HU197326B - Process for producing h-hydroxy-3-(heterocyclyl-carbamoyl)-2h-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide derivatives - Google Patents
Process for producing h-hydroxy-3-(heterocyclyl-carbamoyl)-2h-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU197326B HU197326B HU831116A HU111683A HU197326B HU 197326 B HU197326 B HU 197326B HU 831116 A HU831116 A HU 831116A HU 111683 A HU111683 A HU 111683A HU 197326 B HU197326 B HU 197326B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- reaction
- benzothiazine
- ring
- reacted
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 72
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 16
- -1 5-methyl-3-isoxazolyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical group C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- DZJXTUZOSVOTHO-UHFFFAOYSA-M C(C1=CC=CC=C1)(=O)[O-].[SH2]=N.[Na+] Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)[O-].[SH2]=N.[Na+] DZJXTUZOSVOTHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical group CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000005730 ring rearrangement reaction Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical group C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazol-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NO1 FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical group C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-amine Chemical class NC=1C=CON=1 RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBZHNJDOXGFXJH-UHFFFAOYSA-N [Na].[SH2]=N.OC(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Na].[SH2]=N.OC(=O)C1=CC=CC=C1 VBZHNJDOXGFXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHNLJDPNIAIWOQ-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{6},2-benzothiazine 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)NC=CC2=C1 GHNLJDPNIAIWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEFGWFXVHFZNQW-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n-(1,2-oxazol-3-yl)-1,1-dioxo-2h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical class N1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC=1C=CON=1 CEFGWFXVHFZNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a (Z) általános képletű 4-hidroxi-3-(heterociklil-karbamoil)-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid-szár- 5 mazékok előállítására - a képletben Rí metilcsoportot és
R2 5-metil-3-izoxazolil-, 2-piridil- vagy 2-tiazolil-c söpör tót jelent egy R2-NH2 általános képletű heterociklusos 10 vegyület - a képletben R2 a fenti jelentésű - és egy halogén-acetil-halogenid reagáltatása, az így kapott köztiterméknek benzoesav-szulfimid-nátriumsóval végzett reagáltatása, majd a benzoizotiazol-gyűrű nek benzo- 15 tiazin-gyűrűvé történő gyűrűtágitási reakciója, végül abban az esetben, ha R2 helyén izoxazolilcsoportot tartalmazó vegyületet kívánnak előállítani, úgy a gyűrűtágitási reakció során képződött oxadiazol-gyűrűnek izo- 20 xazolgyűrűvé történő visszarendezése útján oly módon, hogy az A) egyedényes reakciósorozatban az R2-NH2 általános képletű heterociklusos vegyületet forró etil-acetátban reagáltatják a halogén-acetil-kloriddal, majd a 25 keletkezett köztiterméket elkülönítés nélkül a benzoesav-szulfimid nátriumsójával reagáltatják és az igy kapott reakcióterméket elkülönítik, ezt kővetően a B) egyedényes reakciósorozatban az A) egyedényes reakció- 30 197326 sorozattal előállított terméket valamilyen dipoláris aprotonos oldószerben, védőgáz-atmoszféra alatt alkálifém-tercier butiláttal, majd ezt követően annyi savval reagáltatják, hogy a reakcióoldatban mintegy 2 ekvivalens mennyiségnek megfelelő bázis nem semlegesítve, szabadon maradjon, majd a kapott vegyület benzotiazin-gyűrűjét ismert módon N-netilezik.
2.Reakciólépés a-atj-c-w
ID oAo oAo SAch (2)
A 22 08 351 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismert egy eljárás az (Y) általános képletű 4-hidroxi-3-(izoxazolil-karbamoil)-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxidok és alkálifém-, alkáliföldfémvagy aminsóik előállítására. Az említett általános képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, mig R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel. Az ismert eljárással előállított vegyületeknek reumaellenes hatásuk van.
Ez az ismert eljárás négy reakciólépésből áll és a teljes eljárás mindössze 40-45%-os kitermeléssel valósítható meg. Az eljárást a csatolt rajzon levő I. Reakciósorozat szemlélteti, amennyiben az előállítani kivánt vegyület 4-hidroxi-3-(5-metil-3-izoxazolil-karbamoil)-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-1,1-dioxid, vagyis az (Y) általános képletben Rí és R2 egyaránt metilcsoportot képvisel.
Az (Y) általános képletű vegyületeket még egy másik eljárással is elő lehet állítani, ezt a 4 041 042 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. Ezen eljárás értelmében a szóban forgó vegyületeket a csatolt rajzon ^rázolt II. Reakciósorozatta} őt reakciólépésben állítják elő, minden egyes reakciólépés után a kapott köztiterméket ekülönitik és a következő lépésben igy használják fel.
A 4 041 042 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert eljárás hátránya, hogy
1. öt reakciólépésből áll és a köztitermékeket lépésenként izolálni kell, emiatt az eljárás munka-, energia- és időigényes;
2. a teljes eljárás kitermelése mindössze 27%;
3. Az (Γ) jelű köztitermék - vagyis a
3-amino-5-metil-izoxazol és a klór-acetil-klorid reagáltatásával kapott vegyület - erősen irritálja a bőrt.
A találmány célkitűzése ennélfogva olyan eljárás kifejlesztése volt, amely lehetővé teszi 4-hidroxi-3-(heterociklil-karbaraoil)-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid-származékok előállítását kisebb munkaerő-, energia- és időráfordítással, egyúttal magasabb kitermeléssel; további célkitűzés volt, hogy az eljárás nagyüzemi méretekben megvalósítható legyen és az a munkahelyi higiéniai követelményeket is messzemenően kielégítse.
A találmány tárgya tehát eljárás a (Z) általános képletű 4-hidroxi-3-(heterociklilkarbamoil)-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid-szarmazékok előállítására - ebben a képletben
Rl metilcsoportot és
R2 5-metil-3-izoxalil-, 2-piridilvagy 2-tiazolilcsoportot jelent, egy R2-NH2 általános képletű heterociklusos vegyület - a képletben R2 a fenti jelentésű - és egy halogén-acetil-halogenid reagalta' tésa, az igy kapott köztiterméknek benzoesav-szulfimid-nátriumsóval végzett reagáltatása, majd a benzizotiazol-gyűrűnek benzotiazin-gyűrűvé történő gyürütágitási reakciója, végül abban az esetben, ha R2 helyén izoxazolilcsoportot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, úgy a gyürütágitási reakció során képződött oxadiazol-gyűrünek izoxazolgyűrűvé történő visszarendezése útján, ahol az eljárást az jellemzi, hogy az A) egyedényes reakciósorozatban az R2-NH2 általános képletű heterociklusos vegyületet forró etil-acetátban reagáltatjuk a halogén-acetil-kloriddal, majd a keletkezett kőztiterméket elkülönítés nélkül a benzoesav-szulfimid nátriumsójával reagáltatjuk és az igy kapott reakcióterméket elkülönítjük, ezt követően a B) egyedényes reakciósorozatban az A) egyedényes reakciósorozattal előállított terméket valamilyen dipolaris aprotonos oldószerben, védőgáz-almoszféra alatt alkálifém-tercier b itiláttal, majd ezt kővetően annyi savval reagáltatjuk, hogy a reakcióoldatban mintegy 2 ekvivalens mennyiségnek megfelelő bázis nem semlegesítve, szabadon maradjon, majd a kapott vegyület benzotiazin-gyűrűjét ismert módon N-metilezzük.
A találmány szerinti eljárással a (Z) általános képletű vegyületeket igen egyszerű módon és nagyon gazdaságosan lehet előállítani. Az eljárás maga két egyedényes reakciósorozatból áll, ezek egymás után következnek. Jelölésük: A) és B) egyedényes reakciósorozat, az előbbiben két, az utóbbiban három reakciólépést valósítunk meg a közbenső termékek izolálása nélkül. Az A) egyedényes reakeiósorozatban a kitermelés 94%, míg a B) egyedényes reakciósorozatban 82-86% kitermelést lehet elérni. A teljes eljárás k termelése ily módon 77-80%, szemben a technika állásához tartozó 22 08 351 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban megadott 40-45%-os, illetve a 4 041 042 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint elérhető 27%-os k'termeléssel.
A következőkben a találmány szerinti eljárást az Isoxicam néven ismert 4-hidroxi-3-(5-metil-3-izoxazolil-karbamoil)-2-metil-2H-',2-benzotiazin-l,l-dioxid előállításával részletesen ismertetjük.
A) Egyedényes reakciósorozat
1. Reakciólépés és 2. Reakciólépés
Az 1. Reakciólépésben - miként azt a csatolt rajz is ábrázolja - 3-amino-5-metil-izoxazolt klór-acetil-kloriddal reagáltatunk. Ezt a reakciót a 4 041 042 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint kloroformban valósítják meg és a reakcióelegyhez piridint is adnak a keletkező hidrogén-klorid megkötése céljából· A reakciótermékkel együtt igy piridin-hidroklorid is kiválik az oldatból, amit többszöri mosással és vizben történő feliszapolás utján el kell távolítani.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a fenti reakciót forró etil-acetátban, bázis hozzátétele nélkül meg lehet valósítani, amikor is a keletkezett hidrogén-klorid kevés etil-acetéttal együtt kidesztillálható a rendszerből és így azt a reakcióelegyből el lehet távolítani. Alapjában véve azt lehetett volna feltételezni, hogy a keletkező hidrogén-kloridot a még nem reagált amino-izoxazol só formájában megköti és igy az aminovegyület nem lesz képes a savkloriddal reagálni. így rossz kitermelésre lehetett számítani, vagy pedig arra, hogy az amino-izoxazolt jelentős feleslegben kell alkalmazni. Az a tény, hogy a hidrogén-klorid megkötésére a reakcióelegyhez nem kell semmiféle bázist adni és a hidrogén-kloridot gyakorlatilag teljes mértékben ki lehet desztillálni és így sóktól mentes reakcióelegyet lehet kapni, lehetővé teszi az etil-acetát fennmaradt részének ledesztillálása után a benzoesav-szulfimid-nátriumsóval való további reakciót, ami a (2) képletű vegyületet eredményezi. Ily módon az (1) képletű köztitermék izolálását is el lehet kerülni; az említett kőztitermék a bőrt irritálja és károsítja. Teljes átalakulását úgy biztosítjuk, hogy a benzoesav-szulfimid-nátriumsót feleslegben alkalmazzuk. A (2) képletű vegyületben (1) képletű vegyület jelenlétét inár nem lehet kimutatni, és így a (2) képletű termék további feldolgozása során bőrkárosodás nem lép fel.
Az A) egyedényes reakciósorozat végtermékét ezután vízzel kicsapjuk és azt 90-95%-os kitermeléssel és 98-99%-os tisztaságban kinyerjük.
A találmány szerinti eljárás értelmében az A) egyedényes reakciósorozattal kapott terméket ezután szárítjuk, majd a száraz vegyületet a B) egyedényes reakciósorozattal dimetil-formamid oldószerben 4-hidroxi-3-(5-metil-3-izoxazolil-karbamoil)-2-metil-2H-l,2-benzotÍazin-l,l-dioxiddá alakítjuk át.
Bj Egyedényes reakciósorozat
3. Reakciólépés, 4. Reakciólépés és 5.
Reakciölépés
A 22 08 351 számú német szövetségi kóztársaságbeli szabadalmi leírásból ismert eljárás szerint a benzoizotiazol-gyűrűt nátrium-metiláttal végzett reakcióval bővítik benzotiazin-gyűrűvé és így 60%-os kitermelést érnek el. Azt találtuk, hogy ezt a gyűrütágulást eredményező reakciót csaknem kvantitatív kitermeléssel meg lehet valósítani, ha az eljárást egy erősebb bázis alkalmazásával folytatjuk le, ami alatt nátrium-metilátnál bázikusabb bázist értünk a jelen találmány szerint. Ilyenek különösen az elágazó szénláncü alkoholokból előállított alkálifém4
-alkoholotok, mint amilyen például a kálium-terc-butilát. Ezzel egyidejűleg azonban az oldalláncban levő izoxazol-gyűrű is átrendeződik 1,2,4-oxadiazol-gyürűvé [(3)], miként az a nátrium-metiláttal végzett reakció hatására is bekövetkezik. Ezt az utóbbi átrendeződést ennélfogva vissza kell fordítani, amennyiben 4-hidroxi-3-(5-metil-3-izoxazolil-karbamoil)-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxidot kívánunk előállítani. A 4 04 1 042 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert eljárás szerint ezt a visszaalakítást az utolsó reakciólépésben végzik, xilolos közegben trietil-aminnal történő melegítéssel, ezt megelőzően - vagyis az utolsó előtti lépésben - a vegyület benzotiazin-gyűrűjének nitrogénatomját metilezik. Meglepő módon azt találtuk, hogy az 1,2,4-oxadiazol-gyűrűnek ezen visszarendezését a találmány szerinti eljárás keretein belül közvetlenül is meg lehet valósítani. Úgy járunk el, hogy (3) képletű vegyületet tartalmazó reakcióoldathoz meghatározott mennyiségű savat adunk és így a (4) képletű vegyülethez jutunk. Ez a sav akár szervetlen, akár szerves sav lehet, de előnyösen hidrogén-kloridot használunk, mégpedig vagy egy dipoláros aprotonos oldószerben, így előnyösen dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban oldva, vagy pedig az alkalmazott dipoláros aprotonos oldószerrel hígított tömény vizes sósav formájában. A savat olyan mennyiségben kell alkalmazni, hogy a reakcióoldatban még körülbelül két ekvivalensnyi bázis szabadon maradjon, azaz két ekvivalens bázis még ne legyen semlegesítve. így például négy ekvivalens terc-butilát használata esetén két ekvíalens savat, mig három ekvivalens terc-butilát alkalmazása esetén csak egy ekvivalens savat adunk az oldathoz. A visszarendezési reakció [(3)—>(4)] gyorsan végbemegy, a reakcióhőmérsékletet -5 °C és +25 °C közötti értéken, előnyösen +5 °C-on kell tartani. A reakciót célszerűen valamilyen védőgáz-atmoezféra alatt valósítjuk meg, így például nitrogén-, argon- vagy héliumatmoszférában dolgozunk.
A (4) képletű vegyületet ezután ugyanabban a reakcióoldatban, egy ekvivalensnyi kálium-hidroxid hozzáadása után, dimetilszulfáttal N-metilezzük és így az (5) képletű vegyülethez jutunk. A végterméket savanyítással és viz hozzáadásával csapjuk ki. Félüzemi méretben a teljes B) egyedényes reakciósorozat [(3) —> (4)—>(5)3 különösebb nehézség nélkül, fél nap alatt megvalósítható.
1. példa
4-Hidroxi-3-(5-metil-3-izoxazolil-karbamoil)-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid előállítása /17 Egyedényes reakciósorozat
-3197326
1. és 2. Reakciólépés
100 literes Pfaudler-reaktorba bemérünk
27,75 liter etil-acetátot, majd ehhez
1850 g (18,85 mól) 3-amino-5-metil-izoxazolt adagolunk hozzá. Az elegyet mérsékelten erős keverés közben forrásig melegítjük, amikor is az izoxazolszármazék oldatba megy. Ezután az oldatból körülbelül 2 liter etil-acetátot ledesztillálunk, hogy az oldószerben és a reaktorban esetleg nyomokban még jelenlevő vizet eltávolitsuk. Ezután a reakcióelegyhez körülbelül egy óra leforgása alatt hozzáfolyatunk,
1.5 liter (18,85 mól) klór-acetil-kloridot
4.5 liter etil-acetátban oldva. Ezen művelet közben az elegyet nem túl erős melegítéssel forrásban tartjuk; az elegy forráspontja eközben a kezdeti 77 °C-ról 72 “C-ra csökken. Ezen hozzáadagolás alatt az elegyből körülbelül 11 liter etil-acetátot desztillálunk le. A reakció folyamán keletkező hidrogén-klorid eltávozik a rendszerből és feloldódik a kondenzált etil-acetátban. A reakcióelegyet a kiói—ucetil-klorid-oldat hozzáadagolása után niég egy órán át forraljuk, hogy a hidrogén-kloridot teljesen kiűzzük. Eközben további 12 liter etil-acetátot desztillálunk ki a reakcióelegyből. Ezután a fűtést abbahagyjuk és az elegyhez körülbelül 5 perc alatt hozzáfolyatunk egy oldatot, melyet
5451 g (22,6 mól) benzoesav-szulfimid-Na . .2 HíO-ból és
312 g (1,885 mól) kálium-jodidból
18,85 liter dimetil-formamiddal készítettünk.
A reakcióelegyet ezt követően 90 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten 105 percig keverjük. A melegítést abbahagyjuk, majd az elegyhez gyorsan liter vizet folyatunk hozzá. Átmenetileg tiszta oldatot kapunk, amiből azután kikristályosodik a termék. Ezt centrifugálással elkülönítjük, majd még a centrifugában liter vízzel mossuk, végül 50 °C hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk.
Kitermelés: 5,7 kg, ami az elméletinek 94%-a.
Olvadáspont: 217,6 °C. HzO n . KF <0,1%. Tisztaság (HPLC-módszerrel): 98-99%-os, (1) képletű terméket nem lehet kimutatni (< 0,1%).
B) Egyedényes reakciósorosat
3., 4. és 5. Reakciólépés
100 literes Pfaudler-reaktorba nitrogénatmoszféra alatt beadagolunk
13,5 liter dimetil-formamidot, majd lassú keverés közben
4490 g (40 mól) kálium-terc-butilátot adunk hozzá. Ezután erős keverés és hideg vízzel végzett hűtés közben, 10 perc leforgása alatt és körülbelül 25 °C hőmérsékleten hozzáfolyatunk egy oldatot, melyet
3213 g (10 mól) A) egyedényes reakciósorozattal kapott termékből nitrogénatmoBzféra alatt
11.2 liter diinetÍl-formamiddal készítettünk. Az elegyet ezután gőzzel 50 '’C-ra melegítjük és 15 percig keverjük, majd 0 “C-ra lehűtjük. Sólével végzett hűtés közben, körülbelül 15 perc alatt, +5 °C hőmérsékleten hozzáfolyatunk egy savoldatot, melyet előzőleg
759 g (20 mól) gázhalmazállapotú hidrogén-kloridnak
3.2 liter dimetil-formamidban történő oldásával készítettünk.
Ezután
660 g (10 mól) 85%-os kálium-hidroxidot adunk az elegyhez
1,32 liter vízben oldva, majd erős keverés közben mintegy 10 perc alatt hozzáfolyatunk
2522 g (20 mól) dimetil-szulfátot. A reakcíóelegy eközben 30 °C-ra felmelegszik. A dimetil-szulfát beadagolása után az elegyet 30 °C-on még 30 percig keverjük, majd a dimetil-szulfát feleslegének elbontása céljából
1000 ml (körülbelül 13,3 mól tömény vizes ammóniaoldatot folyatunk az elegyhez és azt további 30 percen át 30 °C-on keverjük. Ezután liter vizet és ezt követően liter vizzel felhígított liter (37,5 mól) tömény sósavat adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 20 °C-ra lehűtjük és a kivált terméket centrifugálással elkülönítjük, majd azt liter vizzel mossuk, végül 60 °C-on megszárítjuk.
Kitermelés: 2,78 kg nyers 4-hidroxi-3-(5-metil-3-izoxazolil-karbamoil)-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid, ami az elméleti kitermelés 83%-a.
Tisztaság (HPLC-módszer szerint): 96%-os. Olvadáspont: 253 °C (bomlás közben).
1/A Példa
Az A) egyedényes reakciósorozattal előállított (2) képletű száraz termékből 16 g-ot (0,05 mól) feloldunk 56,2 ml dimetil-szulfoxidban. Ezt az oldatot szobahőmérsékleten, keverés közben' és nitrogénatmoszféra alatt hozzácsepegtetjük 18,5 g (0,165 mól) kálium-terc-butilát 67,2 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához; a hozzácsepegtetést 5 perc alatt valósítjuk meg. Az elegyet ezután 55 °C hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 5 °C-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten 8 ml dimetil-szulfoxid-dal hígított 8 ml (0,1 mól) tömény sósavat csepegtetünk hozzá. Az így kapott reakció-elegyhez keverés közben előbb 6,8 g (0,085 mól) 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd 10 ml (0,1 mól) dimetil-szulfátot adagolunk hozzá. Ezután 15 percig tartó utánkeverést végzünk, majd a reakciót 100 ml híg ammóniaoldat hozzáadásával megszakítjuk, végül az elegyet 500 ml híg sósavoldatba belekeverjük.
Ily módon 10,7 4-hidroxi-3-(5-metil-3-izoxazolil-karbamoil)-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxidot kapunk, amely 95%-os tisztaságú (HPLC-módszerrel végzett meghatározás szerint).
2. Példa
4-Hidroxi-3-(2-piridil-karbamoil)-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-1, 1-dioxid előállítása
A) Egyedényes reakciósorozat
28,2 g (0,3 mól) 2-amino-piridint feloldunk 750 ml etil-acetátban, majd a kapott oldathoz a forrás hőmérsékleten 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 60 ml etil-acetátban oldott
23,8 ml (0,3 mól) klór-acetil-kloridot és a reagáltatást még 15 percig folytatjuk. A hozzácsepegtetés és az utánreagaltatás közben összesen 700 ml etil-acetátot desztillálunk le a rendszerből. Ez után a reakcióelegyhez körülbelül 65 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadagolunk 434 ml dimetil-formamidban oldott 144 g (0,6 mól) benzoesav-szulfimid-nátrium . 2 HíO-t és 5 g (0,03 mól) kálium—jodidot, majd 3,5 órán át utánakeverjük az elegyet. Ekkor az egész sarzsot 3 liter jeges vízre öntjük és híg ammóniaoldattal semlegesítjük. Álláskor 32,2 g termék kristályosodik ki, ezt az 1. Példában leírt módon kinyerjük.
Olvadáspont: 178 °C.
B) Egyedényes reakciósorozat
Az A) egyedényes reakciósorozattal előállított száraz termékből 6,34 g-ot (0,02 mól) feloldunk 19 ml dimetil-formamidban, majd a kapott oldatot nitrogénatmoszféra alatt, keverés közben hozzáadagoljuk 8,97 g (0,08 mól) kálium-terc-butilát 27 ml dimetilformamiddal készített oldatához. A hozzáadagolást szobahőmérsékleten végezzük. A reakcióelegyet 60 percig 55 °C-on, majd 30 percig 80 °C-on keverjük, ezt kővetően lehűtjük és szobahőmérsékleten 6 ml (0,04 mól) félig tömény sósavval részben semlegesítjük. Ez után 25 °C hőmérsékleten 5 ml (0,05 mól) dimetil-szulfátot adunk az elegyhez és 15 percig hagyjuk reagálni. A reakciót 40 ml (0,04 mól) 1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával és 15 percig tartó keveréssel teljessé tesszük. A reakcióelegyet végül 40 ml híg ammóniaoldattal 15 percig keverjük, majd keverés közben 400 ml vízbe öntjük és sósavval megsavanyitjuk. Ily módon 2,5 g 4-hidroxi-3-(2-piridil-karbamoil)-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxidot kapunk, arait tisztítás végett metanolból, vagy diklór-metán - metanol (7:3) elegyből átkristályositunk. A vegyület olvadáspontja: 199,5 °C.
3. Példa
4-Hidroxi-3-(2-tiazolil-karbamoil)-2-metil—2H—1,2- b enzotiazin-1,1-dioxid előállítása .4) Egyedényes reakciósorozat
50,1 g (0,5 mól) 2-amino-tiazolt feloldunk
750 ml etil-acetátban, majd az oldathoz keverés közben a forrás hőmérsékletén, 30 perc alatt hozzácsepegtetünk ml (0,5 mól) klór-acetil-kloridot ml etil-acetátban oldva. A reakcióelegyet ez után még 30 percig visszafolyatás közben forraljuk és utánakeverjük. Eközben öszszesen
800 ml etil-acetátot desztillálunk ki a rendszerből. Ezt követően az elegyhez hozzáadagolunk
240 g (1 mól) benzoesav-szulfimid-nátrium . 2 HíO-t és
8,3 g (0,05 mól) kálium-jodidot
434 ml dimetil-formamidban oldva, majd a reakcióelegyet 90 °C hőmérsékleten 45 percig keverjük. Ez vitán a reakcióelegyet liter vízzel hígítjuk és 1 n ammóniaoldattal semlegesítjük.
-511
A kivált terméket elkülönítjük, előbb izopropanollal, majd petroléterrel mossuk és szárítjuk. Ily módon 116 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 247,3 °C.
B) Egyedényes reakciósorozat
4,48 g (0,04 mól) kálium-terc-butilát
13,5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához nitrogén-atmoszféra alatt, keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadagolunk
3,23 g (0.01 mól) A) egyedényes reakciósorozattal előállított száraz terméket, amit
9,7 ml dimetil-formamidban oldottunk fel. A reakcióelegyet 30 percig 55 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük. Ez után szobahőmérsékleten ml (0,02 mól) félig tömény sósavat adunk hozzá és igy részben semlegesítjük, majd 30 percen keresztül, 25 °C-on ml (0,02 mól) dimetil-szulfáttal reagáltatjuk. A reakcióelegyhez végül ml híg ammóniaoldatot adunk és az egészet
100 ml hig sósavba belekeverjük. Uy módon 1,7 g 4-hidroxi-3-(2-tiazolil-karbamoil)-2-metil-2H-], 2-benzotiazin-l,l-dioxidot kapunk.
Ezt a terméket tisztítás végett acetonból átkristáíyosítjuk.
A vegyület 236,8 °C-on (bomlás közben) olvad.
Claims (5)
1. Eljárás a (Z) általános képletű 4-hidroxi-3-(heterociklil-karbamoil)-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid-származékok előállítására - a képletben
Ri metilcsoportot és
R2 5-metil-3-izoxazolil-, 2-piridilvagy 2-tiazolil-c söpör tót jelent egy R2-NH2 általános képletű heterociklusos vegyület. - a képletben R2 a fenti jelentésű - és egy balogén-acetil-halogenid reagáltatás 1, az igy kapott köztiterméknek benzoesav-szulfimid-nátriumsóval végzett reagálta5 Láss, majd a benzizotiazol-gyűrűnek benzotiazin-gyűrűvé történő gyűrűtágítási reakciója, végül abban az esetben, ha Rz helyén izo<azolilcsoi~>ortot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, úgy a gyűrűtágítási reak10 ció során képződött oxadiazol-gyűrűnek izoxazolgyűrűvé történő visszarendezése útján, azzal jellemezve, hogy az A) egyedényes reakf iósorozatban az R2-NH2 általános képletű heterociklusos vegyületet forró etil-acetátban 15 reagáltatjuk a halogén-acetil-kloriddal, majd a keletkezett köztiterméket elkülönítés nélkül a benzoesav-szulfimid nátriumsójával reagáltatjuk és az így kapott reakcióterméket elkülönítjük, ezt követően a B) egyedényes
20 reakciósorozatban az A) egyedényes reakciósorozattal előállított terméket valamilyen dipoláros aprotonos oldószerben, védógáz-atmc szféra alatt alkálifém-tercier butiláttal, majd ezt követően annyi savval, reagáltat25 juk, hogy a reakcióoldatban mintegy 2 ekvivalens mennyiségnek megfelelő bázis nem semlegesítve, szabadon maradjon, majd a kapott vegyület benzotiazin-gyűrűjét ismert mcdon N-metilezzük és a fenti eljárással ka30 pott (2) általános képletű vegyületet kívánt esetben ismert, módon alkálifém-, alkáliföldférn- vagy aminsóvá alakítjuk át.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az A) egyedényes reakció35 sorozattal előállított reakcióterméket a B) egyedényes reakciósorozatban 3-4 ekvivalens mennyiségű kálium-terc-butiláttal reagáltatjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal
40 jellemezve, hogy a B) egyedényes reakciósorozatban 1-2 ekvivalens mennyiségű savat használunk a részleges semlegesítésre.
4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a B) egyedényes
45 reakcióban savként sósavat használunk.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyűrűvisszarendezési reakciót -5 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
5° 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az A) egyedényes reakcióserozatban a keletkezett köztiterméket előnyösen feleslegben alkalmazott benzoesav-szulfimid-nátriumsóval reagáltatjuk.
5 rajz
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823212485 DE3212485A1 (de) | 1982-04-03 | 1982-04-03 | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-3-(heterocyclocarbamoyl)-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxiden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU197326B true HU197326B (en) | 1989-03-28 |
Family
ID=6160186
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU831116A HU197326B (en) | 1982-04-03 | 1983-03-31 | Process for producing h-hydroxy-3-(heterocyclyl-carbamoyl)-2h-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide derivatives |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4477661A (hu) |
| EP (1) | EP0091044B1 (hu) |
| JP (1) | JPS58185582A (hu) |
| KR (1) | KR900005111B1 (hu) |
| AT (1) | ATE20468T1 (hu) |
| AU (1) | AU556669B2 (hu) |
| CA (1) | CA1194478A (hu) |
| DD (1) | DD209626A5 (hu) |
| DE (2) | DE3212485A1 (hu) |
| DK (1) | DK154428C (hu) |
| ES (1) | ES520931A0 (hu) |
| FI (1) | FI75822C (hu) |
| GR (1) | GR78523B (hu) |
| HU (1) | HU197326B (hu) |
| IE (1) | IE54938B1 (hu) |
| IL (1) | IL68165A (hu) |
| IT (1) | IT1163192B (hu) |
| NO (1) | NO158187C (hu) |
| NZ (1) | NZ203572A (hu) |
| PH (1) | PH19322A (hu) |
| SU (1) | SU1179929A3 (hu) |
| YU (1) | YU67383A (hu) |
| ZA (1) | ZA831903B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3311165A1 (de) * | 1983-03-26 | 1984-09-27 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Feinkristallines isoxicam |
| IT1194522B (it) * | 1983-12-16 | 1988-09-22 | Prodotti Antibiotici Spa | Metodo di sintesi di derivanti benzotiazinici |
| ES8604948A1 (es) * | 1984-12-28 | 1986-02-16 | Uriach Cia S A J | Procedimiento para la obtencion del 1,1-dioxido de 4-hidroxi-3-(5-metil-o-isoxazolocarbamil)-2-metil-2h-1,2-benzotiazina |
| KR960022489A (ko) * | 1994-12-30 | 1996-07-18 | 김준웅 | 방사성동위원소 표지화합물로서의 피록시캄 중간체[¹⁴c]의 제조방법 |
| RS49867B (sr) * | 1999-12-06 | 2008-08-07 | Ad. Zdravlje, | Postupak za sintezu 4-hidroksi-2h-1,2-benzotiazin-3-karboksamida |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3501466A (en) * | 1967-11-30 | 1970-03-17 | Mcneilab Inc | 3-carbamoyl and 3-alkoxycarbonyl benzothiazine-1,1-dioxides |
| US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| US3770733A (en) * | 1971-08-30 | 1973-11-06 | Pharmac Co Recordati Sa Chem C | Novel therapeutically active dihydrobenzothiazine-s-dioxides and processes for preparing them |
| US4074048A (en) * | 1976-05-10 | 1978-02-14 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides |
| US4294961A (en) * | 1980-04-07 | 1981-10-13 | Henkel Corporation | Benzothiazine 1,1-dioxides |
| JPS57140785A (en) * | 1981-02-24 | 1982-08-31 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Benzothiazine derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same |
-
1982
- 1982-04-03 DE DE19823212485 patent/DE3212485A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-03-15 NZ NZ203572A patent/NZ203572A/en unknown
- 1983-03-17 IL IL68165A patent/IL68165A/xx unknown
- 1983-03-18 ZA ZA831903A patent/ZA831903B/xx unknown
- 1983-03-21 YU YU00673/83A patent/YU67383A/xx unknown
- 1983-03-24 ES ES520931A patent/ES520931A0/es active Granted
- 1983-03-25 IE IE667/83A patent/IE54938B1/en unknown
- 1983-03-25 US US06/478,763 patent/US4477661A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-26 DE DE8383103027T patent/DE3364149D1/de not_active Expired
- 1983-03-26 EP EP83103027A patent/EP0091044B1/de not_active Expired
- 1983-03-26 AT AT83103027T patent/ATE20468T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-26 PH PH28724A patent/PH19322A/en unknown
- 1983-03-28 FI FI831050A patent/FI75822C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 NO NO831152A patent/NO158187C/no unknown
- 1983-03-30 DD DD83249353A patent/DD209626A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-30 DK DK149683A patent/DK154428C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-30 IT IT20361/83A patent/IT1163192B/it active
- 1983-03-31 AU AU13101/83A patent/AU556669B2/en not_active Ceased
- 1983-03-31 CA CA000425065A patent/CA1194478A/en not_active Expired
- 1983-03-31 HU HU831116A patent/HU197326B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-01 SU SU833570562A patent/SU1179929A3/ru active
- 1983-04-01 JP JP58057724A patent/JPS58185582A/ja active Pending
- 1983-04-01 GR GR70966A patent/GR78523B/el unknown
- 1983-04-04 KR KR1019830001387A patent/KR900005111B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2201019T3 (es) | Nuevo procedimiento de preparacion de la 11-amino-3-cloro-6,11-dihidro-5,5-dioxo-6-metil-dibenzo-(c,f)-(1,2)-tiacepina y su aplicacion a la sintesis de la tianeptina. | |
| CA1078847A (en) | 4-(sulfamoyl-phenyl)-4-hydroxythiazolidine derivatives | |
| HU197326B (en) | Process for producing h-hydroxy-3-(heterocyclyl-carbamoyl)-2h-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide derivatives | |
| US3862955A (en) | Process for the preparation of 1,2-benzisothiazolin 3-ones | |
| CZ298472B6 (cs) | Zpusob výroby substituovaného alkylaminu nebo jeho soli | |
| IE43101B1 (en) | Process for the preparation of an oxadiazole compound | |
| HU196061B (en) | Process for production of pirimidine-derivatives | |
| Ganín et al. | Chemoselectivity in the oxidation of unsymmetrical Thioureas with NBS/sulfuric acid: Benzothiazoles vs. 1, 2, 4-Thiadiazoles | |
| JPH0546356B2 (hu) | ||
| US3410852A (en) | Process for preparing 3, 4-dihydro-2, 4-dioxo-2h-pyrido[2, 3-e][1, 3]oxazine | |
| TW422843B (en) | Process for preparing thiazole derivatives and intermediates for use in the process | |
| JPH01502026A (ja) | 抗潰瘍作用を有する化合物の製法 | |
| NO152607B (no) | Utgangsmaterialer for anvendelse ved fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater. | |
| PL164340B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazyny PL PL | |
| US4087437A (en) | 2-Phenyl-5-benzoxazolylalkanoic acid purification process | |
| Dunn et al. | The synthesis of Pyrido [1, 4] thiazinones | |
| KR900003882B1 (ko) | H₂항히스타민 활성을 갖는 화합물의 제조방법 | |
| KR890002251B1 (ko) | 옥사졸 화합물의 제조방법 | |
| JPS5821628B2 (ja) | テトラゾ−ルサクサンユウドウタイノ セイゾウホウ | |
| US6410760B1 (en) | Process to prepare androst-4-en-17-carboxylic acid | |
| SE447480B (sv) | Foreningen 6-fenyl-/1,2,3/-oxadiazol-(4,5 d)-pyridazin-7(6h)-on och forfarande for framstellning derav | |
| JP2997494B2 (ja) | ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体の新規製造法 | |
| KR810000116B1 (ko) | 요소 유도체의 제조방법 | |
| JPH05202013A (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 | |
| JPS63310877A (ja) | ニトロメチレン複素環式化合物の調製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |