JPH05255341A - ギンクゴライドｃからギンクゴライドｂの製造方法 - Google Patents
ギンクゴライドｃからギンクゴライドｂの製造方法Info
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- JPH05255341A JPH05255341A JP4082362A JP8236292A JPH05255341A JP H05255341 A JPH05255341 A JP H05255341A JP 4082362 A JP4082362 A JP 4082362A JP 8236292 A JP8236292 A JP 8236292A JP H05255341 A JPH05255341 A JP H05255341A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】ギンクゴライドＣから、強力なＰＡＦ−アセー
テル抑制剤であるギンクゴライドＢの製造方法を提供す
る。 【構成】 ギンクゴライドＢの製造方法は次の４工程を
とる。 （イ）ギンクゴライドＣの１０−ヒドロキシ基をアルキ
ルエステルに転化させることにより保護し、この反応は
ジメチルホルムアミド中で１５〜５０℃で４〜１０時間
行なう。 （ロ）１０−保護ギンクゴライドＣの７−ヒドロキシ基
を（Ｒ）チオカルボニルエステルに転化して賦活化さ
せ、この反応は塩基性条件下に０〜４０℃で１〜２４時
間行なう。 （ハ）１０−保護、７−賦活化ギンクゴライドＣを非プ
ロトン溶剤中でフリーラジカル発生剤の存在下にトリブ
チル錫水素化物又はトリス−（トリメチルシリル）シラ
ンで処理することにより７−賦活化基を脱酸素処理し、
この反応は不活性雰囲気下に７０〜１１０℃で１５分〜
３時間行なう。 （ニ）１０−保護ギンクゴライドＢの１０−ヒドロキシ
基から保護基を脱離する。
テル抑制剤であるギンクゴライドＢの製造方法を提供す
る。 【構成】 ギンクゴライドＢの製造方法は次の４工程を
とる。 （イ）ギンクゴライドＣの１０−ヒドロキシ基をアルキ
ルエステルに転化させることにより保護し、この反応は
ジメチルホルムアミド中で１５〜５０℃で４〜１０時間
行なう。 （ロ）１０−保護ギンクゴライドＣの７−ヒドロキシ基
を（Ｒ）チオカルボニルエステルに転化して賦活化さ
せ、この反応は塩基性条件下に０〜４０℃で１〜２４時
間行なう。 （ハ）１０−保護、７−賦活化ギンクゴライドＣを非プ
ロトン溶剤中でフリーラジカル発生剤の存在下にトリブ
チル錫水素化物又はトリス−（トリメチルシリル）シラ
ンで処理することにより７−賦活化基を脱酸素処理し、
この反応は不活性雰囲気下に７０〜１１０℃で１５分〜
３時間行なう。 （ニ）１０−保護ギンクゴライドＢの１０−ヒドロキシ
基から保護基を脱離する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はギンクゴライドＣからギ
ンクゴライドＢの製造方法及びかくして得られたギンク
ゴライドＢに関する。
ンクゴライドＢの製造方法及びかくして得られたギンク
ゴライドＢに関する。
【０００２】
【従来の技術及び課題】ギンクゴライド（ginkgolide）
Ｂ及びＣは一般に匹敵しうる割合で銀杏(ginkgo bilob
a) の木の葉及び根から単離されるジテルペンラクトン
であり、前記の割合は原料及び原料供給源及び使用した
抽出法により変化する。ギンクゴライドＢはＰＡＦ−ア
セーテルの強力な抑制剤であると見出され（例えば米国
特許第４，７３４，２８０号明細書を参照されたい）然
るにギンクゴライドＣはこの点に関して活性がより小さ
い、ギンクゴライド類は一般に匹敵しうる割合で抽出さ
れるので、費用のかゝらない生成物を原料として転化法
を抽出よりも明確に安価とさせる限りにおいては、ギン
クゴライドＣをギンクゴライドＢに転化させるのが興味
ある所である。
Ｂ及びＣは一般に匹敵しうる割合で銀杏(ginkgo bilob
a) の木の葉及び根から単離されるジテルペンラクトン
であり、前記の割合は原料及び原料供給源及び使用した
抽出法により変化する。ギンクゴライドＢはＰＡＦ−ア
セーテルの強力な抑制剤であると見出され（例えば米国
特許第４，７３４，２８０号明細書を参照されたい）然
るにギンクゴライドＣはこの点に関して活性がより小さ
い、ギンクゴライド類は一般に匹敵しうる割合で抽出さ
れるので、費用のかゝらない生成物を原料として転化法
を抽出よりも明確に安価とさせる限りにおいては、ギン
クゴライドＣをギンクゴライドＢに転化させるのが興味
ある所である。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明によると、次の４
工程即ち （イ）次式Ｃ： のギンクゴライドＣの１０−ヒドロキシ基をアルキルエ
ステルへの転化により保護し、この転化反応は１５〜５
０℃の温度で４〜１０時間ジメチルホルムアミド中で行
なうものとし； （ロ）得られる１０−保護ギンクゴライドＣをフェニル
チオカーボネート（但しフェニル基は１個又は数個のハ
ロゲン原子によって随意に置換されている）及び１，
１′−チオカルボニルジイミダゾールから選んだ賦活化
剤でそれぞれ処理して、１０−保護ギンクゴライドＣの
７−ヒドロキシ基を（Ｒ）−チオカルボニルエステル
（但しＲはフェノキシ基、１個又は数個のハロゲン原子
によって置換されたフェノキシ基又はイミダゾリル基で
ある）に転化させることにより賦活化し、この賦活化反
応は０〜４０℃の温度で１〜２４時間塩基性条件下で行
なうものとし；（ハ）得られる１０−保護、７−賦活化
ギンクゴライドＣを非プロトン溶剤中でフリーラジカル
発生剤の存在下にトリブチル錫水素化物又はトリス−
（トリメチルシリル）シランで処理することにより１０
−保護、７−賦活化ギンクゴライドＣ中の７−賦活化基
を脱酸素処理し、この脱酸素反応は不活性雰囲気下で７
０〜１１０℃の温度で１５分〜３時間行なうものとし；
しかも （ニ）得られる１０−保護ギンクゴライドＢの１０−ヒ
ドロキシ基から保護基を脱離することからなる次式Ｂ： のギンクゴライドＢの製造方法が提供される。
工程即ち （イ）次式Ｃ： のギンクゴライドＣの１０−ヒドロキシ基をアルキルエ
ステルへの転化により保護し、この転化反応は１５〜５
０℃の温度で４〜１０時間ジメチルホルムアミド中で行
なうものとし； （ロ）得られる１０−保護ギンクゴライドＣをフェニル
チオカーボネート（但しフェニル基は１個又は数個のハ
ロゲン原子によって随意に置換されている）及び１，
１′−チオカルボニルジイミダゾールから選んだ賦活化
剤でそれぞれ処理して、１０−保護ギンクゴライドＣの
７−ヒドロキシ基を（Ｒ）−チオカルボニルエステル
（但しＲはフェノキシ基、１個又は数個のハロゲン原子
によって置換されたフェノキシ基又はイミダゾリル基で
ある）に転化させることにより賦活化し、この賦活化反
応は０〜４０℃の温度で１〜２４時間塩基性条件下で行
なうものとし；（ハ）得られる１０−保護、７−賦活化
ギンクゴライドＣを非プロトン溶剤中でフリーラジカル
発生剤の存在下にトリブチル錫水素化物又はトリス−
（トリメチルシリル）シランで処理することにより１０
−保護、７−賦活化ギンクゴライドＣ中の７−賦活化基
を脱酸素処理し、この脱酸素反応は不活性雰囲気下で７
０〜１１０℃の温度で１５分〜３時間行なうものとし；
しかも （ニ）得られる１０−保護ギンクゴライドＢの１０−ヒ
ドロキシ基から保護基を脱離することからなる次式Ｂ： のギンクゴライドＢの製造方法が提供される。
【０００４】第１の工程（イ）においては、ギンクゴラ
イドＣのＣ−１０ヒドロキシ基はアセチル、ｎ−ブチリ
ル又はｎ−バレリルエステルとして好ましくは保護で
き、かゝる転化用の保護剤はそれぞれ無水酢酸、無水ｎ
−酪酸及び無水ｎ−吉草酸である。転化の保護反応は２
０〜４０℃の温度で７〜９時間行なうのが好ましい。
イドＣのＣ−１０ヒドロキシ基はアセチル、ｎ−ブチリ
ル又はｎ−バレリルエステルとして好ましくは保護で
き、かゝる転化用の保護剤はそれぞれ無水酢酸、無水ｎ
−酪酸及び無水ｎ−吉草酸である。転化の保護反応は２
０〜４０℃の温度で７〜９時間行なうのが好ましい。
【０００５】本発明の方法の第２工程（ロ）はギンクゴ
ライドＣの７−ヒドロキシ基の賦活化である。ギンクゴ
ライドＣをそれぞれフェニルクロロチオノホルメート、
２，４，６−トリクロロフェニルクロロチオノホルメー
ト、ぺンタフルオロフェニルクロロチオノホルメート及
び１，１′−チオカルボニルジイミダゾールから選んだ
賦活化剤１〜３当量で処理することによりギンクゴライ
ドＣの７−ヒドロキシ基を（Ｒ）チオカルボニルエステ
ル（但しＲはフェノキシ、２，４，６−トリクロロフェ
ノキシ、ぺンタフルオロフェノキシ又はイミダゾリル基
を好ましくは表わす）に転化させる。この賦活化反応は
少なくともピリジン（１〜９０容量％）を含有するか又
はアセトニトリル中に２〜４当量の４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジンを含有する溶剤混合物中で行なうのが好ま
しい。
ライドＣの７−ヒドロキシ基の賦活化である。ギンクゴ
ライドＣをそれぞれフェニルクロロチオノホルメート、
２，４，６−トリクロロフェニルクロロチオノホルメー
ト、ぺンタフルオロフェニルクロロチオノホルメート及
び１，１′−チオカルボニルジイミダゾールから選んだ
賦活化剤１〜３当量で処理することによりギンクゴライ
ドＣの７−ヒドロキシ基を（Ｒ）チオカルボニルエステ
ル（但しＲはフェノキシ、２，４，６−トリクロロフェ
ノキシ、ぺンタフルオロフェノキシ又はイミダゾリル基
を好ましくは表わす）に転化させる。この賦活化反応は
少なくともピリジン（１〜９０容量％）を含有するか又
はアセトニトリル中に２〜４当量の４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジンを含有する溶剤混合物中で行なうのが好ま
しい。
【０００６】第３の工程（ハ）では、７−賦活化基の脱
酸素処理はα、α′−アゾイソブチロニトリル及びｔｅ
ｒ−ブチルハイドロパーオキシドから選んだフリーラジ
カル発生剤の存在下でアセトニトリル、ベンゼン、トル
エン又はこれらの混合物から選んだ適当な溶剤中で行な
うのが好ましい。適当な溶剤中の２〜４当量のトリブチ
ル錫水素化物又はトリス−（トリメチルシリル）シラン
を該誘導体が０．０１〜０．１当量のフリーラジカル発
生剤の存在下で可溶性である割合で使用できる。
酸素処理はα、α′−アゾイソブチロニトリル及びｔｅ
ｒ−ブチルハイドロパーオキシドから選んだフリーラジ
カル発生剤の存在下でアセトニトリル、ベンゼン、トル
エン又はこれらの混合物から選んだ適当な溶剤中で行な
うのが好ましい。適当な溶剤中の２〜４当量のトリブチ
ル錫水素化物又はトリス−（トリメチルシリル）シラン
を該誘導体が０．０１〜０．１当量のフリーラジカル発
生剤の存在下で可溶性である割合で使用できる。
【０００７】本発明の方法の第４の工程（ニ）では、１
０−保護基の脱離は例えば濃アンモニア溶液による処理
の如き何れかの慣用法によって行なうことができ；塩基
性条件下ではラクトン環が開環されることにより、過剰
のアンモニアを除去し且つラクトン環を閉環し続けるた
めにｐＨを３以下に低下させる酸性化を続いて行なう。
若干の場合には、この工程（ニ）を別個の工程として行
なうことは必要ではない。何故ならば所望の脱離は第３
工程の操作条件下で行われ得るからである：脱酸素処理
をコン跡量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡ
Ｐ）を用いて行なう時には、脱保護工程を行なう必要な
しに脱保護したギンクゴライドＢが直接得られる。
０−保護基の脱離は例えば濃アンモニア溶液による処理
の如き何れかの慣用法によって行なうことができ；塩基
性条件下ではラクトン環が開環されることにより、過剰
のアンモニアを除去し且つラクトン環を閉環し続けるた
めにｐＨを３以下に低下させる酸性化を続いて行なう。
若干の場合には、この工程（ニ）を別個の工程として行
なうことは必要ではない。何故ならば所望の脱離は第３
工程の操作条件下で行われ得るからである：脱酸素処理
をコン跡量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡ
Ｐ）を用いて行なう時には、脱保護工程を行なう必要な
しに脱保護したギンクゴライドＢが直接得られる。
【０００８】
【実施例】次の実施例は本発明の方法の種々の工程を例
示する。
示する。
【０００９】実施例１ 工程１ ：ギンクゴライドＣのＣ−１０アルキルエステル
の製造 以下に記載される如き実施例にはギンクゴライドＣのＣ
−１０アセテートの製造を示してある。他のアルキルエ
ステルは同じ条件下で得られるものである。
の製造 以下に記載される如き実施例にはギンクゴライドＣのＣ
−１０アセテートの製造を示してある。他のアルキルエ
ステルは同じ条件下で得られるものである。
【００１０】４．４０ｇ（１０ミリモル）のギンクゴラ
イドＣを２５０ｍｌの丸底フラスコ中で２０ｍｌのジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させた。３．７７ｍ
ｌ（４０ミリモル）の無水酢酸を添加し、該混合物を室
温で一夜（１６時間）攪拌した。反応の完了はＨＰＬＣ
によって点検した。次いで１０ｍｌのエタノールを添加
し、該混合物を５０℃で水浴上で回転蒸発器により減圧
下に（＜２５ｍｍＨｇ，＜３３３３パスカル）殆んど乾
固するまで蒸発させた。残留ＤＭＦはトルエンを添加し
減圧下に約９０℃で蒸発させることにより除去した。こ
の操作を数回反復して全てのＤＭＦが除去されてしまう
ことを確保できる。得られた残渣を２０ｍｌの酢酸エチ
ルに溶解させ、得られた溶液を絶えず攪拌しながら１０
０ｍｌのｎ−ヘプタン（又はｎ−ヘキサン又は石油エー
テル）を含有するビーカーに滴加した。フロックとして
沈析したアセテートエステルを焼結ガラス製フィルター
（多孔度４）上に濾取し、真空炉中で乾燥させて４．３
０ｇ（９０％）の生成物を得ることができる。
イドＣを２５０ｍｌの丸底フラスコ中で２０ｍｌのジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させた。３．７７ｍ
ｌ（４０ミリモル）の無水酢酸を添加し、該混合物を室
温で一夜（１６時間）攪拌した。反応の完了はＨＰＬＣ
によって点検した。次いで１０ｍｌのエタノールを添加
し、該混合物を５０℃で水浴上で回転蒸発器により減圧
下に（＜２５ｍｍＨｇ，＜３３３３パスカル）殆んど乾
固するまで蒸発させた。残留ＤＭＦはトルエンを添加し
減圧下に約９０℃で蒸発させることにより除去した。こ
の操作を数回反復して全てのＤＭＦが除去されてしまう
ことを確保できる。得られた残渣を２０ｍｌの酢酸エチ
ルに溶解させ、得られた溶液を絶えず攪拌しながら１０
０ｍｌのｎ−ヘプタン（又はｎ−ヘキサン又は石油エー
テル）を含有するビーカーに滴加した。フロックとして
沈析したアセテートエステルを焼結ガラス製フィルター
（多孔度４）上に濾取し、真空炉中で乾燥させて４．３
０ｇ（９０％）の生成物を得ることができる。
【００１１】無水酢酸の代りにそれぞれ無水ｎ−酪酸及
び無水ｎ−吉草酸を用いる以外は前記したのと同じ条件
下で対応のＣ−１０ブチレート及びＣ−１０バレレート
を製造した〔収量：４．４４ｇのＣ−１０ブチレート
（８７％）及び４．８８ｇのＣ−１０バレレート（９３
％）〕。
び無水ｎ−吉草酸を用いる以外は前記したのと同じ条件
下で対応のＣ−１０ブチレート及びＣ−１０バレレート
を製造した〔収量：４．４４ｇのＣ−１０ブチレート
（８７％）及び４．８８ｇのＣ−１０バレレート（９３
％）〕。
【００１２】実施例２ 工程２： フェノキシ基が場合によっては１個又は数個
のハロゲン原子によって置換されているギンクゴライド
ＣのＣ−１０アセテートのＣ−７フェノキシチオカルボ
ニルエステルの製造 本実施例には非置換フェノキシ基を有するフェノキシチ
オカルボニルエステルの製造を示してある。操作条件
は、フェノキシ基が１個又は数個のハロゲン原子によっ
て置換されているフェノキシチオカルボニルエステルへ
の転化と同じである。
のハロゲン原子によって置換されているギンクゴライド
ＣのＣ−１０アセテートのＣ−７フェノキシチオカルボ
ニルエステルの製造 本実施例には非置換フェノキシ基を有するフェノキシチ
オカルボニルエステルの製造を示してある。操作条件
は、フェノキシ基が１個又は数個のハロゲン原子によっ
て置換されているフェノキシチオカルボニルエステルへ
の転化と同じである。
【００１３】４８２ｍｇ（１ミリモル）のギンクゴライ
ドＣのＣ−１０アセテート及び４９０ｍｇ（４ミリモ
ル）の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を９．
６ｍｌのアセトニトリルに溶解させた。しかる後に２７
６．６μｌ（２ミリモル）のフェニルクロロチオノカー
ボネートを添加し、該混合物を２０分間攪拌した。反応
の完了はＨＰＬＣによって点検した。２０ｍｌのトルエ
ンを次いで添加し、該溶液を１０ｇのシリカゲル（メル
ク７７３４）に通して濾過した。この操作でＤＭＡＰを
除去しこれはシリカゲル上に吸収された。２０ｍｌのト
ルエン／アセトニトリル（７／３）を溶離のため添加し
た。濾液を殆んど乾固するまで蒸発させ、４０ｍｌのｎ
−ヘキサン（又はｎ−ヘプタン又は石油エーテル）を添
加して生成物を沈析させた。沈澱物をＧ４燃結ガラスフ
ィルター上に濾取し、室温で真空炉中で乾燥させると４
０５ｍｇ（６６％）の生成物を得た。
ドＣのＣ−１０アセテート及び４９０ｍｇ（４ミリモ
ル）の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を９．
６ｍｌのアセトニトリルに溶解させた。しかる後に２７
６．６μｌ（２ミリモル）のフェニルクロロチオノカー
ボネートを添加し、該混合物を２０分間攪拌した。反応
の完了はＨＰＬＣによって点検した。２０ｍｌのトルエ
ンを次いで添加し、該溶液を１０ｇのシリカゲル（メル
ク７７３４）に通して濾過した。この操作でＤＭＡＰを
除去しこれはシリカゲル上に吸収された。２０ｍｌのト
ルエン／アセトニトリル（７／３）を溶離のため添加し
た。濾液を殆んど乾固するまで蒸発させ、４０ｍｌのｎ
−ヘキサン（又はｎ−ヘプタン又は石油エーテル）を添
加して生成物を沈析させた。沈澱物をＧ４燃結ガラスフ
ィルター上に濾取し、室温で真空炉中で乾燥させると４
０５ｍｇ（６６％）の生成物を得た。
【００１４】フェニルクロロチオノカーボネートの代り
にそれぞれ２，４，６−トリクロロフェニルクロロチオ
ノホルメート及びペンタフルオロフェニルクロロチオノ
ホルメートを用いる以外は前記と同じ条件下でギンクゴ
ライドＣのＣ−１０アセテートの対応のＣ−７ ２，
４，６−トリクロロ−及びペンタフルオロ−フェノキシ
チオカボニルエステルを製造した〔収量：それぞれ５１
２ｍｇ（７１％）及び４７５ｍｇ（６７％）〕。
にそれぞれ２，４，６−トリクロロフェニルクロロチオ
ノホルメート及びペンタフルオロフェニルクロロチオノ
ホルメートを用いる以外は前記と同じ条件下でギンクゴ
ライドＣのＣ−１０アセテートの対応のＣ−７ ２，
４，６−トリクロロ−及びペンタフルオロ−フェノキシ
チオカボニルエステルを製造した〔収量：それぞれ５１
２ｍｇ（７１％）及び４７５ｍｇ（６７％）〕。
【００１５】実施例３ 工程２ ：ギンクゴライドＣのＣ−１０アセテートのＣ−
７フェノキシチオカルボニルエステルの製造（別法） １４６６ｍｇ（３ミリモル）のギンクゴライドＣのＣ−
１０アセテートを６ｍｌのピリジン：クロロホルム
（８：２容量）に溶解させた。０．８３ｍｌ（２当量）
のフェニルクロロチオノカーボネートを添加し、該混合
物を黄色沈澱物が溶解するまで攪拌した（又は超音波処
理した）。ＴＬＣがギンクゴライドＣアセテートのコン
跡を示さなくなるまで該溶液を室温で放置した（２〜１
６時間）。次いで１８ｍｌのトルエンを反応混合物に添
加し、該溶液を１０ｇのシリカゲル床に通して濾過し
た。生成物を１００ｍｌのトルエン：アセトン（７：３
容量比）で溶離させた。これによって生成物から赤色が
脱色した。濾液を殆んど乾固するまで蒸発させ、粘稠な
液体を５〜１０ｍｌのトルエンに再溶解させた。この溶
液を１００ｍｌのｎ−ヘキサンに攪拌下に滴加して、鈍
黄色の沈澱物をフロックとして得た。生成物を濾取し、
１０ｍｌのｎ−ヘキサンで洗浄し、減圧下に室温で乾燥
させると１．０７ｇの灰白色の生成物（５８％）を得
た。
７フェノキシチオカルボニルエステルの製造（別法） １４６６ｍｇ（３ミリモル）のギンクゴライドＣのＣ−
１０アセテートを６ｍｌのピリジン：クロロホルム
（８：２容量）に溶解させた。０．８３ｍｌ（２当量）
のフェニルクロロチオノカーボネートを添加し、該混合
物を黄色沈澱物が溶解するまで攪拌した（又は超音波処
理した）。ＴＬＣがギンクゴライドＣアセテートのコン
跡を示さなくなるまで該溶液を室温で放置した（２〜１
６時間）。次いで１８ｍｌのトルエンを反応混合物に添
加し、該溶液を１０ｇのシリカゲル床に通して濾過し
た。生成物を１００ｍｌのトルエン：アセトン（７：３
容量比）で溶離させた。これによって生成物から赤色が
脱色した。濾液を殆んど乾固するまで蒸発させ、粘稠な
液体を５〜１０ｍｌのトルエンに再溶解させた。この溶
液を１００ｍｌのｎ−ヘキサンに攪拌下に滴加して、鈍
黄色の沈澱物をフロックとして得た。生成物を濾取し、
１０ｍｌのｎ−ヘキサンで洗浄し、減圧下に室温で乾燥
させると１．０７ｇの灰白色の生成物（５８％）を得
た。
【００１６】実施例４ 工程２ ：ギンクゴライドＣのＣ−１０バレレートのＣ−
７イミダゾリルチオカルボニルエステルの製造 ５２４ｍｇ（１ミリモル）のギンクゴライドＣのＣ−１
０バレレート及び２４４ｍｇ（２ミリモル）の４−ジメ
チルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を１０ｍｌのアセトニ
トリルに溶解させた。その後３５６ｍｇ（２ミリモル）
の１，１′−チオカルボニルジイミダゾールを添加し、
該混合物を２時間室温で攪拌した。反応の完了はＨＰＬ
Ｃにより点検した。次いで１５ｍｌのトルエンを添加
し、該溶液を１０ｇのシリカゲル（メルク７７３４）に
通して濾過した。この操作によりＤＭＡＰを除去し、こ
れはシリカゲルに吸収された。２５ｍｌのトルエン／ア
セトニトリル（７／３）を溶離のため添加した。濾液を
殆んど乾固するまで蒸発させ、４５ｍｌのｎ−ヘキサン
（又はｎ−ヘプタン又は石油エーテル）を添加して生成
物を沈析させた。沈澱物をＧ４燃結ガラスフィルター上
で濾過し、室温で真空炉中で乾燥させて４５７ｍｇ（７
２％）の生成物を得た。
７イミダゾリルチオカルボニルエステルの製造 ５２４ｍｇ（１ミリモル）のギンクゴライドＣのＣ−１
０バレレート及び２４４ｍｇ（２ミリモル）の４−ジメ
チルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を１０ｍｌのアセトニ
トリルに溶解させた。その後３５６ｍｇ（２ミリモル）
の１，１′−チオカルボニルジイミダゾールを添加し、
該混合物を２時間室温で攪拌した。反応の完了はＨＰＬ
Ｃにより点検した。次いで１５ｍｌのトルエンを添加
し、該溶液を１０ｇのシリカゲル（メルク７７３４）に
通して濾過した。この操作によりＤＭＡＰを除去し、こ
れはシリカゲルに吸収された。２５ｍｌのトルエン／ア
セトニトリル（７／３）を溶離のため添加した。濾液を
殆んど乾固するまで蒸発させ、４５ｍｌのｎ−ヘキサン
（又はｎ−ヘプタン又は石油エーテル）を添加して生成
物を沈析させた。沈澱物をＧ４燃結ガラスフィルター上
で濾過し、室温で真空炉中で乾燥させて４５７ｍｇ（７
２％）の生成物を得た。
【００１７】実施例５ 工程３ ：ギンクゴライドＣのＣ−１０アセテートのＣ−
