitsing van de beschermende groep uit bovengenoemd 10-beschermd ginkgolide B ter verkrijging van de 10-hydroxygroep.
Bij de eerste trap kan de C-10 hydroxygroep van ginkgolide C bij voorkeur worden beschermd als een acetyl-, n-butyryl of n-valerylester en het beschermmiddel voor een dergelijke omzetting respectievelijk azijnzuuranhydride, n-boterzuuranhydride en n-valeriaanzuuranhydride zijn. Bij voorkeur voert men de reactie bij een temperatuur van 20-40°C gedurende 7-9 uur uit.
De tweede trap van de werkwijze van de uitvinding is activering van de 7-hydroxygroep van ginkgolide C. Men zet deze C-hydroxygroep om in een (R)thiocarbonylester, waarin R bij voorkeur een fenoxy-, 2,4,6-trichloorfenoxy, pentafluorfenoxy- of imidazolylgroep voorstelt, door behandeling met 1-3 equivalenten activeermiddel en wel respectievelijk fenylchloorthionoformiaat, 2,4,6-trichloor-fenylchloorthionoformiaat, pentafluorfenylchloorthionofor-miaat of 1,1'-thiocarbonyldiimidazool. Men voert de reactie bij voorkeur uit in een oplosmiddelmengsel, dat tenminste pyridine (1-90 vol.%) bevat of in azijnzuurnitril, dat 2-4 equivalenten 4-(dimethylamino)pyridine bevat.
Bij de derde trap voert men de desoxydatie van de 7-geactiveerde groep bij voorkeur uit in een geschikt oplosmiddel en wel azijnzuurnitril, benzeen, tolueen of een mengsel daarvan, in aanwezigheid van een vrije radicalenontwikkelaar, en wel α,α'-azoisoboterzuurnitril of t- butylhydroperoxyde. Men kan 2-4 equivalenten tributylhydri-de of tris-(trimethylsilyl)silan in geschikte oplosmiddelen gebruiken in hoeveelheden, waarin het derivaat oplosbaar is, in aanwezigheid van 0,01-0,1 equivalent van de vrije radicalenontwikkelaar. De inerte atmosfeer kan bestaan uit een stikstof- of argonatmosfeer.
Bij de vierde trap van de werkwijze van de uitvinding kan men de afsplitsing van de 10-beschermende groep uitvoeren volgens elke bekende wijze, zoals bijvoorbeeld door behandeling met geconcentreerde ammoniakoplossing en vanwege de opening van de lactonringen onder basische omstandigheden moet aanzuring tot pH minder dan 3 volgen teneinde ammoniak te verwijderen en de lactonringen gesloten te houden, in sommige gevallen is het niet nodig deze trap als aparte trap uit te voeren, aangezien de gewenste afsplitsing onder de bedrijfsomstandigheden van de derde trap kan hebben plaatsgehad, want wanneer men de desoxyda-tie uitvoert met een spoortje 4-(dimethylamino)pyridine (DMAP) verkrijgt men rechtstreeks ontschermd ginkgolide B zonder dat men de ontschermingstrap behoeft uit te voeren.
De volgende voorbeelden lichten de verschillende trappen van de werkwijze van de uitvinding toe.
VOORBEELD 1
Trap 1: bereiding van C-10 alkylester van ginkgolide C
Onderstaand voorbeeld geeft een beschrijving van de bereiding van C-10 acetaat van ginkgolide C. De andere alkylesters worden onder dezelfde omstandigheden verkregen.
Men loste 4,40 g (10 mM) ginkgolide c in 20 ml dimethylformaraide ((DMF) op in een 250 ml rondbodem. Men voegde 3,77 ml (40 mM) azijnzuuranhydride toe en roerde het mengsel een nacht (16 uur) bij kamertemperatuur. Men controleerde met HPLC of de reactie voltooid was. Daarna voegde men 10 ml ethanol toe en dampte het mengsel onder verlaagde druk (<25 mmHg, <3333 pascal) nagenoeg droog op een roterende verdamper op een waterbad bij 50°C. Men verwijderde resterend DMF door toevoeging van tolueen en afdamping bij ongeveer 90 °C onder verlaagde druk. Deze bewerking kan enige malen worden herhaald teneinde er zeker van te zijn dat al het DMF is verwijderd. Men loste het verkregen residu op in 20 ml ethylacetaat en liet de verkregen oplossing onder constant roeren druppelen in een bekerglas, dat 100 ml n-heptaan (of n-hexaan of petroleume-ther) bevatte. Het acetaat sloeg neer in vlokken, die men kon affiltreren op een gesinterd glasfilter (poreusheid 4) en men droogde ze in een vacuumoven tot een opbrengst van 4,30 g (90%).
Het overeenkomstige C-10 butyraat en C-10 valeraat zijn onder dezelfde omstandigheden als boven beschreven bereid, maar onder gebruik van respectievelijk n-boterzuur-anhydride en n-valeriaanzuuranhydride in plaats van azijn-zuuranhydride (opbrengsten: 4,44 g C-10 butyraat (87%) en 4,88 g C-10 valeraat (93%).
VOORBEELD 2
Trap 2: bereiding van C-7 fenoxythiocarbonylester van C-10 acetaat van ginkgolide C, waarin de fenoxygroep eventueel gesubstitueerd is met een of meer halogeenatomen.
Dit voorbeeld geeft de bereiding met een niet gesubstitueerde fenoxygroep. Wanneer de fenoxygroep is gesubstitueerd met een of meer halogeenatomen, zijn de bedrijfsomstandigheden voor de omzetting in fenoxythiocarbonylester hetzelfde.
Men loste 482 mg (1 mM) C-10 acetaat van ginkgolide C en 490 mg (4 mM) 4-dimethylaminopyridine (DMAP) op in 9,6 ml azijnzuurnitril. Daarna voegde men 276,6 μΐ (2 mM) fenylchloorthionocarbonaat toe en roerde het mengsel 20 minuten. Men controleerde met HPLC of de reactie voltooid was. Daarna voegde men 20 ml tolueen toe en filtreerde de oplossing door 10 g silicagel (Merck 7734). Dit verwijderde DMAP, dat werd geabsorbeerd op de silicagel. Ter eluering voegde men 20 ml tolueen/azijnzuurnitril (7/3) toe. Men dampte het filtraat bijna droog en voegde 40 ml n-hexaan (of n-heptaan of petroleumether) toe teneinde het product neer te slaan. Het neerslag werd af gefiltreerd op een G4 gesinterd glasfilter en bij heersende temperatuur in een vacuumoven gedroogd tot 405 mg (66%).
De overeenkomstige C-7 2,4,6-trichloor- en penta-fluorfenoxythiocarbonylesters van C-10 acetaat van ginkgo-lide C zijn bereid onder dezelfde omstandigheden als boven beschreven, maar onder gebruik van respectievelijk 2,4,6-trichloorfenylchloorthionoformiaat en pentafluorfenyl-chloorthionoformiaat in plaats van fenylchloorthionocarbo-naat (Opbrengsten: respectievelijk 512 mg (71%) en 475 mg (67%)).
VOORBEELD 3
Trap 2: bereiding van C-7 fenoxythiocarbonylester van C-10 acetaat van ginkgolide C (andere methode).
Men loste 1446 mg (3 mM) C-10 acetaat van ginkgolide C op in 6 ml pyridine: chloroform (volumeverhouding 8:2). Men voegde 0,83 ml (2 equivalent) fenylchloorthiono-carbonaat toe en roerde het mengsel (of onderwierp het aan ultrasoontrillingen) tot het gehele neerslag was opgelost. Daarna liet men de oplossing bij heersende temperatuur staan totdat TLC geen sporen van ginkgolide C acetaat meer aantoonde (2-16 uur). Daarna voegde men 18 ml tolueen aan het reactiemengsel toe en filtreerde de oplossing door een bed van 10 g silicagel. Men elueerde het product met 100 ml tolueen:aceton (volumeverhouding 7:3). Dit verwijderde de rode kleur uit het product. Men dampte het filtraat nagenoeg droog en loste de visceuze vloeistof weer op in 5-10 ml tolueen. Men druppelde deze oplossing onder roeren bij 100 ml n-hexaan wat leidde tot een sterk geel gekleurd vlokkig neerslag. Het product werd afgefiltreerd, met 10 ml n-hexaan gewassen en onder verlaagde druk bij heersende temperatuur gedroogd tot 1,07 g gebroken wit product (58%).
VOORBEELD 4
Trap 2: bereiding van C-7 imidazolylthiocarbony-lester van C-10 valeraat van ginkgolide c.
Men loste 524 mg (1 mM) C-10 valeraat van ginkgolide C en 244 mg (2 mM) 4-dimethylaminopyridine (DMAP) op in 10 ml azijnzuurnitril. Daarna voegde men 356 mg (2 mM) 1,1'-thiocarbonyldiimidazool toe en roerde het mengsel twee uur bij kamertemperatuur. Men controleerde met HPLC of de reactie voltooid was, voegde daarna 15 ml tolueen toe en filtreerde de oplossing door 10 g silicagel (Merck 7734). Dit verwijderde DMAP, dat geabsorbeerd werd aan de silicagel. Ter eluering voegde men 25 ml tolueen/azijnzuurnitril (7/3) toe. Men dampte het filtraat nagenoeg droog en voegde 45 ml n-hexaan (of n-heptaan of petroleumether) toe teneinde het product neer te slaan. Het neerslag werd afgefiltreerd op een G4 gesinterd glasfilter en in een vacuumoven bij heersende temperatuur gedroogd tot 457 mg (72%).
VOORBEELD 5
Trap 3; reactie van C-7 2,4,6-trichloorfenoxythio-carbonylester van C-10 acetaat van ginkgolide C met tributyltinhydride .
In een 100 ml fiool met aluminiumdeksel met teflon gevoerd tussenschot loste men 360 mg (0,5 mM) C-7 2,4,6-trichloorfenoxythiocarbonylester of C-10 acetaat van ginkgolide C en 2,5 mg α,α'-azoisoboterzuurnitril (AIBN) op in 35 ml az ij nzuurnitril. Men spuide de oplossing door met argon en voegde 0,54 ml (2 mM) tributyltinhydride toe. De fiool werd gesloten en vier uur in een oliebad op 75°C verwarmd. Men analyseerde het mengsel met HPLC en had 191 mg C-10 acetaat van ginkgolide B gewonnen (opbrengst 82%).
VOORBEELD 6
Trap 3: reactie van C-7 imidazolylthiocarbonyles-ter van C-10 valeraat van ginkgolide C met tris(trimethyl-silyl)silan.
Men voert de reactie onder dezelfde omstandigheden als beschreven in voorbeeld 5 uit door C-7 imidazolylthio-carbonylester van C-10 valeraat van ginkgolide C (191 mg -0,03 mM) te laten reageren met tris(trimethylsilyl)silan in plaats van tributyltinhydride. Men verkreeg 119 mg C-10 valeraat van ginkgolide B (opbrengst 78%).
VOORBEELD 7
Trap 4; ontschermingsreactie van C-10 acetaat van ginkgolide B.
Men voegde een druppel 30% ammoniakoplossing toe aan het reactiemengsel als verkregen bij voorbeeld 5. Na aanzuring tot pH 3 met zoutzuur verkreeg men 130 mg ginkgolide B (opbrengst 77%).
Claims (10)
1. Werkwijze voor het bereiden van ginkgolide B met de formule 1 uit ginkgolide C met de formule 2, met het kenmerk, dat men achtereenvolgens de volgende vier trappen uitvoert: bescherming van de 10-hydroxygroep van ginkgolide C door omzetting in een alkylester, welke reactie men in dimethylformamide bij een temperatuur van 15-50°C gedurende 4-10 uur uitvoert, activering van de 7-hydroxygroep van het resulterende 10-beschermde ginkgolide C door omzetting in een (R)thiocarbonylester, waarin R een fenoxygroep, een fe-noxygroep, die gesubstitueerd is met een of meer halogeena-tomen of een imidazolylgroep voorstelt, door behandeling met een activeermiddel en wel een fenylthiocarbonaat, waarvan de fenylgroep eventueel gesubstitueerd is met een of meer halogeenatomen of l,l'-thiocarbonyldiimidazool, welke activering men onder basische omstandigheden bij een temperatuur van 0-40°C gedurende 1-24 uur uitvoert, desoxydatie van de 7-geactiveerde groep van het resulterende 10-beschermde 7-geactiveerde ginkgolide C door behandeling met tributyltinhydride of tris-(trimethylsi-lyl)silan in een aprotisch oplosmiddel in aanwezigheid van een vrije radicalenontwikkelaar, welke reactie men bij een temperatuur van 70-110°C, gedurende 15 minuten tot 3 uur onder inerte atmosfeer uitvoert en afsplitsing van de beschermende groep uit bovengenoemd 10-beschermd ginkgolide B ter verkrijging van de 10-hydroxygroep .
