CS227699B2

CS227699B2 - Preparation of auromercaptosuccinic acid

Info

Publication number: CS227699B2
Application number: CS827649A
Authority: CS
Inventors: Dieter Dr Haas; Erich Dr Rapp; Winfried Dr Reiter
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1981-10-29
Filing date: 1982-10-27
Publication date: 1984-05-14
Also published as: DE3142944A1; EP0079493A1; HU186984B; DE3142944C2; DE3260788D1; ATE9466T1; EP0079493B1

Abstract

1. Process for the preparation of auromercaptosuccinic acid, characterized in that gold(III)chloride or tetrachloroauric(III) acid are reacted with mercaptosuccinic acid in an aliphatic ketone with 3 to 10 carbon atoms.

Description

Vynález se týká způsobu výroby kyseliny auroeerkaptojantarové.BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a process for the preparation of auroe-capsuccinic acid.

Ksseina auromeekkptooantarové je účinná látka, již delší dobu používaná v léčení progresivně chronické p^l^j^s^to^^wi1^:is, která se zpravidla aplikuje intreuskulárně v podobě roztoku sodné soli.Ksseina auromeekkptooantarové the active substance, has long been used in the treatment of chronic progressive p ^ j ^ l ^ S ^ a ^ ^w ^ i1: is, which is generally applied in the form intreuskulárně sodium salt solution.

Je známa řada způsobů výroby kyseliny auroecekaapojantarové (kyseliny ‘ aurothlojablečné), při nichž se zlatné soli ve vodnée roztoku nechají reagovat s kyselinou eseksa!, o jantarovou nebo s její sodnou solí. Ve zveřejňovacírn spisu DOS č. 1 568 063 se popisuje výroba thiozlatných sloučenin reakcí fúleinátu zlatného s příslušiýei organickými Ohiosloučenimami, ej. s kyselinou Ohlojablečnou, ve vodnérn roztoku. Přiooe je nutno připravit vždy čerstvý fuleinát zlatný reakcí zlatiOé sloučeniny s vodnýfa amoniakem. Podle patentu US č. 1 994 213 se sodná sůl kyseliny plroeerkkatojantarové připraví reakcí thiojablečnanu sodného s jodidea zlatnýe. Pro svou nestálost se rnmí výchozí jodid blatný připravit vždy čerstvě. Požadovaný konečný produkt se získá teprve několi^rye pracrýrn sráženíe.A number of methods are known for the preparation of auroecekaaposuccinic acid (oth aurothloalic acid) in which the gold salts in aqueous solution are reacted with escaic acid, succinic acid or its sodium salt. U.S. Pat. No. 1,568,063 discloses the preparation of thio-gold compounds by reacting gold fusedinate with the corresponding organic compounds. with Ohlolactic acid, in aqueous solution. In addition, fresh gold fuleinate must be prepared by reacting the gold compound with aqueous ammonia. According to U.S. Pat. No. 1,994,213, the sodium salt of plroeerkatosuccinic acid is prepared by reacting sodium thiolate with gold iodide. Because of its volatility, the starting mud iodide is always freshly prepared. The desired end product is only obtained by several precipitation processes.

Na nedostatky tohoto způsobu je poukázáno například v patentu US č. ' 2 370 592 (sloupec 1, ř. 28 až 37). V patentu US č. 2 352 124.se popisuje srážení aurothiojablečnanu vápenatého podvojnou reakcí auroOhiojablečnanu sodného chloridee vápenatýrn ve vodnée roztoku. Podle patentu US č. 2 370 592 se kyselina aurothiojantarová získá reakcí kyanidu zlatného nebo kysnozlaOnanů s kyselinou eerкaptojpnOprovou ve vodnée roztoku. Vodaná. suspenze se musí nejprve úplně odpppřt, dříve než se rnohou vedlejší produkty o^dt^ppn.t vymytírn. Vzhled®» k uvolňujícíeu se kyanovodíku jsou nutné zvláštní bezpe&aootní opepření. VýcJaosi± ky ano latnaOan draselný K[Au(CN^)₂] se připraví reakcí tyseliny chLoroolaPité H[Au(CC)^J ' s kyanide . drásaný^ KCN v přítornnoti redukčního činidla. V patentu US č. 2 370 593 je chráněna reakce kyanidu zlatného nebo kyanozlatnanů se sloučeninami obecného vzorce R-SH, kde R znamená arylový zbytek.The drawbacks of this method are pointed out, for example, in U.S. Pat. No. 2,370,592 (column 1, lines 28-37). U.S. Pat. No. 2,352,124 discloses the precipitation of calcium aurothiobalate by the double reaction of sodium aurothiobalate, calcium chloride in an aqueous solution. According to U.S. Pat. No. 2,370,592, aurothiosuccinic acid is obtained by reacting gold cyanide or oxo-oxoic acids with ericaptoic acid in aqueous solution. Vodaná. the suspension must first be completely drained off before many by-products are washed out. Appearance The release of hydrogen cyanide requires a special, safe and supportive support. Potassium salt of potassium [Au (CN) ₂ ] is prepared by reacting chloro-lithium H [Au (CC) 2] with cyanide. stripped with KCN in the presence of the reducing agent. U.S. Pat. No. 2,370,593 protects the reaction of gold cyanide or cyanolate with compounds of the formula R-SH wherein R is an aryl radical.

Výše popsané postupy jsou vzhledem k nutrýta odpeřovacím, extrekčním nebo srážecím postupům pracné a časově náročn · Vodné roztoky kyseliny auromerkaptojantarové jsou citlivé na světlo, při práci v odpalkách nebo s míchadly dochází stykem a těsněním nebo kovovými · dílci často k rozkladu (vylučování Hata). Nf^n;í byl nalezen způsob výroby ' tyseliny puromerkaptojantarové, který nemá nevýhody dosavadních známých způsobů.The above-described processes are laborious and time consuming due to the necessity of evaporation, extraction or precipitation processes. Auromercapto succinic acid aqueous solutions are light sensitive; Nf ^n; A process for the preparation of puromer capsuccinic acid has been found which does not have the disadvantages of the prior art processes.

Předmětem vyrálezu je způsob výroby kyseliny auronrkapto jantarové reakcí solí zlata s kyselinou merkaptojantarovou, který spočívá v tom, že se chlorid zlatitý nebo kyselina trtrallloroolatitá v bezvodé podobě nebo v podobě hydrátů nechá reagovat s kyselinou meekapto jantarovou v prostředí altístck^ch ketonů se 3 až 10 atomy uhlíku, s výhodou se 4 až 6 atomy uhlíku.The object of the invention is a process for the production of auronocapto succinic acid by reacting gold salts with mercapto succinic acid, which comprises reacting gold chloride or trtrallloroolatic acid in anhydrous form or in hydrate form with mercapto succinic acid in an altish ketone with 3 to 10 carbon atoms, preferably 4 to 6 carbon atoms.

Sloučenin zlata je možno po^ít v bezvodé formě nebo v podobě hydrátů, jako jsou například chlorid zlatitý AviCl^, trihydrát chloridu zlatitého AuCly3 nebo komerčně běžný n-hydrát kyseliny chloroolatité HtAAÍCl^J.n HgO (n~3,5, přibližně 50 % Au).The gold compounds may be in anhydrous form or in the form of hydrates such as gold chloride, AviCl4, gold chloride trihydrate AuCly3, or commercially available chloroolatic acid n-hydrate HtAAlCl2NnHgO (n ~ 3.5, approximately 50% Au ).

Alifatické ketony, používané při způsobu podle vynálezu, mohou mít rozvětvený nebo přímý řetězec. Jako příklad je možno uvést aceton, 2-bctpooo, isobutylmathylketon, athylisotrotylarton, 2-Isxpooo, 3-hexanon, 2-oktanon, 2-dekanon. Výhodně se používá ketonů se 4 až 6 atomy uhlíku.The aliphatic ketones used in the process of the invention may be branched or straight chain. Examples which may be mentioned are acetone, 2-octanol, isobutylmethyl ketone, ethylisotrotylartone, 2-Isxpooo, 3-hexanone, 2-octanone, 2-decanone. Ketones having 4 to 6 carbon atoms are preferably used.

Doba trvání reakce v technickém měřítku je v rozmezí 1 až 40 hodin, s výhodou až 20 hodin. Reakci je možno provádět při teplotě od -20 °C až do teploty varu alifailckého ketonu. Výhodně se reakce provádí při teplotě (tj. při 20 až 30 Jl), načež následuje krátkodobé (kratší než 1 hodina) zahřívání při teplotě blízké teplotě varu . rozpouštědla. Izolace a zpracování výsledného produktu se provádí známými postupy, jako jsou odsávání a pro^ýá!!.The duration of the reaction on a technical scale is in the range of 1 to 40 hours, preferably up to 20 hours. The reaction may be carried out at a temperature of from -20 ° C to the boiling point of the aliphail ketone. Preferably, the reaction is carried out at a temperature (i.e., 20 to 30 µl) followed by brief (less than 1 hour) heating at a temperature near boiling point. solvents. Isolation and work-up of the resulting product is carried out by known techniques such as suction and purification.

