DD274421A5 - Verfahren zur herstellung von macrolidverbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Macrolid-Verbindungen der Formel (I), worin R1 eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet und OR2 eine Hydroxyl-, Methoxy- oder Acetyloxygruppe darstellt, die durch Umsetzung eines 23-Hydroxyderivates in ein 23-Halogenderivat unter Inversion der Konfiguration mit anschliessender Reduktion hergestellt werden. Das erfindungsgemaesse neue Syntheseverfahren zeichnet sich durch einfache Handhabung und gute Ausbeute aus. Die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen weisen anti-endoparasitaere, anti-ectoparasitaere, fungizide, insektizide, nematizide und akarizide Wirkungen auf und werden zur Bekaempfung von Parasiten bei Mensch und Tier sowie von Schaedlingen in der Land- und Forstwirtschaft, im Gartenbau, im Gesundheitswesen und bei der Lebensmittellagerung verwendet. Formel (I)

Description

Anwandungsgebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Makrolid-Verbindungen. Diese Verbindungen weisen antiandoparasitäre, anti-ectoparasitäre, fungizide, insektizide, gegen Nematoden und Acariden gerichtete Wirksamkeit auf und sind zur Bekämpfung von Parasiten bei Menschen und Tieren und von Schädlingen in der Landwirtschaft, im Gartenbau, im Forstwesen, im Gesundheitswesen und bei der Lagerhaltung von Lebensmitteln geeignet. Diese Verbindungen können auch als Zwischenprodukte bei der Heistellung anderer, aktiver Verbindungen verwendet werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik Die Verbindungen der Formel (I)

CH

R'

worin R' eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet und OR² eine Hydroxyl-, Methoxy- oder Acetyloxyyruppe darstellt, werden in der GBPS 2.176.182A beschrieben.

Ziel der Erfindung

Durch diese Erfindung wird eine neuartige und bequeme Mehr-Stufen-Synthese von Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung gestellt. Insbesondere wird die Umsetzung eines 23-Hydroxyderivates in ein 23-Halogenderivat unter Inversion der Konfiguralion mit anschließender Reduktion beschrieben, wodurch die gewünschten 23-Desoxy-Derivate der Formel (I) erhalten werden. Das gesamte Verfahren ist einfach zu handhaben und stellt die Verbindungen der Formel (I) in guter Ausbeute zur Verfügung. Weiterhin kann die Umsetzung, wenn es erwünscht ist, ohne die Isolation der Zwischenprodukte der Formeln (II) oder (III) durchgeführt werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Syntheseverfahren, durch das die Makrolid-Derivate in guter Ausbeute erhalten werden, zu entwickeln.

In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird somit ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) zur Verfügung gestellt, das darin besteht, eine Verbindung der Formel (II)

Hai CS,

(II),

ca*

worin R¹ wie oben definiert ist, R³ ein Wasserstoffatom darstellt oder eine Methylgruppe oder eine Schutzgruppe und Hai ein Halogonatom, z. B. Chlor, Brom oder Iod bedeutet, zu reduzieren und gegebenenfalls anschließend eine Verbindung der Formel (I), in der OR' eine Hydroxylgruppe bedeutet, zu acetylieren, wodurch eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, in der OR² eine Acetyloxygruppe ist, oder durch Abspaltung der Schutzgruppe, so daß ein 5-Hydroxylderivat der Formel (I) hergestellt wird.

Die Reduktion kann mit einem Reduktionsmittel ausgeführt werden, das in der Lage ist, das Halogenatom in der Verbindung der Formel (II) durch ein Wasserstoffatom zu ersetzen. Geeignete Reduktionsmittel sind u.a. Zinkmetall oder eine Zink-Kupfer-Legierung in Gegenwart einer Base oder einer Protonenquelle, z. B. Ammoniumchlorid oder Eisessig Die Umsetzung findet in einem Lösungsmittel wie einem Alkanol (z. B. Methanol, Isopropanol oder t-Butanol), einem Sulfox'd (z. B. Dimethylsulfoxid) oder einem Nitril (z. B. Acetonitril) bei erhöhter Temperatur, z. B. Rückilußtemperatur, statt.

Beispiele für geeignete Schutzgruppen R³ sind bei Theodora W. Greene, ,.Protective Groups in Organic Synthesis", Wileylnterscience, New York 1981, und „Protective Groups in Organic Chemistry" von J.F.W. McOmie, Plenum Press, London, 1973 beschrieben. Solcherart Gruppen können durch übliche Verfahren eingeführt und abgespalten werden. So kann z. B. eine Acylgruppe wie eine Acetylgruppe durch basische Hydrolyse, z. B. unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxid in wäßrigem Alkohol, oder durch Verwendung von Kaliumcarbonat in einem Alkohol wie Methanol oder durch saure Hydrolyse, z. B. unter Verwendung konzentrierter Schwefelsäure in Methanol abgespalten werden. Acetalgruppon wie dio Tetrahydropyranylgruppe können z. B. durch saure Hydrolyse (unter Verwendung einer Säure wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure oder einer verdünnten Mineralsäure) abgespalten werden. Silylgruppen können durch die Verwendung von Fluoridionen (z. B. aus einem Tetraalkylammoniumfluorid wie Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid), Fluorwasserstoff in wasserhaltigem Acetonitril oder einer Säure wie p-Toluensu !fonsäure (ζ. 8. in Methanol) abgespalten werden. Arylmethylgruppen können durch Umsetzung mit einer Lewis-Säure (z. B. Bortrifluorid-Etherat) in Gegenwart eines Thiels (z. B. Ethanthiol) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormcthan z.B. bei Zimmertemperstur abgespalten werden. Eine besonders geeignete Schutzgruppe für R³ ist die Trichlorethoxycarbonylgruppe, die unter den reduzierenden Bedingungen, die vorher beschrieben worden sind, abgespalten werden kann

Die Acetylierung kann unter Verwendung von Standardmethoden ausgeführt werden.

So kann die Acetylierung z. B. unter Verwendung eines Acetylierungsmittels wie Essigsäure oder einem ihrer reaktiven Derivate, z. B. einem Acetylhalogenid (z. B. Acetylchlorid), einem Anhydrid oder einem aktivierten Ester oder einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure CH₃OCOOH oder einer Thiocarbonsäure CH₃OCSOH durchgeführt werden.

Die Acetyüerungen unter Verwendung von Acfitylhalogeniden und Anhydriden können gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie tinem tertiären Amin (z.B. Triethylamin. Dimethylanilin oder Pyridin), anorganischen Basen (z.B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und Oxiranen wie den niederen 1,2-Alkylenoxiden (z.B. Ethylenoxid oder Propylenoxid), die den während der Acetylierung freigesetzten Halogenwasserstoff binden können, ausgeführt werden. Dio Acetyüerungen mit Essigsäure werden am besten in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. einem Carbodiimid wie ' ',N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Ethyl-N'-Y-dimethylaminopropylcarbodiimid, einer Carbonylverbindung wie Ctrbonyldiimidazol, oder einem Isoxazoliumsalz wie N-Ethyl-5-phenylisoxazoliumperchlorat durchgeführt. Aktivierte Ester werden am besten in situ hergestellt, wobei z. B. 1 -Hydroxybenztriazol in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie es oben beschrieben worden ist, verwendet wird. Andererseils ist es auch möglich, den aktivierten Ester vorher herzustellen.

Die Acetylierung kann in wäßrigem oder nicht wäßrigem Raaktionsmedium durchgeführt sverden, am best«n bei einer Temperatur im Bereich von -20⁰C bis 100"C, z.B.zwischen -1O⁰C und +5O⁰C. Die Zwischenprodukte dir Formel (II) sind neue Verbindungen und stellen einen weiteren Gegenstand dieser Erfindung dar. Besonders geeigneie Zwischenprodukte der Formel (II) sind jene, in denen R' einf. Isopropylgruppo, Hai ein Bromatom bedeuten und R³ wie oben definiert ist, insbesondere ein Wasserstoffatorn, eino Acetyl- oder Tric'nlorethoxycarbonylgruppe darstellt. Die Verbindungen der Formel (II) können durch Umsetzung von Verbin Jungen der Formel (III)

,CH,

CHi

worin R' wie in dor Formel (I) definiert ist und fi' wie in der Formel (M) definiert ist, mit einem geeigneten Halogenierungsmittel hergestellt werden.

Die Umsetzung kann mit einem Halogenierungsmittel ausgeführt werden, das dazu dient, die OH-Gruppe in der Position 23 durch ein Halogenatoi-.i unter Inversion der Konfiguration zu ersetzen, wodurch eine Verbindung der Formel (II) hergestellt wird.

Die Bromierung kann unter Verwendung eines dor folgenden Systeme durchgeführt werden: einTriarylphosphat (z.B. Triphenylphosphin) und Brom in Dimethylformamid; Phosphortribromid in Dimethylformamid; Trialkylsilylbromide wie Trimethylsilylbromid; und Lithiumbromid und Trimethylsilylchlorid. lodierungc η können am besten mit Natriumiodid und einem Trialkylsilylchlorid, z. B. Trimethylsilylchlorid, durchgeführt werden. Chlorierungen können z. B. unter Verwendung eines Trialk/Isilylchlorids (z. B. Trimethylchlorsilan) ausgeführt werden. Die Umsetzung vird günstigerweise in einem Lösungsmittel, z.B. einem Nitril wie Acetonitril, einem Ester (z.B. Essigsäureethylester) oder einem halogenieren Kohlenwasserstoff (z.B. MMhylenchloridlbei einer Temperatur im Bereich von O⁰C bis 5O⁰C, am besten bei 2O⁰C bis 30⁰C, durchgeführt. Die Verbindungen der Formel (II), in denen OR² eine Hydroxylgruppe bedeutet, können auch aus Verbindungen der Formel (IV)

Hai

CH

CH,

• R'

(IV)₁

CH-

worin R¹ wie in der Formel (I) definiert ist und Hai ein Halogerjatom, wie es vorher bereits definiert wi rden ist, darstellt, hergestellt werden.

Somit wird in einer weiteren Ausfuhrungsvariante des erfind*'ngsgemäßen Verfahrer.s ein Verfahren zur Verfugung gestellt, nach der eine Vsrbindurig der Formel (II), in der OR² eine Hydroxylgruppe darstellt, dadurch hergestellt wird, daß ,ine Verbindung der Formel (IV) reduziert wird.

Dia Reduktion kann mit einem Reduktionsmittel ausgeführt werden, das in der Lage ist, eine 5-Ketogruppe stereoselektiv zu reduzieren. Geeignete Reduktionsmittel sind u. a. Borhydride wie die Alkalimetallborhydride (z. B. Natriumborhydrid) und die Lithiumalkoxyaluminiumhydridewie Lithiumtributoxyaluminiumhydrid.

Die Umsetzung unter Beteiligung eines als .Seduktionsmittel wirksamen Borhydrids wird in Gegenwart eines Lösungsmittels,

z. B. einem Alkanol wie Isopropsnol oder Isobutanol, günstigerwfcise bei einer Temperatur im Bereich \iii -30⁰C bis +8P⁰C, z. B.

bei O⁰C, durchgeführt. Die Umsetzung unter Verwendung von Lithiumalkoxyaluminiumhydrid wird in Gegenwart eines Lösungsmittels wia einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, am bester, bei einer Temperatur im Bereich von -78⁰C bis O⁰C, z.B. bei -78'C, durchgefürrt.

Die Verbindungen dor Formel (IV) können aus Verbindungen der Formel (V)

OH

(V)

worin Π¹ wie in der Formel (I) definiert ist, du.'ch Umsetzung mit einem geeigneun Halogerierungsmittel nach dem Verfahren, das woiter oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel (II) aus Verbindungen der Formel (III) beschrieben worden ist, ! vorgestellt werden.

Die ''erbindungen der Forme! (Ill,. in denen R² ein Wassersroffatom oder eine iviethylgruppe darstellt, können unter Anwendung der Fermentations- und Isolation- verfahren erhalten werden die in der GB-PS 2.I66.436A beschrieben worden sind. Die Verbindungen der Formel till), in denen R² eine Acutylgruppe bedeutet, können aus den entsprechenden OH-Derivaten hergestellt werden, wobei Standard-Methoden verwendet werden kennen, wio sie oben beschrieben worden sind.

Die Verbindungen der Formel (V) und ihre Herstellung werden in der EP-PS A 0238.358 und in der GB-PS 2.187.742 beschrieben.

Eine spezielle Ausführungsfcrm des erfindungsgemäßon Verfahrene beinhaltet die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ eine Isopropylgruppe und R² ein Halogenatom darstellen.

Adsftlluungsbeispiai?

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, jedoch nicht beschrankt. Οίο Tempai aturen werden in "C engegeben •jnd .,'" bedeutet Liter.

Die Verbindung der Formel (V), in der R¹ eine Isopropylrjruppe darstellt, wird hierin im folgenden als .,Faktor I" bezeichnet; ihre Herstellung wird in der PB-PS A 2187742 beschrieben

DAt Zwischenprodukt der Formel (III), in dem R' eine '.sopropylgruppe darstellt und OR² eine Hydroxylgruppe bedeutet, wird hierin im folgenden als „Faktor A" bezeichnet.

PrSpaiation 1: Faktor A-5-acetat ,

3,0g Faktor A in 20ml f/ridin werden bei -5°C mit 8ml Essigsäuroanhydrid versetzt und die so hergestellt Lösung 20 Stunden bei 3⁰C stehengelasson. £<inach werden 1 uOinl Benzen zubegeben und die Lösung im Vakuum konzentriert. Das zurückbleibende Ö! wird an Kiesslge! mit Dichlormethan;Aceton 40:1 als Elutionsmittel chromatographiert, vodurch 2,05g Faktor-A-5-acetaf, das 10% Faktor A-5,23-diacötat enthält, erhalten werden. Die Verbindungen werden durc!) pripnrative Umkehrphasen-HPLC getrennt.

So wird die Tiielverbindung mit 79% Ausbeute erhalten, A_m£„ifc~t0H) 244,5 nm (Ei 462), δ (CDCI₃) u.a. 2,14 (s. 3H), m/z enthält 654,

Beispiel 1: 23-Desoxy-Faktor Λ (i) 23-Desoxy-23-epi-brom-Fa' '

(a) Eine Suspension von BO !in 10 ml Acetonitril wurde auf 30⁰C erwärmt und 0,13 ml Bromtrimethylsilan zugegeben. Nach 30 Minuten wurde dieses Gemisch zwischen Essigsäureethylester und 2 N Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit 2N Salzsäure und gesättigter Natriumbicarbo latlösung gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmitte! abgedampft. Oer Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule (Merck Art 9385; 150 ml), die in Hexan (60-80"C):Essigsäureothylester4:1 hergestellt wurde und mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch eluiert wurde, gereinigt. Entsprechende Fraktionen der Hauptkomponente wurden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch die Titelverbindung in Form einos Schaumes erhalten wurde (320mg); [al" +4,3° (c 0,46, CHCI₃), λ*;?^Η 240lim (ε = 26000), v_m._x(CH8r₃) 3500 (OH), 1710(Ester), 1678 (Keton), 997 (C-O); δ (CDCI₃) u.a. 0,95 (d, 3H), 0,97 (d, 3H),. 1,00 (d, 3H), 3.58 (m, 1 H), 4,19 (t, d, 1 H), 3,83 (s, 1 H), 3,85 (s, 1 H), 6,58 (m, 1 H).

(b) 0,15ml Brom wurden unter Rühren zu einer Lösung von 0,74g Triphenylphosphin in 2,6ml Dimethylformamid unter Stickstoff zugegeben. Die Suspension wurde auf Zimr lertemperatur abkühlen gelassen und mit Etner verdünnt. Das Lösungsmittel wurde vom Feststoff abdekantiert und dieser mit Ether gewaschen. Der getrocknete Feststoff wurde in 20ml Acetonitril gelöst und ein Aliquot von 5rnl in einem Eisbad gekühlt Dazu wurde eine Lösung von 100mg 5-Keto-Faktor A in 2ml Acetonitril unter Stickstoff zugegeben. Nach einer Stunde wurde die Lösung auf Zimmertemperatur erwärmt und noch 20 Stunden stehen gelassen. Das Gemisch wurde dann zwischen Essigsäureethylester und 2 N Salzsäure verteilt und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 2 N Salzsäure, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösu.ig gewaschen und danach über Natriumsulfat g rccknet. Danach wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule (Merck Art 9385,75mi), die in Hexan (60-80°C):Essigsäureethylester hergestellt worden war und mit dem gleichen Lösungsmittel eluiert wurde, chromatographiert. E ntsprechende Fraktionen der Hauplkomponen ; wurden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch 20mg de r Titelverbindung als Schaum zurückblieben. (H) 23-Dosoxy-23-epi-brom-Fuktor A

(a) Eine Lösung von 50mg 23-Deroxy-23-epi-brom-Faktor I in 2 ml trockenem Isopropanol wurde unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt und 3 mg Natriumborhydrid zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch mit Ether verdünnt und 2 N Salzsäure tropfenweise zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 2 N Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule (Merck Art 9385, 50ml), die mit Hexan (60-80^cC):Essigäsureethylester 2:1 hergestellt und mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch eluiort wurde, chromatographiert. Entsprechende Fraktionen der Hauptkomponente wurden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch die Titelverbindung als Schaum erhalten wurde (26mg). (ei)" +71 (c 0,29, CHCI₃); >.£i?^H 244,4nm (ε - 27840); v_max (CHBr₃) 3550, 3470 (OH) 1706 (Ester), 993 (C-O); (CDCI₃) Werte u.a. C,93 (d, 3H), 0,35 (d, 3H), 1,00 (d, 3H), 3,28 (m, 1 H), 3,90 (s, 1 H), 3,95 (s, 1 H), 4,19 (t, d, 1 H), 4,29 (t, 1 H), 5,42 (s, 1 H)

b) 23-Dosoxy-23-upi-brom-Faktor A

Eine Lösung von 50mg 23-03soxy-23-epi-brom-Faktor I in 5ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre auf eiwa-70'C abgekühlt. Es wurden dann 110mg Lithium-tri-t-butoxy-aluminiumhydrid zugegeben und nach einer Stunde eine weitere Menge von 95mg Lithium-tr'-t-butoxy-aluminiumhydrid. Nach weiteren 1,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und dai.^ch 2 N Salzsäure langsam zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit 2N Salzsäure und gesä tigter Natriumbioarbonatiösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösung mittel wurde abgedampft, wodurch 53mg der Titelverbindung als Schaum zurückgeblieben

(Hi) 23-Desoxy-Faktor A

Eine Lösung von 350mg 23-Desoxy-23-c^lpi-b'om Faktor A in 15ml Isopropanol wurde mit 1,5ml Eisessig und danach mit 350mg Zinkstaub vorsetzt. Dieses Gemisch wurde unter Rühren 6 Stunden am Rückfluß gekocht, abkühlen lassen und filtriert. Die Lösung wurde mit Essigsäuraethylester verdünnt, nach 'sander mit 2 N Salzsäure und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde über Kiesslgelsäu'' (Merck Art 9385,100ml), die in Hexan (60-80°C):Essigsäureethylester 3:1 hergestellt und mit ?'.;m gleichen Lösiingsmittelge n'.>ch eluiert wurde, chromatographiert. Entsprechende Fraktionen der Hauptkomponente wurden vereinigt und das Lc ^ungsinittel abgedampft, .»^durch 205mg eines Schaumes erhalten wurden. Dieser Stoff wurde erneut an einer Kiesel jelsäule (More·. Art 9~35,150ml), dia in Dichlormethan:Ether 9:1 hergestellt und mit dem gleichen Lösungsmittelgemis, h eluiert wurde, chromatographiert. Entsprechende Fraktionen der Hauptkomponente wurden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch die Titel verbindung als Schaum (100 mg) erhalten wurde; δ (CDCI₃) u.a. 3,27 (m, 1 H), 3,42 ;d 9,1 H), 2,54 (m, 1 H) und 4,29 (t6,1 H); m/z enthält: 596, 578, 560,468,450, 356, 314, 299, 249, 248, 221 und 151.

Buisplol 2: 23-Desoxy-Fnktor A-5-acetat

580mg Trirncthylchlorsilan wurden unter .'^Jüh^ren zu tiner Lösung von 570my Natriumiodid in 10ml Acetonitril unter Stickstoff zugegeben Diese Lösung wurde 20Minu*--_;i: -ji Zirrim-!.-temperatur gerührt 'nd danach unter Rühren zu einer Löcung von 1,0g Faktor A-5-aceta\ in 10 ml Acetonitril gegeben ur.ri unter Rückfluß gekoch!. Das Gemisch wurde dann mit Eisessig ; ι ml) versatzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt L H 1.0g Zinkstaub hinzugefügt. Nach zwei Stunden Kochen am Rückfluß wurde die Suspension unter Rühren abgekühlt un J danach filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gswa^chen und das Lösungsmitte! abgedampft, wodurch 1,0g der Titelverbindung als Schaum erhalten wurden; (a)£² + 144^J(c 0,43 Chloroform), A_m„ (Ethanol) 245,5nm (e = 29650), v_mjx [LWZ^₃) 3420-3340 (OH), 1732 (Acetat), 1 ;i0cm ' (Cbrbonv!); 0(CDCI₃) unter oiideren 0,68 (d, 5Hz, 3H), 2,16 (s, 3H). 3,32 (in, 1 H).

Beispiel 3: 23-Desoxy-Falüor A

(i) Faktor A-5-trichlorathoxycarbonat

Zu einer Lösung von 10g Faktor A in 100 ml Dichlormethan, die ouf 5⁰C abgekühlt worden war, wurden untsr Rühren 5 ml Pyridin und eine Lösung von 2,7 nil Trichlorethyl-chlorformat in 10ml Dichlormethan tropfenweise zugegeben. Nach 45 Minuten wurde das Gemisch mit 2 N Salzsäure und danach mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und danach das Lösungsmittel abgedampft, wodurch 12,05 g der Titelverbindung als Schaum erhalten wurden, V_n,, (CHBr₃): 3500 (OH), 1755 (Carbonat), 1710 (Ester), 1242 (C-O); δ (CDCI₃) u.a. 0,80 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 3,35 (m, 1 H), 4,13 (d, 1 H), 4,75 und 4,90 (jeda d, 2H) und 5,6 (brs, 1 H).

(Ii) 23-Desoxy-23-epi-brom-Faktor A-5-trichlorolhoxycarbonat

500mg einer Lösung von Faktor A-5-trichlorethoxycarbonat in 15γμ Acetonitril wurden unter Rühren auf 3O⁰C erwärmt und 0,1 ml Trimethylbromsilan zugegeben. Nach 30 Minuten wurde da ; Gemisch zwischen Essigsäureethylester und 2N Salzsäure verteilt, danach die Essigsä'ureethylester-Schicht über Natriumsulfat getrocknet ur.d das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule (Merck Art 9385,150ml), die in DichlormethaniEssigsäureethylester 15:1 hergestellt worden war und mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch eluiert wurde, chromatographiert. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch die Titelverbindung in Form von 350mg eines Schaumes erhalten wurde:V_m„ (CHBr₃): 3450(OH), 1 760(Carbonat), 1 708(Lacton); δ(CDCI.,): u.a.0,93(d,3H),0,95(d 3H), 1,00(d,3H),3,36(m,2H), 3,48 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 4,75 und 4,89 (jeweils d, 2H) und 5,61 (brs, 1 H).

(!!!»22 Dcsoxy-FaktorA

Eine Lösung von 350 mg 23-Desoxy-23-epi-brom-Faktor A-5-trichlorethoxycarbonat in 20ml Isopropanol wurde mit 1,5ml Eisessig und danach mit 350mg Zinkstaub versetzt. Dieses Gemisch wurde unter Rühren 6 Stunden am Rückfluß gekocht, abkühlen gelassen und filtriert. Die Lösung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, nacheinander mit 2 N Salzsäure und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule (Merck Art 9385,100ml), die in DichlormethaniEssigsäureethylester 15:1 hergestellt worden war und mit dem gleichen Lösungsmittel eluiert wurde, chromatographiert. Entsprochende Fraktionen der Hauptkomponente wurden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch 180mg der Titel'erbindung als Schaum erhalten wurden; NMR und m/z-Werte entsprechen dtnen für das Produkt von Beispiel 1.

Beispiel 4: 23-Desoxy-Faktor A

(I) 23-Desoxy-23-epl-brom-Faktor A

Eine Lösung von 2,0g Faktor A in 25ml Acetonitril wird unter Rühren auf 3O⁰C erwärmt und 0,52ml Trimethylbromsilan hinzugegeben. Nach 30 Minuten wird das Gemisch zwischen Essigsäureethylester und 2 N Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit 2 N Salzsäure und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule (Merck Art 9385, 200ml), die mit Dichlormethan hergestellt worden war und mit DichlormethaniEssigsäureethylester 15:1 eluiert wurde, chromatographiert. Entsprt ^hende Fraktionen der Hauptkomponente wurden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch 553 mg der Titelveruindung in Form eines Schs-'mes erhalten wurden. Die Daten der Spektren entsprechen den Daten für das Produkt von Beispiel 1 (ii).

(ii) 23-Dosoxy-FaktorA

Eine Lösung von 100 mg '^3-Desoxy-23-epi-brom-Faktor A in 10 ml Isopropanol wurde mit 1,0 ml Eisessig und danach mit 100mg Zinkstaub versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren 6 Stunden lang am Rückfluß gekocht, abkühlen gelassen und filtriert. Diese Lösung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, nacheinander mit 2 N Salzsäure und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule (Merck Art 9385,100ml), die mit Dichlormethan:Essigsäureethylester 15:1 hergestellt worden war und mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch eluiert wurde, chromatographiert. Entsprechende Fraktionen der Hauptkomponente wurden vereinigt und ergaoen 60 mg der Titelverbindung in Form eines Schaumes. NMR- und m/z-Werte entsprechen denen, die für das Produkt von Beispiel 1 erhalten wurden.

Claims (7)

1. Patentansprüche:

   CH-

   worin R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe darstellt und OR² eine Hydroxyl-, Methoxy- oder Acetyloxygruppe bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (II)

   Hai
   CH ^GH'

   ft»

   (ID

   CH-

   worm R' wie oben definiert ist und R³ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine •Schutzgruppe darstellt und Hai ein Halogenatom bedeutet, reduziert wird und anschließend gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I), in der OR² eine Hydroxylgruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in der OR² eirle Acetyloxygruppe darstellt, acetyliert wird oder eine Schutzgruppe abgespalten wird, wodurch eine 5-Hydroxyl-Verbindung der Formel (I) hergestellt wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktion mit metallischem Zink oder einer Zink-Kupfer-Legierung in Gegenwart einer Base oder von Ammoniumchlorid oder von Essigsäure durchgeführt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel (II) durch Halogenierung der entsprechenden 23-a-Hydroxylverbindung hergestellt wird.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, daß ein Bromderivat der Formel (II) durch Brornierung der entsprechenden 23-a-Hydroxylverbindung mit Triphenylphosphin und Brom in Dimethylformamid, mit Trimethylbromsilan oder Lithiumbromid und Trimethylchlorsilan hergestellt wird.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß d'e Verbindung der Formel (II) durch Reduktion des entsprechenden 5-Keto-Derivates hergestellt wird.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel (II) durch Reduktion des entsprechenden 5-Keto-Derivates mit einem Alkalimetall-borhydrid oder einem Lithiumalkoxy-aluminiumhydrid hergestellt wird.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß die 5-Köto-Derivate durch Halogenierung der entsprechenden 5-Keto-23-a-hydroxy-derivate hergestellt werden.