NO158187B - Fremgangsmaate ved fremstilling av 4-hydroxy-3-(heterocyclocarbamoyl)-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxyder. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av 4-hydroxy-3-(heterocyclocarbamoyl)-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxyder. Download PDFInfo
- Publication number
- NO158187B NO158187B NO831152A NO831152A NO158187B NO 158187 B NO158187 B NO 158187B NO 831152 A NO831152 A NO 831152A NO 831152 A NO831152 A NO 831152A NO 158187 B NO158187 B NO 158187B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- reaction
- methyl
- benzothiazine
- ring
- mol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 23
- -1 5-methyl-3-isoxazolyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 12
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical group C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazol-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NO1 FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 claims description 4
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N azastene Chemical group C([C@H]1[C@@H]2CC[C@@]([C@]2(CC[C@@H]1[C@@]1(C)C2)C)(O)C)C=C1C(C)(C)C1=C2C=NO1 AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-amine Chemical compound NC=1C=CON=1 RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical group C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical group C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOTPBFGGSKSVHW-UHFFFAOYSA-N CC1=CN(CO1)NC(=O)C=1N(S(C2=C(C=1O)C=CC=C2)(=O)=O)C Chemical compound CC1=CN(CO1)NC(=O)C=1N(S(C2=C(C=1O)C=CC=C2)(=O)=O)C QOTPBFGGSKSVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte
for fremstilling av 4-hydroxy-3-(heterocyclocarbamoyl)-2H-1,2-benzothiazin-l,1-dioxyder.
Fra DE-PS 22 08351 er det kjent en fremgangsmåte for fremstilling av 4-hydroxy-3-(isoxazolocarbamoyl)-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxyder med den generelle formel:
hvor R, betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, og 1*2 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, og de til-svarende alkalimetall-, jordalkalimetall- og aminsalter. Forbindelsene som fremstilles etter denne kjente fremgangsmåte, ;har antirheumatiske egenskaper. ;Fremstilling av f.eks. en forbindelse av den angitte formel hvor R-^ og begge betegner en methylgruppe, skjer i fire adskilte reaksjonstrinn med et totalutbytte på bare 40 - ;45%: ;;Ved en annen fremgangsmåte, som er kjent fra US patentskrift nr. 4 041 042,skjer fremstillingen av de angjeldende forbindelser etter det følgende reaksjonsskjema i fem trinn, idet mellomproduktet fra hvert trinn isoleres før det anvendes i det neste trinn. ;Ulempene med den fra US patentskrift nr. 4 041 04 2 kjente fremgangsmåte er at: 1. den utføres i fem trinn med isolering av mellomproduktene, hvilket er arbeidskrevende, energikrevende og tidkrevende, ;2. totalutbyttet bare kommer opp i 27%, og ;3. mellomprodukt I, dvs. produktet av reaksjonen mellom 3-amino-5-methylisoxazol og kloracetylklorid virker sterkt irriterende på huden. ;Til grunn for oppfinnelsen lå den oppgave å utvikle en fremgangsmåte for fremstilling av 4-hydroxy-2-(heterocyclo-carbamoyl)-2H-1,2-benzothiazin-l,1-dioxyder som gir høyere utbytte samtidig som den er mindre arbeidskrevende, energikrevende og tidkrevende, som kan utføres i industriell måle-stokk, og som er tilfredsstillende ut fra et arbeidsplass-hygienisk synspunkt. ;I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes det således en fremgangsmåte ved fremstilling av 4-hydroxy-3-(heterocyclo-carbamoyl)-2H-1,2-benzothiazin-l,1-dioxyder med den generelle formel: ;hvor betegner en methylgruppe og R£ betegner en 5-methyl-3-isoxazolyl-, 2-pyridyl- eller 2-thiazolylgruppe, og deres alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter og aminsalter. ;Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at man (i en in situ-reaksjon A) omsetter 3-amino-5-methyl-isoxazol, 2-amino-pyridin eller 2-amino-thiazol med et halogenacetylhalogenid i kokende ethylacetat uten tilsetning av base, omsetter det dannede mellomprodukt uten isolering med Na-benzosyresulfimid og isolerer reaksjonsproduktet, og deretter (i en in situ-reaksjon B) omsetter reaksjonsproduktet fra in situ-reaksjon A i et polart aprotonisk oppløsningsmiddel og under eh beskyttelsesgass med 3-4 ekvivalenter kalium-tert. butylat, hvorved det oppnås en ringutvidelse av benzosyresulfimid-reaksjonsproduktet til benzothiazinringen hvor R^ er H, og utfører deretter, i det tilfelle hvor R_ er en 5-methyl-3-isoxazolylgruppe, reversert omleiring av den dannede oxadiazolring til en isoxazolring med 1-2 ekvivalenter saltsyre, og N-methylerer benzothiazinringen på i og for seg kjent måte.' ;Det er foretrukket å utføre den reverserte omleiring ved en temperatur fra -5°C til +25°C. ;Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen muliggjør en meget enkel og økonomisk fremstilling av forbindelsene med den angitte formel. Den består av to på hverandre følgende in-situ-reaks joner (i det følgende betegnet in-situ-reaksjoner A og B), i hvilke det finner sted henholdsvis to og tre reaksjonstrinn uten isolering av mellomproduktene. I trinn A er utbyttet ca. 94%, og i trinn B er utbyttet 82 - 86%. Dette tilsvarer et totalutbytte på 77 - 80%, mot 40 - 45% ved den fra DE-PS 22 08351 kjente fremgangsmåte og 27% ved den fra US patentskrift nr. 4 041 042 kjente fremgangsmåte. ;Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal i det neden-stående beskrives hva fremstillingen av 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxyd ("Isoxicam") angår: ;" In- situ- reaksjons A: ;Reaksjonstrinn 1: ;;Reaksjonstrinn 2: ;I et første reaksjonstrinn omsettes 3-amino-5-methyl-isoxazol med kloracetylklorid. Denne reaksjon ble utført i kloroform etter den fremgangsmåte som er kjent fra US patentskrift nr. 4 041 042, under tilsetning av pyridin for å ;binde det utviklede hydrogenklorid. Derved utfeltes pyridin-hydroklorid sammen med reaksjonsproduktet fra oppløsningen, ;og det måtte fjernes ved flere gangers vaskning og oppslemning i vann. ;Det viste seg nu overraskende at denne reaksjon kan utføres i kokende ethylacetat uten tilsetning av base, hvorved det dannede hydrogenklorid lar seg avdestillere sammen med litt ethylacetat og således lar seg fjerne fra reaksjonsblandingen. Egentlig skulle-man anta at utviklet hydrogenklorid ville bindes av uomsatt aminoisoxazol til et salt, og at aminoisoxazolen dermed ikke ville kunne reagere med syre-kloridet, hvilket ville resultere i et dårlig utbytte eller til nødvendigheten av å benytte aminoisoxazolen i overskudd. Som følge av den kjensgjerning at det ikke er nødvendig å tilsette noen base for å binde hydrogenkloridet, og dette lar seg avdestillere praktisk talt fullstendig, fåes en salt-fri reaksjonsblanding, hvilket i sin tur gjør det mulig, ;etter avdestillering av resten av ethylacetatet, å omsette produktet (2) videre med Na-benzosyresulfimid. Dermed er det blitt mulig å sløyfe isoleringen av det hudirriterende mellomprodukt (1). Fullstendig omsetning av dette mellomprodukt sikres ved at det benyttes et overskudd av Na-benzosyresulfimid. I (2) lar (1) seg ikke lenger påvise, slik at ingen hudirritasjon skal kunne oppstå ved opparbeidelsen av produktet (2) . ;Sluttproduktet av in-situ-reaksjonen A fåes ved ut-felling med vann i et utbytte på 90 - 95% og med en renhet på 98 - 99%. ;I henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen om-dannes så det tørrede reaksjonsprodukt fra in-situ-reaksjon A til 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-l,1-dioxyd i en in-situ-reaksjon B, hvor dimethylformamid anvendes som oppløsningsmiddel. ;" In- situ"- reaksjon B: ;Reaksjonstrinn 3 ;Reakgjonstrinfr 5" ;Ved fremgangsmåten ifølge DE-PS 22 08351 utføres omleiringen av benzoisothiazolringen til benzothiazinringen ved innvirkning av natriummethylat, og utbyttet er 60%. Det har nu vist seg at ringutvidelsen ved anvendelse av sterkere baser, hvilket i henhold til oppfinnelsen vil si baser med høyere basisitet enn natriummethylat, spesielt forgrenede alkalimetallalkoholater, såsom kalium-tert.-butylat, forløper nesten kvantitativt. På samme måte som ved anvendelse av natriummethylat skjer det samtidig med ringutvidelsen av isoxazolringen en omleiring av sidekjeden til en 1,2,4-oxadiazolring (3). Denne omleiring må reverseres for å få 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-1,1-dioxyd. I henhold til US patentskrift nr. 4 041. 042 oppnåes dette i det siste reaksjonstrinn ved oppvarmning med triethylamin i xylen, etter at benzothiazinets nitrogen er blitt methylert i det foregående trinn. Det har nu overraskende vist seg at denne reversering av omleiringen til (4) kan oppnåes direkte i reaksjonsoppløsningen inneholdende produktet (3) ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, når det tilsettes en bestemt mengde syre. Denne syre kan være en uor-ganisk eller en organisk syre. Fortrinnsvis benyttes hydrogenklorid, enten i oppløsning i et dipolart, aprotonisk oppløs-ningsmiddel, fortrinnsvis i dimethylformamid eller dimethylsulfoxyd, eller som konsentrert vandig saltsyre fortynnet ned det anvendte bipolare aprotoniske oppløsningsmiddel. Mengden av syre må avpasses slik at det i reaksjonsoppløsningen fortsatt blir tilbake ca. to ekvivalenter ikke-nøytralisert base. Ved anvendelse av f.eks. fire ekvivalenter tert.-butylat til- ;settes to ekvivalenter syre, mens det ved anvendelse av tre ekvivalenter tert.-butylat bare benyttes én ekvivalent syre. Reaksjonstemperaturen ved den raskt forløpende reverserte omleiring (3)—>(4) er mellom -5° og +25°C og er fortrinnsvis ca. +5°C. Det er hensiktsmessig å utføre reaksjonen i en beskyttende gassatmosfære, f.eks. under nitrogen, argon eller helium. ;N-methyleringen av (4) til forbindelse (5) med dimethylsulfat kan så foretas i den samme oppløsning etter tilsetning av en ekvivalent kaliumhydroxyd. Sluttproduktet utfelles ved surgjøring og tilsetning av vann. I halvteknisk måle- ;stokk lar denne in-situ-reaks jon (3) ■>■ (4) *(5) seg uten vanskelighet gjennomføre i løpet av en halv dag.
Eksempel 1
Fremstilling av 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolcarbamoyl)-2- methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxyd
In- situ- reaksjon A
I en 100 liters Pfaudler-beholder anbringes 27,75
liter eddiksyreethylester, og det innføres 1850 g (18,85 mol) 3- amino-5-methyl-isoxazol. Under moderat omrøring bringes blandingen til kokning, hvorved alt oppløses. Det avdestilleres ca. 2 liter eddiksyreethylester for å fjerne eventuelle spor av vann fra oppløsningsmidlet og beholderen. Deretter tilføres en blanding av 1,5 liter (18,85 mol) kloracetyl-
klorid i 4,5 liter eddiksyreethylester i løpet av ca. 1 time, hvorunder"blandingen holdes ved kokepunktet ved lett oppvarmning. Kokepunktet synker i løpet av denne tid fra et begynnelses-kokepunkt på 77°C til 7 2°C. Under tilsetningen avdestilleres ca. 11 liter eddiksyreethylester. Den ved reaksjonen utviklede saltsyre unnviker fra reaksjonsblandingen og oppløser seg i den kondenserte eddiksyreethylester. Etter tilsetningen kokes blandingen i ytterligere 1 time for å drive saltsyren fullstendig ut av reaksjonsblandingen. Under denne operasjon av-
destilleres ytterligere 12 liter eddiksyreethylester. Uten ytterligere oppvarmning tilsettes det så en oppløsning av
5451 g (22,6 mol) Na-benzosyresulfimid x 21^0 og 312 g (1,885 mol) kaliumjodid i 18,85 1 dimethylformamid i løpet
av ca. 5 minutter. Blandingen oppvarmes så til 90°C og om-røres i 1 time og 4 5 minutter ved denne temperatur. Etter innstilling av oppvarmningen blir det hurtig tilsatt 52 1 vann. Det fra den midlertidig klare oppløsning utkrystalliserende produkt fraskilles, vaskes med 20 1 vann i sentrifugen og tørres til konstant vekt ved 50°C. Utbytte: 5,7 kg = 94% av det teoretiske utbytte. Smeltepunkt 217,6°C. H20 n. KF:<0,1% HPLC : Innhold 98-99%. Produkt (1) ikke påvisbart (<0,1%).
In- situ- reaksjon B
B§^3Ssjonstririn_3i4_og_5_
I en 100 liters Pfaudler-beholder ble det under nitro-gena tmosfære anbragt 13,5 liter dimethylformamid, og det ble under lett omrøring tilført 4490 g (40 mol) kalium-tert.-butylat. Under god omrøring og kjøling med kaldt vann ble det så i løpet av 10 minutter og ved ca. 25°C tilført en under nitrogenatmosfære tilberedt oppløsning av 3213 g (10 mol) av reaksjonsproduktet fra in-situ-reaksjon A i 11,2 liter dimethylformaid. Blandingen ble opvarmet til 5 0°C med damp og omrørt i 15 minutter. Den ble så kjølt til 0°C, og en oppløsning av 729 g (20 mol) gassformig saltsyre i di-methylf ormamid ble tilført i løpet av ca. 15 minutter ved +5°C under kjøling med saltlake. Etter tilsetning av en oppløsning av 660 g (10 mol) 85%-ig kaliumhydroxyd i 1,32 liter vann ble det under grundig omrøring og i løpet av ca. 10 minutter til-ført 2522 g (20 mol) dimethylsulfat. Temperaturen steg derved til 30°C. Deretter ble blandingen omrørt i 30 minutter ved 30°C. For å eliminere overskudd av dimethylsulfat ble det tilsatt 1000 ml (ca. 13,3 mol) konsentrert ammoniakkoppløsning og blandingen omrørt i 30 minutter ved 30°C. Etter tilsetning av 50 liter vann ble en blanding av 3 liter (37,5 mol) konsentrert saltsyre i 20 liter vann tilført. Blandingen ble av-kjølt til 20°C. Produktet ble fraskilt og vasket med 15 liter vann. Det ble deretter tørret ved 60°C.
Utbytte: 2,78 kg (83% av det teoretiske) 4-hydroxy-3-(5-methyl-
3-isoxazolylcarbamoyl) r-2-methyl-2H-l, 2-benzothiazin-l,1-
dioxyd i urenset form. Renhet etter HPLC: 96%. Smeltepunkt 253°C (spaltes).
(Eksempel IA)
Variant II
16 g (0,05 mol) av det tørrede reaksjonsprodukt (2)
av in-situ-reaksjon A ble oppløst i 56,2 ml dimethylsulfoxyd og i løpet av 5 minutter dryppet ved romtemperatur, under nitrogenatmosfære og under omrøring, til en oppløsning av 18,5 g (0,165 mol) kalium-tert.-butylat i 67,2 ml dimethylsulfoxyd.Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved 55°C og deretter kjølt til 5°C, hvoretter det til blandingen ble dryppet, ved den samme temperatur, 8 ml (0,1 mol) konsentrert saltsyre som var fortynnet med 8 ml dimethylsulfoxyd. Den således erholdte reaksjonsblanding ble etter tilsetning av 6,8 g (0,085 mol) 50%-ig natronlut omsatt med 10 ml (0,1 mol) dimethyl-sulf at, deretter omrørt i 15 min. og etter avbrytning av reaksjonen med 100 ml fortynnet ammoniakkoppløsning innrørt i 500 ml fortynnet saltsyre. Det ble erholdt 10,7 g 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-oxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-1,1-dioxyd med renhet etter HPLC på 95%.
Eksempel 2
Fremstilling av 4-hydroxy-3-(2-pyridylcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-1,1-dioxyd.
In- situ- reaksjon A
Til en oppløsning av 28,2 g (0,3 mol) 2-amino-pyridin
i 750 ml eddiksyreethylester ble det ved koketemperatur og i løpet av 15 minutter dryppet 23,8 ml (0,3 mol) kloracetylklorid i 60 ml eddiksyreethylester, hvoretter reaksjonsblandingen ble tillatt å etterreagere i 15 minutter. Under tildryppingen og-etter reaksjonen ble det avdestillert totalt 700 ml eddiksyreethylester. Deretter ble det ved ca. 65°C tilsatt 144 g (0,6 mol) natrium-benzosyresulfimid x 21^0 og 5 g (0,03 mol) kaliumjodid oppløst i 434 ml dimethylformamid, og blandingen ble omrørt i 3,5 timer. Blandingen ble så hellet over i 3
liter isvann og nøytralisert med fortynnet ammoniakkoppløsning. Ved henstand utkrystalliserte 32,2 g av det ønskede produkt
(smeltepunkt 178°C), som ble isolert på samme måte som i eksempel 1.
In- situ- reaksjon B
Ved romtemperatur og under nitrogenatmosfære ble det til en omrørt oppløsning av 8,97 g (0,08 mol) kalium-tert.-butylat i 27 ml dimethylformamid tilsatt 6,34 g (0,02 mol) tørret reaksjonsprodukt av in-situ-reaksjon A oppløst i 19
ml dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 60 minutter ved 55°C og i 30 minutter ved 80°C, hvoretter den ble avkjølt og ved romtemperatur ble delvis nøytralisert med 6 ml (0,04 mol) halvkonsentrert saltsyre og omsatt i 15 minutter med 5 ml (0,05 mol) dimethylsulfat ved 25°C. Omsetningen ble fullført ved tilsetning av 40 ml (0,04 mol)
IN natronlut og omrøring i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble til slutt omrørt med 40 ml fortynnet ammoniakkoppløsning i 15 minutter, innrørt i 400 ml vann og surgjort med saltsyre. Det ble erholdt 2,5 g 4-hydroxy-3-(2-pyridylcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxyd. I rensningsøyemed ble produktet omkrystallisert fra methanol eller en blanding av
o diklormethan og methanol (7:3). Smeltepunkt 199,5 C.
Eksempel 3
Fremstilling av 4-hydroxy-3-(2-thiazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-l,1-dioxyd
In- situ- reaksjon A
Til en oppløsning av 50,1 g (0,5 mol) 2-amino-thiazol
i 7 50 ml eddiksyreethylester ble det ved koketemperatur til-dryppet 40 ml (0,5 mol) kloracetylklorid i 60 ml eddiksyreethylester,- hvoretter reaksjonsblandingen ble etteromrørt i 30 minutter under kokning med tilbakeløp. Under denne operasjon ble det avdestillert totalt 800 ml eddiksyreethylester. Det ble deretter tilsatt 240 g (1 mol) natrium-benzosyresulfimid x 2H20 og 8,3 g (0,05 mol) kaliumjodid oppløst i 4 34 ml dimethylformamid, og blandingen ble omrørt i 4 5 minutter ved 90°C. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 2 liter vann og nøytralisert med IN ammoniakkoppløsning. Det utfelte produkt ble isolert, vasket med først isopropanol og deretter petrolether og tørret. Det ble erholdt 116 g produkt. Smeltepunkt 247,3°C.
In- situ- reaksjon B
Ved romtemperatur ble det til en omrørt oppløsning av 4,48 g (0,04 mol) kalium-tert.-butylat i 13,5 ml dimethylformamid tilsatt, under nitrogenatmosfære, 3,23 g (0,01 mol) tørret reaksjonsprodukt fra in-situ-reaksjon A oppløst i 9,7 ml dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 55°C, hvoretter den ble avkjølt og ved romtemperatur ble delvis nøytralisert med 3 ml (0,02 mol) halvkonsentrert saltsyre og omsatt ved 25°C med 2 ml (0,02 mol) dimethylsulfat. Reaksjonsblandingen ble til slutt omsatt med 20 ml fortynnet ammoniakkoppløsning og innrørt i 100 ml fortynnet saltsyreoppløsning. Det ble erholdt 1,7 g 4-hydroxy-2-(2-thiazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxyd. Produktet ble renset ved omkrystallisering fra aceton. Smeltepunkt=236,8°C (spaltes).
Claims (2)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 4-hydroxy-3-(hetero-cyclocarbamoyl)-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxyder med den generelle formel:
hvor R1 betegner en methylgruppe og R2 betegner en 5-methyl-3-isoxazolyl-, 2-pyridyl- eller 2-thiazolylgruppe, og deres alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter og aminsalter,
karakterisert ved at man (i en in situ-reaks jon A) omsetter 3-amino-5-methyl-isoxazol, 2-amino-pyridin eller 2-amino-thiazol med et halogenacetylhalogenid i kokende ethylacetat uten tilsetning av base, omsetter det dannede mellomprodukt uten isolering med Na-benzosyresulfimid og isolerer reaksjonsproduktet, og deretter (i en in situ-reaksjon B) omsetter reaksjonsproduktet fra in situ-reaksjon A i et polart aprotonisk oppløsningsmiddel og under en beskyttelsesgass med 3-4 ekvivalenter kalium-tert. butylat, hvorved det oppnås en ringutvidelse av benzosyresulfimid-reaksjonsproduktet til benzothiazinringen hvor R, er H, og utfører deretter, i det tilfelle hvor R2 er en 5-methyl-3-isoxazolylgruppe, reversert omleiring av den dannede oxadiazolring til en isoxaz.olring med 1-2 ekvivalenter saltsyre, og N-methylerer benzothiazinringen på i og for seg kjent måte.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den reverserte omleiring utføres ved en temperatur på fra -5°C til +25°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823212485 DE3212485A1 (de) | 1982-04-03 | 1982-04-03 | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-3-(heterocyclocarbamoyl)-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxiden |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO831152L NO831152L (no) | 1983-10-04 |
| NO158187B true NO158187B (no) | 1988-04-18 |
| NO158187C NO158187C (no) | 1988-07-27 |
Family
ID=6160186
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO831152A NO158187C (no) | 1982-04-03 | 1983-03-29 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 4-hydroxy-3-(heterocyclocarbamoyl)-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxyder. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4477661A (no) |
| EP (1) | EP0091044B1 (no) |
| JP (1) | JPS58185582A (no) |
| KR (1) | KR900005111B1 (no) |
| AT (1) | ATE20468T1 (no) |
| AU (1) | AU556669B2 (no) |
| CA (1) | CA1194478A (no) |
| DD (1) | DD209626A5 (no) |
| DE (2) | DE3212485A1 (no) |
| DK (1) | DK154428C (no) |
| ES (1) | ES520931A0 (no) |
| FI (1) | FI75822C (no) |
| GR (1) | GR78523B (no) |
| HU (1) | HU197326B (no) |
| IE (1) | IE54938B1 (no) |
| IL (1) | IL68165A (no) |
| IT (1) | IT1163192B (no) |
| NO (1) | NO158187C (no) |
| NZ (1) | NZ203572A (no) |
| PH (1) | PH19322A (no) |
| SU (1) | SU1179929A3 (no) |
| YU (1) | YU67383A (no) |
| ZA (1) | ZA831903B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3311165A1 (de) * | 1983-03-26 | 1984-09-27 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Feinkristallines isoxicam |
| IT1194522B (it) * | 1983-12-16 | 1988-09-22 | Prodotti Antibiotici Spa | Metodo di sintesi di derivanti benzotiazinici |
| ES8604948A1 (es) * | 1984-12-28 | 1986-02-16 | Uriach Cia S A J | Procedimiento para la obtencion del 1,1-dioxido de 4-hidroxi-3-(5-metil-o-isoxazolocarbamil)-2-metil-2h-1,2-benzotiazina |
| KR960022489A (ko) * | 1994-12-30 | 1996-07-18 | 김준웅 | 방사성동위원소 표지화합물로서의 피록시캄 중간체[¹⁴c]의 제조방법 |
| RS49867B (sr) * | 1999-12-06 | 2008-08-07 | Ad. Zdravlje, | Postupak za sintezu 4-hidroksi-2h-1,2-benzotiazin-3-karboksamida |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3501466A (en) * | 1967-11-30 | 1970-03-17 | Mcneilab Inc | 3-carbamoyl and 3-alkoxycarbonyl benzothiazine-1,1-dioxides |
| US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| US3770733A (en) * | 1971-08-30 | 1973-11-06 | Pharmac Co Recordati Sa Chem C | Novel therapeutically active dihydrobenzothiazine-s-dioxides and processes for preparing them |
| US4074048A (en) * | 1976-05-10 | 1978-02-14 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides |
| US4294961A (en) * | 1980-04-07 | 1981-10-13 | Henkel Corporation | Benzothiazine 1,1-dioxides |
| JPS57140785A (en) * | 1981-02-24 | 1982-08-31 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Benzothiazine derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same |
-
1982
- 1982-04-03 DE DE19823212485 patent/DE3212485A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-03-15 NZ NZ203572A patent/NZ203572A/en unknown
- 1983-03-17 IL IL68165A patent/IL68165A/xx unknown
- 1983-03-18 ZA ZA831903A patent/ZA831903B/xx unknown
- 1983-03-21 YU YU00673/83A patent/YU67383A/xx unknown
- 1983-03-24 ES ES520931A patent/ES520931A0/es active Granted
- 1983-03-25 US US06/478,763 patent/US4477661A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-25 IE IE667/83A patent/IE54938B1/en unknown
- 1983-03-26 AT AT83103027T patent/ATE20468T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-26 DE DE8383103027T patent/DE3364149D1/de not_active Expired
- 1983-03-26 EP EP83103027A patent/EP0091044B1/de not_active Expired
- 1983-03-26 PH PH28724A patent/PH19322A/en unknown
- 1983-03-28 FI FI831050A patent/FI75822C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 NO NO831152A patent/NO158187C/no unknown
- 1983-03-30 DK DK149683A patent/DK154428C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-30 IT IT20361/83A patent/IT1163192B/it active
- 1983-03-30 DD DD83249353A patent/DD209626A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-31 AU AU13101/83A patent/AU556669B2/en not_active Ceased
- 1983-03-31 CA CA000425065A patent/CA1194478A/en not_active Expired
- 1983-03-31 HU HU831116A patent/HU197326B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-01 JP JP58057724A patent/JPS58185582A/ja active Pending
- 1983-04-01 GR GR70966A patent/GR78523B/el unknown
- 1983-04-01 SU SU833570562A patent/SU1179929A3/ru active
- 1983-04-04 KR KR1019830001387A patent/KR900005111B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6256480A (ja) | ６−メチル−３、４−ジヒドロ−１、２、３−オキサチアジン−４−オン−２、２−ジオキサイドの製造方法およびその精製方法 | |
| NO117180B (no) | ||
| NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
| NO153530B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte heterocykliske benzamider. | |
| NO158187B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 4-hydroxy-3-(heterocyclocarbamoyl)-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxyder. | |
| US4612377A (en) | Preparation of 2-chloro-5-methylpyridine | |
| NO762625L (no) | ||
| US4127575A (en) | Preparation of chloro substituted pyridines | |
| NO138338B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av tresponplater med kondensasjonsharpikser som bindemiddel | |
| NO800868L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 2,6-diaminonbularin-forbindelser | |
| US3577427A (en) | Bromination of 2,1,3,-benzothiadiazoles and benzofurazans | |
| NO165307B (no) | Rammekonstruksjon. | |
| CA2545119A1 (en) | A process for the manufacture of zonisamide | |
| NO761723L (no) | ||
| EP0010262B1 (en) | Process for preparing 3-amino-5-t-butylisoxazole | |
| US4435577A (en) | Process for the preparation of chlorinated derivatives of benzoxazolones | |
| JPH0358972A (ja) | 塩素化ニコチンアルデヒドの製造法 | |
| NO144795B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av n1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil | |
| NO901894L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte bifenylkarboksylsyrer og nye mellomprodukter. | |
| CA1055951A (en) | Process for preparing 1-ethyl-2-/2'-methoxy-5'-sulphonamidobenzoyl/-aminomethylpyrrolidine and its salts | |
| JPH06306062A (ja) | ３−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール誘導体及びその製造法 | |
| JP2648346B2 (ja) | ハロゲノイサト酸無水物の製法 | |
| NO831362L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av o-nitrobenzaldehyd. | |
| DK163660B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af benzylalkoholderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| KR860000591B1 (ko) | 피리딘 카복실산 유도체의 제조방법 |