PT88468B

PT88468B - Processo para a preparacao de um composto macrolido

Info

Publication number: PT88468B
Application number: PT88468A
Authority: PT
Inventors: Michael V J Ramsay; Oswy Z Pereira; Anthony H Shingler; Simon C Dolan; Stephen Freeman
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1987-09-11
Filing date: 1988-09-09
Publication date: 1992-11-30
Also published as: EP0307221A2; PT88468A; BR8804664A; IE882745L; AU2208988A; CA1333600C; HUT48258A; DE3881458T2; DK504788D0; DD274421A5; ES2040863T3; DE3881458D1; NZ226118A; HU203353B; ZA886739B; EP0307221A3; DK504788A; ATE90101T1; HU903199D0; KR890005116A

Description

A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparaçao de compostos macrólidos.

i

Os compostos de fórmula fm;

na qual R^ representa um grupo metilo, etilo ou isopropilo e 2

OR representa um grupo hidroxi, metoxi ou acetiloxi, sao descritas na Patente Britânica 2176182A. Estes compostos têm actividade anti-endoparasítica, anti-ectoparasítica, anti-fúngica, insecticida, nematicida e acaricida e sao úteis para combater parasitas em animais e seres humanos e pragas na agricultura, horticultura, silvicultura, saúde pública e em produtos armazenadas. Os compostos podem também ser utilizadas. Os compostos podem também ser utilizadas como intermediários para a preparaçao de outros compostos activos.

A presente invenção proporciona uma nova síntese multi-etapas útil dos compostos de fórmula (I).

Em particular, descrevemos a conversão de um composto 23-hidroxi num composto 23-halo com inversão de configuração, seguida por redução, para proporcionar os compostos 23-desoxi de fórmula (I). 0 processo total é de utilização cómoda e proporciona os compostos de fórmula (I) com bom rendimento.

Alem do mais, a reacçao pode, se desejado ser efectuada sem isolamento dos intermediários de fórmulas (II) ou (III).

Deste modo, num aspecto da presente invenção, proporciona-se um processo para a preparaçao de um composto de fórmula (I) que compreende a redução de um compo to de fórmula (II)

_P1 ' em que R e hidrogénio, representa seguida, se mula (I) em para formar como definido anteriormente, R e um atomo de um grupo metilo ou um grupo de protecção e Hal um átomo de halogénio, por exemplo bromo ou iodo desejado, por acetilaçao de um composto de fórque OR é um grupo acetiloxi ou por desprotecção um composto 5-hidroxi de fórmula (I).

A redução pode ser gente de redução que seja susceptível de de halogénio no composto de fórmula (II) efectuada com um asubstituir o átomo por um atomo de hi3

drogenio. Agentes redutores adequados incluem um metal de ziii co ou uma liga de zinco-cobre, na presença de uma base ou de uma fonte de protoes, por exemplo cloreto de amónio ou ácido acético glacial, A reacçao tem lugar num solvente tal como um alcanol (por exemplo metanol, álcool de isopropilo ou álcool t-butllico), um sulfóxido (por exemplo dimetilsulfóxido) ou um nitrilo (por exemplo acetonitrilo) a uma temperatura elevada, por exemplo de refluxo.

Exemplos de grupos de protecçao adequa3 dos para R sao descritos em Grupos Protectores em sintese Orgânica por Theodora W. Greene (Wiley-Interscience, Nova Iorque 1981) e Grupos Protectores em Química Orgânica por J.F.W.McOmie (Plenum Press Londres, 1973). Tais grupos podem ser introduzidos e removidos por métodos convencionais.

Deste modo, por exemplo, pode-se remover um grupo acilo, tal como um grupo acetilo, por hidrólise basica, por exemplo utilizando-se hidroxido de sódio ou de potássio em álcool aquoso tal como metanol ou por hidrólise ácida, por exemplo utilizando-se ácido sulfúrico concentrado em metanol. Podem-se remover os grupos acetal, tais como tetraidropiranilo, por exemplo, utilizando-se hidrólise ácida utilizando-se um ácido tal como ácido acético ou trifluoroacètico ou trifluoroacético ou um ácido mineral diluído). Os grupos de sililo podem ser removidos utilizando-se iões de flúor (p.e. a partir dq/um fluoreto de tetraalquilamónio tal como fluoreto de tetra-n-butilamónio, fluoreto de hidrogénio em acetonitrilo aquoso ou um ácido tal como ácido p-toluenosulfónico (p.e. em metanol). Os grupos arilmetilo podem ser removidos por tratamento com um ácido de Lewis (por exemplo trifluoreto de boro-eterato) na presença de um tiol (por exemplo etanotiol) num solvente adequado tal como diclorometano por exemplo Â temperatura ambiente.

Um grupo protector particularmente útil ,

para R e tricloroetoxicarbonilo que pode ser clivado sob as

condiçoes redutoras previamente descritas.

tuada utilizando-se

A reacçao de acetilaçao processos correntes.

pode ser efecDeste modo, por exemplo, a acetilaçao pode ser efectuada utilizando-se um agente de acetilaçao tal como ácido acético ou um seu derivado reactivo, tal como um haleto de acetilo (por exemplo cloreto de acetilo), um anidri do ou um éster activado, ou um derivado reactivo de um ácido carbónico CH^OCOOH ou de um ácido tricarbónico CH^OCSOH.

As acetilaçoes que empregam haletos e anidridos de acetilo podem, se desejado, ser efectuadas na presença de um agente de ligaçao ácido tal como uma amina terciária (por exemplo trietilamina, dimetilamina ou piridina), bases inorgânicas (por exemplo carbonato de cálcio ou bicarbonato de sódio) e oxiranos tais como oxidos de 1,2-alquileno inferior (por exemplo oxido de etileno ou oxido de propileno) que ligam o haleto de hidrogénio libertado na reacçao de acetilaçao.

A acetilaçao que emprega ácido acético é desejavelmente conduzida na presença de um agente de condensação, por exemplo uma carbodiimida tal como N,N’-diciclohexilcarbodiimida ou N-etil-N' Y -dimetilaminopropilcarbodiimida; um composto de carbonilo tal como carbonildiimidazole; ou um sal de isoxazólio tal como perclorato de N-etil-5-fenil isoxazólio.

Um éster activado pode ser formado conin situ utilizando-se por exemplo, 1-hidroxina presença de um agente de condensação, conanteriormente. Alternativamente, o éster actiprê-formado.

venientemente benzotriazole forme indicado vado pode ser

A reacçao de acetilaçao pode ser levada a cabo num meio de reacçao aquoso ou nao aquoso, convenientemente a uma temperatura entre -20° e +100°C, por exemplo entre -10° e +50°C.

Os intermediários de fórmula (II) são compostos novos e constituem um outro aspecto da presente in vençao. Particularmente, os intermediários úteis de fórmula (II) sao aqueles em que representa um grupo deisopropilo,

- - 3 ,

Hal e um atomo de bromo e R e como definido atras e mais especialmente um átomo de hidrogénio, ou um grupo de acetilo ou de cloroetoxicarbonilo.

Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados por tratamento de um composto de fórmula III

— 1 - ' 3 ]_ na qual R e como definido na formula (I) e R e como definido na fórmula (II)_/ com um agente adequado de halogena çao.

A reacçao pode ser efectuada com um agente de halogenaçao, servindo para substituir o grupo 23-OH por um atomo de halogenio com inversão de configuração, após o que se produz um composto de fórmula (II).

A brominaçao pode ser efectuada com um dos seguintes sistemas: uma triarilfosfina (por exemplo trifenilfosfina) e bromo em dimetilformamida; tribrometo de fósforo em dimetilformamida; brometos de trialquilsililo tal como brometo de trimetilsislilo; e brometo de lítio e cloreto de trimetilsililo.

A iodaçao pode ser convenientemente efectuada com iodeto de sódio e com um cloreto de trialquilsililo por exemplo cloreto de trimetilsililo.

Ã cloraçao pode ser efectuada utilizando-se por exemplo, um cloreto de trialquilsililo (por exemplo cloreto de trimetilsililo).

A reacçao é convenientemente realizada num solvente, por exemplo um nitrilo tal como acetonitrilo, um éster (por exemplo acetato de etilo) ou um hidrocarboneto halogenado (por exemplo cloreto de metileno) a uma temperatura entre 0° e 50°C, convenientemente entre 20 e 30°C..

Os compostos de formula (II) onde OR representa um grupo hidroxilo podem também ser preparados a partir de um composto de fórmula (IV)

na qual é conforme definido na fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogénio conforme definido previamente.

Assim, de acordo com um aspecto da presente invenção, proporcionamos um processo para a preparaçao de um composto de formula (II) onde CR é um grupo hidroxilo, o qual compreende a redução de um composto de fórmula (IV).

A redução pode ser efectuada com um agente de redução que seja susceptlvel de reduzir estereoselectivamente o grupo 5-ceto. Os agentes redutores adequados incluem boroidretos tais como boroidretos de metais alcalinos (por exemplo boroidreto de sódio) e hidretos de alcoxialumínio e litio tais como hidreto de tributoxialuminio e litio.

A reacçao que envolve um agente de rei duçao de boroidreto é efectuada na presença de um solvente tal como um alcanol, por exemplo álcool isopropílico ou álcool

j isobutílico, convenientemente a uma temperatura entre -30° e j +80°C por exemplo a 0°C. A reacçao que envolve um hidreto de ' alcoxialumínio e litio tem lugar na presença de um solvente j tal como um éter por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano conί venientemente a uma temperatura entre -78° e 0°C, por exemplo a -78°C.

Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados por tratamento de um composto de fórmula (V)

J_ na qual Π é conforme definida na fórmula (I)_/ com um agente de halogenaçao adequado de acordo com o método descrito anteriormente para a preparaçao de compostos de fórmula (II) a partir de compostos de fórmula (III).

Os compostos de fórmula (III) em que representa um atomo de hidrogénio ou um grupo metilo, podem j ser obtidos por utilização dos métodos de fermentação e isoj lamento descritos na PAtente Britânica N^e. 2166436A. Os compostos de fórmula (III), em que R^z representa um grupo acetilo

podem ser preparados a partir dos compostos 5-OH correspondentes por utilização dos processos de acetilação Standard descritas anteriormente.

Os compostos de fórmula (V) e a sua preparaçao sao descritos na PE-A 0238258 e na PB-A 2187742.

* 2 <* * mula (I) onde R é um grupo isopropilo e R é um átomo de

Um modelo de realizaçao particular do presente processo envolve a preparaçao de um composto de fórmula (I) oni hidrogénio.

A invenção ê ilustrada mas nao está limitada, pelos seguintes Exemplos onde as temperaturas sao em °C e L representa o litro,.

i composto de fórmula (V) onde R é um grupo isopropilo referido a seguir como factor I e a sua preparação são descritas na PB-A 2187742.

intermediário de fórmula (III) em 'opilo e 0] seguir designado por FActor A.

Preparaçao 1 , 2 que R e um grupo isopropilo e OR e um grupo hidroxilo, e a

5-Acetato de Factor A factor A (3,0 g) em piridina (20 ml) a -5° foi tratado com anidrido acético (8 ml) e a solução resultante foi deixada a 3° durante 20 horas. Adicionou-se benzeno (100 ml) e a solução foi concentrada in vacuo. 0 óleo residual foi cromatografado sobre sílica utilizando-se diclorometano tacetona (40:1) como eluente para proporcionar o 5-acetato de Factor A (2,06 g), contendo 10% de 5,23-diacetato de Factor A. Os compostos foram separados por clap preparativa de fase inversa para proporcionar o composto do título

! (79% de recolha), λ (EtOH) 244,5 nm (eJ 462), (CDCl_q)

I max i o l inclui 2.14 (s, 3H), m/z inclui 654 e 576.

I

I ' EXEMPLO 1 i

[ Factor A de 23-desoxi [ (i) Factor I de 23-desoxi-23~epi-bromo j (a) Uma suspensão agitada de Factor I (500 mg) em acetonitrij lo (10 ml) foi aquecida até 30° e adicionou-se bromotrimetilsilano (0,13 ml). Após 30 minutos, a mistura foi dividida entre acetato de etilo e acido clorídrico 2N. A fase orgânica foi separada e lavada sucessivamente com ácido clorídrico 2N e com uma siuçao saturada de bicarbonato de sódio e foi então seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de sílica (Merck Art 9385; 150 ml), prepazrada em hexano (60-80°)/acetato de etilo (4:1) e eluída com o mesmo solvente. As fracções apropriadas do componente principal foram combinadas e o solvente foi evaporado para proporcionar o composto em título sob a forma de uma espuma (320 mg) _/q{_/?2 + 4.3° (c 0,46; CHC1„);

λ ^u 240 nm (f 26.000); ,> (CHBr) 3500 (0H), 1710 (ester),

Π13Χ Π13.Χ

1678 (cetona), 997 (C-0); S (CDCl , inclui 0,95 (d, 3H),

0,97 (d, 3H), 1,00 (d, 3H), 3.58 (m,lH), 4.19 (t;d; 1H) , 3.83 (s, 1H) e 6.58 (m;1H).

b) Adicionou-se gota a gota bromo (0,15 ml) a uma solução agitada de trifenilfosfina (0,74 g) em dimetilformamida (2,6 ml) sob azoto. A suspensão foi deixada arrefecer até a temepratura ambiente e foi diluída com eter. 0 solvente foi extraido por decantaçao e o sólido foi lavado com éter. 0 sólido seco foi dissolvido em acetonitrilc (20 ml), arrefeceu-se um aliquota (5 ml) num banho de gelo e adicionou-se sob azoto uma solução de Factor A de de 5-ceto (100 mg) em acetonitrilo (2 ml). Após 1 hora, a solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e a reacçao foi deixada em repouso durante

I

horas. A mistura foi dividida entre acetato de etilo e ácido clorídrico 2N e a fase orgânica foi separada. A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico 2N e depois com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, a seguir foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi cromatogrfafado sobre uma coluna de sílica (Merck Art 9385; 75 ml) preparada em hexano (60-80°/acetato de etilo e eluída com o mesmo solvente. As fracçõpes apropriadas do principal componente foram combinadas e o solvente foi evaporado para deixar o composto em título sob a forma de uma espuma (20 mg).

(ii) Factor A de 23-desoxi-23-epi-bromo (a) Uma solução agitada de Factor I de 23-desoxi-23-epi-bromo (50 mg) em isopropanol seco (2 ml) foi arrefecida até 0° sob azoto e adicionou-se boroidreto de sódio (3 mg). Após 3o minutos, a mistura foi diluída com êter e adicionou-se gota a gota acido clorídrico 2N. A fase orgânica foi separada e foi lavada com ácido clorídrico 2N, foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de sílica (Merck Art 9385; 50 ml), preparada em hexano (60-80°) acetato de etilo (2:1) e eluída com o mesmo solvente. As fracções apropriadas do componente principal foram combinadas e o solvente foi evaporado para deixar o composto em titulo sob a forma de uma espuma (26 mg)./_o(_/p + 71° (c 0,29; CHC1„); λ ^Et0H 244,4 nm (S 27.840); v (CHBr„ 3 max max 3

3550, 3470 (0H), 1706 (éster), 993 (C-Q); $ (CDCl ) os valores incluem 0,93 (d,3H), 0,95 (d,3H), 1,00 (d,3H), 3.28 (m,lH), 3,90 (s,lH), 3,95 (s,lH), 4,19 (t;d;lH), 4.29 (t,lH), 5.42(s, 1H).

b) Factor A de 23-desoxi-23-epi-bromo

Uma solução agitada de Factor I de 23-desoxi-23-epi-bromo (50 mg) em tetraidrofurano seco (5 ml) sob azoto foi arrefecida até ca - 70° . Adicionou-se tri-t12

-butoxialumino de lítio (110 mg) e após 1 h adicionou-se mais uma porção de tri-t-butoxialuminohidreto de lítio (95 mg). Após mais 1,5 h a mistura de reacçao foi diluída com acetato de etilo e então adicionou-se lentamente ácido clorídrico 2N. A fase orgânica foi separada e foi lavada sucessivamente com acido cloridrico 2N e uma solução saturada de bicarbonato de sódio e depois foi seca sobre sulfato de sódio. 0 solvente foi evaporado para deixar o composto em título sob a forma de uma espuma (53 mg).

£iii) Factor A de 23-desoxi

Tratou-se uma solução de Factor A de 23-desoxi-23-epi-bromo (350 mg) em álcool isopropílico (15 ml) com ácido acético glacial (1,5 ml) e depois com ácido, leia-se com po, de zinco (350 mg). A mistura agitada foi aquecida sob refluxo durante 6 horas, foi deixada arrefecer e depois foi filtrada. Á solução foi diluída com acetato de etilo, foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico 2N e com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, a solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de sílica (Merck Art 9385; 100 ml) preparada de hexano (60-80°)/acetato de etilo (3:1) e eluída com o mesmo solvente. As fracções apropriadas do componente principal foram combinadas e o solvente foi evaporado para produzir uma espuma (205 mg). Este material foi recromatografado sobre uma coluna de sílica (Merck Art 9385; 150 ml) preparada em diclorometano/êter (9:1) e eluída com o mesmo solvente. As fracções apropriadas do componente principal foram combinadas e o solvente foi evaporado para produzir o composto em título sob a forma de uma espuma 3,27 (m,lH), 3.42 (d9,lH), 3,54 (m,lH), e 4.29 (t6,lH), m/z inclui 596, 578, 560, 468, 450, 356, 314, 299, 249, 248, 221 e 151.

Exemplo 2

5-Acetato de Factor A de 23-desoxi

Adicionou-se clorotrimetilsilano (580 mg) a uma solução agitada de iodeto de sódio (570 mg) em acetonitrilo (10 ml), sob azoto. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos, depois foi adicionada a uma solução agitada de 5-acetato de FActor A (1,0 mg) em acetonitrilo (10 ml) e foi aquecida sob refluxo. A mistuj ra foi tratada com ácido acético glacial (1,0 ml) foi arre! fecida até â temperatura ambiente e adicionou-se pó de zinco (1,0 g). Apos um refluxo de 2 horas, a suspensão agitada foi deixada arrefecer e foi então filtrada. 0 filtrado foi diluído com acetato de etilo, foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e o solvente foi evaporado para i

j produzir o composto em título sob a forma de uma espuma (1,0 i — —9 9 λ l g) > L «L/r» ⁺ (^c> θ’43 clorofórmio), V (etanol)

L* ΙΪ1 cl X

I 245.5 nm (í 29650), > _max (CHBr ), 3420-3340 (0H), 1732 (acetato), 1710 cm 1 (carbonilo), 5 (CDCl^ incluem 0,68 (d,5H$,3H), 2.16 (s,3H), 3.32 (m,lH).

Exemplo 3

Factor A de 23-desoxi (i) 5-Tricloroetoxicarbonato de Factor A

A uma solução agitada de Factor A (10 g), em diclorometano (100 ml) arrefecido até 5°C adicionou-se piridina (5 ml) e uma solução de tricloroetilcloroformato (2,7 ml) em diclorometano (10 ml) gota a gota. Após 45 minutos, a mistura foi lavada com ácido clorídrico 2N e a seguir com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e de cloreto de sódio e o solvente foi evaporado para proporcionar o composto em título sob a forma de uma espuma (12,05 g)y _max(CHBr₃) 3500 (0H), 1755 (carbonato), 1710 (éster), 1242 (C-0) (CDC1₃), incluem 0,80 (d,3H), 0,96 (d,3H), 1.06 (d,3H), 3.35 (m,lH), 4.13 (d,lH), 4.75 e 4.90 cada d; 2H) e (brs,lH).

(ii) 5-Tricloroetoxicarbonato de -epi-bromo

Factor A de 23-desoxi-23Uma solução agitada de 5-tricloroetoxicarbonato de Factor A (500 mg) em acetonirtrilo (15 ml) foi aquecida até 30°C e adicionou-se bromotrimetilsilano (0,1 ml). Após 30 minutos, a mistura foi dividida entre acetato de etilo e ácido clorídrico 2N, depois a camada de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de sodio e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de sílica (Merck Art 9385; 150 ml) preparada em diclorometano/acetato de etilo (15:1) e foi eluída com o mesmo solvente. As fracçoes apropriadas foram combinadas e o solvente foi evaporado para proporcionar o composto em titulo sob a forma de uma espuma (350 mg) V (CHBr„) 3450 (0H), 1760 (carbonato), 1708

Π13.Χ O (lactona); á (CDCl^) incluem 0.93 (d,3H), 0.95 (d,3H), 1.00 (d, 3H), 3.36 (m,2H), 3.48 (m,lH), 4.20 (m,lH), 4.75 e 4.89 (cada d; 2H) e 5.61 (brs, 1H).

(iii) Factor de 23-desoxi

Uma solução de 5-tricloroetoxicarbonato de Factor A de 23-desoxi-23-epi-brorno (350 mg) em álcool isopropílico (20 ml) foi tratada com ácido acético glacial (15 ml) e depois com pó de zinco (350 mg). A mistura agitada foi aquecida sob refluxo durante 6 horas, foi deixada arrefecer e foi depois filtrada. A solução foi diluída com acetato de etilo, foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico 2N e com uma solução saturada de bicarbonato de sodio, a solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de sílica (Merck Art 9385; 100 ml) preparada em diclorometano/ /acetato de etilo (15:1) e eluída com o mesmo solvente. As fracçoes apropriadas do componente principal foram combinadas e o solvente foi evaporado para proporcionar o composto em título sob a forma de uma espuma (180 mg). Os valores de RMN e m/z corresponderam aos do produto do Exemplo 1.

Exemplo 4

23-Desoxi-Factor A (i) Factor A de 23-desoxi-23-epi-bromo

Uma solução agitada de FActor A (2,0 g) em acetonitrilo (25 ml) foi aquecida até 30°C e adicionou-se bromotrimetilsilano (0,52 ml). Após 30 miniutos, a mistura foi dividida entre acetato de etilo e ácido clorídrico 2N. A fase orgânica foi separada e lavada sucessivamente cora ácido clorídrico 2N e com bicarbonato de sódio saturado, foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de silica (Merck Art 9385; 200 ml) preparada em diclorometano e eluída com diclorometano/acetato de etilo (15:1). As fracções apropriadas do componente principal foram combinadas e o solvente foi evaporado para proporcionar o composto em título sob a forma de uma espuma (553 mg). Os dados espectrais correspondem aos dados do produto do Exemplo 1 (ii).

(ii) Factor A de 23-desoxi

Uma solução de Factor A de 23-desoxi-23-epi-bromo (100 mg) em álcool isopropílico (10 ml) foi tratada com ácido acético glacial (1,0 ml) e depois com pó de zinco (100 mg). A mistura agitada foi aquecida sob refluxo durante 6 horas, foi deixada arrefecer e depois foi filtrada. A solução foi diluída com acetato de etilo, foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico 2N e com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, a solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de sílica (Merck ARt. 9385; 100 ml) preparada em diclorometano/acetato de etilo (15:1) e eluída com o mesmo solvente. AS fracções apropriadas do componente principal foram combinadas para proporcionarem o composto em título sob a forma de uma espuma (60 mg).Os valores de RMN e m/z corresponderam aos do produto do Exemplo 1.

Claims

Processo para a preparaçao de um composto de fórmula (I) na qual R representa um grupo metilo, etilo ou isopropilo e 2

OR representa um grupo hidroxi, metoxi ou acetoxi, caracterizado por compreender a redução de um composto de fórmula (II) por halogenaçao do composto 23 -hidroxi correspondente.

- 4^a Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o compopsto bromo de fórmula (II) ser preparado por brominaçao do composto 23 -hidroxi correspondente com trifenilfosfina e bromo em dimetilformamida; tribrometo fosforoso em dimetilformamida; brometo de trimetilsililo; ou brometo de litio e cloreto de trimetilsililo.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula II ser preparado por redução do composto 5-ceto correspondente.

- 6^â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracetrizado por 0 composto de fórmula (II) ser preparado por redução do composto 5-ceto correspondente com um boroidreto de metal alcalino ou com um hidreto de alcoxialumínio e litio.

74 Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto 5-ceto ser preparado por halogenaçao do composto 5-ceto 23 -hidoxi correspondente.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Gra-Bretanha em 11 de Setembro de 1987, sob 0 n^a. 8721373.

Lisboa, 7 de Setembro de 1988

- ' ' - ' ’.....- ’ ~ (Π)

1 3 na qual R^x é como definido atrás, R é um átomo de hidrogénio um grupo metilo ou um grupo de protecção e Hal representa um átomo de halogêneo, seguida, se desejdao, por acetilaçao de um composto de formula (I) em que OR e um grupo hidroxilo para formar um composto de formula (I) em que OR e um grupo acetiloxi ou por desprotecçao para formar um composto 5-hidroxi de fórmula (I).

- 2^â i Processo de acordo com a reivindicação ί 1, caracterizado por a redução ser efectuada com metal de zin; co ou com uma liga zinco-cobre, na presença de uma base ou de

I cloreto de amónio ou de ácido acético.

_ ₃ã _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula (II) ser preparado