JPH0158190B2 - - Google Patents
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- JPH0158190B2 JPH0158190B2 JP56092837A JP9283781A JPH0158190B2 JP H0158190 B2 JPH0158190 B2 JP H0158190B2 JP 56092837 A JP56092837 A JP 56092837A JP 9283781 A JP9283781 A JP 9283781A JP H0158190 B2 JPH0158190 B2 JP H0158190B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗菌剤、特に緑膿菌によつて惹起さ
れる感染性疾患の処理において人間、その他動物
の治療剤あるいはその製造中間体として使用可能
なセフアロスポリン化合物の精製方法、さらに詳
しくは、 吸着樹脂処理により不純物を吸着分離するセフ
アロスポリン化合物の精製方法において、 (1) セフアロスポリン化合物が構造式 で示される化合物(特開昭55―76887号明細書
参照。)のアルカリ塩であり、 (2) 吸着樹脂が、親水性微細網状構造を有するア
クリル酸エステル系高分子物質よりなる樹脂で
あり、かつ (3) 精製すべきセフアロスポリン化合物の水溶液
を、そのPH値1.0〜3.5に調整し、生成した沈澱
物を分離除去した後、得られる水溶液を吸着樹
脂処理工程に付する、 ことを特徴とするセフアロスポリン化合物の精製
方法に関する。
れる感染性疾患の処理において人間、その他動物
の治療剤あるいはその製造中間体として使用可能
なセフアロスポリン化合物の精製方法、さらに詳
しくは、 吸着樹脂処理により不純物を吸着分離するセフ
アロスポリン化合物の精製方法において、 (1) セフアロスポリン化合物が構造式 で示される化合物(特開昭55―76887号明細書
参照。)のアルカリ塩であり、 (2) 吸着樹脂が、親水性微細網状構造を有するア
クリル酸エステル系高分子物質よりなる樹脂で
あり、かつ (3) 精製すべきセフアロスポリン化合物の水溶液
を、そのPH値1.0〜3.5に調整し、生成した沈澱
物を分離除去した後、得られる水溶液を吸着樹
脂処理工程に付する、 ことを特徴とするセフアロスポリン化合物の精製
方法に関する。
前記構造式で示されるセフアロスポリン化合物
は各種の合成法、例えば、構造式 で示される化合物と4―ピリジンエタンスルホン
酸とを水溶液中ヨウ化ナトリウムの存在下に反応
せしめる方法、により製造されるが、例えば再沈
澱法あるいは再結晶法等の精製方法によつても着
色成分等各種合成法由来の不純物を十分に除去す
ることは困難であつた。例えば、上記ヨウ化ナト
リウム存在下に反応を行い、得られた反応液(固
形物が存在すれば分離除去する。)にヨウ化ナト
リウム可溶性、かつ目的物質不溶性の有機溶媒、
例えばメタノール、エタノール、プロパノール、
アセトン、メチルエチルケトンを加え目的物質を
固体として分離する(この場合、上記有機溶媒に
目的物質を含む水溶液を加えてももちろん目的は
達せられる)。この操作を数回繰り返すことによ
り目的物質が分離されるが、生物学的に毒性のな
い安全な製品としては不十分である。このような
情況下に、セフアロスポリン化合物を高収率、か
つ高純度に取得できる精製方法の開発が期待され
ていた。
は各種の合成法、例えば、構造式 で示される化合物と4―ピリジンエタンスルホン
酸とを水溶液中ヨウ化ナトリウムの存在下に反応
せしめる方法、により製造されるが、例えば再沈
澱法あるいは再結晶法等の精製方法によつても着
色成分等各種合成法由来の不純物を十分に除去す
ることは困難であつた。例えば、上記ヨウ化ナト
リウム存在下に反応を行い、得られた反応液(固
形物が存在すれば分離除去する。)にヨウ化ナト
リウム可溶性、かつ目的物質不溶性の有機溶媒、
例えばメタノール、エタノール、プロパノール、
アセトン、メチルエチルケトンを加え目的物質を
固体として分離する(この場合、上記有機溶媒に
目的物質を含む水溶液を加えてももちろん目的は
達せられる)。この操作を数回繰り返すことによ
り目的物質が分離されるが、生物学的に毒性のな
い安全な製品としては不十分である。このような
情況下に、セフアロスポリン化合物を高収率、か
つ高純度に取得できる精製方法の開発が期待され
ていた。
本発明者は、高純度の化合物を取得すべく優れ
た精製方法を鋭意研究した結果、前記本発明を完
成するに至つた。
た精製方法を鋭意研究した結果、前記本発明を完
成するに至つた。
以下、本発明の精製方法について操作方法の一
例を詳細に説明する。
例を詳細に説明する。
目的物質を含む反応液を5〜20℃に冷却した有
機溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、アセトン、メチルエチルケトン等有機溶
媒の3〜7倍容に加え、生成した沈澱物を濾過あ
るいは遠心分離により分離する。ヨウ化ナトリウ
ムを用いた反応の場合、ヨウ化ナトリウムを母液
側へ除くことができる。分離された沈澱に水を加
えて溶解し、再度前述したような有機溶媒3〜7
倍容に加え沈澱を生成せしめ、再び生成した沈澱
物を分離して粗製品を得る。同様の操作を繰返す
と、更に精製度の高い粗製品が得られる。
機溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、アセトン、メチルエチルケトン等有機溶
媒の3〜7倍容に加え、生成した沈澱物を濾過あ
るいは遠心分離により分離する。ヨウ化ナトリウ
ムを用いた反応の場合、ヨウ化ナトリウムを母液
側へ除くことができる。分離された沈澱に水を加
えて溶解し、再度前述したような有機溶媒3〜7
倍容に加え沈澱を生成せしめ、再び生成した沈澱
物を分離して粗製品を得る。同様の操作を繰返す
と、更に精製度の高い粗製品が得られる。
粗製品を水に溶解し、1〜10%、好ましくは2
〜4%濃度に調整した後、塩酸、硫酸、硝酸等の
鉱酸あるいは蟻酸、酢酸、蓚酸等の有機酸を加
え、PH値を1.0〜3.5、好ましくは1.5〜2.5迄に調
整し、不純物を沈澱せしめる。この時の温度は10
〜35℃が適当であり、更に好ましくは25〜30℃で
ある。生成した沈澱物は濾過あるいは遠心分離に
より除去し、得られた母液は20〜40℃、好ましく
は20〜30℃の低温で10〜15%迄濃縮後、前述した
ような有機溶媒3〜7倍容に5〜20℃の低温下で
加え、目的物質を沈澱せしめ、濾過あるいは遠心
分離により分離する。分離された沈澱物に水を加
え5〜20%水溶液となし、0.1〜1.0倍容の親水性
微細網状構造を有する非イオン性のアクリル酸エ
ステル系高分子物質よりなる樹脂、例えばローム
アンドハース社製「アンバーライトXAD―7,
XAD―8」、三菱化成工業(株)製「ダイヤイオン
HP―1MG,HP―2MG,HP―3MG」により、
バツチ法またはクロマトグラフイー法により不純
物を除く。
〜4%濃度に調整した後、塩酸、硫酸、硝酸等の
鉱酸あるいは蟻酸、酢酸、蓚酸等の有機酸を加
え、PH値を1.0〜3.5、好ましくは1.5〜2.5迄に調
整し、不純物を沈澱せしめる。この時の温度は10
〜35℃が適当であり、更に好ましくは25〜30℃で
ある。生成した沈澱物は濾過あるいは遠心分離に
より除去し、得られた母液は20〜40℃、好ましく
は20〜30℃の低温で10〜15%迄濃縮後、前述した
ような有機溶媒3〜7倍容に5〜20℃の低温下で
加え、目的物質を沈澱せしめ、濾過あるいは遠心
分離により分離する。分離された沈澱物に水を加
え5〜20%水溶液となし、0.1〜1.0倍容の親水性
微細網状構造を有する非イオン性のアクリル酸エ
ステル系高分子物質よりなる樹脂、例えばローム
アンドハース社製「アンバーライトXAD―7,
XAD―8」、三菱化成工業(株)製「ダイヤイオン
HP―1MG,HP―2MG,HP―3MG」により、
バツチ法またはクロマトグラフイー法により不純
物を除く。
このようにして得られた目的物質を含む水溶液
を20〜30℃の低温下に10〜15%濃度迄濃縮し、3
〜7倍容の5〜20℃に冷却した前述したような有
機溶媒を加えて目的物質を沈澱せしめ濾過あるい
は遠心分離により目的物質を分離した後、常法に
より乾燥を行うと、高純度に精製された目的物質
が得られる。このようにして精製された該セフア
ロスポリン化合物は、生化学的に全く毒性のない
安定な製品である。
を20〜30℃の低温下に10〜15%濃度迄濃縮し、3
〜7倍容の5〜20℃に冷却した前述したような有
機溶媒を加えて目的物質を沈澱せしめ濾過あるい
は遠心分離により目的物質を分離した後、常法に
より乾燥を行うと、高純度に精製された目的物質
が得られる。このようにして精製された該セフア
ロスポリン化合物は、生化学的に全く毒性のない
安定な製品である。
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。
実施例 1
7β―〔D―(−)―α―(4―カルボキシイ
ミダゾール―5―カルボキシアミド)―フエニル
アセトアミド〕―セフアロスポリン酸7.13g
(13.1mmol)および4―ピリジンエタンスルホン
酸4.9g(26.3mmol)を水30mlに懸濁し、2N水
酸化ナトリウムで溶液のPH値を6.5に調整して溶
解させた。ヨウ化ナトリウム87.5gを加えた後、
撹拌しながら65℃で70分間反応させた。反応液を
冷却後、氷冷、撹拌下にアセトン330ml中に滴下
した。一夜冷却後、生成した固体を濾取し、再度
水30mlに溶解し、アセトン150mlに滴下して固体
を析出させた。生成した固体を濾取し、水30mlに
溶解し、氷冷、撹拌下にエタノール200ml中に滴
下した。一夜冷却後、生成した固体を濾取、乾燥
して、粗製の下記化学式で示される7β―〔D―
(−)―α―(4―カルボキシイミダゾール―5
―カルボキシアミド)―フエニルアセトアミド〕
―3―(4―β―スルホエチルピリジウム)メチ
ル―3―セフエム―4―カルボン酸ナトリウム塩
7.0g(純度58.1%)を得た。
ミダゾール―5―カルボキシアミド)―フエニル
アセトアミド〕―セフアロスポリン酸7.13g
(13.1mmol)および4―ピリジンエタンスルホン
酸4.9g(26.3mmol)を水30mlに懸濁し、2N水
酸化ナトリウムで溶液のPH値を6.5に調整して溶
解させた。ヨウ化ナトリウム87.5gを加えた後、
撹拌しながら65℃で70分間反応させた。反応液を
冷却後、氷冷、撹拌下にアセトン330ml中に滴下
した。一夜冷却後、生成した固体を濾取し、再度
水30mlに溶解し、アセトン150mlに滴下して固体
を析出させた。生成した固体を濾取し、水30mlに
溶解し、氷冷、撹拌下にエタノール200ml中に滴
下した。一夜冷却後、生成した固体を濾取、乾燥
して、粗製の下記化学式で示される7β―〔D―
(−)―α―(4―カルボキシイミダゾール―5
―カルボキシアミド)―フエニルアセトアミド〕
―3―(4―β―スルホエチルピリジウム)メチ
ル―3―セフエム―4―カルボン酸ナトリウム塩
7.0g(純度58.1%)を得た。
上記の如く得られた粗製品10gを含む反応液
230gを10℃に冷却したイソプロパノール600mlに
撹拌下に徐々に加え、30分撹拌した後、1夜静置
した。析出した沈澱物を濾別し、水を加えてその
沈澱物を溶解し、液量を120mlにした。これを再
び、10℃に冷却したイソプロパノール600mlに撹
拌下に加え30分撹拌し、1時間の静置後生成した
沈澱物を濾過し、40℃で真空乾燥して目的物質
9.6g含む粗製品13.7gを得た。
230gを10℃に冷却したイソプロパノール600mlに
撹拌下に徐々に加え、30分撹拌した後、1夜静置
した。析出した沈澱物を濾別し、水を加えてその
沈澱物を溶解し、液量を120mlにした。これを再
び、10℃に冷却したイソプロパノール600mlに撹
拌下に加え30分撹拌し、1時間の静置後生成した
沈澱物を濾過し、40℃で真空乾燥して目的物質
9.6g含む粗製品13.7gを得た。
次に、粗製品13.7gを30℃の水400mlに溶解し、
6規定塩酸を加えてそのPH値を2に調整した。30
分撹拌を続け、生成した沈澱物を遠心分離により
除き、母液は30℃で減圧濃縮し、80gとした。こ
の濃縮液に撹拌下にエタノール400mlを加え、10
℃に冷却した後、1時間静置し、生成した沈澱物
を減圧濾過で分離後、40℃で真空乾燥し、目的物
質8.6g含む粉末10.1gを得た。
6規定塩酸を加えてそのPH値を2に調整した。30
分撹拌を続け、生成した沈澱物を遠心分離により
除き、母液は30℃で減圧濃縮し、80gとした。こ
の濃縮液に撹拌下にエタノール400mlを加え、10
℃に冷却した後、1時間静置し、生成した沈澱物
を減圧濾過で分離後、40℃で真空乾燥し、目的物
質8.6g含む粉末10.1gを得た。
更に、この粉末10.1gに水を加えて100mlの溶
液となし、25mlの非イオン性吸着樹脂「アンバー
ライトXAD―7」を投入して室温で30分撹拌後、
濾過して樹脂を除き、更に50mlの水で樹脂を洗
い、母洗浄を30℃で濃縮し、70gの濃縮液を得
た。この濃縮液にエタノール350mlを撹拌下加え、
10℃に冷却した後1時間静置し、生成した沈澱物
を減圧濾過で分離後、40℃で真空乾燥し、7.3g
の目的物質を得た(収率73%)。本物質は逆相薄
層クロマトグラフイー(TLC)により20rgでモ
ノスポツトを与えた。なお、前記粗製品の場合は
20rgで4スポツトを与えた。
液となし、25mlの非イオン性吸着樹脂「アンバー
ライトXAD―7」を投入して室温で30分撹拌後、
濾過して樹脂を除き、更に50mlの水で樹脂を洗
い、母洗浄を30℃で濃縮し、70gの濃縮液を得
た。この濃縮液にエタノール350mlを撹拌下加え、
10℃に冷却した後1時間静置し、生成した沈澱物
を減圧濾過で分離後、40℃で真空乾燥し、7.3g
の目的物質を得た(収率73%)。本物質は逆相薄
層クロマトグラフイー(TLC)により20rgでモ
ノスポツトを与えた。なお、前記粗製品の場合は
20rgで4スポツトを与えた。
実施例 2
実施例1で述べた方法で調製した粗製品13.7g
(目的物質9.6gを含む。)を10℃の水500mlに溶解
し、6規定硫酸を加えてPH値を2に調整した。30
分撹拌を続け、生成した沈澱物を遠心分離により
除き、母液は30℃で減圧濃縮し、80gとした。こ
の濃縮液に撹拌下にエタノール400mlを加え、10
℃に冷却した後、1時間静置し、生成した沈澱を
減圧濾過で分離後、40℃で真空乾燥し、目的物質
7.7g含む粉末9.6gを得た。
(目的物質9.6gを含む。)を10℃の水500mlに溶解
し、6規定硫酸を加えてPH値を2に調整した。30
分撹拌を続け、生成した沈澱物を遠心分離により
除き、母液は30℃で減圧濃縮し、80gとした。こ
の濃縮液に撹拌下にエタノール400mlを加え、10
℃に冷却した後、1時間静置し、生成した沈澱を
減圧濾過で分離後、40℃で真空乾燥し、目的物質
7.7g含む粉末9.6gを得た。
更に、この粉末9.6gに水を加えて76mlの溶液
となし、100mlの非イオン性吸着樹脂「アンバー
ライトXAD―7」を含む樹脂塔を通し、該物質
の画分を集め、30℃で濃縮し、60gの濃縮液を得
た。この濃縮液にエタノール300mlを撹拌下に加
え、10℃に冷却した後、1時間静置し生成した沈
澱を減圧濾過で分離後、40℃で真空乾燥し、目的
物質6.9gを得た(収率72%)。本物質は逆相TLC
により20rgでモノスポツトを与えた。
となし、100mlの非イオン性吸着樹脂「アンバー
ライトXAD―7」を含む樹脂塔を通し、該物質
の画分を集め、30℃で濃縮し、60gの濃縮液を得
た。この濃縮液にエタノール300mlを撹拌下に加
え、10℃に冷却した後、1時間静置し生成した沈
澱を減圧濾過で分離後、40℃で真空乾燥し、目的
物質6.9gを得た(収率72%)。本物質は逆相TLC
により20rgでモノスポツトを与えた。
実施例 3
実施例1で述べた方法で調製した粗製品13.7g
(目的物質9.6g含む)を30℃の水400mlに溶解し、
6定塩酸を加えてPHを2.5に調整した。30分撹拌
を続け、生成した沈澱を遠心分離により除き母液
は30℃で減圧濃縮し80gとした。この濃縮液に撹
拌下にエタノール400mlを加え、10℃に冷却した
後、1時間静置し生成した沈澱を減圧濾過で分離
後、40℃で真空乾燥し目的物質8.6g含む粉末
10.1gを得た。
(目的物質9.6g含む)を30℃の水400mlに溶解し、
6定塩酸を加えてPHを2.5に調整した。30分撹拌
を続け、生成した沈澱を遠心分離により除き母液
は30℃で減圧濃縮し80gとした。この濃縮液に撹
拌下にエタノール400mlを加え、10℃に冷却した
後、1時間静置し生成した沈澱を減圧濾過で分離
後、40℃で真空乾燥し目的物質8.6g含む粉末
10.1gを得た。
更に、この粉末9.6gに水を加えて、80mlの溶
液となし、100mlの非イオン性吸着樹脂
「HP3MG」(日本錬水試作品)を含む樹脂塔に通
し、該物質の画分を集め、30℃で濃縮し、70gの
濃縮液を得た。この濃縮液にエタノール350mlを
撹拌下に加え、10℃に冷却した後、1時間静置
し、生成した沈澱物を減圧濾過で分離後、40℃で
真空乾燥し、目的物質7.7g(収率80%)を得た。
本物質は逆相TLCにより20rgモノスポツトを与
えた。
液となし、100mlの非イオン性吸着樹脂
「HP3MG」(日本錬水試作品)を含む樹脂塔に通
し、該物質の画分を集め、30℃で濃縮し、70gの
濃縮液を得た。この濃縮液にエタノール350mlを
撹拌下に加え、10℃に冷却した後、1時間静置
し、生成した沈澱物を減圧濾過で分離後、40℃で
真空乾燥し、目的物質7.7g(収率80%)を得た。
本物質は逆相TLCにより20rgモノスポツトを与
えた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 吸着樹脂処理により不純物を吸着分離するセ
フアロスポリン化合物の精製方法において、 (1) セフアロスポリン化合物が構造式 で示される化合物のアルカリ塩であり、 (2) 吸着樹脂が、親水性微細網状構造を有するア
クリル酸エステル系高分子物質よりなる樹脂で
あり、かつ、 (3) 精製すべきセフアロスポリン化合物の水溶液
を、そのPH値1.0〜3.5に調整し、生成した沈澱
物を分離除去した後、得られた水溶液を吸着樹
脂処理工程に付し不純物を吸着分離することを
特徴とするセフアロスポリン化合物の精製方
法。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56092837A JPS57209293A (en) | 1981-06-16 | 1981-06-16 | Purification of cephalosporin compound |
EP82303019A EP0072090B1 (en) | 1981-06-16 | 1982-06-11 | Process for purifying cephalosporin compounds |
DE8282303019T DE3270229D1 (en) | 1981-06-16 | 1982-06-11 | Process for purifying cephalosporin compounds |
US06/388,656 US4430500A (en) | 1981-06-16 | 1982-06-15 | Process for purifying cephalosporin compounds |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56092837A JPS57209293A (en) | 1981-06-16 | 1981-06-16 | Purification of cephalosporin compound |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS57209293A JPS57209293A (en) | 1982-12-22 |
JPH0158190B2 true JPH0158190B2 (ja) | 1989-12-11 |
Family
ID=14065536
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56092837A Granted JPS57209293A (en) | 1981-06-16 | 1981-06-16 | Purification of cephalosporin compound |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4430500A (ja) |
EP (1) | EP0072090B1 (ja) |
JP (1) | JPS57209293A (ja) |
DE (1) | DE3270229D1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6310073B1 (en) * | 1998-07-28 | 2001-10-30 | Queen's University At Kingston | Methods and compositions to treat glycosaminoglycan-associated molecular interactions |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54141794A (en) * | 1978-04-04 | 1979-11-05 | Nippon Kayaku Co Ltd | Preparation of n-acylcephamycin c and its salt with organic base |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS545974A (en) * | 1977-06-16 | 1979-01-17 | Ajinomoto Co Inc | Imidazoledicaroboxylic acid derivatives |
JPS55129287A (en) * | 1979-03-27 | 1980-10-06 | Ajinomoto Co Inc | Imidazole-dicarboxylic acid derivative |
-
1981
- 1981-06-16 JP JP56092837A patent/JPS57209293A/ja active Granted
-
1982
- 1982-06-11 DE DE8282303019T patent/DE3270229D1/de not_active Expired
- 1982-06-11 EP EP82303019A patent/EP0072090B1/en not_active Expired
- 1982-06-15 US US06/388,656 patent/US4430500A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54141794A (en) * | 1978-04-04 | 1979-11-05 | Nippon Kayaku Co Ltd | Preparation of n-acylcephamycin c and its salt with organic base |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0072090B1 (en) | 1986-04-02 |
EP0072090A3 (en) | 1983-09-14 |
DE3270229D1 (en) | 1986-05-07 |
JPS57209293A (en) | 1982-12-22 |
EP0072090A2 (en) | 1983-02-16 |
US4430500A (en) | 1984-02-07 |
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