JPS5973566A - ３−カルボキシ−１−メチルピロ−ル−２−酢酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ）： ＣＨ３ を有する６−カルボキシ−１−メチルビ自−ルー２−酢
酸の製造方法にかかわる。

更に特定するに、本発明は、アセトン−ジカルボン酸又
はそのアルカリ塩とメチルアミンおよびクロルアセトア
ルデヒドとを縮合させることにょる３−カルボキシ−１
−メチルビロール−２−酢酸の製造方法にかかわる。

本発明の一つの実施態様に依れば、本方法は、アセトン
とＣＯｌおよびアルカリフェナートとを反応させて得ら
れるアセトン−ジカルボン酸アルカリを用いた上記縮合
による３−カルボキシ−１−メチルビロール−２−酢酸
゛の製造方法にかかわる。

かくして得られる３−カルボキシ−１−メチルビロール
−２−酢酸は、一般に有機化合物の合成に重要な中間体
である。更に特定するに、それは、製薬分野で抗炎症剤
として知られる５−アリ−ロイルピロールアルカン酸の
類、特に式（■）：を有する５−（ｐ−メチルベンゾイ
ル）−１−メチルビロール−２−酢酸の類に属する化合
物の製造において有用な用途を見出している。而して、
式（ｎ）の化合物は、別名［トルメチン（Ｔｏｌｍｅｔ
ｉｎ）　Ｊとして知られる効果的な抗炎症剤である。

３−カルボキシ−１−アルキルピロール−２−アルカン
酸からの誘導体の類に属する化合物は一般にエステル形
で製せられることが知られている。

一つの方法は、水性反応媒体中はソ室温でアルキルアミ
ンとクロルアセトアルデヒドおよびアセトン−ジカルボ
ン酸アルキルエステルとを反応させることよりなる。

而して、より興味深い５−アリーロイルビロールアルカ
ン敵誘導体の製造を企図した上記方法には、アルキルエ
ステル形誘導体が形成するという難点がおる。このエス
テル形誘導体は、塩又は酸と比較するとき、安定性が高
く、そのため保存、輸送等が容易であるけれども、一般
合成で或いは酸形製薬物質として用いる場合けん化が必
要とされる。

また、上記従来技法に従って用いられるアセトン−ジカ
ルボン酸アルキルエステルは比較的コスト高であり、し
かも上述の如く、該エステルは最終製品でけん化に付さ
れることが意図されている、かくして、該けん化には、
主に興味深い５−アリ−ロイルピロールアルカン酸誘導
体を製造するプロセスとの比較において付加特性による
軽済上且つ作業上の負担が伴なう。

それ故、本発明の目的は、上記従来技法にみられる欠点
がない簡単且つ経済的な、前掲式（Ｉ）の３−カルボキ
シ−１−メチルビロール−２−酢ｆｆを製造する方法を
提供することである。

本発明の別の目的は、特に安価外原料であるアセトン、
ＣＯ□およびアルカリフエナートから出発した酸（Ｉ）
の製造を許容する、し７かも好都合なことに既知技法と
簡便に絹合せつると判った方法に従い、先に定義した６
−カルボキシ−１−メチルビロール−２−酢酸（丁）の
製造方法を提供することである。他の目的については以
下の記載から当業者に明らかであろう。

これらの目的は、本発明に従い、アセトン−ジカルボン
酸およびそのアルカリ塩より選ばれるカルボキシル化合
物とメチルアミンおよびクロルアセトアルデヒドとを水
性媒体中５℃〜約２５℃範囲のｌｉで反応させることを
特徴とする、式（■）の３−カルボキシ−１−メチルビ
ロール−２−Ｆｌの製造方法によって達成される。

成る特定態様において、本発明の方法は、水性媒体中好
ましくは約５〜１５℃範囲の温度でアセトン−ジカルボ
ン酸又はそのアルカリ塩にメチルアミンをｍ２合し、次
いで同じ反応媒体中クロルアセトアルデヒドの水溶液を
約１５℃未満の温度で漸次混入したのち、反応を室温で
遂行することよりガる。

本方法は、概略次式によって表わされうる：上記等式に
おいて、クロルアセトアルデヒドをハロアセトアルデヒ
ドとして挙けたが、ブロムアセトアルデヒドを用いても
同様の結果を得ることができる。

上記式中、ｒＭＪけ水素又はアルカリ金属原子（好まし
くはＮａおよびＫの中から選ばれる）を表わす。後者の
場合、（Ｄは、対応するアルカリ塩形状で取得される。

反応体は、反応（Ｉ）の化学量論に従ったはソ等モル比
で導入される。

好ましくは、クロルアセトアルデヒドは、普通に入手し
うる水溶液形状で導入される。

Ｍ　＝　Ｈの場合、すなわちアセトン−ジカルボン酸を
用いる場合、遊離酸基を塩形成させるために、過剰のメ
チルアミンが必要とされる。

反応の際、温度は約２５℃以下に保持される。

より良好な結果は、既述の如く、アセトン−ジカルボン
酸又はその水性アルカリ塩にメチルアミンを加える瞬間
の初期５〜１５℃乃至クロルアセトアルデヒドを加える
際の約１５℃未満に温度を漸次もたらし、次いで室温に
することにより達成される。

反応は発熱性であるため、反応器の外部冷却下でクロル
アセトアルデヒドの添加を漸次的に行なう力ら、反応温
度の制御はかなり答易であることがわかる。

反応時間は、パラメーターの採用条件に依って異女る。

いずれにせよ、それは、反応そのものを完了させるに十
分な２〜約６時間範囲である。

反応後、生成物は事実上慣用技法に従って分離精製され
る。

例えば、反応後、塩酸水溶液に反応混合物を冷時（〈２
０℃）注入してｐＨが１〜２範囲になるようにし、而し
て析出せる固体を水で洗浄し、乾燥する。更に、酢酸か
ら再晶出させ、エチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥す
ることにより、純粋な生成物が取得される。

特に効果的な且つ、経済的観点からも有利な実施例に従
って、本発明方法は、アセトン、ＣＯ２およびアルカリ
フエナートより出発した既知製造プロセスによって取得
せるアセトン−ジカルボン酸アルカリ塩に直接適用され
つる。

械記するに、かかる方法は次のように遂行される： 選定された中性（ａｐｒｏｔｉｃ　）溶剤中のアルカリ
フエナート溶液を予め二酸化炭素で飽和させ、そしてこ
のものに攪拌下、反応混合物中所定比のアセトンを所定
温度で加え、次いで、反応終了時まで二酸化炭素雰囲気
下で攪拌を続行する。この時点で、混合物に所定量の水
を加える。

生成したアセト酢酸および３−ケトグルタル酸のアルカ
リ塩は、過剰の７エナートより誘搏されたジカーボネー
トと一緒に結晶形で沈降する。これを濾過し、溶剤（ベ
ンゼン、石油エーテル、クロロホルム）で洗浄スる。

既知手法により、希硫酸で酸性化したのち、エチルエー
テルで抽出するなどして、酸を塩から遊離せしめる。

代表的な実施態様に依れば、本発明方法は次の如く遂行
される。

温度制御装置および、反応体投与のための計量装置を備
えた反応器にメチルアミン水溶液を導入する。次いで、
このものに、５〜約１５℃範囲の温度でアセトン−カル
ボン酸を加えるか或いは、既述の７エナートによるアセ
トンのカルボキシル化により得られたアセトン−カルボ
ン酸アルカリ塩の粗生成物を加える。

かくして得た混合物に、クロルアセトアルデヒドの５０
重量％水溶液を漸次加え、温度を１５℃以下に保持する
。次いで、はｙ室温で約２時間反応を行なう。反応終了
時、生成せる３−カルボキン−１−メチルピロール−２
−酢酸を分離し、既述の如く精製する。

本方法は、その簡単且つ穏和な作業条件の故に特に簡便
とわかった。

特に有利な点は、アセトン−ジカルボン酸アルカリ塩の
給源として、ＣＯ７およびアルカリフェナートによるア
セトンのカルボキシル化で製造されたアセトン−ジカル
ボン酸アルカリ塩含有用生成物をそのま＼直接利用しう
ろことである。

この粗生成物は他の有機酸アルカリ塩（アセト酢＃＃地
）および無機酸アルカリ塩（カーボネー：・およびジカ
ーボネート）を含んでいるが、これら不純物の、結果に
及ばず影響は事実上ないことがわかった。

このようにして、本発明方法に必９々アセトンージカル
ボン酸アルカリ塩は、直接且つ経済的に使用しうる形で
供給式れうる。

本発明を下記例で更に説示する。

例　　１ 攪拌機、温度計、満願Ｐ斗および反応体装入系を備えた
２５０ｅＣフラスコに、水１５ｃｃと３５沖ｉｔチのメ
チルアミン水溶液４５ｃｃを導入した。次いで、この混
合物に、約１０℃の温ｊＷでアセトン−ジカルボン酸７
．３　、！ｉ’を加えた。そのあと、該混合物に、５０
重ｔ％のクロルアセトアルデヒド水溶液１１ｃｃを１０
分間にわたって滴加し、その間温度を１０〜１５℃に保
持した。次いで、この混合物を室温で２時間攪拌下に保
持した。

該反応混合物に、希塩酸（濃度約１０％）を、ｐ　Ｈが
１になるまで加え、その間温度を２０℃以下に保持した
。

沈殿せる固体をν過し、水洗し、乾燥した。それにより
、６．７ｇの生成物を得た。該生成物を米酢酸約１００
ｃｃに沸とう温度で溶かし、室温にまで冷却することに
より再晶出させた。得られた固体を涙過し、エチルエー
テルで洗浄し、乾燥した。

その結果、３−カルボキシ−１−メチルピロール−２−
酢酸と認められた白色生成物約５ｇを得た。ｙｎ　ｐ　
＝　２２０℃、昇華。

例　　２ 攪拌機、温度計、満願ｐ斗および反応体装入系を備えた
２　５０　ｃｃ反応器内の水２０Ｃｅに、アセトン−カ
ルボン酸ジカリウム塩約７ｇを含有する涙塊４３ｆＩを
懸濁させた。而して、核沖塊は、ｒ　Ｇａｚｚｅｔｔａ
　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ｉｔａｌｉａｎａ　Ｊ　１０７．１
９７７、ｐ４９９に記載の作業手順に従った、ＣＯ７お
よびカリウム２，６−ジーｔ−ブチル−ｐ−クレゾラー
トによるアセトンのカルボキシル化によって取得された
ものである。温度を５℃以下に保持しながら、この混合
物に６０％濃度のＨ２ＳＯ，２０ｃｃを、ｐＨが約２に
なるまで緩徐に滴加した。そのあと、約１５℃の制御温
度で、３５重量％のメチルアミン水浴液４５ｃｃを導入
し、次いで同じ温度で５０重量％のクロル−アセトアル
デヒド水溶液１１ｃｃを１０分間にわたって添加した。

反応混合物を室温で２時間攪拌下に保持した。

そのおと、塩の懸濁物を沖過し、Ｆ塊を水２０ｅｅで洗
浄した。得られた一Ｐ液を、６０チＨ！　８０４の添加
によりｐＨ１にした。その間温度を２０℃以下に保持し
た。

該作業後、沈殿せる固体を濾過し、水洗し、乾燥した。

かくして取得せる生成物５．６９を氷酢酸から再晶出さ
せ、それによって６−カルボキシ−１−メチルビロール
−２−酢＃３．５１７を得た。

ｍ　ｐ　＝　２２０℃、昇華。

、＝＝−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　アセトン−ジカルボン酸およびそのアルカリ塩よ
   り選ばれるカルボキシル化合物とメチルアミンおよびク
   ロルアセトアルデヒドとを水性媒体中５℃〜約２５℃範
   囲の温度で反応させることを特徴とする、式（Ｉ） Ｈ３ の３−カルボキシ−１−メチルピロール−２−酢酸の製
   造方法。 ２アセトン−ジカルボン酸のアルカリ塩がＮａ塩および
   に塩より選ばれることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 ３、　反応体をはソ理論比で反応器に導入することを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、　アセトン−ジカルボン酸又はそのアルカリ塩に５
   ℃〜約１５℃範囲の温度でメチルアミンを加え、次いで
   クロルアセトアルデヒドを室温で加えることにより、反
   応が好まし〈実施されることを特徴とする特許請求の範
   囲第１頌記載の方法。 ５、製造プロセスを２〜約３時間にわたり実施すること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６、　有機媒体中でのアセトンとＣＯ８およびアルカリ
   フエナートとの反応により取得される粗アセトンージカ
   ルボン酸のＮａ塩およびに塩より選ばれるアルカリ塩を
   用いることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方
   法。