PT100363A - Processo para a preparacao de ginkgolido b a partir de ginkgolido c - Google Patents
Processo para a preparacao de ginkgolido b a partir de ginkgolido c Download PDFInfo
- Publication number
- PT100363A PT100363A PT100363A PT10036392A PT100363A PT 100363 A PT100363 A PT 100363A PT 100363 A PT100363 A PT 100363A PT 10036392 A PT10036392 A PT 10036392A PT 100363 A PT100363 A PT 100363A
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- ginkgolide
- group
- carried out
- process according
- phenoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Descrição referente ã patente de invenção de SOCIETE DE CON SEILS DE RECHERCHES ET D'APPLICATIONS SCIENTIFIQUES S.C. R.A.S., sociedade anónima fran cesa, industrial e comercial, com sede em 51/53 rue du Doc-teur Blanche, 75016 Paris , França, (inventor: Beng-Poon Teng, residente na França) pa ra "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE GINKGOLIDO B A PARTIR DE GINKGOLIDO C ------------ *
DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a um processo pa ra a preparação do ginkgolido B a partir do ginkgolido C e refere-se ao ginkgolido B assim obtido.
Os gilkgolidos B e C são lactonas diterpeno iso ladas a partir de folhas e raízes de árvore ginkgo biloba em pro porções aproximadamente comparáveis (essas proporções variam em conformidade com o material e com as suas fontes e também com o método de extracção utilizado). Descobriu-se que o Ginkgolido B é um poderoso inibidor do factor de agregação das plaquetas FAP -acéter (veja-se por exemplo a patente norte-americana número 4 734 280) ao passo que o ginkgolido C é menos activo para omes mo efeito. Ainda que os ginkgolidos são extraídos em proporções aproximadamente comparáveis tornou-se interessante converter o ginkgolido C em ginkgolido B na medida em que partindo de um produto pouco dispendioso se dispõe de um processo de conversão 1
claramente mais barato do que o processo de extracçao.
A presente invenção proporciona um processo pa -r-a a preparação do ginkgolido B de fórmula B 0
a partir do ginkgolido C de fórmula C 0
Caracterizando-se esse processo pela seguinte sucessão de quatro passos: - protecção do grupo 10-hidroxi do ginkgolido C por conversão num éster alquílico, efectuando-se a reacção eitr dimetil-for-mamida a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 15 . e 50 C durante um período de tempo variavel entre 4 e 10 horas; 2
- activação do grupo 7-hidroxi do ginkgolido C resultante pro tegido na posição 10 por conversão num ester (R)tio-carbonílico em que o símbolo R representa um grupo fenoxi, um grupo fenoxi substituído por um ou vários átomos de halogéneo, ou o grupo imi dazolilo, tratando-o com um agente de activação seleccionado en tre fenil-tio-carbonatos em que o grupo fenilo é facultativamen te substituído por um ou vários átomos de halogéneo e com 1,1'--tio-carbonil-di-imidazol respectivamente, efectuando-se a acti vação em condições alcalinas para valores de temperatura compreendidos aproximadamente entre 0 e 40°C durante um período de tempo variável entre 1 e 24 horas; - desoxigenação do grupo activado na posição 7 do ginkgolido C activado na posição 7 e protegido na posição 10, tratando-o com hidreto de tributil-estanho ou com tris-(trimetil-silil)si-lano, num solvente aprõtico, em presença de um gerador de radicais livres, efectuando-se a reacção a uma temperatura compreen dida aproximadamente entre 70 e 110°C durante um período de tem po variável entre 15 minutos e 3 horas sob uma atmosfera inerte, e - clivagem do grupo de protecção para proporcionar o grupo 10 -hidroxi a partir do ginkgolido B protegido na posição 10 referido antes.
No primeiro passo, o grupo hidroxi em C-10 do ginkgolido C pode ser preferencialmente protegido como ester ace tílico, n-butirílico ou n-valerílico e o agente de protecção pa ra essa conversão pode ser respectivamente o anidrido acético, o anidrido n-butírico e o anidrido n-valérico. A reacção éfec-tua-se de preferência a uma temperatura compreendida aproximada mente entre 20 e 40°C durante um período de tempo variável entre 7 e 9 horas. 0 segundo passo no processo da presente invenção consiste na activação do grupo 7-hidroxi do ginkgolido C. Converte-se o referido grupo 7-hidroxi num ester (R)tio-carboní * lico em que o símbolo R representa de preferência um grupo feno 3
xi, 2,4,6-tricloro-fenoxi, pentafluoro-fenoxi ou imidazolilo, tratando-o com 1 a 3 equivalentes de um agente activador selec-cionado entre fenil-cloro-tiono-formato, 2,4,6-tricloro-fenil--cloro-tiono-formato, pentafluoro-fenil-cloro-tiono-formato e 1,11-tio-carbonil-di-imidazol respectivamente. A reacção efectua -se preferencialmente numa mistura de solventes que contenha pe lo menos piridina (1 a 90% em volume) ou em acetonitrilo conten do entre 2 e 4 equivalentes de 4-(dimetil-amino)piridina.
No terceiro passo efectua-se a desoxigenação do grupo activado na posição 7 de preferência num solvente adequado seleccionado entre acetonitrilo, benzeno e tolueno ou suas misturas, em presença de um gerador de radicais livres seleccio nado entre a,a1-azo-isobutironitrilo e hidroperóxido de terc.--butilo. Ê possível utilizar entre 2 e 4 equivalentes de hidre-to de tributil-estanho ou tris-(trimrtil-silil)silano em solven tes adequados em proporções tais que o derivado seja solúvel em presença de 0,01 a 0,1 equivalentes do gerador de radicais livres. A atmosfera inerte pode ser constituída por azoto ou por argon.
No quarto passo do processo da presente invenção é possível efectuar a clivagem do grupo de protecção na posição 10 recorrendo a qualquer método convencional tal como por exemplo o tratamento com uma solução concentrada de amónia; devido ã abertura dos ahéis da lactona em condições alcalinas é ne cessário proceder seguidamente a uma acidificação para um valor próximo de pH 3 ou inferior para remoção do excesso de amónia e para conservar os anéis da lactona fechados. Em alguns casos não é necessário executar este passo de forma independente uma vez que a desejada clivagem pode ocorrer sob as condições praticadas no terceiro passo: no caso de a desoxidação ser efectua da com vestígios de 4-(dimetil-amino)piridina (DMAP), obtém-se o ginkgolido B desprotegido directamente sem necessidade de exe cutar o passo de desprotecção. * Os exemplos seguintes ilustram os diferentes • passos do processo dapresente invenção. 4
EXEMPLO 1:
Passo 1. Preparação do ester alquílico em C-10 do ginkgolido C 0 exemplo adiante descrito permite a preparação do acetato em C-10 do ginkgolido C. Os outros esteres alquí licos podem ser obtidos nas mesmas condições.
Dissolveu-se uma quantidade de 4,40 g (10 mM) de ginkgolido C em 20 ml de dimetil-formamida (DMP) num balão de fundo redondo com a capacidade de 250 ml. Adicionou-se uma quantidade de 3,77 ml (40 mM) de anidrido acético e agitou-se a mistura durante a noite (16 horas) à temperatura ambiente. Verificou-se a eventualidade de a reacção estar completa por cro-matografia em líquido de elevado rendimento (CLER). Depois adicionou-se uma quantidade de 10 ml de etanol e evaporou-se a mis tura praticamente até â secagem sob pressão reduzida (<25 mmHg, <3333 Pascal) num evaporador rotativo em banho-maria ã temperatura de 50°C. Removeu-se a DMF residual por adição de tolueno e efectuou-se a evaporação a uma temperatura próxima de 90°C sob pressão reduzida. Repetiu-se este procedimento várias vezes para garantir que toda a DMF tinha sido removida. Dissolveu-se em 20 ml de acetato de etiló o resíduo obtido e depois adicionou--se a solução resultante gota a gota a uma proveta contendo 100 ml de n-heptano (ou n-hexano ou éter do petróleo) sob agitação constante. O acetato precipitou sob a forma de flocos que foi possível filtrar através de um filtro de vidro sinterizado (porosidade 4) e depois procedeu-se â secagem numa estufa de vácuo para proporcionar uma quantidade de 4,30 g de produto (90%).
Em condições idênticas âs que foram anterior-mente descritas preparou-se também o correspondente butirato em C-10 e o correspondente valerato em C-10 mas utilizando respec-tivamente o anidrido n-butírico e o anidrido n-valérico em vez do anidrido acético (produção: 4,44 g de um butirato èm C-10 (87%) e 4,88 g de valerato em C-10 (90%)). 5
EXEMPLO 2:
Passo 2; Preparação do ester fenoxi-tio-carbonilico em C-7 do acetato em C-10 do ginkgolido C em que o grupo fenoxi é facultativamente substituído por um ou vários átomos de halogéneo.
Este exemplo permite a preparação com um grupo fenoxi não substituído. As condições praticadas são as mesmas que foram utilizadas para a conversão no ester fenoxi-tio-carbo nílico, sendo o grupo fenoxi substituído por um ou vários átomos de halogéneo.
Dissolveu-se uma quantidade de 482 mg (1 mM) do acetato em C-10 do ginkgolido C e 490 mg (4 mM) de 4-dimetil -amino-piridina (DMAP) quantidade de 9,6 ml de acetonitrilo. De pois adicionou-se 276,6 ^ul (2 mM) de fenil-cloro-tiono-carbona-to e agitou-se a mistura durante 20 minutos. Verificou-se que a reacção estava completa por CLER. A seguir adicionou-se 20 ml de tolueno e filtrou-se a solução através de 10 g de gel de sí lica (Merck 7734). Este procedimento permitiu remover a DMAP que se encontrava absorvida no gel de sílica. Depois efectuou-se a eluição adicionahdo 20 ml de uma mistura de tolueno/acetonitrilo (7/3). Evaporou-se o filtrado práticamente até â secagem e a seguir adicionou-se 40 ml de n-hexano (ou n-heptano ou éter do petróleo) para precipitar o produto. Filtrou-se o precipitado sobre um filtro de vidro sinterizado G4 e procedeu-se ã secagem numa estufa de vácuo e ã temperatura ambiente para proporcionar uma quantidade de 405 mg de produto (66%).
Procedeu-se ã preparação dos correspondentes ésteres 2,4,6-tricloro- e pentafluoro-fenoxi-tio-carbonílicos em C-7 do acetato em C-10 do ginkgolido N nas mesmas condições anteriormente descritas mas utilizando respectivamente 2,4,6--tricloro-fenil-cloro-tiono-formato e pentafluoro-fenil-cloro--tiono-formato em vez de fenil-cloro-tiono-carbonato (Produção: m . 512 mg (71%) e 475 mg (67%) respectivamente). 6
EXEMPLO 3:
Passo 2: Preparação do éster fenoxi-tio-carbonílico em C-7 do acetato em C-10 do ginkgolido C (método alternativo)
Dissolveu-se uma quantidade de 1446 mg (3 mM) do acetato em C-10 do ginkgolido C em 6 ml de uma mistura constituída por piridina:clorofórmio (8:-2 em volume). Adicionou-se uma quantidade de 0,83 ml (2 equivalentes) de fenil-cloro-tio-no-carbonato e agitou-se a mistura (ou submeteu-se à acção de ultra-sons) até se dissolver o precipitado amarelo. Manteve-se essa solução ã temperatura ambiente até se determinar por croma tografia de camada fina (CCF) que já não havia vestígios do ace tato do ginkgolido C (2 a 16 horas). A seguir adicionou-se uma quantidade de 18 ml de tolueno ã mistura de reacção e depois filtrou-se a solução através de um leito contendo 10 g de gel de silica. Efectuou-se a eluição do produto com uma quantidade de 100 ml de uma mistura de tolueno:acetona (7:3 em volume). Es te procedimento eliminou a coloração vermelha do produto. Evaporou-se o filtrado praticamente até ã secagem e dissçlveu-se novamente o líquido viscoso" numa quantidade variável entre 5 e 10 ml de tolueno. Adicionou-se esta solução, gota a gota e sob agitação, a uma quantidade de 100 ml de n-hexano proporcionando o precipitado em flocos de cor amarelada. Filtrou-se o produto, lavou-se com 10 ml de n-hexano e secou-se sob pressão reduzida ã temperatura ambiente para proporcionar uma quantidade de 1,07 g de um produto branco-sujo (58%) . EXEMPLO 4:
Passo 2: Preparação do éster imidazolil-tio-carbonílico em C-7 do valerato em C-10 do ginkgolido C.
Dissolveu-se uma quantidade de 524 mg (1 mM) do valerato em C-10 do ginkgolido C e também 244 mg (2 mM) de 4-dimetil-amino-piridina (DMAP) em 10 ml de acetonitrilo. Depois . adicionou-se uma quantidade de 356 mg (2 mM) de 1,1'-tio-carbo- 7
nil-di-imidazol e agitou-se a mistura durante 2 horas ã tempera tura ambiente. Verificou-se que a reacção estava completa por CLER. A seguir adicionou-se 15 ml de tolueno e filtrou-se a solução através de 10 g de gel de sílica (Merck 7734). Este procedimento removeu a DMAP que se encontrava absorvida no gel de sílica. Efectuou-se a eluição adicionando uma quantidade de 25 ml de uma mistura de tolueno/acetonitrilo (7/3). Evaporou-se o filtrado praticamente até à secagem e adicionou-se 45 ml de n--heptano ou éter do petróleo) para precipitar o produto. Filtrou -se o precipitado através de um filtro de vidro sinterizado G4 e secou-se numa estufa de vácuo ã temperatura ambiente para pro porcionar uma quantidade de 457 mg de produto (72%). EXEMPLO 5:
Passo 3: Reacção do éster 2,4,6-tricloro-fenoxi-tio-carboníli-co em C-7 do acetato em C-10 do ginkgolido C com hi-dreto de tributil-estanho.
Utilizou-se um frasco rígido com a capacidade de 100 ml com tampa de alumínio isoladora forrada a teflon no qual se dissolveu uma quantidade de 360 mg (0,5 mM) de éster 2,4,6-tricloro-fenoxi-tio-carbonílico em C-7 do acetato em C-10 do ginkgolido C e 2,5 mg de a,a'-azo-isobutironitrilo (AIBN) em 35 ml de acetonitrilo. Purificou-se a solução fazendo borbulhar argon e adicionou-se uma quantidade de 0,54 ml (2 mM) de hidre-to de tributil-estanho. Quebrou-se o frasco e aqueceu-se à'temperatura de 75°C durante 4 horas em banho de óleo. Efectuou-se análise da mistura por CLER; recuperou-se uma quantidade de 191 mg de acetato em C-10 de ginkgolido B (rendimento de 82%). EXEMPLO 6:
Passo 3: Reacção do éster imidazolil-tio-carbonílico em C-7 do valerato em C-10 do ginkgolido C com tris(trimrtil--silil)silano 8
Claims (2)
- Efectuou-se a reacção nas mesmas condições que foram descritas no exemplo 5 fazendo reagir o éster imidazolil--tio-carbonílico em C-7 do valerato em C-10 do ginkgolido C (191 mg - 0,03 mM) com tris(trimetil-silil)silano em vez de tributil--estanho. Recuperou-se uma quantidade de 119 mg de valerato em C-10 do ginkgolido B (rendimento de 78%). EXEMPLO 7: Passo 4: Reacção de desprotecção do acetato em C-10 do ginkgo-lido B. Adicionou-se uma gota de uma solução de amónia a 30% ã mistura de reacção obtida no exemplo 5. Após acidifica ção até ao valor de pH 3 com ácido clorídrico obteve-se uma quan tidade de 130 mg de ginkgolido B (rendimento de 77%). REIVINDICAÇÕES - lã - Processo para a preparação de ginkgolido B de fórmula BB 9 0 a partir de ginkgolido C de fórmula CtBu caracterizado pela seguinte sucessão de quatro passos: - protecção do grupo 10-hidroxi do ginkgolido C por conversão num éster alquílico, efectuando-se a reacção em dimetil-for mamida a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 15 e 50°C durante um período de tempo variável entre 4 e 10 horas; - activação do grupo 7-hidroxi do ginkgolido C resultante protegido na posição 10 por conversão num éster (R)tio-carboní-lico em que o símbolo R representa um grupo fenoxi, um grupo fe noxi substituído por um ou vários átomos de halogéneo, ou o gru po imidazolilo, tratando-o com um agente de activação seleccio-nado entre fenil-tio-carbonatos em que o grupo fenilo i faculta tivamente substituído por um ou vários átomos de halogéneo e com 1,11-tio-carbonil-di-imidazol respectivamente, efectuando-se a activação em condições alcalinas para valores de temperatura compreendidos aproximadamente entre 0 e 40°C durante um período de tempo variável entre 1 e 24 horas; - desoxigenação do grupo activado na posição 7 do ginkgolido C activado na posição 7 e protegido na posição 10, tratando-o com hidreto de tributil-estanho ou com tris-(trimetil-silil)--silano, num solvente aprético, em presença de um gerador de radicais livres, efectuando-se a reacção a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 70 e 110°C durante um período 10de tempo variável entre 15 minutos e 3 horas sob uma atmosfera inerte, e - clivagem do grupo de protecção para proporcionar o grupo 10-hidroxi a partir do ginkgolido B protegido na posição 10 referido antes.
- - 2§ - Processo de acordo cora a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de o grupo hidroxi em C-10 ser protegido como éster acetílico, n-butirllico ou n-valerílico e por o agente de protecção para essa conversão ser respectivamente o ani-drido acético, o anidrido n-butírico e o anidrido valérico. - 33 - Processo de acordo com qualquer das reivindica ções 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se efectuar o primeiro passo a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 20 e 40°C durante um período de tempo variável entre 7 e 9 horas. - 4a - Processo de acordo com qualquer das reivindica ções 1 a 3, caracterizado pelo facto de o grupo 7-hidroxi ~do ‘ ginkgolido C ser convertido num éster (R)-carbonílico em que o símbolo R representa o grupo fenoxi, 2,4,6-tricloro-fenoxi, pen tafluoro-fenoxi ou imidazolilo, tratando-o com 1 a 3 equivalentes de um agente activador seleccionado entre fenil-cloro-tiono -formato, 2,4,6-tricloro-fenil-cloro-tiono-formato, pentafluoro -fenil-cloro-tiono-formato e 1,1'-tio-carbonil-di-imidazol res- 11Processo de acordo com qualquer das reivindica ções 1 a 4, caracterizado pelo facto de se efectuar o segundo passo numa mistura de solventes que contenha pelo menos piridi-na (1 a 90% em volume) ou em acetonitrilo contendo entre 2 e 4 equivalentes de 4-(dimetil-amino)piridina. - 63 - Processo de acordo com qualquer das reivindica ções 1 a 5, caracterizado pelo facto de se efectuar o terceiro passo em solventes seleccionados entre acetonitrilo, benzeno, tolueno e suas misturas. - 73 - Processo de acordo com qualquer das reivindica ções 1 a 6, caracterizado pelo facto de se utilizar entre 2 e 4 equivalentes de hidreto de tributil-estanho ou tris-(trimetil--silil)silano em presença de um gerador de radicais livres se-leccionado entre a,a-azo-isobutironitrilo e hidroperõxido de terc.-butilo. - 83 - Processo de acordo com a reivindicação 7, ca- * racterizado pelo facto de a atmosfera ser constituída por azoto • ou argon. 12 - 9S - Processo de acordo com qualquer das reivindica ções 1 a 8, caracterizado pelo facto de a clivagem do grupo de protecção na posição 10 se efectuar em presença de uma solução de amónia concentrada seguida por acidificação para manter fechados os anéis da lactona. - 105 - Ginkgolido B sempre que preparado em conformidade com qualquer das reivindicações 1 a 9. A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 9 de Abril de 1991, sob o número 9107425.2 Lisboa, 8 de Abril de 1992 ^rri-v; f13
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919107425A GB9107425D0 (en) | 1991-04-09 | 1991-04-09 | Preparation of ginkgolide b |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT100363A true PT100363A (pt) | 1994-03-31 |
Family
ID=10692881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT100363A PT100363A (pt) | 1991-04-09 | 1992-04-08 | Processo para a preparacao de ginkgolido b a partir de ginkgolido c |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5241084A (pt) |
| JP (1) | JP3131494B2 (pt) |
| KR (1) | KR100232068B1 (pt) |
| AR (1) | AR247568A1 (pt) |
| AT (1) | AT401059B (pt) |
| AU (1) | AU647350B2 (pt) |
| BE (1) | BE1005089A3 (pt) |
| CA (1) | CA2065501C (pt) |
| CH (1) | CH684193A5 (pt) |
| DE (1) | DE4212019C2 (pt) |
| DK (1) | DK171400B1 (pt) |
| DZ (1) | DZ1569A1 (pt) |
| ES (1) | ES2038560B1 (pt) |
| FI (1) | FI921523A (pt) |
| FR (1) | FR2675145B1 (pt) |
| GB (2) | GB9107425D0 (pt) |
| GR (1) | GR1001019B (pt) |
| HK (1) | HK48296A (pt) |
| IE (1) | IE69326B1 (pt) |
| IN (1) | IN178153B (pt) |
| IT (1) | IT1255636B (pt) |
| LU (1) | LU88094A1 (pt) |
| MA (1) | MA22497A1 (pt) |
| MY (1) | MY108426A (pt) |
| NL (1) | NL9200549A (pt) |
| NO (1) | NO300215B1 (pt) |
| NZ (1) | NZ242188A (pt) |
| OA (1) | OA09695A (pt) |
| PT (1) | PT100363A (pt) |
| SE (1) | SE9201125L (pt) |
| TN (1) | TNSN92028A1 (pt) |
| TW (1) | TW223076B (pt) |
| ZA (1) | ZA922352B (pt) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3490276A (en) * | 1968-04-29 | 1970-01-20 | Earl B Maxwell | Automobile road testing device |
| US3826129A (en) * | 1972-08-15 | 1974-07-30 | J Wiss | Automotive vehicular dynamometer |
| KR0136986B1 (ko) * | 1993-12-31 | 1998-04-25 | 김준웅 | 신규 징코라이드 유도체와 이의 제조방법 |
| GB9408044D0 (en) * | 1994-04-22 | 1994-06-15 | Sod Conseils Rech Applic | Conversion of ginkgolide c to ginkgolide b |
| AU692401B2 (en) * | 1995-06-23 | 1998-06-04 | Craig Thomas Marriott | Improved docking apparatus |
| KR970032857A (ko) * | 1995-12-29 | 1997-07-22 | 김준웅 | 약제 조성물 |
| US6030621A (en) * | 1998-03-19 | 2000-02-29 | De Long; Xie | Ginkgo biloba composition, method to prepare the same and uses thereof |
| FR2777280B1 (fr) * | 1998-04-10 | 2001-04-20 | Centre Nat Rech Scient | Derives de ginkgolides, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| US6946283B2 (en) * | 2001-01-05 | 2005-09-20 | William Marsh Rice University | Ginkgo biloba levopimaradiene synthase |
| US7238514B2 (en) * | 2001-01-05 | 2007-07-03 | William Marsh Rice University | Diterpene-producing unicellular organism |
| FR2823116B1 (fr) * | 2001-04-10 | 2004-11-19 | Sod Conseils Rech Applic | Procede de preparation d'une extrait de feuilles de ginkgo biloba hautement enrichi en principes actifs |
| WO2005092324A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-10-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Ginkgolide compounds, compositions, extracts, and uses thereof |
| JP5937375B2 (ja) | 2012-02-08 | 2016-06-22 | 株式会社 Ｍｔｇ | 美容器 |
| CN103450217B (zh) * | 2013-09-02 | 2015-12-02 | 北京绿科天成生物科技有限公司 | 粗毛韧革菌菌体在制备银杏内酯b中的应用 |
| CN105367582B (zh) * | 2014-08-11 | 2019-06-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 银杏内酯b衍生物及其在药物中的应用 |
| CA3008698C (en) | 2015-12-18 | 2020-12-15 | Chengdu Baiyu Ginkgolide Pharmaceuticals Co., Ltd. | Ginkgolide b derivative and preparation method and use thereof |
| KR102277611B1 (ko) * | 2019-07-10 | 2021-07-14 | 최민우 | 롤러 마사지 기구 |
| KR102177391B1 (ko) * | 2018-11-29 | 2020-11-11 | 최민우 | 롤러 마사지 기구 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8418424D0 (en) * | 1984-07-19 | 1984-08-22 | Scras | Inhibition of platelets aggregation |
| KR940002795B1 (ko) * | 1989-06-16 | 1994-04-02 | 주식회사 선경인더스트리 | 은행잎에서 징코라이드를 분리 및 정제하는 방법 |
-
1991
- 1991-04-09 GB GB919107425A patent/GB9107425D0/en active Pending
-
1992
- 1992-03-24 GR GR920100118A patent/GR1001019B/el unknown
- 1992-03-25 AT AT0060992A patent/AT401059B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-25 TW TW081102301A patent/TW223076B/zh active
- 1992-03-25 NL NL9200549A patent/NL9200549A/nl active Search and Examination
- 1992-03-30 US US07/860,165 patent/US5241084A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-30 IN IN285DE1992 patent/IN178153B/en unknown
- 1992-03-31 CH CH1028/92A patent/CH684193A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-03-31 ZA ZA922352A patent/ZA922352B/xx unknown
- 1992-04-01 GB GB9207131A patent/GB2254612B/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-01 NZ NZ242188A patent/NZ242188A/en unknown
- 1992-04-01 AR AR92322062A patent/AR247568A1/es active
- 1992-04-03 IT ITMI920807A patent/IT1255636B/it active IP Right Grant
- 1992-04-03 JP JP04082362A patent/JP3131494B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-03 BE BE9200313A patent/BE1005089A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-04-04 MY MYPI92000585A patent/MY108426A/en unknown
- 1992-04-07 FI FI921523A patent/FI921523A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-04-07 TN TNTNSN92028A patent/TNSN92028A1/fr unknown
- 1992-04-07 MA MA22778A patent/MA22497A1/fr unknown
- 1992-04-07 CA CA002065501A patent/CA2065501C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-07 LU LU88094A patent/LU88094A1/xx unknown
- 1992-04-08 NO NO921388A patent/NO300215B1/no unknown
- 1992-04-08 KR KR1019920005828A patent/KR100232068B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-08 AU AU14704/92A patent/AU647350B2/en not_active Ceased
- 1992-04-08 PT PT100363A patent/PT100363A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-08 DZ DZ920034A patent/DZ1569A1/fr active
- 1992-04-08 SE SE9201125A patent/SE9201125L/xx not_active Application Discontinuation
- 1992-04-08 DK DK047492A patent/DK171400B1/da not_active IP Right Cessation
- 1992-04-08 IE IE921118A patent/IE69326B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-08 ES ES9200747A patent/ES2038560B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-09 OA OA60182A patent/OA09695A/fr unknown
- 1992-04-09 DE DE4212019A patent/DE4212019C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-09 FR FR9204337A patent/FR2675145B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-21 HK HK48296A patent/HK48296A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT100363A (pt) | Processo para a preparacao de ginkgolido b a partir de ginkgolido c | |
| US6838569B2 (en) | Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate | |
| KR100255524B1 (ko) | 탁산 유도체, 그의 제조방법 및 종양에 있어서의 용도 | |
| JP2011046744A (ja) | １０−デアセチルバッカチンＩＩＩおよび１０−デアセチル１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ誘導体類、それらの調製方法およびそれらを含む医薬製剤 | |
| US5072004A (en) | Synthetic conversion of bryostatin 2 into bryostatin 1 | |
| CZ72799A3 (cs) | Způsob zvýšení podílu R-epimeru ve směsi R/S epimerů pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetal-21 esterů | |
| JPH01193290A (ja) | マクロライドおよびリンコサミド抗生物質の多環式芳香族エステル、その製法、並びに医薬・化粧品 | |
| IL41234A (en) | Sterol sulfates are soluble in water | |
| WO2013179057A1 (en) | Method of synthesising sulforaphane | |
| KR100399330B1 (ko) | 10-데아세틸-14베타-하이드록시바카틴iii유도체,그의제조방법및그를함유한제제 | |
| IL133752A (en) | Process for Momatazone Foroat | |
| Weisenborn et al. | The Synthesis of Monoacetylneogermitrine and Germidine from Germine | |
| Diallo et al. | Etude en spectrographie infrarouge et de résonance magnétique nucléaire de l'hydrolyse et de l'acidolyse d'un amido-phosphite bicyclique contraint | |
| CA2558908C (en) | 10-deacetylbaccatine iii and 10-deacetyl 14.beta.-hydroxybaccatine iii derivatives and intermediates useful in the preparation thereof | |
| US2990415A (en) | 9-substituted delta4-androstenes | |
| Brooke et al. | The synthesis of oligomers related to poly (ethyleneglycol terephthalate) | |
| JPH01193289A (ja) | マクロライドおよびリンコサミド抗生物質の二芳香族エステル、その製法、並びに医薬・化粧品 | |
| Norris | Acid-catalyzed reaction of 1, 6-dioxaspiro [4.4] nonane with ferrocene | |
| JPH01193291A (ja) | マクロライドおよびリンコサミド抗生物質の芳香族エステル、その製法、並びに医薬・化粧品 | |
| PL123652B1 (en) | Process for manufacturing derivatives of aminoacids of high purity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19930818 |
|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19990407 |