７ ２，４，６−トリクロロフェノキシチオカルボニル
エステルとトリブチル錫水素化物との反応 テフロンで裏張りした隔壁アルミニウムキャップを有す
る１００ｍｌのクリンプ小ビン(crimp vial)中で、３６
０ｍｇ（０．５ミリモル）のギンクゴライドＣのＣ−１
０アセテートのＣ−７ ２, ４, ６−トリクロロフェノ
キシチオカルボニルエステル及び２．５ｍｇのα、α′
−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を３５ｍｌのア
セトニトリルに溶解させた。該溶液をアルゴンでフラッ
シュ洗浄し、０．５４ｍｌの（２ミリモル）のトリブチ
ル錫水素化物を添加した。小ビンを締付け保持し、油浴
中で４時間７５℃に加温した。該混合物をＨＰＬＣによ
り分析し：１９１ｍｇのギンクゴライドＢのＣ−１０ア
セテートを回収した（収率８２％）。
７ ２，４，６−トリクロロフェノキシチオカルボニル
エステルとトリブチル錫水素化物との反応 テフロンで裏張りした隔壁アルミニウムキャップを有す
る１００ｍｌのクリンプ小ビン(crimp vial)中で、３６
０ｍｇ（０．５ミリモル）のギンクゴライドＣのＣ−１
０アセテートのＣ−７ ２, ４, ６−トリクロロフェノ
キシチオカルボニルエステル及び２．５ｍｇのα、α′
−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を３５ｍｌのア
セトニトリルに溶解させた。該溶液をアルゴンでフラッ
シュ洗浄し、０．５４ｍｌの（２ミリモル）のトリブチ
ル錫水素化物を添加した。小ビンを締付け保持し、油浴
中で４時間７５℃に加温した。該混合物をＨＰＬＣによ
り分析し：１９１ｍｇのギンクゴライドＢのＣ−１０ア
セテートを回収した（収率８２％）。
【００１８】実施例６ 工程３ ：ギンクゴライドＣのＣ−１０バレレートのＣ−
７イミダゾリルチオカボニルエステルとトリス（トリメ
チルシリル）シランとの反応 トリブチル錫水素化物の代りにトリル（トリメチルシリ
ル）シランとギンクゴライドＣのＣ−１０バレレートの
Ｃ−７イミダゾリルチオカルボニルエステルを反応させ
ることにより実施例５に記載したのと同じ条件下で反応
を行なった。１１９ｍｇのギンクゴライドＢのＣ−１０
バレレートを回収した（収率７８％）。
７イミダゾリルチオカボニルエステルとトリス（トリメ
チルシリル）シランとの反応 トリブチル錫水素化物の代りにトリル（トリメチルシリ
ル）シランとギンクゴライドＣのＣ−１０バレレートの
Ｃ−７イミダゾリルチオカルボニルエステルを反応させ
ることにより実施例５に記載したのと同じ条件下で反応
を行なった。１１９ｍｇのギンクゴライドＢのＣ−１０
バレレートを回収した（収率７８％）。
【００１９】実施例７ 工程４ ：ギンクゴライドＢのＣ−１０アセテートの脱保
護反応 実施例５で得られた如き反応混合物に１滴の３０％アン
モニア溶液を添加した。塩酸でｐＨ３まで酸性化した後
に、１３０ｍｇのギンクゴライドＢを回収した（収量７
７％）。
護反応 実施例５で得られた如き反応混合物に１滴の３０％アン
モニア溶液を添加した。塩酸でｐＨ３まで酸性化した後
に、１３０ｍｇのギンクゴライドＢを回収した（収量７
７％）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベング−ポーン・タング フランス国．30400・ビルノーブ・レ・ア ビイノン．リユ・ピエール・セジエル．10
Claims (10)
- 【請求項１】 次の４工程即ち （イ）次式Ｃ： のギンクゴライドＣの１０−ヒドロキシ基をアルキルエ
ステルへの転化により保護し、この転化反応は１５〜５
０℃の温度で４〜１０時間ジメチルホルムアミド中で行
なうものとし； （ロ）得られる１０−保護ギンクゴライドＣをフェニル
チオカーボネート（但しフェニル基は１個又は数個のハ
ロゲン原子によって随意に置換されている）及び１，
１′−チオカルボニルジイミダゾールから選んだ賦活化