Způsobem podle vynálezu se získá vásledný produkt ve vysokém výtěžku a v rovnoměrné p vysoké kvalitě. Pro nízkou spotřebu roztouštědlp, moonoot jeho zno'wдšZškání a opětného podtí p pro krátkost doby zpracování je způsob podle vynálezu hospodáánnjší než až dosud známé způsoby.The process according to the invention yields the resulting product in high yield and uniform p of high quality. Because of the low consumption of solvents, the delay of its dissipation and re-stimulation due to the short processing time, the process according to the invention is more economical than the hitherto known processes.

Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení.The invention is illustrated by the following examples.

Příklad 1Example 1

Roztok ASolution A

330 g přečištěné kyseliny D,L·-lerkcp>toOpntρrovt se při teplotě 80 °C rozpustí ve 2,5 litru isobutylmetthylketonu. Po přidání 15 g aktivního uilí se směs míchá 10 minut při této teplotě p pak se lfiltršjr do baňky s přírubou o objemu 4 litrů.330 g of the purified D, L-chloro-acetic acid are dissolved in 2.5 l of isobutylmethyl ketone at 80 ° C. After the addition of 15 g of active ingredient, the mixture is stirred for 10 minutes at this temperature and then filtered into a 4 liter flask.

Roztok BSolution B

250 g kyseliny trtralllorozlatité (přibližně 50 % Au) se za míchání rozpustí ve skleněné kádince ve 400 ml is^obutyl^m^t^lketonu. Po přidání 5 g aktivního uhlí se směs 10 minut míchá, načež se lflltršjr a propláchne 100 ml iE^obut^yl^m^thylket^onu.250 g of trtralllorolatic acid (approximately 50% Au) are dissolved in a glass beaker in 400 ml of isobutyl-methylketone with stirring. After the addition of 5 g of activated carbon, the mixture was stirred for 10 minutes, then filtered and rinsed with 100 ml of 1-butyl-4-methyl-ketone.

Roztok A se ochladí na teplotu 20 °C. Za míchání se během 1 hodiny přikape roztok В v atmosféře inertního plynu к roztoku A. Nejprve vznikne hnědě zbarvená suspenze, přičemž se uvolňuje plynný chlorovodík. Po 18 hodinovém míchání se nyní již světle žluté suspenze zahřívá 30 minut při teplotě 105 °C a pak se za horka odsaje přes skleněnou fritu. Zachycený produkt se prostyje 500 ml horkého isobutylmethylketonu. Odsátý surový produkt se rozmíchá v 1,5 litru vroucího ethylacetátu a po 10 minutovém míchání se odsaje. Zachycený produkt se promyje 500 ml chladného ethylacetátu. V případě, že na chromatogramu na tenké vrstvě se zjistí ještě stopy kyseliny D,L-merkaptojantarové nebo kyseliny 2,2'-dithiodijantarové, opakuje se rozmíchání v horkém athylacetátu s následným odsátím ještě jednou.Solution A is cooled to 20 ° C. While stirring, solution V is added dropwise to solution A in an inert gas atmosphere over 1 hour. First a brown colored suspension is formed, releasing hydrogen chloride gas. After stirring for 18 hours, the pale yellow suspension is now heated at 105 ° C for 30 minutes and then suctioned off with suction through a glass frit. The collected product is washed with 500 ml of hot isobutyl methyl ketone. The aspirated crude product is stirred in boiling ethyl acetate (1.5 L) and filtered off with suction for 10 minutes. The collected product was washed with 500 ml of cold ethyl acetate. In the case where traces of D, L-mercaptosuccinic acid or 2,2'-dithiodisuccinic acid are still found in the thin-layer chromatogram, the stirring is repeated in hot ethyl acetate followed by aspiration once more.

Získaný vlhký produkt se suší za sníženého tlaku při teplotě 80 °C až do konstantní hmotnosti. Získá se 212 g (výtěžek 97,2 % teorie) kyseliny auromerkaptojantarové.The obtained wet product is dried under reduced pressure at 80 ° C to constant weight. 212 g (yield 97.2% of theory) of auromercaptosuccinic acid are obtained.

Příklad 2Example 2

Roztok ASolution A

330 g kyseliny D,L-mer kap to jantarové se při teplotě 70 °C rozpustí ve 2 litrech 2-butanonu* Po přidání 15 g aktivního uhlí se směs míchá 10 minut při této teplotě, načež se zfiltruje do baňky s přírubou o objemu 4 litrů jakožto čirý roztok.Dissolve 330 g of D, L-mer-capuccinic acid at 70 ° C in 2 liters of 2-butanone. After addition of 15 g of activated carbon, the mixture is stirred at this temperature for 10 minutes, then filtered into a 4-flange flask. liters as a clear solution.

Roztok ВSolution В

250 g kyseliny tetrachlorozlatité (přibližně 50 % Au) se z® míchání rozpustí ve skle» něné kádince ve 300 ml 2-butanonu. Po přidání 5 g aktivního uhlí se směs 10 minut míchá načež se zfiltruje a zbytek na filtru^ se promyje 100 ml 2~butanonu.250 g of tetrachloroacetic acid (approximately 50% Au) are dissolved in a glass beaker in 300 ml of 2-butanone by stirring. After addition of 5 g of activated carbon, the mixture is stirred for 10 minutes, filtered and the residue washed with 100 ml of 2-butanone.

Roztok A se ovhladí na teplotu 20 °C. Roztok В se přidá к roztoku A obdobně jako v příkladu 1. Po skončení přídavku se směs ihned zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a při této teplotě se míchá 6 hodin. Pak se za horka odsaje. Zbytek na filtru se promyje nejprve 400 ml horkého 2-butánonu a pak se znovu roamíchá s 1,2 litru 2-butánonu. Po 10minutovém zahřívání ne teplotu věru se směs opět ze horka odsaje a zbytek na filtru se promyje 400 ml horkého 2butanonu_t Vysuěením ze sníženého tleku při teplotě 80 °C ež do konstantní hmonosti se získá 202,1 g (výtěžek 92,7 % teorie), kyseliny auromerkaptojantarové.Cool solution A to 20 ° C. Solution V was added to solution A in analogy to Example 1. Upon completion of the addition, the mixture was immediately heated to reflux and stirred at this temperature for 6 hours. Then it is sucked off hot. The filter residue is washed first with 400 ml of hot 2-butanone and then re-mixed with 1.2 L of 2-butanone. After 10 minute of heating temperature not surely mixture was again aspirated from the hot and the filter residue is washed with 400 ml of hot 2-butanone _t Vysuěením of tleku reduced at 80 ° C until constant weights of EŽ gave 202.1 g (yield 92.7% of theory) , auromercaptosuccinic acid.

Příklad 3Example 3

Roztok ASolution A

330 g kyseliny D,L-nier kap to jantarové se rozpustí při teplotě 100 °C ve 2,5 litru 2-hexanonu. Po přidání 15 g aktivního uhlí se směs 10 minut míchá při této teplotě a pak se zfiltruje do baňky s přírubou o objemu 4 litrů jakožto čirý roztok.Dissolve 330 g of D, L-nitro-capuccinic acid at 100 ° C in 2,5 l of 2-hexanone. After addition of 15 g of activated carbon, the mixture was stirred at this temperature for 10 minutes and then filtered into a 4-liter flange flask as a clear solution.

Roztok ВSolution В

192 g chloridu zlatitého (přibližně 64,9 % zlata) se za míchání rozpustí ve skleněné kádince vé 400 ml 2-hexanonu. Po přidání 5 g aktivního uhlí se směs 10 minut míchá, načež se zfiltryje a zbytek na filtru promyje 200 ml 2-hexanonu.192 g of gold chloride (approximately 64.9% gold) are dissolved with stirring in a glass beaker in 400 ml of 2-hexanone. After the addition of 5 g of activated carbon, the mixture was stirred for 10 minutes, filtered and washed with 200 ml of 2-hexanone.

Roztok A se ochladí na teplotu 20 °C. Roztok В se přidá к roztoku A způsobem popsaným v příkladu 1. Po skončení přídavku se směs míchá 36 hodin při teplotě 20 °C, načež se odsaje. Zbytek na filtru se promyje 500 ml 2-hexanonu a surový produkt se zpracuje postupemSolution A is cooled to 20 ° C. Solution V was added to solution A as described in Example 1. After the addition was complete, the mixture was stirred at 20 ° C for 36 hours and then filtered off with suction. The filter residue was washed with 2-hexanone (500 mL) and the crude product was worked up as above

227699 4 popsainým v příkladu 1· Výtěžek činí ' 198,9 g (91,2 % teorie) kyseliny auromerkaptojantarové.The yield is 198.9 g (91.2% of theory) of auromercaptosuccinic acid.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

A process for the preparation of auroeerkaatosuccinic acid by reacting gold salts with mercapto succinic acid, characterized in that - gold chloride or tetrachlorosic acid in anhydrous or hydrate form is reacted with non-mercaptosuccinic acid in the environment of aliphatic ketones having 3 to 10 carbon atoms, preferably with 4-6 carbon ethanes.

2. The process according to claim 1, wherein the reaction is carried out in isobutyl methyl ketone. *

3. A process according to any one of claims 1 to 2, wherein the starting compound is chlorosatric acid x-hydrate of the general formula (II). HgO, wherein x has a value of > 3 to 3.5.

4. The process according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the reaction is carried out first at room temperature and then at the boiling point of the heavy ketone used.