KR100232068B1 - 깅콜라이드 c로부터 깅콜라이드 b를 제조하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 깅콜라이드 C의 10-히드록시기를 15내지 50℃의 온도에서 4내지 10시간 동안 디메틸포름아미드 중에서 알킬 에스테르로 전환시킴으로써 보호시키는 단계; 생성된 10-보호된 깅콜라이드 C를 0 내지 40℃의 온도에서 1 내지 24 시간 동안 염기성 조건 중에서 (R)티오카르보닐 에스테르로 전환시킴으로써 그의 7-히드록시기를 활성화시키는 단계; 10-보호된 7-활성화 깅콜라이드 C를 불활성 분위기 하에서 70 내지 110℃의 온도에서 15분 내지 3시간 동안 자유 라디칼 생성제의 존재 하에 비양자성 용매 중에서 트리부틸틴 하이드라이드 또는 트리스-(트리메틸실릴)실란으로 처리함으로써, 그의 7-활성화된 기를 환원시키는 단계, 및 상기 10-보호된 깅콜라이드 B의 10-히드록시기로부터 보호기를 절단시키는 단계의 연속적인 4단계로 이루어지는, 깅콜라이드 C로부터 깅콜라이드 B를 제조하는 방법 및 이 제조 방법에 의하여 생성된 깅콜라이드 B에 관한 것이다.
Description
본 발명은 깅콜라이드 C로부터 깅콜라이드 B를 제조하는 방법 및 이 제조방법에 의하여 생성된 깅콜라이드 B에 관한 것이다.
깅콜라이드 B 및 C는 일반적으로 상당한 비율로 은행나무(ginkgo bilobatree)의 잎 및 뿌리로부터 단리되는 디테르펜 락톤이다. 이 단리 비율은 물질 및 물질의 자원에 따라 다르고, 또한 사용되는 추출 방법에 따라 다르다. 깅콜라이드 B는 PAF-아세테르의 강력한 억제제인 것으로 발견되는 반면에 (예를 들면, 미합중국 특허 제4,734,280호), 깅콜라이드 C는 이러한 면에서는 활성이 적다. 깅콜라이드는 일반적으로 상당한 비율로 추출되기 때문에, 가격이 싼 제품을 출발 물질로 하는 것이 추출보다 명백하게 경제적인 전환 방법으로 간주되는 한 깅콜라이드 C를 깅콜라이드 B로 전환시키는 것은 관심이 있었다.
본 발명은, 깅콜라이드 C의 10-히드록시기를 15 내지 50℃의 온도에서 4 내지 10 시간 동안 디메틸포름아미드 중에서 알킬 에스테르로 전환시킴으로써 보호시키는 단계; 생성된 10-보호된 깅콜라이드 C를 0 내지 40℃의 온도에서 1 내지 24 시간동안 염기성 조건 중에서 1개 이상의 할로겐 원자에 의하여 페닐기가 치환될 수 있는 페닐티오카르보네이트 및 1, 1′-티오카르보닐디이미다졸 중에서 선택된 활성화제로 각각 처리함으로써 그의 7-히드록시기를 (R)티오카르보닐 에스테르(여기서, R은 페녹시기, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 페녹시기, 또는 이미다졸릴기임)로 전환시켜 활성화시키는 단계; 생성된 10-보호된 7-활성화 깅콜라이드 C를 자유 라디칼 생성제의 존재 하에 비양자성 용매 중에서 불활성 분위기 하에서 70 내지 110℃의 온도에서 15분 내지 3 시간 동안 트리부틸틴 하이드라이드 또는 트리스-(트리메틸실릴)실란과 반응시킴으로써, 그의 7-활성화된 기를 환원시키는 단계, 및 상기 10-보호된 깅콜라이드 B로부터 10-히드록시기를 얻기 위하여 보호기를 절단시키는 단계의 연속적인 4단계로 이루어지는, 하기 일반식(C)의 깅콜라이드 C로부터 하기 일반식(B)의 깅콜라이드 B를 제조하는 방법에 관한 것이다.
제1단계에서, 깅콜라이드, C의 C-10 히드록시기는, 바람직하게는 아세틸, n-부티릴 또는 n-발레릴 에스테르로서 보호될 수 있고, 이러한 전환을 위한 보호제는 각각 아세트산 무수물, n-부티르산 무수물 및 n-발레르산 무수물이다. 바람직하게는, 반응을 20 내지 40℃에서 7 내지 9시간 동안 수행한다.
본 발명의 제조 방법 중의 제2단계는 깅콜라이드 C의 7-히드록시기의 활성화단계이다. 상기 7-히드록시기를 페닐클로로 티오노포르메이트, 2, 4, 6-트리클로로페닐클로로티오노프로메이트, 펜타플루오로페닐클로로티오노프로메이트 및 1, 1′-티오카르보닐디이미다졸 중에서 선택된 1 내지 3당량의 활성화제로 처리함으로써, R이 바람직하게는 페녹시, 2, 4, 6-트리클로로페녹시, 펜타플루오로 페녹시 또는 이미 다졸릴기인 (R)티오카르보닐 에스테르로 전환시킨다. 반응을 적어도 피리딘(1 내지 90 부피%)을 함유하는 용매 혼합물 또는 2 내지 4당량의 4-(디메틸아미노)피리딘을 함유하는 아세토니트릴 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
제3단계에서, 7-활성화된 기의 환원은 a, a′-아조-이소부티로니트릴 및 t-부틸히드로퍼옥사이드 중에서 선택된 자유 라디칼 생성제의 존재 하에, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔 또는 그의 혼합물 중에서 선택된 적합한 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적합한 용매 중의 트리부틸틴 하이드라이드 또는 트리스-(트리메틸실릴)실란 2내지 4당량을 유도체가 0.01 내지 0.1당량의 자유 라디칼 생성제의 존재하에 용해되는 비율로 사용할 수 있다. 불활성 분위기는 질소 또는 아르곤 분위기로 이루어질 수 있다.
본 발명의 제조 방법의 제4단계에서, 10-보호기의 절단은, 예를 들면 진한 암모니아 용액에 의한 처리등의 통상적인 방법에 의하여 이루어질 수 있다. 이어서, 염기성 조건 중에서 락톤 고리의 개환 때문에, 과량의 암모니아를 제거하고 폐쇄된 락톤 고리를 유지하기 위하여 pH를 3미만으로 산성화시켜야만 한다. 특정한 경우에 있어서, 목적하는 절단이 제3단계의 반응 조건 하에서 일어날 수 있기 때문에, 별도의 단계로서 이 단계를 수행하는 것이 필요하지 않을 수도 있다. 환원을 미량의 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP)을 사용하여 수행하는 경우에, 탈보호 단계를 수행하지 않고 탈보호된 깅콜라이드 B를 직접 얻는다.
다음의 실시예는 본 발명의 방법의 단계들을 예시한다.
[실시예 1]
단계 1 : 깅콜라이드 C의 C-10 알킬 에스테르의 제조
하기에 설명한 실시예는 깅콜라이드 C의 C-10 아세테이트 제조 방법을 나타내는 것이다. 다른 종류의 알킬 에스테르를 동일한 조건에서 얻을 수 있다.
깅콜라이드 C 4.40g(10mM)을 250㎖ 둥근 바닥 플라스크 내의 디메틸포름아미드(DMF) 20㎖중에 용해시켰다. 아세트산 무수물 3.77㎖(40 mM)를 첨가 시키고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 일야 교반시켰다. 반응의 완료를 HPLC 에 의하여 검사하였다. 이어서, 에탄올 10㎖를 첨가시키고, 혼합물을 50℃에서 수조중의 회전 증발기 상에서 감압(<25mmHg, <3333 pascals)하에 거의 증발 건조시켰다. 톨루엔을 첨가시키고, 감압 하에 약 90℃에서 증발시킴으로써 잔류 DMF를 제거하였다. 이러한 처리를 수회 반복하여, 모든 DMF가 제거된 것을 확인하였다.
생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 20㎖ 중에 용해시키고, 생성된 용액을 n-헵탄(또는 n-헥산 또는 석유 에테르) 100㎖가 들어있는 비이커 중에서 일정하게 교반하면서 적가시켰다. 아세테이트를 소결된 유리 필터(다공도 4)상에서 여과될 수 있는 플록(floc)으로 침전시키고, 진공 오븐 중에서 건조시켜서 4.30g(90%)을 얻었다.
대응하는 C-10 부티레이트 및 C-10 발레레이트를 아세트산 무수물 대신에 각각 n-부티르산 무수물 및 n-발레르산 무수물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 한 바와 같은 동일한 조건에서 제조하였다. [수율 : C-10 부티레이트 4.44g(87%) 및 C-10 발레레이트 4.88g(93%)].
[실시예 2]
단계 2 : 페녹시기가 1개 이상의 할로겐 원자에 의하여 치환될 수 있는 깅콜라이드 C의 C-10 아세테이트의 C-7페녹시티오카르보닐 에스테르의 제조
이 실시예는 비치환 페녹시기를 사용한 제조 방법을 나타내는 것이다. 반응조건은 페녹시가 1개 이상의 할로겐 원자에 의하여 치환되는 페녹시티오카르보닐에스테르로의 전환 방법과 동일하다.
깅콜라이드 C의 C-10 아세테이트 482㎎(1 mM) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 490㎎(4 mM)을 아세토니트릴 9.6㎖중에 용해시켰다. 그 이후에, 페닐클로로티오노카르보네이트 276.6㎕(2 mM)를 첨가시키고, 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. 반응의 완료를 HPLC에 의하여 검사하였다. 이어서, 톨루엔 20㎖를 첨가시키고, 용액을 실리카 겔(Merck 7734) 10g을 통하여 여과시켰다. 이 과정에서 실리카 겔 상에 흡수된 DMAP를 제거하였다. 톨루엔/아세토니트릴 (7/3) 20㎖를 용출시키기 위하여 첨가하였다. 여액을 증발 제거하여 거의 건조시키고, n-헥산(또는 n-헵탄 또는 석유 에테르) 40㎖를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 G4 소결된 유리 필터 상에서 여과하고, 주위 온도에서 진공 오븐 중에서 건조시켜서 405㎎(66%)을 얻었다.
대응하는 깅콜라이드 C의 C-10 아세테이트의 C-7 2,4,6-트리클로로-및 펜타플루오로-페녹시티오카르보닐 에스테르를 페닐클로로티오노카르보네이트 대신에 각각 2,4,6-트리클로로페닐 클로로티오노포르메이트 및 펜타플루오로페닐클로로티오노포르메이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기한 바와 동일한 조건에서 제조하였다[수율 : 512㎎(71%) 및 475㎎(67%)].
[실시예 3]
단계 2 : 깅콜라이드 C의 C-10아세테이트의 C-7 페녹시티오카르보닐 에스테르의 제조(별법)
깅콜라이드 C의 C-10 아세테이트 1446㎎(3mM)을 피리딘 : 클로로포름(부피비 8:2) 6㎖중에 용해시켰다. 페닐클로로티오노카르보네이트 0.83㎖(2당량)을 첨가하고, 혼합물을 황색 침전이 용해되는때 까지 교반시키거나 또는 초음파로 처리하였다. TCL가 깅콜라이드 C 아세테이트의 흔적을 보이지 않을때 까지, 용액을 2 내지 16시간 동안 주위 온도에서 방치하였다. 이어서, 톨루엔 18㎖를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 실리카 겔 10 g의 베드를 통하여 여과시켰다. 생성물을 톨루엔 : 아세톤(부피비 7:3) 100㎖를 사용하여 용출시켰다. 이 처리에 의해 생성물로부터 적색이 제거되었다. 여액을 거의 증발 건조시키고, 점성액을 툴루엔 5 내지 10 ㎖ 중에 용해시켰다. 이 용액을 n-헥산 100㎖에 교반하면서 적가 시켜서 플록 상태의 담황색 침전을 형성시켰다. 생성물을 여과시키고, n-헥산 10㎖로 세척하고, 주위 온도에서 감압 하에 건조시켜서 회백색 생성물 1.07g(58%)을 얻었다.
[실시예 4]
단계 2 : 깅콜라이드 C의 C-10 발레레이트의 C-7 이미다졸릴 티오카르보닐 에스테르의 제조
깅콜라이드 C의 C-10 발레레이트 524㎎(1mM)및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)244㎎(2mM)을 아세토니트릴 10㎖중에 용해시켰다. 그 이후에, 1,1′-티오카르보닐디이미다졸 356㎎(2mM)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 HPLC에 의하여 검사하였다. 이어서, 톨루엔 15㎖를 첨가하고, 용액을 실리카 겔(Merck 7734) 10g을 통하여 여과시켰다.
이 처리에 의해 실리카 겔 상에 흡수된 DMAP를 제거하였다. 톨루엔/아세토니트릴(7/3) 25㎖를 용출시키기 위하여 첨가하였다. 여액을 증발 제거하여 거의 건조시키고, n-헥산(또는 n-헵탄 또는 석유 에테르) 45㎖를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 G4소결된 유리필터 상에서 여과 시키고, 주위 온도에서 진공오븐 중에서 건조시켜서 457㎖(72%)을 얻었다.
[실시예 5]
단계 3 : 깅콜라이드 C의 C-10 아세테이트의 C-7 2,4,6-트리클로로 페녹시티오카르보닐 에스테르와 트리부틸틴 하이드라이드의 반응
깅콜라이드 C의 C-10 아세테이트의 C-7 2,4,6-트리클로로페녹시 티오카르보닐 에스테르 360㎎(0.5mM) 및 a, a′-아조이소부티로니트릴(AIBN) 2.5㎎을 테프론 라인이 있는 격막 알루미늄 캡을 가진 100㎖ 크림프 바이알(Crimp Vial)에서 아세토니트릴 35㎖중에 용해시켰다. 용액을 아르곤으로 세정하고, 트리부틸틴 하이드라이드 0.54㎖(2mM)를 첨가시켰다. 바이알을 고정시키고, 유조 중에서 4시간 동안 75℃로 가온하였다. 혼합물을 HPLC로 분석하고, 깅콜라이드 B의 C-10 아세테이트 191㎎을 회수하였다 (수율 82%).
[실시예 6]
단계 3 : 깅콜라이드 C의 C-10 발레레이트의 C-7 이미다졸릴티오 카르보닐 에스테르와 트리스(트리메틸실릴)실란과의 반응
깅콜라이드 C의 C-10 발레레이트의 C-7 이미다졸릴티오카르보닐 에스테르(191㎎, 0.03 mM)를 트리부틸틴 하이드라이드 대신에 트리스(트리메틸실릴)실란과 반응시킴으로써, 실시예 5에서 설명한 바와 동일한 조건에서 반응을 수행하였다.
깅콜라이드 B의 C-10발레레이트 119㎎을 회수하였다(수율 78%).
[실시예 7]
단계 4 : 깅콜라이드 B의 C-10 아세테이트의 탈보호 반응
30%암모니아 용액 1방울을 실시예 5에서 얻은 반응 혼합물에 적가시켰다.
염산을 사용하여 pH 3으로 될때 까지 산성화시킨 후에, 깅콜라이드 B 130 ㎎을 회수하였다(수율 77%).
Claims (10)
- 깅콜라이드 C의 10-히드록시기를 15내지 50℃의 온도에서 4 내지 10시간 동안 디메틸프롬아미드 중에서 알킬 에스테르로 전환시킴으로써 보호시키는 단계; 생성된 10-보호된 깅콜라이드 C를 0 내지 40℃의 온도에서 1내지 24시간 동안 염기성 조건 중에서 1개 이상의 할로겐 원자에 의하여 페닐기가 치환될 수 있는 페닐티오카르보네이트 및 1, 1′-티오카르보닐디이미다졸 중에서 선택된 활성화제로 각각 처리함으로써 그의 7-히드록시기를 (R)티오카르보닐 에스테르(여기서, R은 페녹시기, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 페녹시기, 또는 이미다졸릴기임)로 전환시켜 활성화시키는 단계; 생성된 10-보호된 7-활성화 깅콜라이드 C를 자유 라디칼 생성제의 존재 하에 비양자성 용매중에서 불활성 분위기 하에서 70 내지 110℃의 온도에서 15분 내지 3 시간 동안 트리부틸틴 하이드라이드 또는 트리스-(트리메틸실릴)실란과 반응시킴으로써, 그의 7-활성화된 기를 환원시키는 단계, 및 상기 10-보호된 깅콜라이드 B로부터 10-히드록시기를 얻기 위하여 보호기를 절단시키는 단계의 연속적인 4단계로 이루어지는, 하기 일반식(C)의 깅콜라이드C로부터 하기 일반식(B)의 깅콜라이드 B를 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, C-10 히드록시기를 아세틸, n-부티릴 또는 n-발레릴 에스테르로서 보호시키고, 이러한 전환을 위한 보호체가 각각 아세트산 무수물, n-부티르산 무수물 및 발레르산 무수물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1단계가 20내지 40℃의 온도에서 7 내지 9시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 깅콜라이드 C의 7-히드록시기를 페닐클로로티오노포르메이트, 2,4,6-트리클로로 페닐클로로티오노포르메이트, 펜타플루오로페닐클로로티오노포르메이트 및 1,1′-티오카르보닐디이미다졸 중에서 선택된 활성화제 1 내지 3당량으로 처리함으로써, R이 페녹시, 2,4,6-트리클로로페녹시, 펜타플루오로페녹시 또는 이미다졸릴기를 나타내는 (R)티오카르보닐 에스테르로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제항에 있어서, 제2단계가 적어도 피리딘(1 내지 90 부피%)을 함유하는 용매 혼합물 또는 4-(디메틸아미노)피리딘 2 내지 4당량을 함유하는 아세토니트릴 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 제3단계가 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔 및 그의 혼합물 중에서 선택된 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 트리부틸틴 하이드라이드 또는 트리스-(트리메틸실릴)실란 2 내지 4당량을 a, a′-아조-이소부티로니트릴 및 t-부틸히드로퍼옥사이드중에서 선택된 자유 라디칼 생성제의 존재 하에 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제7항에 있어서, 불활성 분위기가 질소 또는 아르곤 분위기로 이루어진 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 10-보호기의 절단이 진한 암모니아 용액의 존재 하에 수행되고, 이어서 산성화시켜서 폐쇄된 락톤 고리를 유지시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 제2단계가 적어도 피리딘(1 내지 90 부피%)을 함유하는 용매 혼합물 또는 4-(디메틸아미노)피리딘 2 내지 4당량을 함유하는 아세트니트릴 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
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