剤でそれぞれ処理して、１０−保護ギンクゴライドＣの
７−ヒドロキシ基を（Ｒ）−チオカルボニルエステル
（但しＲはフェノキシ基、１個又は数個のハロゲン原子
によって置換されたフェノキシ基又はイミダゾリル基で
ある）に転化させることにより賦活化し、この賦活化反
応は０〜４０℃の温度で１〜２４時間塩基性条件下で行
なうものとし； （ハ）得られる１０−保護、７−賦活化ギンクゴライド
Ｃを非プロトン溶剤中でフリーラジカル発生剤の存在下
にトリブチル錫水素化物又はトリス−（トリメチルシリ
ル）シランで処理することにより１０−保護、７−賦活
化ギンクゴライドＣ中の７−賦活化基を脱酸素処理し、
この脱酸素反応は不活性雰囲気下で７０〜１１０℃の温
度で１５分〜３時間行なうものとし；しかも （ニ）得られる１０−保護ギンクゴライドＢの１０−ヒ
ドロキシ基から保護基を脱離することからなる次式Ｂ： のギンクゴライドＢの製造方法。 - 【請求項２】 Ｃ−１０ヒドロキシ基はアセチル、ｎ−
ブチリル又はｎ−バレリルエステルとして保護し、かゝ
る転化用の保護剤はそれぞれ無水酢酸、無水ｎ−酪酸及
び無水バレリアン酸である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 第１の工程（イ）は２０〜４０℃の温度
で７〜９時間行なう請求項１又は２記載の方法。 - 【請求項４】 ギンクゴライドＣの７−ヒドロキシ基
は、ギンクゴライドＣをそれぞれフェニルクロロチオノ
ホルメート、２，４，６−トリクロロフェニルクロロチ
オノホルメート、ペンタフルオロフェニルクロロチオノ
ホルメート及び１，１′−チオカルボニルジイミダゾー
ルから選んだ賦活剤１〜３当量で処理することにより
（Ｒ）チオカルボニルエステル（但しＲはフェノキシ、
２，４，６−トリクロロフェノキシ、ペンタフルオロフ
ェノキシ又はイミダゾリル基を表わす）に転化させる請
求項１〜３の何れかに記載の方法。 - 【請求項５】 第２の工程（ロ）は少なくともピリジン
（１〜９０容量％）を含有するか又はアセトニトリル中
に２〜４当量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを含有
する溶剤混合物中で行なう請求項１〜４の何れかに記載
の方法。 - 【請求項６】 第３の工程（ハ）はアセトニトリル、ベ
ンゼン、トルエン及びこれらの混合物から選ばれた溶剤
中で行なう請求項１〜５の何れかに記載の方法。 - 【請求項７】 ２〜４当量のトリブチル錫水素化物又は
トリス−（トリメチルシリル）シランをα，α′−アゾ
イソブチロニトリル及びｔｅｒ−ブチルハイドロパーオ
キシドから選んだフリーラジカル発生剤の存在下で用い
る請求項１〜６の何れかに記載の方法。 - 【請求項８】 不活性は雰囲気は窒素又はアルゴン雰囲
気よりなる請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 １０−保護基の脱離は濃アンモニア溶液
の存在下で行ない、続いてラクトン環の閉環を保持する
酸性化を行なう請求項１〜８の何れかに記載の方法。 - 【請求項１０】 請求項１〜９の何れかにより製造され
たギンクゴライドＢ。
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|---|---|---|---|
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| GB9107425:2 | 1991-04-09 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05255341A true JPH05255341A (ja) | 1993-10-05 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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