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de C-10 hydroxygroep beschermt als een acetyl-, n-butyryl of n-valerylester en als beschermmiddel voor een dergelijke omzetting respectievelijk azijnzuuranhydride, n-boterzuuranhydride of valeriaanzuuranhydride gebruikt.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat men de eerste trap bij een temperatuur van 20-40°C gedurende 7-9 uur uitvoert.
4. Werkwijze volgens conclusie 1-3, met het kenmerk, dat men de 7-hydroxygroep van ginkgolide C omzet in een (R)thiocarbonylester, waarin R een fenoxy-, 2,4,6-trichloorfenoxy-, pentafluorfenoxy- of imidazolylgroep voorstelt door behandeling met 1-3 equivalenten activeer-middel en wel respectievelijk fenylchloorthionoformiaat, 2,4,6-trichloorfenylchloorthionoformiaat, pentafluorfenyl-chloorthionoformiaat of 1,1'-thiocarbonyIdiimidazool.
5. Werkwijze volgens conclusie 1-4, met het kenmerk, dat men de tweede trap uitvoert in een oplosmid-delmengsel, dat tenminste pyridine (1-90 vol.%) bevat of in azijnzuurnitril, dat 2-4 equivalent 4-(diethylamino)pyridine bevat.
6. Werkwijze volgens conclusie 1-5, met het kenmerk, dat men de derde trap uitvoert in een oplosmiddel en wel in azijnzuurnitril, benzeen, tolueen of een mengsel daarvan.
7. Werkwijze volgens conclusie 1-6, met het kenmerk, dat men 2-4 equivalenten tributyltinhydride of tris-(trimethylsilyl)silan gebruikt in aanwezigheid van een vrije radicalenontwikkelaar en wel α,α'-azo-bisisoboter-zuurnitril of t-butylhydroperoxyde.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de inerte atmosfeer bestaat uit een stikstof- of argonatmosfeer.
9. Werkwijze volgens conclusie 1-8, met het kenmerk, dat men de 10-beschermende groep afsplitst in aanwezigheid van geconcentreerde ammoniakoplossing en vervolgens aanzuurt teneinde de lactonringen gesloten te houden.
10. Ginkgolide B, bereid volgens één der conclusies 1-9.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919107425A GB9107425D0 (en) | 1991-04-09 | 1991-04-09 | Preparation of ginkgolide b |
| GB9107425 | 1991-04-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9200549A true NL9200549A (nl) | 1992-11-02 |
Family
ID=10692881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9200549A NL9200549A (nl) | 1991-04-09 | 1992-03-25 | Werkwijze voor het bereiden van ginkgolide b uit ginkgolide c. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5241084A (nl) |
| JP (1) | JP3131494B2 (nl) |
| KR (1) | KR100232068B1 (nl) |
| AR (1) | AR247568A1 (nl) |
| AT (1) | AT401059B (nl) |
| AU (1) | AU647350B2 (nl) |
| BE (1) | BE1005089A3 (nl) |
| CA (1) | CA2065501C (nl) |
| CH (1) | CH684193A5 (nl) |
| DE (1) | DE4212019C2 (nl) |
| DK (1) | DK171400B1 (nl) |
| DZ (1) | DZ1569A1 (nl) |
| ES (1) | ES2038560B1 (nl) |
| FI (1) | FI921523A (nl) |
| FR (1) | FR2675145B1 (nl) |
| GB (2) | GB9107425D0 (nl) |
| GR (1) | GR1001019B (nl) |
| HK (1) | HK48296A (nl) |
| IE (1) | IE69326B1 (nl) |
| IN (1) | IN178153B (nl) |
| IT (1) | IT1255636B (nl) |
| LU (1) | LU88094A1 (nl) |
| MA (1) | MA22497A1 (nl) |
| MY (1) | MY108426A (nl) |
| NL (1) | NL9200549A (nl) |
| NO (1) | NO300215B1 (nl) |
| NZ (1) | NZ242188A (nl) |
| OA (1) | OA09695A (nl) |
| PT (1) | PT100363A (nl) |
| SE (1) | SE9201125L (nl) |
| TN (1) | TNSN92028A1 (nl) |
| TW (1) | TW223076B (nl) |
| ZA (1) | ZA922352B (nl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3490276A (en) * | 1968-04-29 | 1970-01-20 | Earl B Maxwell | Automobile road testing device |
| US3826129A (en) * | 1972-08-15 | 1974-07-30 | J Wiss | Automotive vehicular dynamometer |
| KR0136986B1 (ko) * | 1993-12-31 | 1998-04-25 | 김준웅 | 신규 징코라이드 유도체와 이의 제조방법 |
| GB9408044D0 (en) * | 1994-04-22 | 1994-06-15 | Sod Conseils Rech Applic | Conversion of ginkgolide c to ginkgolide b |
| AU692401B2 (en) * | 1995-06-23 | 1998-06-04 | Craig Thomas Marriott | Improved docking apparatus |
| KR970032857A (ko) * | 1995-12-29 | 1997-07-22 | 김준웅 | 약제 조성물 |
| US6030621A (en) | 1998-03-19 | 2000-02-29 | De Long; Xie | Ginkgo biloba composition, method to prepare the same and uses thereof |
| FR2777280B1 (fr) * | 1998-04-10 | 2001-04-20 | Centre Nat Rech Scient | Derives de ginkgolides, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| US6946283B2 (en) * | 2001-01-05 | 2005-09-20 | William Marsh Rice University | Ginkgo biloba levopimaradiene synthase |
| US7238514B2 (en) * | 2001-01-05 | 2007-07-03 | William Marsh Rice University | Diterpene-producing unicellular organism |
| FR2823116B1 (fr) * | 2001-04-10 | 2004-11-19 | Sod Conseils Rech Applic | Procede de preparation d'une extrait de feuilles de ginkgo biloba hautement enrichi en principes actifs |
| US20090156668A1 (en) * | 2004-03-19 | 2009-06-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Ginkgolide Compounds, Compositions, And Extracts, And Uses Thereof |
| JP5937375B2 (ja) | 2012-02-08 | 2016-06-22 | 株式会社 Ｍｔｇ | 美容器 |
| CN103450217B (zh) * | 2013-09-02 | 2015-12-02 | 北京绿科天成生物科技有限公司 | 粗毛韧革菌菌体在制备银杏内酯b中的应用 |
| CN105367582B (zh) * | 2014-08-11 | 2019-06-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 银杏内酯b衍生物及其在药物中的应用 |
| CA3008698C (en) | 2015-12-18 | 2020-12-15 | Chengdu Baiyu Ginkgolide Pharmaceuticals Co., Ltd. | Ginkgolide b derivative and preparation method and use thereof |
| KR102277611B1 (ko) * | 2019-07-10 | 2021-07-14 | 최민우 | 롤러 마사지 기구 |
| KR102177391B1 (ko) * | 2018-11-29 | 2020-11-11 | 최민우 | 롤러 마사지 기구 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8418424D0 (en) * | 1984-07-19 | 1984-08-22 | Scras | Inhibition of platelets aggregation |
| KR940002795B1 (ko) * | 1989-06-16 | 1994-04-02 | 주식회사 선경인더스트리 | 은행잎에서 징코라이드를 분리 및 정제하는 방법 |
-
1991
- 1991-04-09 GB GB919107425A patent/GB9107425D0/en active Pending
-
1992
- 1992-03-24 GR GR920100118A patent/GR1001019B/el unknown
- 1992-03-25 NL NL9200549A patent/NL9200549A/nl active Search and Examination
- 1992-03-25 AT AT0060992A patent/AT401059B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-25 TW TW081102301A patent/TW223076B/zh active
- 1992-03-30 IN IN285DE1992 patent/IN178153B/en unknown
- 1992-03-30 US US07/860,165 patent/US5241084A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-31 CH CH1028/92A patent/CH684193A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-03-31 ZA ZA922352A patent/ZA922352B/xx unknown
- 1992-04-01 GB GB9207131A patent/GB2254612B/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-01 NZ NZ242188A patent/NZ242188A/en unknown
- 1992-04-01 AR AR92322062A patent/AR247568A1/es active
- 1992-04-03 BE BE9200313A patent/BE1005089A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 IT ITMI920807A patent/IT1255636B/it active IP Right Grant
- 1992-04-03 JP JP04082362A patent/JP3131494B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-04 MY MYPI92000585A patent/MY108426A/en unknown
- 1992-04-07 LU LU88094A patent/LU88094A1/xx unknown
- 1992-04-07 TN TNTNSN92028A patent/TNSN92028A1/fr unknown
- 1992-04-07 CA CA002065501A patent/CA2065501C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-07 MA MA22778A patent/MA22497A1/fr unknown
- 1992-04-07 FI FI921523A patent/FI921523A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-04-08 DK DK047492A patent/DK171400B1/da not_active IP Right Cessation
- 1992-04-08 KR KR1019920005828A patent/KR100232068B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-08 DZ DZ920034A patent/DZ1569A1/fr active
- 1992-04-08 NO NO921388A patent/NO300215B1/no unknown
- 1992-04-08 AU AU14704/92A patent/AU647350B2/en not_active Ceased
- 1992-04-08 PT PT100363A patent/PT100363A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-08 IE IE921118A patent/IE69326B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-08 ES ES9200747A patent/ES2038560B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-08 SE SE9201125A patent/SE9201125L/xx not_active Application Discontinuation
- 1992-04-09 OA OA60182A patent/OA09695A/fr unknown
- 1992-04-09 DE DE4212019A patent/DE4212019C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-09 FR FR9204337A patent/FR2675145B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-21 HK HK48296A patent/HK48296A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL9200549A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van ginkgolide b uit ginkgolide c. | |
| CA2091001C (en) | Baccatine iii derivatives | |
| NL8003988A (nl) | Nieuwe camptothecine derivaten alsmede werkwijze voor het bereiden daarvan. | |
| US5599950A (en) | Preparation process of ginkgolide B from ginkgolide C | |
| KR100255524B1 (ko) | 탁산 유도체, 그의 제조방법 및 종양에 있어서의 용도 | |
| Sugita et al. | Studies on Mycotrienin Antibiotics, A Novel Class of Ansamycins Iii. The Isolation, Characterization and Structures of Mycotrienols I and Ii | |
| KR19980703031A (ko) | 10-데아세틸바카틴III과 10-데아세틸-14 β-하이드록시바카틴III 유도체, 그들의 제조방법 및 그들을 함유한 약제학적 조성물 | |
| US20030225291A1 (en) | Process of purification of paclitaxel and docetaxel | |
| CA2763034C (en) | A chemo-enzymatic approach to the synthesis of pimecrolimus | |
| Goswami et al. | Synthesis of artemisinin derived glycoconjugates inspired by click chemistry | |
| PL124710B1 (en) | Process for preparing esters of antibiotics from polyene macrolids group and their n-substituted derivatives | |
| JP2524803B2 (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法 | |
| CA2604193C (en) | A process for the purification of 10-deacetylbaccatine iii from 10-deacetyl-2- debenzoyl-2-pentenoylbaccatine iii | |
| CA2650983A1 (en) | Improved oxidation process with enhanced safety useful in the manufacture of moxidectin | |
| WO2007067698A2 (en) | Isolation of ansamitocins | |
| CA1101414A (en) | Process for the synthesis of leurosine and of its derivatives | |
| NL1005411C2 (nl) | Epsilon-Polymorfe vorm van een isowurtzitaanderivaat en werkwijze voor bereiding daarvan. | |
| Sutyagin et al. | Cyclophosphorylation of tert-butyldimethylsilyl derivatives of cyclodextrins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BN | A decision not to publish the application has become irrevocable |