DK171400B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af ginkgolid B ud fra ginkgolid C - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af ginkgolid B ud fra ginkgolid C Download PDFInfo
- Publication number
- DK171400B1 DK171400B1 DK047492A DK47492A DK171400B1 DK 171400 B1 DK171400 B1 DK 171400B1 DK 047492 A DK047492 A DK 047492A DK 47492 A DK47492 A DK 47492A DK 171400 B1 DK171400 B1 DK 171400B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ginkgolide
- carried out
- protected
- group
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
i DK 171400 B1
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af ginkgolid B ud fra ginkgolid C.
Ginkgoliderne B og C er diterpenlactoner, som isoleres 5 fra blade og rødder af Ginkgo biloba træet i almindeligvis sammenlignelige mængdeforhold (mængdeforholdene varierer med materialet og kilden til dette og også med den anvendte ekstraktionsmetode). Ginkgolid B har vist sig at være en kraftig inhibitor af PAF-acether (se f.eks. US 10 patentskrift nr. 4 734 280), mens ginkgolid C er mindre aktivt i denne henseende. Da disse ginkgolider som nævnt ekstraheres i almindeligvis sammenlignelige mængdeforhold, er det interessant at omdanne ginkgolid C til ginkgolid B, eftersom den direkte opnåelse af ginkgolid B 15 ud fra det mindre værdifulde ginkgolid C ved omdannelsesprocessen afgjort er billigere end ekstraktionen.
Welnges og Schick, Liebigs Ann. Chem. 1991, side 81-83, beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af ginkgolid 20 B ud fra ginkgolid C, hvorved hydroxygruppen i 1-stillin-gen først beskyttes som en 1-0-tert-butyldiphenylsilyl-ether ved omsætning med tert-butylchlordiphenylsilan i nærvær af imidazol, og det 1-beskyttede derivat af ginkgolid C derpå omsættes med O-phenylchlorthioformiat (også 25 benævnt phenylchlorothionocarbonat) til dannelse af 7-phenoxythiocarbonylderivatet, og dette reduceres med tri-butyltinhydrid til dannelse af et 1-beskyttet derivat af ginkgolid B, hvorefter den beskyttende silylgruppe fjernes med tetrabutylammoniumfluorid.
30
Imidlertid er de ved denne fremgangsmåde til beskyttelsen og afbeskyttelsen af C-1-hydroxygruppen anvendte reagenser, hhv. tert-butylchlordiphenylsilan og tetrabutylammoniumfluorid, specielle og meget dyre reagenser; og det 35 har nu ifølge opfindelsen overraskende vist sig, at hvis man i stedet for beskytter hydroxygruppen i 10-stillingen ved omsætning med et alkansyreanhydrid, og efter reduk- DK 171400 B1 2 tionen af C-7-hydroxygruppen fjerner den beskyttende alkanoylgruppe med koncentreret anunoniakopløsning efterfulgt af syrning, f.eks. med fortyndet saltsyre, opnås lige så gode resultater. Under visse omstændigheder iføl-5 ge opfindelsen vil den beskyttende alkanoylgruppe på C-10-hydroxygruppen endda blive fjernet direkte i forbindelse med reduktionen af C-7-hydroxygruppen. Fordelen herved er, at der til det særlige beskyttelses-og, om nødvendigt, afbeskyttelsestrin ved fremgangsmåden 10 ifølge opfindelsen anvendes velkendte, almindeligt brugte reagenser, som kun koster en brøkdel af prisen for de specielle reagenser, som anvendes ved den ovennævnte kendte fremgangsmåde.
15 Opfindelsen angiver en fremgangsmåde til fremstilling af ginkgolid B med formlen B
O
20 HOvs/h^?
O 1 j B
Vj—O H ^
7-h\ / H
25 HO \ \_i
Xh'J 7\"H
Ih o H
O 1 35
ud fra ginkgolid C med formlen C
3 DK 171400 B1
O
5 V^-° H H
H0 \ Ηγ 7\"H
Ih o 0H
10 o og fremgangsmåden er særegen ved, at - 10-hydroxygruppen i ginkgolid C beskyttes ved omdannel-15 se til en alkanoylester ved omsætning af ginkgolid C med et tilsvarende alkansyreanhydrid, idet reaktionen gennemføres i dimethylformamid ved en temperatur på 15-50 ®C i 4-16 timer; 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 - 7-hydroxygruppen i det resulterende 10-beskyttede gink 2 golid C aktiveres ved omdannelse til en R-thiocarbonyles- 3 ter, hvor R betyder en phenoxygruppe, som eventuelt er 4 substitueret med et eller flere halogenatomer, eller en 5 imidazolylgruppe, ved behandling med et aktiveringsmiddel 6 valgt blandt et phenylchlorothionocarbonat, hvor phenyl- 7 gruppen eventuelt er substitueret med et eller flere 8 halogenatomer, og l,l’-thiocarbonyldiimidazol, idet akti 9 veringen gennemføres under basiske betingelser ved en 10 temperatur på 0-40 °C i fra 20 minutter til 24 timer; 11 12 - den aktiverede 7-hydroxygruppe i det resulterende 10- 13 beskyttede 7-aktiverede ginkgolid C deoxygeneres ved be 14 handling med tributyltinhydrid eller tris-(trimethylsi- 15 lyl)silan i et aprotisk opløsningsmiddel i nærvær af en 16 friradikal-danner, idet reaktionen gennemføres ved en temperatur på 70-110 °C i fra 15 minutter til 4 timer under en inert atmosfære; og om nødvendigt 4 DK 171400 B1 - den beskyttende gruppe i det resulterende 10-beskyttede ginkgolid B fraspaltes til opnåelse af den frie 10-hydroxygruppe.
5 I det første trin kan C-10-hydroxygruppen i ginkgolid C fortrinsvis beskyttes som en acetyl-, n-butyryl- eller n-valerylester, og beskyttelsesmidlet til denne omdannelse er i så fald henholdsvis eddikesyreanhydrid, n-smørsyre-anhydrid og n-valerianesyreanhydrid. Fortrinsvis udføres 10 reaktionen ved en temperatur på 20-40 °C i 7-9 timer.
Det andet trin i fremgangsmåden ifølge opfindelsen er aktiveringen af 7-hydroxygruppen i det resulterende 10-beskyttede ginkgolid C. Denne 7-hydroxygruppe omdannes 15 til en R-thiocarbonylester, hvor R fortrinsvis betyder phenoxy-, 2,4,6-trichlorphenoxy-, pentafluorphenoxy- eller imidazolylgruppen, ved behandling med fortrinsvis 1- 3 molære ækvivalenter af et aktiveringsmiddel valgt blandt phenylchlorothionocarbonat, 2,4,6-trichlorphenyl- 20 chlorothionocarbonat, pentafluorphenylchlorothionocarbo- nat og 1,1’-thiocarbonyldiimidazol. Reaktionen udføres fortrinsvis i en opløsningsmiddelblanding indeholdende pyridin (1-90 vol.-%) og chloroform eller i acetonitril indeholdende 2-4 ækvivalenter 4-(dimethylamino)pyridin.
25 I det tredie trin udføres deoxygeneringen af den aktiverede 7-hydroxygruppe fortrinsvis i et egnet opløsningsmiddel valgt blandt acetonitril, benzen, toluen og blandinger deraf i nærvær af en f riradikal-danner valgt 30 blandt «,a'-azoisobutyronitril og tert-butylhydroperoxid.
2- 4 molære ækvivalenter tributyltinhydrid eller tris-(trimethylsilyl)silan kan anvendes i forhold til ginkgo-lidderivatet i egnede opløsningsmidler, hvori derivatet er opløseligt 1 nærvær af 0,01-0,1 molært ækvivalent af 35 friradikal-danneren i forhold til ginkgolidderivatet.
Egnede opløsningsmidler kan også være blandinger af opløsningsmidler i mængdeforhold, hvori derivatet er 5 DK 171400 B1 opløseligt. Den inerte atmosfære kan bestå af nitrogen eller argon.
