DK168524B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 23-desoxy-makrolidforbindelser - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 23-desoxy-makrolidforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK168524B1 DK168524B1 DK504788A DK504788A DK168524B1 DK 168524 B1 DK168524 B1 DK 168524B1 DK 504788 A DK504788 A DK 504788A DK 504788 A DK504788 A DK 504788A DK 168524 B1 DK168524 B1 DK 168524B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- prepared
- solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
DK 168524 Bl
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 23-desoxy-makrolidforbindelser med formlen (I) a, y να, I 5 \/xi xH CH* I ** 'i
^W1· ® I
* J" rQ
* \ V
AdS
)..... L J*
* I
a i oft* 5 hvor R1 betegner en methyl-, ethyl- eller isopropylgruppe, og OR2 betegner en hydroxy-, methoxy- eller acetoxygruppe, hvilke forbindelser er beskrevet i GB patentbeskrivelse nr. 2176182A. Disse forbindelser har anti-endoparasitisk, anti-ektoparasitisk, anti-fungal, insekticid, nematicid og acari-10 cid virkning og er nyttige i bekæmpelsen af parasitter hos dyr og mennesker og i bekæmpelsen af skadelige organismer inden for landbrug, havebrug, skovbrug, sundhedsvæsenet og i lagrede produkter.
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til 15 fremstilling af 23-desoxy-makrolidforbindelserne med formlen (I). Fremgangsmåden ifølge opfindelsen indgår i en multi-trins-syntese, ved hvilken en tilsvarende 23-hydroxyforbin-delse omdannes til en tilsvarende 23-halogenforbindelse med samtidig inversion af konfiguration efterfulgt af reduktion 20 til dannelse af de ønskede 23-desoxyforbindelser med formlen (I) . Den totale syntese er nem at anvende og tilvejebringer forbindelserne med formlen (I) i et godt udbytte.
2 DK 168524 B1
Yderligere kan reaktionen, om ønsket, udføres uden at isolere mellemprodukterne med de nedenfor anførte formler (II) og (III).
Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde 5 til fremstilling af forbindelsen med formlen (I) , hvilken fremgangsmåde ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen (II)
Hat a. JL ^ I H I3 l' ch* “••"k v * I rXft 11 8 k v°
1 * I J
| OE
ly a» e OR.
hvor R1 har den ovenfor anførte betydning, R3 er et hydro-10 genatom, en methylgruppe eller en beskyttelsesgruppe, og Hal betegner chlor, brom eller iod, reduceres med zinkmetal i nærværelse af eddikesyre, efterfulgt, om ønsket, af acety-lering af en dannet forbindelse med formlen (I), hvor OR2 er en hydroxyl gruppe, til dannelse af en forbindelse med formlen 15 (I), hvor OR2 er en acetyloxygruppe, eller, såfremt R3 er en beskyttelsesgruppe, om nødvendigt, af afbeskyttelse til dannelse af en 5-hydroxyforbindelse med formlen (I).
Fra GB 2.176.182A er det kendt at omdanne makrolidforbindelser, som i 23-stillingen indeholder en 4-methylphenoxy-20 thionocarbonyloxygruppe, til den tilsvarende forbindelse, som i samme position indeholder et hydrogenatom. Det er imidlertid i modholdet beskrevet, at omdannelsen sker under anvendelse af et trialkyltinhydrid i nærværelse af en initia- DK 168524 B1 3 tor, ligesom det ved den kendte metode er nødvendigt at beskytte 5-hydroxygruppen; endvidere giver den kendte metode også relativt lave udbytter.
I modsætning hertil har det vist sig, at det ved fremgangs-5 måden ifølge opfindelsen, hvor der i 23-stillingen sidder chlor, brom eller iod, ikke er nødvendigt at beskytte 5-hydroxygruppen, ligesom der også ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan opnås væsentligt højere udbytter.
Reduktionen udføres med zinkmetal i nærværelse af eddikesyre, 10 som er i stand til at erstatte chlor, brom eller iod i forbindelsen med formlen (II) med et hydrogenatom. Reaktionen finder sted i et opløsningsmiddel såsom en alkanol (fx methanol, isopropylalkohol eller t-butylalkohol), et sulfoxid (fx dimethylsulfoxid) eller en nitril (fx acetonitril) ved en 15 forhøjet temperatur, fx ved tilbagesvaling.
Eksempler på egnede beskyttelsesgrupper for R3 er beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis" af Theodora W.
Greene (Wiley-Interscience, New York, 1981) og "Protective Groups in Organic Chemistry" af J.F.W. McOmie (Plenum Press, 20 London, 1973). Sådanne grupper kan introduceres og fjernes ved konventionelle metoder.
Fx kan en acylgruppe såsom en acetylgruppe således fjernes ved basisk hydrolyse, fx under anvendelse af natrium- eller kaliumhydroxid i vandig alkohol eller under anvendelse af 25 kaliumcarbonat i en alkohol såsom methanol eller ved sur hydrolyse, fx under anvendelse af koncentreret svovlsyre i methanol. Acetalgrupper såsom tetrahydropyranyl kan fx fjernes ved sur hydrolyse (under anvendelse af en syre såsom eddikesyre eller trifluoreddikesyre eller en fortyndet mi-30 neralsyre). Silylgrupper kan fjernes under anvendelse af fluorioner (fx fra et tetraalkylammoniumfluorid såsom tetra-n-butylammoniumfluorid) , hydrogenfluorid i vandig acetonitril eller en syre såsom p-toluensulfonsyre (fx i methanol). Arylmethylgrupper kan fjernes ved behandling med en Lewissyre 4 DK 168524 B1 (fx bortrifluorid-etherat) i nærværelse af en thiol (fx ethanthiol) i et egnet opløsningsmiddel såsom dichlormethan ved fx stuetemperatur.
En specielt anvendelig beskyttelsesgruppe for R3 er trichlor-5 ethoxycarbonyl, som kan spaltes under de ovenfor beskrevne reduktionsforhold.
Acetyleringsreaktionen kan udføres under anvendelse af standard fremgangsmåder.
Fx kan en acetylgruppe således introduceres under anvendelse 10 af et acetyleringsmiddel såsom eddikesyre eller et reaktivt derivat deraf, såsom et acetylhalogenid (fx acetylchlorid), et anhydrid eller en aktiveret ester, eller et reaktivt derivat af en carbonsyre CH30C00H eller thiocarbonsyre CH3OCSOH.
15 Acetyleringer under anvendelse af acetylhalogenider og -an-hydrider kan om ønsket udføres i nærværelse af et syrebindende middel såsom en tertiær amin (fx triethylamin, dimethyl-amin eller pyridin), uorganiske baser (fx calciumcarbonat eller natriumhydrogencarbonat), og oxiraner såsom lavere 1,2-20 alkylenoxider (fx ethylenoxid eller propylenoxid), som binder hydrogenhalogenid, der frigøres i acetyleringsreaktionen.
Acetylering under anvendelse af eddikesyre udføres fortrinsvis i nærværelse af et kondenseringsmiddel, fx et carbodiimid såsom N,N'-dicyclohexylcarbodiimid eller N-ethyl-N'y-dime-25 thylaminopropylcarbodiimid; en carbonyl forbindelse såsom carbonyldiimidazol; eller et isoxazoliumsalt såsom N-ethyl-5-phenylisoxazoliumperchlorat.
En aktiveret ester kan hensigtsmæssigt dannes in situ under anvendelse af fx 1-hydroxybenzoetriazol i nærværelse af et 30 kondenseringsmiddel som nævnt ovenfor. Alternativt kan den aktiverede ester være dannet i forvejen.
DK 168524 B1 5
Acetyleringsreaktionen kan udføres i vandige eller ikke-vandige reaktionsmedier hensigtsmæssigt ved en temperatur i området fra -20°C til +100°C, fx -10°C til +50°C.
Forbindelserne med formlen (II) kan fremstilles ved, at en 5 forbindelse med formlen (III) cs> JL Λ vj il CH* al λ *' 111 [ oaJUa py^ ch* H Oft* [hvor R1 har den i formlen (I) anførte betydning, og R3 har den i formlen (II) anførte betydning] behandles med et egnet halogeneringsmiddel.
10 Reaktionen udføres med et halogeneringsmiddel, der erstatter 23-OH-gruppen med et halogenatom med inversion af konfiguration, hvorved en forbindelse med formlen (II) fremstilles.
Bromering kan udføres med ét af de følgende systemer: tri-arylphosphin (fx triphenylphosphin) og brom i N,N-dimethyl-15 formamid; phosphortribrom i dimethylformamid; trialkylsilyl-bromider såsom trimethylsilylbromid; og lithiumbromid og trimethylsilylchlorid.
Iodering kan hensigtsmæssigt udføres med natriumiodid og et trialkylsilylchlorid, fx trimethylsilylchlorid.
6 DK 168524 B1
Chlorering kan udføres under anvendelse af fx et trialkylsi-lylchlorid (fx trimethylsilylchlorid).
Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, fx en nitril såsom acetonitril, en ester (fx ethylacetat) eller 5 et halogeneret carbonhydrid (fx methylenchlorid) ved en temperatur i området fra 0°C til 50°C, hensigtsmæssigt ved 20-30°C.
Forbindelser med formlen (II), hvor OR3 betegner en hydroxyl-gruppe, kan også fremstilles ud fra en forbindelse med form-10 len (IV) es, I x ca»
I S
Η X j*· »-IK Sr ΠΓ |Vn B L V >°
\ IV
I oh]^h.
Γγ^ CH, tt O
hvor R1 har den i formlen (I) anførte betydning, og Hal betegner chlor, brom eller iod.
Denne fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med 15 formlen (II) , hvor OR3 er en hydroxyl gruppe, sker ved, at en forbindelse med formlen (IV) reduceres.
Reduktionen udføres med et reduktionsmiddel, som er i stand til stereoselektivt at reducere 5-ketogruppen. Egnede reduktionsmidler omfatter borhydrider såsom alkalimetalborhydrider 20 (fx natriumborhydrid) og lithiumalkoxyaluminiumhydrider såsom lithiumtributoxyaluminiumhydrid.
DK 168524 B1 7
Den reaktion, der involverer et borhydridreduktionsmiddel, finder sted i nærværelse af et opløsningsmiddel såsom en alkanol, fx isopropylalkohol eller isobutylalkohol, hensigtsmæssigt ved en temperatur i området fra -30°C til +80°C, fx 5 ved 0°C. Den reaktion, der involverer et lithiumalkoxyalumi-niumhydrid, finder sted i nærværelse af et opløsningsmiddel såsom en ether, fx tetrahydrofuran eller dioxan, hensigtsmæssigt ved en temperatur i området fra -78°C til 0°C, fx ved -78°C.
10 Forbindelserne med formlen (IV) kan fremstilles ved, at en forbindelse med formlen (V)
OH
CH» Λ CHS
1 I r-.H
I oej^B
or ch,
B O
[hvor R1 har den i formlen (I) anførte betydning] behandles med et egnet halogeneringsmiddel ifølge den fremgangsmåde, 15 der er beskrevet ovenfor for fremstillingen af forbindelserne med formlen (II) ud fra forbindelserne med formlen (III) .
Forbindelserne med formlen (III), hvor R3 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, kan opnås under anvendelse af de fermenterings- og isoleringsmetoder, der er beskrevet i 20 GB-patentbeskrivelse nr. 2166436A. Forbindelserne med formlen (III), hvor R2 betegner en acetylgruppe, kan fremstilles ud DK 168524 B1 8 fra de tilsvarende 5-OH-forbindelser under anvendelse af de ovenfor beskrevne standard acetyleringsfremgangsmåder.
Forbindelserne med formlen (V) samt fremstillingen deraf er beskrevet i EP-A 0238258 og GB-A 2187742.
5 En speciel udførelsesform af den foreliggende fremgangsmåde angår fremstillingen af en forbindelse med formlen (I) , hvor R1 er en isopropylgruppe, og R2 er et hydrogenatom.
Opfindelsen belyses yderligere af de følgende eksempler.
Forbindelsen med formlen (V), hvor R1 er en isopropylgruppe, 10 betegnes i det følgende betegnes som "faktor I", og fremstillingen deraf er beskrevet i GB-A 2187742.
Mellemproduktet med formlen (III) , hvor R1 er en isopropylgruppe, og OR3 er en hydroxyl gruppe, betegnes i det følgende som "faktor A".
15 Fremstilling 1
Faktor A 5-acetat
Faktor A (3,0 g) i pyridin (20 ml) ved -5°C blev behandlet med eddikesyreanhydrid (8 ml) , og den resulterende opløsning stod ved 3°C i 20 timer. Benzen (100 ml) blev tilsat, og 20 opløsningen blev koncentreret i vakuum. Residualolien blev chromatograferet over silica under anvendelse af dichlorme-thamacetone (40:1) som eluent til dannelse af faktor A
5-acetat (2,06 g) indeholdende 10% faktor A 5,23-diacetat. Forbindelserne blev adskilt ved omvendt-faset præparativ HPLC 25 til dannelse af titelforbindelsen (79% genvinding) , \aax (EtOH) 244,5 nm (E1! 462), δ (CDC13) omfatter 2,14 (s; 3H) , m/z omfatter 654, 594 og 576.
DK 168524 B1 9
EKSEMPEL 1 23-Desoxv faktor A
(i) 23-Desoxv-23-epi-brom faktor I
(a) En omrørt suspension af faktor I (500 mg) i acetonitril 5 (10 ml) blev opvarmet til 30°C, og bromtrimethylsilan (0,13 ml) blev tilsat. Efter 30 minutter blev blandingen adskilt mellem ethylacetat og 2N saltsyre. Den organiske fase blev fraskilt og vasket successivt med 2N saltsyre og mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og derefter tørret over 10 natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet. Remanensen blev chromatograferet over en silicasøjle (Merck Art 9385; 150 ml) pakket i hexan (60-80°C)/ethylacetat (4:1) og elueret med det samme opløsningsmiddel. Fraktioner af hovedkomponenten blev kombineret, og opløsningsmidlet blev afdampet til 15 dannelse af titelforbindelsen som et skum (320 mg) [a]D22 + 4,3 °C (c 0,46; CHC13) ; XEmfca°xH 240 nm 26.000); Vmax (CHBr3) 3500 (OH), 1710 (ester), 1678 (keton), 997 (C-O); δ (CDC13) omfatter 0,95 (d; 3H), 0,97 (d; 3H), 1,00 (d; 3H), 3,58 (m, IH), 4,19 (t; d; IH), 3,83 (s; IH), 3,85 (s; IH) og 6,58 (m; 20 IH).
(b) Brom (0,15 ml) blev dråbevis sat til en omrørt opløsning af triphenylphosphin (0,74 g) i dimethylformamid (2,6 ml) under nitrogen. Suspensionen lodes afkøle til stuetemperatur og blev fortyndet med ether. Opløsningsmidlet blev dekanteret 25 af, og det faste stof blev vasket med ether. Det tørrede faste stof blev genopløst i acetonitril (20 ml), og en ali-kvot (5 ml) blev afkølet i et isbad, og en opløsning af 5-keto faktor A (100 mg) i acetonitril (2 ml) blev tilsat under nitrogen. Efter 1 time lodes opløsningen opvarme til 30 stuetemperatur, og reaktionsblandingen efterlodes i 20 timer. Blandingen blev adskilt mellem ethylacetat og 2N saltsyre, og den organiske fase blev fraskilt. Den organiske fase blev vasket med 2N saltsyre, derefter med mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning, hvorefter den blev tørret over natriumsul-35 fat, og opløsningsmidlet blev af dampet. Remanensen blev DK 168524 B1 10 chromatograferet over en silicasøjle (Merck Art 9385/ 75 ml) pakket i hexan (60-80°C)/ethylacetat og elueret med det samme opløsningsmiddel. Fraktioner af hovedkomponenten blev kombineret, og opløsningsmidlet blev afdampet til dannelse af 5 titelforbindelsen som et skum (20 mg) .
(ii) 23-Desoxv-23-epi-brom faktor A
(a) En omrørt opløsning af 23-desoxy-23-epi-brom faktor I (50 mg) i tør isopropanol (2 ml) blev afkølet til 0°C under nitrogen, og natriumborhydrid (3 mg) blev tilsat. Efter 30 10 minutter blev blandingen fortyndet med ether, og 2N saltsyre blev dråbevis tilsat. Den organiske fase blev fraskilt og blev vasket med 2N saltsyre, tørret over natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet. Remanensen blev chromatograferet over en silicasøjle (Merck Art 9385; 50 ml) pakket i 15 hexan (60-80°C)/ethylacetat (2:1) og elueret med det samme opløsningsmiddel. Fraktioner af hovedkomponenten blev kombineret, og opløsningsmidlet blev afdampet til dannelse af titelforbindelsen som et skum (26 mg) . [a]D22 + 71°C (c 0,2; CHC13) ; \V,0XH 244,4 nm (e 27.840); umax (CHBr3) 3550, 3470 20 (OH), 1706 (ester), 993 (C-O); δ (CDC13) værdier omfatter 0,93 (d; 3H), 0,95 (d; 3H), 1,00 (d; 3H), 3,28 (m, IH), 3,90 (s; IH), 3,95 (s; IH), 4,19 (t; d; IH), 4,29 (t; IH), 5,42 (s; IH) .
(b) 23-Desoxv-23-epi-brom faktor A
25 En omrørt opløsning af 23-desoxy-23-epi-brom faktor' I (50 mg) i tør tetrahydrofuran (5 ml) under nitrogen blev afkølet til ca. -70°C. Lithium-tri-t-butoxyaluminiumhydrid (110 mg) blev tilsat, og efter 1 time blev yderligere en portion lithium-tri-t-butoxyaluminiumhydrid (95 mg) tilsat. Efter yderligere 30 1,5 timer blev reaktionsblandingen fortyndet med ethylacetat, og derefter blev vandig 2N saltsyre langsomt tilsat. Den organiske fase blev fraskilt og blev vasket successivt med 2N saltsyre og mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og derefter tørret over natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev af-35 dampet til dannelse af titelforbindelsen som et skum (53 mg).
DK 168524 B1 11
(iii) 23-Desoxv faktor A
En opløsning af 23-desoxy-23-epi-brom faktor A (350 mg) i isopropylalkohol (15 ml) blev behandlet med iseddikesyre (1,5 ml) og derefter med zinkpudder (350 mg). Den omrørte 5 opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer, lodes afkøle og blev derefter filtreret. Opløsningen blev fortyndet med ethylacetat, vasket successivt med 2N saltsyre og mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, og den organiske opløsning blev tørret over natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev 10 afdampet. Remanensen blev chromatograferet over en silicasøj-le (Merck Art 9385; 100 ml) pakket i hexan (60~80°C)/ethylacetat (3:1) og elueret med det samme opløsningsmiddel. Fraktioner af hovedkomponenten blev kombineret, og opløsningsmidlet blev afdampet til dannelse af et skum (205 mg).
15 Dette materiale blev genchromatograferet over en silicasøjle (Merck Art 9385; 150 ml) pakket i dichlormethan/ether (9:1) og elueret med det samme opløsningsmiddel. Fraktioner af hovedkomponenten blev kombineret, og opløsningsmidlet blev afdampet til dannelse af titelforbindelsen som et skum 20 (100 mg), δ (CDC13) omfatter 3,27 (m; IH), 3,42 (d9; IH), 3,54 (m, IH) og 4,29 (t6; IH), m/z omfatter 596, 578, 560, 468, 450, 356, 314, 299, 249, 248, 221 og 151.
EKSEMPEL 2 23-Desoxv faktor A 5-acetat 25 Chlortrimethylsilan (580 mg) blev sat til en omrørt opløsning af natriumiodid (570 mg) i acetonitril (10 ml) under nitrogen. Opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 20 minutter, derefter sat til en omrørt opløsning af faktor A 5-acetat (1,0 g) i acetonitril (10 ml) og opvarmet under tilba-30 gesvaling. Blandingen blev behandlet med iseddikesyre (1,0 ml) afkølet til stuetemperatur, og zinkpudder (1,0 g) blev tilsat. Efter tilbagesvaling i 2 timer lodes den omrørte suspension afkøle, og den blev derefter filtreret. Filtratet blev fortyndet med ethylacetat, vasket med mættet natrium- DK 168524 B1 12 chloridopløsning, og opløsningsmidlet blev afdampet til dannelse af titelforbindelsen som et skum (1,0 g), [a]D22 + 144°C (c 0,4 chloroform) ^ λ,,,^ (ethanol) 245,5 nm (e 29650); umax (CHBr3) 3420-3340 (OH), 1732 (acetat), 1710 cm"1 (carbo-5 nyl), δ (CDC13) omfatter 0,68 (d, 5Hz, 3H), 2,16 (s; 3H) , 3,32 (m; IH).
EKSEMPEL 3 23-Desoxv faktor A
(i) Faktor A 5-trichlorethoxvcarbonat 10 Pyridin (5 ml) og en opløsning af trichlorethylchlorformat (2,7 ml) i dichlormethan (10 ml) blev dråbevis sat til en omrørt opløsning af faktor A (10 g) i dichlormethan (100 ml) , der var afkølet til 5°C. Efter 45 minutter blev blandingen vasket med 2N saltsyre, derefter med mættet natriumhydrogen- 15 carbonatopløsning og mættet natriumchloridopløsning, og opløsningsmidlet blev afdampet til dannelse af titelforbindelsen som et skum (12,05 g), vmax (CHBr3) 3500 (OH), 1755 (carbonat), 1710 (ester), 1242 (C-O); δ (CDC13) omfatter 0,80 (d; 3H) , 0,96 (d; 3H), 1,06 (d; 3H), 3,35 (m, IH), 4,13 (d; 20 IH), 4,75 og 4.90 (hver d; 2H) og 5,6 (brs, IH).
(ii) 23-Desoxv-23-epi-brom faktor A 5-trichlorethoxvcarbonat En omrørt opløsning af faktor A 5-trichlorethoxycarbonat (500 mg) i acetonitril (15 ml) blev opvarmet til 30'°C, og bromtrimethylsilan (0,1 ml) blev tilsat. Efter 30 minutter 25 blev blandingen adskilt mellem ethylacetat og 2N saltsyre, derefter blev ethylacetatlaget tørret over natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet. Remanensen blev chromatogra-feret over en silicasøjle (Merck Art 9385; 150 ml) pakket i dichlormethan/ethylacetat (15:1) og elueret med det samme 30 opløsningsmiddel. Fraktioner blev kombineret, og opløsningsmidlet blev afdampet til dannelse af titelforbindelsen som et skum (350 mg) umax (CHBr3) 3450 (OH) , 1760 (carbonat) , 1708 (lakton), δ (CDC13) omfatter 0,93 (d; 3H), 0,95 (d; 3H), 1,00 DK 168524 B1 13 (d; 3H), 3,36 (m, 2H) , 3,48 (m; IH), 4,20 (m; IH), 4,75 og 4,89 (hver d; 2H) og 5,61 (brs, IH).
(iii) 23-Desoxv faktor A
En opløsning af 23-desoxy-23-epi-brom faktor A 5-trichlor-5 ethoxycarbonat (350 mg) i isopropylalkohol (20 ml) blev behandlet med iseddikesyre (1,5 ml) og derefter med zinkpudder (350 mg). Den omrørte opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer, lodes afkøle og blev derefter filtreret. Opløsningen blev fortyndet med ethylacetat, vasket 10 successivt med 2N saltsyre og mættet natriumhydrogencarbonat-opløsning, og den organiske opløsning blev tørret over natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet. Remanensen blev chromatograferet over en silicasøjle (Merck Art 9385/ 100 ml) pakket i dichlormethan/ethylacetat (15:1) og elueret med det 15 samme opløsningsmiddel. Fraktioner af hovedkomponenten blev kombineret, og opløsningsmidlet blev afdampet til dannelse af titelforbindelsen som et skum (180 mg). NMR- og m/z-værdier svarer til værdierne af produktet ifølge eksempel l.
EKSEMPEL 4 20 23-Desoxy-faktor A 1
23-Desoxv-23-epi-brom faktor A
En omrørt opløsning af faktor A (2,0 g) i acetonitril (25 ml) blev opvarmet til 30°C, og bromtrimethylsilan (0,52 ml) blev tilsat. Efter 30 minutter blev blandingen adskilt mellem 25 ethylacetat og 2N saltsyre. Den organiske fase blev fraskilt og vasket successivt med 2N saltsyre og mættet natriumhydrogencarbonat og derefter tørret over natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet. Remanensen blev chromatograferet over en silicasøjle (Merck Art 9385; 200 ml) pakket i 30 dichlormethan og elueret med dichlormethan/ethylacetat (15:1). Fraktioner af hovedkomponenten blev kombineret, og opløsningsmidlet blev afdampet til dannelse af titelforbindelsen som et skum (553 mg). De spektrale data svarer til data for produktet ifølge eksempel l(ii).
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en 23-desoxymakrolid-forbindelse med formlen (I) Η H o> -~c .. ®> I « o p te jå a’’Tv “W*'0 *I •X vX* *' s i OR* 1 hvor R1 betegner en methyl-, ethyl- eller isopropylgruppe, og OR2 betegner en hydroxy-, methoxy- eller acetyloxygruppe, DK 168524 B1 15 kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen (II) Hat es. JL s' I H f J CBS H S I I S II I OH L* CH, H OR hvor R1 har den ovenfor anførte betydning, R1 er et hydro-5 genatom, en methylgruppe eller en beskyttelsesgruppe, og Hal betegner chlor, brom eller iod, reduceres med zinkmetal i nærværelse af eddikesyre, efterfulgt, om ønsket, af acety-lering af en dannet forbindelse med formlen (I), hvor OR2 er en hydroxylgruppe, til dannelse af en forbindelse med formlen 10 (I) , hvor OR2 er en acetyloxygruppe, eller såfremt R1 er en beskyttelsesgruppe, om nødvendigt af afbeskyttelse til dannelse af en 5-hydroxyforbindelse med formlen (I).
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen (II) 15 er fremstillet ved, at den tilsvarende 23a-hydroxyforbindelse halogeneres. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at en bromforbindelse med formlen (II) er fremstillet ved, at den tilsvarende 23a-hydroxyfor-20 bindelse bromeres med triphenylphosphin og brom i dimethyl-formamid/ phosphortribromid i dimethylformamid; trimethylsi-lylbromid; eller lithiumbromid og trimethylsilylchlorid. DK 168524 B1 16
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen (II) er fremstillet ved, at den tilsvarende 5-ketoforbindelse reduceres.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen (II) er fremstillet ved, at den tilsvarende 5-ketoforbindelse reduceres med et alkalimetalborhydrid eller et lithiumal-koxyaluminiumhydrid.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at 5-ketoforbindelsen er fremstillet ved, at den tilsvarende 5-keto-23a-hydroxyforbindelse halogeneres.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8721373 | 1987-09-11 | ||
| GB878721373A GB8721373D0 (en) | 1987-09-11 | 1987-09-11 | Chemical process |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK504788D0 DK504788D0 (da) | 1988-09-09 |
| DK504788A DK504788A (da) | 1989-03-12 |
| DK168524B1 true DK168524B1 (da) | 1994-04-11 |
Family
ID=10623610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK504788A DK168524B1 (da) | 1987-09-11 | 1988-09-09 | Fremgangsmåde til fremstilling af 23-desoxy-makrolidforbindelser |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0307221B1 (da) |
| JP (1) | JPH01163182A (da) |
| KR (1) | KR890005116A (da) |
| AT (1) | ATE90101T1 (da) |
| AU (1) | AU621063B2 (da) |
| BR (1) | BR8804664A (da) |
| CA (1) | CA1333600C (da) |
| DD (1) | DD274421A5 (da) |
| DE (1) | DE3881458T2 (da) |
| DK (1) | DK168524B1 (da) |
| ES (1) | ES2040863T3 (da) |
| GB (1) | GB8721373D0 (da) |
| HU (2) | HU203353B (da) |
| IE (1) | IE62759B1 (da) |
| NZ (1) | NZ226118A (da) |
| PT (1) | PT88468B (da) |
| ZA (1) | ZA886739B (da) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4429209A (en) * | 1981-10-19 | 1984-01-31 | Duro Dyne Corporation | Resistance welding pin |
| AU596586B2 (en) * | 1985-04-30 | 1990-05-10 | American Cyanamid Company | Chemical derivatives of antibiotics S541 |
| DE3782481T2 (de) * | 1986-09-12 | 1993-05-19 | American Cyanamid Co | 23-deoxy-derivate von ll-f28249-verbindungen. |
| US4806527A (en) * | 1987-03-16 | 1989-02-21 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
-
1987
- 1987-09-11 GB GB878721373A patent/GB8721373D0/en active Pending
-
1988
- 1988-09-09 ES ES198888308345T patent/ES2040863T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-09 AU AU22089/88A patent/AU621063B2/en not_active Ceased
- 1988-09-09 EP EP88308345A patent/EP0307221B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-09 HU HU884659A patent/HU203353B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 NZ NZ226118A patent/NZ226118A/en unknown
- 1988-09-09 PT PT88468A patent/PT88468B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 CA CA000576930A patent/CA1333600C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-09 KR KR1019880011658A patent/KR890005116A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-09-09 BR BR8804664A patent/BR8804664A/pt active Search and Examination
- 1988-09-09 ZA ZA886739A patent/ZA886739B/xx unknown
- 1988-09-09 IE IE274588A patent/IE62759B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 HU HU903199A patent/HU207085B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 DD DD88319668A patent/DD274421A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 DK DK504788A patent/DK168524B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 JP JP63224828A patent/JPH01163182A/ja active Pending
- 1988-09-09 DE DE88308345T patent/DE3881458T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-09 AT AT88308345T patent/ATE90101T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT88468A (pt) | 1988-10-01 |
| BR8804664A (pt) | 1989-04-18 |
| HU207085B (en) | 1993-03-01 |
| HU203353B (en) | 1991-07-29 |
| AU2208988A (en) | 1989-03-16 |
| DK504788A (da) | 1989-03-12 |
| KR890005116A (ko) | 1989-05-11 |
| JPH01163182A (ja) | 1989-06-27 |
| EP0307221A2 (en) | 1989-03-15 |
| ES2040863T3 (es) | 1993-11-01 |
| CA1333600C (en) | 1994-12-20 |
| EP0307221A3 (en) | 1989-10-25 |
| DE3881458D1 (de) | 1993-07-08 |
| DK504788D0 (da) | 1988-09-09 |
| ATE90101T1 (de) | 1993-06-15 |
| EP0307221B1 (en) | 1993-06-02 |
| DE3881458T2 (de) | 1993-10-14 |
| NZ226118A (en) | 1989-12-21 |
| GB8721373D0 (en) | 1987-10-21 |
| HUT48258A (en) | 1989-05-29 |
| HU903199D0 (en) | 1990-10-28 |
| AU621063B2 (en) | 1992-03-05 |
| DD274421A5 (de) | 1989-12-20 |
| IE62759B1 (en) | 1995-02-22 |
| PT88468B (pt) | 1992-11-30 |
| ZA886739B (en) | 1989-08-30 |
| IE882745L (en) | 1989-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Nicolaou et al. | Synthesis of zaragozic acid A/squalestatin S1 | |
| US6046313A (en) | Process for making morphine-6-glucuronide or substituted morphine-6-glucuronide | |
| CA2057441C (en) | Synthetic conversion of bryostatin 2 into bryostatin 1 | |
| GB2288599A (en) | Conversion of ginkgolide C to ginkgolide B | |
| KR102307475B1 (ko) | Sglt 저해제의 합성에 유용한 중간체의 제조 | |
| DK168524B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 23-desoxy-makrolidforbindelser | |
| GB1580402A (en) | Processes for the manufacture of steroid carboxylic acids and the esters thereof | |
| US4436729A (en) | 23-Demycinosyltylosin compounds, pharmaceutical compositions and method of use | |
| NL8104985A (nl) | 17-oxazolinosteroieden, werkwijze voor de bereiding daarvan, en toepassing daarvan voor de bereiding van corticosteroieden. | |
| Ramesh et al. | Total synthesis of (+)-asperlin | |
| SU1277897A3 (ru) | Способ получени 1,1-диоксо-6-бром(или-6,6-дибром)пеницилланоилоксиметиловых эфиров 6-(2-азидо-2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты | |
| US4225524A (en) | Steroid derivatives and process for preparing the same | |
| GB2083039A (en) | Spectinomycin analogues and their preparation | |
| CA1267890A (en) | Process for preparing milbemycin derivatives and certain compounds employed therein | |
| CN108314689B (zh) | 4,11-二酰基岩白菜素衍生物合成方法 | |
| US4179452A (en) | 3α,6α-Dihydroxy-5β-cholestan-24-one derivatives and process for preparing the same | |
| Gurjar et al. | A synthesis of 1, 5-di-O-acetyl-3-azido-2, 3-dideoxy-D-ribofuranose | |
| US4921978A (en) | Process for the preparation of a macrolide compound | |
| US4603213A (en) | Total synthesis of 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid | |
| WO2004007418A1 (en) | A process for the preparation of 2-acetoxymethyl-4 halo-but-1-yl acetates | |
| JPH0558638B2 (da) | ||
| Michalik et al. | Syntheses of pyrazole iso-C-nucleosides | |
| EP0114331B1 (en) | A process for preparing oxanosine | |
| GB1579464A (en) | Processes for the preparation of lactonediol derivatives | |
| KR950001277B1 (ko) | 옥시벤젠 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |