JPS58185582A - ４−ヒドロキシ−３−（ヘテロシクロカルバモイル）−２ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明Ｕ４−ヒｒロキシ−３−（ヘテロシクロカルバモ
イル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオ
キシドの製造法に関する。

ドイツ共和国特許２２０８６５１号明細書には、一般式 （式中、Ｒ１は水素原子又はメチル基であり、そしてＲ
２は水素原子又はメチル基である）を有する４の５工程
からなる反応系列によって行い、中間生、　酸物をその
都度単離したうえ、さらに後続の工程でそれを加工して
いる。

工程Ｉ。

■ 工程■ 工程■１ 工程■ Ｈ この米国特許第４，０４１，０４２号明細書から公知の
製造法には次のような不利がある：（１）　　中間生成
物をその都度単離する５工程で反応させるので、比較的
大量の労力、エネルギー及び時間が必要とされること、 （２）　　合計収率がわずか２７％にすぎないこと、（
３１中間生成物（１）、すなわち、３−アミノ−５−メ
チルインキサゾールとクロロアセチルクロリドとの反応
生成物が強い皮膚刺激性を有すること。

労力、エネルギー及び時間の消費を少なくし、収率を高
くシ、大規模で実施することができ、しかも作業中の衛
生面を充分に考慮に入れた、４−ヒトロキシー３−（ヘ
テロシクロカルバモイル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチア
ジン−１，１−ジオキシドの製造法を提供することが本
発明の目的である。

従って、本発明により、一般式 （式中、Ｒよは水素原子又はメチル基であり、Ｒ２は窒
素含有複素環式基であり、そしてＲ３は水素もしくけハ
ロゲン原子又はメチル基である）を有する４−ヒドロキ
シ−６−（ヘテロシクロカルバモイル）−２）（−１，
２−ベンゾチアジン−１゜１−ジオキシドならびにその
アルカリ金属、アルカリ土類金属及びアミン塩を、アミ
ンで置換された窒素含有複素環式化合物をハロアセチル
ハロゲン化物と反応させ、得られた中間生成物をナトリ
ウム安息香酸スルフィミドと反応させ、ベンゾインチア
ゾール環の環拡張によってベンゾチアジン環を得、そし
てＲ２がインキサゾリル基であるべき場合には、壌拡張
によって得られたオキサジアゾール環の逆転位（ｒｅｖ
ｅｒｓｅ　ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ　）によってイ
ソキサ・戸すル環となすことにより製造する方法であっ
て、ワンポット反応（ｏｎｅ−ｐｏｔｒｅａｃｔｉｏｎ
　）　Ａ　において、アミンで置換された窒素含有複素
環式化合物と７１０アセチルノ１０デン化物との反応を
沸騰エチルアセテート中で塩基を加えないで行い、形成
した中間生成物を単離しないでナトリウム安息香酸スル
フィミドと反応させ、そして次に反応生成物を単離し、
しかる後、ワンポット反応Ｂにおいて、ワンポット反応
Ａからの反応生成物を保護ガスの雰囲気下における双極
非プロトン性（ｄｉｐｏｌａｒ　ａｐｒｏｔｏｎｉｃ　
）の溶剤中で強塩基性のアルカリ−アルコレートと反応
させ、そしてその後、約２当量の塩基が反応溶液中に中
和されないで残る程度の量の酸と反応させ、また所望に
よってはベンゾチアジン環を常法によってＮ−メチル化
し、そして所望により、得られた生成物を公知の方法に
よってアルカリ金属、アルカリ土類金属又はアミン塩に
変換する前記製造法が提供される。

窒素含有複素環式基Ｒ２の好ましい例には、イソキサゾ
ール、チアゾール及びＶリジン基が含まれ、これらの基
は、例えば低級アルキル又はアルコキシ基、特にメチル
又はメトキシ基で置換されていてもよい。

本発明による方法は、前記一般式の化合物のきわめて簡
単で絆済的な製造法を可能にするものである。すでに述
べたとおり、本発明の方法は二つの連続したワンポット
反応（ワンポット反応ｊ、及びＢと称する）からなり、
それぞれの場合に二つ及び三つの反応工程が逐次実施さ
れ、その間に中間生成物をＩ＠離することがない。ドイ
ツ共和国特許２２０８３５１号明細書に記載の収率が４
０〜４５％であり、そして米国特許第４．０４１．０４
２号明細書に記載の収率が２７チであるのに較べ、工程
Ａにおける収率が９４チ、工程Ｂにおける収率が８２〜
８６％であるため、合計収率は７７〜８０％に相当する
。

４−ヒドロキシ−６−（５−メチル−６−イソキサゾリ
ルカルバモイル）−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−１，１−ジオキシド（インキジカム）の製造
を例にとって、本発明の詳細な説明すると下記のとお沙
である：ワンポット反応ム 工程１ （１） 工程２　　　　　　　　　　　　　。

第１反応工程において、６−アミノ−５−メチルインキ
サゾールとクロロアセチルクロリドとを反応させる。米
国特許第４．０４１．０４２号明細書から公知の反応の
場合には、形成する塩化水素を結合させるためにピリジ
ンを加えてクロロホルム中でこの反応を行っている。そ
れによってピリジンの塩酸塩が反応生成物と共に溶液か
ら沈殿し、水中で繰返し洗浄及びスラリー化を行って該
塩酸塩を除去しなくてはならない。

篤くべきことには、塩基を加えることなく、沸騰エチル
アセテート中でこの反応を行うと、形成される塩化水素
が若干のエチルアセテートと共に留去されて反応混合物
から除去されることが今回発見されたのである。実際問
題として、形成された塩化水素と未反応のアミノイソキ
サゾールとが塩のように結合し、その結果、アンツイン
キサゾールが酸クロリドと反応し得なくなり、従って収
率の低下を招き、又は過剰のアミノイソキサゾールを用
いざるを得なくなるものと推定せざるを得なかった。塩
化水素と結合させるための塩基を加えなくてもすみ、そ
して塩化水素が実質上完全に留去さｎるという事実に起
因して塩を含まない反応混合物が得られ、この反応混合
物から残りのエチルアセテートを留去すれは、それを直
接ナトリウム安息香酸スルフィミドと反応させて生成物
（２）を得ることができる。従って、皮膚刺激性の中間
生成物（１）を単離する必賛がないＯこの中間生成物の
反応を確実に完結させるには、過剰のナトリウム安息査
峡スルフィミドを用いればよい。生成物（２）の中には
もはや生成物（１）は検出されないので、生成切（２）
の加工処理によって皮膚が障害を受けることはもはやあ
り得ない。

ワンポット反応ムの１ｊｌｋ終生成物は、次いで水を用
いて沈殿させることによって得られ、その収率は９０〜
９５％であり、純度は９８〜９９％である。

不発門の方法によ□れは、ワンポット反応ムで得られた
乾燥ずみの反応生成物が、今度はワンポット反応Ｂにお
いて、齢剤としてのジメチルホルムアミド中で、下記の
方程式で示す工程によって４−ヒドロキシ−６−（５−
メチル−３−インキサゾリルカルバモイル）−２−）ｆ
ルー２Ｈ−１゜２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシ
ドに変換される： 工程３ （３）（単離されない） 工程４ （４）（単離されないジ 工＠５ ドイツ共和国特許２２０８３５１号明細書に記載の方法
によれば、ベンゾインチアゾール環のべンゾチアジン環
への転位は、ナトリウムメチレートの作用によって６０
％の収率で達成されている。

塩基としてそれよりも強い塩基のフルカリ−アルコレー
トを用いるときには、環拡張がほとんど定量的に進行す
ることが今回発見された。より強力な塩基性アルカリ−
アルコレートというのは、ナトリウムメチレートよジも
塩基性の強いもの、特に分枝鎖のアルカリ−アルコレー
ト、例えばカリウムｔ−ブチレートと理解してよい。ナ
トリウムメチレートの場合と同様に、環の拡張と同時に
、側鎖のインキサゾール環が転位して１，２．４−オキ
サジアゾール環が得られる（３）。４−ヒドロキシ−６
−（５−メチル−６−インキサゾリルカルバモイル）−
２−メチル−２Ｈ−１ｔ　２−ベンゾチアジン−１，１
−ジオキシドを得るためには、前記の転位を再び逆転さ
せなくてはならない０米国特許第４，０４１，０４２号
明細書に記載の方法によれば、最後から２査目の工程で
ベンゾチアジン環の窒素をメチル化した後の轍路工程に
おいて、この逆転位を行っている０本発明者の発見した
ところによると、特定の童の酸を加えたときには、鴬く
べさことに、この逆転位によって本発明の方法の４Ｑ囲
内での（４）を得ることが、生成物（，３）を含む反応
済液中で直接達成することができるのである。

この酸は１機でめってもよいし、又は無慎であってもよ
い。塩酸を用いるのが好ましく、双極非ノロントン性の
浴剤、好ましくはゾメテルホルムアミド又はジメチルス
ルホキシド中の俗本の形でもよいし、又は前記の双徳非
プロトン性溶剤で希釈した濃塩酸を用いてもよい０酸の
便用菫は塩基２肖菫に対して１当量以下とすべきであり
、例えば４当童のｔ−ブチレートを用いたときには２尚
蓋の酸を加え、また６当菫のｔ−ブチレートを用いたと
きにはわずか１当量の酸を加える。急速に進何する生成
物（３Ｊから生成物（４）への逆転位の反応温度は一５
°から＋２５℃までとすることができるが、約＋５°′
Ｃが好ましい温度である。反応を保＾ガス、？Ｕえは輩
素、アルゴン又はヘリウムの雰囲気内で何うのが過当で
ある。

引きつづき、１当童の水酸化カリウムを加えた後、同一
の溶液内において、ジメチルスルフェートを用いて生成
物（４）ｔ−１１１−メチル化して生成物（５）を得る
。酸性化及び水の添加により、１７Ｉｔ終生成物を沈殿
させる。パイロット試験の規模の場合、この（３）→（
４）→（５）のワンポット反応は半日で麹なく実施でき
る。

以下、実施例によって本発明を説明することにする。

例　　１ １００ｔのプ７アウラー・ケトル（Ｐｆａｕ＆１ｅｒｋ
ｅｔｔｌｅ　）に２７．７５１のエチルアセテートを入
れ、１８５０．９（１８，８５モル）の６−アミノ−５
−メチルインキサゾールを導入する。混合物を靜かに攪
拌しながら加熱沸騰させて溶解する。溶剤及びケトル中
に含まれている可能性のある微量の水を除くため、約２
ｔのエチルアセテートを留去する。その後約１時間かけ
て、４．５１のエチルアセテート中１．５ｚ（１８，８
５モル）のクロロアセチルクロリドを添加する０穏かに
加熱して混合ｗ’ｉ沸騰状態に保つ。それにより最初の
沸点７７℃が７２℃に低下する。この添加の間に約１１
ｔのエテルアセテ−）１留去する。反応中に形成される
塩化水素は反応混合物から逸出し、凝縮したエチルアセ
テート中に俗解する。添加完了後、反応混合物から塩化
水素を完全に除去するため、反応混合物をさらに１時間
沸騰させ、それにより１２ｔのエチルアセテートを留去
する。加熱を中止した＆、１８．８５ｚのジメチルホル
ムアミドに５４５１９Ｃ２２，６モル）のナトリウム安
息香酸スルフィミド及び３１２＆　（１，８ｓ５モル）
ノ沃化カリウムを溶解した溶液を約５分間で添加する０
次いで反応混合物を９０℃に加熱し、この温度に１．７
５時間保つ。加熱をやめた後、５２１の水をすみやかに
蘇カロする０蝦初透明でめった溶液から晶出する生成物
金遠心分離し、運心分離器内で２０１の水で洗ってから
、恒量となるまで５０℃で乾燥する。生成物（２）の収
量：５．７〜（理論量の９４％）；ｍｐ２１７−６℃；
カール　フイツシャ−法で測定した水分含有量＜　０．
１　％　；　ｕｂｐｏ　：含有率９８〜９９饅；生成物
（１）は検出されながった（　＜　０．１チ）。

窒素雰囲気下の１００４のプファウシー・ケトルに１３
．５ｚのジメチルホルムアミドを入れ、樽かにづ覚拌し
ながら４４９０ｇ（４０モル）のカリウムｔ−ブチレー
トを導入する。よく攪拌し、そして氷水で冷却しながら
、窒素雰囲気下でｙ４製しておいた、１１．２ｔのジメ
チルホルムアンド中３２１３ｇ（１０モル）のワンポッ
ト反応ムの反応生成物（２）の溶液を約２５℃の温度の
下で１０分かけて添加する。水蒸気で反応混合物ｔｓｏ
℃に加熱し、１５分間攪拌する。その後で反応混合物を
０℃に冷却し、そして７２９ｇ（２０モル）の塩化水素
ガスを６．２ｔのジメチルホルムアミドに溶解した溶液
を約１５分かけて添加し、その間プラインによって＋５
°Ｃの温度に冷却する。１，３２ｔの水に６６０ｇ（１
０モル）の８５チ水酸化カリウムを！解した溶液を加え
た後、２５２２ｇ（２０モル）のゾメテルスルフェート
ヲ攪拌下に約１０分間で添加する。それによって温度が
３０’０に昇る。その後、６０℃で６０分間反応混合物
を撹拌する。過剰のジメチルスル７工−トヲ分解させる
ため、１００１００Ｏ約１６．６モル）の磯アンモニア
水を７ＪＩＪえ、その後反応混合物を６０℃で６０分攪
拌する。５０１の水を加えた後、２０１の水中５１Ｃ５
７，５モル）の濃塩酸混合物を添加する。）Ｘ比、混合
物音２０℃に冷却し、生成物を遠心分離し、水洗後６０
℃で乾燥する。２．７８　Ｋｆ（理＠菫に対して８６チ
）の粗４−ヒドロキシー５−Ｃ５−メチル−６−インキ
サゾリルカルバモイル）−２−メチル−２１（−１，２
−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシドが得られる。Ｈ
ＰＬＯによる生成物の純度は９６％である。ｍｐ　２５
３℃（分解）Ｏ ？１１１Ａ 変法璽 ワンポット反応ムの乾燥反応生成物（２１１６、！ｉ’
（０，０５モル）を５６．２−のジメチルスルホキシド
に浴解し、６７．２−のジメチルスルホキシド中１８．
５ｇ（０，１６５モル）のナトリウムｔ−ブチレートの
浴液に５分間以内で加える。その間案温で攪拌し、室木
下に糸を保つ。混合物ｔ−５５℃で１０分間攪拌し、５
℃に冷却する。８ｍｇのジメチルスルホキシドで希釈し
た８ｖ（０，１モル）の濃塩酸に前記混合物を５℃て滴
状添加する。さらに６．８．！ｉ’（０，０８５モル）
の５０９６水酸化ナトリウム溶液を反応混合物に加え、
次にそれを１０ｓｇ（０，１モル）のジメチルスルフェ
ートと反応させ、１５分間攪拌する。１００−の希水酸
化アンモニウム俗准會加えて反応を中断し、次に反応混
合物を５００−の希塩酸に加える。

１０．７ｇの４−ヒドロキシ−６−（５−メチル−６−
インキサゾリルカルバモイル）−２−メチル−２Ｈｌ　
１２−ベンゾチアシン−１，１−ジオキシド（ＨＰＬＯ
純度：９５％）が得られる。

例　　２ ４−ヒドロキシ−３−（２−ピリジルカルバモイル）−
２−メチル−２Ｈ−１１２−ベンゾチアシン−１，１−
ジオキシドの製造 ワンポット反応ム ７５０−のエチルアセテート中２８．２．！ｉ＋（０，
３モル）の２−アミノピリジンを宮む榔騰溶液に、６０
−のエチルアセテート中２５．８ｍ（０，３モノリ１／
Ｊクロロアセナルクロリドの俗ｉ＃：’ｔ１５分で筒状
添加する。反応混合＠をさらに１５分間反応させる。全
反応時間中に７００−のエチルアセテート金留出さぞて
除く。４６４−のジメチルホルムアンド中１４４ｇ（０
−６モル）のナトリウム安息香酸スルフィミドー２水和
物及び５ｇ（０，０３モル）の沃化カリウムを含む浴液
を次に反応混合物に加える。延らに６．５時間攪拌した
後、混合ｖＩＪを６ｔの氷水中に江き、希水酸化アンモ
ニウム溶液で中和す句。晶出する生成物を例１に記載し
たように＊離する。収量５２．２１１　（ｍｐｌ　７８
’Ｏ）。

ワンホット反応Ｂ １９−のジメチルホルムアミドに反応ムの生成物６．６
４．９（０，０２モル）を溶解した溶液を、窒水雰囲気
下の室温において、２７ｄのジメチルホルムアミド申８
．９７＆（０，０８モル）のカリウムｔ−ゾテレートの
浴液に加える。反応混合物を５５℃で６０分、次に８０
℃て３０分攪拌する。

冷却させた反応生成物を室温で６ｍ（０，０４モル）の
セミ濃塩酸で一部中和してから、２５℃において５ｍｇ
（０，０５モル）のジメチルスルフェートと１５分間反
応させる。攪拌しながら４０ｍ（０，０４モル）の１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液を加えて反応を終結させる。最後
に反応混合物ｔ−４０−の希アンモニア溶液と共に攪拌
し、４００ｍの水中に注ぎこんでから塩酸で酸性にする
。２．５ｇの４−ヒドロキシ−３−（２−ビリゾルカル
バモイル）−２−メチル−２Ｈ−１１２−ベンゾチアシ
ン−１゜１−ジオキシドが得られる。メタノール又はジ
クロロメタン−メタノール（７：３）から再結晶させて
生成物を精製する（ｍｐ１９９．５℃）。

例　　６ ４−ヒドロキシ−３−（２−チアゾリルカルバモイル）
−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１
−ジオキシドの製造 ワンポット反応、ム エチルアセテート中２−７ミノチアゾールり０．１ｇ（
０，５モル）の沸騰浴液に、６０ｔｎｌのエテルアセデ
ートに４０ｍ／（０，５モル）のクロロアセチルクロリ
ドを陪解した浴液を滴状徐加する。次に反応混合物乞這
流下にＳ＊させ、さらに６０分間攪拌し、そのｒｉ＋に
８００−のエチルアセチ−トラ貿去する。その後で、４
６４−のジメチルホルムアミド中２４０＆（１モル）の
ナトリウム安息香酸スルフィミド・２水和物及び８．５
Ｎ（０，０５モル）の沃化カリウムを含む沼＊を加え、
混合物を９０’Ｃにおいて４５分間攪拌する。次いで反
応混合物を水で希釈してから１Ｎのアンモニア水１＠液
で中和する。沈殿した生成物上単離し、最初にインプロ
パツール、次に石油エーテルで洗浄してから乾燥させる
。収ｔ１１６１１Ｑ２４７．３°Ｃ）。

ワンポット反応Ｂ 反応ムの乾燥生成物３．２３ｇ（０，０１モル）を９．
７−のジメチルホルムアミドに俗解した浴＆を、脅素雰
囲気下において、１３．５−のジメチルホルムアミド中
４．４８９Ｃ０，０４モル）のカリウムを一ゾチレート
の攪拌溶液に室温で添加する。５５°Ｇで反応混合物を
６０分間攪拌してから冷却し、３−のセミ濃塩酸を用い
て室温で一部中和する。次に混合物を２５℃において２
ｍｇ（０，０２モル）のジメチルスルフェートと６００
分間反応せる。次１．７ｇの４−ヒドロキシ−３−（２
−チアゾリルカルバモイル）−２−メチル−２１に−１
＋　２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシドが得られ
る。

アセトンからの再結晶によって生成物を精製する（　ｍ
ｐ　２３６．８℃分解）。

代理人　　浅　村　　　皓 外４名 第４頁の続き ｏＩｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号（Ｃ
０７Ｄ　４１７／１２　　　　　　　　　　　　　　−
＠発　明　者　ヴオルフラム・ガイベルドイツ連邦共和
国ロイテ・シュ ドイツ連邦共和国デンッリンゲ ン・イム・マツテンビュール７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 （式中、Ｒ１ａ水素原子又はメチル基であり、Ｒ２は窒
   素含有複素環式基であり、そしてＲ３け水素もしくけハ
   ロゲン原子又はメチル基である）を有する４−ヒドロキ
   シ−３−（ヘテロシクロカルバモイル）−２Ｈ−１，２
   −ベンゾチアジン−１゜１−ジオキシドならびにそのア
   ルカリ金属、アルカリ土類金属及びアミン塩を、アミン
   で置換された窒素含有複索環式化合物をハロアセチルハ
   ｅ２ｆン化物と反応させ、得られた中間生成物をす）　
   ｌ）ラム安息香酸スルフィミドと反応させ、ベンゾイン
   チアゾール環の壊拡張によってベンゾチアジン環な得、
   そしてＲ２がインキサゾリル基であるべき場合には、環
   拡張によって得られたオキサジアゾール環の逆転位によ
   ってイソキサゾリル環となすことにより製造する方法で
   あって、ワンポット反応人において、アミンで置換され
   た窒素含有複素環式化合物とハロアセチルハロダン化物
   との反応を沸騰エチルアセテート中で塩基を加えないで
   行い、形成した中間生成物を単離しないです）　ＩＪウ
   ム安息香酸スルフィミドと反応させ、そして次に反応生
   成物を単離し、しかる後、ワンポット反応Ｂにおいて、
   ワンポット反応Ａからの反応生成物を保獲がスの雰囲気
   下における双極非プロトン性の溶剤中で強塩基性のフル
   カリ−アルコレートと反応させ、そしてその後、約２当
   量の塩基が反応溶液中に中和されないで残る程度の量の
   酸と反応させ、また所望によってはベンゾチアジン環を
   常法によってＮ−メチル化し、そして所望により、得ら
   れた生成物を公知の方法によってアルカリ金属、アルカ
   リ土類金属又はアミン塩に変換することを特徴とする前
   記製造法。 （２１ワンポット反応Ｂにおいて、ワンポット反応Ａか
   らの反応生成物を３〜４当量のカリウムｔ−ブチレート
   と反応させる、特許請求の範囲（１）に記載の方法。 （３）　　ワンポット反応Ｂにおいて、１〜２当量の酸
   を用いる、特許請求の範囲（１１又は（２１に記載の方
   法。 （４）　　ワンポット反応Ｂにおいて、酸として塩酸を
   用いる、特許請求の範囲（１１〜（３１のいずれか１項
   に記載の方法。 （５）逆転位を一５〜＋２５℃の温度で行う、特許請求
   の範囲（１）〜（４）のいずれか１項に記載の方法。 （６）　　ワンポット反応Ａにおいて、中間生成物とナ
   トリウム安息香酸スルフィミドとの反応を沃化カリウム
   の存在下で行う、特許請求の範囲（１）〜（５）のいず
   れか１項に記載の方法。 （７）実質的に本文中に記載及び例示されるととき４−
   ヒＦロキシー３−（ヘテロシクロカルバモイル）−２Ｈ
   −１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシげを製造
   するための、特許請求の範囲（１）に記載の方法。 （８）特許請求の範囲（１１〜（７）のいずれか１項に
   記載の方法で製造されたものである、４−ヒドロキシ−
   ３−（ヘテロシクロカルバモイル）−２）（−１゜２−
   ベンゾチアシン−１，１−ジオキシド。