I det fjerde trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen 5 kan fraspaltningen af den 10-beskyttende gruppe gennemføres ved enhver konventionel metode, som f.eks. behandling med en koncentreret ammoniakopløsning; på grund af åbningen af lactonringene under basiske betingelser bør dette efterfølges af syrning til pH under 3 for at fjerne over-10 skud af ammoniak og holde lactonringene lukkede. I nogle tilfælde er det ikke nødvendigt at udføre dette trin som et separat trin, eftersom den ønskede fraspaltning kan have fundet sted under arbejdsbetingelserne i det tredie trin: når deoxygeneringen udføres med et spor af 4-(dime-15 thylamino)pyridin (DMAP), opnås afbeskyttet ginkgolid B direkte uden behov for gennemførelse af afbeskyttelses-trinnet.
De følgende eksempler belyser de forskellige trin af 20 fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 1
Trin 1: Fremstilling af C-10-alkanoylater af ginkgolid C 25
Det nedenstående eksempel viser fremstillingen af C-10-acetat af ginkgolid C. De andre alkanoylater vil kunne fremstilles under analoge betingelser. 1 2 3 4 5 6 4,40 g (10 nM) ginkgolid C blev opløst i 20 ml dimethyl- 2 formamid (OMF) i en 250 ml rundbundet kolbe. Der tilsat 3 tes 3,77 ml (40 mM) eddikesyreanhydrid, og blandingen 4 blev omrørt natten over (16 timer) ved stuetemperatur.
5
Fuldførelsen af reaktionen blev kontrolleret ved HPLC.
6
Derpå tilsattes 10 ml ethanol, og blandingen blev inddampet til næsten tørhed under reduceret tryk (<3333 Pa) på en roterende Inddamper over et vandbad ved 50 °C. Det re- DK 171400 B1 e sterende DMF blev fjernet ved tilsætning af toluen og afdampning ved ca. 90 °C under reduceret tryk. Denne operation kan gentages flere gange for at sikre, at alt DMF er blevet fjernet. Den opnåede rest blev opløst i 20 ml 5 ethylacetat, og den resulterende opløsning blev dråbevis tilsat til et bægerglas indeholdende 100 ml n-heptan (eller n-hexan eller petroleumsether) under konstant omrøring. Acetatet udfældedes i fnug, som blev frafiltreret på et sinterglasfilter (porøsitet 4) og 10 tørret i en vakuumovn, hvorved der blev opnået 4,30 g (90%).
Det tilsvarende C-10-butyrat og C-10-valerat er blevet fremstillet under samme betingelser som beskrevet oven-15 for, men under anvendelse af henholdsvis n-smørsyreanhy- drid og n-valerianesyreanhydrid i stedet for eddikesyre-anhydrid (udbytter: 4,44 g C-10-butyrat (87%) og 4,88 g C-10-valerat (93%)).
20 EKSEMPEL 2
Trin 2: Fremstilling af C-7-phenoxythiocarbonylester af C-10-acetat af ginkgolid C, hvor phenoxygruppen eventuelt er substitueret med et eller flere 25 halogenatomer
Det nedenstående eksempel viser fremstillingen med en ikke-substitueret phenoxygruppe. Arbejdsbetingelserne er de samme for omdannelsen til phenoxythiocarbonylestere, 30 hvor phenoxygruppen er substitueret med et eller flere halogenatomer. 1 mg (1 mM) C-10-acetat af ginkgolid C og 490 mg (4 mM) 4-dimethylaminopyridin (DMAP) blev opløst i 9,6 ml aceto-35 nitril. Derefter tilsattes 276,6 μΐ (2 mM) phenylchloro-thionocarbonat, og blandingen blev omrørt i 20 minutter. Fuldførelsen af reaktionen blev kontrolleret ved HPLC.
7 DK 171400 B1
Derpå tilsattes 20 ml toluen, og opløsningen blev filtre- βι ret igennem 10 mg silicagel (Merck 7734). Denne operation fjernede DMAP, som blev absorberet på silicagelen.
Der tilsattes 20 ml toluen/acetonitril (7:3) til elue-5 ring. Filtratet blev Inddampet til næsten tørhed, og der tilsattes 40 ml n-hexan (eller n-heptan eller petroleums-ether) for at udfælde produktet. Bundfaldet blev frafiltreret på et G4-sinterglasfilter og tørret i en vakuumovn ved omgivende temperatur, hvorved der blev opnået 405 mg 10 (66%).
De tilsvarende C-7-2,4,6-trichlor- og -pentafluor-phen-oxythiocarbonylestere af C-10-acetatet af ginkgolid C er blevet fremstillet under de samme betingelser som beskre-15 vet ovenfor, men under anvendelse af henholdsvis 2,4,6- trichlorphenylchlorothionocarbonat og pentafluorphenyl-chlorothionocarbonat i stedet for phenylchlorothionocar-bonat (udbytter: henholdsvis 512 mg (71%) og 475 mg (67%)).
20 EKSEMPEL 3
Trin 2: Fremstilling af C-7-phenoxythiocarbonylester af C-10-acetat af ginkgolid C (alternativ metode) 25 1446 mg (3 mM) C-10-acetat af ginkgolid C blev opløst i 6 ml pyridin/chloroform (volumenforhold 8:2). Der tilsattes 0,83 ml (2 ækvivalenter) phenylchlorothionocarbonat, og blandingen blev omrørt (eller underkastet ultralyd), ind-30 til det gule bundfald var opløst. Opløsningen fik lov at stå ved omgivende temperatur, indtil TLC viste, at der ikke var noget spor af ginkgolid C acetat tilbage (2-16 timer). Derpå tilsattes 18 ml toluen til reaktionsblandingen, og opløsningen blev filtreret igennem et lag af 35 10 g silicagel. Produktet blev elueret med 100 ml tolu- en/acetone (volumenforhold 7:3). Dette fjernede den røde farve fra produktet. Filtratet blev inddampet til næsten 8 DK 171400 B1 tørhed, og den viskose væske blev genopløst i 5-10 ml toluen. Denne opløsning blev dråbevis under omrøring tilsat til 100 ml n-hexan, hvilket gav et lysebrunt fnugget bundfald. Produktet blev frafiltreret, vasket med 5 10 ml n-hexan og tørret under reduceret tryk ved omgiven de temperatur, hvilket gav 1,07 g af et næsten hvidt produkt (58%).
EKSEMPEL 4 10
Trin 2: Fremstilling af C-7-imidazolylthiocarbonylester af C-10-valerat af ginkgolid C
524 mg (1 mM) C-10-valerat af ginkgolid C og 244 mg (2 15 mM) 4-dimethylaminopyridin (DMAP) blev opløst i 10 ml acetonitril. Derefter tilsattes 356 mg (2 mM) l,l'-thio-carbonyldiimidazol og blandingen blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur. Fuldførelsen af reaktionen blev kontrolleret ved HPLC. Derpå tilsattes 15 ml toluen, og op-20 løsningen blev filtreret igennem 10 g silicagel (Merck® 7734). Denne operation fjernede DMAP, som blev absorberet på silicagelen. Der tilsattes 25 ml toluen/acetonitril (7:3) til eluering. Filtratet blev inddampet til næsten tørhed, og der tilsattes 45 ml n-hexan (eller n-heptan 25 eller petroleumsether) for at udfælde produktet. Bundfaldet blev frafiltreret på et G4-sinterglasfilter og tørret i en vakuumovn ved omgivende temperatur, hvilket gav 457 mg (72%).
30 EKSEMPEL 5
Trin 3: Omsætning af C-7-2,4,6-trichlorphenoxythiocarbo-nylester af C-10-acetat af ginkgolid C med tribu-tyltinhydrid 35 I en 100 ml krympeampul med teflonforet aluminiumhætte blev 360 mg (0,5 mM) C-7-2,4,6-trichlorphenoxythiocarbo- 9 DK 171400 B1 nylester af C-10-acetatet af ginkgolid C og 2,5 mg a,«'-azoisobutyronitrll (AIBN) opløst i 35 ml acetonitril. Opløsningen blev gennemskyllet med argon, og der tilsattes 0,54 ml (2 mM) tributyltinhydrid. Ampullen blev krympet 5 og opvarmet til 75 °C 1 4 timer 1 et oliebad. Blandingen blev analyseret ved HPLC; der blev udvundet 191 mg C-10-acetat af ginkgolid B (udbytte 82%).
EKSEMPEL 6 10
Trin 3: Omsætning af C-7-imidazolylthiocarbonylester af C-10-valerat af ginkgolid C med tris-(trimethyl-silyl)silan 15 Reaktionen blev gennemført under analoge betingelser som beskrevet i eksempel 5 ved omsætning af C-7-imidazolyl-thiocarbonylesteren af C-10-valeratet af ginkgolid C (191 mg; 0,03 mM) med tris-( trimethylsilyl)silan. Der blev udvundet 119 mg C-10-valerat af ginkgolid B (udbytte 20 78%).
EKSEMPEL 7
Trin 4; Afbeskyttelsesreaktion af C-10-acetat af ginkgo-25 lid B
En dråbe 30% ammoniakopløsning blev sat til den i eksempel 5 opnåede reaktionsblanding. Efter syrning til pH 3 med saltsyre blev der ved krystallisation fra en blanding 30 af methanol og vand udvundet 130 mg ginkgolid B (udbytte 77%). ^H-NMR-spektret (500 MHz) i DMSO-Dg for produktet viste overensstemmelse med spektret for en prøve af rent ginkgolid B isoleret fra blade af Ginkgo biloba.
35
Claims (9)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af ginkgolid B med 5 formlen B O HO /h 0
10. I B \r° h HO \ \_/ 15 \Hy 7\"H iho H O ud fra ginkgolid C med formlen C 20 ?, O 10 \ c v—o h y<^iH H° vW-'H fho 0H o 30 kendetegnet ved, at - 10-hydroxygruppen i ginkgolid C beskyttes ved omdannelse til en alkanoylester ved omsætning af ginkgolid C med 35 et tilsvarende alkansyreanhydrid, idet reaktionen gennemføres i dimethylformamid ved en temperatur på 15-50 °C i 4-16 timer; DK 171400 B1 - 7-hydroxygruppen 1 det resulterende 10-beskyttede gink-golid C aktiveres ved omdannelse til en R-thiocarbonyl-ester, hvor R betyder en phenoxygruppe, som eventuelt er substitueret med et eller flere halogenatomer, eller en 5 imldazolylgruppe, ved behandling med et aktiveringsmiddel valgt blandt et phenylchlorothionocarbonat, hvor phenyl-gruppen eventuelt er substitueret med et eller flere halogenatomer, og 1,1'-thiocarbonyldiimidazol, idet aktiveringen gennemføres under basiske betingelser ved en 10 temperatur på 0-40 °C i fra 20 minutter til 24 timer; - den aktiverede 7-hydroxygruppe i det resulterende 10-beskyttede 7-aktiverede ginkgolid C deoxygeneres ved behandling med tributyltinhydrid eller tris-(trimethylsi- 15 lyl)silan i et aprotisk opløsningsmiddel i nærvær af en friradikal-danner, idet reaktionen gennemføres ved en temperatur på 70-110 °C i fra 15 minutter til 4 timer under en inert atmosfære; og om nødvendigt 20. den beskyttende gruppe i det resulterende 10-beskyttede ginkgolid B fraspaltes til opnåelse af den frie 10-hydroxygruppe.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 25 ved, at C-10-hydroxygruppen beskyttes som en acetyl-, n-butyryl- eller n-valerylester, idet beskyttelsesmidlet for denne omdannelse er henholdsvis eddikesyreanhydrid, n-smørsyreanhydrid eller n-valerianesyreanhydrid. 30
3· Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendeteg net ved, at det første trin gennemføres ved en temperatur på 20-40 °C i 7-9 timer.
4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, k e n -35 detegnet ved, at 7-hydroxygruppen i det 10-be-skyttede ginkgolid C i det andet trin omdannes til en R-thiocarbonylester, hvor R betyder en phenoxy-, 2,4,6-tri- DK 171400 B1 chlorphenoxy-, pentafluorphenoxy- eller imidazolylgruppe, ved behandling med 1-3 ækvivalenter af et aktiveringsmiddel bestående af henholdsvis phenylchlorothionocarbonat, 2,4,6-trichlorphenylchlorothionocarbonat, pentafluorphe-5 nylchlorothlonocarbonat eller 1,1'-thiocarbonyldiimida- zol.
5. Fremgangsmåde Ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det andet trin gennemføres 1 en 10 opløsningsmiddelblanding indeholdende pyridin (1-90 vol.- %) og chloroform eller i acetonitril indeholdende 2-4 molære ækvivalenter 4-(dimethylamino)pyridin i forhold til ginkgolidderivatet.
6. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-5, ken detegnet ved, at det tredie trin gennemføres i et opløsningsmiddel valgt blandt acetonitril, benzen, toluen og blandinger deraf.
7. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-6, ken detegnet ved, at der i det tredie trin anvendes 2-4 molære ækvivalenter tributyltinhydrid eller tris-(trimethylsilyl)silan i forhold til ginkgolidderivatet i nærvær af en friradikal-danner valgt blandt β,β'-azoiso-25 butyronitril og tert-butylhydroperoxid.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at den inerte atmosfære består af nitrogen eller argon. 30
9. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-8, kendetegnet ved, at fraspaltningen af den 10-beskyt-tende gruppe gennemføres i nærvær af koncentreret ammoniakopløsning og efterfølges af syrning for at holde lac- 35 tonringene lukkede.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9107425 | 1991-04-09 | ||
| GB919107425A GB9107425D0 (en) | 1991-04-09 | 1991-04-09 | Preparation of ginkgolide b |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK47492D0 DK47492D0 (da) | 1992-04-08 |
| DK47492A DK47492A (da) | 1992-10-10 |
| DK171400B1 true DK171400B1 (da) | 1996-10-14 |
Family
ID=10692881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK047492A DK171400B1 (da) | 1991-04-09 | 1992-04-08 | Fremgangsmåde til fremstilling af ginkgolid B ud fra ginkgolid C |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5241084A (da) |
| JP (1) | JP3131494B2 (da) |
| KR (1) | KR100232068B1 (da) |
| AR (1) | AR247568A1 (da) |
| AT (1) | AT401059B (da) |
| AU (1) | AU647350B2 (da) |
| BE (1) | BE1005089A3 (da) |
| CA (1) | CA2065501C (da) |
| CH (1) | CH684193A5 (da) |
| DE (1) | DE4212019C2 (da) |
| DK (1) | DK171400B1 (da) |
| DZ (1) | DZ1569A1 (da) |
| ES (1) | ES2038560B1 (da) |
| FI (1) | FI921523A (da) |
| FR (1) | FR2675145B1 (da) |
| GB (2) | GB9107425D0 (da) |
| GR (1) | GR1001019B (da) |
| HK (1) | HK48296A (da) |
| IE (1) | IE69326B1 (da) |
| IN (1) | IN178153B (da) |
| IT (1) | IT1255636B (da) |
| LU (1) | LU88094A1 (da) |
| MA (1) | MA22497A1 (da) |
| MY (1) | MY108426A (da) |
| NL (1) | NL9200549A (da) |
| NO (1) | NO300215B1 (da) |
| NZ (1) | NZ242188A (da) |
| OA (1) | OA09695A (da) |
| PT (1) | PT100363A (da) |
| SE (1) | SE9201125L (da) |
| TN (1) | TNSN92028A1 (da) |
| TW (1) | TW223076B (da) |
| ZA (1) | ZA922352B (da) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3490276A (en) * | 1968-04-29 | 1970-01-20 | Earl B Maxwell | Automobile road testing device |
| US3826129A (en) * | 1972-08-15 | 1974-07-30 | J Wiss | Automotive vehicular dynamometer |
| KR0136986B1 (ko) * | 1993-12-31 | 1998-04-25 | 김준웅 | 신규 징코라이드 유도체와 이의 제조방법 |
| GB9408044D0 (en) * | 1994-04-22 | 1994-06-15 | Sod Conseils Rech Applic | Conversion of ginkgolide c to ginkgolide b |
| AU692401B2 (en) * | 1995-06-23 | 1998-06-04 | Craig Thomas Marriott | Improved docking apparatus |
| KR970032857A (ko) * | 1995-12-29 | 1997-07-22 | 김준웅 | 약제 조성물 |
| US6030621A (en) | 1998-03-19 | 2000-02-29 | De Long; Xie | Ginkgo biloba composition, method to prepare the same and uses thereof |
| FR2777280B1 (fr) * | 1998-04-10 | 2001-04-20 | Centre Nat Rech Scient | Derives de ginkgolides, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| US7238514B2 (en) * | 2001-01-05 | 2007-07-03 | William Marsh Rice University | Diterpene-producing unicellular organism |
| US6946283B2 (en) * | 2001-01-05 | 2005-09-20 | William Marsh Rice University | Ginkgo biloba levopimaradiene synthase |
| FR2823116B1 (fr) * | 2001-04-10 | 2004-11-19 | Sod Conseils Rech Applic | Procede de preparation d'une extrait de feuilles de ginkgo biloba hautement enrichi en principes actifs |
| US20090156668A1 (en) * | 2004-03-19 | 2009-06-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Ginkgolide Compounds, Compositions, And Extracts, And Uses Thereof |
| JP5937375B2 (ja) | 2012-02-08 | 2016-06-22 | 株式会社 Ｍｔｇ | 美容器 |
| CN103450217B (zh) * | 2013-09-02 | 2015-12-02 | 北京绿科天成生物科技有限公司 | 粗毛韧革菌菌体在制备银杏内酯b中的应用 |
| CN105367582B (zh) * | 2014-08-11 | 2019-06-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 银杏内酯b衍生物及其在药物中的应用 |
| US10875874B2 (en) | 2015-12-18 | 2020-12-29 | Chengdu Baiyu Ginkgolide Pharmaceuticals Co. Ltd. | Ginkgolide B derivative and preparation method and use thereof |
| KR102277611B1 (ko) * | 2019-07-10 | 2021-07-14 | 최민우 | 롤러 마사지 기구 |
| KR102177391B1 (ko) * | 2018-11-29 | 2020-11-11 | 최민우 | 롤러 마사지 기구 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8418424D0 (en) * | 1984-07-19 | 1984-08-22 | Scras | Inhibition of platelets aggregation |
| KR940002795B1 (ko) * | 1989-06-16 | 1994-04-02 | 주식회사 선경인더스트리 | 은행잎에서 징코라이드를 분리 및 정제하는 방법 |
-
1991
- 1991-04-09 GB GB919107425A patent/GB9107425D0/en active Pending
-
1992
- 1992-03-24 GR GR920100118A patent/GR1001019B/el unknown
- 1992-03-25 AT AT0060992A patent/AT401059B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-25 NL NL9200549A patent/NL9200549A/nl active Search and Examination
- 1992-03-25 TW TW081102301A patent/TW223076B/zh active
- 1992-03-30 IN IN285DE1992 patent/IN178153B/en unknown
- 1992-03-30 US US07/860,165 patent/US5241084A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-31 CH CH1028/92A patent/CH684193A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-03-31 ZA ZA922352A patent/ZA922352B/xx unknown
- 1992-04-01 NZ NZ242188A patent/NZ242188A/en unknown
- 1992-04-01 GB GB9207131A patent/GB2254612B/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-01 AR AR92322062A patent/AR247568A1/es active
- 1992-04-03 BE BE9200313A patent/BE1005089A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 IT ITMI920807A patent/IT1255636B/it active IP Right Grant
- 1992-04-03 JP JP04082362A patent/JP3131494B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-04 MY MYPI92000585A patent/MY108426A/en unknown
- 1992-04-07 MA MA22778A patent/MA22497A1/fr unknown
- 1992-04-07 FI FI921523A patent/FI921523A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-04-07 CA CA002065501A patent/CA2065501C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-07 LU LU88094A patent/LU88094A1/xx unknown
- 1992-04-07 TN TNTNSN92028A patent/TNSN92028A1/fr unknown
- 1992-04-08 AU AU14704/92A patent/AU647350B2/en not_active Ceased
- 1992-04-08 KR KR1019920005828A patent/KR100232068B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-08 PT PT100363A patent/PT100363A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-08 DK DK047492A patent/DK171400B1/da not_active IP Right Cessation
- 1992-04-08 IE IE921118A patent/IE69326B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-08 SE SE9201125A patent/SE9201125L/xx not_active Application Discontinuation
- 1992-04-08 DZ DZ920034A patent/DZ1569A1/fr active
- 1992-04-08 NO NO921388A patent/NO300215B1/no unknown
- 1992-04-08 ES ES9200747A patent/ES2038560B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-09 FR FR9204337A patent/FR2675145B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-09 DE DE4212019A patent/DE4212019C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-09 OA OA60182A patent/OA09695A/fr unknown
-
1996
- 1996-03-21 HK HK48296A patent/HK48296A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171400B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af ginkgolid B ud fra ginkgolid C | |
| ES2218328T5 (es) | Derivados de epotilón, su preparación y utilización. | |
| Lim et al. | Macroline, akuammiline, sarpagine, and ajmaline alkaloids from Alstonia macrophylla | |
| RU2112770C1 (ru) | Производные таксана, способ их получения, фармкомпозиция | |
| KR20020031345A (ko) | 천연 원료로부터의 파크리택셀의 추출 및 정제 방법 | |
| FI109907B (fi) | Menetelmä ginkgolidi B:n valmistamiseksi ginkgolidi C:stä | |
| EP0402925A2 (en) | A method of isolating ginkgolides from the leaves of the ginkgo tree and purifying them | |
| EP0815095B1 (en) | 10-deacetylbaccatine iii and 10-deacetyl 14 beta-hydroxybaccatine iii derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| Yoo et al. | Synthesis and antioxidant activity of 3-methoxyflavones | |
| US4228079A (en) | Dialkoxy monorden derivatives | |
| Liu et al. | Sesquiterpene lactones from Artemisia frigida | |
| Kirson et al. | Withanolides Q and R, two new 23-hydroxy-steroidal lactones | |
| HU216844B (hu) | Mappia Foetidából származó alkaloidok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra | |
| Guiotto et al. | Coumarins from unripe fruits of Poncirus trifoliata | |
| Feliciano et al. | Structure elucidation of germacrane alcohols from Juniperus communis subsp. Hemisphaerica | |
| CA2604193C (en) | A process for the purification of 10-deacetylbaccatine iii from 10-deacetyl-2- debenzoyl-2-pentenoylbaccatine iii | |
| PL202590B1 (pl) | Sposób chromatograficznego rozdzielania paclitaxelu i cefalomanniny | |
| Kawai et al. | Upon ‘physalin L’isolated from Physalis minima | |
| Malan et al. | Oligomeric flavanoids. Part 2. The first profisetinidins with dihydroflavonol constituent units | |
| Yazaki et al. | Constituents of Geranium thunbergii Sieb. et Zucc. Part 14. Structures of didehydrogeraniin, furosinin, and furosin | |
| JPS6317079B2 (da) | ||
| Negi et al. | Premnosidic acid, a new iridoid glycoside from Premma barbata | |
| Suwanborirux et al. | Novel chromones from Spathelia sorbifolia | |
| Yadav et al. | New protolimonoids and limonoids: Part I-Isolation, structure elucidation of new protolimonoids and limonoid from the root wood of Chisocheton paniculatus Hiern (Meliaceae) | |
| Fourie | The structure and synthesis of trimeric and related dimeric Proteracacinidins from Acacia heteroensis. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |